KR20120107490A - 이미다졸리딘디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 또는 간질과 같은, Kv3.1 및/또는 Kv3.2의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병의 치료에서 Kv3.1 및/또는 Kv3.2의 조절제로서 화합물 또는 염의 용도를 제공한다:

Description

이미다졸리딘디온 유도체{IMIDAZOLIDINEDIONE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 치료에 있어서, 특히 항정신병제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
Kv3 전위-의존성(voltage-gated) 포타슘 채널 패밀리는 네 개의 구성원인 Kv3.1, Kv3.2, KV3.3, 및 Kv3.4를 포함한다. 이러한 아형 각각에 대한 유전자는 상이한 C-말단 도메인을 갖는 버젼을 산출하는, 대안적인 스플라이싱에 의해 다수의 아이소형을 생성할 수 있다. 13개의 아이소형이 지금까지 포유동물에서 동정되었으나, 이러한 변이체에 의해 발현되는 전류는 동일한 것으로 보인다 (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526). Kv3 채널은 혈장막을 -20mV 보다 더 포지티브인 전압으로 탈분극시킴에 의해 활성화된다; 더욱이, 채널은 막의 재분극시에 신속하게 불활성화된다. 이러한 생물물리학적 특성은 재분극을 개시하기 위해 신경세포 작용 포텐셜의 탈분극기의 피크 쪽으로 채널이 열리도록 보장한다. Kv3 채널에 의해 매개된 작용 포텐셜의 신속한 종료로 인해 신경세포는 추가의 작용 포텐셜이 촉발될 수 있는 서브-역치 막 포텐셜에 도달하기 위해 더욱 신속하게 회복된다. 결과적으로, 특정 신경세포에서 Kv3 채널의 존재는 높은 주파수에서 발화되는 이들의 능력에 기여한다 (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526). Kv3.1-3 아형은 CNS에서 유력한 반면, Kv3.4 채널은 골격근 및 교감 신경세포에서 주로 발견된다 (Weiser et al., 1994, J.Neurosci. 14, 949-972). Kv3.1-3 채널 아형은 피질 및 해마 뇌 영역 (예컨대, Chow et al., 1999, J.Neurosci. 19, 9332-9345; Martina et al., 1998, J.Neurosci. 18, 8111-8125; McDonald and Mascagni, 2006, Neurosci. 138, 537-547, Chang et al., 2007, J. Comp. Neurol. 502, 953-972), 시상 (예컨대, Kasten et al., 2007, J.Physiol. 584, 565-582), 소뇌 (예컨대, Sacco et al., 2006, Mol. Cell. Neurosci. 33, 170-179), 및 청각 뇌줄기 핵 (Li et al., 2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218)에 있는 사이신경세포의 서브-클래스에 의해 차별적으로 발현된다.
Kv3 아형 중 하나 이상이 결실된 마우스의 특성을 나타내 보면 Kv3.1의 부재가 증가된 운동 활성, 변경된 뇌파 활성, 및 분절 수면 패턴을 일으킨다 (Joho et al., 1999, J.Neurophysiol. 82, 1855-1864). Kv3.2의 결실은 발작 역치의 감소 및 변경된 피질 뇌파 활성을 초래한다 (Lau et al., 2000, J.Neurosci. 20, 9071-9085). Kv3.3의 결실은 가벼운 실조 및 운동 결핍과 관련된다 (McMahon et al., 2004, Eur. J.Neurosci. 19, 3317-3327). Kv3.1 및 Kv3.3의 이중 결실은 자발적 발작, 실조, 및 에탄올 효과에 대한 증가된 민감성을 특징으로 하는 심한 표현형을 발생시킨다 (Espinosa et al., 2001, J.Neurosci. 21, 6657-6665; Espinosa et al., 2008, J.Neurosci. 28, 5570-5581).
Kv3 채널의 알려진 약리학은 제한적이다. 테트라에틸암모늄 (TEA)은 낮은 밀리몰 농도에서 채널을 억제하는 것으로 밝혀졌고 (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526), 말미잘로부터의 혈압-강하(blood-depressing) 물질 (BDS) 독소인 아네모니아 술카타(Anemonia sulcata) (Diochot et al., 1998, J. Biol. Chem. 273, 6744-6749)는 높은 친화성으로 Kv3 채널을 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다 (Yeung et al., 2005, J.Neurosci. 25, 8735-8745). Kv3 채널 상에 직접 작용하는 화합물 외에, 단백질 키나제 A (PKA) 및 단백질 키나제 C (PKC)를 활성화시키는 수용체의 효능제는 특수한 뇌 영역에서 Kv3-매개 전류를 조절하여 높은 주파수에서 발화되는 신경세포의 능력을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Atzori et al., 2000, Nat. Neurosci. 3, 791-798; Song et al., 2005, Nat Neurosci. 8, 1335-1342); 이러한 연구는, PKA 및 PKC가 신경세포-특이적 방식으로 Kv3 채널을 특이적으로 인산화시켜 Kv3-매개 전류의 감소를 야기할 수 있음을 제안한다. Kv3 채널을 포지티브하게 조절하거나 활성화시키는 화합물 또는 생화학적 메커니즘에 대한 기재는 문헌에 없다.
양극성 장애, 정신분열병, 불안, 및 간질은 억제 사이신경세포 및 감마-아미노 부티르산 (GABA) 전파의 감소된 기능과 관련된 중추신경계의 심각한 질병이다 (Reynolds et al., 2004, Neurotox. Res. 6, 57-61; Benes et al., 2008, PNAS, 105, 20935-20940; Brambilla et al., 2003, Mol. Psychiatry. 8, 721-37, 715; Aroniadou-Anderjaska et al., 2007, Amino Acids 32, 305-315; Ben-Ari, 2006, Crit. Rev. Neurobiol. 18, 135-144). 피질 및 해마에서 Kv3 채널을 발현시키는 파르브알부민 포지티브 바구니 세포는 국부 회로내에서 피드백 억제를 생성하는데 중요한 역할을 한다 (Markram et al., 2004, Nat.Rev.Neurosci. 5, 793-807). 이러한 회로에서 글루타메이트성 피라미드 신경세포에 대한 억제 투입에 비해 흥분성 시냅스 투입의 상대적 우위가 주어지면, 억제 투입을 공급하는 사이신경세포의 신속-발화가 균형잡힌 억제를 보장하는데 필수적이다. 더욱이, 억제 투입의 정확한 타이밍은 예를 들어 인지 기능과 관련된 감마 주파 자장 포텐셜 진동의 생성에 있어서 네트워크 동기화를 유지하는데 필요하다 (Fisahn et al., 2005, J.Physiol 562, 65-72; Engel et al., 2001, Nat.Rev.Neurosci. 2, 704-716). 주목할 만하게는, 감마 진동에서의 감소가 정신분열병 환자에서 관찰되었다 (Spencer et al., 2004, PNAS 101, 17288-17293). 결과적으로, Kv3 채널의 포지티브 조절제는 뇌에서 신속-발화 신경세포의 특수한 그룹의 발화능을 향상시킬 것으로 예상될 수 있다. 이러한 효과는 상기 신경세포 그룹의 비정상적 활성과 관련된 질병에 유익할 수 있다.
또한, Kv3.2 채널은 CNS에서 주요 일주기 페이스메이커인 초시각교차핵 (SCN)의 신경세포에 의해 발현되는 것으로 밝혀졌다 (Schulz and Steimer, 2009, CNS Drugs 23 Suppl 2, 3-13). 본 발명자들은 Kv3.2 채널의 발현이 24시간의 기간에 걸쳐 변화되므로; Kv3.2 채널 발현이 SCN에서 신경세포의 발화 성질에서의 변화에 기여할 수 있고, 이에 따라 일주기 리듬에 영향을 줄 수 있다고 보았다. 결과적으로, Kv3.2 채널의 활성을 조절하는 약물은 일주기 리듬에 영향을 주었고 관련 질병의 치료에 유용할 수 있었다.
청력 소실은 전세계적으로 25억명의 인구로 추정되는 유병율을 지니며 (B.Shield, 2006, Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment. A report for Hear-It AISBL: www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf), 유럽 및 미국 인구의 대략 16%에 영향을 주는 유행성을 나타낸다 (Goldman and Holme, 2010, Drug Discovery Today 15, 253-255). 기대 수명이 계속하여 증가함에 따라, 청력 장애를 겪는 인구의 수도 증가할 것이다. 더욱이, 현대의 라이프스타일은 더 어린 세대일수록 이러한 부담을 가중시킬 수 있다. 이명을 포함하는 청력 질환은 삶의 질에 상당한 영향을 주며, 사회적 고립, 우울증, 일 및 관계의 어려움, 낮은 자존심 및 편견을 야기한다. Kv3 패밀리의 전위-의존성 이온 채널은, 달팽이에서 상위 뇌 영역까지 청각 정보를 전달하는 신경세포의 신속한 발화를 허용하는 청각 뇌줄기 핵에서 높은 수준으로 발현된다 (Li et al., 2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218). 중추 청신경세포에서 Kv3.1 채널 발현의 소실이 청력이 손상된 마우스에서 관찰되었고 (von Hehn et al., 2004, J. Neurosci. 24, 1936-1940), Kv3.1 발현의 쇠퇴가 늙은 마우스의 청력 소실과 관련될 수 있다 (Jung et al. 2005 Neurol. Res. 27, 436-440). 또한, 청각 뇌줄기 네트워크의 병리학적 형성성은 다양한 유형의 청력 소실로 고생하는 수많은 사람들이 겪는 이명 증상의 원인인 것 같다. 최근의 연구로부터 Kv3.1 채널 기능 및 발현의 조절이 청신경 흥분성을 제어하는데 중요한 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌는데 (Kaczmarek et al., 2005, Hearing Res. 206, 133-145), 이는 이러한 메커니즘이 이명을 일으키는 형성 변화 중 일부의 원인일 수 있었음을 시사한다. 마지막으로, 프래자일(Fraglie) X 증후군 및 자폐증은 청각 자극을 포함하는 감각 투입에 대한 과민성과 종종 관련된다. 최근 발견은 돌연변이 또는 부재가 프래자일 X 증후군을 일으키는 FMR-I 유전자에 의해 코딩된 단백질이 청각 뇌줄기 핵에서 Kv3.1 채널의 발현을 직접적으로 조절할 수 있음을 제안하는데 (Strumbos et al., 2010, J.Neuroscience, in press), 이는 Kv3.1 채널의 조절오류가 프래자일 X 또는 자폐증으로 고생하는 환자에서 청각과민을 일으킬 수 있었음을 시사한다. 결과적으로, 본 발명자들은 청각 뇌줄기 핵에서 Kv3 채널의 소분자 조절제가 이명 및 프래자일 X 증후군 및 자폐증과 관련된 청각과민을 포함하는 청력 질병의 치료에 유리할 수 있었음을 제안한다.
따라서, 첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 4알콕시, 또는 시아노이고;
R2는 H, 할로, 시아노, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이고; 단, R2가 H일 때, R1은 파라 위치에 있지 않고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
R3은 C1 -4 알킬이고;
R4는 H, 중수소, 또는 C1 - 4알킬이거나; R3 및 R4는 융합하여 C3 -4 스피로 카르보시클릴기를 형성할 수 있다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시, 할로-C1 - 4알콕시, 시아노이고;
R2는 H, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시이고; 단, R2가 H일 때, R1은 파라 위치에 있지 않고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
R3은 C1 -4 알킬이고;
R4는 H, 중수소, 또는 C1 - 4알킬이거나; R3 및 R4는 융합하여 C3 -4 스피로 카르보시클릴기를 형성할 수 있다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이고;
R2는 H, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시이고; 단, R2가 H일 때, R1은 파라 위치에 있지 않고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
R3은 C1 -4 알킬이고;
R4는 H, 중수소, 또는 C1 - 4알킬이거나; R3 및 R4는 융합하여 C3 -4 스피로 카르보시클릴기를 형성할 수 있다.
하기 본원에 사용된 "화학식 (I)"은 화학식 (Ia), (Ib), 또는 (Ic) 중 어느 하나를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 C1 -4 알콕시이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 메톡시이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 C1 -4 알킬이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 에틸이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 프로필이다. 본 발명의 여전히 추가의 구체예에서, R1은 부틸이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 할로이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 클로로이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 플루오로이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 할로-C1 - 4알콕시이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 트리플루오로메톡시이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 할로-C1 - 4알킬이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 시아노이다.
본 발명의 일 구체예에서, R2는 H이다.
본 발명의 일 구체예에서, R2는 C1 - 4알킬이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R2는 메틸이다.
본 발명의 일 구체예에서, R2는 할로이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R2는 클로로이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R2는 플루오로이다.
본 발명의 일 구체예에서, R2는 C1 -4 알킬이다.
본 발명의 일 구체예에서, R2는 시아노이다.
본 발명의 일 구체예에서, X는 C이고 Y는 C이다.
본 발명의 일 구체예에서, X는 N이고 Y는 C이다.
본 발명의 일 구체예에서, X는 N이고 Y는 N이다.
본 발명의 일 구체예에서, R3는 메틸이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R3는 에틸이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R3는 프로필이다. 본 발명의 여전히 추가의 구체예에서, R3는 부틸이다.
본 발명의 일 구체예에서, R4는 H이다.
본 발명의 일 구체예에서, R4는 중수소이다.
본 발명의 일 구체예에서, R4는 C1 -4 알킬이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 일 구체예에서, R3 및 R4는 함께 C3 -4 스피로 카르보시클릴을 형성한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R3 및 R4는 함께 C3 스피로 카르보시클릴을 형성한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R3 및 R4는 함께 C4 스피로 카르보시클릴을 형성한다.
본 발명의 일 구체예에서, R3은 C1 -4 알킬이고, R4는 H이고 입체 중심의 절대 배치는 R이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 또는 할로-C1 -4 알콕시이고; R2는 H, 시아노 또는 알킬이고; X는 N이고, Y는 N 또는 C이고, R3은 C1 -4 알킬이고, R4는 C1 -4 알킬 또는 H이거나; 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 프로필, 부틸, 메톡시, 프로폭시, 또는 트리플루오로메톡시이고; R2는 H, 시아노 또는 메틸이고; X는 N이고, Y는 N 또는 C이고, R3은 에틸이고, R4는 메틸 또는 H이거나; 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 메톡시이고, R2는 메틸이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 메타 위치에서 메톡시이고, R2는 파라 위치에서 메틸이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 메타 위치에서 메톡시이고, R2는 파라 위치에서 메틸이고, R3은 C1 -4 알킬이고, R4는 H이고, R3은 R 배치이다. 본 발명의 여전히 추가의 구체예에서, R1은 메타 위치에서 메톡시이고, R2는 파라 위치에서 메틸이고, X는 N이고, Y는 C이고, R3은 C1 -4 알킬이고, R4는 H이고 입체 중심의 절대 배치는 R이다. 본 발명의 여전히 추가의 구체예에서, R1은 메타 위치에서 메톡시이고, R2는 파라 위치에서 메틸이고, X는 N이고, Y는 C이고, R3은 에틸이고, R4는 H이고 입체 중심의 절대 배치는 R이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(5R)-5-메틸-3-{4-[(3-메틸페닐)옥시]페닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-(4-{[3-(에틸옥시)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{4-[(3-클로로-5-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5S)-3-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-[6-({3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2,5-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5S)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{4-[(2,3-디메틸페닐)옥시]페닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-(1-메틸에틸)-3-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-(1,1-디메틸에틸)-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
7-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온;
6-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
3-{6-[(4-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-(1-메틸에틸)-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
3-(6-{[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-(2-{[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(2-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-[6-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-에틸벤조니트릴;
2-클로로-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
5,5-디메틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-메틸벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-에틸벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리미디닐]옥시}-2-에틸벤조니트릴;
3-시클로프로필-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-(1,1-디메틸에틸)벤조니트릴;
2-[(시클로프로필메틸)옥시]-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
2-시클로프로필-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
5,5-디메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리미디닐]옥시}-3-(1,1-디메틸에틸)벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
3-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
2-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-{[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]옥시}-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
4-{[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]옥시}-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
4-({4-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]페닐}옥시)-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
3-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
4-({4-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]페닐}옥시)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
2-[(시클로프로필메틸)옥시]-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
2-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-3-메틸벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
3-에틸-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)-3-메틸벤조니트릴;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴; 및
4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴; 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 일 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(5R)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴; 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
의심할 여지없이, 본 발명의 화합물의 어느 한 가지 특징의 구체예는 추가 구체예를 생성하기 위해 본 발명의 화합물의 또 다른 특징의 어떠한 구체예와 조합될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브롬 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
화합물이 (C1 -4)알킬기를 함유할 때, 알킬기는 단독이든 (C1 -4)알콕시와 같이 더 큰 기의 형성부이든 간에, 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 이들의 조합일 수 있다. (C1-4)알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 시클로프로필 및 시클로부틸이다. (C1 -4)알콕시의 예는 메톡시이다. 할로-C1-4 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 할로-C1 - 4알콕시의 예는 트리플루오로메톡시이다.
약제에서 사용하기 위해 화학식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용되어야 함이 이해될 것이다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이다. 약학적으로 허용되는 염은 문헌[Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재된 것들을 포함한다. 그러한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산 및 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르신, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 옥살레이트 또는 포르메이트와 같은 그 밖의 염이, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 분리에 이용될 수 있고 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 산의 하나 이상의 등가물과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범위 내에 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 결정형 또는 비-결정형으로 제조될 수 있고, 결정형인 경우, 수화물과 같이 임의로 용매화될 수 있다. 본 발명은 화학량론적 용매화물 (예컨대, 수화물) 뿐만 아니라 다양한 양의 용매 (예컨대, 물)를 함유하는 화합물을 그 범위 내에 포함한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하고 이들은 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 유도체"는 수용체에게 투여시에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 어떠한 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염을 포함한다.
본 발명은 모든 기하, 호변 및 광학 형태, 및 이들의 혼합물 (예컨대, 라세미 혼합물)을 포함하는 화학식 (I)의 모든 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함함이 이해되어야 한다. 추가의 카이랄 중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 그 혼합물을 포함하는 모든 가능한 부분입체이성질체를 범위 내에 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 다른 것으로부터 분리되거나 분해된 형태일 수 있거나, 어떠한 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법에 의해서나 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표시된 화합물을 포함하며, 이러한 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하면 화학식 (I)로 제시된 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린, 아이오딘 및 클로린의 동위원소를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 어떠한 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 제조의 용이성과 검출능을 위해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자방출 단층 촬영술)에 특히 유용하다.
화학식 (I)의 화합물은 약학적 조성물로의 사용을 위한 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순수하고, 더욱 적합하게는 적어도 75% 순수하며, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순수한 형태로 제공됨이 용이하게 이해될 것이다 (%는 중량 기준에 대한 중량이다). 화합물의 불순한 제조물은 약학적 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 유도체를 제조하기 위한 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물에 대한 일부 합성 경로를 상술한다. 하기 반응식에서, 반응기는 잘 확립된 기법에 따라 보호기로 보호되고 탈보호될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 이러한 분야의 기술자에게 공지된 유기 합성 기법 뿐만 아니라 실시예에 제시된 대표적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염과 용매화물은 이하에 요약된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 설명에서, R1, R2, X, Y, R3, R4기는 달리 언급되지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 의미를 갖는다.
반응식 1
Figure pct00004
단계 ( ii ): 화학식 (II)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매에서 카르보닐화제, 예컨대 동일한 용매에 우선적으로 미리 희석된 트리포스젠으로 고리화하고 두 번째로 0℃에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 첨가함에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 경우에, 에틸 아세테이트를 용매로서 이용할 수 있었다. 임의로 촉매량의 DMAP를 첨가할 수 있다.
단계 (i): 디클로로메탄과 같은 용매에서 TFA와 같은 산성 조건하에, 예컨대 0℃, RT에서 BOC 보호기를 제거함에 의해 화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (II)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00005
단계 ( ii ): DIPEA와 같은 염기 및 HATU, TBTU, HBTU와 같은 커플링제의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 아미드 커플링에 의해 화학식 (IV)의 아닐린 및 화학식 (V)의 N-보호 아미노산으로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (i): 화학식 (V)의 일부 N-Boc 보호 아미노산이 시판되며, 예컨대, 예를 들어 Aldrich로부터의 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸알라닌, 예를 들어 Aldrich로부터의 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌, 예를 들어 Bachem UK Ltd.로부터의 (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산, 예를 들어 Nagase & Co Ltd.로부터의 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-이소발린이다.
화학식 (V)의 N-보호 아미노산은 또한 예를 들어 Boc-무수물을 이용하여 수성 NaHCO3, 수성 소듐 히드록사이드와 같은 염기의 존재하에 THF, 메탄올, 디옥산과 같은 용매에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 많은 설명을 문헌에서 입수할 수 있다 (예를 들어, Tetrahedron, 2006, 62(42), 9966 - 9972).
반응식 3
Figure pct00006
일부 아닐린 (IV)은 시판되며, 예컨대, 예를 들어 ChemBridge Corporation으로부터의 4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린이 있다.
그 밖의 아닐린은 니트로 화합물 (VII)로부터 제조될 수 있다. (VII)를 (IV)로 바꾸는 적합한 반응 조건은, 예를 들어:
- Fe 분말 및 암모늄 클로라이드의 존재하에 에탄올 또는 THF/물 혼합물과 같은 용매에서 가열하거나 가열하지 않으며 환원,
- Zn 분말 및 암모늄 클로라이드의 존재하에 에탄올 또는 THF/물 혼합물과 같은 용매에서 가열하거나 가열하지 않으며 환원,
- 에틸 아세테이트, 에탄올과 같은 용매에서 가열하며, 예를 들어 환류에서 틴 클로라이드 수화물로의 환원이다.
반응식 4
R1이 (C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시)이고, R2가 (H, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시)이고 (X,Y)≠(N,N)인 화학식 (IVa)의 아닐린이 반응식 3에 기재된 조건에서 또는 하기 조건으로 니트로 화합물 (VIIa)로부터 제조될 수 있다:
- Pd/C와 같은 촉매를 가지고 메탄올, 에탄올, THF, 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물과 같은 용매에서 가열하거나 가열하지 않으며 H2로 수소화,
- 에탄올과 같은 용매에서 가열하며 히드라진 수화물 및 촉매량의 Pd/C로 환원.
반응식 5
Figure pct00008
X=Y=C 또는 (X=C, Y=N) 또는 (X=N, Y=C)인 화학식 (VIIb)의 화합물은 친핵성 방향족 치환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에 Z=F (일반적으로 [X=C, Y=C]일 때) 또는 Z=Cl (일반적으로 [X=N, Y=C] 또는 [X=C, Y=N]일 때)인 화학식 (VIIIb)의 니트로 유도체 및 화학식 (IX)의 페놀을 하기와 같은 용매에서 염기의 존재하에 이용한다:
- 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴에서 규칙적인 가열 또는 마이크로파 가열시키며, 포타슘 카르보네이트,
- 예컨대 DMSO에서 포타슘 3차-부톡사이드,
- 예컨대 N,N-디메틸포름아미드에서 규칙적으로 가열시키며, 예컨대 환류하에 또는 마이크로파 조사하며, 소듐 히드라이드. 임의로, 니트로 유도체 (VIII)를 첨가하기 전에, 페놀 (IX)을 용매와 염기의 존재하에 미리-교반할 수 있다.
X=Y=N인 화학식 (VIIc)의 화합물은 페놀 (IX) 및 일반적으로 Z=Cl인 니트로 화합물 (VIIIc)로부터 친핵성 방향족 치환에 의해 제조될 수 있다. 사용된 염기는, 예를 들어
- 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴에서 실온에서, 포타슘 카르보네이트,
- 예컨대 아세토니트릴에서 환류하에, 트리에틸아민이다.
반응식 6
Figure pct00009
R1 및 R2가 통상적인 니트로화 조건에 적합한 기들인 화학식 (IXa)의 페놀은 소듐 니트라이트와 함께 상응하는 아닐린 (X)을 이용하여 황산과 같은 과도한 산의 존재하에 물과 같은 용매에서 첫 번째로 0℃ 또는 0℃- 5℃에서 그리고 두 번째로 예컨대 40℃ - 90℃에서 가열시켜 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00010
화학식 (Xa)의 아닐린 (여기서 R1 및 R2는 통상적인 니트로화 조건에 민감하지 않은 기들이다)은 화학식 (XI)의 니트로 유도체 (여기서 R1 및 R2는 통상적인 니트로화 조건에 민감하지 않은 기들이다)로부터 일반적인 환원 조건을 이용하여, 예를 들어
- 메탄올과 같은 용매에서 레이니 니켈 또는 Pd/C와 같은 금속 촉매의 존재하에 통상적으로 실온에서 H2로 수소화.
- Fe 분말 및 암모늄 클로라이드의 존재하에 THF/물 혼합물 또는 에탄올과 같은 용매에서 예를 들어 실온에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00011
화학식 (XI)의 일부 니트로 유도체는 시판된다.
R2가 에톡시기인 화학식 (XIa)의 화합물과 같은 일부 다른 니트로 유도체는 화학식 (XII)의 상응하는 니트로-페놀 유도체를 포타슘 카르보네이트과 같은 염기의 존재하에 아세톤에서 가열하면서, 예컨대 환류에서, 예를 들어 에틸 아이오다이드로 알킬화시킴에 의해 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00012
R1이 H이고 R2가 C1 -4 알콕시기 (R5는 C1 -4 알킬기이다)인 화학식 (IXb)의 페놀은 화학식 (XIII)의 화합물로부터 예를 들어 적합한 아이오도-알킬을 이용하여 포타슘 히드록사이드와 같은 염기의 존재하에 에탄올과 같은 용매에서 모노알킬화시킴에 의해 제조될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00013
단계 ( iii ): X=C, Y=C인 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물은, 예컨대 100℃에서 수성 HCl에서 가열시킴에 의해 화학식 (XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 ( ii ): 화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (VI)의 아미노산을 첨가시켜 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 THF와 같은 용매에서, 예를 들어 실온에서 X=C, Y=C인 화학식 (XV)의 이소시아네이트로부터 제조될 수 있다.
단계 (i): 화학식 (XV)의 일부 이소시아네이트는 시판되며 다른 것들은 트리포스젠 및 임의로 트리에틸아민을 이용하여 디클로로메탄과 같은 용매에서 실온에서 화학식 (IVb)의 아닐린으로부터 제조될 수 있다. X=C, Y=C인 화학식 (IV)의 아닐린에 상응하는 아닐린 (IVb)은 상기 기재된 것과 유사한 조건으로 제조될 수 있다.
임의로, 두 단계 (ii) 및 (iii)은 원 포트(one pot) 양상으로 수행될 수 있다; 첫 번째로, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 N.N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄/DMF 혼합물과 같은 용매에서 화학식 (VI)의 아미노산 상에 이소시아네이트 (XV)를 첨가하고 (예컨대, 35℃에서), 그 후 두 번째로, 가열하면서 (예컨대, 100℃에서) HCl을 첨가한다. 이소시아네이트는 용매에서 미리 희석되거나 예컨대 THF에서 희석되지 않을 수 있다.
반응식 11
Figure pct00014
X=C, Y=C 및 R3=H인 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물은 아닐린 (IVb) [X=C, Y=C인 화학식 (IV)의 아닐린에 상응함]으로부터 원 포트 프로토콜로 제조될 수 있다.
첫 번째로, 화학식 (XVI)의 아미노 에스테르를 DMAP와 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매에서 Boc-무수물과 반응시킴에 의해 Boc 기로 N-보호시킬 수 있다. 두 번째로, 이러한 용액을 가열시키며, 예컨대 35℃에서 아닐린 (IVb)과 반응시킬 수 있고, 세 번째로, HCl을 첨가하고 예컨대 100℃에서 가열시킴에 의해 고리화를 촉진할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00015
단계 ( ii ): X=N, Y=C R3=R4=Me 및 (R1, R2)가 예를 들어 (p-CN, m-iPr), (H, m-OCF3), (p-F, m-CH3), (p-F, o-CH3), (p-CN, m-Cl), (p-CN, o-Et), (p-Me, m-OCF3), (p-CN, m-OMe)와 같은 기들의 조합인 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하기 위해 친핵성 치환을 이용할 수 있다. 이러한 반응은 화학식 (XVII)의 플루오로 화합물인 화학식 (IXc)의 상응하는 페놀을 포타슘 카르보네이트과 같은 염기의 존재하여 예컨대 120℃에서 가열시키며 DMF와 같은 고비등점 용매에서 이용한다.
단계 (i): 5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (XVIII)을 아릴보론산 (XIX)으로 N-아릴화시켜 화학식 (XVII)의 플루오로 화합물을 제조할 수 있고, 이는 피리딘과 같은 염기 및 디클로로메탄과 같은 용매를 이용하여 예컨대 공기가 개방된 실온에서 구리 (II) 아세테이트에 의해 촉진된다.
반응식 13
Figure pct00016
단계 ( ii ): X=N, Y=C 또는 X=C, Y=C 또는 X=N, Y=N 및 R3=R4=Me인 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 (Id)의 화합물은 소듐 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 가열시키며, 예컨대 65℃에서 메탄올과 같은 용매에서 고리화에 의해 화학식 (XXa)의 우레아로부터 제조될 수 있다.
단계 (i): 화학식 (XXa)의 우레아는 EtOAc와 같은 용매 중 화학식 (IVc)의 아닐린 (X=N, Y=C 또는 X=C, Y=C 또는 X=N, Y=N인 화학식 (IV)의 아닐린에 상응함) 및 트리에틸아민과 같은 염기를 함유하는 용액을 EtOAc와 같은 용매 중 트리포스젠과 같은 카르보닐화제의 용액에, 예컨대 0℃에서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 및 에스테르 (XXIa)를 첨가함에 의해 제조될 수 있다. 임의로, 에스테르 (XXIa)는 EtOAc와 같은 용매에 미리-용해될 수 있고, 트리에틸아민이 이러한 예비-용액에 첨가된다. 임의로 일부 추가의 트리에틸아민 및 에스테르 (XXIa) 또는 일부 추가의 트리포스젠을 첨가할 수 있다. 필요한 에스테르 (XXIa)는 상응하는 아미노산으로부터 메탄올을 이용하여, 예컨대 환류에서 반응 혼합물을 가열하면서, 티오닐 클로라이드 첨가 후에 제조될 수 있다.
반응식 14
Figure pct00017
단계 ( ii ): X=N, Y=C 또는 X=C, Y=C 또는 X=N, Y=N 및 R3=Me, R4=Et인 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 (Ie)의 화합물은 소듐 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 예컨대 65℃에서 가열하면서 메탄올과 같은 용매에서 고리화시킴에 의해 화학식 (XXb)의 우레아로부터 제조될 수 있다.
