DE60222698T2

DE60222698T2 - Heteroarylsubstituierte triazolmodulatoren des metabotropen glutamatarezeptors 5

Info

Publication number: DE60222698T2
Application number: DE60222698T
Authority: DE
Inventors: Nicholas D. Rahway COSFORD; Lida R. Rahway TEHRANI; Jeffrey R. Rahway ROPPE; Nicholas D. Rahway SMITH; Petpiboon Rahway PRASIT
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2001-12-18
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2022-12-14
Also published as: AU2002366388A1; ES2292854T3; JP4299139B2; US7105548B2; CA2469821A1; EP1458708A4; ATE374194T1; JP2005516920A; EP1458708A2; WO2003051315A3; US20050020585A1; DE60222698D1; EP1458708B1; WO2003051315A2; CA2469821C; AU2002366388B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Triazolverbindungen, die mit einem Heteroarylrest substituiert sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung Triazolverbindungen, die direkt oder durch eine Brücke substituiert sind mit einem Heteroarylrest, der N enthält, neben dem Verknüpfungspunkt des Heteroaryls, welche Modulatoren des metabotropen Glutamatrezeptors vom Subtyp 5 ("mGluR5") sind, die sich bei der Behandlung von psychiatrischen und Stimmungsstörungen, wie z. B. Schizophrenie, Angst, Depression, Panik, bipolarer Störung und Tagesrhythmusstörungen, sowie bei der Behandlung von Schmerz, Parkinson-Krankheit, kognitiver Dysfunktion, Epilepsie, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, Drogenentzug und anderen Störungen eignen.
VERWANDTER STAND DER TECHNIK
Ein wichtiger exzitatorischer Neurotransmitter im Nervensystem des Säugers ist das Glutamatmolekül, das sich an Neuronen bindet und dadurch Zelloberflächenrezeptoren aktiviert. Solche Oberflächenrezeptoren werden entweder als ionotrope oder als metabotrope Rezeptoren bezeichnet. Die metabotropen Glutamatrezeptoren ("mGluR") sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die, gebunden an Glutamat, intrazelluläre Second-Messenger-Systeme aktivieren. Die Aktivierung von mGluR führt zu einer Reihe von Zellreaktionen. Speziell aktivieren mGluR1 und mGluR5 Phospholipase C, wobei sich die Mobilisierung von intrazellulärem Calcium anschließt.
Die Modulation von metabotropem Glutamatrezeptor vom Subtyp 5 (mGluR5) eignet sich zur Behandlung von Erkrankungen, welche das Nervensystem befallen (siehe zum Beispiel W.P.J.M. Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci, 22: 331–337 (2001) und die darin zitierten Druckschriften). Zum Beispiel zeigen kürzliche Befunde, dass mGluR5 bei nozizeptiven Vorgängen beteiligt ist und dass die Modulierung von mGluR5 mit Hilfe von mGluR5-selektiven Verbindungen sich zur Behandlung von verschiedenen Schmerzzuständen eignet, einschließlich akutem, andauerndem und chronischem Schmerz [K. Walker et al., Neuropharmacology, 40: 1–9 (2001); F. Bordi, A. Ugolini Brain Res., 871: 223–233 (2001)], Entzündungsschmerz [K Walker et al., Neuropharmacology, 40: 10–19 (2001); Bhave et al. Nature Neurosci. 4: 417–423 (2001)] und neuropathischem Schmerz [Dogrul et al. Neurosci. Lett. 292: 115–118 (2000)].
Weitere Befunde bestätigen die Verwendung von mGluR5-Modulatoren bei der Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Störungen. Zum Beispiel sind mGluR5-selektive Verbindungen, wie z. B. 2-Methyl-6-(phenylethinyl)pyridin ("MPEP") bei Tiermodellen von Stimmungsstörungen, einschließlich Angst und Depression, wirksam [W.P.J.M. Spooren et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 295: 1267–1275 (2000); E. Tatarczynska et al., Brit. J. Pharmacol., 132: 1423–1430 (2001); A. Klodzynska et al., Pol. J. Pharmacol., 132: 1423–1430 (2001)]. Genexpressionsdaten von Menschen weisen daraufhin, dass die Modulation von mGluR5 bei der Behandlung von Schizophrenie geeignet sein kann [T. Ohnuma et al., Mol. Brain. Res., 56: 207–217 (1998); ibid, Mol. Brain. Res., 85: 24–31 (2000)]. Untersuchungen haben auch eine Rolle für mGluR5 und die mögliche Eignung von mGluR5-Modulator-Verbindungen bei der Behandlung von Bewegungsstörungen, wie z. B. Parkinson-Krankheit, gezeigt [W.P.J.M. Spooren et al., Europ. J. Pharmacol. 406: 403–410 (2000); H. Awad et al., J. Neurosci. 20: 7871–7879 (2000); K. Ossawa et al. Neuropharmacol. 41: 413–420 (2001)]. Andere Forschungen belegen eine Rolle für die mGluR5-Modulation bei der Behandlung von kognitiver Dysfunktion [G. Riedel et al., Neuropharmacol. 39: 1943–1951 (2000)], Epilepsie [A. Chapman et al., Neuropharmacol. 39: 1567–1574 (2000) und Neuroprotektion [V. Bruno et al., Neuropharmacol. 39: 2223–2230 (2000)]. Untersuchungen mit mGluR5-Knockout-Mäusen und MPEP legen auch nahe, dass die Modulierung dieser Rezeptoren bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, Drogenentzug geeignet sein kann [C. Chiamulera et al. Nature Neurosci. 4: 873–874 (2001)].
Die Internationalen Patentveröffentlichungen WO 01/12627 und WO 99/26927 beschreiben heteropolycyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Antagonisten metabotroper Glutamatrezeptoren.
S. Kamiya et al., Chem. Pharm. Bull. 38(12): 3226–3229 (1990) beschreiben 1-(4-Methoxyphenyl)-3-pyridyl-5-hydroxytriazol und 1-Phenyl-3-pyridyl-5-hydroxytriazol.
US-Patent Nr. 3647809 beschreibt Pyridyl-1,2,4-oxadiazolderivate. US-Patent Nr. 4022901 beschreibt 3-Pyridyl-5-isothiocyanophenyloxadiazole. Die Internationale Patentveröffentlichung WO 98/17652 beschreibt Oxadiazole, die WO 97/03967 beschreibt verschiedene substituierte aromatische Verbindungen, und die WO 94/22846 beschreibt verschiedene heterocyclische Verbindungen.
Verbindungen, die Ringsysteme enthalten, wurden von verschiedenen Forschern als für eine Reihe von Therapien und Nutzen wirksam beschrieben. Zum Beispiel beschreibt die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/25883 Ketobenzamide als Calpain-Inhibitoren, die Europäische Patentveröffentlichung Nr. EP 811610 und die US-Patente Nr. 5679712 , 5693672 und 5747541 beschreiben substituierte Benzoylguanidin-Natriumkanalblocker, und das US-Patent Nr. 5736297 beschreibt Ringsysteme, die als lichtempfindliche Zusammensetzung geeignet sind. Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 02/090335 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) offenbart Azolverbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel.
