KR20210065206A - T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물 - Google Patents

T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물 Download PDF

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멜라니 케쓸러
까뜨린 로슈
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이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
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Abstract

본 발명은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분 및 항-간질 효과를 갖는 제 2 유효 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.

Description

T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물{PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKER}
본 발명은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분 및 항-간질 효과를 갖는 제 2 유효 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.
간질은 발작을 일으키는 지속적인 경향과 이 상태의 신경 생물학적, 인지적, 심리적 및 사회적 결과에 의해 특징 지워지는 뇌 질환이다 (Berg AT et al. (2011) New concepts in classification of the epilepsies: entering the 21st century. Epilepsia 52:1058-1062; Berg AT et al. (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 51:676-685). 간질 환자는 반복적인 자연 발작을 경험하며, 경미한 짧은 부주의 또는 근육 경련에서 중증 및 장기간의 경련에 이르기까지 다양한 표현형을 나타낼 수 있다. 발작은 뇌의 비정상적이거나 과도한 또는 동시성 뉴런 활동으로 인한 일시적인 사건이다. 이들은 한쪽 반구에서 네트워크로 제한되어 있거나, 양측으로 분산된 네트워크를 빠르게 습득할 때 전신 (결여, 근간대, 강직 간대, 강직 및 무강직) 발작으로 국소 발작으로 분류된다.
항-간질 약물 (AED) 은 발작 활동을 줄이는 데 그 목적이 있다. 현재 승인된 AED 는 주로 다중 이온 채널 (Ca2+, Na+, K+ 또는 Cl-), 시냅스 시스템과 아미노산 수용체, 뉴런과 신경 교세포에 작용한다. AED 는 현재 개인의 발작 유형(들), 동반 질환 및 공동 약물 치료를 고려하여 주로 처방되고 있고 (Perucca E et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456; Franco V et al. (2016) Challenges in the clinical development of new antiepileptic drugs. Pharmacol Res 103:95-104) 그러나 연령, 성별, 출산력 또한 고려된다. 심지어 오늘날에도 개별 환자의 임상 반응을 예측할 수 있는 신뢰할만한 도구는 없다.
새로 진단받은 환자에게는 개별 환자의 특성에 따라 선택된 1 차 치료제 (예컨대 카르바마제핀, 에토숙시미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥시카르바제핀, 페니토인, 토피라메이트, 발프로산 또는 이들의 염) 중 하나를 제공한다. 치료는 일반적으로 각 약물마다 상이한 기간 동안 상향-적정되는 저용량으로 시작한다. 유지 용량은 전형적으로 각 환자에게 적용되며 발작의 해방을 제공하는 최저 용량이어야만 한다. 이 초기 선택된 유지 용량은 발작이 재발할 때 증가될 수 있다 (Perucca E et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456). 성인 간질 환자의 대략 50% 는 초기 AED 가 처방된 단독요법으로 계속 머물 것이며, 이는 참을 수 없는 부작용 없이 발작의 해방을 얻었음을 의미한다. 나머지 50% 에 대해, 치료는 적응이 필요하며 통상의 옵션은 AED 를 조합하는 것이다. 약내성 간질은 간질 집단의 약 30% 를 차지하며, 단독으로 또는 조합으로 제공된, 적절하게 선택되고 용인된 적어도 두 가지 AED 스케쥴의 적절한 시도에도 불구하고 발작의 해방을 달성하지 못한 것으로 ILAE (International League Against Epilepsy) 에 의해 정의되었다 (Kwan P et al. (2010) Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 51:1069-1077). 대부분의 난치성 간질 환자는 2, 3 또는 4 개의 상이한 AED 를 섭취한다. 현재 25 개 초과의 AED 가 시장에서 판매되고 있기 때문에, 이론상으로 많은 수의 가능한 조합이 존재한다. 이것은 합리적인 다중요법, 즉 상이한 약리학적 성질을 갖는 AED 의 조합에 대한 권장사항을 설명한다 (Brodie MJ et al. (2011) Antiepileptic drug therapy: does mechanism of action matter? Epilepsy Behav 21:331-341; Brodie MJ et al. (2011) Combining antiepileptic drugs - rational polytherapy? Seizure 20:369-375; Brodie MJ (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr Neurol Neurosci Rep 16:82). 실제로, 가장 성공적인 조합 요법은 작용 기전이 상이한 약물에서 관찰된다 (Stephen LJ et al. (2012) Antiepileptic drug combinations - have newer agents altered clinical outcomes? Epilepsy Res 98:194-198; Brodie MJ (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr Neurol Neurosci Rep 16:82). 그러나, 난치성 환자에서 AED 요법의 광범위한 데이터베이스의 후 향적 분석은, 2 개 초과의 약물의 조합이 대부분의 경우 환자에게 큰 도움이 되지 못한다고 나타났다 (Poolos NP et al. (2012) Comparative efficacy of combination drug therapy in refractory epilepsy. Neurology 78:62-68).
칼슘 (Ca2+) 은 뉴런에서 중요한 신호 전달 요소이며 세포로의 유입은 전압 게이트 칼슘 채널의 두 가지 주요 클래스에 의해 엄격히 규제된다: 고전압 활성화 (HVA; L-, N-, P/Q- 및 R-유형) 및 저전압 활성화 (LVA; T-유형) 칼슘 채널 (Catterall WA et al. (2005) International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev 57:411-425).
상이한 전기생리학적 성질을 갖는 3 개의 T-유형 칼슘 채널 서브유형이 기술되어 있다: Cav3.1, Cav3.2 및 Cav3.3 (Lee JH et al. (1999) Cloning and expression of a novel member of the low voltage-activated T-type calcium channel family. J Neurosci 19:1912-1921; Perez-Reyes E (2003) Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels. Physiol Rev 83:117-161). T-유형 칼슘 채널은 뇌에서 광범위하게 발현되는데 (Talley EM et al. (1999) Differential distribution of three members of a gene family encoding low voltage-activated (T-type) calcium channels. J Neurosci 19:1895-1911), 이곳에서 이들은 리듬 뉴런 파열 발포 및 결과적인 시상피질 진동의 조절에 중요한 역할을 한다 (Cheong E et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719-734; Lambert RC et al. (2014) The many faces of T-type calcium channels. Pflugers Arch 466:415-423).
비정상 T-유형 칼슘 채널 매개된 진동은 인간과 동물 모두에서 특발성 전신성 간질 (IGE) 발작, 특히 결여 발작 동안 관찰될 수 있다 (Khosravani H et al. (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966; Zamponi GW et al. (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403; Cheong E et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719-734).