단계 (i): 화학식 (XXb)의 우레아는 EtOAc 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중 화학식 (IVc)의 아닐린 (X=N, Y=C 또는 X=C, Y=C 또는 X=N, Y=N인 화학식 (IV)의 아닐린에 상응함) 및 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기를 함유하는 용액을 EtOAc 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중 트리포스젠과 같은 카르보닐화제의 용액에, 예컨대 0℃에서 첨가시키고, 이어서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 및 에스테르 (XXIb)를 첨가시킴에 의해 제조될 수 있다. 임의로, 에스테르 (XXIb)는 EtOAc 또는 디클로로메탄과 같은 용매에 미리-용해될 수 있고, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이 이러한 예비-용액에 첨가된다. 임의로 일부 추가의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 및 에스테르 (XXIb) 또는 일부 추가의 트리포스젠을 첨가할 수 있다. 필요한 에스테르 (XXIb)는 메탄올을 이용하여 반응 혼합물을, 예컨대 환류에서 가열하면서 티오닐 클로라이드 첨가 후에 상응하는 아미노산으로부터 제조될 수 있다.
반응식 15
Figure pct00018
단계 ( iii ): 화학식 (IX)의 페놀은 예를 들어 수소 (예컨대 P=1atm)의 존재하에 Pd/C와 같은 촉매를 가지고 메탄올, 에틸아세테이트/에탄올의 혼합물 등과 같은 용매에서 벤질기를 제거함에 의해 화학식 (XXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 ( ii ): [R1 ; R2]가 예를 들어 [(p-CN; o-Me 또는 o-Et) 또는 (p-Me 또는 p-Et; m-OCF3)]인 화학식 (XXII)의 화합물에 상응하는 화학식 (XXIIa)의 화합물은 용액 중 (예컨대, THF 중) 적합한 미리-형성된 유기아연 중간체 이후에 THF와 같은 용매 중 Pd(tBu3P)2 및 상응하는 브로모 화합물 (XXIII)을 이용한 네기시(Negishi) 커플링에 의해 제조될 수 있다. 유기아연 중간체는 적합한 알킬 마그네슘 브로마이드 용액 상에서 아연 디클로라이드의 용액의 첨가에 의해서나 아연 디클로라이드 용액 상에서 알킬 마그네슘 브로마이드 용액의 역 첨가에 의해, 예컨대 -15℃, 0℃ 또는 실온에서, THF, 디에틸 에테르와 같은 용매에서 제조될 수 있다. 예컨대 THF 중 브로모 화합물 (XXIII)의 용액은 예컨대 0℃에서 유기아연 중간체에 첨가될 수 있거나 역으로 유기아연 중간체 용액이 예컨대 60℃에서 미리-가온된 브로모 화합물 (XXIII)의 용액에 첨가될 수 있다. 임의로 일부 추가적인 Pd(tBu3P)2 또는 일부 추가적인 미리-형성된 유기아연 중간체가 첨가될 수 있다.
단계 (i): 화학식 (XXIII)의 브로모 화합물은 포타슘 카르보네이트과 같은 염기의 존재하에 아세톤과 같은 용매에서 예컨대 50℃로 가열하면서 벤질 브로마이드와 같은 벤질할라이드로의 벤질화에 의해 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 16
Figure pct00019
화학식 (VIIc)의 화합물 [X=N, Y=C 또는 X=N, Y=N, R1=CN 및 R2= 메타 - 또는 오르토- (Me, Et 또는 시클로프로필)인 화학식 (VII)의 화합물에 상응함]은 용액 중 적합한 미리-형성된 유기아연 중간체 (예컨대, THF에서) 이후에 THF와 같은 용매 중 Pd(tBu3P)2 및 상응하는 할로 화합물 (VIId) [R1=CN 및 R2= 메타 - 또는 오르토-할로겐, 예컨대 브롬 및 아이오딘인 화학식 (VII)의 화합물에 상응함]을 이용하여 네기시 커플링에 의해 제조될 수 있다. 유기아연 중간체는 적합한 알킬 마그네슘 브로마이드 용액 상에서 아연 디클로라이드 용액의 첨가에 의해 또는 아연 디클로라이드 용액 상에서 알킬 마그네슘 브로마이드 용액의 역첨가에 의해, 예컨대 -15℃, 0℃ 또는 실온에서 THF, 디에틸 에테르와 같은 용매에서 제조될 수 있다. 예컨대 THF 중 할로 화합물 (VIId)의 용액을 예컨대 0℃에서 유기아연 중간체체 첨가할 수 있거나, 역으로 유기아연 중간체 용액을 예컨대 60℃에서 미리-가온된 할로 화합물 (VIId)의 용액에 첨가할 수 있다. 임의로, 일부 추가의 Pd(tBu3P)2 또는 일부 추가의 미리-형성된 유기아연 중간체를 첨가할 수 있다.
반응식 17
Figure pct00020
X=N, Y=C, R1=파라-CN 및 R5=메타 -(시클로프로필), 메타 -이소프로페닐인 화학식 (XXV)의 화합물은 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 포타슘 트리포스페이트와 같은 염기, 팔라듐 촉매 및 (Pd(OAc)2/PCy3) 또는 (Pd(tBu3)2와 같은 리간드를 함유하는 시스템을 이용하여 DMF, (톨루엔/물) 혼합물 등과 같은 용매에서 가열하면서, 예컨대 임의로 마이크로파 조사하에 110℃에서 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 제조될 수 있다.
반응식 18
Figure pct00021
화학식 (IXc)의 페놀 [R1=파라-CN 및 R6=메타 -I 또는 오르토 -Me인 화학식 (IX)의 화합물에 상응함]은 포타슘 트리메틸실라놀레이트를 이용하여 예컨대 실온 내지 70℃의 온도에서 가열하면서 아세토니트릴과 같은 용매에서 화학식 (XXVI)의 플루오로방향족으로부터 제조될 수 있다.
반응식 19
Figure pct00022
단계 ii : 화학식 (IXd)의 페놀 [R1=파라-CN 및 R2=오르토-tBu인 화학식 (IX)의 화합물에 상응함]은 아세트산 중 히드록실아민 하이드로클로라이드를 이용하여 예컨대 환류에서 가열하면서 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i: 화학식 (XXVII)의 화합물은 MeOH/물 혼합물과 같은 용매에서 물 중 소듐 히드록사이드와 같은 히드록사이드 염기를 이용하여, 예컨대 60℃에서 가열하고 클로로포름을 첨가하면서, 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터 출발하여 Reimer-Tiemann 포르밀화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 20
Figure pct00023
단계 ii : 화학식 (VIIf)의 화합물 [X=C, Y=N 또는 X=C, Y=C 및 R1=파라-CN 및 R2=OR7, 여기서 R7=C1 -4 알킬인 화학식 (VII)의 화합물에 상응함]은 알킬화제로서 적합한 할로 유도체, 포타슘 카르보네이트과 같은 염기를 이용하여 DMF와 같은 용매에서, 예컨대 실온 내지 60℃의 온도에서 화학식 (XXIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i: 화학식 (XXIX)의 화합물은 화학식 (XXX)의 화합물 및 친전자체 (VIII) (여기서 Z=F 또는 Cl이다)로부터 반응식 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
반응식 21
Figure pct00024
화학식 (IXe)의 페놀은 BBr3와 같은 탈메틸화제를 이용하여 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매에서 실온 내지 100℃ 범위의 적합한 온도에서 임의로 마이크로파 조사하에 화학식 (XXXI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 22
Figure pct00025
단계 iii : 화학식 (IIIa)의 화합물 [X=C, Y=N 및 R1=파라-CN 및 R2=iPr인 화학식 (III)의 화합물에 상응함]은 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 용매에서 수소 (P=1atm)로 환원시킴에 의해 화학식 (XXXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 ii , i: 화학식 (XXXII)의 화합물은 반응식 3, 2에 기재된 것과 유사한 방식 (예컨대, Fe/암모늄 클로라이드로 환원 및 커플링)을 이용하여 화학식 (XXXIII)의 니트로 화합물로부터 2 단계로 제조될 수 있다.
반응식 23
Figure pct00026
단계 i: X=N, Y=N인 화학식 (XXXIV)의 화합물은 메틸 보론산, 포타슘 트리포스페이트와 같은 염기, 팔라듐 촉매 및 (Pd(OAc)2 / PCy3) or (Pd(tBu3)2)와 같은 리간드를 함유하는 시스템을 이용하여 DMF와 같은 용매에서 가열하면서, 예컨대 임의로 마이크로파 조사하에 110℃에서 스즈키 커플링에 의해 제조될 수 있다.
반응식 24
Figure pct00027
단계 i: 화학식 (Ie)의 화합물은 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 용매에서 수소 (P=1atm)로 환원시킴에 의해 화학식 (XXXV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 Kv3.1 또는 Kv3.2 또는 Kv3.1 및 Kv3.2 채널의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 본원에서 사용된 Kv3.1 또는 Kv3.2 또는 Kv 3.1 및 Kv3.2의 조절제는 이러한 채널의 성질을 포지티브하게 또는 네거티브하게 변경시키는 화합물이다.
Kv3.1 및/또는 Kv3.1 채널의 조절에 의해 매개될 수 있는 질병 또는 질환은 하기 목록에서 선택될 수 있다. 하기 나열된 질병 뒤에 있는 괄호 안의 숫자는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)] 및/또는 문헌[International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]의 분류 코드를 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주요 우울병 에피소드, 조병 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 포함하는 우울증 및 기분 장애; 주요우울장애, 기분저하장애(300.4), 달리 지정되지 않은 우울장애(311)를 포함하는 우울장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 에피소드를 갖는 재발성 주요 우울병 에피소드)(296.89), 순환성기분장애(301.13) 및 달리 지정되지 않은 양극성 장애(296.80)를 포함하는 양극성 장애; 우울병 특징, 주요 우울병-유사 에피소드, 조병 특징 및 혼합 특징과 함께 아형을 포함하는 일반적인 의학적 상태(293.83)로 인한 기분 장애를 포함하는 그 밖의 기분 장애, 물질-유도 기분 장애 (우울병 특징, 조병 특징 및 혼합 특징과 함께 아형 포함) 및 달리 지정되지 않은 기분 장애(296.90); 계절성 정동장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아형 편집형(295.30), 붕괴형(295.10), 긴장형(295.20), 미식별형(295.90) 및 잔류형(295.60)을 포함하는 정신분열병; 정신분열형 장애(295.40); 아형 양극형 및 울병형을 포함하는 정신분열정동장애(295.70); 아형 색정형, 과장형, 질투형, 피해망상형, 신체형, 혼합형 및 명시하지 않은 형을 포함하는 망상장애(297.1); 단기정신병적 장애(298.8); 공유되는 정신증적 장애(297.3); 망상 및 환각과 함께 아형을 포함하는 일반적인 의학적 상태로 인한 정신증적 장애; 망상(293.81) 및 환각(293.82)과 함께 아형을 포함하는 물질-유도된 정신증적 장애; 및 달리 지정되지 않은 정신증적 장애(298.9)의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 공황 발작을 포함하는 불안 장애; 광장 공포증이 없는 공황장애(300.01) 및 광장 공포증이 있는 공황장애(300.21)을 포함하는 공황장애; 광장 공포증; 공황장애의 병력이 없는 광장 공포증(300.22), 아형 동물형, 자연적인 환경형, 혈액-주사 상해형, 상황형 및 그 밖의 형을 포함하는 특이한 공포증(300.29, 이전에 단순한 공포증), 사회 공포증(사회적 불안 장애, 300.23), 강박반응성 장애(300.3), 외상후의 스트레스 장애(309.81), 급성 스트레스 장애(308.3), 범불안장애(300.02), 일반적인 의학 상태로 인한 불안 장애(293.84), 물질-유도된 불안 장애, 분리불안장애(309.21), 불안증과 더불어 적응 장애(309.24) 및 달리 지정되지 않은 불안 장애(300.00)의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용과 같은 물질 사용 장애; 물질 중독, 물질 금단, 물질-유도 섬망, 물질-유도 지속적 치매, 물질-유도 지속적 기억상실장애, 물질-유도 정신증적 장애, 물질-유도 기분 장애, 물질-유도 불안 장애, 물질-유도 성기능부전, 물질-유도 수면 장애 및 환각 지속적 지각장애(플래시백)과 같은 물질-유도 장애; 알코올 의존(303.90), 알코올 남용(305.00), 알코올 중독(303.00), 알코올 금단(291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단 섬망, 알코올-유도 지속적 치매, 알코올-유도 지속적 기억상실장애, 알코올-유도 정신증적 장애, 알코올-유도 기분 장애, 알코올-유도 불안 장애, 알코올-유도 성기능부전, 알코올-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 알코올-관련 장애(291.9)와 같은 알코올-관련 장애; 암페타민 의존(304.40), 암페타민 남용(305.70), 암페타민 중독(292.89), 암페타민 금단(292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도된 정신증적 장애, 암페타민-유도 기분 장애, 암페타민-유도 불안 장애, 암페타민-유도 성기능부전, 암페타민-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 암페타민-관련 장애(292.9)와 같은 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애; 카페인 중독(305.90), 카페인-유도 불안 장애, 카페인-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 카페인-관련 장애(292.9)와 같은 카페인 관련 장애; 카나비스(Cannabis) 의존(304.30), 카나비스 남용(305.20), 카나비스 중독(292.89), 카나비스 중독 섬망, 카나비스-유도 정신증적 장애, 카나비스-유도불안 장애 및 달리 지정되지 않은 카나비스-관련 장애(292.9)와 같은 카나비스-관련 장애; 코카인 의존(304.20), 코카인 남용(305.60), 코카인 중독(292.89), 코카인 금단(292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유도 정신증적 장애, 코카인-유도 기분 장애, 코카인-유도 불안 장애, 코카인-유도 성기능부전, 코카인-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 코카인-관련 장애(292.9)와 같은 코카인-관련 장애; 환각제 의존(304.50), 환각제 남용(305.30), 환각제 중독(292.89), 환각제 지속적 지각장애(플래시백)(292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유도 정신증적 장애, 환각제-유도 기분 장애, 환각제-유도 불안 장애 및 달리 지정되지 않은 환각제-관련 장애(292.9)와 같은 환각제-관련 장애; 흡입제 의존(304.60), 흡입제 남용(305.90), 흡입제 중독(292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유도 지속적 치매, 흡입제-유도 정신증적 장애, 흡입제-유도 기분 장애, 흡입제-유도 불안 장애 및 달리 지정되지 않은 흡입제-관련 장애(292.9)와 같은 흡입제-관련 장애; 니코틴 의존(305.1), 니코틴 금단(292.0) 및 달리 지정되지 않은 니코틴-관련 장애(292.9)와 같은 니코틴-관련 장애; 아편유사약물 의존(304.00), 아편유사약물 남용(305.50), 아편유사약물 중독(292.89), 아편유사약물 금단(292.0), 아편유사약물 중독 섬망, 야편유사약물-유도 정신증적 장애, 야편유사약물-유도 기분 장애, 야편유사약물-유도 성기능부전, 아편유사약물-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 야편유사약물-관련 질병(292.9)과 같은 야편유사약물-관련 장애; 펜사이클리딘 의존(304.60), 펜사이클리딘 남용(305.90), 펜사이클리딘 중독(292.89), 펜사이클리딘 중독 섬망, 펜사이클리딘-유도 정신증적 장애, 펜사이클리딘-유도 기분 장애, 펜사이클리딘-유도 불안 장애 및 달리 지정되지 않은 펜사이클리딘-관련 장애(292.9)와 같은 펜사이클리딘 (또는 펜사이클리딘-유사)-관련 장애; 진정제, 수면제, 또는 항불안제 의존(304.10), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 남용(305.40), 진정제, 수면제, 또는항불안제 중독(292.89), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단(292.0), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-지속적인 치매, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-지속적인 기억상실장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 정신증적 장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 기분 장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 불안 장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 성기능부전, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 진정제, 수면제, 또는 항불안제-관련 장애(292.9)와 같은 진정제, 수면제, 또는 항불안제-관련 장애; 복합물질 의존(304.80)과 같은 복합물질-관련 장애; 및 합성대사 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 그 밖의 (또는 알려지지 않은) 물질-관련 장애를 포함하는 물질-관련 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정신분열병, 양극성 장애, 우울증, 그 밖의 정신과 장애 및 인지 장애와 관련된 정신병 질환, 예컨대 알츠하이머병과 같은 그 밖의 질환에서 인지 손상의 치료를 포함하는 인지 향상의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 수면이상과 같은 일차성 수면 장애, 예컨대 원발 불면증(307.42), 일차성 수면 과다(307.44), 기면증(347), 호흡-관련 수면 장애(780.59), 일주기 리듬 수면 장애(307.45) 및 달리 지정되지 않은 수면 이상(307.47); 악몽 장애(307.47)와 같은 사건수면, 수면 테러 장애(307.46), 몽유병 장애(307.46) 및 달리 지정되지 않은 사건수면(307.47)과 같은 일차성 수면 장애; 또 다른 정신 장애에 관한 불면증(307.42) 및 또 다른 정신 장애에 관한 과다수면(307.44)과 같은 또 다른 정신 장애에 관한 수면 장애; 일반적인 의학 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병성 동통, 하지불편증후군, 심장 및 폐질환; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유도 수면 장애; 수면중 무호흡 및 시차로 인한 피로 증후군과 같은 질병과 관련된 수면 장애를 포함하는 수면 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아형 제한형 및 폭식/퍼징(Purging)형을 포함하는 신경성 식욕부진(307.1); 아형 퍼징형 및 비퍼징형을 포함하는 신경성 거식증(307.51); 비만; 강박성 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 지정되지 않은 섭식 장애(307.50)와 같은 섭식 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 자폐장애(299.00), 아스퍼거 장애(299.80), 레트 장애(299.80), 소아기 붕괴성 장애(299.10) 및 달리 지정되지 않은 전반적 장애(299.80, 비정형적인 자폐증 포함)를 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아형 주의력-결핍/과다활동 장애 조합형(314.01), 주의력-결핍/과다활동 장애 주로 주의력 장애형(314.00), 주의력-결핍/과다활동 장애 과다활동 충동형(314.01) 및 달리 지정되지 않은 주의력-결핍/과다활동 장애(314.9)를 포함하는 주의력-결핍/과다활동 장애; 과다운동성 장애; 아형 유년기-개시 형(321.81), 청춘기 개시 형(312.82) 및 개시가 지정되지 않은 형(312.89)을 포함하는 행동 장애, 반항성 도전장애(313.81) 및 달리 지정되지 않은 파탄 행동 장애와 같은 파탄 행동 장애; 및 뚜렛 장애와 같은 틱 장애(307.23)의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아형 편집 인격장애(301.0), 정신분열성 인격장애(301.20), 분열형 인격장애(301,22), 반사회성 인격장애(301.7), 경계성 성격 장애(301,83), 배우 인격장애(301.50), 자기애적 인격 장애(301,81), 회피성 인격장애(301.82), 의존성 인격장애(301.6), 강박반응성 인격장애(301.4) 및 달리 지정되지 않은 인격장애(301.9)를 포함하는 인격장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 성욕감소장애(302.71) 및 성의 혐오 장애(302.79)와 같은 성욕 장애; 여성 성적흥분장애(302.72) 및 남성발기장애(302.72)와 같은 성의 각성 장애; 여성 극치감장애(302.73), 남성극치감장애(302.74) 및 조루(302.75)와 같은 같은 극치감장애; 성교 불쾌증(302.76) 및 질경련(306.51)과 같은 성의 동통 장애; 달리 지정되지 않은 성기능부전(302.70); 노출증(302.4), 도착증(302.81), 접촉도착증(302.89), 소아성애증(302.2), 성 피학증(302.83), 성 가학증(302.84), 복장 도착증(302.3), 관음증(302.82) 및 달리 지정되지 않은 성도착증(302.9)과 같은 성도착증; 소아의 성주체성 장애(302.6) 및 청년기 또는 성인의 성주체성 장애(302.85)와 같은 성주체성 장애; 및 달리 지정되지 않은 성적 장애(302.9)를 포함하는 성기능부전의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 간헐적 폭발성 장애(312.34), 도벽(312.32), 병리학적 도박(312.31), 방화광(312.33), 발모광(312.39), 달리 지정되지 않은 충동-조절 장애(312.3), 폭식, 강박 구매, 강박 성적행동 및 저장강박증을 포함하는 충동 조절 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 청각의 신경병증, 청각 처리 장애, 돌연한 청각소실을 포함하는 청각소실, 소음성 난청, 물질-유도 청각소실, 및 60세 이상의 성인에서 청각소실 (노인성난청) 및 이명을 포함하는 청력 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 메니에르병, 균형 장애 및 내이의 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 프래자일-X 증후군 및 자폐증을 포함하는 큰소리 지각의 장애 및 청각과민의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 간질 (비제한적으로 국소-관련 간질, 전신 간질, 전신 및 국소 발작을 동반한 간질 등 포함), 레녹스-가스토 증후군과 관련된 발작, 질병 또는 질환의 합병증으로서의 발작 (예컨대, 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 연소성 고셔병, 룬드보그의 진행성 간대성근경련간질, 뇌졸중, 두부외상, 스트레스, 호르몬의 변화, 약물 사용 또는 금단, 알코올 사용 또는 금단, 수면방해, 열, 감염 등과 관련된 발작), 본태성 진전, 하지불편증후군, 부분 및 전신 발작 (긴장, 간대성, 긴장-간대성, 무긴장, 간대성근경련, 소발작 포함), 이차성 전신 발작, 관자엽 간질, 결손 간질 (유년기, 청소년기, 간대성근경련, 광- 및 패턴-유도 포함), 중증 간질성 뇌병증 (저산소증-관련 및 라스무센 증후군 포함), 열성경련, 부분간질 지속증, 진행성 간대성근경련 간질 (운베리히트-룬드보그 질병 및 라포라 질병 포함), 두부 손상과 관련된 것들을 포함하는 외상후 발작/간질, 단순 반사성 간질 (광민감. 체성감각 및 고유감각, 청각원성 및 전정 포함), 피리독신-의존성 간질과 같은 간질과 일반적으로 관련된 대사 장애, 멩케 엉킴털 질병, 크라베병, 알코올 및 약물 남용 (예컨대, 코카인)으로 인한 간질, 간질과 관련된 피질 기형 (예컨대, 이중 피질 증후군 또는 피질하 띠상 이소증), 발작 또는 간질과 관련된 염색체 이형, 예컨대 부분적인 일염색체성(15Q)/앙겔만 증후군) 등의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 또는 간질의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, 양극성 장애 또는 조병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질병 상태 또는 이의 증상의 조절, 완화, 감소 또는 조절을 포함한다.
용어 "예방"은 피검체에서 질환 또는 질병의 증상을 예방하거나 고통받는 피검체에서 질환 또는 질병의 증상 재발을 예방하는 것을 의미하기 위해 본원에서 사용되며, 고통의 완전한 예방으로 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, Kv3의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 Kv3의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병, 예를 들어 상기 언급된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 Kv3의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병, 예를 들어 상기 언급된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증 및 기분 장애, 정신분열병, 약물 남용 장애, 수면 장애 또는 간질, 예를 들어 상기 언급된 적응증을 치료하는 방법을 제공한다.
치료에 사용되는 본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물로서 투여된다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 편리한 방법에 의해, 예컨대 경구, 비경구, 협측, 설하, 비내, 직장 또는 경피 투여, 및 그에 따라 구성된 약학적 조성물에 의해 투여될 수 있다.
경구로 제공될 때 활성인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 액체 또는 고체, 예컨대 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제형화될 수 있다.
액체 제형은 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 적합한 액체 담체(들)에서 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 일반적으로 구성될 것이다. 제형은 또한 현탁제, 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스와 같이 고체 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 약학적 담체(들)를 이용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 전형적인 캡슐화 절차를 이용하여 제조될 수 있는데, 예컨대 활성 성분을 함유하는 펠렛을 표준 담체를 이용하여 제조한 후, 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킬 수 있으며; 대안적으로, 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일과 같은 임의의 적합한 약학적 담체(들)를 이용하여 분산액 또는 현탁액을 제조한 후 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킬 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참깨유와 같은 비경구적으로 허용되는 오일 또는 무균 수성 담체 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 대안적으로, 용액을 냉동건조시킨 후 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.
비내 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 편리하게 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 약학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 활성 성분의 미세 현탁액 또는 용액을 포함하며 일반적으로 아토마이징 장치에 이용되는 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 컨테이너에 무균 형태로 단일 또는 다중용량으로 제공된다. 대안적으로, 밀봉된 컨테이너는 계량식 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서 또는 단일 용량 비내 흡입기와 같은 일회용 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이것은 플루오로클로로하이드로카본 또는 하이드로플루오로카본과 같은 유기 추진제 또는 공기와 같은 가압 가스일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-아토마이저의 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 알약을 포함하고, 여기서 활성 성분은 당 및 아카시아, 트래거캔트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 제형화된다.
직장 투여용 조성물은 편리하게 코코아 버터와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제의 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 용량 형태이다.
조성물은 투여 방법에 따라서 0.1% 내지 100중량%, 예를 들어 10 내지 60중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 0% 내지 99중량%, 예를 들어 40% 내지 90중량%의 담체를 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 0.05mg 내지 1000mg, 예를 들어, 1.0mg 내지 500mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 50mg 내지 1000mg, 예를 들어 100mg 내지 400mg의 담체를 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용된 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 다른 유사한 인자에 따라 통상적인 방식으로 변화될 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 500mg일 수 있고, 그러한 단위 용량은 하루에 1회 이상, 예를 들어 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 상기 치료는 수 주 또는 수 개월 동안 연장될 수 있다.
본 발명은, 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 함께 추가의 치료제 또는 치료제들을 포함하는 조합물을 제공한다.
화합물을 다른 치료제와 함께 이용할 때, 화합물은 어떠한 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 지칭된 조합물은 약학적 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 조합물을 포함하는 약학적 제형은 본 발명의 추가의 양태를 구성한다. 그러한 조합물의 개별적인 성분들은 분리되거나 조합된 약학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 동일한 질병 상태에 대해 활성인 두 번째 치료제와 함께 사용하는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때의 용량과 상이할 수 있다. 적합한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
혼합에 의해, 적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 제조될 수 있는 본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위해 구성되고, 이와 같이 정제, 캡슐, 경구 액체 제조물, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명은 또한 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 또는 간질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특히 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주요 우울병 에피소드, 조병 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 포함하는 우울증 및 기분 장애; 주요우울장애, 기분저하장애(300.4), 달리 지정되지 않은 우울장애(311)를 포함하는 우울장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 에피소드를 갖는 재발성 주요 우울병 에피소드)(296.89), 순환성기분장애(301.13) 및 달리 지정되지 않은 양극성 장애(296.80)를 포함하는 양극성 장애; 우울병 특징, 주요 우울병-유사 에피소드, 조병 특징 및 혼합 특징과 함께 아형을 포함하는 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애(293.83)를 포함하는 그 밖의 기분 장애, 물질-유도 기분 장애 (우울병 특징, 조병 특징 및 혼합 특징과 함께 아형 포함) 및 달리 지정되지 않은 기분 장애(296.90); 계절성 정동장애의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 상기 언급된 질병을 포함하는 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 또는 간질을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 예를 들어 상기 언급된 질병을 포함하는 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 또는 간질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 예를 들어 상기 언급된 질병을 포함하는 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 또는 간질을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
치료에 사용하기 위해, Kv3 조절제는 일반적으로 약학적 조성물, 예를 들어 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물로서 투여된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 그러한 조성물의 예, 및 이의 투여 방법이 상기에 기재되어 있다. 상기 조성물 및 투여 방법은 예를 들어 상기 언급된 질병을 포함하는 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 또는 간질의 치료에서 그 밖의 Kv3 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대해서도 이용될 수 있다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원으로 제한되지 않는 모든 공개문헌은 각각의 개별적인 공개문헌이 충분히 기재된 바와 같이 구체적으로 그리고 개별적으로 본원에 참조로서 포함된다고 지시된 바와 같이 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 단지 예를 들기 위해 하기 도면을 참조로 하여 설명된다:
도 1a 실시예 89에 기재된 검정을 이용하여 기록된 hKv3.2 전류. 제시된 데이터는 실시예 19의 화합물의 두 농도에서 4개의 상이한 세포로부터 기록된 -15mV로의 탈분극 전압 단계의 기간에 걸쳐 수득된 개별적인 전류이다. 데이터를 Prism 버젼 5 (Graphpad Software Inc)의 핏팅 절차를 이용하여 단일 지수 곡선 (실선)에 의해 핏팅시켰다.
도 1b 실시예 89에 기재된 검정을 이용하여 기록된 hKv3.2 전류. 제시된 데이터는 실시예 71의 화합물의 두 농도에서 2개의 상이한 세포로부터 기록된 -15mV로의 탈분극 전압 단계의 기간에 걸친 개별적인 전류이다. 데이터를 Prism 버젼 5 (Graphpad Software Inc)의 핏팅 절차를 이용하여 단일 지수 곡선 (실선)에 의해 핏팅시켰다.
도 2 마우스의 체성감각 피질에서 동정된 "신속-발화" 사이신경세포로부터 획득한 기록.
도 3 탈분극 전류 단계에 의해 유도된, 마우스의 체성감각 피질에서 파르브알부민-포지티브 사이신경세포로부터 기록된 작용 포텐셜의 주파수.
도 4 마우스의 체성감각 피질에서 파르브알부민-포지티브 사이신경세포로부터 유발된 작용 포텐셜의 반치폭.
도 5 시험관내, 마우스의 시각적으로 확인된 MNTB 신경세포로부터 기록된 고-전압 활성화 포타슘 전류.
실험
본 발명은 하기 기재된 화합물에 의해 설명된다. 이어지는 절차에서, 각각의 출발 물질 이후에, 설명에 대한 언급이 전형적으로 제공된다. 이것은 단지 숙련된 화학자를 돕기 위해 제공된 것이다. 출발 물질이 반드시 언급된 설명으로부터 제조될 필요는 없다.
분석 장비
출발 물질, 시약 및 용매를 상업적 공급처로부터 수득하였고 달리 언급되지 않는 한 추가 정제 없이 이용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 카이랄 중심을 갖는 모든 화합물은 라세미이다. 반응이 이전에 보다 완전히 기재된 반응과 유사한 방식으로 수행되었다고 기재된 경우, 사용된 일반적인 반응 조건은 본질적으로 동일하다. 사용된 워크 업 조건은 당 분야에서의 표준 타입이었으나, 하나의 반응에서 다른 반응으로 개작될 수 있다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조되어야 하는 것은 아니다. 합성된 화합물은 예를 들어 85% 내지 98%의 다양한 순도를 지닐 수 있다.