Es bleibt jedoch ein Bedarf an neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, die mit minimalen Nebenwirkungen mGluR5 therapeutisch inhibieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Triazolverbindungen, die direkt oder durch eine Brücke substituiert sind mit einem Heteroarylrest, der N enthält, neben dem Verknüpfungspunkt des Heteroaryls, als mGluR5-Modulatoren, die sich bei der Behandlung von psychiatrischen und Stimmungsstörungen, wie z. B. Schizophrenie, Angst, Depression, Panik, bipolaren Störungen und Panik, sowie bei der Behandlung von Schmerz, Parkinson-Krankheit, kognitiver Dysfunktion, Epilepsie, Tagesrhythmus- und Schlafstörungen, wie z. B. durch Schichtarbeit hervorgerufene Schlafstörungen und Jetlag, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, Drogenentzug und anderen Erkrankungen eignen. Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine wirksame Menge der neuen, mit einem Heteroarylrest substituierten Triazolverbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen dieser Erfindung sind in den hierin folgenden Beispielen aufgeführt, nämlich:
2-[1-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin,
3-(3-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril,
3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)benzonitril,
2-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]pyridin,
3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril,
3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril,
3-(4-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzonitril,
3-(4-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzonitril,
2-[2-(3-Chlorphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin,
2-[1-3-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin,
2-[2-(3,5-Difluorphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin,
2-[1-(3,5-Difluorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin,
2-{2-[3-Fluor-5-(pyridin-2-yloxy)phenyl]-2H-1,2,3-triazol-4-yl}pyridin,
2-{1-[3-Fluor-5-(pyridin-2-yloxy)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}pyridin,
2-{4-[3-Fluor-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2H-1,2,3-triazol-2-yl}pyridin,
2-{4-[3-Fluor-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}pyridin,
2-[4-(3-Cyanophenyl)-2H-1,2,3-triazol-2-yl]nicotinotril,
3-[2-(5-Nitropyridin-2-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril,
3-[1-(5-Nitropyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril,
3-[1-(3-Nitropyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril,
3-[2-(3-Nitropyridin-2-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril,
3-[1-(5-Aminopyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril-Hydrochlorid,
N-[3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl]pyridin-3-amin,
N-[3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl]pyridin-3-amin,
3-(2-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol,
3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren hergestellt sind. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung sauer ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßigerweise aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Von solchen anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-(I und II), Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan-(III und II), Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen sowie cyclischen Aminen und substituierten Aminen, wie z. B. natürlich vorkommende und synthetisierte substituierte Amine. Andere pharmazeutisch annehmbare organische nichttoxische Basen, aus denen Salze gebildet werden können, sind u. a. Ionenaustauschharze, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, kann ihr entsprechendes Salz leicht aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind zum Beispiel Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Erfindung (oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon) als einen Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Wirkstoffe oder Hilfsstoffe. Solche zusätzlichen therapeutischen Bestandteile sind u. a. zum Beispiel i) Opiat-Agonisten oder -Antagonisten, ii) Calciumkanal-Antagonisten, iii) 5HT-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten, iv) Natriumkanal-Antagonisten, v) NMDA-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten, vi) COX-2-selektive Inhibitoren, vii) NK1-Antagonisten, viii) nichtsteroidale Antiphlogistika ("NSAID"), ix) GABA-A-Rezeptor-Modulatoren, x) Dopamin-Agonisten oder -Antagonisten, xi) selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren ("SSRI") und/oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitoren ("SSNRI"), xii) tricyclische Antidepressiva, xiv) Norepinephrinmodulatoren, xv) L-DOPA, xvi) Buspiron, xvii) Lithium, xviii) Valproat, ixx) Neurontin (Gabapentin), xx) Olanzapin, xxi) Nikotin-Agonisten oder -Antagonisten, einschließlich Nicotin, xxii) Muskarin-Agonisten oder -Antagonisten, xxiii) Heroinersatzstoffe, wie z. B. Methadon, Levo-alpha-acetylmethadol, Buprenorphin und Naltrexon, und xxiv) Disulfiram und Acamprosat. Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetes Verabreichungsweg in jedem bestimmten Fall von dem speziellen Wirt und der Beschaffenheit und Schwere des Zustandes, für den der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, welche die Verbindung der Formel I enthalten, können zur topischen Verwendung verwendet werden. Mundwaschungen und Gurgellösungen sind vom Umfang der topischen Verwendung für die Zwecke dieser Erfindung umfasst.
Dosismengen von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag eigenen sich bei der Behandlung von psychiatrischen und Stimmungsstörungen, wie z. B. Schizophrenie, Angst, Depression, Panik, bipolare Störungen und Tagesrhythmusstörungen, sowie zur Behandlung von Schmerz, welche auf eine mGluR5-Inhibierung ansprechen, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel können Schizophrenie, Angst, Depression und Panik durch die Verabreichung von etwa 0,01 mg bis 75 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag wirksam behandelt werden. Schmerz kann durch die Verabreichung von etwa 0,01 mg bis 125 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 5,5 g pro Patient pro Tag wirksam behandelt werden. Ferner ist zu verstehen, dass die mGluR5-inhibierenden Verbindungen dieser Erfindung in prophylaktisch wirksamen Dosismengen verabreicht werden können, um die oben genannten Zustände zu verhindern.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsweise variieren. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte Formulierung zweckmäßigerweise etwa 0,5 mg bis etwa 5 g Wirkstoff enthalten, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Trägermaterial, die von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Einheitsdosisformen werden im Allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 1000 mg des Wirkstoffs enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
Es ist jedoch zu verstehen, dass die spezielle Dosismenge für einen speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, wie u. a. vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Arzneistoffkombination und von der Schwere der speziellen Krankheit, für die eine Therapie durchgeführt wird.
In der Praxis können die Verbindungen dieser Erfindung oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparatform, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als getrennte Einheiten dargereicht werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen, wie z. B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen als Pulver, als Granulate, als Lösung, als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, als nichtwässrige Flüssigkeit, als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen kann/können die Verbindung der Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen umfassen solche Verfahren einen Schritt, bei dem der Wtrkstoff mit dem Träger, der ein oder mehrere notwendige Bestandteile enthält, zusammengebracht wird. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder beidem hergestellt. Das Produkt kann dann zweckmäßigerweise in die erwünschte Darreichungsform geformt werden.
Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen enthalten sein.
Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas sein. Beispiele für feste Träger sind u. a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind u. a. Kohlendioxid und Stickstoff.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden.
Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Presstabletten können durch Pressen des Wirkstoffes in frei fließender Form, wie z. B. Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Jede Tablette enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede Stärkemassekapsel oder Kapsel enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs. Somit enthält eine Tablette, Stärkemassekapsel oder Kapsel zweckmäßigerweise 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg oder 500 mg des Wirkstoffs, wobei eine oder zwei Tabletten, Stärkemassekapseln oder Kapseln ein-, zwei- oder dreimal pro Tag eingenommen werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen der Wirkverbindungen in Wasser hergestellt werden. Ein geeignetes oberflächenaktives Mittel kann enthalten sein, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Ferner kann ein Konservierungsmittel enthalten sein, um einen schädlichen Mikroorganismenwuchs zu verhindern.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur Injektionsanwendung eignen, sind u. a. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in Form von sterilen Pulvern zur unvorbereiteten Herstellung solcher sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vorliegen. In allen Fällen muss die fertige injizierbare Form steril und für eine leichte Injizierbarkeit ausreichend flüssig sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen ausreichend stabil sein, daher sollten sie vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z. B. Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), Pflanzenöle und geeignete Mischungen davon enthält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer zur topischen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als ein Aerosol, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Staubpulver oder dergleichen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in einer zur Verwendung in transdermalen Vorrichtungen geeigneten Form vorliegen. Diese Formulierungen können unter Verwendung einer durch Formel I dieser Erfindung dargestellten Verbindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt werden. Als Beispiel wird eine Creme oder Salbe durch Vermischen von hydrophilem Material und Wasser zusammen mit etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung hergestellt, um eine Creme oder Salbe mit einer erwünschten Konsistenz zu erzeugen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, bei der der Träger ein Feststoff ist. Vorzugsweise bildet die Mischung Einheitsdosis-Zäpfchen. Geeignete Träger sind u. a. Kakaobutter und andere üblicherweise im Fach verwendete Materialien. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise gebildet werden, indem zunächst die Zusammensetzung mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Trägern) vermischt wird, gefolgt von Abkühlen und der Ausformung in Formen.
Zusätzlich zu den oben genannten Trägerbestandteilen können die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls u. a. ein oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile, wie z. B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel) und dergleichen, enthalten. Ferner können andere Hilfsstoffe enthalten sein, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch zu machen. Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, können auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform hergestellt werden.
Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eine biologische Wirkung als mGluR5-Inhibitoren ausüben. Demgemäß ist ein weiterer Aspekt der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention zum Beispiel von Schizophrenie, Angst, Panik, bipolaren Störungen, Tagesrhythmusstörungen und Schlafstörungen, Schmerz, Parkinson-Krankheit, kognitiver Dysfunktion, Epilepsie, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch und Drogenentzug-Krankheiten, die durch Inhibierung von mGluR5 behandelbar sind.