이러한 관찰과 일치하게, 돌연변이는 유아기 결여 간질 및 다른 형태의 IGE 환자에서 Cav3.2 서브유형을 발현하는 유전자에서 확인되었다 (Khosravani H et al. (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966; Heron SE et al. (2007) Extended spectrum of idiopathic generalized epilepsies associated with CACNA1H functional variants. Ann Neurol 62:560-568; Zamponi GW et al. (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403; Eckle VS et al. (2014) Mechanisms by which a CACNA1H mutation in epilepsy patients increases seizure susceptibility. J Physiol 592:795-809). 이러한 돌연변이 중 몇몇은 채널의 내재적 활성을 증가시키는 반면, 다른 돌연변이는 원형질 막으로의 채널의 세포내 트래피킹 (intracellular trafficking) 을 증가시킨다; 대부분의 돌연변이는 칼슘 전류를 증가시킨다. 이것의 직접적인 결과는 강화된 파열 활성을 나타내는 뉴런의 흥분성 증가로, 간질성 발작의 생성에 기여한다. 몇몇 설치류 모델은 Cav3.2 채널 서브유형의 중요성을 확인한다. 자발적 결핍과 같은 간질의 유전적 래트 모델에서 (GAERS, Genetic Absence Epilepsy in Rats from Strasbourg; WAG/Rij), Cav3.2 유전자의 기능-습득 돌연변이 (Powell KL et al. (2009) A Cav3.2 T-type calcium channel point mutation has splice-variant-specific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380), 뿐만 아니라 상승된 수준의 Cav3.2 mRNA, 및 증가된 T-유형 칼슘 전류가 보고되었다 (Tsakiridou E et al. (1995) Selective increase in T-type calcium conductance of reticular thalamic neurons in a rat model of absence epilepsy. J Neurosci 15:3110-3117; Talley EM et al. (2000) Low-voltage-activated calcium channel subunit expression in a genetic model of absence epilepsy in the rat. Brain Res Mol Brain Res 75:159-165; Broicher T et al. (2008) Correlation of T-channel coding gene expression, IT, and the low threshold Ca2+ spike in the thalamus of a rat model of absence epilepsy. Mol Cell Neurosci 39:384-399; Powell KL et al. (2009) A Cav3.2 T-type calcium channel point mutation has splice-variant-specific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380). 시상 Cav3.2 채널에서의 장기간 변화와 관련된 획득된 채널병증이 또한 측두엽 간질의 마우스 모델에 대해서도 기술되어 있다 (Graef JD et al. (2009) An acquired channelopathy involving thalamic T-type Ca2+ channels after status epilepticus. J Neurosci 29:4430-4441).
여러 라인의 증거가 인간 및 설치류 동물 모델에서 간질을 갖는 Cav3.1 서브유형의 돌연변이를 연결한다. 유전 변이는 IGE 의 또다른 형태인, 청소년 근간대 간질 환자에서 검출되었다 (Lory P et al. (2010) Calcium channelopathies in inherited neurological disorders: Relevance to drug screening for aquired channel disorders. IDrugs 13:467-471). 마우스에서의 Cav3.1 채널의 과발현은 잦은 양측 대뇌피질 발작을 일으키고 (Ernst WL et al. (2009) Genetic enhancement of thalamocortical network activity by elevating alpha 1g-mediated low-voltage-activated calcium current induces pure absence epilepsy. J Neurosci 29:1615-1625), Cav3.1 녹아웃 마우스는 결손 발작으로부터 보호된다 (Kim D et al. (2001) Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha (1G) T-type Ca(2+) channels. Neuron 31:35-45; Song I et al. (2004) Role of the alpha1G T-type calcium channel in spontaneous absence seizures in mutant mice. J Neurosci 24:5249-5257).
놀랍게도 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드는 기존의 AED 와 함께 투여될 때 일반화된 강직-간대 발작의 마우스 모델에서 시너지 효과를 보여준다.
발명의 상세한 설명:
1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 (본원 이하 또한 "화합물 1" 로서 언급됨) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분 및 항-간질 효과를 갖는 제 2 유효 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.
화합물 1 은 선택적이고 경구 이용가능한 트리플 T-유형 칼슘 채널 차단제이며, 즉 화합물 1 은 3 개의 T-유형 칼슘 채널 서브유형 Cav3.1, Cav3.2 및 Cav3.3 을 차단한다. 화합물 1 은 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료, 특히 간질의 치료에 유용하다고 기재되어 있다 (WO 2015/186056). 화합물 1 은 WO 2015/186056 에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 화합물 1 의 비결정성 및 결정성 형태를 포함하는 임의의 형태의 화합물 1 을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 화합물 1 의 결정성 형태는 이들이 약학 투여에 적합하다면, 단순한 분자의 다형체, 용매화물 및 수화물, 분자 염 및 공-결정 (동일한 분자가 상이한 공-결정 형성제로 공-결정화될 수 있음) 을 포함하는 모든 유형의 결정성 형태의 화합물 1 을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
2) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 및 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
카르바마제핀 (5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드) 은 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 카르바마제핀을 포함하는 약학 조성물은 정제, 츄어탭 (chewtab), 현탁액 및 좌제와 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하며; 정제는 또한 장기간 방출 형태로도 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 600 내지 2000 mg 이며 전형적으로 2 내지 4 회 투여량을 제공받는다. 카르바마제핀은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 2,948,718 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드) 은 결여 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 에토숙시미드를 함유하는 약학 조성물은 캡슐 또는 시럽과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 750 내지 1500 mg 이며 전형적으로 2 또는 3 회 투여량을 제공받는다. 에토숙시미드는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Sircar SSG (1927), J. Chem. Soc. 1252-1256 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진) 은 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 라모트리진을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 분산가능한 정제와 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 100 내지 400 mg 이며 전형적으로 1 또는 2 회 투여량을 제공받는다. 라모트리진은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 EP 0021121 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐) 는 국소 발작, 강직 간대 발작 및 근간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 레베티라세탐을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 경구 용액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 1000 내지 3000 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 레베티라세탐은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 4,943,639 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀) 는 국소 발작 및 이차 전신 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 옥스카르바제핀을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 경구 현탁액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 1200 내지 2400 mg 이며 전형적으로 2 또는 3 회 투여량을 제공받는다. 옥스카르바제핀은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 3,642,775 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산) 은 국소 발작, 강직 간대 발작 및 결여 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 소듐 발프로에이트는 발프로산의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염인 것으로 이해된다. "발프로산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염" 에 대한 임의의 언급은 발프로산, 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 소듐 발프로에이트) 및 발프로산 및 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물, 예컨대 특히 발프로산 및 소듐 발프로에이트의 혼합물 (특히, 1 : 1 몰비의 혼합물 : 디발프로엑스 소듐, 발프로에이트 세미소듐) 을 말한다. 발프로산 및/또는 소듐 발프로에이트를 포함하는 약학 조성물은 정제, 으깰수 있는 정제, 액체 및 시럽과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하며; 정제 및 과립은 또한 장기간 방출 형태로도 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 400 내지 2000 mg 이며 전형적으로 1 또는 2 회 투여량을 제공받는다. 발프로산 및 소듐 발프로에이트는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 EP 0835859 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드) 는 국소 발작, 강직 간대 발작 및 결여 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 아세타졸아미드를 포함하는 약학 조성물은 정제 및 분제와 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하며; 캡슐은 또한 장기간 방출 형태로도 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 250 내지 1000 mg 이며 전형적으로 2 또는 3 회 투여량을 제공받는다. 아세타졸아미드는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 2,554,816 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐) 은 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 브리바라세탐을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 용액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 50 내지 200 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 브리바라세탐은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Kenda BM et al. (2004), J. Med. Chem., 47, 530-549 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠) 은 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 클로바잠을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 현탁액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 20 내지 60 mg 이며 전형적으로 1 또는 2 회 투여량을 제공받는다. 클로바잠은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 3,984,398 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜) 는 국소 발작, 강직 간대 발작, 근간대 발작 및 결여 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 클로나제팜을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 용액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 1 내지 4 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 클로나제팜은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 3,121,076 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트) 는 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 에슬리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학 조성물은 정제로서 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 800 내지 1200 mg 이며 전형적으로 1 회 투여량을 제공받는다. 에슬리카르바제핀 아세테이트는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 WO 2007/012793 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트) 는 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 펠바메이트를 함유하는 약학 조성물은 정제 및 현탁액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 1200 내지 3600 mg 이며 전형적으로 3 또는 4 회 투여량을 제공받는다. 펠바메이트는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 2,884,444 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴) 은 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 가바펜틴을 함유하는 약학 조성물은 정제, 캡슐 및 용액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 1800 내지 3600 mg 이며 전형적으로 3 회 투여량을 제공받는다. 