양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 300, 400, 500 또는 600 MHz의 Varian 기계 상에서, 또는 400 MHz의 Bruker 기계 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 내부 표준으로서 잔류 용매 라인을 이용하여 ppm (δ)으로 기록하였다. 분할 패턴을 s (싱글렛), br.s (브로드 싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼테트), dd (더블렛 오브 더블렛), dt (더블렛 오브 트리플렛) 및 m (멀티플렛)으로서 설계하였다. NMR 스펙트럼을 25 내지 30℃의 온도 범위에서 기록하였다.
직접 주입 질량 스펙트럼 (MS)을 ES (+) 및 ES (-) 이온화 모드로 동작하는, Agilent 1100 Series LC/MSD 질량 분광계 상에서 진행시켰다 [ES (+): 질량 범위: 100-1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.1% HCO2H / CH3CN 50/50. ES (-): 질량 범위: 100-1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.05% NH4OH / CH3CN 50/50]. 이러한 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석 특성화에서 "MS_1 (ESI)"에 의해 표시된다. 대안적으로, 질량 스펙트럼 (MS)을 HPLC 기계 Agilent 1100 Series와 연결시켜 ES (+) 및 ES (-) 이온화 모드로 동작하는, 질량 분광계 상에서 진행시켰다 [LC/MS-ESI(+) 분석을 Supelcosil ABZ+Plus (33x4.6mm, 3 ㎛)상에서 수행하였다 (이동상: 10%[CH3CN+0.05%TFA] 내지 90 %[CH3CN+0.05%TFA] 및 10% [물] 2.2 min 후에, 이러한 조건하에 2.8 min. T= 45℃, 유량 = 0.9 mL/min)]. 이러한 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석 특성화에서 "MS_2 (ESI)"에 의해 표시된다.
HPLC-질량 스펙트럼 (HPLC-MS)을, 포지티브 또는 네거티브 전기분무 이온화 모드 및 산성 및 염기성 구배 조건 둘 모두로 동작하는, HPLC 기계 Agilent 1100 Series와 연결된 Agilent 1100 Series LC/MSD 질량 분광계 상에서 수행하였다. 산성 구배 : LC/MS-ES (+ 또는 -) 분석을 Supelcosil ABZ + Plus 컬럼 (33 x 4.6 mm, 3 ㎛)상에서 수행하였다. 이동상: A: (물 + 0.1% HCO2H) / B: CH3CN. 구배 (표준 방법): t=0 min 0% (B), 0% (B) 내지 95% (B)에서 5 min 후에 1.5 min 동안 지속, 95% (B) 내지 0% (B)에서 0.1 min 후에, 정지 시간 8.5 min. 컬럼 T = r.t.. 유량 = 1 ml/min. 이러한 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석 특성화에서 "LC-MS_A"에 의해 표시된다.
산성 구배를 이용한 초성능 액체 크로마토그래피:
피크와 관련된 MS 및 US 스펙트럼과 함께 총 이온 전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래프 트레이스를 2996 PDA 검출기가 구비되고 포지티브 또는 네거티브 전기분무 이온화 모드로 동작하는 Waters Micromass ZQTM 질량 분광계와 연결된 UPLC/MS AcquityTM 시스템 상에서 수행하였다 [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석을 AcquityTM UPLC BEH C18 컬럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행하였다.
일반적인 방법: 이동상: A: (물 + 0.1% HCO2H) / B: (CH3CN + 0.06% HCO2H). 구배 : t = 0 min 3% (B), t = 0.05 min 6% (B), t = 0.57 min 70% (B), t = 1.06 min 99% (B) 0.389 min 동안 지속, t = 1.45 min 3% (B), 정지 시간 1.5 min. 컬럼 T = 40 ℃. 유량 = 1.0 mL/min. 질량 범위: ES (+): 100-1000 amu. ES (-): 100-800 amu. UV 검출 범위: 210-350 nm. 이러한 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석 특성화에서 "UPLC"에 의해 표시된다.
1 st 포커싱 방법: 이동상: A: (물 + 0.1% HCO2H) / B: (CH3CN + 0.1% HCO2H). 구배: t = 0 min 3% (B), t = 1.06 min 99% (B), t = 1.45 min 99% (B), t = 1.46 min 3% (B), 정지 시간 1.5 min. 컬럼 T = 40 ℃. 유량 = 1.0 mL/min. 질량 범위: ES (+): 100-1000 amu. ES (-): 100-800 amu. UV 검출 범위: 210-350 nm. 이러한 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석 특성화에서 "UPLC_s"에 의해 표시된다.
2 nd 포커싱 방법: 이동상: A: (물 + 0.1% HCO2H) / B: (CH3CN + 0.1% HCO2H). 구배: t = 0 min 3% (B), t = 1.5 min 100% (B), t = 1.9 min 100% (B), t = 2 min 3% (B), 정지 시간 2 min. 컬럼 T = 40 ℃. 유량 = 1.0 mL/min. 질량 범위: ES (+): 100-1000 amu. ES (-): 100-800 amu. UV 검출 범위: 210-350 nm. 이러한 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석 특성화에서 "UPLC_ipqc"에 의해 표시된다.
염기성 구배를 이용한 초성능 액체 크로마토그래피:
피크와 관련된 MS 및 US 스펙트럼과 함께 총 이온 전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래프 트레이스를 PDA 검출기가 구비되고 포지티브 또는 네거티브 교대 전기분무 이온화 모드로 동작하는 Waters SQD 질량 분광계와 연결된 UPLC/MS AcquityTM 시스템 상에서 수행하였다 [LC/MS - ES+/-: 분석을 AcquityTM UPLC BEH C18 컬럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행하였다. 이동상: A: (NH4HCO3의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정됨)) / B: CH3CN. 구배: t = 0 min 3% (B), t = 1.06 min 99% (B) 0.39 min 동안 지속, t = 1.46 min 3% (B), 정지 시간 1.5 min. 컬럼 T = 40 ℃. 유량 = 1.0 mL/min. 질량 범위: ES (+): 100-1000 amu. ES (-): 100-1000 amu. UV 검출 범위: 220-350 nm. 이러한 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석 특성화에서 "UPLC_B"에 의해 표시된다.
마이크로파 조사가 수반된 반응의 경우, Personal Chemistry Emrys™ Optimizer 또는 Biotage Initiator를 이용하였다.
다수의 제법에서, Biotage 매뉴얼 플래시 크로마토그래피 (플래시+), Biotage 자동 플래시 크로마토그래피 (Horizon, SP1 and SP4), 컴패니온 콤비플래시 (ISCO) 자동 플래시 크로마토그래피, Flash Master Personal 또는 Vac Master 시스템을 이용하여 정제를 수행하였다.
플래시 크로마토그래피를 실리카겔 230-400 메시 (Merck AG Darmstadt에 의해 공급됨, Germany) 또는 실리카겔 300-400 메시 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.에 의해 공급됨), Varian Mega Be-Si 프리-패킹된 카트리지, 프리-패킹된 Biotage 실리카 카트리지 (예컨대, Biotage SNAP 카트리지), KP-NH 프리패킹된 플래시 카트리지, ISOLUTE NH2 프리패킹된 카트리지 또는 ISCO RediSep 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.
SPE-Si 카트리지는 Varian에 의해 공급된 실리카 고형상 추출 컬럼이었다.
다수의 제법에서, 정제를 Waters 2996 PDA 검출기가 구비되고 포지티브 및 네거티브 전기분무 이온화 모드 ES+, ES- (질량 범위 100-1000 또는 100-900)로 동작하는 ZQ™ 질량 분광계 (Waters)와 연결된 질량-유도 자가정제 (MDAP) 시스템 Fractionlynx™ 상에서 수행하였다.
반-예비(semi-preparative) 구배의 세트를 이용하였다:
방법 A: 크로마토그래피 염기성 조건
컬럼: XTerra Prep MS C18 OBD (150 mm x 30 mm 10 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: (물 + 암모늄 비카르보네이트의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정됨)), B: 아세토니트릴
유량: 40 ml/min
구배: 0.5 min 동안 10% (B), 12.5 min 동안 10% (B) 내지 95% (B), 3 min 동안 95% (B) 내지 100%(B)
방법 B: 크로마토그래피 염기성 조건
컬럼: XTerra Prep MS C18 OBD (150 mm x 30 mm 10 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: 물 + 암모늄 비카르보네이트의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정됨)), B: 아세토니트릴
유량: 40 ml/min
구배: 1 min 동안 20% 내지 25% (B), 12 min 동안 25% (B) 내지 65% (B), 0.5 min 동안 65% (B) 내지 100% (B)
방법 C: 크로마토그래피 염기성 조건
컬럼: Waters Xbridge C18 OBD (50 mm x 19 mm 5 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: 물 + 암모늄 비카르보네이트의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정됨)), B: 아세토니트릴
유량: 17 ml/min
구배: 1 min 동안 20% (B) 내지 25% (B), 9 min 동안 25% (B) 내지 55% (B), 2 min 동안 55% (B) 내지 100% (B), 0.1 min 동안 20% (B)로 돌아옴
방법 D: 크로마토그래피 산성 조건
컬럼: Waters Xbridge C18 OBD (50 mm x 19 mm 5 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: (물 + 물 중 0.1% 포름산); B: 아세토니트릴
유량: 17 ml/min
구배: 1 min 동안 20% (B) 내지 25% (B), 9 min 동안 25% (B) 내지 55% (B), 2 min 동안 55% (B) 내지 100% (B), 0.1 min 동안 20% (B)로 돌아옴
방법 E: 크로마토그래피 염기성 조건
컬럼: Waters Xbridge C18 OBD (50 mm x 19 mm 5 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: (물 + 암모늄 비카르보네이트의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정됨)), B: 아세토니트릴
유량: 17 ml/min
구배: 1 min 동안 10% (B) 내지 15% (B), 7 min 동안 15% (B) 내지 70% (B), 1 min 동안 70% (B) 내지 100% (B), 2 min 동안 100% (B), 0.1 min 동안 10% (B)로 돌아옴
방법 F: 크로마토그래피 염기성 조건
컬럼: Phenomenex Gemini AXIA C18 (50 x 21.2 mm 5 ㎛ 입자 크기)
이동상: A: 물 + 암모늄 비카르보네이트의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정됨)), B: 아세토니트릴
유량: 17 ml/min
구배: 1 min 동안 10% (B) 내지 15% (B), 8 min 동안 15% (B) 내지 65% (B), 1 min 동안 65% (B) 내지 100% (B), 1 min 동안 10% (B)로 돌아옴
방법 G: 크로마토그래피 염기성 조건
컬럼: Phenomenex Gemini AXIA C18 (50 x 21.2 mm 5 ㎛ 입자 크기)
이동상: A: 물 + 암모늄 비카르보네이트의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정됨)), B: 아세토니트릴
유량: 17 ml/min
구배: 1 min 동안 10% (B) 내지 15% (B), 7 min 동안 15% (B) 내지 70% (B), 1 min 동안 70% (B) 내지 100% (B), 2 min 동안 100% (B), 0.1 min 동안 10% (B)로 돌아옴
방법 H: 크로마토그래피 산성 조건
컬럼: Waters Xbridge C18 OBD (100mm x19 mm 5 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: (물 + 물 중 0.1% 포름산); B: 아세토니트릴
유량: 17 ml/min
구배: 1 min 동안 5% (B), 9 min 동안 5% (B) 내지 90% (B), 0.1 min 동안 90% (B) 내지 100% (B), 0.8 min 동안 100% (B), 0.1 min 동안 5% (B)로 돌아옴
방법 I: 크로마토그래피 산성 조건
컬럼: Waters Sunfire OBD (100mm x 19mm, 5 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: (물 + 물 중 0.1% 포름산); B: 아세토니트릴
유량: 17 ml/min
구배: 9 min 동안 30% (B) 내지 70% (B), 1 min 동안 70% (B) 내지 100% (B), 30% (B)로 돌아옴 그 후 1 min 동안 30% (B)
방법 J: 크로마토그래피 산성 조건
컬럼: Waters Sunfire OBD (100mm x 19mm, 5 ㎛ 입자 크기) 실온
이동상: A: (물 + 물 중 0.1% 포름산); B: 아세토니트릴
유량: 17 mL/min
구배: 1 min 동안 10% (B), 10 min 동안 10% (B) 내지 95% (B), 1.5 min 동안 95% (B), 0.1 min 동안 10% (B)로 돌아옴
SPE-SCX 카트리지는 Varian에 의해 공급된 이온 교환 고형상 추출 컬럼이었다. SPE-SCX 카트리지에 사용된 용리액은 DCM 및 MeOH 또는 MeCN 또는 MeOH에 이어 MeOH 중 암모니아 용액이었다 (전형적으로 2 N). 수집된 분획은 달리 언급되지 않는 한 MeOH 중 암모니아 용액으로 용리된 것들이다.
약어
Boc t-부틸옥시카르보닐
CDCl3 중수소화 클로로포름
CH3CN 아세토니트릴
(CH2O)n 파라포름알데히드
cHex 시클로헥산
CV 컬럼 부피
(Cy)3P 트리시클로헥실포스핀
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DMSO-d 6 중수소화 디메틸설폭사이드
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디미이드 하이드로클로라이드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
H2 가스상 수소
HATU (O-7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCO2H 포름산
HCl 염화수소
HNO3 질산
HOBt.H2O 1-히드록시벤질트리아졸 수화물
H2SO4 황산
K2CO3 포타슘 카르보네이트
KOH 포타슘 히드록사이드
MeCN /CH3CN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
메탄올-d 4 중수소 메탄올
MDAP 질량-유도 자가정제
N2 가스상 질소
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NaHCO3 소듐 하이드로게노카르보네이트
NaNO2 소듐 니트라이트
Na2CO3 소듐 카르보네이트
NaOH 소듐 히드록사이드
NH4OH 암모늄 히드록사이드
NH4HCO3H 암모늄 비카르보네이트
NMR 핵자기공명
Pd/C 차콜상 팔라듐
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(tBu3P)2 팔라듐(0) 비스(트리-3차-부틸포스핀)
PE 석유 에테르
r.t. 실온
tBuOK 포타슘 3차-부톡사이드
TBTU o-벤조트리아졸-1-일-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TsOH*H2O 4-메틸벤젠설폰산 수화물, p-톨루엔설폰산 수화물
뒷받침하는 실시예 및 중간체
중간체 1
1,1-디메틸에틸{(1R)-1- 메틸 -2-[(4-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )아미노]-2-옥 소에 틸} 카르바메이트
Figure pct00028
건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (250 mg, 1.321 mmol)의 용액에 DIPEA (0.346 mL, 1.982 mmol) 및 그 후 TBTU (467 mg, 1.453 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 그 후, (4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아민 (313 mg, 1.453 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 반응물을 염수 (10 mL)로 켄칭시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3회 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 100/0 내지 70/30 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 25g, SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (440 mg)을 밝은 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00029
중간체 2
N 1 -(4-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-D- 알라닌아미드
Figure pct00030
건조 디클로로메탄 (6 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 1, 435 mg)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SCX 카트리지에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색 검 (320 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00031
중간체 3
1-( 에틸옥시 )-3-[(4- 니트로페닐 ) 옥시 ]벤젠
Figure pct00032
두 개의 반응을 동시에 수행하였다. 두 개의 마이크로파 바이알을 동시에 셋업하였다. 큰 30 mL 마이크로파 바이알에서, 3-(에틸옥시)페놀 (2회 1.25 g, 9.045 mmol)을 6 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 1-플루오로-4-니트로벤젠 (2회 1.28 g, 9.045 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (2회 3.75 g, 27.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 1시간 동안 120℃에서 가열시켰다. 합친 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 고형물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 휘발성물질을 진공하에 증발시켰다. 일부 디클로로메탄 및 염수를 이러한 미정제물에 첨가하였다. 화합물을 디클로로메탄 (2회) 및 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합친 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 이로 인해 표제 화합물 (4 g)을 수득하였다.
Figure pct00033
중간체 4
4-{[3-( 에틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }아닐린
Figure pct00034
에틸 아세테이트 (200 mL) 중 1-(에틸옥시)-3-[(4-니트로페닐)옥시]벤젠 (중간체 3, 4 g) 및 틴 클로라이드 일수화물 (28.8 g, 139 mmol)의 용액을 환류에서 밤새 (15시간) 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL)를 희석시키고, 포화 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 휘발성물질의 증발 후에, 잔류물을 SCX (메탄올로 컬럼 세척, 화합물의 흡착, 메탄올(3CV)로 세척, 2N 메탄올성 암모니아(3CV)로 탈착)에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물 (2.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00035
중간체 5
3- 클로로 -5- 플루오로페닐 4- 니트로페닐 에테르
Figure pct00036
아세토니트릴 (40 mL) 중 3-클로로-5-플루오로페놀 (1.46 g, 10 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.41 g, 10 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (2.76 g, 20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 여과 후에, 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 n-헥산 (2회 15 mL)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (2.38 g)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
중간체 6
4-[(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 옥시 ]아닐린
Figure pct00037
THF (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-클로로-5-플루오로페닐 4-니트로페닐 에테르 (중간체 5, 2.38 g)의 용액에 Fe 분말 (11.2 g, 200 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (10.7g, 200 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 여과 후에, 용매를 농축시켜 잔류물을 수득하였고 이것을 50 mL의 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 50 mL)로 추출하고, 합친 유기상들을 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 표제 화합물 (2.02 g)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
중간체 7
3- 클로로 -4- 플루오로페닐 4- 니트로페닐 에테르
Figure pct00038
아세토니트릴 (40 mL) 중 3-클로로-4-플루오로페놀 (1.46 g, 10 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.41 g, 10 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (2.76 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 여과 후에, 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 n-헥산 (2회 15 mL)으로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (2.48 g)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
중간체 8
4-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 옥시 ]아닐린
Figure pct00039
THF/물 (40 mL/ 10 mL) 중 3-클로로-4-플루오로페닐 4-니트로페닐 에테르 (중간체 7, 2.48 g)의 용액에 Fe 분말 (11.2 g, 200 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (10.7 g, 200 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 여과 후에, 용매를 농축시켜 잔류물을 수득하고, 50 mL의 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 50 mL)로 추출하고, 합친 유기상들을 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 표제 화합물 (2.15 g)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
중간체 9
N -[({4-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)카르보닐]-D-알라닌
Figure pct00040
15 mL의 디클로로메탄 중 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]아닐린 (중간체 8, 237mg) 및 트리포스젠 (99 mg, 0.33 mmol)의 용액에 DIPEA (155 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 5 mL의 THF에 용해시키고, 5 mL의 THF 중 DIPEA (65 mg, 0.5 mmol, Acros)와 D-알라닌 (89 mg, 1 mmol)의 혼합물로 이동시켰다. 전체 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거시켜 표제 화합물 (352 mg)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
MS_2 (ESI): 353 [M+H]+
중간체 10
N -[({4-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)카르보닐]-L-알라닌
Figure pct00041
중간체 9의 제법과 유사한 양상에서 D-알라닌을 L-알라닌 (89 mg, 1 mmol)으로 교체시켜 표제 화합물을 제조함으로써 표제 화합물 (325 mg)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
MS_2 (ESI): 353 [M+H]+
중간체 11
2- 메틸 -5-( 메틸옥시 )아닐린
Figure pct00042
메탄올 (100 mL) 중 1-메틸-4-(메틸옥시)-2-니트로벤젠 (20.0 g, 119.8 mmol) 및 Pd/C (10%, 3 g)의 현탁액을 H2 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 고형물 (16.1 g)로서 수득하였다.
MS_2 (ESI): 138 [M+H]+.
중간체 12
2- 메틸 -5-( 메틸옥시 )페놀
Figure pct00043
H2SO4 (5 M, 20 mL) 중 2-메틸-5-(메틸옥시)아닐린 (중간체 11, 6.0 g)의 용액에 NaNO2 (3.4 g, 49.3 mmol)를 0-5℃에서 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (4회 30 mL)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc:PE = 1:20)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
MS_2 (ESI): 139 [M+H]+.
중간체 13
1- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-2-[(4- 니트로페닐 ) 옥시 ]벤젠
Figure pct00044
아세토니트릴 (100 mL) 중 2-메틸-5-(메틸옥시)페놀 (중간체 12, 1.5 g) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.4 g, 10.0 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (2.1 g, 15.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3회 30 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 합친 에틸 아세테이트 층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: PE = 1:20)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 고형물 (2.5 g)로서 수득하였다.
중간체 14
4-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }아닐린
Figure pct00045
MeOH (100 mL) 중 1-메틸-4-(메틸옥시)-2-[(4-니트로페닐)옥시]벤젠 (중간체 13, 2.5 g) 및 Pd/C (10%, 1 g)의 현탁액을 H2 대기하에 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 고형물 (2.0 g)로서 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 15
1,1-디메틸에틸 {(1 R )-1- 메틸 -2-[(4-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00047
건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (89 mg, 0.471 mmol)의 용액에 DIPEA (0.103 mL, 0.589 mmol)에 이어 HATU (179 mg, 0.471 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 그 후, 4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린 (중간체 14, 90 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 아르곤 하에 1시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 100/0 내지 75/25 구배의 cHex/EtOAc로 15분간 및 그 후 75/25로 30분간 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 (Companion instrument, 40 g 실리카 카트리지)에 의해 수득된 잔류물을 정제시켜 표제 화합물 (155 mg)을 수득하였다.
Figure pct00048
중간체 16
N 1 -(4-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-D- 알라닌아미드
Figure pct00049
1,1-디메틸에틸 {(1R)-1-메틸-2-[(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 15, 150 mg)를 3 mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 이러한 용액에 0℃에서 아르곤 하에 30 당량의 TFA (0.866 mL, 11.24 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 SCX 카트리지 (카트리지를 3 CV의 메탄올로 세척한 다음, 화합물을 카트리지에 흡착시키고, 5 CV의 메탄올로 세척하고, 2 CV의 메탄올성 암모니아 (1N)로 탈착시켰다)로 정제시켰다. 휘발성물질을 증발시켜 표제 화합물 (129 mg)을 수득하였다.
Figure pct00050
중간체 17
4- 메틸 -3-( 메틸옥시 )아닐린
Figure pct00051
메탄올 (50 mL) 중 1-메틸-2-(메틸옥시)-4-니트로벤젠 (2.5 g, 14.96 mmol)의 용액에 Ni-레이니 (~2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 H2 대기하에 (1 atm) 교반하였다. 촉매를 여과해 내고 잔류물을 SCX 카트리지 (50 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.86 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00052
중간체 18
4- 메틸 -3-( 메틸옥시 )페놀
Figure pct00053
물 (100 mL)/H2SO4 (30 mL, 563 mmol) 중 4-메틸-3-(메틸옥시)아닐린 (중간체 17, 1.86 g)의 현탁액에 0℃에서 물 (10 mL) 중 소듐 니트라이트 (1.029 g, 14.91 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 미리-가열된 물 (80 mL) 중 H2SO4 98% (20 mL)의 용액에 천천히 첨가하였다. 냉각 후에, 혼합물을 Et2O (2x200mL)로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (1.86 g)을 적색/갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00054
중간체 19
1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )-4-[(4- 니트로페닐 ) 옥시 ]벤젠
Figure pct00055
건조 아세토니트릴 (60 mL) 중 4-메틸-3-(메틸옥시)페놀 (중간체 18, 0.800 g)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.600 g, 11.58 mmol)에 이어 1-플루오로-4-니트로벤젠 (817 mg, 5.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 고형물을 여과해 내고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (1.43 g)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00056
중간체 20
4-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }아닐린
Figure pct00057
테트라히드로푸란 (65 mL)/물 (32.5 mL) 중 1-메틸-2-(메틸옥시)-4-[(4-니트로페닐)옥시]벤젠 (중간체 19, 1.43 g)의 용액에 철 (1.540 g, 27.6 mmol)에 이어 암모늄 클로라이드 (1.475 g, 27.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과해 내고 용액을 Na2CO3 (10 mL)의 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2회 60 mL)로 추출하였다. 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (1.25 g)을 갈색/적색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00058
중간체 21
1,1-디메틸에틸 {(1 R )-1- 메틸 -2-[(4-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00059
건조 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (182 mg, 0.960 mmol)의 용액에 DIPEA (0.305 mL, 1.745 mmol)에 이어 TBTU (336 mg, 1.047 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린 (중간체 20, 200 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭시키고, 염수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2회 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 100/0 내지 80/20 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 담황색 고형물 (304 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 22
N 1 -(4-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-D- 알라닌아미드
Figure pct00061
건조 디클로로메탄 (7.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {(1R)-1-메틸-2-[(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 21, 300 mg)의 용액에 TFA (2.5 mL, 32.4 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SCX 카트리지 (10 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (219 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00062
중간체 23
2-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 니트로피리딘
Figure pct00063
30 mL의 큰 마이크로파 바이알에서, 2-클로로-5-니트로피리딘 (1.041 g, 6.57 mmol, 1 당량)을 5.5 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 3-(1-메틸에틸)페놀 (0.90 mL, 6.57 mmol, 1 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (4.54 g, 32.8 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파조사 하에 1시간 동안 110℃에서 가열시켰다 (Biotage Initiator). 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 고형물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 세척하였다. 휘발성물질을 진공하에 증발시켰다. 미정제 화합물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 염수를 첨가하였다 (20 mL). 화합물을 디클로로메탄으로 2회 (2 x 20 mL) 및 에틸 아세테이트로 2회 (2 x 20 mL) 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시켜 표제 화합물 (1.402 g)을 수득하였다.
Figure pct00064
중간체 24
6-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리딘아민
Figure pct00065
2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-니트로피리딘 (중간체 23, 1.39 g)을 에탄올 (25 mL)에 용해시켰다. 히드라진 일수화물 (0.524 mL, 1076 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (401 mg, 0.377 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 아르곤 하에 1시간 동안 가열시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 유기상을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 (Companion instrument, 120 g 실리카 카트리지, 100/0 내지 30/70 구배의 시클로헥산/에틸아세테이트 15분 그 후 30/70으로 30분간) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (821 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00066
중간체 25
1,1-디메틸에틸{(1 R )-1- 메틸 -2-[(6-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00067
건조 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (69.6 mg, 0.368 mmol)의 용액에 DIPEA (0.080 mL, 0.460 mmol), HATU (140 mg, 0.368 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 그 후, 6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 24, 70 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 100/0 내지 65/35 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system, 12g 카트리지)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.
Figure pct00068
중간체 26
N 1 -(6-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-D- 알라닌아미드
Figure pct00069
1,1-디메틸에틸{(1R)-1-메틸-2-[(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 25, 56 mg)를 3 mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 이러한 용액에 0℃에서 30 당량의 TFA (0.324 mL)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 수득된 미정제물을 5g 카트리지 상에서 SCX에 의해 정제시켰다. 3 CV의 메탄올을 먼저 이용한 후에, 잔류물을 카트리지 상에 흡착시키고, 5 CV의 메탄올로 세척하고, 2 CV의 메탄올성 암모니아 (1N)로 탈착시켰다. 휘발성물질을 증발시켜 표제 화합물 (38 mg)을 수득하였다.
Figure pct00070
중간체 27
3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]페놀
Figure pct00071
에탄올 (환류에서 미리 가열된 100 mL) 중 1,3-벤젠디올 (8 g, 72.7 mmol) 및 2-아이오도프로판 (12 g, 70.6 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 KOH (83%, 5.3 g, 77.6 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 NaOH (1 N, 100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회 50 mL) 수성층을 10% HCl로 산성화시켜 pH=5로 조정하고 에틸 아세테이트 (3회 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 5:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일 (2.1 g)로서 수득하였다.
MS 1 (ESI): 151 [M-H]-
중간체 28
2-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-5- 니트로피리딘
Figure pct00072
DMSO (8 mL) 중 3-[(1-메틸에틸)옥시]페놀 (중간체 27, 456 mg)의 용액에 t-BuOK (336 mg, 3 mmol, Acros)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하였다. 2-클로로-5-니트로피리딘 (474 mg, 3 mmol, Aldrich)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (50 mL)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3회 50 mL). 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 (PE: EtOAc= 50:1)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고형물 (670 mg)로서 수득하였다.
MS 1 (ESI): 275 [M+H]+
중간체 29
6-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-3- 피리딘아민
Figure pct00073
메탄올 (50 mL) 중 2-({3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}옥시)-5-니트로피리딘 (중간체 28, 670 mg, 2.45 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 100 mg, 0.1 wet. e.q.)를 첨가하고, 플라스크를 H2로 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 H2 대기하에 밤새 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고형물 (560 mg)로서 수득하였다.
MS 1 (ESI): 245 [M+H]+
중간체 30
N -{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-D-알라닌
Figure pct00074
THF (100 mL) 및 물 (50 mL) 중 D-알라닌 (4.45 g, 50 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 중 NaHCO3 (4.2 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분간 교반 후에, THF (20 mL) 중 Boc-무수물 (16.35 g, 75 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 2N HCl을 이용하여 pH=3-4로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테에트로 추출하고 (3회 200 mL) 합친 에틸 아세테이트 층들을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (5 g)로서 수득하였다.
Figure pct00075
중간체 31
1,1-디메틸에틸((1 R )-1- 메틸 -2-{[6-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-3- 피 리디닐]아미노}-2- 옥소에틸 ) 카르바메이트
Figure pct00076
DMF (8 mL) 중 6-({3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리딘아민 (중간체 29, 244 mg, 1 mmol), N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (중간체 30, 284 mg), HBTU (567 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA (194 mg, 1.5 mmol, Acros)의 용액을 마이크로파하에 (Biotage instrument) 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다 (400 mg, 96% 수율).
MS_2 (ESI): 416 [M+H]+
중간체 32
N 1 -[6-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-3- 피리디닐 ]-D- 알라닌아미드
Figure pct00077
디클로로메탄 (14 mL) 중 1,1-디메틸에틸 ((1R)-1-메틸-2-{[6-({3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 (중간체 31, 400 mg, 0.96 mmol)의 용액에 TFA (6 mL)를 15분간 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물 (260 mg, 85%)을 회색 오일로서 수득하였다.
MS 1 (ESI): 316 [M+H]+
중간체 33
2-[(2,5- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-5- 니트로피리딘
Figure pct00078
마이크로파 바이알에서, 2-클로로-5-니트로피리딘 (80 mg, 0.505 mmol)을 2 mL의 건조 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 2,5-디메틸페놀 (80 mg, 0.505 mmol, 1 equiv) 및 포타슘 카르보네이트 (418 mg, 3.03 mmol, 6 equiv)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 마이크로파 조사하에 1시간 동안 110℃에서 가열하였다 (Biotage Initiator). 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 고형물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 세척하였다. 휘발성물질을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 염수를 첨가하였다 (10 mL). 유기층을 디클로로메탄으로 2회 (2 x 15 mL) 그리고 에틸아세테이트로 2회 (2 x 15 mL) 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 표제 화합물 (112 mg)을 수득하였다.