Darüber hinaus kann, wie oben beschrieben, die Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit anderen therapeutischen Verbindungen verwendet werden. Speziell können die Kombinationen aus der mGluR5-inhibierenden Verbindung dieser Erfindung vorteilhafterweise in Kombination mit i) Opiat-Agonisten oder -Antagonisten, ii) Calciumkanal-Antagonisten, iii) 5HT-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten, iv) Natriumkanal-Antagonisten, v) NMDA-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten, vi) COX-2-selektiven Inhibitoren, vii) NK1-Antagonisten, viii) nichtsteroidalen Antiphlogistika ("NSAID"), ix) GABA-A-Rezeptor-Modulatoren, x) Dopamin-Agonisten oder -Antagonisten, xi) selektiven Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren ("SSRI") und/oder selektiven Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitoren ("SSNRI"), xii) tricyclischen Antidepressiva, xiv) Norepinephrinmodulatoren, xv) L-DOPA, xvi) Buspiron, xvii) Lithium, xviii) Valproat, ixx) Neurontin (Gabapentin), xx) Olanzapin, xxi) Nikotin-Agonisten oder -Antagonisten, einschließlich Nicotin, xxii) Muskarin-Agonisten oder -Antagonisten, xxiii) Heroinersatzstoffen, wie z. B. Methadon, Levo-alpha-acetylmethadol, Buprenorphin und Naltrexon, und xxiv) Disulfiram und Acamprosat verwendet werden.

Die hierin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden, in der Tabelle angegebenen Bedeutungen. Die nicht in der nachstehenden Tabelle angegebenen Abkürzungen haben die üblicherweise verwendeten Bedeutungen, sofern nichts anderes speziell angegeben ist.

Ac	Acetyl
AIBN	2,2'-Azobis(isobutyronitril)
BINAP	1,1'-Bi-2-naphthol
Bn	Benzyl
CAMP	Cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat
DAST	(Diethylamino)schwefeltrifluorid
DEAD	Diethylazodicarboxylat
DBU	1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DIBAL	Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP	4-(Dimethylamino)pyridin
DMF	N,N-Dimethylformamid
dppf	1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
EDCI	1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
Et₃N	Triethylamin
GST	Glutathiontransferase
HMDS	Hexamethyldisilazid
LDA	Lithiumdiisopropylamid
m-CPBA	meta-Chlorperbenzoesäure
MMPP	Monoperoxyphthalsäure
MPPM	Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsalz 6H₂O
MS	Methansulfonyl = Mesyl = SO₂Me
MsO	Methansulfonat = Mesylat
NBS	N-Bromsuccinimid
NSAID	Nichtsteroidales Antiphlogistikum
o-Tol	ortho-Tolyl
OXONE^®	2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄
PCC	Pyridiniumchlorchromat
Pd₂(dba)₃	Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0)
PDC	Pyridiniumdichromat
PDE	Phosphodiesterase
Ph	Phenyl
Phe	Benzoldiyl
PMB	para-Methoxybenzyl
Pye	Pyridindiyl
RT	Raumtemperatur
Rac.	Racemisch
SAM	Aminosulfonyl oder Sulfonamid oder SO₂NH₂
SEM	2-(Trimethylsilyl)ethoxymethoxy
SPA	Szintillations-Nachbarschafts-Assay
TRAF	Tetra-n-butylammoniumfluorid
Th	2- oder 3-Thienyl
TFA	Trifluoressigsäure
TFAA	Trifluoressigsäureanhydrid
THF	Tetrahydrofuran
Thi	Thiophendiyl
DC	Dünnschichtchromatographie
TMS-CN	Trimethylsilylcyanid
TMSI	Trimethylsilyliodid
Tz	1H-(oder 2H)-Tetrazol-5-yl
XANTPHOS	4,5-Bisdiphenylphosphanyl-9,9-dimethyl-9H-xanthen
C₃H₅	Allyl

ALKYLGRUPPENABKÜRZUNGEN

Me =	Methyl
Et =	Ethyl
n-Pr =	Normal-Propyl
i-Pr =	Isopropyl
n-Bu =	Normal-Butyl
i-Bu =	Isobutyl
s-Bu =	Sekundär-Butyl
t-Bu =	Tert.-Butyl
c-Pr =	Cyclopropyl
c-Bu =	Cyclobutyl
c-Pen =	Cyclopentyl
c-Hex =	Cyclohexyl

TESTS, DIE DIE BIOLOGISCHE WIRKUNG ZEIGEN
Die Verbindungen dieser Erfindung wurden gegen den stabil in Maus-Fibroblasten-Ltk^–-Zellen (die hmGluR5a/L38-20-Zelllinie) exprimierten hmGluR5a-Rezeptor getestet und die Wirkung durch [Ca⁺⁺]_i-Änderungen erfasst, welche unter Verwendung des Ca⁺⁺-sensitiven Fluoreszenzfarbstoffs Fura-2 gemessen wurden. InsP-Tests wurden in Maus-Fibroblasten-Ltk^–-Zellen (LM5a-Zelllinie), die hmGluR5a stabil exprimieren, durchgeführt. Die in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 0116121 beschriebenen Tests können angewandt werden.
Calcium-Flux-Test
Die Wirkung von Verbindungen wurde gegen den stabil in Maus-Fibroblasten-Ltk^–-Zellen (die hmGluR5a/L38-Zelllinie)exprimierten hmGluR5a-Rezeptor getestet. Siehe allgemein Daggett et al., Neuropharmacology 34: 871–886 (1995). die Rezeptorwirkung wurde durch Änderungen von intrazellulärem ([Ca²⁺]_i) gemessen, wobei der calciumsensitive Fluoreszenzfarbstoff Fura-2 verwendet wurde. Die hmGluR5a/L38-20-Zellen wurden auf 96-Well-Platten ausplattiert und 1 Stunde mit 3 μM Fura-2 behandelt. Nicht eingebauter Farbstoff wurde von den Zellen abgewaschen und die Zellplatte in einen 96-Kanal-Fluorimeter (SIBIA-SAIC, La Jolla, CA) überführt, der in einem vollautomatischen Plattenbehandlungs- und Flüssigkeitszufuhrsystem integriert ist. Die Zellen wurden mit einer Xenon-Quelle, die mit optischen Filtern kombiniert war, bei 350 und 385 nm angeregt. Das emittierte Licht wurde durch einen dichroitischen Spiegel und ein 510-nm-Interferenzfilter gesammelt und auf eine gekühlte CCD-Kamera (Princeton Instruments) geleitet. Bildpaare wurden etwa alle 1 s eingefangen und nach Abzug des Hintergrunds Verhältnisbilder erzeugt. Nach einer Grundlinienablesung von 20 s wurde eine EC₈₀-Konzentration an Glutamat (10 μM) zu der Vertiefung zugegeben und die Reaktion weitere 60 s untersucht. Der durch Glutamat hervorgerufene [Ca']_i-Anstieg in Gegenwart der Screening-Verbindung wurde mit der Reaktion auf Glutamat alleine (die positive Kontrolle) verglichen.
Phosphatidylinositolhydrolyse(PI)-Tests
Inositolphosphattests wurden wie von Berridge et al. [Berridge et al., Biochem. J. 206: 587–5950 (1982), und Nakajima et al., J. Biol. Chem. 267: 2437–2442 (1992)] beschrieben mit geringfügigen Modifizierungen durchgeführt. Maus-Fibroblasten-Ltk-Zellen, die menschlichen hmGluR5 exprimieren, (hmGluR5/L38-20-Zellen) wurden in 24-Well-Platten mit einer Dichte von 8 × 10⁵ Zellen/Vertiefung gegeben. Ein μCi [³H]-Inositol (Amersham PT6-271; Arlington Heights, Ill.; spezifische Aktivität = 17,7 Ci/mmol) wurde zu jeder Vertiefung zugegeben und 16 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden zwei Mal gewaschen und 45 Minuten in 0,5 ml Hepes-gepuffertem Standard-Kochsalzpuffer (HBS; 125 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,62 mM MgSO₄, 1,8 mM CaCl₂, 20 mM HEPES, 6 mM Glucose, pH 7,4) inkubiert. Die Zellen wurden mit HBS, der 10 mM LiCl enthielt, gewaschen, und 400 μl Puffer wurden zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Zellen wurden 20 Minuten bei 37°C inkubiert. Für den Test wurden 50 μl 10X-Verbindungen, die bei der Durchführung dieser Erfindung verwendet wurden (hergestellt in HBS/LiCl (100 mM)) zugegeben und 10 Minuten inkubiert. Die Zellen wurden durch Zugabe von 10 μM Glutamat aktiviert, und man ließ die Platten 1 Stunde bei 37°C stehen. Die Inkubationen wurden durch Zugabe von 1 ml eiskaltem Methanol zu jeder Vertiefung terminiert. Um Inositolphosphate (IPs) zu isolieren, wurden die Zellen aus den Vertiefungen gekratzt und in nummerierte Reagenzgläser aus Glas gegeben. Ein ml Chloroform wurde zu jedem Reagenzglas zugegeben, die Reagenzgläser wurden vermischt und die Phasen durch Zentrifugation getrennt. Die IPs wurden auf Dowex-Anionenaustauschsäulen (AG 1-X8 100–200 Mesh-Formiat-Form) getrennt. Die obere wässrige Schicht (750 μl wurde zu den Dowex-Säulen gegeben und die Säulen mit 3 ml destilliertem Wasser eluiert. Die Elutionsmittel wurden verworfen und die Säulen mit 10 ml 60 mM Ammoniumformiat/5 mM Borax gewaschen, welches ebenfalls als Abfall verworfen wurde. Schließlich wurden die Säulen mit 4 ml 800 mM Ammoniumformiat/0,1 M Ameisensäure eluiert und die Proben in Szintillationsröhrchen gesammelt. Zu jedem Röhrchen wurde Szintillationsmittel zugegeben und die Röhrchen geschüttelt und nach 2 Stunden in einem Szintillationszähler gezählt. Die Phosphatidylinositolhydrolyse in mit bestimmten beispielhaften Verbindungen behandelten Zellen wurde mit der Phosphatidylinositolhydrolyse in mit dem Agonisten alleine in Abwesenheit von Verbindung behandelten Zellen verglichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine mGluR5-Inhibitor-Wirkung, die sich als IC₅₀-Werte von weniger als 10 μM im Calcium-Flux-Test oder eine Inhibierung von > 50% bei einer Konzentration von 100 μM im PI-Test zeigt. Vorzugsweise sollten die Verbindungen IC₅₀-Werte von weniger als 1 μM im Calcium-Flux-Test und IC₅₀-Werte von weniger als 10 μM im PI-Test besitzen. Besonders bevorzugt sollten die Verbindungen IC₅₀-Werte von weniger als 100 nM im Calcium-Flux-Test und IC₅₀-Werte von weniger als 1 μM im PI-Test besitzen.