가바펜틴은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 4,024,175 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드) 는 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 라코사미드를 함유하는 약학 조성물은 정제, 용액 및 시럽과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 200 내지 400 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 라코사미드는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Choi D et al. (1996), J. Med. Chem., 39, 1907-1916 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬) 은 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 페람파넬을 포함하는 약학 조성물은 정제로서 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 4 내지 12 mg 이며 전형적으로 1 회 투여량을 제공받는다. 페람파넬은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Hibi S et al. (2012), J. Med. Chem., 55(23), 10584-10600 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈) 은 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 페노바르비탈을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 용액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 30 내지 180 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 페노바르비탈은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 1,025,872 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인) 은 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 페니토인 소듐은 페니토인의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염인 것으로 이해된다. 추가로 "페니토인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염" 에 대한 임의의 언급은 페니토인 및 페니토인의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 페니토인 소듐) 을 말하는 것으로 이해된다. 페니토인 또는 페니토인 소듐을 함유하는 약학 조성물은 정제, 츄어블 정제, 캡슐, 용액 및 현탁액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 150 내지 500 mg 이며 전형적으로 1 또는 2 회 투여량을 제공받는다. 페니토인은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 2,409,754 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐) 는 근간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 피라세탐을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 용액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 7.2 내지 24 mg 이며 전형적으로 2 또는 3 회 투여량을 제공받는다. 피라세탐은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 3,459,738 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린) 은 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 프레가발린을 함유하는 약학 조성물은 캡슐 및 용액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 300 내지 600 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 프레가발린은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Hoekstra et al., Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 26-38 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈) 은 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 프리미돈을 포함하는 약학 조성물은 정제로서 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 500 내지 1500 mg 이며 전형적으로 2 내지 4 회 투여량을 제공받는다. 프리미돈은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 GB 1597796 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈) 는 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 레티가빈을 포함하는 약학 조성물은 정제로서 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 900 내지 1200 mg 이며 전형적으로 3 회 투여량을 제공받는다. 레티가빈은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 5384330 또는 WO 2012/098075 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드) 은 레녹스-가스토 (Lennox-Gastaut) 증후군과 연관된 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 루피나미드를 함유하는 약학 조성물은 정제 및 현탁액과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 200 내지 3600 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 루피나미드는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 US 4789680 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨) 은 영아기의 심한 근간대 간질 (SMEI 또는 드라베 (Dravet) 증후군) 에서 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 스티리펜톨을 함유하는 약학 조성물은 캡슐 및 분제와 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 50 mg/kg 이하이며 전형적으로 2 또는 3 회 투여량을 제공받는다. 스티리펜톨은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 DE　2308494 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈) 은 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 히드로클로라이드는 티아가빈의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염인 것으로 이해된다. 또한, "(3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 또는 약학적으로 허용가능한 염" 에 대한 임의의 언급은 (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 및 (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 히드로클로라이드) 를 말하는 것으로 이해된다. (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 및/또는 (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 히드로클로라이드를 함유하는 약학 조성물은 정제로서 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 30 내지 45 mg 이며 전형적으로 1 내지 3 회 투여량을 제공받는다. (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 및 (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 히드로클로라이드는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Andersen et al., J. Med. Chem. 1993, 36(12), 1716 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트) 는 국소 발작 및 강직 간대 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 토피라메이트를 함유하는 약학 조성물은 정제 및 캡슐과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 200 내지 400 mg 이며 전형적으로 2 회 투여량을 제공받는다. 토피라메이트는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Maryanoff et al., J. Med. Chem. 1987, 30(5), 880 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
(RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린) 은 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 비가바트린을 함유하는 약학 조성물은 정제 및 과립과 같은 상이한 투여 형태로 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 1000 내지 4000 mg 이며 전형적으로 1 또는 2 회 투여량을 제공받는다. 비가바트린은 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 EP 0427197 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드) 는 국소 발작의 치료에 효과적이라고 기재되어 있다. 조니사미드를 포함하는 약학 조성물은 캡슐로서 이용가능하다. 성인의 경우 1 일 당 투여되는 평균 총 투여량은 300 내지 500 mg 이며 전형적으로 1 또는 2 회 투여량을 제공받는다. 조니사미드는 당업계에 공지된 절차, 예를 들어 Uno et al., J. Med. Chem. 1979, 22(2), 180 에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
3) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 및 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
4) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 및 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
4) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), 및 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
6) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 및 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
7) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), 및 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
8) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), 및 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
9) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 및 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
10) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 및 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
11) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 및 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
12) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 및 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
13) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), 및 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
14) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 및 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
15) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 및 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
16) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), 및 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
17) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다: (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 및 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산); 또는 상기 언급된 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
18) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가의 구현예는 제 4R -2 유효 성분이 (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
26) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
29) 본 발명의 추가의 구현예는 제 3 유효 성분이 (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
30) 본 발명의 추가의 구현예는 제 1 유효 성분이 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
31) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
33) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
34) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
35) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
36) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
37) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
38) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
39) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
40) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
41) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
42) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
43) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
44) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 1) 에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
45) 본 발명의 추가의 구현예는 제 1 및 제 2 유효 성분이 단일 약학 조성물에 포함되는, 구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
하나의 유효 성분이 다른 유효 성분보다 더 빈번하게 투여되는 구현예 45) 의 특별한 경우에는, 단지 하나 또는 여러 개의 (덜 자주 투여되는 유효 성분에 대한 투여 횟수까지) 하루에 필요한 약학 조성물이 제 1 및 제 2 유효 성분을 둘다 함유할 것이다. 예를 들어, 2 개의 유효 성분 중 하나가 1 일 1 회 투여되고 다른 유효 성분이 1 일 2 회 투여되는 경우, 하루에 필요한 2 개의 약학 조성물 중 단지 하나 만이 제 1 및 제 2 유효 성분을 둘다 함유할 것이나, 반면 다른 하나는 1 일 2 회 투여되는 유효 성분 만을 함유할 것이다.