Figure pct00079
중간체 34
6-[(2,5- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리딘아민
Figure pct00080
2-[(2,5-디메틸페닐)옥시]-5-니트로피리딘 (중간체 33, 140 mg, 0.450 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 히드라진 수화물 (83 mL, 0.884 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (47 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 아르곤하에 가열시켰다. 밤새 가열 후에, 반응물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 유기상을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 SCX (MeOH로 세척, 2N 메탄올성 암모니아로 탈착)에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물 (85 mg)을 수득하였다.
UPLC: 0.68 min, 215 [M+H]+.
중간체 35
1,1-디메틸에틸 [(1 R )-2-({6-[(2,5- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }아미노)-1-메틸-2- 옥소에틸 ] 카르바메이트
중간체 25의 제법과 유사한 양상에서 6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리딘아민을 6-[(2,5-디메틸페닐)옥시]-3-피리딘아민 (중간체 34)으로 교체시키고 실리카겔 크로마토그래피를 위해 하기 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다: Companion 기계, 12g 카트리지, 100/0 내지 70/30 구배의 cHex/ EtOAc. 이에 의해 표제 화합물을 밝은 갈색 오일 (63 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00082
중간체 36
N 1 -{6-[(2,5- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-D- 알라닌아미드
Figure pct00083
1,1-디메틸에틸 [(1R)-2-({6-[(2,5-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (중간체 35, 60 mg)를 4 mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 이러한 용액에 0℃에서 40 당량의 TFA (0.480 mL)를 적가하였다. 반응물을 3시간 반동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음 SCX에 의해 5g 카트리지 상에서 정제시켰다. 3 CV의 메탄올을 먼저 이용한 후에, 잔류물을 카트리지 상에 흡착시키고, 5 CV의 메탄올로 세척하고, CV의 메탄올성 암모니아 (1N)로 탈착시켰다. 휘발성물질을 증발시켜 표제 화합물 (49 mg)을 수득하였다.
Figure pct00084
중간체 37
2-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-5- 니트로피리딘
Figure pct00085
20 mL의 마이크로파 바이알에서, 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.15 mmol), 2,3-디메틸페놀 (385 mg, 3.15 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1308 mg, 9.46 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켜 진갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 용기를 밀봉하고 Biotage Initiator에서 110℃로 1시간 동안 가열시켰다. 냉각 후에, 반응물을 25 mL의 Et2O로 희석시켰다. 유기상을 3x25 mL의 물, 10 mL의 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고. 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 오일 (640mg)로서 수득하였다.
Figure pct00086
중간체 38
6-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리딘아민
Figure pct00087
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, 2-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-5-니트로피리딘 (중간체 37, 640 mg)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. 히드라진 수화물 (0.463 mL, 4.72 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (25.10 mg, 0.236 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기상을 진공으로 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일 (573 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00088
중간체 39
1,1-디메틸에틸[(1 R )-2-({6-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }아미노)-1-메틸-2- 옥소에틸 ] 카르바메이트
Figure pct00089
건조 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (26.5 mg, 0.140 mmol)의 용액에, DIPEA (31 ㎕, 0.175 mmol, 1.5 equiv)에 이어 HATU (53.2 mg, 0.140 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 그 후, 6-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-3-피리딘아민 (중간체 38, 25 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하에 두었다. 그 후, 이것을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 15분간 100/0 내지 70/30 구배의 시클로헥산/에틸아세테이트 및 20분간 70/30을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Companion instrument, 2 x 4g 카트리지) 상에서 직접 정제시켰다. 이로 인해 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.
Figure pct00090
중간체 40
N 1 -{6-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-D- 알라닌아미드
Figure pct00091
1,1-디메틸에틸 [(1R)-2-({6-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (중간체 39, 29 mg)를 3 mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 이러한 용액에 0℃에서 아르곤하에 30 당량의 TFA (168 ㎕, 2.179 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 그리고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 SCX (3 CV의 메탄올을 먼저 이용한 다음, 잔류물을 카트리지 상에 흡착시키고, 5 CV의 메탄올로 세척하고, 2 CV의 메탄올성 암모니아 (1N)로 탈착시켰다)에 의해 정제시켰다. 휘발성물질을 증발시켜 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.
UPLC: 0.52 min, 286 [M+1]+
중간체 41
2-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-5- 니트로피리딘
Figure pct00092
20 mL의 마이크로파 바이알에서, 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. 2,6-디메틸페놀 (385 mg, 3.15 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1308 mg, 9.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 조사하에 (Biotage instrument) 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭시키고, 10 mL의 Et2O로 희석시켰다. 상들을 분리 깔때기를 통해 분리시켰다. 유기상을 10 mL의 물로 3회, 10 mL의 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 오일 (555.9 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00093
중간체 42
6-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리딘아민
Figure pct00094
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, 2-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-5-니트로피리딘 (중간체 41, 555.9 mg)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켜 옅은 오렌지색 용액을 수득하였다. 탄소상팔라듐 (230 mg, 0.216 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.416 mL, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 3시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기상들을 진공하에 증발시켜 929.9 mg의 진오렌지색 고형물을 수득하였고, 이것을 10 g의 SCX 카트리지 위에 충전하였다. 그 후, 이것을 200 mL의 에탄올에 이어 MeOH 중 50 mL의 2M 암모니아 용액으로 플러싱하였다. 암모니아 용리액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 진오렌지색 고형물 (447.6 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00095
중간체 43
1,1-디메틸에틸[(1 R )-2-({6-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }아미노)-1-메틸-2- 옥소에틸 ] 카르바메이트
Figure pct00096
8 mL의 바이알에서, N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (190 mg, 1.003 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.219 mL, 1.253 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (381 mg, 1.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 바로 황색이 되었고, 이것을 실온에서 15분간 교반하였다. 6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리딘아민 (중간체 42, 223.8 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 4시간 후에, 용매를 Genevac을 이용하여 진공하에 증발시켜 진갈색 오일을 수득하였다. 이러한 잔류물을 10 CV의 3:1 시클로헥산/EtOAc 내지 1:1 시클로헥산/EtOAc에 이어 5 CV에 대한 1:1 시클로헥산/EtOAc의 시클로헥산/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage instrument, 25g SNAP 실리카 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물을 옅은 오렌지색 오일 (282 mg)로서 제공하였다.
Figure pct00097
중간체 44
N 1 -{6-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-D- 알라닌아미드
Figure pct00098
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, 1,1-디메틸에틸 [(1R)-2-({6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (중간체 43, 282 mg)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 5 g의 SCX 카트리지 상에 충전시켰다. 그 후, 이것을 25 mL의 MeOH에 이어 MeOH 중 25 mL의 2M 암모니아 용액으로 플러싱하였다. 암모니아 용리액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고 이것을 고형화시켰다 (173.8 mg).
Figure pct00099
중간체 45
2-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-5- 니트로피리딘
Figure pct00100
20 mL의 마이크로파 바이알에서, 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켜 밝은 갈색 용액을 수득하였다. 2-에틸페놀 (0.378 mL, 3.15 mmol) 및 K2CO3 (1308 mg, 9.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, Biotage Initiator에서 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭시키고, 10 mL의 Et2O로 희석시켰다. 상들을 분리 깔때기를 통해 분리시켰다. 유기상을 3x10 mL의 물, 10 mL의 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 오일 (623 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00101
중간체 46
6-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리딘아민
Figure pct00102
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, 2-[(2-에틸페닐)옥시]-5-니트로피리딘 (중간체 45, 623 mg)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켜 옅은 오렌지색 용액을 수득하였다. 탄소상 팔라듐 (244 mg, 0.230 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.442 mL, 4.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 3시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하고 유기상을 진공하에 증발시켜 1.1408 g의 진오렌지색 고형물을 수득하였고, 이것을 10 g의 SCX 카트리지 상에 충전시켰다. 그 후, 이것을 200 mL의 에탄올에 이어 MeOH 중 50 mL의 2M 암모니아 용액으로 플러싱하였다. 암모니아 용리액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 진오렌지색 고형물 (456.1 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00103
중간체 47
1,1-디메틸에틸[(1 R )-2-({6-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }아미노)-1- 메틸 -2-옥 소에 틸] 카르바메이트
Figure pct00104
8 mL의 바이알에서, N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (193 mg, 1.022 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.223 mL, 1.277 mmol) 및 N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (328 mg, 1.022 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리딘아민 (중간체 46, 228 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 32시간 동안 가온시켰다. 용매를 Genevac을 이용하여 진공하에 증발시켜 진갈색 오일을 수득하였고, 이것을 10 CV의 3:1 C 내지 1:1에 이어 5V에 대해 1:1 구배의 시클로헥산/EtOAc으로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 25g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물 (251.1 mg)을 제공하였다.
Figure pct00105
중간체 48
N 1 -{6-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-D- 알라닌아미드
Figure pct00106
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, 1,1-디메틸에틸 [(1R)-2-({6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (중간체 47, 251.1 mg)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켜 옅은 오렌지색 용액을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 5 g의 SCX 카트리지 상에 충전시키고, 25 mL의 MeOH에 이어 MeOH 중 25 mL의 2M 암모니아 용액으로 플러싱하였다. 암모니아 용리액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 고형화시켰다 (170.0 mg).
Figure pct00107
중간체 49
2-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 니트로피리딘
Figure pct00108
건조 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-메틸-3-(메틸옥시)페놀 (중간체 18, 400 mg)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (1200 mg, 8.69 mmol)에 이어 2-클로로-5-니트로피리딘 (551 mg, 3.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 115℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 염수 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3회 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 찬 얼음 염수 (2회 30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 10/0 내지 8/2 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 100 g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (570 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00109
중간체 50
6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리딘아민
Figure pct00110
테트라히드로푸란 (25 mL)/물 (12.50 mL) 중 2-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-5-니트로피리딘 (중간체 49, 568 mg)의 용액에 철 (609 mg, 10.91 mmol)에 이어 암모늄 클로라이드 (584 mg, 10.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과해 내고 용액을 Na2CO3 (5 mL)의 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회 40mL). 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 8/2 내지 1/1 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (50g SNAP 컬럼을 구비한 Biotage system)에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (465 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00111
중간체 51
1,1-디메틸에틸{(1 R )-1- 메틸 -2-[(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리 디닐)아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00112
건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (181 mg, 0.955 mmol)의 용액에 DIPEA (0.303 mL, 1.737 mmol)에 이어 TBTU (335 mg, 1.042 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 50, 200 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭시키고, 염수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 20 mL). 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 100/0 내지 70/30 구배의 cHex/EtOAc를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10 g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
Figure pct00113
중간체 52
N 1 -(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-D- 알라닌아미드
Figure pct00114
건조 디클로로메탄 (7.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {(1R)-1-메틸-2-[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 51, 350 mg)의 용액에 TFA (2.5 mL, 32.4 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SCX 카트리지 (10g)로 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일 (258 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00115
중간체 53
2-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 니트로피리딘
Figure pct00116
DMF (50 mL) 중 2-메틸-5-(메틸옥시)페놀 (중간체 12, 2 g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘 (2.1 g, 13.2 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (2.76 g, 20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회 100 mL) 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (이동상: EtOAc/PE= 1/50-1/20)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
MS_2 (ESI): 261 [M+H]+
중간체 54
6-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리딘아민
Figure pct00117
에탄올 (100 mL) 중 2-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-5-니트로피리딘 (중간체 53, 1.5 g)의 용액에 Pd/C (5%, 200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 H2 대기하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (이동상: EtOAc/PE =1/5-1/2)에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물 (850 mg)을 수득하였다.
Figure pct00118
중간체 55
1,1-디메틸에틸{(1 R )-1- 메틸 -2-[(6-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리 디닐)아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00119
표제 화합물을 중간체 15의 제법과 유사한 양상에서 4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린을 6-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 54, 90 mg)으로 교체시켜 제조함으로써 표제 화합물 (152 mg)을 수득하였다.
Figure pct00120
중간체 56
N 1 -(6-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-D- 알라닌아미드
표제 화합물을 중간체 16의 제법과 유사한 양상에서 {(1R)-1-메틸-2-[(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트를 1,1-디메틸에틸{(1R)-1-메틸-2-[(6-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 55, 150 mg)로 교체시켜 제조함으로써 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
Figure pct00122
중간체 57
2- 메틸 -1-( 메틸옥시 )-3-니트로벤젠
Figure pct00123
DMF (150 mL) 중 2-메틸-3-니트로페놀 (15.3 g, 100 mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 (광유 중 60%, 2.6 g, 110 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (28.4 g, 200 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회 100 mL). 합친 에틸 아세테이트 상들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물 (14.4 g)로서 수득하였다.
중간체 58
2- 메틸 -3-( 메틸옥시 )아닐린
Figure pct00124
메탄올 (50 mL) 중 2-메틸-1-(메틸옥시)-3-니트로벤젠 (중간체 57, 1.67 g)의 용액에 Pd/C (10%, 50 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 증발시켜 표제 화합물을 고형물 (1.31 g)로서 수득하였다.
중간체 59
2- 메틸 -3-( 메틸옥시 )페놀
Figure pct00125
H2SO4 (6 M, 100 mL) 중 2-메틸-3-(메틸옥시)아닐린 (중간체 58, 1.31 g)의 용액에 0℃에서 NaNO2 (794 mg, 11 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 40℃에서 교반하고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 100 mL)로 추출하고, 합친 에틸 아세테이트 상들을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 5:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 고형물 (569 mg)로서 수득하였다.
중간체 60
2-{[2- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 니트로피리딘
Figure pct00126
DMF (50 mL) 중 2-메틸-3-(메틸옥시)페놀 (중간체 59, 1.3 g)의 용액에 소듐 히드라이드 (광유 중 60%, 480 mg, 0.012 mol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 2-클로로-5-니트로피리딘 (1.9 g, 0.012 mol, Aldrich)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4회 100 mL). 합친 에틸 아세테이트 상들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 10:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (2.3 g)을 액체로서 수득하였다.
MS_2 (ESI): 261 [M+H]+.
중간체 61
6-{[2- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리딘아민 하이드로클로라이드 염
Figure pct00127
메탄올 (30 mL) 중 2-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-5-니트로피리딘 (중간체 60, 2.3 g)의 용액에 Pd/C (10%, 0.3 g)를 첨가하고, H2를 혼합물내로 2시간 동안 실온에서 버블링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 HCl 가스내로 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (2 g)로서 수득하였다.
Figure pct00128
중간체 62
1,1-디메틸에틸{(1 R )-1- 메틸 -2-[(6-{[2- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리 디닐)아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00129
중간체 25의 제법과 유사한 양상에서 6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리딘아민을 6-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 61, 201 mg)으로 교체시켜 표제 화합물 (307 mg)을 제조하였다.
Figure pct00130
중간체 63
N 1 -(6-{[2- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-D- 알라닌아미드
Figure pct00131
중간체 26의 제법과 유사한 양상에서 1,1-디메틸에틸{(1R)-1-메틸-2-[(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트를 1,1-디메틸에틸{(1R)-1-메틸-2-[(6-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 62, 304 mg)로 교체시켜 표제 화합물 (268 mg)을 제조하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반하는 대신, 반응물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
Figure pct00132
중간체 64
1,1-디메틸에틸((1R)-1-{[(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )아미노]카르보닐}프로필) 카르바메이트
Figure pct00133
건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (106 mg, 0.521 mmol)의 용액에 DIPEA (0.152 mL, 0.869 mmol)에 이어 TBTU (181 mg, 0.565 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 50, 100 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 염수 (1 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3회 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 100/0 내지 70/30 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (180 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00134
중간체 65
(2R)-2-아미노-N-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 ) 부탄아미 드
Figure pct00135
건조 디클로로메탄 (DCM) (6 mL) 중 1,1-디메틸에틸 ((1R)-1-{[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 64, 175 mg)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SCX 카트리지 (5 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 고형물 (122 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00136
중간체 65b (중간체 65의 2HCl 염)
(2R)-2-아미노-N-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 ) 부탄아미드·2 HCl
Figure pct00137
6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 50, 500 g), (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (530 g) 및 Et3N (905 mL)을 에틸 아세테이트 (2 L)에서 함께 혼합시키고 완전히 용해될 때까지 0℃에서 교반하였다. 온도를 ~0℃로 유지한지 30분이 지나서 ?T3P (2.15 L)을 적가하였다. 라인을 세척하기 위해 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하였다. 워크-업: 10% w/w 소듐 카르보네이트 수용액 (2.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 그 후, 물 (1.5 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L)를 첨가하고, 두 개의 상을 분리시켰다. 상들을 분리시키기 전에 10분간 혼합물을 교반하면서, 유기층을 10% w/w 소듐 카르보네이트 수용액 (2.5 L)에 이어 28% 말산 수용액 (2.5 L) 및 마지막으로 20% NaCl 수용액 (2.5 L)으로 세척하였다. 유기 용액을 가장 작은 부피 (<2 L)로 농축시키고, 아세토니트릴 (5 L)을 첨가하고, 용액을 가장 작은 부피 (<2L)로 농축시키고, 아세토니트릴을 12.5 L까지 첨가하였다 (이것은 아세토니트릴 중 중간체 64의 용액이다). 이러한 용액에, 이소프로판올 (2.5 L) 중 5-6N HCl 용액을 20℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 20℃까지 냉각하고, 1시간 동안 교반시킨 다음 여과하였다. 수집된 고형물을 5/1 아세토니트릴/이소프로판올 (3x1.5L)로 세척한 다음, 일정 중량이 될 때까지 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (817 g)을 수득하였다.
Figure pct00138
일반적인 이온 크로마토그래피 방법을 이용하여 클로라이드의 양을 결정하였다. 방법 조건: 장비 Dionex ICS2000, 컬럼 타입 Dionex AS18 2mm x 50mm; 이동상 KOH 41mM; 유량 0.47 mL/min; 전도도 검출. 결과: 클로라이드 17.5% w/w. 이러한 결과로부터 중간체 65b는 디-하이드로클로라이드 염인 것이 확인되었다.
중간체 66
1,1-디메틸에틸((1S)-1-{[(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )아미노]카르보닐}프로필) 카르바메이트
Figure pct00139
건조 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (66.2 mg, 0.326 mmol)의 용액에 DIPEA (0.095 mL, 0.543 mmol)에 이어 TBTU (112 mg, 0.347 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 50, 50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다 (3회 8 mL). 유기상을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 컬럼 SNAP 10 g 및 용리액으로서 100/0 내지 60/40의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 정제시켰다. 이로써 표제 화합물을 백색 고형물 (73 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00140
중간체 67
(2 S )-2-아미노- N -(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 ) 부탄아미 드
Figure pct00141
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 ((1S)-1-{[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 66, 70 mg)의 용액에 TFA (0.779 mL, 10.11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고 NaHCO3 (15 mL)의 포화 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일 (53.1 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00142
중간체 68
(2 R )-2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)부탄산
Figure pct00143
19 mL의 1M 수성 소듐 히드록사이드 및 13 mL의 메탄올 중 (2R)-2-아미노부티르산 5 (1.95 g, 18.91 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc-무수물 (4.95 g, 22.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 대부분의 메탄올을 증발시킨 후에, 1 M HCl을 이용하여 용액을 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회 60 mL). 유기 추출물을 합치고 염수 (2회 12 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (3.48 g)을 수득하였다.
Figure pct00144
중간체 69
1,1-디메틸에틸{(1 R )-1- 메틸 -2-[(6-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00145
건조 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (중간체 68, 875 mg)의 용액에 DIPEA (0.935 mL, 5.36 mmol, 1.5 equiv)에 이어 HATU (1.629 g, 4.28 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 아르곤하에 교반하였다.
그 후 (4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아민 4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린 (중간체 24, 815 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 63℃에서 아르곤하에 교반하였다. 반응물을 가열하에 17시간 동안 두었다. 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 100/0 내지 70/30 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system, 120 g 카트리지)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 황색 분말 (1.282 g)로서 수득하였다.
Figure pct00146
중간체 70
(2 R )-2-아미노- N -(6-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 ) 부탄아미드
Figure pct00147
1,1-디메틸에틸 ((1R)-1-{[(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 69, 1.28 g)를 18 mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 이러한 용액에 0℃에서 아르곤하에 30 당량의 TFA (7.15 mL, 93 mmol)를 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 50 g 카트리지 상에서 SCX에 의해 정제시켰다. 카트리지를 3 CV의 메탄올로 세척한 다음, 화합물을 카트리지 상에 흡착시키고, 5 CV의 메탄올로 세척하고, 2 CV의 메탄올성 암모니아 (1N)로 탈착시켰다. 휘발성물질을 증발시킨 후에, 표제 화합물을 수득하였다 (932 mg).
Figure pct00148
중간체 71
1,1-디메틸에틸 {1,1-디메틸-2-[(4-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )아미노]-2-옥 소에 틸} 카르바메이트
Figure pct00149
건조 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸알라닌 (1.7 g, 8.36 mmol)의 용액에 DIPEA (2.434 mL, 13.94 mmol)에 이어 TBTU (2.80 g, 8.71 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 그 후, (4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아민 (1.5 g, 6.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 염수 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회 150 mL). 유기층을 찬 얼음 염수 (3회 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100/0 내지 70/30 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 100g SNAP 컬럼)에 의해 정제시킴으로써 표제 화합물을 백색 고형물 (1.90 g)로서 수득하였다.
Figure pct00150
중간체 72
2- 메틸 - N 1 -(4-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 ) 알라닌아미드
Figure pct00151
건조 디클로로메탄 (60 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1,1-디메틸-2-[(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 71, 1.89 g)의 용액에 0℃에서 TFA (20mL, 260 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SCX 카트리지 (50g)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 오일 (1.34 g)로서 수득하였다.
Figure pct00152
중간체 73
2,3- 디메틸페닐 4- 니트로페닐 에테르
Figure pct00153
마이크로파 바이알에서, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (500 mg, 3.54 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켜 옅은 황색 오일을 수득하였다. 포타슘 카르보네이트 (1469 mg, 10.63 mmol) 및 2,3-디메틸페놀 (433 mg, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고 Biotage Initiator에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 25 mL의 Et2O로 희석시켰다. 유기상을 25 mL의 물로 3회, 10 mL의 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물 (865.1 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00154
중간체 74
4-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ]아닐린
Figure pct00155
2,3-디메틸페닐 4-니트로페닐 에테르 (중간체 73, 865 mg)를 에탄올 (10 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. 히드라진 수화물 (0.698 mL, 7.1 mmol) 및 Pd/C (37.8 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기상을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일 (796 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00156
중간체 75
1,1-디메틸에틸[2-({4-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1,1-디메틸-2- 옥 소에틸] 카르바메이트
Figure pct00157
4-[(2,3-디메틸페닐)옥시]아닐린 (중간체 74, 200 mg)을 5.0 mL의 DMF에 용해시켰다. 그 후, DIPEA (0.246 mL, 1.41 mmol) 및 HATU (428 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 15분간 교반시킨 후에, N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸알라닌 (229 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성물질의 제거 후에, 미정제물을 100/0 내지 0/100 구배의 cHex/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 (109 mg)을 수득하였다.
Figure pct00158
중간체 76
N 1 -{4-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2- 메틸알라닌아미드
Figure pct00159
1,1-디메틸에틸[2-({4-[(2,3-디메틸페닐)옥시]페닐}아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (중간체 75, 109 mg)를 4.0 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질의 제거 후에, 잔류물을 SCX 카트리지 상에 충전시키고 DCM/MeOH/NH3 (MeOH 중 2.0 M 용액)로 용리시켰다. 증발시켜 68 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
중간체 77
1,1-디메틸에틸 [2-({6-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }아미노)-1,1-디메틸-2-옥 소에 틸] 카르바메이트
Figure pct00161
8 mL의 바이알에서, N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸알라닌 (208 mg, 1.022 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.223 mL, 1.277 mmol) 및 N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (328 mg, 1.022 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리딘아민 (중간체 46, 228 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 24시간 후에, 추가로 150 mg의 N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트를 첨가하였다. 추가의 8시간 후에, 용매를 Genevac을 이용하여 진공하에 증발시켜 진갈색 오일을 수득하였고, 이것을 10 CV의 3:1 내지 1:1에 이어 5 CV에 대해 1:1 구배의 시클로헥산/EtOAc를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 25g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고형물 (88.6 mg)로서 제공하였다.
Figure pct00162
중간체 78
N 1 -{6-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-2- 메틸알라닌아미드
Figure pct00163
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, 1,1-디메틸에틸 [2-({6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (중간체 77, 88.6 mg)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 5 g SCX 카트리지 상에 충전한 다음 25 mL의 MeOH에 이어 MeOH 중 25 mL의 2M 암모니아 용액으로 플러싱하였다. 암모니아 용리액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 고형화시켰다 (67.1 mg).
Figure pct00164
중간체 79
1,1-디메틸에틸 [2-({6-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }아미노)-1,1-디메틸-2- 옥소에틸 ] 카르바메이트
Figure pct00165
8 mL의 바이알에서, N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸알라닌 (204 mg, 1.003 mmol) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.219 mL, 1.253 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (381 mg, 1.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 밝은 황색이 되었고, 이것을 실온에서 15분간 교반하였다. 6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리딘아민 (중간체 42, 223.8 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 가온시켰다. 4시간 후에, 반응이 완료되었다. 용매를 진공하에 Genevac을 이용하여 증발시켜 진갈색 오일을 수득하였고, 이것을 10 CV의 3:1 내지 1:1에 이어 5 CV에 대해 1:1 구배의 시클로헥산/EtOAC을 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 25g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물을 옅은 황색 고형물 (202.1 mg)로서 제공하였다.
Figure pct00166
중간체 80
N 1 -{6-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-2- 메틸알라닌아미드
Figure pct00167
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, 1,1-디메틸에틸 [2-({6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (중간체 79, 202.1 mg)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 5 g SCX 카트리지 상에 충전시켰다. 그 후, 이것을 25 mL의 MeOH에 이어 MeOH 중 25 mL의 2M 암모니아 용액으로 플러싱하였다. 암모니아 용리액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 고형화시켰다 (144.4 mg).
Figure pct00168
중간체 81
N-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-D-발린
Figure pct00169
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 D-발린 (1 g, 8.54 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 NaOH (0.376 g, 9.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 Boc-무수물 (2.180 mL, 9.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. pH가 ~5-6에 도달하도록 하면서 물 중 HCl 5%를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (1.85 g)로서 수득하였다.
Figure pct00170
중간체 82
1,1-디메틸에틸((1R)-2- 메틸 -1-{[(4-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )아미노]카르보닐}프로필) 카르바메이트
Figure pct00171
건조 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-발린 (중간체 81, 120 mg)의 용액에 DIPEA (0.152 mL, 0.872 mmol)에 이어 TBTU (182 mg, 0.567 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린 (중간체 50, 100 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 염수 (2 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3회 3 mL)로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100/0 내지 80/20 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (113 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
UPLC_B: 1.04 min, 429 [M+H]+.
중간체 83
N 1 -(4-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-D- 발린아미드
Figure pct00172
건조 디클로로메탄 (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 ((1R)-2-메틸-1-{[(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 82, 110 mg)의 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SCX 카트리지 (5 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고형물 (68 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00173
중간체 84
2-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 니트로피리미딘
Figure pct00174
아세토니트릴 (50 mL) 중 3-(1-메틸에틸)페놀 (680 mg, 5 mmol, Aldrich)의 용액에 2-클로로-5-니트로피리미딘 (800 mg, 5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.01 g, 10 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 잔류물 (80 mL)에 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회 50 mL), 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (이동상: 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 0~20%)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (900 mg)을 수득하였다.
MS_2 (ESI): 260 [M+H]+
중간체 85
2-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 피리미딘아민
Figure pct00175
메탄올 (50 mL) 중 2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-니트로피리미딘 (중간체 84, 520 mg)의 용액에 Pd/C (10% wt., 100 mg)를 첨가시키고, 혼합물을 H2 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다.
MS_2 (ESI): 230 [M+H]+
중간체 86
1,1-디메틸에틸 {(1 R )-1- 메틸 -2-[(2-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디 닐)아미노]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00176
아세토니트릴 (20 mL) 중 2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미딘아민 (중간체 85, 229 mg)의 용액에 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-알라닌 (378 mg, 2 mmol), HBTU (474 mg, 1.25 mmol) 및 DIPEA (387 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회 100 mL) 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (이동상: 에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1/5-1/2)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
중간체 87
N 1 -(2-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디닐 )-D- 알라닌아미드
Figure pct00177
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {(1R)-1-메틸-2-[(2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (중간체 86, 300 mg)의 용액을 HCl (가스) 버블링시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 pH=8로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (5회 30 mL). 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
MS_2 (ESI): 301 [M+H]+
중간체 88
에틸 2- 메틸 -5- 니트로페닐 에테르
Figure pct00178
15 mL의 아세톤 중 2-메틸-5-니트로페놀 (450 mg, 2.94 mmol), 에틸 아이오다이드 (356 ㎕, 4.41 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (609 mg, 4.41 mmol)의 혼합물을 환류에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (397 mg)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
Figure pct00179
중간체 89
3-( 에틸옥시 )-4- 메틸아닐린
Figure pct00180
Fe 분말 (609 mg, 10.90 mmol)을 THF/물 혼합물 (15 mL/ 5 mL) 중 에틸 2-메틸-5-니트로페닐 에테르 (중간체 88, 395 mg)의 용액에 첨가한 후 암모늄 클로라이드 (583 mg, 10.90 mmol)를 첨가하였따. 반응 혼합물을 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 철을 여과시켰다. 에틸 아세테이트를 이용하여 여과된 고형물을 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 에틸 아세테이트 층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (303 mg)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
Figure pct00181
중간체 90
3-( 에틸옥시 )-4- 메틸페놀
Figure pct00182
아르곤하에 물/농축된 황산 98% 혼합물 (20 mL/ 7 mL) 중 3-(에틸옥시)-4-메틸아닐린 (중간체 89, 300 mg)의 현탁액을 0℃에서 냉각하였다. 4 mL의 물 중 소듐 니트라이트 (151 mg, 2.182 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 반동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 90℃에서 미리-가열된 물/농축된 황산 (18 mL/ 5 mL)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 15분간 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다 (4회). 수집한 유기상들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (276 mg)을 수득하였다.
Figure pct00183
중간체 91
2-{[3-( 에틸옥시 )-4- 메틸페닐 ] 옥시 }-5- 니트로피리미딘
Figure pct00184
2-클로로-5-니트로피리딘 (114 mg, 0.716 mmol, 1 equiv)을 3 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰따. 3-(에틸옥시)-4-메틸페놀 (중간체 90, 109 mg) 및 포타슘 카르보네이트 (198 mg, 1.432 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고형물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 휘발성물질을 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 염수를 잔류물에 첨가하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 2회 그리고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수집된 유기상들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다 (113 mg).