Die Beispiele 1–26 weisen eine mGluRS-Inhibitorwirkung auf, die sich als IC₅₀-Werte von 10 μM oder besser im Calcium-Flux-Test und/oder eine Inhibierung von > 50% bei einer Konzentration von 100 μM im PI-Test zeigt.
Sofern nicht anders angegeben, wurden die experimentellen Verfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt. Alle Vorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt – d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C. Das Abdampfen des Lösungsmittels erfolgte mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal: 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C. Der Verlauf der Reaktionen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und "Zers." bedeutet Zersetzung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden. Polymorphie kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei manchen Herstellungen führen. Die Struktur und Reinheit aller Endprodukte wurde durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt: DC, Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanz(NMR)-Spektroskopie oder mikroanalytische Daten. Wenn sie angegeben sind, dienen die Ausbeuten nur als Beispiel. Wenn sie angegeben sind, liegen die NMR-Daten in Form von delta(δ)-Werten für die Haupt-Diagnoseprotonen vor, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, ermittelt bei 300 MHz, 400 MHz oder 500 MHz mit dem angegebenen Lösungsmittel. Herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, sind: s. Singulett, d. Dublett, t. Triplett, m. Multiplett, br. breit, usw. Ferner bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal. Die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen; die folgenden Abkürzungen werden ebenfalls verwendet: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äquiv. (Äquivalent(e)).
Syntheseverfahren
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden, in den nachstehenden Reaktionsschemata gezeigten Verfahren hergestellt werden. Einige der neuen heterocyclischen Verbindungen dieser Erfindung können durch Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Verfahren der synthetischen Chemie hergestellt werden (siehe Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A. R. und Rees, C. W. Hrsg., Pergamon Press, Oxford, 1984), wobei von einem heteroarylsubstituierten Triazol der vorliegenden Erfindung (Formel (I)) ausgegangen wird.
In den Schemata 1 bis 10 ist X Pyridyl, und Y ist Phenyl. Wie aus dem Zusammenhang deutlich wird, entsprechen Substituenten, wie z. B. R₁ und R₂, den Substituenten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ergeben diese.
Schema 1
So wird in Schema 1 ein Ringsystem X, das einen Nitrilrest enthält (hergestellt durch Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Verfahren der synthetischen Chemie), mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. EtOH, MeOH, iPrOH, H₂O usw.) bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, wobei 25°C bevorzugt ist, für eine ausreichende Zeit (typischerweise etwa 10 bis 18 Stunden) umgesetzt, um ein substituiertes Amidrazon-Derivat zu ergeben (siehe zum Beispiel Hage, R. et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1987, 1389–1395). Das resultierende Amidrazon wird anschließend unter den geeigneten Bedingungen (z. B. heißes HCO₂H oder Trialkylorthoformiat mit einer katalytischen Menge Säure) cyclisiert, um, wie gezeigt, ein monosubstituiertes 1,2,4-Triazolderivat zu ergeben (siehe Sugiyarto, J. H. et al., Aust. J. Chem. 1995, 48, 35–54 und Beck, J. R.; Babbitt, G. E.; Lynch, M. P. J. Hetero cyclic Chem. 1988, 25, 1467–1470).
Wie in Schema 1 gezeigt, kann das 1,2,4-Triazol dann mit einer Spezies Y, die mit einer Gruppe W substituiert ist, gekuppelt werden. W kann eine Metalloid-Spezies sein, wie z. B. B(OR)₂, BiLn und dergleichen, und die Reaktion kann mit stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Metallsalzen, wie z. B. Cu(OAc)₂, CuI oder CuOTf und dergleichen, gefördert werden. Typischerweise wird auch eine Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) vorhanden sein und die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DCM, THF, DME, Toluol, MeCN, DMF, H₂O usw.) durchgeführt werden. Zusätzlich können Molekularsiebe als Co-Katalysator verwendet werden (siehe zum Beispiel Fedorov, A. Y.; Finet, J-P. Tetrahedron Lett. 1990, 40, 2747–2748). Alternativ kann W ein Halogen oder eine andere funktionelle Gruppe sein, die in der Lage ist, eine metallkatalysierte N-Arylierungs-Kreuzkupplungsreaktion einzugehen. In diesem Fall können zusätzliche Promotoren, wie z. B. 1,10-Phenanthrolin und Dibenzylidenaceton, zu der Reaktionsmischung zugegeben werden. Die Kreuzkupplungsreaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden oder auf eine Temperatur irgendwo zwischen etwa 30°C bis 150°C erhitzt werden. Die Reaktionsmischung wird anschließend für eine Zeit im Bereich von etwa 4 bis 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind, bei einer geeigneten Temperatur gehalten. Das Produkt aus der Reaktion kann durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden (siehe zum Beispiel Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, M. P.; Cham, D. M. T.; Combs, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941–2944 und Kiyomori, A.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2657–2660).
Darüber hinaus kann, wenn W eine gute Aryl-Abgangsgruppe ist, wie z. B. F, und Y einen Elektronenmangel besitzt oder ein oder mehrere elektronenziehende Substituenten (z. B. NO₂, CN usw.) besitzt, die Kupplungsreaktion thermisch in einem Temperaturbereich von etwa 60°C bis etwa 250°C durchgeführt werden. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, DMF, DMA, H₂O und dergleichen, durchgeführt und dauert etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind (siehe zum Beispiel Russel, S. S.; Jahangir: Synth. Commun. 1994, 24, 123–130).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch wie in dem nachstehend beschriebenen Schema 2 durchgeführt werden.
Schema 2
In Schema 2 wird die gleiche synthetische Chemie wie in Schema 1 angewandt, die funktionelle Nitril-Gruppe ist jedoch jetzt an Y gebunden und W ist an das Ringsystem X gebunden. Die disubstituierten 1,2,4-Triazol-Produkte aus den Schemata 1 und 2 können durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Ferner können die Verbindungen der Erfindung wie in dem nachstehenden Schema 3 veranschaulicht hergestellt werden.
Schema 3
So kann 3-Brom-1,2,4-triazol, hergestellt durch Anwendung von den Fachleuten gut bekannter synthetischer Chemie (siehe zum Beispiel Bagal, L. I. et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 6, 1701–1703) mit einer Spezies X, die mit einer Gruppe W substituiert ist, gekuppelt werden, um ein halogeniertes 1,2,4-Triazol-Derivat zu ergeben. W kann eine Metalloid-Spezies sein, wie z. B. B(OR)₂, BiLn und dergleichen, und die Reaktion kann mit stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Metallsalzen, wie z. B. Cu(OAc)₂, CuI oder CuOTf und dergleichen, gefördert werden. Typischerweise wird auch eine Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) vorhanden sein und die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DCM, THF, DME, Toluol, MeCN, DMF, H₂O usw.) durchgeführt werden. Zusätzlich können Molekularsiebe als Co-Katalysator verwendet werden (siehe zum Beispiel Fedorov, A. Y.; Finet, J-P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2747–2748).