게다가, 제 1 및/또는 제 2 유효 성분이 투여량 상승-적정 요법에 따라 투여되는 구현예 45) 에 따른 약학 조합물의 경우에는, 투여량 상승-적정을 위해 필요한 약학 조성물은 투여량 상승-적정 요법의 상이한 단계에 필요한 유효 성분의 양을 함유할 것이다.
46) 본 발명의 추가의 구현예는 제 1 및 제 2 유효 성분이 분리된 약학 조성물에 포함되는, 구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
제 1 및 제 2 유효 성분이 분리된 제약 조성물에 포함되는 경우, 이들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있으며; 바람직하게는 분리된 약학 조성물은 동시에 또는 순차적으로, 특히 순차적으로 투여된다. 제 1 유효 성분이 예를 들어 1 일 1 회 및 제 2 유효 성분이 1 일 2 회 투여되는 경우, 분리된 약학 조성물은 바람직하게는 1 일 1 회, 동시에 또는 순차적으로, 특히 순차적으로 투여된다. 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 경우, 분리된 약학 조성물은 하나 또는 다른 순서로 투여될 수 있다. 1 일당 투여 횟수는 분리된 약학 조성물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 하나의 약학 조성물은 1 일 2 회 투여될 수 있고, 다른 약학 조성물은 1 일 1 회 또는 2 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 1 을 포함하는 약학 조성물은 1 일 1 회 투여되고, 제 2 유효 성분을 포함하는 약학 조성물은 1 일 1 회, 2 회 또는 3 회 (가장 바람직하게는 1 일 1 회 또는 2 회) 투여된다. 또한, 분리된 약학 조성물은 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해, 바람직하게는 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, 분리된 약학 조성물은 경구 투여된다. 제 1 및/또는 제 2 유효 성분은 각각의 유지 투여량까지투여량 상승-적정 요법에 따라 서로 독립적으로 투여될 수 있고; 투여량 상승-적정을 위해 필요한 제 1 및/또는 제 2 유효 성분을 포함하는 약학 조성물은 투여량 상승-적정 요법의 상이한 단계에 필요한 유효 성분의 양을 함유할 것이다.
47) 본 발명의 추가의 구현예는 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
48) 본 발명의 추가의 구현예는 T-유형 칼슘 채널의 기능장애와 연관된 질병 또는 장애 (및 특히 T-유형 칼슘 채널 서브유형 Cav3.1, Cav3.2 및/또는 Cav3.3 의 차단이 나타나는 질병 또는 장애) 의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
49) 본 발명의 추가의 구현예는 간질의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
50) 본 발명의 추가의 구현예는 국소 및/또는 전신 발작의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
51) 본 발명의 추가의 구현예는 국소, 강직, 간대, 강직 간대, 결여, 근간대 및/또는 무강직 발작의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
52) 본 발명의 추가의 구현예는 강직 간대, 결여, 근간대 및/또는 무강직 발작의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
53) 본 발명의 추가의 구현예는 강직 간대 및/또는 결여 발작의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
54) 본 발명의 추가의 구현예는 강직 간대 발작의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
55) 본 발명의 추가의 구현예는 결여 발작의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물에 관한 것이다.
"간질" 이라는 용어는 "발작" 이라는 용어가 과도한 및/또는 과도기의 전기적 뉴런 활동을 나타내는 재발성 비발작 경련을 묘사한다. 상이한 유형의 "발작" 은, 예를 들어 Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685 에 기재되어 있으며, 상기 참고 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 또한 약학적으로 활성인 양의 구현예 1) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 약학 조합물을 이를 필요로 하는 대상 (바람직하게는 인간 대상) 에게 투여하는 것을 포함하는, 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
56) 본 발명의 추가의 구현예는 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 약학 조성물은 유효 성분으로서, 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 또는 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
57) 본 발명의 추가의 구현예는 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 약학 조성물은 유효 성분으로서, (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 또는 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
58) 본 발명의 추가의 구현예는 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 56) 또는 57) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
59) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 56) 또는 57) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
60) 본 발명의 추가의 구현예는 유효 성분으로서, 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 또는 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 약학 조성물은 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
61) 본 발명의 추가의 구현예는 유효 성분으로서, (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산) 또는 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 약학 조성물은 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여된다.
62) 본 발명의 추가의 구현예는 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 60) 또는 61) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
63) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 60) 또는 61) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
64) 본 발명의 추가의 구현예는 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 1 약학 조성물; 및 유효 성분으로서, 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 또는 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 부분의 키트에 관한 것이다.
65) 본 발명의 추가의 구현예는 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 1 약학 조성물; 및 유효 성분으로서, (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 또는 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 부분의 키트에 관한 것이다.
66) 본 발명의 추가의 구현예는 약학 조성물의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 지침을 추가로 포함하는 구현예 64) 또는 65) 에 따른 부분의 키트에 관한 것이다.
67) 본 발명의 추가의 구현예는 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 64) 내지 66) 중 어느 하나에 따른 부분의 키트에 관한 것이다.
68) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 64) 내지 66) 중 어느 하나에 따른 부분의 키트에 관한 것이다.
69) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 또는 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제 2 유효 성분의 용도에 관한 것이다.
70) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 유효 성분이 (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 또는 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 구현예 69) 에 따른 용도에 관한 것이다.
71) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서, 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 또는 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 의약과 조합으로, 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
72) 본 발명의 추가의 구현예는 제 2 의약이 (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 또는 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 구현예 71) 에 따른 용도에 관한 것이다.
73) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 의약과 조합으로, 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 또는 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
74) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 48) 내지 55) 중 어느 하나에 나열된 질병 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 의약과 조합으로, 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), 또는 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상기 개시된 바와 같은 상이한 실시양태 1) 내지 74) 의 종속성에 기초하여, 하기 실시양태가 따라서 가능하고 의도되고 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 12+1, 13+1, 14+1, 15+1, 16+1, 17+1, 18+1, 19+1, 20+1, 21+1, 22+1, 23+1, 24+1, 25+1, 26+1, 27+1, 28+1, 29+1, 30+1, 31+1, 32+1, 33+1, 34+1, 35+1, 36+1, 37+1, 38+1, 39+1, 40+1, 41+1, 42+1, 43+1, 44+1, 45+1, 45+2+1, 45+3+1, 45+4+1, 45+5+1, 45+6+1, 45+7+1, 45+8+1, 45+9+1, 45+10+1, 45+11+1, 45+12+1, 45+13+1, 45+14+1, 45+15+1, 45+16+1, 45+17+1, 45+18+1, 45+19+1, 45+20+1, 45+21+1, 45+22+1, 45+23+1, 45+24+1, 45+25+1, 45+26+1, 45+27+1, 45+28+1, 45+29+1, 45+30+1, 45+31+1, 45+32+1, 45+33+1, 45+34+1, 45+35+1, 45+36+1, 45+37+1, 45+38+1, 45+39+1, 45+40+1, 45+41+1, 45+42+1, 45+43+1, 45+44+1, 46+1, 46+2+1, 46+3+1, 46+4+1, 46+5+1, 46+6+1, 46+7+1, 46+8+1, 46+9+1, 46+10+1, 46+11+1, 46+12+1, 46+13+1, 46+14+1, 46+15+1, 46+16+1, 46+17+1, 46+18+1, 46+19+1, 46+20+1, 46+21+1, 46+22+1, 46+23+1, 46+24+1, 46+25+1, 46+26+1, 46+27+1, 46+28+1, 46+29+1, 46+30+1, 46+31+1, 46+32+1, 46+33+1, 46+34+1, 46+35+1, 46+36+1, 46+37+1, 46+38+1, 46+39+1, 46+40+1, 46+41+1, 46+42+1, 46+43+1, 46+44+1, 47+1, 47+2+1, 47+3+1, 47+4+1, 47+5+1, 47+6+1, 47+7+1, 47+8+1, 47+9+1, 47+10+1, 47+11+1, 47+12+1, 47+13+1, 47+14+1, 47+15+1, 47+16+1, 47+17+1, 47+18+1, 47+19+1, 47+20+1, 47+21+1, 47+22+1, 47+23+1, 47+24+1, 47+25+1, 47+26+1, 47+27+1, 47+28+1, 47+29+1, 47+30+1, 47+31+1, 47+32+1, 47+33+1, 47+34+1, 47+35+1, 47+36+1, 47+37+1, 47+38+1, 47+39+1, 47+40+1, 47+41+1, 47+42+1, 47+43+1, 47+44+1, 47+45+1, 47+45+2+1, 47+45+3+1, 47+45+4+1, 47+45+5+1, 47+45+6+1, 47+45+7+1, 47+45+8+1, 47+45+9+1, 47+45+10+1, 47+45+11+1, 47+45+12+1, 47+45+13+1, 47+45+14+1, 47+45+15+1, 47+45+16+1, 47+45+17+1, 47+45+18+1, 47+45+19+1, 47+45+20+1, 47+45+21+1, 47+45+22+1, 47+45+23+1, 47+45+24+1, 47+45+25+1, 47+45+26+1, 47+45+27+1, 47+45+28+1, 47+45+29+1, 47+45+30+1, 47+45+31+1, 47+45+32+1, 47+45+33+1, 47+45+34+1, 47+45+35+1, 47+45+36+1, 47+45+37+1, 47+45+38+1, 47+45+39+1, 47+45+40+1, 47+45+41+1, 47+45+42+1, 47+45+43+1, 47+45+44+1, 47+46+1, 47+46+2+1, 47+46+3+1, 47+46+4+1, 47+46+5+1, 47+46+6+1, 47+46+7+1, 47+46+8+1, 47+46+9+1, 47+46+10+1, 47+46+11+1, 47+46+12+1, 47+46+13+1, 47+46+14+1, 47+46+15+1, 47+46+16+1, 47+46+17+1, 47+46+18+1, 47+46+19+1, 47+46+20+1, 47+46+21+1, 47+46+22+1, 47+46+23+1, 47+46+24+1, 47+46+25+1, 47+46+26+1, 47+46+27+1, 47+46+28+1, 47+46+29+1, 47+46+30+1, 47+46+31+1, 47+46+32+1, 47+46+33+1, 47+46+34+1, 47+46+35+1, 47+46+36+1, 47+46+37+1, 47+46+38+1, 47+46+39+1, 47+46+40+1, 47+46+41+1, 47+46+42+1, 47+46+43+1, 47+46+44+1, 48+1, 48+2+1, 48+3+1, 48+4+1, 48+5+1, 48+6+1, 48+7+1, 48+8+1, 48+9+1, 48+10+1, 48+11+1, 48+12+1, 48+13+1, 48+14+1, 48+15+1, 48+16+1, 48+17+1, 48+18+1, 48+19+1, 48+20+1, 48+21+1, 48+22+1, 48+23+1, 48+24+1, 48+25+1, 48+26+1, 48+27+1, 48+28+1, 48+29+1, 48+30+1, 48+31+1, 48+32+1, 48+33+1, 48+34+1, 48+35+1, 48+36+1, 48+37+1, 48+38+1, 48+39+1, 48+40+1, 48+41+1, 48+42+1, 48+43+1, 48+44+1, 48+45+1, 48+45+2+1, 48+45+3+1, 48+45+4+1, 48+45+5+1, 48+45+6+1, 48+45+7+1, 48+45+8+1, 48+45+9+1, 48+45+10+1, 48+45+11+1, 48+45+12+1, 48+45+13+1, 48+45+14+1, 48+45+15+1, 48+45+16+1, 48+45+17+1, 48+45+18+1, 48+45+19+1, 48+45+20+1, 48+45+21+1, 48+45+22+1, 48+45+23+1, 48+45+24+1, 48+45+25+1, 48+45+26+1, 48+45+27+1, 48+45+28+1, 48+45+29+1, 48+45+30+1, 48+45+31+1, 48+45+32+1, 48+45+33+1, 48+45+34+1, 48+45+35+1, 48+45+36+1, 48+45+37+1, 48+45+38+1, 48+45+39+1, 48+45+40+1, 48+45+41+1, 48+45+42+1, 48+45+43+1, 48+45+44+1, 48+46+1, 48+46+2+1, 48+46+3+1, 48+46+4+1, 48+46+5+1, 48+46+6+1, 48+46+7+1, 48+46+8+1, 48+46+9+1, 48+46+10+1, 48+46+11+1, 48+46+12+1, 48+46+13+1, 48+46+14+1, 48+46+15+1, 48+46+16+1, 48+46+17+1, 48+46+18+1, 48+46+19+1, 48+46+20+1, 48+46+21+1, 48+46+22+1, 48+46+23+1, 48+46+24+1, 48+46+25+1, 48+46+26+1, 48+46+27+1, 48+46+28+1, 48+46+29+1, 48+46+30+1, 48+46+31+1, 48+46+32+1, 48+46+33+1, 48+46+34+1, 48+46+35+1, 48+46+36+1, 48+46+37+1, 48+46+38+1, 48+46+39+1, 48+46+40+1, 48+46+41+1, 48+46+42+1, 48+46+43+1, 48+46+44+1, 49+1, 49+2+1, 49+3+1, 49+4+1, 49+5+1, 49+6+1, 49+7+1, 49+8+1, 49+9+1, 49+10+1, 49+11+1, 49+12+1, 49+13+1, 49+14+1, 49+15+1, 49+16+1, 49+17+1, 49+18+1, 49+19+1, 49+20+1, 49+21+1, 49+22+1, 49+23+1, 49+24+1, 49+25+1, 49+26+1, 49+27+1, 49+28+1, 49+29+1, 49+30+1, 49+31+1, 49+32+1, 49+33+1, 49+34+1, 49+35+1, 49+36+1, 49+37+1, 49+38+1, 49+39+1, 49+40+1, 49+41+1, 49+42+1, 49+43+1, 49+44+1, 49+45+1, 49+45+2+1, 49+45+3+1, 49+45+4+1, 49+45+5+1, 49+45+6+1, 49+45+7+1, 49+45+8+1, 49+45+9+1, 49+45+10+1, 49+45+11+1, 49+45+12+1, 49+45+13+1, 49+45+14+1, 49+45+15+1, 49+45+16+1, 49+45+17+1, 49+45+18+1, 49+45+19+1, 49+45+20+1, 49+45+21+1, 49+45+22+1, 49+45+23+1, 49+45+24+1, 49+45+25+1, 49+45+26+1, 