Figure pct00185
중간체 92
2-{[3-( 에틸옥시 )-4- 메틸페닐 ] 옥시 }-5- 피리미딘아민
Figure pct00186
Fe 분말 (89 mg, 1.598 mmol)을 THF/물 혼합물 (9 mL/3 mL) 중 2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-니트로피리미딘 (중간체 91, 110 mg)의 용액에 첨가하고, 이어서 암모늄 클로라이드 (86 mg, 1.598 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 철을 여과하였다. 에틸 아세테이트를 이용하여 여과된 고형물을 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 에틸 아세테이트 층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (94 mg)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
UPLC: 0.64 min, 246 [M+H]+
중간체 93
1,1-디메틸에틸((1 R )-1-{[(2-{[3-( 에틸옥시 )-4- 메틸페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디 닐)아미노]카르보닐}프로필) 카르바메이트
Figure pct00187
N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (90 mg, 0.445 mmol)의 용액에 DIPEA (97 ㎕, 0.557 mmol) 및 HATU (169 mg, 0.445 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미딘아민 (중간체 92, 91 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 20분간 100/0 내지 40/60 구배의 시클로헥산/EtOAc 및 그 후에 15분간 40/60 구배의 시클로헥산/EtOAc를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (83 mg)을 수득하였다.
Figure pct00188
중간체 94
(2 R )-2-아미노- N -(2-{[3-( 에틸옥시 )-4- 메틸페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디닐 ) 부탄아 미드
Figure pct00189
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (1 mL) 중 1,1-디메틸에틸 ((1R)-1-{[(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 93, 80 mg)의 용액에 TFA (573 ㎕, 7.43 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 증발시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 및 NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
Figure pct00190
중간체 95
N -{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-3- 메틸 -D-발린
Figure pct00191
7 mL의 1 M 수성 소듐 히드록사이드 및 7 mL의 메탄올 중 3-메틸-D-발린 (900 mg, 6.86 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc-무수물 (1.797 g, 8.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 메탄올의 대부분을 증발시키고, 용액을 HCl (1M)의 수용액으로 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다 (3 x 20 mL). 유기층을 합치고, 염수로 세척하였다 (2 x 5mL). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 83% 수율로 수득하였다 (1.36 g).
Figure pct00192
중간체 96
1,1-디메틸에틸((1 R )-2,2-디메틸-1-{[(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3-피 리디 닐)아미노]카르보닐}프로필) 카르바메이트
Figure pct00193
건조 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-D-발린 (중간체 95, 20.1 mg)의 용액에 DIPEA (0.015 mL, 0.087 mmol)에 이어 HATU (38.0 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 그 후, 6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 50, 10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 아르곤하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 밤새 실온에 두었다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 염수로 세척한 다음 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 그 후, 이것을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 수득된 잔류물을 100/0 내지 70/30의 시클로헥산/에틸아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔(Companion instrument) 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (9.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00194
중간체 97
3- 메틸 - N 1 -(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-D- 발린아미드
Figure pct00195
0℃로 냉각된 건조 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 ((1R)-2,2-디메틸-1-{[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 96, 8.2 mg)의 용액에 TFA (57 ㎕, 0.740 mmol)를 적가하고, 용액을 3시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 휘발성물질을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다 (4 mL). 층들을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수집된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (6.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00196
중간체 98
1,1-디메틸에틸((1 R )-1- 메틸 -1-{[(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피 리디닐)아미노]카르보닐}프로필) 카르바메이트
Figure pct00197
건조 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-D-이소발린 (94 mg, 0.434 mmol)의 용액에 DIPEA (0.114 mL, 0.651 mmol) 및 HATU (165 mg, 0.434 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 후, 6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 50, 50 mg)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 50℃에서 가열하고, 그 온도에서 4시간 동안 교반하였으며, 그 후 이것을 실온으로 냉각시키고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수 (2 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x2 mL). 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 용리액으로서 100/0 내지 60/40의 시클로헥산/에틸 아세테이트 (Biotage system)를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (65 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00198
중간체 99
N 1 -(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-D- 이소발린아미드
Figure pct00199
0℃로 냉각된 건조 디클로로메탄 (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 ((1R)-1-메틸-1-{[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 98, 65 mg)의 용액에 TFA (0.700 mL, 9.08 mmol)를 적가하였다. 반응물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 첨가된 NaHCO3 (20 mL)의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x7 mL). 합친 유기층들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (44 mg)로서 수득하였다.
중간체 100
1-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노) 시클로부탄카르복실산
Figure pct00200
5.6 mL의 1 M 수성 소듐 히드록사이드 및 4 mL의 메탄올 중 1-아미노시클로부탄카르복실산 (626 mg, 5.44 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc-무수물 (1.425 g, 6.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 용액을 1 M HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (1.09 g)을 수득하였다.
Figure pct00201
중간체 101
1,1-디메틸에틸(1-{[(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )아미노]카르보닐} 시클로부틸 ) 카르바메이트
Figure pct00202
건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)시클로부탄카르복실산 (중간체 100, 70.1 mg)의 용액에 DIPEA (0.095 mL, 0.543 mmol) 및 TBTU (112 mg, 0.347 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리딘아민 (중간체 50, 50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 5 mL). 합친 유기층을 염수로 세척하고 (3x8 mL), 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 25g SNAP 컬럼 및 용리액으로서 10:0 내지 7:3의 시클로헥산:에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물을 백색 분말 (80 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00203
중간체 102
1-아미노- N -(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 ) 시클로부탄카르 복사미드
Figure pct00204
0℃로 냉각된 건조 디클로로메탄 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로부틸)카르바메이트 (중간체 101, 80 mg)의 용액에 TFA (0.865 mL, 11.23 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 실온에 도달하게 하였다. 디클로로메탄 및 과량의 TFA를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (60 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00205
중간체 103
1-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00206
1-아미노시클로부탄카르복실산을 1-아미노시클로프로판카르복실산 (550 mg, 5.44 mmol)으로 교체시킨 중간체 100의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물 (998 mg)을 제조하였다.
Figure pct00207
중간체 104
1,1-디메틸에틸(1-{[(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )아미노]카르보닐} 시클로프로필 ) 카르바메이트
Figure pct00208
1-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)시클로부탄카르복실산을 1-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)시클로프로판카르복실산 (중간체 103, 65.5 mg)으로 교체시킨 중간체 101의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물 (80 mg)을 제조하였다.
Figure pct00209
중간체 105
1-아미노- N -(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 ) 시클로프로판카 르복사미드
Figure pct00210
1,1-디메틸에틸 (1-{[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로부틸)카르바메이트를 1,1-디메틸에틸 (1-{[(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로프로필)카르바메이트 (중간체 104, 80 mg)로 교체시킨 중간체 102의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물 (58 mg)을 제조하였다.
Figure pct00211
중간체 106
3-(6- 플루오로 -3- 피리디닐 )-5,5-디메틸-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00212
두 개의 반응을 동시에 수행하였다. 이들 각각에 대해, 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중 5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (1.5 g, 11.71 mmol)의 용액에 (6-플루오로-3-피리디닐)보론산 (1.980 g, 14.05 mmol), 구리(II) 아세테이트 (2.126 g, 11.71 mmol) 및 피리딘 (1.420 mL, 17.56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 공기 대기하에 실온에서 밤새 두었다. 두 개의 반응 혼합물을 합치고, 고형물을 여과하였다. 생성된 용액을 물 (90 mL)로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다 (2회 90 mL). 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였고, 이것을 용리액으로서 65/35 내지 50/50 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 100g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (1.27 g)로서 수득하였다.
Figure pct00213
중간체 107
2- 메틸알라니네이트 하이드로클로라이드
Figure pct00214
2-아민-2-메틸프로피온산 (25 g, 242.43 mmol)을 메탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (25 mL)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 증발시키고, 진공하에 건조시켰다. 고형물을 Et2O로 수 회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (37 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00215
중간체 108
3-(1,1-디메틸에틸)-4- 히드록시벤즈알데히드
Figure pct00216
2-(1,1-디메틸에틸)페놀 (10 g, 66.67 mmol)을 40 mL의 MeOH에 용해시키고, 40 mL의 물에 용해된 NaOH (40 g, 1 mol)를 적가하였다. 그 후, 40 mL의 CHCl3를 (1 h 동안) 60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 용액이 pH 5-6에 도달할 때까지 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 (3회) 수집된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 상에 충전시키고, 시클로헥산/EtOAc (100:0 내지 80:20 시클로헥산/EtOAc, 그 후 80:20에서 플래토)으로 용리시켜 766 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00217
중간체 109
3-(1,1-디메틸에틸)-4- 히드록시벤조니트릴
Figure pct00218
3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤즈알데히드 (중간체 108, 550 mg) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (322 mg, 4.63 mmol)를 8.0 mL의 아세트산에서 환류에서 1 h 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 Et2O에 붓고 물로 1회 그리고 NaOH (5% 수용액)로 1회 세척하였다. 수집된 수성상들을 Et2O로 추출하고 (2회) 합친 유기상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 펜탄으로 분쇄하여 540 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00219
중간체 110
3- 브로모 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00220
3-브로모-4-히드록시벤조니트릴 (5.94 g, 0.03 mol)을 100 mL의 건조 아세톤에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트 (8.29 g, 0.06 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에, 그 후 벤질 브로마이드를 적가하였다 (5 g, 0.03 mol). 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이것을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고, 물을 첨가하였다 (200 mL). 상들을 분리시키고, 수집된 유기상들을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시켜 표제 화합물 (7.6 g)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00221
상기 반응도식에 기재된 대로, 3-브로모-4-히드록시벤조니트릴을 적절하게 치환된 페놀로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00222
중간체 112
3-에틸-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00223
에틸 마그네슘 브로마이드 (2 mL, 1.5 equiv)의 1M 용액에, THF (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. THF 중 아연 클로라이드의 0.5 M 용액 (4 mL, 1.5 equiv)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 동일한 온도에서 교반하였다. Pd(tBu3P)2 (102 mg, 0.1 equiv)를 첨가하고, 이어서 THF 중 3-브로모-4-[(페닐메틸)옥시]벤조니트릴 (중간체 110, 576 mg)의 용액을 첨가하였고, 반응물이 실온에 도달하게 하였다. 30분간 교반시킨 후에, 일부 추가의 Pd(tBu3P)2를 첨가한 다음 (51 mg, 0.05 equiv), 30분간 교반시킨 후에, Pd(tBu3P)2 (51 mg, 0.05 equiv)를 세 번째로 추가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (100 mL)의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다 (3 x 150 mL). 수집된 유기상들을 셀라이트 상에서 여과시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 수득된 잔류물을 100:0, 그 후 100:0 내지 90:10 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (Companion system, 40g Si 카트리지)에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물 (336 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00224
중간체 113
1- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ]벤젠
Figure pct00225
유기금속 용액의 제조: Et2O (6 mL) 중 1M ZnCl2의 용액에 THF (4.3 mL) 중 1.4M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 실온에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다.
60℃에서 가온된 1-브로모-4-[(페닐메틸)옥시]-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠 (중간체 111, 537 mg, 1.55 mmol) 및 Pd(tBu3P)2 (208 mg, 0.4 mmol)의 용액에 5.15 mL의 이전에 형성된 유기금속 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 추가로, 5.15 mL의 유기금속 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (20 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2x50mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 (2x20mL), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 100:0 내지 80:20 시클로헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (203 mg)을 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00226
상기 반응도식에 기재된 대로, 1-브로모-4-[(페닐메틸)옥시]-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠을 적절하게 치환된 할로 화합물로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00227
중간체 115
3-에틸-4- 히드록시벤조니트릴
Figure pct00228
3-에틸-4-[(페닐메틸)옥시]벤조니트릴 (중간체 112, 334 mg)을 15 mL의 EtOAc/EtOH (2/1)에 용해시키고, 10% mol Pd/C (0.1 equiv)를 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 수소 가스 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 여과시키고, 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 100:0 내지 80:20 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (Companion system, 40g Si 카트리지)에 의해 정제하였다. 증발시켜 표제 화합물 (148 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00229
3-에틸-4-[(페닐메틸)옥시]벤조니트릴을 적절한 벤질화 페놀로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00230
중간체 117
4-히드록시-2- 아이오도벤조니트릴
Figure pct00231
건조 아세토니트릴 (100 mL) 중 2-플루오로-4-아이오도벤조니트릴 (5.0 g, 20.24 mmol)의 용액에 포타슘 트리메틸실라놀레이트 (1.18 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, pH 3 완충제 수용액을 pH ~5까지 첨가하였다. 두 개의 상을 분리시키고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (4.90 g)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00232
상기 반응도식에 기재된 대로 4-플루오로-2-아이오도벤조니트릴을 적절하게 치환된 플루오로 벤조니트릴로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00233
중간체 119
4-히드록시-2-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00234
두 개의 반응을 동시에 수행한 다음 (A 및 B) 두 개의 반응 혼합물을 합쳐서 워크-업 및 정제를 진행하였다.
반응 A: 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 4-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 DCM 중 1M BBr3 용액 (0.69 mL, 0.69 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5회 마이크로파 조사하에 교반하였는데 (설정 파라메터: T= 100℃, t= 1 시간) 각 회에 DCM (1 mL) 중 추가의 1M BBr3 용액을 첨가하였다. 사용된 DCM 중 1M BBr3 용액의 총 양은 4.69 mL였다.
반응 B: 바이알에 4-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (750 mg, 3.45 mmol), 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 이어 DCM 중 1M BBr3 용액 (10.36 mL, 10.36 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다 (설정 T= 100℃). 반응 혼합물에 DCM (1 mL) 중 추가의 1M BBr3 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3회 더 마이크로파 조사하에 교반하였는데 (설정 파라메터: T= 100℃, t= 1.5 시간), 각 회에 DCM (0.8 mL) 중 추가의 1M BBr3 용액을 첨가하였다. 사용된 DCM 중 1M BBr3 용액의 총 양은 13.76 mL였다.
두 개의 반응 혼합물 A 및 B를 NaHCO3 포화 수용액에 적가하고, 고형 NaHCO3를 첨가하면서 pH를 7로 조정하였다. 두 개의 상을 분리시키고, 수성상을 DCM (1x) 및 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 증발건조시켜 반응하지 않은 출발 물질과 혼합된 표제 화합물 (1.48 g)을 흑색 오일로서 수득하였다. 이러한 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure pct00235
중간체 120
4-[(5-니트로-2- 피리디닐 ) 옥시 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00236
DMF (2 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (70 mg, 0.44 mmol), 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (91 mg, 0.49 mmol), K2CO3 (92 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물 (4 mL)을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 고형물을 여과해 내고, 이것을 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 (85 mg)을 갈색을 띤 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00237
상기 반응도식에 기재된 대로, 적절한 할로 니트로아릴, 예컨대 2-클로로-5-니트로피리딘, 2-클로로-5-니트로피리미딘, 1-플루오로-4-니트로벤젠 등을 적절하게 치환된 페놀과 적합한 온도에서, 임의로 마이크로파 조사하에 반응시키는 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 일부 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
중간체 133
2-에틸-4-[(5-니트로-2- 피리미디닐 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00241
화염(flamed) 2-목 플라스크에서, N2 하에, -15℃에서 냉각된 1.0 mL의 THF 중 ZnCl2 (THF 상에서 0.82 mL의 0.5 M 용액, 0.41 mmol)의 용액에 EtMgBr (THF 중 0.41 mL의 1.0 M 용액, 0.41 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, Pd(tBu3P)2 (7.0 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 이어어 THF (1.0 mL) 중 2-아이오도-4-[(5-니트로-2-피리미디닐)옥시]벤조니트릴 (중간체 121, 50.0 mg)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 -15℃에서 1h 동안 교반시킨 다음, NaCl/빙조를 제거하였다. 실온에서 2시간 후에, 추가의 3.5 mg (0.015 mmol)의 (tBu3P)2를 첨가하였다. 반응물을 NH4Cl (포화 수용액)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 수집된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에 충전시키고, 시클로헥산/EtOAc (100:0 내지 90:10 시클로헥산/EtOAc, 90:10에서 플래토)으로 용리시켜 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00242
중간체 134
2- 시클로프로필 -4-[(5-니트로-2- 피리디닐 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00243
유기금속 용액의 제조: THF (9 mL) 중 0.5M ZnCl2의 용액에 THF (9 mL) 중 0.5M 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 용액을 실온에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다.
60℃에서 가온된 2-아이오도-4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]벤조니트릴 (중간체 129, 550 mg) 및 Pd(tBu3P)2 (76 mg, 0.15 mmol)의 용액에 이전에 형성된 6 mL의 유기금속 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 추가의 6 mL의 유기금속 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 추가의 6 mL의 유기금속 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (20 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x50mL). 유기층을 염수로 세척하고 (2x20mL), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 100:0 내지 80:20의 n-헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 50 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (400 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00244
상기 반응도식에 기재된 대로, 시클로프로필 마그네슘 브로마이드를 적절한 그리나르 시약으로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00245
중간체 137
3- 시클로프로필 -4-[(5-니트로-2- 피리디닐 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00246
바이알에서, 3-브로모-4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]벤조니트릴 (중간체 122, 800 mg)을 16.0 mL의 톨루엔에 용해시켰다. 시클로프로필보론산 (1073.8 mg, 12.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 Pd(OAc)2 (56.1 mg, 0.25 mmol) 및 (Cy)3P (70.0 mg 0.25 mmol)를 첨가하였다. 그 후, K3PO4 (1855.0 mg, 8.75 mmol)의 수용액 (8.0 mL의 물)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에서 분배시키고, 분리된 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (3회). 수집된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 미정제물을 실리카겔 컬럼 상에 충전시키고, 시클로헥산/EtOAc (100:0 내지 80:20 시클로헥산/EtOAc)으로 용리시켜 634 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
중간체 138
2-(1- 메틸에테닐 )-4-[(5-니트로-2- 피리디닐 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00248
DMF (50 mL) 중 2-아이오도-4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]벤조니트릴 (중간체 129, 5.0 g)의 용액에 K3PO4 (5.77 g, 27.24 mmol), Pd(tBu3)2 (696 mg, 1.36 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸에테닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.84 mL, 20.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3x100mL)로 추출하였다. 유기층을 찬 얼음 염수 (3x50mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 100:0 내지 80:20 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 100 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00249
중간체 139
2-( 에틸옥시 )-4-[(4- 니트로페닐 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00250
2-히드록시-4-[(4-니트로페닐)옥시]벤조니트릴 (중간체 127, 87.2 mg)을 DMF (5 mL)에 용해시키고. K2CO3 (92.2 mg, 0.67 mmol) 및 아이오도에탄 (32 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16 h 후에, 반응 혼합물을 증발건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (10 CV의 100:0 내지 50:50 시클로헥산/EtOAc에 이어 10 CV에 대해 50:50 시클로헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 84.9 mg의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00251
상기 반응도식에 기재된 대로, 2-히드록시-4-[(4-니트로페닐)옥시]벤조니트릴을 적절하게 치환된 페놀 및 아이오도에탄으로 교체시킨 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 일부 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
Figure pct00252
중간체 142
2-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-4-[(5-니트로-2- 피리디닐 ) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00253
바이알에서, 2,4-디히드록시벤조니트릴 (300 mg, 2.2 mmol), 2-클로로-5-니트로피리딘 (351.96 mg, 2.22 mmol) 및 K2CO3 (920 mg, 6.62 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다 (설정 온도: 110℃). 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 희석시키고, pH=2가 될 때까지 수성 1N HCl로 산성화하고, 상들을 분리시키고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과하고, 용매를 제거하여 미정제 2-히드록시-4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]벤조니트릴 (664 mg)을 갈색 고형물로서 수득하였다. 건조 DMF (5 mL) 중 이러한 미정제물의 용액에, 포타슘 카르보네이트 (460 mg, 3.33 mmol) 및 이소프로필 브로마이드 (313 ㎕, 3.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응물을 염수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x20mL). 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 100:0 내지 75:25의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 25 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (260 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00254
중간체 143
4-[(5-아미노-2- 피리디닐 ) 옥시 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00255
THF (3 mL)/물 (1.5 mL) 중 4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (중간체 120, 83 mg)의 용액에 실온에서 철 (75 mg, 1.34 mmol) 및 NH4Cl (72 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 소형 패드를 통해 EtOAc 및 물로 세척하면서 여과하였다. 여과된 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고, 증발건조시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (companion system, 2 x 12 g Si 카트리지, 100:0 내지 70:30 시클로헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (72 mg)을 수득하였다.
Figure pct00256
상기 반응도식에 기재된 대로, 4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (중간체 120)을 적절한 니트로 유도체로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 일부 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카 또는 NH 카트리지; 시클로헥산/EtOAc 또는 그 밖의 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다. 일부 경우에, 통상의 플래시-크로마토그래피 이전에 SCX (MeOH에 이어 MeOH 중 2M 암모니아 용액)에 의한 정제를 수행하였다.
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
중간체 162
2-({4- 브로모 -3-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-5- 피리미딘아민
Figure pct00260
건조 DMF (4 mL) 중 4-브로모-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페놀 (257 mg, 1.0 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (276 mg, 2 mmol)에 이어 2-클로로-5-니트로피리미딘 (319 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 염수 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x15mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 2-({4-브로모-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-니트로피리미딘을 수득하였다. 미정제물을 THF/물 (2:1) (6 mL)에 용해시키고, 철 (279 mg, 5 mmol) 및 NH4Cl (267,5 mg, 5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과해 내고, 용액을 NaHCO3 (5 mL)의 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x20mL). 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 75:25 내지 40:60의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 25 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (280 mg)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00261
상기 반응도식에 기재된 대로 4-브로모-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페놀을 적절하게 치환된 페놀로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00262
중간체 164
2-({4- 메틸 -3-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-5- 피리미딘아민
Figure pct00263
DMF (4 mL) 중 2-({4-브로모-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미딘아민 (중간체 162, 270 mg)의 용액에 K3PO4 (490 mg, 2.31 mmol), Pd(tBu3)2 (197 mg, 0.385 mmol) 및 메틸 보론산 (276 mg, 4.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 110℃에서 마이크로파 조사하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x10mL). 유기층을 찬 얼음 염수 (2x5mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 80:20 내지 50:50의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 10 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (135 mg)로서 수득하였다.
UPLC_ipqc: 0.97 min, 286 [M+H]+.
중간체 165
메틸 N -{[(6-{[4- 시아노 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )아미노]카르보닐}-2- 메틸알라니네이트
Figure pct00264
EtOAc (1 ml) 중 트리포스젠 (32 mg, 0.11 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (60 ㎕)/EtOAc (4 mL) 중 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (중간체 143, 69.8 mg)의 용액에 이어 트리에틸아민 (120 ㎕)/EtOAc (4 mL) 중 메틸 2-메틸알라니네이트 하이드로클로라이드 (중간체 107, 46 mg)의 현탁액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. pH 3 완충제 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 두 개의 상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합친 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발건조시켜 표제 화합물 (49 mg)을 미정제물로서 수득하였다. 이러한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
UPLC_ipqc: 1.01 min, 423 [M+H]+.
상기 반응도식에 기재된 대로, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (중간체 143)을 적절한 아닐린으로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 미정제물로서 분리하였다.
Figure pct00265
중간체 168
1,1-디메틸에틸 {(1 R )-1-[({6-[(4- 시아노 -2- 시클로프로필페닐 ) 옥시 ]-3- 피리 디닐}아미노)카르보닐]프로필} 카르바메이트
Figure pct00266
(2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (121.4 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.126 mL, 0.72 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (227.2 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3-시클로프로필벤조니트릴 (중간체 145, 100 mg)을 1.0 mL의 DMF에 용해시키고, 수득된 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수득된 미정제물을 실리카겔 컬럼 상에 충전시키고, 시클로헥산/EtOAc (100:0 내지 50:50 시클로헥산/EtOAc, 그 후 50:50에서 플래토)로 용리시켜 133 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00267
상기 반응도식에 기재된 대로, (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산을 적절한 아미노산으로 그리고 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3-시클로프로필벤조니트릴 (중간체 145)을 적절한 아닐린으로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 반응은 실온 내지 고온의 적합한 온도 범위에서 수행되었다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 또는 다른 적합한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
중간체 187
1,1-디메틸에틸 ((1R)-1-{[(6-{[4- 시아노 -3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리 디닐)아미노]카르보닐}프로필) 카르바메이트
Figure pct00273
MeOH (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸((1R)-1-{[(6-{[4-시아노-3-(1-메틸에테닐)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}프로필)카르바메이트 (중간체 178, 73 mg)의 용액에 활성탄 상의 Pd 10% (14 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 H2 대기하에 (P=1atm) 교반하였다. 결정을 여과해 내고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 75:25 내지 40:60의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 10 g)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (62 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00274
중간체 188
(2 R )-2-아미노- N -{6-[(4- 시아노 -2- 시클로프로필페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 } 부탄 아미드
1,1-디메틸에틸 {(1R)-1-[({6-[(4-시아노-2-시클로프로필페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)카르보닐]프로필}카르바메이트 (중간체 168, 133 mg)를 DCM (6 mL)에 용해시키고, 0℃에서, TFA (3.0 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 휘발성물질의 제거 후에, 수득된 미정제물을 SCX 카트리지 상에 충전시키고, MeOH에 이어 MeOH 중 2M NH3로 용리시켜 102 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00276
상기 반응도식에 기재된 대로, 1,1-디메틸에틸 {(1R)-1-[({6-[(4-시아노-2-시클로프로필페닐)옥시]-3-피리디닐}아미노)카르보닐]프로필}카르바메이트 (중간체 168)를 적절한 N-BOC 보호 아민으로 교체하면서 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 SCX (MeOH에 이어 MeOH 중 2M 암모니아 용액)에 의해 정제시키고, 암모니아로 용리된 생성물을 함유하는 분획들을 농축시켜 유리-염기를 제공하였다. 대안적으로, 휘발성물질의 제거 후에, 적절한 유기 용매에 용해된 미정제물에 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 두 개의 상을 분리시키고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 최종 화합물을 유리-염기로서 수득하였다.
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
중간체 207
4-({5-[(4 R )-4-에틸-4- 메틸 -2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 ]-2- 피리디닐 } 옥시 )-2-(1-메 틸 에테닐) 벤조니트릴
Figure pct00282
건조 DCM (3 mL) 중 트리포스젠 (118 mg, 0.40 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.695 ml, 4.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 건조 DCM (6 mL) 중 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-(1-메틸에테닐)벤조니트릴 (중간체 154, 100 mg)의 용액을 천천히 첨가하였다 (5분). 그 후, 건조 DCM (3 mL)에 용해된 (2R)-2-메틸-1-(메틸옥시)-1-옥소-2-부탄아미늄 클로라이드 (268 mg, 1.6 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분간 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 수성 완충제 (pH 3)를 첨가하면서, pH가 ~5-6에 도달하게 하였다. 에틸 아세테이트 (40 ml)를 첨가하고, 두 개의 상을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 (2x10ml), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 우레아 중간체를 황색 포움으로서 수득하였다. 이러한 우레아를 MeOH (10 mL)에 용해시키고, NaOMe (10 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45분간 교반하에 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시켰다. 두 개의 상을 분리시키고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 75:25 내지 50:50 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 10g)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (100 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 1
(5 R )-5- 메틸 -3-{4-[(3- 메틸페닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00284
디클로로메탄 (4 mL) 중 Boc-무수물 (0.522 g, 2.394 mmol)에 DMAP (0.248 g, 2.033 mmol)를 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (4 mL) 중 D-알라닌 3차부틸 에스테르 (D-알라닌 3차부틸 에스테르 HCl 염으로부터 제조됨) (0.410 g)의 용액을 주사기로 천천히 첨가하고, 이것을 DCM과 Na2CO3의 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (K2CO3), 휘발성물질을 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄에 재용해시켰다. 혼합물을 10분간 교반하고, 세 개의 동일한 분취량 (용액 1)으로 나누었다.
디클로로메탄 (1 mL) 중 4-[(3-메틸페닐)옥시]아닐린 (90 mg, 0.45 mmol)에 용액 1의 약 1/3의 분취량을 흔들어 주면서 35℃에서 주사기를 통해 천천히 (약 1분에 걸쳐) 첨가하였다. 30분 후에, HCl (약 0.8 mL)을 첨가하고, 균일하지 않은 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 흔들어 주면서 가열함으로써, 디클로로메탄이 유리 모세관을 통해 증류되게 하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 수성 HCl을 피펫팅하여 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc/cHex로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage instrument, 10 g 컬럼)에 의해 정제시켜 건조 후에 표제 화합물을 고형물 (30 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 2
(5R)-5- 메틸 -3-(4-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00286
건조 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 N1-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-D-알라닌아미드 (중간체 2, 315 mg) 및 트리에틸아민 (0.307 mL, 2.200 mmol)의 용액에 트리포스젠 (163 mg, 0.550 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 그 후, DMAP (67.2 mg, 0.550 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분간 교반하였다. 반응물을 소듐 카르보네이트의 포화 용액 (5 mL)으로 켄칭시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3회 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100/0 내지 60/40 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (115 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 3
(5 R )-3-(4-{[3-( 에틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00288
4-[(3-메틸페닐)옥시]아닐린을 4-[(3-에틸옥시페닐)옥시]아닐린 (중간체 4, 0.104 g)으로 교체시켜 실시예 1의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피 후에, 갈색 검이 수득되었고, 이것을 Et2O:cHex (약 1:2, 약 1.5 mL)로 분쇄하였다. 건조 후에 표제 화합물을 엷은 갈색 고형물 (9 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 4
(5 R )-3-{4-[(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 옥시 ] 페닐 }-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00290
트리포스젠 (0.052 g, 0.177 mmol)에 톨루엔 (1 mL) 중 4-[(3-클로로-5-플루오로페닐)옥시]아닐린 (중간체 6, 0.12 g)의 용액 및 트리에틸아민 (0.16 g)을 흔들어 주면서 첨가하였다. 걸쭉한 슬러리가 즉시 형성되었고, 추가의 톨루엔 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 물 (약 2 mL) 중 D-알라닌 (0.067 g, 0.757 mmol)(겨우 용해됨)을 피펫을 통해 신속하게 첨가하였다. 2-층 시스템이 형성되었고, 이것을 2시간 동안 강하게 교반하고 실온에서 밤새 유지시켰다. 휘발성물질을 증발시키고, 염산 (2 mL, 24.35 mmol)을 첨가하고, 균일하지 않은 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 실온으로 냉각되게 하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수성 HCl을 피펫팅하여 제거하고 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc/cHex로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage instrument, 10 g 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 고형물 (7 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 5
(5 R )-3-{4-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 옥시 ] 페닐 }-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘 디온
Figure pct00292
15 mL의 3N HCl 중 N-[({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-D-알라닌 (중간체 9, 352 mg)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 소듐 카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 pH=8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회 50 mL), 합친 유기상들을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/50)에 의해 정제시켜 42 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 6
(5 S )-3-{4-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 옥시 ] 페닐 }-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘 디온
Figure pct00294
15 mL의 3N HCl 중 N-[({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-알라닌 (중간체 10, 352 mg)의 조합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 소듐 카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 pH=8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x50mL). 합친 유기상들을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 미정제 화합물을 수득하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/50)에 의해 정제시켜 40mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 7
(5 R )-5- 메틸 -3-(4-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-2,4- 이미다졸리딘 디온
Figure pct00296
N 1-(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-D-알라닌아미드 (중간체 16, 118 mg)를 건조 디클로로메탄 (18 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.327 mL, 2.350 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 7 mL의 디클로로메탄에 용해된 건조 디클로로메탄 중 트리포스젠의 용액 (46.5 mg, 0.157 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분간 아르곤 하에 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 (18 mL), 수성층을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다 (4 x 15 mL). 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 100/0 내지 60/40 구배의 cHex/EOAc로 20분간 그리고 60/40로 30분간 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system, 12g 카트리지)에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물 (91 mg)을 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 8
(5 R )-5- 메틸 -3-(4-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-2,4- 이미다졸리딘 디온
Figure pct00298
건조 디클로로메탄 (15 mL) 중 N1-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-D-알라닌아미드 (중간체 22, 215 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.499 mL, 3.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스젠 (96 mg, 0.322 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 80/20 내지 40/60 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (165 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 9
(5 R )-5- 메틸 -3-(6-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다졸리 딘디온
Figure pct00300
N1-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-알라닌아미드 (중간체 26, 35 mg)를 건조 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (98 ㎕, 0.701 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 건조 디클로로메탄 중 트리포스젠의 용액 (13.88 mg, 1 mL의 디클로로메탄에 용해된 0.047 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액(4 mL)을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 4회 (4 x 5 mL) 추출하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 100/0 내지 50/50 구배의 시클로헥산/에틸아세테이트로 10분 동안 그리고 50/50으로 20분간 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system, 2 x 4g 실리카 카트리지)에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물을 필름 (27 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 10
(5 R )-5- 메틸 -3-[6-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-3- 피리디닐 ]-2,4- 이미 다졸리딘디온
Figure pct00302
디클로로메탄 (20 mL) 중 N 1-[6-({3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-D-알라닌아미드 (중간체 32, 229 mg) 및 트리에틸아민 (442 mg, 4.38 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스젠 (216 mg, 0.73 mmol)의 용액을 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3회 50 mL)과 물 (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 합친 유기층들을 염수 (3회 10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회색 고형물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 2:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (120 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 11
(5 R )-3-{6-[(2,5- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘디 온
Figure pct00304
N1-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-알라닌아미드를 N1-{6-[(2,5-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-D-알라닌아미드 (중간체 36, 48 mg)로 교체시켜 실시예 9의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물을 제조함으로써 표제 화합물을 황색 분말 (31 mg)로서 제조하였다.