Alternativ kann W ein Halogen oder eine andere funktionelle Gruppe sein, die in der Lage ist, eine metallkatalysierte N-Arylierungs-Kreuzkupplungsreaktion einzugehen, wobei in diesem Fall zusätzliche Promotoren, wie z. B. 1,10-Phenanthrolin und Dibenzylidenaceton, zu der Reaktionsmischung zugegeben werden können. Die Kreuzkupplungsreaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden oder auf eine Temperatur irgendwo zwischen etwa 30°C bis 150°C erhitzt werden. Die Reaktionsmischung wird anschließend für eine Zeit im Bereich von etwa 4 bis 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind, bei einer geeigneten Temperatur gehalten (siehe zum Beispiel Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, M. P.; Cham, D. M. T.; Combs, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941–2944 und Kiyomori, A.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2657–2660).
Darüber hinaus kann, wenn W eine gute Aryl-Abgangsgruppe ist, wie z. B. F, und Y einen Elektronenmangel besitzt oder ein oder mehrere elektronenziehende Substituenten (z. B. NO₂, CN usw.) besitzt, die Kupplungsreaktion thermisch in einem Temperaturbereich von etwa 60°C bis etwa 250°C durchgeführt werden. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, DMF, DMA, H₂O und dergleichen, durchgeführt und dauert 1 Stunde bis etwa 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind (siehe zum Beispiel Russel, S. S.; Jahangir: Synth. Commun. 1994, 24, 123–130). Das Produkt aus der Reaktion kann durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Im Gegenzug wird das in Schema 3 hergestellt halogenierte 1,2,4-Triazolderivat mit einer Spezies Y unter metallkatalysierten Kreuzkupplungsbedingungen umgesetzt, wobei E eine metallische oder Metalloid-Spezies, wie z. B. B(OR)₂, Li, MgHal, SnR₃, ZnHal, SiR₃ und dergleichen ist, die in der Lage ist, eine metallkatalysierte Kreuzkupplungsreaktion einzugehen. Die Kupplung kann durch einen homogenen Katalysator, wie z. B. Pd(PPh₃)₄, oder durch einen heterogenen Katalysator, wie z. B. Pd auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF, DME, Toluol, MeCN, DMF, H₂O usw.) gefördert werden. Typischerweise wird auch eine Base, wie z. B. K₂CO₃, NEt₃ und dergleichen, in der Reaktionsmischung vorliegen. Andere Promotoren können ebenfalls verwendet werden, wie z. B. CsF. Man lässt die Kupplungsreaktion typischerweise ablaufen, indem man die Reaktionstemperatur über einen Zeitraum von mehreren Stunden von etwa 0°C auf Umgebungstemperatur steigen lässt. Anschließend wird die Reaktionstemperatur bei Umgebungstemperatur gehalten oder auf eine Temperatur irgendwo zwischen etwa 30°C bis 150°C erhöht. Anschließend wird die Reaktionsmischung für eine Zeit im Bereich von etwa 4 bis 48 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind, bei einer geeigneten Temperatur gehalten (siehe zum Beispiel Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483). Das Produkt aus der Reaktion kann durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch wie in dem nachstehenden Schema 4 veranschaulicht hergestellt werden.
Schema 4
In Schema 4 wird die gleiche synthetische Chemie wie in Schema 3 angewandt, die funktionelle Gruppe W ist jedoch jetzt an die Spezies Y gebunden, und E ist an das Ringsystem X gebunden. Das disubstituierte 1,2,4-Triazol-Produkt aus Schema 4 kann durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Ein weiteres Verfahren ist in dem nachstehenden Schema 5 veranschaulicht.
Schema 5
So enthält in Schema 5 die Spezies X (hergestellt durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren) eine funktionelle Gruppe G, die ein Alkinyl- oder ein 2-Nitroethenylrest sein kann. Spezies X kann mit einer Azidgruppe, wie z. B. LiN₃, NaN₃ oder TMSN₃, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Toluol, Benzol, Xylole usw.) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 180°C umgesetzt werden, um ein monosubstituiertes Triazol zu ergeben. Diese Reaktion wird oft in Gegenwart eines zugegebenen Katalysators, wie z. B. Tetrabutylammoniumfluorid oder Dibutylzinnoxid, durchgeführt (siehe zum Beispiel Moltzen, E. K.; Pedersen, H.; Boegesoe, K. P.; Meier, E.; Federiksen, K. J. Med. Chem. 1994, 37, 4085–4099).
Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung gemäß dem nachstehenden Schema 6 hergestellt werden:
Schema 6
Das resultierende 1,2,3-Triazol von Schema 5 kann dann mit einer Spezies Y, die mit einer Gruppe W substituiert ist, gekuppelt werden. W kann eine Metalloid-Spezies sein, wie z. B. B(OR)₂, BiLn und dergleichen, die Reaktion kann mit stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Metallsalzen, wie z. B. Cu(OAc)₂, CuI oder CuOTf und dergleichen, gefördert werden. Typischerweise wird auch eine Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) vorhanden sein und die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DCM, THF, DME, Toluol, MeCN, DMF, H₂O usw.) durchgeführt werden. Zusätzlich können Molekularsiebe als Co-Katalysator verwendet werden (siehe zum Beispiel Fedorov, A. Y.; Finet, J-P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2747–2748).
Alternativ kann W ein Halogen oder eine andere funktionelle Gruppe sein, die in der Lage ist, eine metallkatalysierte N-Arylierungs-Kreuzkupplungsreaktion einzugehen. In diesem Fall können auch zusätzliche Promotoren, wie z. B. 1,10-Phenanthrolin und Dibenzylidenaceton, zu der Reaktionsmischung zugegeben werden. Die Kreuzkupplungsreaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden oder auf eine Temperatur irgendwo zwischen etwa 30°C bis 150°C erhitzt werden. Die Reaktionsmischung wird anschließend für eine Zeit im Bereich von etwa 4 bis 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind, bei einer geeigneten Temperatur gehalten (siehe zum Beispiel Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, M. P.; Cham, D. M. T.; Combs, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941–2944 und Kiyomori, A.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2657–2660).
Darüber hinaus kann, wenn W eine gute Aryl-Abgangsgruppe ist, wie z. B. F, und Y einen Elektronenmangel besitzt oder ein oder mehrere elektronenziehende Substituenten (z. B. NO₂, CN usw.) besitzt, die Kupplungsreaktion thermisch in einem Temperaturbereich von etwa 60°C bis etwa 250°C durchgeführt werden. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, DMF, DMA, H₂O und dergleichen, durchgeführt und dauert 1 Stunde bis etwa 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind (siehe zum Beispiel Russel, S. S.; Jahangir: Synth. Commun. 1994, 24, 123–130).
Die Produkte aus Schema 6, zwei isomere disubstituierte 1,2,3-Triazole, können durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, getrennt und gereinigt werden.
Ein weiteres Verfahren ist in den nachstehenden Schemata 7 und 8 veranschaulicht.
Schema 7
So enthält in Schema 7 die Spezies Y (hergestellt durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren) eine funktionelle Gruppe G, die ein Alkinyl- oder ein 2-Nitroethenylrest sein kann. Spezies Y wird mit einer Azidgruppe, wie z. B. LiN₃, NaN₃ oder TMSN₃, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Toluol, Benzol, Xylole usw.) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 180°C umgesetzt, um ein monosubstituiertes Triazol zu ergeben. Diese Reaktion wird oft in Gegenwart eines zugegebenen Katalysators, wie z. B. Tetrabutylammoniumfluorid oder Dibutylzinnoxid, durchgeführt (siehe zum Beispiel Moltzen, E. K.; Pedersen, H.; Boegesoe, K. P.; Meier, E.; Federiksen, K. J. Med. Chem. 1994, 37, 4085–4099).
Schema 8
Das resultierende 1,2,3-Triazol von Schema 7 kann dann mit einer Spezies X, die mit einer Gruppe W substituiert ist (Schema 8), gekuppelt werden. W kann eine Metalloid-Spezies sein, wie z. B. B(OR)₂, BiLn und dergleichen, und die Reaktion kann mit stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Metallsalzen, wie z. B. Cu(OAc)₂, CuI oder CuOTf und dergleichen, gefördert werden. Typischerweise wird auch eine Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) vorhanden sein und die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DCM, THF, DME, Toluol, MeCN, DMF, H₂O usw.) durchgeführt werden. Zusätzlich können Molekularsiebe als Co-Katalysator verwendet werden (siehe zum Beispiel Fedorov, A. Y.; Finet, J-P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2747–2748).