49+45+27+1, 49+45+28+1, 49+45+29+1, 49+45+30+1, 49+45+31+1, 49+45+32+1, 49+45+33+1, 49+45+34+1, 49+45+35+1, 49+45+36+1, 49+45+37+1, 49+45+38+1, 49+45+39+1, 49+45+40+1, 49+45+41+1, 49+45+42+1, 49+45+43+1, 49+45+44+1, 49+46+1, 49+46+2+1, 49+46+3+1, 49+46+4+1, 49+46+5+1, 49+46+6+1, 49+46+7+1, 49+46+8+1, 49+46+9+1, 49+46+10+1, 49+46+11+1, 49+46+12+1, 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55+45+11+1, 55+45+12+1, 55+45+13+1, 55+45+14+1, 55+45+15+1, 55+45+16+1, 55+45+17+1, 55+45+18+1, 55+45+19+1, 55+45+20+1, 55+45+21+1, 55+45+22+1, 55+45+23+1, 55+45+24+1, 55+45+25+1, 55+45+26+1, 55+45+27+1, 55+45+28+1, 55+45+29+1, 55+45+30+1, 55+45+31+1, 55+45+32+1, 55+45+33+1, 55+45+34+1, 55+45+35+1, 55+45+36+1, 55+45+37+1, 55+45+38+1, 55+45+39+1, 55+45+40+1, 55+45+41+1, 55+45+42+1, 55+45+43+1, 55+45+44+1, 55+46+1, 55+46+2+1, 55+46+3+1, 55+46+4+1, 55+46+5+1, 55+46+6+1, 55+46+7+1, 55+46+8+1, 55+46+9+1, 55+46+10+1, 55+46+11+1, 55+46+12+1, 55+46+13+1, 55+46+14+1, 55+46+15+1, 55+46+16+1, 55+46+17+1, 55+46+18+1, 55+46+19+1, 55+46+20+1, 55+46+21+1, 55+46+22+1, 55+46+23+1, 55+46+24+1, 55+46+25+1, 55+46+26+1, 55+46+27+1, 55+46+28+1, 55+46+29+1, 55+46+30+1, 55+46+31+1, 55+46+32+1, 55+46+33+1, 55+46+34+1, 55+46+35+1, 55+46+36+1, 55+46+37+1, 55+46+38+1, 55+46+39+1, 55+46+40+1, 55+46+41+1, 55+46+42+1, 55+46+43+1, 55+46+44+1, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66+64, 66+65, 67, 68, 69, 70+69, 71, 72+71, 73, 및 74;
상기 목록에서, 숫자들은 상기 본원에서 제공한 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "45+2+1" 은 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 45) 을 의미하며, 즉, 구현예 "45+2+1" 은 구현예 2) 및 45) 의 특색에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다.
본원에서 제공된 정의는 다르게 명백히 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 구현예 1) 내지 74) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 주제에, 및, 필요한 부분만 약간 수정하여, 명세서 및 청구범위 전체에서 동일하게 적용되는 것으로 의도된다. 용어 또는 표현의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어 또는 표현의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와 조합으로) 각각의 용어 또는 표현을 정의하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
구현예 1) 내지 74) 중 어느 하나에 정의된 유효 성분에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리할 경우, 그러한 유효 성분의 약학적으로 허용가능한 염을 말하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소의 원치않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은 본 화합물에서 염기 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조로, 예를 들어 하기를 참고한다: ‘Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 및 ‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Qu
Figure pat00001
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(Eds.), RSC Publishing, 2012.
본원에서 사용된 용어 "약학 조합물" 은 2 개 이상의, 바람직하게는 2 개의 유효 성분의 조합을 말하며, 유효 성분은 단일 약학 조성물 또는 분리된 약학 조성물에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "유효 성분" 은 약학 조성물의 약학적으로 활성인 성분을 지칭한다. 본원에서 사용된 유효 성분의 예는 제 1 그룹에 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제 2 그룹에 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Carbamazepine: 카르바마제핀), (RS)-3-에틸-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 (Ethosuximide: 에토숙시미드), 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (Lamotrigine: 라모트리진), (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 (Levetiracetam: 레베티라세탐), 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Oxcarbazepine: 옥스카르바제핀), 2-프로필펜탄산 (Valproic acid: 발프로산), N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세타미드 (Acetazolamide: 아세타졸아미드), (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필피롤리딘-1-일]부탄아미드 (Brivaracetam: 브리바라세탐), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-벤조디아제핀-2,4-디온 (Clobazam: 클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (Clonazepam: 클로나제팜), (S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드 (Eslicarbazepine acetate: 에슬리카르바제핀 아세테이트), (3-카르바모일옥시-2-페닐프로필) 카르바메이트 (Felbamate: 펠바메이트), 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산 (Gabapentin: 가바펜틴), (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로판아미드 (Lacosamide: 라코사미드), 5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온 (Perampanel: 페람파넬), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (Phenobarbital: 페노바르비탈), 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온 (Phenytoin: 페니토인), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세타미드 (Piracetam: 피라세탐), (3S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 (Pregabalin: 프레가발린), 5-에틸-5-페닐-1,3-디아지난-4,6-디온 (Primidone: 프리미돈), 에틸 (2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트 (Retigabine: 레티가빈), 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (Rufinamide: 루피나미드), (RS)-(E)-4,4-디메틸-1-[3,4(메틸렌디옥시)-페닐]-1-펜텐-3-올 (Stiripentol: 스티리펜톨), (3R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부텐-1-일]-3-피페리딘카르복실산 (Tiagabine: 티아가빈), 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트 (Topiramate: 토피라메이트), (RS)-4-아미노헥스-5-에노산 (Vigabatrin: 비가바트린), 또는 벤조[d]이속사졸-3-일메탄술폰아미드 (Zonisamide: 조니사미드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 명확성을 위해, "항-간질 효과를 갖는 유효 성분" 은 발작의 임상 또는 전위기록 징후를 부분적으로 또는 전체적으로 억제함으로써 환자의 간질 발작의 방지/예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 유효 성분이다.