Figure pct00305
실시예 12
(5 R )-3-{6-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘디 온
Figure pct00306
N1-{6-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-D-알라닌아미드 (중간체 40, 13 mg)를 건조 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물 (아르곤하에)을 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (38.1 ㎕, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 건조 디클로로메탄 중 트리포스젠의 용액 (5.41 mg, 0.018 mmol, 1 mL의 DCM에 용해된 0.40 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 (3 mL) 수성층을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다 (4 x 4 mL). 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 100:0 내지 55:45 구배의 시클로헥산/에틸아세테이트로 10분 동안 그리고 55:45로 20분 동안 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system, 4 g 실리카 카트리지)에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 13
(5 R )-3-{6-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘디 온
Figure pct00308
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, N1-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-D-알라닌아미드 (중간체 44, 173.8 mg)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. N,N-디메틸-4-피리딘아민 (36.5 mg, 0.298 mmol), 트리에틸아민 (0.208 mL, 1.492 mmol) 및 트리포스젠 (89 mg, 0.298 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 20분 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이러한 잔류물을 20 CV의 2:1 시클로헥산/EtOAc 내지 1:3 시클로헥산/EtOAc에 이어 5 CV에 대해 1:3 시클로헥산/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage instrument, 10 g SNAP 실리카 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물을 무색 오일 (162 mg)로서 제공하였다.
Figure pct00309
실시예 14
(5 R )-3-{6-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5- 메틸 -2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00310
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, N1-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-D-알라닌아미드 (중간체 48, 170.0 mg)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. N,N-디메틸-4-피리딘아민 (35.7 mg, 0.292 mmol), 트리에틸아민 (0.203 mL, 1.460 mmol) 및 트리포스젠 (87 mg, 0.292 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 진공으로 증발시켜 황색 고형물을 수득하였고, 이것을 20 CV의 2:1 내지 1:3 구배의 시클로헥산/EtOAc에 이어 5 CV에 대해 1:3으로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물을 무색 오일 (153.2 mg)로서 제공하였다.
Figure pct00311
실시예 15
(5 R )-5- 메틸 -3-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다 졸리딘디온
Figure pct00312
건조 디클로로메탄 (15 mL) 중 N1-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-알라닌아미드 (중간체 52, 255 mg)의 용액에 TEA (0.590 mL, 4.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 건조 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 트리포스젠 (113 mg, 0.381 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 70/30 내지 30/70 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물을 백색 고형물 (172 mg, 0.525 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 16
(5 R )-5- 메틸 -3-(6-{[2- 메틸 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00314
N 1-(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-D-알라닌아미드를 N1-(6-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-알라닌아미드 (중간체 56, 118 mg)로 교체시켜 실시예 7의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물을 제조함으로써 표제 화합물 (78 mg)을 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 17
(5 R )-5- 메틸 -3-(6-{[2- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다 졸리딘디온
Figure pct00316
N1-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-알라닌아미드를 N 1-(6-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-알라닌아미드 (중간체 63, 200 mg)로 교체시켜 실시예 9의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물을 제조함으로써 표제 화합물 (184 mg)을 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 18
(5 R )-5-에틸-3-(4-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00318
디클로로메탄 (1 mL) 중 D-2-아미노부티르산 (60.4 mg, 0.586 mmol)에 DIPEA (0.236 mL, 1.352 mmol) 및 N-메틸-N-트리플루오로아세트아미드 (269 mg, 1.352 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 밀폐된 바이알에서 2.5시간 동안 흔들어 줌으로써 사실상 투명한 용액 (용액 1)을 생성하였다.
디클로로메탄 (1 mL) 중 Boc-무수물 (138 mg, 0.631 mmol)에 DMAP (55.1 mg, 0.451 mmol)에 이어 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린 (97 mg, 0.451 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하였다. 이에 의해 수득된 갈색 용액을 주사기를 통해 흔들어 주면서 35℃에서 용액 1에 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 계속 흔들어 주었다. 그 후, 용액을 실온에서 약 64시간 동안 유지하였다. 농축된 수성 HCl (약 0.8 mL)을 첨가하고, 균일하지 않은 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 흔들어 주면서 가열시켜, DCM이 유리 모세관을 통해 증류되게 하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 잔류물을 물 (약 3 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2회 약 2 mL). 디클로로메탄 추출물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 0/100 구배의 cHex/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10 g 컬럼)에 의해 정제시켜 갈색 점성 오일을 수득하였고, 이것을 Et2O (약 0.7 mL) 및 cHex (약 0.1 mL)에 용해시키고, 밤새 유지하였다. 미처리된 엷은 갈색 용액을 소량의 갈색 오일로부터 디캔팅하여 분리해 내었다. 용매가 이러한 용액으로부터 증발되도록 함에 따라 결정화가 개시되었다. 이렇게 수득된 물질이 건조되게 한 다음 Et2O (2회 약 0.5 mL)로 분쇄시켜 건조 후에 표제 화합물을 고형물 (28 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 19
(5 R )-5-에틸-3-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다 졸리딘디온
Figure pct00320
방법 A
건조 디클로로메탄 (8 mL) 중 (2R)-2-아미노-N-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)부탄아미드 (중간체 65, 120 mg)의 용액에 TEA (0.265 mL, 1.903 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 건조 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 트리포스젠 (50.8 mg, 0.171 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭시키고, 두 개의 상을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 80/20 내지 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 50/50을 용리액으로서 이용하여, 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 108 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00321
방법 B
(2R)-2-아미노-N-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)부탄아미드·2HCl (중간체 65b) (750 g)을 디클로로메탄 (7.5 L) 및 7.5% 소듐 카르보네이트 수용액 (6 L)에 현탁시키고 용해될 때까지 교반하였다. 두 개의 상을 분리시키고, 유기상을 NaCl 10% 수용액 (6 L)으로 세척하고, 진공하에 45℃에서 약 3.75 L로 농축시켜 불변끓음 (물 ~0.05%)에 의해 물을 제거하였다. 디클로로메탄을 15 L까지 첨가하고, 이어서 Et3N (1.35 L)을 첨가하였다. 이러한 용액을 0℃로 냉각하였다.
트리포스젠 (201 g)을 디클로로메탄 (4.5 L)에 용해시키고, 이러한 용액을 약 10분이 지나서 내부 온도를 약 10℃로 유지하고 있는 이전 용액에 첨가하였다. 라인을 디클로로메탄 (375 mL)으로 세척하였다. 워크-업: 유기 혼합물을 말산의 28% 수용액 (7.5 L)에 이어 소듐 카르보네이트의 2% w/w 수용액 (7.5 L)으로 세척하고, 마지막으로 NaCl의 20% 수용액 (7.5 L)으로 세척하였다. 유기상을 최소 부피 (약 3.75 L)로 농축시키고, 톨루엔 (2.25 L)을 첨가하고, 작은 부피 (3 L)로 농축시켰다. 톨루엔 (1 L)을 추가로 첨가하고, 작은 부피 (3 L)로 농축시켜 DCM을 모두 제거하였다. 현탁액을 수득하였고, 이것을 3시간 동안 교반한 다음 여과시키고, 톨루엔 (2 x 1L)으로 세척하였다. 일정한 중량 (471g)의 표제 화합물이 될 때까지 고형물을 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 고형물을 다음과 같이 재결정화하였다: 459 g의 표제 화합물을 이소프로판올 (1400 mL)에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 가열하고 (~70℃), 그 후 20℃로 냉각하고, 3시간 동안 교반한 다음, 여과시키고, IPA로 세척하였다 (2 x 700 mL). 일정한 중량 (412g)의 표제 화합물이 될 때까지 고형물을 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 고형물을 하기와 같이 추가로 분쇄하였다: 412 g의 표제 화합물을 톨루엔 (1200 mL)에 20℃에서 현탁시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 여과시키고, 톨루엔으로 세척하였다 (2 x 420 mL). 백색 고형물로서 일정한 중량 (404g)의 표제 화합물이 될 때까지 고형물을 진공하에 45℃에서 건조시켰다.
Figure pct00322
카이랄 크로마토그래피: (컬럼 타입: 카이랄팩 OJ-H 4,6 mm x 250 mm, 5㎛; 컬럼 온도 40 ℃; 이동상: 55/45% v/v 비의 n-헥산/에탄올; 유량 0,8 mL/min; 검출기 UV DAD @220 nm) 11.26분, 거울상이성질체 과량: 99.58%.
실시예 20
(5 S )-5-에틸-3-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다 졸리딘디온
Figure pct00323
건조 디클로로메탄 (3 mL) 중 (2S)-2-아미노-N-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)부탄아미드 (중간체 67, 43 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.095 mL, 0.682 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 그 후, 디클로로메탄 (0.750 mL) 중 트리포스젠 (18.21 mg, 0.061 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭시켰다. 그 후, 유기상을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 SNAP 10g 및 80/20 내지 40/60의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (37.2 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 21
(5 R )-5-에틸-3-(6-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다졸리 딘디온
Figure pct00325
(2R)-2-아미노-N-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)부탄아미드 (중간체 70, 930 mg)를 건조 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤하에 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (2.482 mL, 17.81 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 건조 디클로로메탄 중 트리포스젠의 용액 (352 mg, 40 mL의 디클로로메탄에 용해된 1.187 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 (100 mL) 수성층을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다 (4 x 80 mL). 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 100/0 내지 55/45 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system, 120 g 실리카 카트리지)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물 (5R)-5-에틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온을 베이지색 분말 (768 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 22
5,5-디메틸-3-(4-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00327
건조 디클로로메탄 (80 mL) 중 2-메틸-N1-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)알라닌아미드 (중간체 72, 1.33 g) 및 트리에틸아민 (3.70 mL, 26.6 mmol)의 용액에 0℃에서 건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스젠 (600 mg, 2.022 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, 두 개의 상을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고, 두 개의 유기상을 수집하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 80/20 내지 40/60 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 100g SNAP 카트리지)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (950 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00328
대안적인 하기 경로에 의해 표제 화합물을 또한 수득하였다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-아미노이소부티르산 (120 mg, 1.164 mmol)에 DIPEA (0.467 mL, 2.68 mmol) 및 N-메틸-N-트리플루오로아세트아미드 (533 mg, 2.68 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 3.5시간 동안 그리고 그 후에 50℃에서 밀폐된 바이알에서 1시간 동안 흔들어 줌으로써 투명한 용액 (용액 1)을 생성하였다.
디클로로메탄 (8 mL) 중 Boc2O (406 mg, 1.862 mmol)에 DMAP (163 mg, 1.338 mmol)를 빙조에서 냉각하면서 첨가하고 디클로로메탄 (2 mL) 중 4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}아닐린 (288 mg, 1.338 mmol)의 용액을 주사기를 통해 천천히 첨가하였다 (약 5분에 걸쳐). 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 이렇게 수득된 갈색 용액을 교반하면서 주사기를 통해 용액 1에 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성물질을 진공하에 증발시켰다.
농축된 수성 HCl (약 2 mL)을 첨가하고, 균일하지 않은 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 잔류물을 물 (약 10 mL)로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3회 약 5 mL). 디클로로메탄 추출물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 0/100 구배의 cHex/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 25 g 컬럼)에 의해 정제시켰다. 양호한 순도의 분획을 수집하고, Et2O로 분쇄하고 (2회 약 0.5 mL), 건조시켜 표제 화합물을 고형물 (40 mg)로서 수득하였다.
덜 순수한 분획 (TLC에 의해)을 함유하는 생성물을 합쳐서 0.14 g의 갈색 물질을 수득하였다. 이것을 다시 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 95/5 내지 40/60)에 의해 정제시켜 Et2O (약 2 mL)로부터 결정화되게 하고 약간의 Et2O (2회 약 0.5 mL)로 세척하였다. 이로써 진공하에 건조시킨 후에 추가량의 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 23
3-{4-[(2,3- 디메틸페닐 ) 옥시 ] 페닐 }-5,5-디메틸-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00330
N1-{4-[(2,3-디메틸페닐)옥시]페닐}-2-메틸알라닌아미드 (중간체 76, 68 mg)를 2 mL의 에틸 아세테이트에 질소 대기하에 용해시켰다. TEA (0.070 mL, 0.50 mmol)를 첨가하고, 이어서 1.0 mL의 에틸 아세테이트 중 트리포스젠 (33.8 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분간 교반시킨 후에, DMAP (13.9 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액으로 켄칭시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 수집된 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 100/0 내지 0/100 구배의 cHex/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물 (74 mg)을 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 24
3-{6-[(2- 에틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5,5-디메틸-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00332
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, N1-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-2-메틸알라닌아미드 (중간체 78, 67.1 mg)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. N,N-디메틸-4-피리딘아민 (13.28 mg, 0.109 mmol), 트리에틸아민 (0.076 mL, 0.544 mmol) 및 트리포스젠 (32.3 mg, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 황색 고형물을 수득하였고, 이것을 20 CV의 2:1 내지 1:3 구배에 이어 5 CV에 대해 1:3 구배의 시클로헥산/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물을 백색 고형물 (60.9 mg)로서 제공하였다.
Figure pct00333
실시예 25
3-{6-[(2,6- 디메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5,5-디메틸-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00334
50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서, N1-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-2-메틸알라닌아미드 (중간체 80, 144.4 mg)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. N,N-디메틸-4-피리딘아민 (27.7 mg, 0.227 mmol), 트리에틸아민 (0.158 mL, 1.134 mmol) 및 트리포스젠 (67.3 mg, 0.227 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 20분 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 황색 고형물을 수득하였고, 이것을 용리액으로서 20 CV의 2:1 내지 1:3 구배에 이어 5 CV에 대해 1:3 구배의 시클로헥산/EtOAc로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획은 표제 화합물을 백색 고형물 (139.7 mg)로서 제공하였다.
Figure pct00335
실시예 26
(5 R )-5-(1- 메틸에틸 )-3-(4-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 } 페닐 )-2,4- 이미 다졸리딘디온
Figure pct00336
건조 디클로로메탄 (10 mL) 중 N1-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-D-발린아미드 (중간체 83, 65 mg)의 용액에 TEA (0.138 mL, 0.990 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 건조 디클로로메탄 (3 mL) 중 트리포스젠 (26.4 mg, 0.089 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL) 및 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (5 mL)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2회 10 mL). 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 100/0 내지 60/40 구배의 시클로헥산/에틸을 용리액으로서 이용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (Biotage system, 10g SNAP 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (55 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 27
(5 R )-5- 메틸 -3-(2-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디닐 )-2,4- 이미다졸 리딘디온
Figure pct00338
디클로로메탄 (30 mL) 중 N 1-(2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-D-알라닌아미드 (중간체 87, 100 mg)의 용액에 트리포스젠 (40 mg, 0.133 mmol) 및 트리에틸아민 (51 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고 (3회 30 mL) 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 28
(5 R )-5-에틸-3-(2-{[3-( 에틸옥시 )-4- 메틸페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디닐 )-2,4- 이미 다졸리딘디온
Figure pct00340
건조 디클로로메탄 (4 mL) 중 ((2R)-2-아미노-N-(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)부탄아미드 (중간체 94, 62 mg)의 용액에 TEA (158 ㎕, 1.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 후, 건조 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리포스젠 (25.2 mg, 0.085 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 100/0 내지 50/50의 시클로헥산/EtOAc으로 20분간 그리고 50/50으로 15분 동안 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피 (Companion system, 12g 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (40 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 29
(5 R )-5-(1,1-디메틸에틸)-3-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디 닐)-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00342
3-메틸-N 1-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-발린아미드 (중간체 97, 5.2 mg)를 건조 디클로로메탄 (0.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (12.6 ㎕, 0.091 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 건조 디클로로메탄 중 0.5 mL의 트리포스젠 용액 (2.47 mg, 0.0083 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20분간 0℃에서 교반하였다. 약간의 물을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 100/0 내지 60/40의 시클로헥산/에틸아세테이트로 15분 동안 그리고 60/40으로 10분 동안 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Companion system, 4g 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (5.9 mg)을 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 30
(5 R )-5-에틸-5- 메틸 -3-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4-이 미다졸리딘 디온
Figure pct00344
건조 디클로로메탄 (6 mL) 중 N1-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-D-이소발린아미드 (중간체 99, 42 mg)의 용액에 TEA (0.089 mL, 0.638 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 건조 디클로로메탄 (1.500 mL) 중 트리포스젠 (17.03 mg, 0.057 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조 디클로로메탄 (DCM) (1.500 mL) 중 트리포스젠 (17.03 mg, 0.057 mmol)의 용액을 다시 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이것을 빙조에서 유지하고, 물 (10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물이 실온에 도달하게 한 후, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x7 mL). 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 용리액으로서 80/20 내지 50/50의 시클로헥산/에틸 아세테이트 (Biotage system)를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물을 백색 고형물 (24 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 31
7-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-5,7- 디아자스피로[3.4] 옥탄-6,8- 디온
Figure pct00346
건조 디클로로메탄 (2 mL) 중 1-아미노-N-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)시클로부탄카르복사미드 (중간체 102, 60 mg)의 용액에 TEA (0.128 mL, 0.916 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 건조 디클로로메탄 (0.500 mL) 중 트리포스젠 (24.47 mg, 0.082 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃에서 유지시키고, 물 (10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x4 mL). 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 25g SNAP 컬럼 및 용리액으로서 100:0 내지 50:50의 시클로헥산/에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물 (52 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 32
6-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-4,6- 디아자스피로[2.4] 헵탄-5,7- 디온
Figure pct00348
건조 디클로로메탄 (2 mL) 중 1-아미노-N-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)시클로프로판카르복사미드 (중간체 105, 58 mg)의 용액에 TEA (0.129 mL, 0.925 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 건조 디클로로메탄 (0.500 mL) 중 트리포스젠 (24.72 mg, 0.083 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 건조 디클로로메탄 (0.500 mL) 중 트리포스젠 (24.72 mg, 0.083 mmol)의 용액을 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 빙조에 유지시키고, 물 (10 mL)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 25g SNAP 컬럼 및 용리액으로서 100:0 내지 50:50의 시클로헥산/에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 표제 화합물을 백색 고형물 (20 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 33
5,5-디메틸-3-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4- 이미다 졸리딘디온
Figure pct00350
실시예 34
(5 R )-5-(1- 메틸에틸 )-3-(6-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-2,4-이 미다졸리딘 디온
Figure pct00351
실시예 35
3-(6-{[2-(1,1-디메틸에틸) 페닐 ] 옥시 }-3- 피리디닐 )-5,5-디메틸-2,4- 이미다졸 리딘디온
Figure pct00352
실시예 36
3-(2-{[2-(1,1-디메틸에틸) 페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디닐 )-5,5-디메틸-2,4- 이미다 졸리딘디온
Figure pct00353
실시예 37
(5 R )-5-에틸-5- 메틸 -3-(2-{[4- 메틸 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디닐 )-2,4-이 미다졸리딘 디온
Figure pct00354
실시예 38
(5 R )-5-에틸-3-(2-{[3-( 에틸옥시 )-4- 메틸페닐 ] 옥시 }-5- 피리미디닐 )-5- 메틸 -2,4-이 미다졸리딘 디온
Figure pct00355
실시예 39
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 )-2- 피리디닐 ] 옥시 }-2-(1- 메 틸에틸) 벤조니트릴
Figure pct00356
4-히드록시-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴 (30 mg)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 3-(6-플루오로-3-피리디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (중간체 106, 41.5 mg) 및 포타슘 카르보네이트 (51.4 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 40시간 동안 교반하였다. 약간의 디에틸에테르 (4 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 수성층을 디에틸에테르로 4회 추출하였다. 수집된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 질량 유도 정제에 의해 정제시켰다 (방법 H). 분획을 증발시킨 후에, NaHCO3 (3 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고 (4회 4 mL), 증발시켜 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 40
5,5-디메틸-3-[6-({3-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )-3- 피리디닐 ]-2,4-이미다졸리딘디온
Figure pct00358
3-[(트리플루오로메틸)옥시]페놀 (19.95 mg, 0.112 mmol)을 1 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 3-(6-플루오로-3-피리디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (중간체 106, 25 mg) 및 포타슘 카르보네이트 (31.0 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 교반하였다. 약간의 디에틸에테르 (4 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 수성층을 디에틸에테르로 4회 추출하였다. 수집된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 질량 유도 정제에 의해 정제시켰다 (방법 I). 분획을 증발시킨 후에, NaHCO3 (3 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고 (4회 4 mL), 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (23 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 41
3-{6-[(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5,5-디메틸-2,4- 이미다졸 리딘디온
Figure pct00360
4-히드록시-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴을 4-플루오로-3-메틸페놀 (11.30 mg, 0.090 mmol)로 교체시켜 실시예 39의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물을 제조하였다. 질량 유도 정제를 위해, 방법 J를 이용하였다 (방법 H 대신). 이로써 표제 화합물을 백색 고형물 (17 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 42
3-{6-[(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 옥시 ]-3- 피리디닐 }-5,5-디메틸-2,4- 이미다졸 리딘디온
Figure pct00362
3-[(트리플루오로메틸)옥시]페놀을 4-플루오로-2-메틸페놀 (14.13 mg, 0.112 mmol)로 교체시켜 실시예 40의 제법과 유사한 양상으로 표제 화합물을 제조함으로써 표제 화합물을 백색 고형물 (13 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 43
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 )-2- 피리디닐 ] 옥시 }-3- 에틸 벤조니트릴
Figure pct00364
3-에틸-4-히드록시벤조니트릴 (중간체 115, 70 mg)을 2 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 3-(6-플루오로-3-피리디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (중간체 106, 102 mg) 및 포타슘 카르보네이트 (126 mg, 0.915 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 96시간 동안 교반하였다. 약간의 디에틸 에테르 (4 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 수집된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 용리액으로서 100/0 이후에 100/0 내지 55/45 구배의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (companion system, 12 g Si 카트리지)에 의해 정제시켰다. 증발시켜 표제 화합물 (54 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00365
상기 반응도식에 기재된 대로, 3-(6-플루오로-3-피리디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (중간체 106)을 적절하게 치환된 페놀과 12 내지 96시간 동안 반응시키는 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 일부 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카 또는 NH 카트리지; 시클로헥산/EtOAc 또는 그 밖의 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하고, 유리-염기로서 분리시켰으며; 대안적으로, 일부 생성물을 질량 유도 정제 (방법 K 크로마토그래피 산성 조건: 컬럼= Waters Sunfire OBD (150mm x 30mm, 5㎛ 입자크기)에 의해 실온에서 정제시키고; 이동상= A (물 + 물 중 0.1% 포름산), B (아세토니트릴+ 아세토니트릴 중 0.1% 포름산); 유량= 40 mL/min; 구배= 8.5분 동안 1% (B) 내지 100% (B), 6.5분 동안 100% (B), 0.5분 동안 1% (B)로 돌아감) 생성물을 함유하는 분획들을 NaHCO3로 염기화하고, 적절한 유기 용매로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 유리-염기를 제공하였다. 마지막으로, 한 경우에 (실시예 77) SCX (용매로서 DCM 및 MeOH)에 의해 추가 정제를 수행하였다.
Figure pct00366
실시예 48
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 )-2- 피리디닐 ] 옥시 }-3-( 트리 플루오로메틸) 벤조니트릴
Figure pct00367
MeOH (10 mL) 중 메틸 N-{[(6-{[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}-2-메틸알라니네이트 (중간체 165, 49 mg)의 용액을 환류에서 10분간 가열하였다. 소듐 메톡사이드 (4 mg)를 고온 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 2.5시간 동안 환류되게 두었다. 용매를 증발건조시키고, 수득된 잔류물을 용리액으로서 70/30 내지 50/50의 시클로헥산/EtOAc를 이용하여 플래시-크로마토그래피 (companion system, 12 g Si 카트리지)에 의해 정제시켜 두 개의 배치를 수득하였다. 두 번째 배치를 질량 유도 정제 (방법 K)에 의해 다시 정제시켜 요망되는 화합물을 수득하였고, 이것을 첫 번째 배치와 모아서 표제 화합물을 백색 고형물 (8.2 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00368
상기 반응도식에 기재된 대로, 메틸 N-{[(6-{[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)아미노]카르보닐}-2-메틸알라니네이트 (중간체 165)를 적절한 우레아로 교체시킨 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카 카트리지; 시클로헥산/EtOAc 또는 그 밖의 적절한 용매 시스템)에 의해 정제시키고, 유리-염기로서 분리하였다.
Figure pct00369
실시예 51
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 )-2- 피리미디닐 ] 옥시 }-2- 에 틸벤조니트릴
Figure pct00370
EtOAc (0.5 mL) 중 트리포스젠 (20.8 mg, 0.07 mmol)의 용액에 0℃에서 EtOAc (1.0 mL) 중 4-[(5-아미노-2-피리미디닐)옥시]-2-에틸벤조니트릴 (중간체 144, 35 mg)/TEA (0.037 mL, 0.27 mmol)의 용액을 교반하에 적가하였다. 그 후, 1.0 mL의 EtOAc 중 메틸 2-메틸알라니네이트 하이드로클로라이드 (중간체 107, 33.6 mg)/TEA (0.073 mL, 0.52 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 3 완충제 수용액으로 pH 5-6까지 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 수집된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 미정제물을 MeOH (1.0 mL)에 용해시키고, 3.0 mg (0.056 mmol)의 소듐 메톡사이드를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 증발시키고, EtOAc로 희석하고, NH4Cl (포화 수용액)로 세척하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (3회). 수집된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 미정제물을 실리카겔 컬럼 상에 충전시키고, 시클로헥산/EtOAc (20 CV의 70:30 내지 60:40의 시클로헥산/EtOAc, 20 CV의 60:40에서 플래토)으로 용리시켜 11.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00371
상기 반응도식에 기재된 대로, 4-[(5-아미노-2-피리미디닐)옥시]-2-에틸벤조니트릴 (중간체 144)을 적절한 아닐린으로 교체시킨 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카 또는 NH 카트리지; 시클로헥산/EtOAc, 디클로로메탄/메탄올 또는 그 밖의 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하고; 대안적으로, 일부 생성물을 질량 유도 정제에 의해 정제시키고, 생성물을 함유하는 분획들을 NaHCO3로 염기화하고, 적절한 유기 용매로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 제조하였다.
Figure pct00372
Figure pct00373
실시예 60
4-({5-[(4R)-4-에틸-4- 메틸 -2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 ]-2- 피리디닐 } 옥시 )-2-[(1-메틸에틸) 옥시 ] 벤조니트릴
Figure pct00374
2-목 둥근 바닥 플라스크에서, 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (174.5 mg, 0.59 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시켰다. N,N-디에틸에탄아민 (0.651 mL, 3.74 mmol)을 여기에 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 별도의 바이알에서, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴 (중간체 156, 145.4 mg)을 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 수득된 용액을 5분간 냉각된 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 용액에 적가하였다. 첨가 끝에, 0℃에서, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴이 완전히 사라졌는지를 조사하고, DCM (5 mL) 중 N,N-디에틸에탄아민 (0.280 mL, 1.60 mmol) 및 (2R)-2-메틸-1-(메틸옥시)-1-옥소-2-부탄아미늄 클로라이드 (Tetrahedron 1988, 44(15), 4793-6, 179.2 mg, 1.07 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 25분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭시키고, 50 mL의 DCM으로 희석하고, pH 3 완충제 수용액을 이용하여 pH ~5-6으로 산성화하였다. 상들을 분리시켰다. 유기층을 15 mL의 염수로 세척하고, 건조 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 증발시켜 백색 포움을 수득하였다. 이러한 포움을 8 mL의 메탄올에 용해시키고 소듐 메톡사이드 (17.3 mg, 0.32 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 PLS 상에서 60℃에서 흔들어 주었다. 15분 후에, 추가의 소듐 메톡사이드 (17.3 mg, 0.32 mmol)를 반응 혼합물에 부분씩 첨가하고, 이것을 1.5시간전까지 흔들어 주었다. 그 후, 반응 혼합물을 biotage V10 장치를 이용하여 진공으로 증발시켜 옅은 황색 고형물을 수득하였다. 이러한 미정제물을 Biotage SP1 (실리카; 10 CV의 100:0 내지 50:50의 시클로헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (116.5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00375
상기 반응도식에 기재된 대로, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴 (중간체 156)을 적절한 아닐린으로 교체시킨 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00376
Figure pct00377
실시예 67
4-{[4-(4,4-디메틸-2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 ) 페닐 ] 옥시 }-2-( 메틸옥시 ) 벤 조니트릴
Figure pct00378
N1-(4-{[4-시아노-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2-메틸알라닌아미드 (중간체 191, 77.0 mg)를 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.218 mL, 1.57 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (68.1 mg, 0.22 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시키고, 수득된 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 진공으로 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (10 CV의 100:0 내지 50:50 시클로헥산/EtOAc; 그 후 10 CV의 50:50 시클로헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 65.1 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00379
상기 반응도식에 기재된 대로, N1-(4-{[4-시아노-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2-메틸알라닌아미드 (중간체 191)를 적절한 아민으로 교체시킨 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피 (실리카 카트리지; 시클로헥산/EtOAc 또는 그 밖의 적절한 용매 시스템)에 의해 정제시켰다.