Alternativ kann W ein Halogen oder eine andere funktionelle Gruppe sein, die in der Lage ist, eine metallkatalysierte N-Arylierungs-Kreuzkupplungsreaktion einzugehen, wobei in diesem Fall auch zusätzliche Promotoren, wie z. B. 1,10-Phenanthrolin und Dibenzylidenaceton, zu der Reaktionsmischung zugegeben werden können. Die Kreuzkupplungsreaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden oder auf eine Temperatur irgendwo zwischen etwa 30°C bis 150°C erhitzt werden. Die Reaktionsmischung wird anschließend für eine Zeit im Bereich von etwa 4 bis 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind, bei einer geeigneten Temperatur gehalten (siehe zum Beispiel Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, M. P.; Cham, D. M. T.; Combs, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941–2944 und Kiyomori, A.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2657–2660).
Auch kann, wenn W eine gute Aryl-Abgangsgruppe ist, wie z. B. F, und Y einen Elektronenmangel besitzt oder ein oder mehrere elektronenziehende Substituenten (z. B. NO₂, CN usw.) besitzt, die Kupplungsreaktion thermisch in einem Temperaturbereich von etwa 60°C bis etwa 250°C durchgeführt werden. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, NEt₃, Cs₂CO₃, K₂CO₃ usw.) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, DMF, DMA, H₂O und dergleichen, durchgeführt und dauert 1 Stunde bis etwa 72 Stunden, wobei 18 Stunden typischerweise ausreichend sind (siehe zum Beispiel Russel, S. S.; Jahangir: Synth. Commun. 1994, 24, 123–130).
Die Produkte aus Schema 8, zwei isomere disubstituierte 1,2,3-Triazole, können durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, getrennt und gereinigt werden.
Noch ein weiteres Verfahren ist in dem nachstehenden Schema 9 veranschaulicht.
Schema 9
In Schema 9 wird das monosubstituierte Triazol wie in Schema 5 hergestellt. Anschließend wird das Triazol mit einem N-Fluorpyridiniumsalz, das gegebenenfalls substituiert sein kann, in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. MeONa, EtONa, tBuOK und dergleichen) für einen Zeitraum von etwa 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 50°C, wobei –78°C bis 23°C derzeit bevorzugt sind, umgesetzt (siehe zum Beispiel Kiselyov, A. S. und Strekowski, L., J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 1361–1364). Die Produkte von Schema 9, isomere 2-Pyridyltriazol-Derivate, können durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, getrennt und gereinigt werden.
Ein weiteres Verfahren ist in dem nachstehenden Schema 10 veranschaulicht.
Schema 10
In Schema 10 wird das monosubstituierte Triazol wie in Schema 7 hergestellt. Anschließend wird das Triazol mit einem N-Fluorpyridiniumsalz, das gegebenenfalls substituiert sein kann, in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. MeONa, EtONa, tBuOK und dergleichen) für einen Zeitraum von etwa 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 50°C, wobei –78°C bis 23°C derzeit bevorzugt sind, umgesetzt (siehe zum Beispiel Kiselyov, A. S. und Strekowski, L., J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 1361–1364). Die Produkte von Schema 10, isomere 2-Pyridyltriazol-Derivate, können durch Anwendung von Standardverfahren, wie z. B. Lösungsmittelextraktion, Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dergleichen, getrennt und gereinigt werden.
Darüber hinaus können viele der oben beschriebenen heterocyclischen Verbindungen durch Anwendung anderer Verfahren der synthetischen Chemie, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden (siehe Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A. R. und Rees, C. W. Hrsg., Pergamon Press, Oxford, 1984, und darin zitierte Druckschriften).
VERBINDUNG 1
Synthese von Pyridin-2-carbohydrazonamid
2-Cyanopyridin (5,2 g, 50 mmol) und Hydrazinhydrat (2,95 g, 50 mmol) wurden vermischt und mit einer kleinen Menge Ethanol versetzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Nach dem Stehen über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden die resultierenden weißen Kristalle durch Filtration gesammelt. Das resultierende Produkt wurde mit Diethylether gewaschen und an Luft getrocknet, um Pyridin-2-carbohydrazonamid zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,30 (s, 2H).
¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 151,4, 149,7, 148,8, 137,3, 124,8, 120,6.
VERBINDUNG 2
Synthese von 2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin
Pyridin-2-carbohydrazonamid (1,0 g, 7,3 mmol) wurde in kleinen Mengen zu einem Überschuss (15 ml) an eiskalter Ameisensäure zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Umgebungstemperatur gebracht und dort ca. 30 Minuten gehalten, dann etwa 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Großteil der überschüssigen Säure wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und das verbliebene Rohprodukt mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung neutralisiert und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde mit H₂O (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde aus Chloroform auskristallisiert, um 2-(1H-1,2,4-Triazol-3-yl)pyridin zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8,67 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,47 (m, 1H).
MS (ESI) 146,9 (M⁺ + H).
BEISPIEL 1
Synthese von 2-[1-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin
2-(1H-1,2,4-Triazol-3-yl)pyridin (1,0 g, 6,8 mmol), Kaliumcarbonat (1,88 g, 13,6 mmol) und 1-Chlor-3-fluorbenzol (0,89 g, 6,8 mmol) wurden in DMF (20 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt, wonach sie mit H₂O (50 ml) gequencht und mit EtOAc (200 ml) verdünnt wurde. Die EtOAc-Lösung wurde mit H₂O (3 × 100 ml), dann Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Hexanen:EtOAc (40:60) als Elutionsmittel gereinigt, um 2-[1-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin als einen weißen Feststoff zu ergeben, der anschließend in Dichlormethan (5 ml) gelöst und bei der Behandlung mit 1 M HCl in Diethylether (5 ml) als das Hydrochloridsalz ausgefällt wurde (Schmp. = 221–223°C).
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9,45 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,79 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,60 (m, 2H).
¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 156,72, 148,90, 146,31, 143,66, 143,65, 143,49, 138,94, 136,73, 132,55, 130,21, 128,74, 126,02, 121,45, 119,50.
MS (ESI) 257,0 (M⁺ + H).
BEISPIEL 2
Synthese von 3-(3-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril
2-(1H-1,2,4-Triazol-3-yl)pyridin (0,24 g, 1,6 mmol), Kaliumcarbonat (0,45 g, 3,2 mmol) und 3-Fluorbenzonitril (0,20 g, 1,6 mmol) wurden in DMF (20 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 145°C erhitzt, wonach sie mit H₂O (30 ml) gequencht und mit EtOAc (200 ml) verdünnt wurde. Die EtOAc-Lösung wurde mit H₂O (3 × 100 ml), dann Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde auf Kieselgel mit Hexan:EtOAc (40:60) als Elutionsmittel chromatographiert, um 3-(3-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schmp. = 194–195°C.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8,81 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (s, 1H).
¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 163,2, 150,3, 148,2, 141,8, 137,5, 137,0, 131,6, 130,8, 124,6, 123,8, 123,3, 122,2, 117,5, 114,5.
MS (ESI) 248,1 (M⁺ + H).
VERBINDUNG 3
Synthese von 3-Brom-1H-1,2,4-triazol
3-Nitro-1,2,4-triazol (2,0 g, 17,5 mmol) wurde in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (40 ml) 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wonach sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt und langsam in Wasser (100 ml) gegossen wurde. Die wässrige Mischung wurde mit EtOAc (500 ml) extrahiert, dann wurde die organische Phase mit Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende rohe Rückstand wurde mit EtOAc (1 ml), dann mit Hexan (8 ml) gewaschen, um 3-Brom-1H-1,2,4-triazol als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8,99 (s, 1H).
MS (ESI) 147,95 (M⁺ + 2H).
VERBINDUNG 4
Synthese von 2-(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridin
3-Brom-1H-1,2,4-triazol (1,9 g, 12,8 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst. Anschließend wurde NaOMe (51 ml einer 0,5 M Lösung in Methanol, 25,6 mmol) zu der gerührten Lösung zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung unter einer Argondecke in einem Kolben auf –78°C abgekühlt. 1-Fluorpyridiniumtriflat (4,9 g, 15 mmol) in wasserfreiem Methanol (20 ml) wurde tropfenweise zu dieser gerührten Lösung zugegeben. Die resultierende gelbe Mischung wurde 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre bei –78°C gerührt, dann ließ man sie auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach sie im Vakuum eingeengt wurde. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) gelöst, die EtOAc-Lösung wurde mit H₂O (100 ml), dann Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Hexan:EtOAc (90:10) als Elutionsmittel gereinigt, um 2-(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridin als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9,27 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,45 (t, 1H).