유효 성분 또는 약학 조성물의 투여와 관련하여 사용될 때 "동시적" 또는 "동시에" 라는 용어는 제 1 유효 성분 (또는 제 1 약학 조성물, 각각) 의 투여가 제 2 유효 성분 (또는 제 2 약학 조성물, 각각) 의 투여가 개시될 때 여전히 지속중이라는 것을 의미한다. 특히, "동시적" 또는 "동시에" 라는 용어는 2 개의 유효 성분 (또는 2 개의 약학 조성물, 각각) 이 동시에, 즉 동일한 시작 및 종료 시간으로 투여되는 것을 의미하며, 예를 들어 2 개의 유효 성분의 투여가 단일 약학 조성물에 포함된 경우와 같다.
유효 성분 또는 약학 조성물의 투여와 관련하여 사용될 때 "순차적" 또는 "순차적으로" 라는 용어는 제 1 유효 성분 (또는 제 1 약학 조성물, 각각) 의 투여가 종료된 후 1 시간 미만에 제 2 유효 성분 (또는 제 2 약학 조성물, 각각) 의 투여가 시작되는 것을 의미한다.
유효 성분 또는 약학 조성물의 투여와 관련하여 사용될 때 "개별적" 또는 "개별적으로" 라는 용어는 마지막 선행 제 1 유효 성분 (또는 제 1 약학 조성물, 각각) 의 투여가 종료된 후 1 시간 이상 (약 12 시간 이하, 또는 약 24 시간 이하) 에 제 2 유효 성분 (또는 제 2 약학 조성물, 각각) 의 투여가 시작되는 것을 의미한다.
"조합하여 투여되는" 또는 "조합하여 사용되는"이란 표현은 유효 성분 또는 약학 조성물의 동시적, 순차적 또는 개별적, 바람직하게는 순차적 투여를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "투여 경로" 는 유효 성분 (예를 들어, 특정 투여 형태의 약학 조성물의 형태) 이 신체에 유입되는 경로를 지칭한다. 유효 성분은 장내 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 도포 또는 흡입 포함) 에 의해 투여될 수 있다. 유효 성분의 투여에 사용될 수 있는 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 알약, 과립, 분제, 용액, 현탁액, 유제, 주사가능한 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, 좌제, 크림, 겔, 귀물약 또는 점안액, 비강 스프레이, 피부 패치 또는 에어로졸이다 정제, 캡슐, 알약,용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여용 투여 형태가 바람직하다. 2 개의 유효 성분이 분리된 약학 조성물에 포함되는 경우, 상기 분리된 약학 조성물은 동일하거나 상이한 투여 형태를 사용하여 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 당업자에게 친숙한 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 에 의해 출판됨] 를 참고), 구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에 정의된, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 항-간질 효과를 가진 제 2 유효 성분을, 임의로 기타 치료적으로 가치 있는 물질과의 조합으로, 적절한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조합물의 2 개의 유효 성분 각각에 대한 최적의 투약 요법 (즉, 투여량 및 투여 빈도) 은 투여 경로, 투여 형태, 치료될 간질의 유형, 및 적용되는 특정 제 2 유효 성분에 따라 달라질 수 있다. 또한, 투여량 및/또는 투여 빈도는 약학 조합물의 제 1 및/또는 제 2 유효 성분에 대한 치료의 초기 단계 및 후기 단계 동안 상이할 수 있다. 통상 치료는 각 항-간질 약물마다 상이한 기간 동안 상향-적정되는 저용량으로 시작하여 전형적으로 각 환자에게 적용되며 발작의 해방을 제공하는 최저 용량이어야만 하는 유지 용량으로 지속된다 (Perucca E et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456; Goldenberg MM (2010) Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures. Pharmacy and Therapeutics 35(7): 392-415). 화합물 1 의 바람직한 유지 투여량은 경구로 1 일 1 회 5 내지 600 mg, 바람직하게는 경구로 1 일 1 회 10 내지 400 mg (바람직하게는 20 내지 400 mg), 특히 경구로 1 일 1 회 10 내지 200 mg (바람직하게는 40 내지 200 mg) 이다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 유효 성분을 포함하는데, 유효 성분은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 일반적으로 자연에서 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에 정의된 유효 성분과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 유효 성분 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 수소를 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 로 대체하는 것은 좀더 큰 대사 안정성을 도출할 수 있는, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소를 산출하거나 또는 시토크롬 P450 효소의 저해 감소를 도출할 수 있는, 예를 들어, 향상된 안전성 프로파일을 산출할 수 있다. 하나의 구현예에서, 약학 조합물의 2 개의 유효 성분 중 단지 하나 만이 동위원소로 표지된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 유효 성분은 동위원소로 표지되지 않거나, 하나의 유효 성분은 동위원소로 표지되지 않고 다른 유효 성분은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지되거나, 또는 두 유효 성분은 각각 하나 이상의 중수소 원자로 표지된다. 가장 바람직한 구현예에서, 유효 성분은 동위원소로 전혀 표지되지 않는다. 동위원소로 표지된 유효 성분은 동위원소로 표지되지 않은 유효 성분에 대해 기재된 방법과 유사하지만, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
수치 값 "X" 앞에 놓인 "약" 이라는 용어는 본 출원에서 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 까지의 연장 간격을 나타낸다.
실험 부분:
화합물 1 의 제조:
화합물 1 은 WO 2015/186056 또는 DOI:　10.1021/acs.jmedchem.7b01236. (Bezencon O. et al., J. Med. Chem. (2017)) 에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
전신 강직-간대 발작의 청각원성 발작-민감 청소년 DBA/2J 마우스 모델
근친교배된 DBA/2J 마우스 계통은 약리학적, 전기적 또는 청소년기의, 청각 자극에 의해 유발된 급성 전신 경련성 발작에 대한 일반적인 감수성이 증가되어 있다. 17 내지 28 일령 (청소년) 에, 이들은 시끄러운 톤에 노출되면 강직-간대 경련을 보인다.
수컷 청소년 DBA/2J 마우스 (22-24 일령, 체중 6.6 내지 14.5 g) 를 사용하였다. 각 마우스는 소리-감쇠 상자 안에 반구형 아크릴 유리 돔 (직경: 50 cm) 인 노출 챔버에 개별적으로 배치되었다. 60 초의 습관화 후, 돔의 상단 중앙에 위치한 스피커에서 혼합된 주파수 톤의 청각 자극 (110 dB 에서 15-20 kHz) 을 재생하였다. 자극은 최대 60 초 동안 또는 마우스가 뒷다리의 강직 신장을 보일 때까지 적용하였다.
소리-감쇠 상자에는 다음과 같이 분류된 행동 발작 반응을 관찰하고 기록하기 위해 조명과 카메라 시스템이 장착되었다:
· 단계 0, 반응 없음
· 단계 1, 제멋대로 달림
· 단계 2, 간헐성 경련
· 단계 3, 뒷다리의 강직 신장.
실험 종료시, 모든 마우스를 CO2 흡입에 의해 안락사시켜, 약물의 혈장 및 뇌 농도 및 약물 동력학적 상호작용의 부재를 평가하였다. 간략하게는, 항응고제로서 EDTA (에틸렌디아민 테트라아세트산) 가 미리 채워진 주사기로 꼬리 대정맥에서 혈액을 채취하고 원심 분리하여 혈장을 산출하였다 (10 분 동안, 4℃ 및 5000 rpm (rounds per minute: 분 당 회전수) 에서). 뇌를 채취하고 1 부피의 냉각 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 으로 균질화시켰다. 메탄올로 추출한 후, 혈장 및 뇌 중의 화합물의 농도를 질량 분석기에 커플링된 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다.