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
실시예 86
4-({5-[(4 R )-4-에틸-4- 메틸 -2,5- 디옥소 -1- 이미다졸리디닐 ]-2- 피리디닐 } 옥시 )-2-(1-메틸에틸) 벤조니트릴
Figure pct00385
MeOH (10 mL) 중 4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에테닐)벤조니트릴 (중간체 207, 98 mg)의 용액에 활성화 탄소상 Pd 10% w/w (10 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 대기하에 (P= 1atm) 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 75:25 내지 40:60의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (SNAP 10g)에 의해 제거시켜 표제 화합물 (80 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00386
참조 중간체 208
1,3-비스{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }벤젠
Figure pct00387
건조 N,N-디메틸포름아미드 (13.62 ml) 중 1,3-벤젠디올 (1.5 g, 13.62 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 히드라이드 (0.981 g, 40.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 동일한 온도에서 교반하였다. MOM-Cl (3.10 ml, 40.9 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서, 온도가 실온에 도달하게 하였다. 반응물을 염수 (20ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x50ml). 유기층을 염수 (2x30ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 50g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 8:2의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.59 g, 8.02 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00388
참조 중간체 209
에틸 (2,6-비스{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )(옥소)아세테이트
Figure pct00389
건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 1,3-비스{[(메틸옥시)메틸]옥시}벤젠 (참조 중간체 208, 2.19 g)의 용액에 실온에서 헥산 중 BuLi 1.6M (8.29 ml, 13.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이것을 건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 에틸 클로로(옥소)아세테이트 (2.263 g, 16.57 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다 (관삽입에 의해). 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (10ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x30ml). 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 8:2의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (1.75 g)로서 수득하였다.
Figure pct00390
참조 중간체 210
에틸 2-(2,6-비스{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-2- 프로페노에이트
Figure pct00391
건조 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.13 g, 8.75 mmol)의 현탁액에 0℃에서 KHMDS (1.745 g, 8.75 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 0℃에서 그리고 45분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 (2,6-비스{[(메틸옥시)메틸]옥시}페닐)(옥소)아세테이트 (참조 중간체 209, 1.74 g)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (10ml)으로 켄칭시키고, 물 (20ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x50ml). 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 8:2의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일 (1.37 g)로서 수득하였다.
Figure pct00392
참조 중간체 211
에틸 1-(2,6-비스{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 ) 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00393
건조 디메틸 설폭사이드 (20 mL) 중 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (1.805 g, 8.20 mmol)의 용액에 광유 중 소듐 히드라이드 60% 분산액 (0.310 g, 7.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 건조 디메틸 설폭사이드 (10 mL) 중 에틸 2-(2,6-비스{[(메틸옥시)메틸]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 (참조 중간체 210, 1.35 g)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (10ml)으로 켄칭시키고, 물 (20ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x50ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (50ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 50g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 8:2의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일 (1.14 g)로서 수득하였다.
Figure pct00394
참조 중간체 212
2-[1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로필 ]-3-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }페놀
Figure pct00395
에탄올 (10ml) 중 에틸 1-(2,6-비스{[(메틸옥시)메틸]옥시}페닐)시클로프로판카르복실레이트 (참조 중간체 211, 490 mg)의 용액에 물 중 HCl 2N (0.789 mL, 1.579 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 합친 용매들을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (20 ml)에 재현탁시키고, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 광유 중 NaH 60% 분산액 (126 mg, 3.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 동일한 온도에서 교반하였다. 그 후, MOM-Cl (0.120 mL, 1.579 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. LiAlH4 (THF 중 1M, 1.579 ml, 1.579 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (10ml)으로 켄칭시키고, 물 (10ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x50ml). 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 25g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 7:3의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일 (191 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00396
참조 중간체 213
4-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 } 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]
Figure pct00397
건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 2-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}페놀 (참조 중간체 212, 190 mg)의 용액에 트리페닐포스핀 (333 mg, 1.271 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 PPh3가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 후, DIAD (0.198 ml, 1.017 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 25g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 9:1의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (120 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00398
참조 중간체 214
스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4-올
Figure pct00399
메탄올 (5 ml) 중 4-{[(메틸옥시)메틸]옥시}스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판] (참조 중간체 213, 118 mg)의 용액에 물 중 HCl 2N (0.286 mL, 0.572 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 합친 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (10ml)에 재용해시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 7:3의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (70 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00400
참조 중간체 215
5-니트로-2-( 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )피리딘
Figure pct00401
건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-올 (참조 중간체 214, 70 mg)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (89 mg, 0.647 mmol)에 이어 2-클로로-5-니트로피리딘 (75 mg, 0.475 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 염수 (1ml)로 켄칭시키고, 물 (2ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x10ml)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 9:1의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (100 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00402
참조 중간체 216
6-( 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )-3- 피리딘아민
테트라히드로푸란 (5 ml)/물 (2.5 ml) 중 5-니트로-2-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-일옥시)피리딘 (참조 중간체 215, 99 mg)의 용액에 철 (97 mg, 1.741 mmol)에 이어 암모늄 클로라이드 (93 mg, 1.741 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액 (5ml)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x10ml). 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 8:2 시클로헥산/에틸 아세테이트 내지 1:1 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고형물 (85 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00404
참조 중간체 217
1,1-디메틸에틸 [(1 R )-1-({[6-( 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )-3- 피리디닐 ]아미노}카르보닐)프로필] 카르바메이트
Figure pct00405
건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (94 mg, 0.462 mmol)의 용액에 DIPEA (0.115 mL, 0.661 mmol)에 이어 TBTU (159 mg, 0.496 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-일옥시)-3-피리딘아민 (참조 중간체 216, 84 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 염수 (2ml)로 켄칭시키고, 물 (5ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x10ml). 유기층을 찬 얼음 염수로 세척하고 (2x5ml), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 시클로헥산 내지 7:3의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일 (130 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00406
참조 중간체 218
(2 R )-2-아미노- N -[6-( 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )-3- 피 리디닐] 부탄아미드
Figure pct00407
건조 디클로로메탄 (3 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [(1R)-1-({[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-일옥시)-3-피리디닐]아미노}카르보닐)프로필]카르바메이트 (참조 중간체 217, 128 mg)의 용액에 0℃에서 TFA (0.9 mL, 11.68 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (10ml)으로 희석시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하면서, pH가 ~8에 도달하게 하였다. 두 개의 상을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (10ml)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (92 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00408
참조 중간체 219
1,1-디메틸에틸 (1,1-디메틸-2-옥소-2-{[6-(스피로[1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )-3- 피리디닐 ]아미노}에틸) 카르바메이트 .
Figure pct00409
건조 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸알라닌 (80 mg, 0.393 mmol)의 용액에 DIPEA (0.096 mL, 0.551 mmol)에 이어 HATU (150 mg, 0.393 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 이러한 용액을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-일옥시)-3-피리딘아민 (참조 중간체 218, 40 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (2ml)로 켄칭시키고, 염수 (10ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x20ml). 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 8:2의 시클로헥산/에틸 아세테이트 내지 1:1의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (52 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00410
참조 중간체 219
2- 메틸 - N 1 -[6-( 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )-3- 피리디 닐] 알라닌아미드
Figure pct00411
건조 디클로로메탄 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1,1-디메틸-2-옥소-2-{[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-일옥시)-3-피리디닐]아미노}에틸)카르바메이트 (참조 중간체 219, 50 mg)의 용액에 0℃에서 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (10ml)으로 희석시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하면서, pH가 ~8에 도달하게 하였다. 두 개의 상을 분리시키고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (35 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00412
참조 실시예 87
(5 R )-5-에틸-3-[6-( 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )-3- 피리 디닐]-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00413
건조 디클로로메탄 (15 ml) 중 (2R)-2-아미노-N-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-일옥시)-3-피리디닐]부탄아미드 (참조 중간체 218, 90 mg)의 용액에 TEA (0.185 ml, 1.326 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스젠 (35.4 mg, 0.119 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 물 (10ml)로 켄칭시키고, 두 개의 상을 분리시켰다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 10g SNAP 컬럼 및 8:2의 시클로헥산/에틸 아세테이트 내지 1:1의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (65 mg, 0.178 mmol)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00414
참조 실시예 88
5,5-디메틸-3-[6-( 스피로 [1- 벤조푸란 -3,1'- 시클로프로판 ]-4- 일옥시 )-3- 피리 디닐]-2,4- 이미다졸리딘디온
Figure pct00415
건조 디클로로메탄 (6 mL) 중 2-메틸-N1-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-4-일옥시)-3-피리디닐]알라닌아미드 (참조 중간체 219, 34 mg)의 용액에 TEA (0.070 mL, 0.501 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 건조 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리포스젠 (13.38 mg, 0.045 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3ml)로 켄칭시키고, 두 개의 상을 분리시켰다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 10g SNAP 컬럼 SNAP 및 7:3의 시클로헥산/에틸 아세테이트 내지 3:7의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage system)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (23 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00416
실시예 89
생물학적 검정
전위-의존성 포타슘 채널 아형 Kv3.2/3.1을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력은 하기 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
세포 생물학
차이니즈 햄스터 난소 (CHO)-K1 세포를 pCIH5-hKv3.2 벡터로 트랜스펙션시킴에 의해 인간 Kv3.2 채널 (hKv3.2)을 발현시키는 안정한 세포주를 생성하였다. 세포를 10% 우태아 혈청, 1X 비필수 아미노산 (Invitrogen) 및 500ug/ml의 하이그로마이신-B (Invitrogen)가 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양시켰다. 세포를 성장시키고, 공기 중 5% CO2를 함유하는 습윤 환경에서 37℃에서 유지시켰다.
인간 Kv3.1 채널 (hKv3.1)에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해, CHO/Gam/E1A-클론22 애일리어스(alias) CGE22 세포를 hKv3.1 BacMam 시약을 이용하여 형질도입시켰다. 이러한 세포주는 야생형 CHO-K1에 비해 향상된 재조합 단백질 발현을 위한 개선된 CHO-K1-기반 숙주로서 설계되었다. 세포주는, CHO-K1 세포를 아데노바이러스-Gam1 단백질을 발현시키는 BacMam 바이러스로 형질도입시키고, 제네티신-G418을 선택하여 안정한 세포주인 CHO/Gam-A3을 생성함에 의해 생성되었다. CHO/Gam-A3 세포를 pCDNA3-E1A-Hygro로 트랜스펙션시킨 후에 하이그로마이신-B 선택 및 FACS 분류하여 단일-세포 클론을 수득하였다. 그 후, BacMam-루시페라제 및 BacMam-GFP 바이러스를 일시적 형질도입 연구에 이용하여 가장 높은 BacMam 형질도입 및 재조합 단백질 발현에 기반하여 클론을 선택하였다. CGE22 세포를 300ug/ml의 하이그로마이신-B 및 300ug/ml G418을 첨가시킨 hKv3.2 CHO-K1 안정한 세포주에 사용된 것과 동일한 배지에서 배양하였다. 모든 다른 조건은 hKv3.2 CHO-K1 세포와 동일하였다. 실험 전날, 천 만개의 CGE22 세포를 T175 배양 플라스크에 플레이팅하고, hKv3.1 BacMam 시약 (pFBM/인간 Kv3.1)을 첨가하였다 (50의 MOI). 형질도입된 세포를 24시간 후에 이용하였다.
IonWorks Quattro™ 실험용 세포 제조
실험 당일에, 세포를 인큐베이터에서 분리시키고, 배양 배지를 제거하였다. 세포를 칼슘 및 마그네슘이 없는 5 ml의 둘베코(Dulbecco's) PBS (DPBS)로 세척하고, 3 ml의 Versene (Invitrogen, Italy)을 첨가하여 분리시킨 후에, 37℃에서 5분 동안 짧게 인큐베이션하였다. 플라스크를 두드려서 세포를 제거하고, 칼슘 및 마그네슘을 함유하는 10 ml의 DPBS를 첨가하여 세포 현탁액을 제조하였다. 그 후, 세포 현탁액을 15 ml의 원심분리 튜브에 넣고 2분간 1200 rpm에서 원심분리시켰다. 원심분리 후에, 상청액을 제거하고, 세포 펠렛을 칼슘 및 마그네슘을 함유하는 4 ml의 DPBS에 5 ml 피펫을 이용하여 재현탁시킴으로써 펠렛을 터뜨렸다. 그 후, 세포 현탁액 부피를 조정하여 검정을 위한 1ml 당 약 3 백만개 세포의 세포 농도를 제공하였다.
세포에 첨가된 모든 용액을 37℃로 미리 가온시켰다.
전기생리학
PatchPlate™ PPC를 구비한 IonWorks Quattro™ 평면상 어레이 전기생리학 기법 (Molecular Devices Corp.)을 이용하여 실험을 실온에서 수행하였다. 마이크로컴퓨터 (Dell Pentium 4)을 이용하여 자극 프로토콜 및 데이터 획득을 수행하였다. 각 웰을 가로질러 10 mV의 전압 단계를 적용시킴에 의해 평면상 전극 홀 저항(Rp)을 측정하였다. 이러한 측정은 세포 첨가 이전에 수행되었다. 세포를 첨가하고 밀봉을 형성한 후에, -80 mV 내지 -70 mV의 전압 단계를 160 ms 동안 적용시킴에 의해 밀봉 시험을 수행하였다. 그 후, 암포테리신-B 용액을 전극의 세포내면에 첨가하여 세포내 접근을 달성하였다. 세포를 -70mV에서 유지시켰다. 50 ms의 과분극 (10 mV) 프레펄스(prepulse)를 적용시켜 누설 전류를 발생시킨 후 시험 펄스 전에 기본 포텐셜(holding potential)에서의 20 ms 기간에 의해 모든 실험에서 누설 공제(leak subtraction)를 수행하였다. -70 mV의 기본 포텐셜로부터, -15 mV로의 첫 번째 시험 펄스를 100 ms 동안 적용시키고 -70 mV에서 추가의 100 ms가 이어지고, 40 mV로의 두 번째 펄스를 50 ms 동안 적용시켰다. 그 후, 세포를 추가로 100 ms 동안 -100 mV에서 유지시킨 후에 -100 mV 내지 40 mV의 전압 램프를 200 ms에 걸쳐 적용시켰다. 모든 실험에서, 시험 펄스 프로토콜은 시험 화합물의 부재 (전-판독) 및 존재 (후-판독)하에 수행되었다. 전-판독과 후-판독은 화합물을 첨가한 다음 3분 인큐베이션에 의해 분리되었다.
용액 및 약물
세포내 용액은 하기를 함유하였다 (mM): K-글루코네이트 100, KCl 54, MgCl2 3.2, HEPES 5, KOH로 pH 7.3으로 조정됨. 암포테리신-B 용액을 DMSO에서 50mg/ml 원액으로서 제조하고 세포내 용액 중 0.1 mg/ml의 최종 작업 농도로 희석시켰다. 외부 용액은 둘베코의 포스페이트 완충된 염수 (DPBS)였고, 이것은 하기를 함유하였다 (mM): CaCl2 0.90, KCl 2.67, KH2PO4 1.47, MgCl.6H2O 0.493, NaCl 136.9, Na3PO4 8.06, 7.4의 pH를 지님.
본 발명의 화합물 (또는 N-시클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아와 같은 참조 화합물)을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 10 mM의 원액 농도로 용해시켰다. 이러한 용액을 384 화합물 플레이트에서 Biomek FX (Beckman Coulter)를 이용하여 DMSO로 추가로 희석시켰다. 각각의 희석액 (1 ㎕)을 또 다른 화합물 플레이트로 옮기고, 0.05% 플루론산 (66 ㎕)을 함유하는 외부 용액을 첨가하였다. 본 발명의 화합물을 함유하는 각각의 플레이트로부터의 3.5 ㎕를 첨가하고, IonWorks Quattro™ 실험 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 최종 검정 희석은 200이었고, 최종 화합물 농도는 50 μM 내지 50 nM이었다.
데이터 분석
추가의 분석으로부터 적절하지 않은 세포를 제거하기 위해 화합물의 부재하에 밀봉 저항 (>20 MΩ) 및 피크 전류 진폭 (40 mV의 전압 단계에서 >500pA) 둘 모두를 이용하여 기록을 분석하고 걸러 내었다. -15 mV 전압 단계에 대해 측정된 약물 첨가-전과 약물 첨가-후 사이의 한 쌍의 비교를 이용하여 각각의 화합물의 포지티브 조절 효과를 측정하였다. 데이터를 참조 화합물 (50마이크로M의 N-시클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아)의 최대 효과 및 비히클 대조군 (0.5% DMSO)의 효과로 표준화하였다. 표준화된 데이터를 ActivityBase 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. ActivityBase에서 네 개의 파라메터의 로지스틱 함수를 이용하여 농도-반응 데이터를 핏팅시킴에 의해 전류를 50%만큼 증가시키는데 필요한 화합물의 농도 (pEC50)를 결정하였다.
N-시클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아를 ASINEX (Registry Number: 552311-06-5)로부터 입수하였다.
모든 실시예 화합물을 상기 검정으로 시험하였고, 50마이크로M의 N-시클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아로 측정된 것보다 평균적으로 20% 이상의 Kv3.1 또는 Kv3.2 또는 Kv3.1 및 Kv 3.2 (본원에서 "Kv3.1 및/또는 Kv3.2") 전(whole)-세포 전류의 상승이 입증되었다. 따라서, 실시예 x의 재조합 세포 검정에서, 모든 실시예는 포지티브 조절제로서 작용한다. 본원에서 사용된 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 포지티브 조절제는 실시예 89 (생물학적 검정)에 기재된 검정을 이용하여 측정하는 경우, 포유동물 세포에서 재조합에 의해 발현된 인간 Kv3.1 및/또는 인간 Kv3.2 채널에 의해 매개된 전-세포 전류의 20% 이상의 상승을 제공하는 것으로 밝혀진 화합물이다.
실시예 89에 기재된 검정으로부터의 데이터의 이차 분석은 탈분극 전압 펄스의 개시로부터 전류의 상승률에 대한 화합물의 효과를 조사하는 것이다. 화합물의 효과의 크기는 하기 제공된 방정식을 이용하여 탈분극 전압 펄스의 개시 이후에 Kv3.1 또는 Kv3.2 전류 상승의 비-선형 핏(fit)으로부터 수득된 시간 상수 (Tauact)로부터 결정될 수 있다.
Y = (Y0　-　Ymax) * exp(-K*X)　+　Ymax
상기 식에서,
Y0는 탈분극 전압 펄스의 개시에서의 전류 값이고;
Ymax는 플래토 전류이고;
K는 속도 상수이고, Tauact는 K의 역수인 활성화 시간 상수이다.
유사하게, 탈분극 전압 펄스의 끝에서 채널이 폐쇄될 때 Kv3.1 및 Kv3.2 전류가 붕괴하는데 걸리는 시간에 대한 화합물의 효과를 또한 조사할 수 있다. 이러한 후자의 경우에, 채널 폐쇄에 대한 화합물의 효과의 크기는 탈분극 전압 펄스가 끝난 직후에 전류("꼬리(tail) 전류") 붕괴의 비-선형 핏의 시간 상수 (Taudeact)로부터 결정될 수 있다.
활성화를 위한 시간 상수 (Tauact)를 실시예의 수 개의 화합물에 대해 결정하였다. 도 1은 본 발명의 두 개의 화합물에 대한 데이터를 도시한다. 표 1은 이러한 방식으로 분석된 모든 실시예에 대한 Tauact 데이터를 제공한다.
도 1a는 실시예 89에 기재된 검정을 이용하여 기록된 hKv3.2 전류를 나타낸다. 제시된 데이터는 화합물 (실시예 19)의 두 농도에서 4개의 상이한 세포로부터 기록된 -15mV로의 탈분극 전압 단계의 기간에 걸친 개별적인 전류이다. 데이터를 Prism 버젼 5 (Graphpad Software Inc)의 핏팅 절차를 이용하여 단일 지수 곡선 (실선)에 의해 핏팅시켰다.
도 1b는 실시예 89에 기재된 검정을 이용하여 기록된 hKv3.2 전류를 나타낸다. 제시된 데이터는 실시예 71의 화합물의 두 농도에서 2개의 상이한 세포로부터 기록된 -15mV로의 탈분극 전압 단계의 기간에 걸친 개별적인 전류이다. 데이터를 Prism 버젼 5 (Graphpad Software Inc)의 핏팅 절차를 이용하여 단일 지수 곡선 (실선)에 의해 핏팅시켰다.
표 1: 활성화 시간 (Tauact)의 분석으로부터 hKv3.2 데이터의 요약. 화합물들간 비교가 가능하도록, 선택된 화합물 농도는 비히클을 제외하고는 전압 펄스의 끝에 유사한 전류 (~0.3nA)를 생성한 것이었고, 최대 전류는 <0.1nA이었다.
Figure pct00417
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 87, 88 및 71은 Tauact의 값을 현저하게 증가시켰다. 반면, 분석된 다른 화합물들은 비히클 대조군 (DMSO 0.5%)에 비해 Tauact에 대해 두드러진 효과를 나타내지 않았다.
Kv3.1 및 Kv3.2 채널은 신경세포가 높은 주파수에서 작용 포텐셜을 발화시키도록 매우 신속하게 활성화되고 탈활성화되어야 한다 (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526). 활성화의 지연은 작용 포텐셜 재분극의 개시를 지연시킬 것이고; 탈활성화의 지연은 신경세포의 흥분성을 감소시키는 과분극 전류를 초래하고 뉴런세포가 추가의 작용 포텐셜을 발화시킬 수 있기 전의 시간을 지연시킬 것이다. 더불어 이러한 두 가지 지연 효과는 높은 주파수에서 발화하는 신경세포의 능력을 촉진시키기보다 감소시킬 것이다. 따라서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널에 대해 이러한 지연 효과를 갖는 화합물은 채널의 네거티브 조절제로서 효과적으로 거동하여 신경세포 발화의 지연을 초래할 것이다. 이와 같은 나중 효과는 랫트 뇌의 피질에서, 시험관내에서 전기생리학적 기법을 이용하여 "신속-발화(fast-firing)" 사이신경세포로부터 얻은 기록으로부터 관찰될 수 있다 (도 2).
도 2는 마우스의 체성감각 피질에서 동정된 "신속-발화" 사이신경세포로부터 획득한 기록을 도시한다. 신경세포는 100, 200, 및 300Hz에서 전류 펄스를 탈분극시키는 높은 주파수의 트레인(train)에 의해 높은 주파수에서 발화하도록 유도된다. 각각의 펄스에서 작용 포텐셜을 발화시키는 신경세포의 능력을 측정하였다. 그래프의 y-축 상에서 1의 스파이크 가능성은, 작용 포텐셜이 탈분극 전류 펄스의 각각에 대해 신경세포에 의해 생성됨을 나타낸다. 약물의 부재하에 (닫힌 원, n=9), 신경세포는 300Hz 이하에서 1의 스파이크 가능성을 유지하였다. 그러나, 실시예 87의 존재하에 (1microM; 열린 원, n=6), 신경세포는 가장 높은 주파수에서 트레인을 쫓아갈 수 없었다. *p < 0.05, 반복 측정에 대한 ANOVA.
따라서, 비록 본원에서 확인된 모든 실시예가 실시예 89의 재조합 세포 검정에서 포지티브 조절제로서 작용하지만, Tauact의 값을 현저하게 증가시키는 화합물들은 고속으로 발화되는 천연 조직에서 신경세포의 능력을 감소시키고, 결과적으로 네거티브 조절제로서 작용한다.
포지티브 조절제로서 작용하는 화합물은 실시예 19, 30, 77, 70, 76, 78, 82 및 80을 포함한다.
네거티브 조절제로서 작용하는 화합물은 실시예 87, 88, 및 71을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 정신분열병, 양극성 장애, 청력 장애, 수면 장애, 물질-관련 장애 및 간질을 포함하는, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널 기능의 포지티브 조절이 유리한 질병의 치료에 사용되는, 비히클 (DMSO 0.5%)의 존재하에 수득된 평균 값보다 2를 넘지 않는 표준 편차만큼 더 큰 평균 tau 값과 관련된 Kv3 증강 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 청각과민, 프래자일-X, 및 자폐증을 포함하는, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널 기능의 억제가 유리한 질병의 치료에 사용되는, 비히클 (DMSO 0.5%)의 존재하에 수득된 평균 값보다 2를 초과하는 표준 편차만큼 더 큰 평균 tau 값과 관련된 Kv3 증강 화합물이 제공된다.
임상전 실험
모든 생체내 연구는 유럽 지침 86/609/EEC를 승인하는 이탈리아 법 (art. 7, Legislative Decree no. 116, 27 January 1992)에 따라 행해진 프로젝트 라이센스, 및 실험실 동물의 보호 및 이용에 대한 글락소스미스클라인사 방침 및 관행 규칙을 준수하여 수행되었다.
이어지는 연구에서, 화합물 19는 실시예 19의 화합물이다.
실시예 90
시험관내 , 마우스의 체성감각 피질에서 사이신경세포의 발화에 대한 화합물 효과의 평가
동물
유전자이식 마우스 [CB6-Tg (Gad1-EGFP) G42Zjh/J]를 The Jackson Laboratory (Maine, USA)로부터 구입하였다. 이러한 마우스는 바구니 사이신경세포의 칼슘-결합 단백질 파르브알부민(Pv)-발현 서브클래스 중 향상된 그린 형광 단백질 (EGFP)을 선택적으로 발현시킨다. EGFP 발현은 소마토스타틴 (SOM), 콜레시스토키닌 (CCK), 칼레티닌 (CR), 및 VIP에 대해 포지티브인 다른 사이신경세포 클래스에서는 보고되지 않았다. 따라서, 이러한 마우스는 Kv3.1 및 Kv3.2 채널을 발현시키고 높은 주파수에서 발화할 수 있는 GABA성 신경세포의 Pv-발현 서브세트의 동정에 유용하다.
슬라이드 제조
체성감각 피질을 함유하는 250-mm-두께 뇌 슬라이스 상에서 실험을 수행하였다. 간단히 말해, 깊게 마취된 (이소플루오란) 25-35 일령 Gad1-EGFP 마우스로부터 뇌를 분리하였다. 하기 용액 KCl (2.5), CaCl2 (0.1), NaH2PO4 (1.2), MgCl2 (5), NaHCO3 (26), 수크로스 (189) 및 글루코스 (10)에서 DTK 1000 마이크로슬라이서 (DSK, Japan)를 이용하여 슬라이스를 절단하고, 2-6℃에서 유지시키고, 95% O2-5% CO2 가스를 공급하였다. 절단 후에, 슬라이스를 회수 챔버에서 NaCl (120), KCl (2.5), CaCl2 (2), NaH2PO4 (2.5), MgCl2 (1.5), NaHCO3 (26), 및 글루코스 (10)를 함유하는 (mM) 인공 뇌척수액 (ACSF)에서 1시간 이상 실온에서 평형을 이루게 두고 95% O2-5% CO2로 포화시켰다.
전기생리적 기록
전기생리적 기록을 위해, 슬라이스를 업라이트 현미경 (Axioskop, Carl Zeiss, Germany)의 스테이지 상에 탑재된 침수 챔버로 옮기고 산화된 ACSF로 과융해시켰다. 적외선-차등 간섭차 (IR-DIC) 비데오 현미경검사 (Hamamatsu C5985, Hamamatsu City, Japan)을 이용한 40X 대물렌즈로 슬라이스에서 신경세포의 시각화를 달성하였다. 제조물을 GFP-필터를 구비한 형광 램프로 조명하고, 형광 및 IR-DIC 비데오 현미경검사를 스위칭시킴에 의해 파르브알부민-포지티브 사이신경세포를 동정하였다. GFP-포지티브 신경세포만이 기록되었다. Sutter P-97 전극 풀러(puller)를 이용하여 당겨지고 K글루코네이트 (125), EGTA (10), HEPES (10), MgCl2 (1), KCl (10) 및 MgATP (2); KOH로 조정된 pH 7.3 (mM)을 함유하는 내부 용액으로 충전된 보로실리케이트-유리 패치 피펫을 이용하여 전-세포 기록을 수행하였다. 이러한 내부 용액으로 충전될 때, 패치 전극은 4-7 MΩ의 팁 저항을 가졌다. 실온에서 (20-22℃) Multiclamp 700B 증폭기 (Axon Instruments, Foster City, CA, USA)를 이용하여 기록을 수행하였다. pClamp 10.0 소프트웨어 및 Digidata 1320A 계면 (Axon Instruments, Foster City, CA, USA)을 이용하여 전류-커맨드 프로토콜 (하기 제시됨) 및 데이터 획득을 수행하였다. 용량성 과도전압(Capacitive transient)을 중립화하고, 실험을 통털어 연속-저항을 계속 모니터링하였다. 이것이 20% 넘게 변화하는 경우, 세포를 폐기하였다. 데이터를 3 kHz에서 여과하고, 10 kHz에서 샘플링하였다.
약물
본 발명의 화합물을 DMSO (100%)에 용해시키고, 테트라에틸암모늄 (TEA) 및 테트로도독소 (TTX), (둘 모두를 Sigma로부터 얻음, Italy)를 증류수에 용해시키고, 사용시까지 -20℃에 저장하였다. 약물을 실험 당일에 최종 농도로 희석시켰다. DMSO의 가장 높은 최종 농도는 0.1%였다.
실험 절차
긴 전류 단계를 상이한 세기로 적용시킴에 의해 기록된 사이신경세포의 발화 활성을 평가하였다. 따라서, 기가-밀봉의 형성 후에, 증폭기를 전류-클램프 모드로 스위칭하여, 신경세포가 이의 안정막 포텐셜에 도달하게 하였다. 그 후, 네거티브 전류를 세포에 주입시켜 -80 mV에 가까운 안정 포텐셜을 수득하였다. 이러한 조건으로부터, 전류 주입 단계 (50 pA 증강, 600 ms)를 적용시켜 작용 포텐셜을 유도하였다. 이러한 프로토콜을 각 세포에 대해 적어도 2회 반복하였다.