MS (ESI) 224,9 (M⁺ + 2H).
BEISPIEL 3
Synthese von 3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)benzonitril
2-(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridin (0,25 g, 1,12 mmol) und 3-Cyanophenylboronsäure (0,33 g, 2,23 mmol) wurden in Toluol (20 ml) und Methanol (2 ml) gelöst, dann durch 10-minütiges Einleiten von Argon von Sauerstoff befreit. Kaliumcarbonat (0,23 g, 1,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (129 mg, 0,11 mmol) wurden anschließend zu der gerührten Lösung zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Rückflusskühler ausgestattet und die Mischung 16 Stunden bei 90°C gerührt, wonach sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in einen Scheidetrichter gegossen wurde, welcher EtOAc (100 ml) enthielt. Die EtOAc-Lösung wurde mit H₂O (2 × 100 ml), dann Salzlösung (100 ml) gewaschen und die organische Phase getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende rohe Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexanen:EtOAc (40:60) eluiert wurde, um 3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)benzonitril als ein weißer Feststoff erhalten wurde, der anschließend in Dichlormethan (10 ml) gelöst und durch Behandlung mit 1 M HCl in Diethylether (1 ml) als das Hydrochloridsalz (Schmp. = 185–188°C) ausgefällt wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9,42 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (dt, 1H), 7,90 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,44 (dt, 1H).
¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 160,5, 148,7, 148,6, 143,4, 140,1, 133,3, 131,1, 130,5, 130,3, 129,3, 123,8, 118,2, 113,0, 112,12.
MS (ESI) 248 (M⁺ + H).
BEISPIEL 4
Synthese von 2-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]pyridin
2-(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridin (0,25 g, 1,12 mmol) und 3-Chlorphenylboronsäure (0,35 g, 2,23 mmol) wurden in Toluol (20 ml) und Methanol (2 ml) gelöst, dann durch 10-minütiges Einleiten von Argon von Sauerstoff befreit. Kaliumcarbonat (0,23 g, 1,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (129 mg, 0,11 mmol) wurden anschließend zu der gerührten Lösung zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Rückflusskühler ausgestattet und 16 Stunden bei 90°C gerührt, wonach die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in einen Scheidetrichter gegossen wurde, welcher EtOAc (100 ml) enthielt. Die EtOAc-Lösung wurde mit H₂O (2 × 100 ml), dann Salzlösung (100 ml) gewaschen und die organische Phase getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende rohe Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexanen:EtOAc (8:2) eluiert wurde, um 2-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]pyridin als ein weißes Pulver zu erhalten, das in Dichlormethan (10 ml) gelöst und durch Behandlung mit 1 M HCl in Diethylether (1 ml) als das Hydrochloridsalz (Schmp. = 125–128°C) ausgefällt wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9,35 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,46 (m, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 163,0, 150,6, 149,8, 144,0, 141,0, 135,8, 133,5, 131,5, 130,9, 127,4, 125,8, 124,7, 114,2.
MS (ESI) 257,5 (M⁺ + H).
VERBINDUNG 5
Synthese von 3-(1-Hydroxy-2-nitroethyl)benzonitril
3-Cyanobenzaldehyd (3,0 g, 22,9 mmol), Nitromethan (4,2 g, 68,7 mmol) und Diethylamin (167 mg, 2,29 mmol) wurden 48 Stunden in THF bei 55°C in Gegenwart von 4 Å-Molekularsieben gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und die resultierende Lösung im Vakuum eingeengt, dann zwischen EtOAc (200 ml) und H₂O (100 ml) aufgetrennt. Die EtOAc-Schicht wurde mit H₂O (2 × 75 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel filtriert, mit Hexanen:EtOAc (2:1) eluiert, um 3-(1-Hydroxy-2-nitroethyl)benzonitril als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) 193,1 (M⁺ + H).
VERBINDUNG 6
Synthese von 3-[(E)-2-Nitroethenyl]benzonitril
3-(1-Hydroxy-2-nitroethyl)benzonitril (3,32 g, 17,3 mmol) und Triethylamin (4,37 g, 43,2 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) bei 0°C gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde Methansulfonylchlorid (2,77 g, 24,2 mmol) tropfenweise durch eine Spritze zugegeben, wonach die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt wurde. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit zusätzlichen Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit H₂O (100 ml) aufgetrennt. Die Dichlormethanschicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende rohe Rückstand wurde durch Kieselgel filtriert, wobei mit Hexan:EtOAc (4:1) eluiert wurde, um 3-[(E)-2-Nitroethenyl]benzonitril als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,99 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78–7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H).
VERBINDUNG 7
Synthese von 3-(1H-1,2,3-Triazol-4-yl)benzonitril
3-[(E)-2-Nitroethenyl]benzonitril (2,79 g, 16,0 mmol) und Azidotrimethylsilan (2,76 g, 24,0 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (100 ml) bei 50°C gerührt. Dazu wurde Tetrabutylammoniumfluorid (17,6 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 17,6 mmol) durch eine Spritzenpumpe innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Die resultierende Reaktion wurde mit MeOH (25 ml) gequencht und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 30 ml eingeengt. Die resultierende rohe Mischung wurde in EtOAc (300 ml) gelöst und mit H₂O (2 × 100 ml) gewaschen. Anschließend wurde das Produkt aus der EtOAc-Schicht mit 1 M wässrigem NaOH (4 × 75 ml) extrahiert. Die vereinten basischen wässrigen Teile wurden mit 4 M HCl behandelt, um einen Endpunkt von pH = 4 zu ergeben, und das Produkt wurde in EtOAc (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten EtOAc-Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3-(1H-1,2,3-Triazol-4-yl)benzonitril als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) 171,1 (M⁺ + H).
BEISPIEL 5 und BEISPIEL 6
Synthese von 3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril und 3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril
3-(1H-1,2,3-Triazol-4-yl)benzonitril (1,82 g, 10,69 mmol) wurde in wasserfreiem MeOH (25 ml) unter Argon bei Umgebungstemperatur gerührt. Dazu wurden NaOMe (21,4 ml einer 0,5 M Lösung in MeOH, 10,69 mmol) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von N-Fluorpyridiniumtriflat (2,95 g, 8,91 mmol) in wasserfreiem MeOH (5 ml) wurde anschließend tropfenweise durch eine Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –78° gerührt, dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und weitere 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc (300 ml) und 1 N wässrigem NaOH (100 ml) aufgetrennt. Die EtOAc-Schicht wurde mit zusätzlichem 1 N wässrigem NaOH (6 × 50 ml) gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Rohmaterial wurde anschließend auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexanen:EtOAc (2:1) eluiert wurde, um BEISPIEL 5, 3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril, als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,65 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14–8,21 (m, 3H), 7,92–7,98 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,37–7,41 (m, 1H).
MS (ESI) 248,1 (M⁺ + H).
Die Reaktion ergab auch BEISPIEL 6, 3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril als einen gelbbraunen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,90 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,16–8,27 (m, 3H), 7,97 (dd, 1H), 7,56–7,68 (m, 2H), 7,41 (m, 1H).
MS (ESI) 248,1 (M⁺ + H).
VERBINDUNG 8
Synthese von 2-(2H-1,2,3-Triazol-4-yl)pyridin
2-Ethinylpyridin (3,1 g, 30 mmol) und Trimethylsilylazid (7,9 ml, 60 mmol) wurden unter Ar (g) zusammengegeben und 18 Stunden auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden Et₂O (50 ml) und H₂O (2 ml) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit H₂O (3 × 50 ml) extrahiert und die organische Schicht mit 1 M KOH (3 × 30 ml) extrahiert. Die zwei wässrigen Schichten wurden vereint und der pH-Wert mit HCl (2 M) auf 7 eingestellt, mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2-(2H-1,2,3-Triazol-4-yl)pyridin als einen braunen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CD₃Cl, 300 MHz) δ 8,59–8,60 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,87 (1H, ddd), 7,34 (1H, ddd).