상이한 조합 효능 실험을 수행한다. 하기 항-간질 약물 (AED) 로 불리는, 3 가지 상이한 일차 항간질 약물 (즉, 발프로산 (VPA), 레베티라세탐 (LEV) 또는 라모트리진 (LTG)) 를 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 (화합물 1) 과 조합으로 사용하였다. 각 실험은 4 가지 치료 그룹으로 구성된다:
1. 비히클 (10% 폴리에틸렌 글리콜400 (PEG400) / 90% 메틸셀룰로오스 (물 중 0.5%; MC0.5 %)), 청각 자극 + 비히클에 대한 노출 전 3h, 청각 자극에 대한 노출 전 1h;
2. 화합물 1 (10% PEG400 / 90% MC0.5 % 중), 청각 자극 + 비히클에 대한 노출 전 3h, 청각 자극에 대한 노출 전 1h;
3. 비히클, 청각 자극 + AED (10% PEG400 / 90% MC0.5 % 중) 에 대한 노출 전 3h, 청각 자극에 대한 노출 전 1h; 및
4. 화합물 1 (10% PEG400 / 90% MC0.5 % 중), 청각 자극 + AED (10% PEG400 / 90% MC0.5 % 중) 에 대한 노출 전 3h, 청각 자극에 대한 노출 전 1h.
화합물 1 과 발프로산 (VPA) 을 사용하는 조합 효능 실험 결과를 표 1 에 제시한다.
표 1: 상응하는 뇌 및 혈장 농도에 따른, 전신 발작 경련의 모델인 청각원성 발작-민감 청소년 DBA/2J 마우스 (n=9-10/그룹) 에서의 화합물 1, VPA 또는 이의 조합의 효능.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
표 1 에서 볼 수 있듯이, 청소년 DBA/2J 마우스에서, 화합물 1 과 발프로산 약물의 조합은 약물이 단독으로 투여되었을 때 관찰된 효과와 비교하여 유도된 청각원성 발작에 대해 시너지 항간질 효과를 나타냈다. 예를 들어, 부분 유효 투여량의 화합물 1 (30 mg/kg, 발작 중증도 2, 간대 발작에 해당) 과 비활성 투여량의 발프로산 (100 mg/kg, 발작 중증도 3, 뒷다리의 강직 신장에 해당) 의 조합은 시너지 항간질 효과를 나타냈고 청각원성 유도성 발작의 완전 억제를 도출하였다. 시너지 효과는 화합물 1 및 발프로산의 혈장 및 뇌 농도가 화합물 단독 또는 조합으로의 투여 후에 유사했기 때문에 약동학적 상호작용의 결과는 아니다.
화합물 1 과 레베티라세탐 (LEV) 을 사용하는 조합 효능 실험 결과를 표 2 에 제시한다.
표 2: 상응하는 뇌 및 혈장 농도에 따른, 전신 발작 경련의 모델인 청각원성 발작-민감 청소년 DBA/2J 마우스 (n=9-10/그룹) 에서의 화합물 1, LEV 또는 이의 조합의 효능.
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
표 2 에서 볼 수 있듯이, 청소년 DBA/2J 마우스에서, 화합물 1 과 레베티라세탐 약물의 조합은 약물이 단독으로 투여되었을 때 관찰된 효과와 비교하여 유도된 청각원성 발작에 대해 시너지 항간질 효과를 나타냈다. 예를 들어, 비활성 투여량의 화합물 1 (10 mg/kg, 발작 중증도 3, 뒷다리의 강직 신장에 해당) 과 비활성 투여량의 레베티라세탐 (1 mg/kg, 발작 중증도 3, 뒷다리의 강직 신장에 해당) 의 조합은 시너지 항간질 효과를 나타냈고 감소된 중증도의 청각원성 유도성 발작을 도출하였다 (1.6). 시너지 효과는 화합물 1 및 LEV 의 혈장 및 뇌 농도가 화합물 단독 또는 조합으로의 투여 후에 유사했기 때문에 약동학적 상호작용의 결과는 아니다.
화합물 1 과 라모트리진 (LTG) 을 사용하는 조합 효능 실험 결과를 표 3 에 제시한다.
표 3: 상응하는 뇌 및 혈장 농도에 따른, 전신 발작 경련의 모델인 청각원성 발작-민감 청소년 DBA/2J 마우스 (n=9-10/그룹) 에서의 화합물 1, LTG 또는 이의 조합의 효능.
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
표 3 에서 볼 수 있듯이, 청소년 DBA/2J 마우스에서, 화합물 1 과 라모트리진 약물의 조합은 약물이 단독으로 투여되었을 때 관찰된 효과와 비교하여 유도된 청각원성 발작에 대해 개선된 항간질 효과를 나타냈다. 예를 들어, 부분 유효 투여량의 화합물 1 (30 mg/kg, 발작 중증도 2, 간대 발작에 해당) 과 부분 유효 투여량의 라모트리진 (3 mg/kg, 발작 중증도 2, 간대 발작에 해당) 의 조합은 증가된 항간질 효과를 나타냈고 감소된 중증도의 청각원성 유도성 발작을 도출하였다 (제멋대로 달리는 1 에 상응함). 효과는 화합물 1 및 라모트리진 의 혈장 및 뇌 농도가 화합물 단독 또는 조합으로의 투여 후에 유사했기 때문에 약동학적 상호작용의 결과는 아니다.
화합물 1 을 포함하는 약학 조성물:
하기 성분을 사용하여 10 mg 의 화합물 1 을 함유하는 약학 조성물을 경질 젤라틴 캡슐 (350 mg) 로서 제조하였다:
Figure pat00013
경질 젤라틴 캡슐은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure pat00014

Claims (8)

  1. N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 유효 성분, 및 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 유효 성분을 포함하는 간질, 강직 간대 발작, 결여 발작, 또는 이들의 조합의 예방용 및/또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 유효 성분이 단일 약학 조성물에 포함되는, 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 유효 성분이 분리된 약학 조성물에 포함되는, 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 간질의 예방용 및/또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 강직 간대 및/또는 결여 발작의 예방용 및/또는 치료용 약학 조성물.
  6. 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물은 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 유효 성분, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여되는, 간질, 강직 간대 발작, 결여 발작, 또는 이들의 조합의 예방용 및/또는 치료용 약학 조성물.
  7. 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 유효 성분, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물은 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 제 2 약학 조성물과 조합으로 투여되는, 간질, 강직 간대 발작, 결여 발작, 또는 이들의 조합의 예방용 및/또는 치료용 약학 조성물.
  8. 유효 성분으로서, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 유효 성분, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 간질, 강직 간대 발작, 결여 발작, 또는 이들의 조합의 예방용 및/또는 치료용 키트.
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