온라인 브릿지-밸런스 보정을 수행하고, 실험을 통털어 Rm 값을 계속 모니터링하였다.
약물 적용
슬라이스를 비히클 (0.1% DMSO), TEA (0.5mM) + 0.1% DMSO, 또는 TEA (0.5mM) + 실시예 19 (1 또는 10microM)의 존재하에 1시간 이상 회수 챔버에서 인큐베이션하였다. 슬라이스를 기록 챔버로 옮긴 후에, 동일한 약물 조건을 순환 ACSF에서 적절한 약물의 과융해에 의해 유지시켰다.
데이터 획득 및 분석
Clampex 10.0 (Molecular Devices, USA)을 이용하여 원 데이터를 획득하였다. Clampfit 10.0 소프트웨어 (Molecular Devices, USA)를 이용하여 데이터를 분석하였다. 전류 주입 단계에 반응하여 발화하는 작용 포텐셜의 주파수를 (Hz로 표시됨) 600ms 전류 단계에 대해 검출된 작용 포텐셜의 수로부터 계산하였다. 동일한 실험 조건 및 동일한 세포에서 각각의 전류 단계에 대해 수득된 주파수 값들을 평균내었다. 작용 포텐셜을 일으키는 역치가 하나의 세포에서 다른 세포까지 다르기 때문에, 전류 단계 세기는 절대 값이 아니라, 작용 포텐셜 생성을 위한 전류 역치로부터의 pA로서 표시되었다.
작용 포텐셜 반치폭(half-width)을 Clampfit을 이용하여 각각의 작용 포텐셜에 대해 계산하였다. 두 번째-다섯 번째 값 또는 비-포화 전류 단계 (전형적으로 역치로부터 100-150 pA)에 의해 유도된 마지막 10개의 작용 포텐셜을 각각의 분석된 세포에서 각각의 실험 조건에 대해 평균내었다.
통계적 분석
작용 발화 주파수에 대한 치료 효과들 사이의 통계적 차이를 반복 측정을 위한 이원 ANOVA 및 필요한 경우, post hoc 플래닝 비교를 이용하여 평가하였다 (p<0.05일 때 차이가 유의한 것으로 고려되었다). 작용 포텐셜 반치폭 및 첫 번째 유도체 진폭에 대한 약물 치료의 효과를 ANOVA를 이용하여 평가하였다. Statistica 소프트웨어 (StatSoft version 8)를 이용하여 모든 통계적 분석을 수행하였다. 적절한 경우, 결과를 평균±SEM으로 기록하였다.
데이터 포함/제외에 대한 기준
분석으로부터 세포를 포함시키거나 제외시키는 기준은 정밀한 전류-클램프 조건 및 실험을 통털어 기록의 안정성에 기반하였다. Rs 및/또는 Rm 값이 20% 넘게 변화되었을 때, 온라인 평가로부터 세포를 제외시킬 수 있었다.
결과
0.5mM TEA와 인큐베이션된 슬라이스로부터 기록된 사이신경세포는 대조군 슬라이스로부터 기록된 신경세포와 비교하여 전류 단계에 반응하여 더 낮은 최대 주파수에서 발화된다 (도 X). 이러한 효과는 TEA (0.5mM)에 더불어 1μM 또는 10μM의 실시예 19와 인큐베이션된 슬라이스에서 현저하게 뒤집혔다 (반복 측정을 위한 일원 ANOVA, TEA 단독에 관해 *p<0.05).
도 3. 비히클 (0.1% DMSO; 채워진 원, n=6), TEA (0.5mM) + 0.1% DMSO (비어있는 원, n=7), TEA (0.5mM) + 실시예 19 (1μM; 채워진 삼각형, n=9), 또는 TEA (0.5mM) + 실시예 19 (10μM; 비어있는 삼각형, n=5)를 이용한 지 적어도 1시간 후에 탈분극 전류 단계 (600ms 지속 및 50pA Δ-증강)에 의해 유도된, 마우스의 체성감각 피질에서 파르브알부민-포지티브 사이신경세포로부터 기록된 작용 포텐셜의 주파수. *p<0.05; 반복 측정을 위한 일원 ANOVA.
또한, 작용 포텐셜 반치폭이 대조군 슬라이스 (0.1% DMSO)에 비해 TEA (0.5mM)와 인큐베이션된 슬라이스로부터 기록된 세포에서 현저하게 증가되었다 (도 Y). TEA (0.5mM)에 더불어 1μM 또는 10μM의 실시예 19와 인큐베이션된 슬라이스에서, 평균 작용 포텐셜 반치폭은 단지 TEA (0.5mM)와 인큐베이션된 슬라이스에 비해 각각 24% 및 36%만큼 상당히 감소하였다 (ANOVA 및 Dunnett 시험, *p<0.05, n=9; **p<0.01, n=5, 각각).
도 4. 마우스의 체성감각 피질에서 파르브알부민-포지티브 사이신경세포로부터 유발된 작용 포텐셜의 반치폭. 기록에 앞서, 슬라이스를 비히클 (대조군; 0.1% DMSO, n=6), TEA (0.5mM) + 0.1% DMSO (n=7), TEA (0.5mM) + 실시예 19 (1μM; n=9), or TEA (0.5mM) + 실시예 19 (10μM; n=5)와 적어도 1시간 동안 인큐베이션하였다. *p<0.05; **p<0.01, ***p<0.001, ANOVA 이후 Dunnett 시험.
이러한 결과는 Kv3 채널의 포지티브 조절과 일관된 방식으로 마우스 뇌에서 신속-발화 사이신경세포의 거동을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다. 뇌 피질 영역에서 Kv3 기능을 향상시키는 능력은 또한 정신분열병, 양극성 장애, 및 간질을 치료하는 이러한 화합물들의 가능성과 일치한다.
실시예 91
시험관내 , 마우스의 마름섬유체의 안쪽중심핵에 있는 신경세포로부터 기록된 포타슘 전류에 대한 화합물 효과의 평가
동물
수컷 CBA/Ca 마우스 (12-16일령)을 이러한 실험에 이용하였다 (UK Animals Scientific Procedures Act, 1986에 준함). 마름섬유체의 안쪽중심핵 (MNTB)을 함유하는 뇌 슬라이스를 종래에 기재된 대로 제조하였다 (Brew and Forsythe, 2005).
약물
달리 언급되지 않는 한, 화학제품 및 시약은 Sigma, (Poole, UK)로부터 구입하였다. 실시예 19를 DMSO에 용해시키고, ACSF에서 필요한 농도로 희석시켰다.
전기생리적 기록
동정된 MNTB 신경세포로부터의 기록을 종래에 기재된 대로 수행하였다 (Brew and Forsythe, 2005). 슬라이스를 도립 현미경 상에 과융해 챔버에 놓고 가스가 공급된 (95% O2-5% CO2) ACSF로 실온에서 1 ml 분-의 속도로 계속 관류시켰다. 전-세포 기록을 시각적으로 확인된 MNTB 신경세포로부터 Axopatch 700B 증폭기 (Molecular Devices, Union City, CA, USA)를 이용하여 수행하였다. 패치 용액은 (mM으로) 포타슘 글루코네이트 (97.5), KCl (32.5), Hepes (40), EGTA (5), MgCl2 (1), Na2포스포크레아틴 (5) (KOH로 pH 7.2)을 포함하였다. 피펫은 3-5MΩ의 저항을 지녔고 연속 저항은 6-10MΩ이었다 (70%만큼 보상됨, 10 ㎲ lag). 접근 저항을 자주 모니터링하였고, 2MΩ 넘게 증가하는 경우의 기록을 버렸다.
일단 전-세포 구성을 수득하였으면, 세포를 하기와 같이 전압 프로토콜에 적용시키기 전에 -60mV에 유지하였다: 세포가 700ms 동안 기본 포텐셜로부터 -90까지 오르게 하였고, 25ms 동안 -40mV까지 오르게 하였으며, 그 후 -100 내지 +40mV (10mV 증강)의 전압 범위로 전압 펄스를 220ms 동안 적용시킨 후 기본 포텐셜로 돌아오게 하였다. 이러한 프로토콜을 완료한 후에, TEA (1mM)를 과융해 배지에 첨가하였다. 5분 후, 동일한 전압 프로토콜을 이용하여 두 번째 기록 세트를 수행하였다. 그 후에, 화합물 19 (10 microM)를 TEA (1mM)를 계속 존재시키면서 ACSF에 첨가하였고, 추가로 5분 후에, 전압 프로토콜을 이용한 최종 세트의 기록을 수행하였다.
통계적 분석
+40mV로의 전압 단계에 의해 유발된 전류를 페어링되지 않은 t-시험을 이용하여 각각의 세포에 대한 약물 치료에 대해 비교하였다.
결과
TEA (1mM)는 +40mV로의 전압 단계에 의해 유발된 외부로의 고 전압-활성화 포타슘 전류의 폭을 현저하게 감소시켰다 (도 5). 이러한 효과는 실시예 19 (10microM)의 후속 적용에 의해 역전되었다.
도 5. 시험관내, 마우스의 시각적으로 확인된 MNTB 신경세포로부터 기록된 고-전압 활성화 포타슘 전류. 도시된 데이터는 상이한 약물 조건하에 +40mV로의 전압 단계에 의해 유발된 전류 폭의 평균 (+/- s.d.)이다. TEA (1mM), TEA (1mM) + 실시예 19 (10microM). 페어링되지 않은 t-시험을 이용하여 통계적 분석을 수행하였다.
이러한 데이터는, 본 발명의 화합물이 청각 정보를 프로세싱하는 뇌줄기의 영역인 MNTB의 신경세포에서 고 전압-활성화 포타슘 전류 (Kv3.1 채널에 의해 매개되는 것으로 추정됨; Brew and Forsythe, 2005)를 조절할 수 있음을 나타낸다. 상기 결과는 청력 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 유용성을 뒷받침한다.
실시예 92
랫트에서 전기충격 발작 모델
실험 준비
수컷 CD 랫트 (85-130g)를 Charles River(Italy)로부터 공급받았다. 동물을 12h 광/암 주기 (0600h에 조명) 하에 사료 (표준 설치류 사료) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하여 그룹을 만들어 수용하였다. 모든 경우에 GSK에 도착 및 연구 사이에 5일 이상의 기간을 두었다.
실험 프로토콜
적절한 용량, 경로 및 전-처리 시간으로 동물에게 시험 화합물을 투여하고 이들의 우리로 돌려 보냈다. 수용을 위해 사용된 것과 분리된 룸에서 시험을 하였다. 시험은 0.3초 지속의, 50Hz, 사인파 형태로 완전히 조정가능한 1 내지 300 mA의 정전류를 전달하는 Hugo Sachs Electronik 자극기를 이용하여 강직 뒷다리 폄근 발작에 대한 역치를 측정하는 것을 포함한다. 자극은 각막 전극 (Stean TO, Atkins AR, Heidbreder CA, Quinn LP, Trail BK, Upton N. (2005) Br J Pharmacol.144(5):628-35)을 통해 전달되었다. 발작 역치를 Kimball 등 [(1957)( Kimball AW, Burnett WT Jr, Doherty DG. (1957) Radiat Res. 7(1):1-12)]의 '업 앤 다운(up and down)' 방법을 이용하여 측정하였다. 각각의 그룹에서 시험되는 첫 번째 동물을 발작 유도를 위한 역치에 근접할 것으로 예상되는 전류로 자극하였다. 강직 발작이 유도되지 않았으면, 그룹의 다음 동물은 5mA 더 높은 자극을 받게 하였다. 강직 발작이 유도되었으면, 다음 동물은 5mA 더 낮은 자극을 받았다. 대조군 (비히클) 내에 있는 모든 동물에게 이것을 반복하였다. 시험 화합물로 치료된 그룹의 경우, 5 내지 10 mA의 단계를 이용하였다. 연구 끝에, 이러한 구획의 약물 농도 분석을 위해 혈액 샘플을 취하였다 (n=4/그룹).
약물 및 물질
모든 용량을 베이스로서 계산하였다. 소듐 발프로에이트를 메토셀 1% (w/v)에 현탁시키고 경구 (p.o.) 경로를 통해 시험하기 1시간 전에 5 mL/kg으로 투여하였다. 화합물 19를 DMSO에 용해시킨 다음 메토셀 1% (w/v)에 최종 DMSO 농도 5% (v/v)로 현탁시켰다. 그 후, 화합물 19를 시험하기 2시간 전에 5mL/kg으로 p.o. 투여하였다.
데이터 분석
각 동물에 대해 존재(+) 또는 부재(0)로서 기록된 전적으로 있거나 전혀 없는 효과(all-or-nothing effect)로서 발작의 유도를 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 데이터를 적용된 각각의 전류 수준에서 + 및 0의 숫자로서 기록한 다음 이러한 정보를 CC50 값 (동물의 50%가 발작 거동을 나타내는데 필요한 전류) + Kimball 등 (1957)의 방법에 따른 평균의 표준 오차를 계산하는데 이용하였다. 약물 효과를 CC50의 변화%로서 산출하였다. 약물-치료 동물과 적절한 비히클 처리된 그룹간의 유의적 차이를 Litchfield and Wilcoxon (1949)의 방법에 따라 평가하였다.
결과
화합물 19로의 전처리는 시험된 두 용량 모두에서 발작 역치의 상당한 증가와 관련되었다: 30mg/kg p.o.의 용량에서, 화합물 19는 발작 역치의 91% 증가를 초래한 반면, 60mg/kg p.o.의 용량에서는, 발작 역치의 증가가 +218%였다. 고용량의 화합물 19에 의해 초래된 증가는 포지티브 대조군인 300mg/kg p.o.의 소듐 발프로에이트 (+ 258%)에 초래된 증가와 유사하였다.
화합물 19를 5.3 및 9.1㎍/mL에 이어 30 및 60mg/kg p.o.로 각각 투여한 지 2시간 후에 위성(satellite) 동물에서 측정된 화합물 19의 혈중 농도. 이러한 농도는 혈액 중 각각 1.3 및 2.2μM의 결합되지 않은 농도에 상응하였고, 따라서 상기 기재된, 시험관내 재조합 인간 Kv 전기생리적 검정에서 관찰된 Kv3-매개된 전류의 상당한 증가를 초래하는 화합물 19의 농도와 일치한다.
결론
이러한 결과는, 화합물 19가 항경련 효능을 지니고, 이러한 효과는 Kv3 포타슘 채널의 포지티브 조절에 의해 매개될 것임을 제안한다.
실시예 93
마우스에서 정신자극제-유도 과다활동
실험 준비
수컷 CD-1 마우스 (25-35g)를 Charles River(Italy)로부터 공급받았다. 동물을 12h 광/암 주기 (0600h에 조명) 하에 사료 (표준 설치류 사료) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하여 그룹을 만들어 수용하였다. 모든 경우에 GSK에 도착 및 연구 사이에 5일 이상의 기간을 두었다.
실험 프로토콜
적절한 용량, 경로 및 전-처리 시간으로 동물에게 시험 화합물을 투여하고 이들의 우리로 돌려 보냈다. 수용을 위해 사용된 것과 분리된 룸에서 시험을 하였다. 마우스를 시험 화합물로 경구 (p.o.) 처리하고 구멍 뚫린 뚜껑으로 덮인 Perspex 박스 (세로 20.5 cm, 가로 20.5 cm, 높이 34 cm)에 개별적으로 두었다. 적외선 모니터링 센서를 둘레 벽 주위에 두었다 (수평 센서). 두 개의 추가 센서를 반대측 마루 위 2.5 cm 지점에 두었다 (수직 센서). 데이터를 수집하고, VersaMax 시스템 (Accuscan Instruments Inc., Columbus, OH)을 이용하여 분석하고, 다시 컴퓨터로 정보를 옮겼다. 습관화 30분 후에, 마우스를 2mg/kg 내지 10mL/kg의 복강내 (i.p.) 투여되는 암페타민으로 처리하고, 시험대에서 후속적인 운동 활성을 추가 60분 동안 평가하였다. 운동 활성은 시험대에서 60분의 시험 기간에 걸쳐 각각의 마우스가 이동하는 총 거리 (cm)로서 측정되었다.
약물 및 물질
모든 용량을 베이스로서 계산하였다. 클로자핀을 증류수에 용해시키고 3mg/kg 복강내 (i.p.)로 10mL/kg으로 투여하였다. 화합물 19 (10, 30 또는 60mg/kg) 또는 비히클 (HPMC 0.5% w/v, 물 중 Tween80 0.1% v/v)를 10mL/kg으로 p.o. 투여하였다. 클로자핀 및 화합물 19 둘 모두는 동물을 시험대에 놓기 직전에 (암페타민 투여 30분 전) 투여되었다.
결과
단독의 암페타민은 이동한 총 거리에 있어서 크고 현저한 증가를 초래하였다. 화합물 19의 30mg/kg p.o. 투여는 암페타민이 초래한 이동한 총 거리의 증가를 상당히 감소시켰다. 더 높은 용량의 60mg/kg p.o.의 화합물 19는 포지티브 대조군인 클로자핀 (3mg/kg i.p.)과 유사한 방식으로 암페타민에 의해 유도된 운동 활성의 증가를 추가로 감소시켰다. 데이터를 표 1에 요약한다.
표 1: 마우스에서 암페타민 유도된 과보행성(hyperlocomotion)에 대한 화합물 19의 효과. 화합물 19를 암페타민 (2mg/kg i.p.) 30분 전에 p.o. 투여하였다. 클로자핀을 암페타민 (2mg/kg i.p.) 30분 전에 i.p. 투여하였다. 암페타민 투여 직후부터 60분에 걸쳐 총 거리를 측정하였다. 데이터를 평균±sem으로서 표시하였다. 데이터를 일원 분산분석 (ANOVA)에 이어 Dunnett's 시험으로 처리하였다 (** = p<0.01 대 암페타민 단독 치료).
Figure pct00418
결론
이러한 결과는, 화합물 19가 항경련 효능을 나타내는 것과 유사한 용량으로 정신자극제인 암페타민에 의해 유도된 과다활동을 예방할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 화합물 19 및 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널을 포지티브하게 조절하는 그 밖의 화합물은 과다활동과 관련된 장애, 예컨대 양극성 조병, 또는 도파민 시스템의 파괴, 약물 의존성을 일으킬 수 있는 것들, 주의력결핍 과다활동 장애(ADHD) 또는 정신분열병의 치료에 유용할 수 있다.
실시예 94
일반적인 마모셋의 거동
인간에 의한 위협 접근에 반응하는 마모셋의 특징적인 방어 자세를 감소시키는 화합물의 능력으로부터 시험 화합물의 중추 항불안 효과를 평가할 수 있다. 또한 시험을 이용하여 동물이 점프하는 횟수를 감소시키는 화합물의 능력으로부터 시험 화합물의 진정 또는 최면 효과를 평가하였다. 연구는 문헌[Costall, B. et al (1988) Br. J. Pharmac. 95 p475P]에 기재된 방법에 기반하였다. 실험실에서 자란 (GSK SpA, Italy) 2세 이상의 중량이 300-500g인 수컷 및 암컷 마모셋을 연구에 이용하였다. 동물을 25±1℃, 60% 습도, 및 12시간 광/암 주기 (0600에 조명, 새벽과 저물녘을 30분씩 흉내냄)로 유지된 수용 룸에 두 마리씩 넣었다. 각 쌍의 두 마리 동물 모두를 시험에 포함시켰고, 이러한 시험은 그 우리에 있는 동물로 수행되었다.
상이한 마머셋간에 거동 반응의 가변성이 있을 수 있으므로, 인간 조작자의 접근 이후 2분의 시험 기간 동안 나타내는 적어도 10개 자세의 기준선을 총족시키는 "반응자" 동물을 먼저 선택하였다.
시험에 기록되는 자세는 상기 Costall 등에 의해 기재된 것들이었다:
- 생식기 드러냄( Genital presenting ) ("꼬리 자세"): 꼬리를 들고 동물의 등을 관찰자에게 돌려서 생식기 부분을 노출시킴;
- 냄새-남기기(Scent - marking): 동물이 항문-주위 및 생식기-주위 향선을 이용하여 우리 표면에 냄새-남김;
- 슬릿 -응시(Slit - stare): 동물이 귀털(ear tuft)을 평평하게 하고 눈을 "슬릿"으로 감소시킨 채로 관찰자 응시;
- 등을 구부리고- 털세움(Arch - piloerection): 동물이 관찰자의 눈을 바라보지 않으며, 등을 활모양으로 구부리고 몸 전체의 털을 세운 채로 우리 주변을 이동함.
우리의 뒤에서 우리 앞으로 점프하는 횟수는 운동 활성의 지표를 제공하는데, 이것은 최면 효과, 진정, 또는 시험 화합물에 의해 야기된 운동 자극에 대한 가능성을 평가하기 위해 이용될 수 있었다.
약물 및 물질
단일 용량의 화합물 19 (0.3, 1　또는 3mg/kg) 또는 비히클 (HPMC 0.5% (w/v), 물 중 Tween80 0.1% (v/v))을 시험 2시간 전에 경구 (p.o.) 투여하였다 (그룹 당 n=5-6마리 동물).
결과
화합물 19 (1 및 3mg/kg p.o.)는 어떠한 용량에서도 자세에는 아무런 영향을 주지 않으며, 2분의 시험 기간에 걸쳐 동물이 점프하는 횟수를 현저하게 감소시켰는데, 이는 진정 또는 최면 효과를 나타내는 것이다. 데이터를 표 2에 요약한다.
표 2: 마모셋 거동에 대한 화합물 19의 효과. 화합물 19를 시험 2시간 전에 p.o. 투여하였다. 데이터를 평균±sem으로 나타내었다. 데이터를 일원 분산분석 (ANOVA)에 이어 Dunnett's 시험으로 처리하여, 각각의 화합물 용량을 관련 비히클 처리와 비교하였다 (* = p<0.05 vs 비히클 처리된 동물; ** = p<0.01 vs 비히클 처리된 동물).
Figure pct00419
결론
이러한 결과는, 화합물 19가 비-인간 영장류에서 최면 또는 진정 프로파일을 지님을 나타내고, 이에 따라 화합물 19 및 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널을 포지티브하게 조절하는 그 밖의 화합물이 수면 장애의 치료에 유용할 수 있었음을 나타낸다.
실시예 95
보통의 마모셋에서 약역학적 -뇌파검사 ( phEEG )
동물 및 수술
실험실에서 자란 2살 이상의 중량이 250-500g인 일반적인 수컷 (정관절제됨) 및 암컷 마모셋 (Callithrix jacchus)을 본 연구에 이용하였다. 동물을 25±1℃, 60% 습도, 및 12시간 광/암 주기 (0600에 조명, 새벽과 저물녘을 30분씩 흉내냄)로 유지된 수용 룸에 두 마리씩 수용시켰다. 동물에게 표준 식이가 공급되었고, 물을 자유롭게 마실 수 있었다. 각각의 쌍 중 단 한 마리의 동물을 시험에 포함시켰고, 상기 시험은 우리에 있는 동물로 수행되었다.
본 발명의 화합물의 효과를 피질 EEG (ECoG)의 텔레미터 기록을 이용하여 평가하였다. 다중채널 텔레미터 송신기 (DSI 모델 TL11M2-F40-EET)를 마취된 마모셋에게 표준 수술적 기법을 이용하여 복강내 이식하였다. 기록 전극을 치과용 시멘트를 이용하여 이마-뒤통수 영역에서 두 개의 뚫린 구멍을 통해 경질막에 바로 인접한 두개골에 영구적으로 고정시켰다. 수술 후, 사료 및 물에 임의로 접근할 수 있게 하여 동물을 그 우리에 쌍으로 (이식된 한 마리, 수술하지 않은 파트너 한 마리) 수용시켰다. 수술로부터 회복 후에, 동물은 정상적인 거동 레퍼토리를 나타내었다; 그러나, phEEG는 적어도 3주 후에 평가되었다. 모든 생체내 연구는 이탈리아 법에 준하여 수행되었고, 글락소스미스클라인의 윤리적 기준에 적합하였다.
실험 절차
동물을 이들의 룸 우리의 은신처-박스에 놓고, EEG 트레이스를 각 시점에 5-분 기간 동안 Dataquest ART 소프트웨어를 이용하여 기록하였고 Spike2 소프트웨어 (CED, UK)를 이용하여 분석하였다. 각각의 주파수 밴드에서 스펙트럼 파워를 전-처리 기간 동안 각각 2초 기간 동안 측정하였고 평균 내었다; 유사하게 각각의 밴드의 스펙트럼 파워를 비히클 또는 약물 처리 이후에 각 5-분 기록 기간의 연속하는 2초 기간 동안 측정하였다. 각각의 상이한 밴드 (델타, 세타, 알파 및 베타)에 대한 절대 스펙트럼 파워에서의 변화를 오프라인으로 산출하였다.
완전 크로스오버 설계에 따라 약물 치료를 할당하였다: 모든 치료는 동물들 간에 임의로 분배되었고, 분리된 실험 세션에서, 각각의 동물은 적절한 세척 기간 후에 비히클 및 각 용량의 약물을 투여받았다.
6마리의 동물을 0.3, 1 및 3 mg/kg (1ml/kg) 용량의 실시예 30으로 경구 처리하고, EEG 트레이스를 치료한 지 +15, 30, 60, 90, 120 및 180분 후에 기록하였다. 실시예 30을 0.1% (w/v) Tween80 및 0.5 % (w/v) HPMC를 함유하는 12.5% (w/v) 수성 캡티솔(captisol)에 현탁시켰다.
데이터 분석
네 개의 상이한 주파수 밴드가 고려되었다: 델타 (1.50-6.00 Hz), 세타 (6.00-8.00 Hz), 알파 (8.00-12.00 Hz) 및 베타 (12.00-30.00 Hz). 각 시점에 각각의 밴드에서 스펙트럼 파워에 대한 값을 먼저 로그 변형시킨 다음, 고정된 효과로서 시간에 따른 혼합 효과 모델, 공변량으로서 기준선 수준, 및 임의 기간으로서 동물을 이용하여 분석하였다. 데이터를 기준선 및 표준 오차로부터 변화 퍼센티지의 평균으로서 요약한다.
결과
이러한 연구에서 관찰된 약역학적-EEG 변화는, 비히클에 비해, 가장 높은 용량 (3 mg/kg)의 실시예 30이 30 내지 120분 사이에 델타 밴드에서 절대 파워의 통계적으로 유의한 (p<0.05) 증가와, 60분에 세타 밴드 파워의 통계적으로 유의한 증가 (p<0.05)를 유도하였음을 나타낸다. 중간 용량 (1 mg/kg)에서, 실시예 30은 30분에 델타 밴드의 절대 파워에서 약간 유의한 (p<0.10) 증가와, 베타 밴드에서 부수적인 유의한 감소 (p<0.05)를 유도하였다. 실시예 30의 어떠한 용량에서도 알파 밴드에서의 현저한 효과는 관찰되지 않았다.
이러한 결과는, EEG 변화의 유사한 패턴이 인간에서 항정신병제로 관찰될 수 있으므로, 본 발명의 화합물이 항정신병-유사 프로파일을 지닐 수 있음을 제안한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00420

    상기 식에서,
    R1은 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 4알콕시, 또는 시아노이고;
    R2는 H, 할로, 시아노, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이고; 단, R2가 H일 때, R1은 파라 위치에 있지 않고;
    X는 C 또는 N이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    R3은 C1 -4 알킬이고;
    R4는 H, 중수소, 또는 C1 - 4알킬이거나; R3 및 R4는 융합하여 C3 -4 스피로 카르보시클릴기를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로-C1 - 4알콕시 또는 시아노이고, R2가 H, 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이며; 단, R2가 H일 때, R1은 파라 위치에 있지 않은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 C1 - 4알킬, C1 -4 알콕시, 또는 할로-C1 -4 알콕시이고; R2가 H, 시아노 또는 알킬이고; X가 N이고, Y가 N 또는 C이고, R3이 C1 -4 알킬이고, R4가 C1 -4 알킬 또는 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, R1이 프로필, 부틸, 메톡시, 프로폭시 또는 트리플루오로메톡시이고; R2가 H, 시아노 또는 메틸이고; X가 N이고, Y가 N 또는 C이고, R3이 에틸이고, R4가 메틸 또는 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (5R)-5-메틸-3-{4-[(3-메틸페닐)옥시]페닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-(4-{[3-(에틸옥시)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-{4-[(3-클로로-5-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5S)-3-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-[6-({3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-{6-[(2,5-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-{6-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(6-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(6-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5S)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    5,5-디메틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-{4-[(2,3-디메틸페닐)옥시]페닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-(1-메틸에틸)-3-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-메틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-(1,1-디메틸에틸)-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    7-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온;
    6-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
    3-{6-[(4-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    5,5-디메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-(1-메틸에틸)-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-(6-{[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-(2-{[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-(2-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    5,5-디메틸-3-[6-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-에틸벤조니트릴;
    2-클로로-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
    5,5-디메틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-메틸벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-에틸벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리미디닐]옥시}-2-에틸벤조니트릴;
    3-시클로프로필-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-(1,1-디메틸에틸)벤조니트릴;
    2-[(시클로프로필메틸)옥시]-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
    2-시클로프로필-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
    5,5-디메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리미디닐]옥시}-3-(1,1-디메틸에틸)벤조니트릴;
    4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
    3-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
    2-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴;
    3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    4-{[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]옥시}-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-{[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]옥시}-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]페닐}옥시)-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
    3-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]페닐}옥시)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    2-[(시클로프로필메틸)옥시]-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    (5R)-5-에틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    2-시클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
    (5R)-5-에틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-3-메틸벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
    3-에틸-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)-3-메틸벤조니트릴;
    3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴 및
    4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴.
  7. 제 6항에 있어서, 화합물이 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (5R)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
    (5R)-5-에틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
    (5R)-5-에틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
    4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴; 및
    3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 질병이 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 유효량의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 Kv3의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 요구되는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, Kv3의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 질환 또는 질병이 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. Kv3의 조절제가 요구되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제 13항에 있어서, 질환 또는 질병이 우울증 및 기분 장애, 청력 장애, 정신분열병, 물질 남용 장애, 수면 장애 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  15. Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널 기능의 포지티브 조절이 유리한 질환 또는 질병의 치료에 사용되는, 비히클 (DMSO 0.5%)의 존재하에 수득된 평균 값보다 2를 넘지 않는 표준 편차만큼 더 큰 평균 tau 값과 관련된 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 증강 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, 질환 또는 질병이 정신분열병, 양극성 장애, 청력 장애, 수면 장애, 물질 남용 장애 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널 기능의 억제가 유리한 질병의 치료에 사용되는, 비히클 (DMSO 0.5%)의 존재하에 수득된 평균 값보다 2를 초과하는 표준 편차만큼 더 큰 평균 tau 값과 관련된 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 증강 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, 질환 또는 질병이 청각과민, 프래자일(Fragile)-X 및 자폐증으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
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