BEISPIEL 7 und BEISPIEL 8
Synthese von 3-(4-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzonitril und 3-(4-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzonitril
2-(2H-1,2,3-Triazol-4-yl)pyridin (510 mg, 3,5 mmol), 3-Fluorbenzonitril (0,37 ml, 3,5 mmol) und K₂CO₃ (1 g, 7 mmol) wurden in DMF (10 ml) unter Ar (g) gelöst und 18 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden H₂O (40 ml) und EtOAc (40 ml) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung geschüttelt. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit EtOAc (2 × 30 ml) geschüttelt. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 40 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und auf Kieselgel eingeengt. Dies wurde durch Flüssigchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc:Hexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, um zu ergeben:

A) Einen weißen Feststoff. Dieser Feststoff wurde in Et₂O/Dichlormethan (20 ml/5 ml) gelöst und mit HCl (1 M in Et₂O, 1,2 ml) versetzt. Der resultierende feine Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen, um BEISPIEL 7, 3-(4-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzonitril-Hydrochlorid, zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃Cl, 300 MHz) δ 8,79 (1H, s), 8,75–8,78 (1H, m), 8,49–8,51 (1H, m), 8,38–8,43 (1H, m), 8,18–8,25 (1H, m), 8,11 (1H, ddd), 7,91–7,95 (1H, m), 7,80 (1H, dd), 7,57 (1H, ddd). MS (ESI) 248 (M + H)⁺.
B) Einen zweiten weißen Feststoff. Dieser Feststoff wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um weiße Kristalle zu ergeben, die in Et₂O/Dichlormethan (20 ml/5 ml) gelöst wurden. HCl (1 M in Et₂O, 0,3 ml) wurde zugegeben. Der resultierende feine Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen, um BEISPIEL 8, 3-(4-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzonitril, zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃Cl, 300 MHz) δ 9,64 (1H, s), 8,66–8,68 (1H, m), 8,51 (1H, m), 8,35–8,39 (1H, m), 8,16–8,24 (1H, m), 8,14 (1H, ddd), 7,94–8,00 (1H, m), 7,81 (1H, dd), 7,54 (1H, ddd). MS (ESI) 248 (M + H)⁺.

BEISPIEL 9 und BEISPIEL 10
Synthese von 2-[2-(3-Chlorphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin und 2-[1-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin
2-(2H-1,2,3-Triazol-4-yl)pyridin (500 mg, 3,5 mmol), 3-Fluorchlorbenzonitril (459 mg, 3,5 mmol) und K₂CO₃ (1 g, 7 mmol) wurden in DMF (10 ml) unter Ar (g) gelöst und 42 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden H₂O (40 ml) und EtOAc (40 ml) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung geschüttelt. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit EtOAc (2 × 30 ml) geschüttelt. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 40 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und auf Kieselgel eingeengt. Dies wurde durch Flüssigchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc:Hexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, um zu ergeben:

A) Einen weißen Feststoff. Dieser Feststoff wurde in Et₂O (10 ml) gelöst und mit HCl (1 M in Et₂O, 0,3 ml) versetzt. Der resultierende feine Niederschlag wurde abfiltriert und mit Et₂O gewaschen, um BEISPIEL 9, 2-[2-(3-Chlorphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin, zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃Cl, 300 MHz) δ 8,71–8,72 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,13–8,16 (2H, m), 8,07–8,11 (1H, m), 8,00 (1H, ddd), 7,66 (1H, dd), 7,54–7,57 (1H, m), 7,50 (1H, ddd). MS (ESI) 257 8M + H)⁺.
B) Einen zweiten weißen Feststoff. Dieser wurde durch HPLC weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der in Et₂O (10 ml) gelöst und mit HCl (1 M in Et₂O, 0,2 ml) versetzt wurde. Der resultierende feine Niederschlag wurde abfiltriert und mit Et₂O gewaschen, um BEISPIEL 10, 2-[1-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin, zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃Cl, 300 MHz) δ 9,47 (1H, s), 6,67–6,69 (1H, m), 8,19 (1H, dd), 8,12–8,15 (1H, m), 7,99 (1H, ddd), 7,59–7,69 (2H, d), 7,43–7,47 (1H, m). MS (ESI) 257 (M + H)⁺.

BEISPIEL 11 bis BEISPIEL 26, welche nachstehend gezeigt sind, wurden ähnlich den oben beschriebenen Schemata und Verfahren hergestellt (ND = nicht ermittelt).

Claims

Eine Verbindung, bestehend aus 2-[1-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin, 3-(3-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril, 3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)benzonitril, 2-[3-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]pyridin, 3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril, 3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzonitril, 3-(4-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzonitril, 3-(4-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzonitril, 2-[2-(3-Chlorphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin, 2-[1-3-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin, 2-[2-(3,5-Difluorphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin, 2-[1-(3,5-Difluorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]pyridin, 2-{2-[3-Fluor-5-(pyridin-2-yloxy)phenyl]-2H-1,2,3-triazol-4-yl}pyridin, 2-{1-[3-Fluor-5-(pyridin-2-yloxy)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin, 2-{4-[3-Fluor-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2H-1,2,3-triazol-2-yl}pyridin, 2-{4-[3-Fluor-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}pyridin, 2-[4-(3-Cyanophenyl)-2H-1,2,3-triazol-2-yl]nicotinotril, 3-[2-(5-Nitropyridin-2-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril, 3-[1-(5-Nitropyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril, 3-[1-(3-Nitropyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril, 3-[2-(3-Nitropyridin-2-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril, 3-[1-(5-Aminopyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]benzonitril-Hydrochlorid, N-[3-(1-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl]pyridin-3-amin, N-[3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl]pyridin-3-amin, 3-(2-Pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol, 3-(2-Pyridin-2-yl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die ferner enthält i) einen Opiat-Agonisten, ii) einen Opiat-Antagonisten, iii) einen Calciumkanal-Antagonisten, iv) einen 5HT-Rezeptor-Agonisten, v) einen 5HT-Rezeptor-Antagonisten, vi) einen Natriumkanal-Antagonisten, vii) einen NMDA-Rezeptor-Agonisten, viii) einen NMDA-Rezeptor-Antagonisten, ix) einen COX-2-selektiven Inhibitor, x) einen NK1-Antagonisten, xi) ein nichtsteroidales Antiphlogistikum, xii) einen GABA-A-Rezeptor-Modulator, xiii) einen Dopamin-Agonisten, xiv) einen Dopamin-Antagonisten, xv) einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor, xvi) ein tricyclisches Antidepressivum, xvii) einen Norepinephrinmodulator, xviii) L-DOPA, xix) Buspiron, xx) ein Lithiumsalz, xxi) Valproat, xxii) Neurontin, xxiii) Olanzapin, xxiv) einen Nikotin-Agonisten, xxv) einen Nikotin-Antagonisten, xxvi) einen Muskarin-Agonisten, xxvii) einen Muskarin-Antagonisten, xxviii) einen selektiven Serotonin-und-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitor (SSNRI), xxix) einen Heroinersatzstoff, xxx) Disulfiram oder xxxi) Acamprosat.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei der Heroinersatzstoff Methadon, Levo-alpha-acetylmethadol, Buprenorphin oder Naltrexon ist.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.
Die Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerz, einer Schmerzstörung, wobei die Schmerzstörung akuter Schmerz, andauernder Schmerz, chronischer Schmerz, Entzündungsschmerz oder neuropathischer Schmerz ist, Angst, Depression, bipolarer Störung, Psychose, Drogenentzug, Tabakentzug, Gedächtnisverlust, kognitiver Beeinträchtigung, Demenz, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie oder Panik, Störungen der extrapyramidalen motorischen Funktion, wobei diese Störung der extrapyramidalen motorischen Funktion Parkinson-Krankheit, progressive supramuskuläre Lähmung, Huntington-Krankheit, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom oder tardive Dyskinesie ist, Angststörung, wobei diese Angststörung ein Panikanfall, Agoraphobie oder spezifische Phobien, Zwangsstörungen, posttraumati scher Stress, akuter Stress, generalisierte Angst, Essstörung, substanzinduzierte Angststörung oder eine nichtspezifizierte Angststörung ist, neuropathischem Schmerz, Parkinson-Krankheit, Depression, Epilepsie, Entzündungsschmerz, kognitiver Dysfunktion, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch und Drogenentzug, bipolaren Störungen, Tagesrhythmus- und Schlafstörungen, wobei die Tagesrhythmus- und Schlafstörungen eine durch Schichtarbeit hervorgerufene Schlafstörung oder Jetlag sind, oder Fettleibigkeit.