EA019970B1 - Производные имидазолидиндиона - Google Patents

Производные имидазолидиндиона Download PDF

Info

Publication number
EA019970B1
EA019970B1 EA201290310A EA201290310A EA019970B1 EA 019970 B1 EA019970 B1 EA 019970B1 EA 201290310 A EA201290310 A EA 201290310A EA 201290310 A EA201290310 A EA 201290310A EA 019970 B1 EA019970 B1 EA 019970B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
methyl
phenyl
pyridinyl
imidazolidinedione
Prior art date
Application number
EA201290310A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290310A1 (ru
EA019970B8 (ru
Inventor
Джузеппе Альваро
Анне Декор
Стефано Фонтано
Дитер Хампрехт
Чарльз Лардж
Агостино Мараско
Original Assignee
Отифони Терапеутикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0921760A external-priority patent/GB0921760D0/en
Priority claimed from GBGB1012924.5A external-priority patent/GB201012924D0/en
Application filed by Отифони Терапеутикс Лимитед filed Critical Отифони Терапеутикс Лимитед
Publication of EA201290310A1 publication Critical patent/EA201290310A1/ru
Publication of EA019970B1 publication Critical patent/EA019970B1/ru
Publication of EA019970B8 publication Critical patent/EA019970B8/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Согласно изобретению предложено соединение формулы (Ia)и его фармацевтически приемлемые соли. Согласно изобретению также предложено применение соединений или солей в качестве модуляторов каналов Kv3.1 и/или Kv3.2 и в лечении заболеваний или расстройств, при которых требуется модулятор каналов Kv3.1 и/или Kv3.2, таких как депрессия и расстройства настроения, нарушения слуха, шизофрения, расстройства злоупотреблений веществами, расстройства сна или эпилепсия.

Description

Это изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии, в частности в качестве антипсихотических агентов.
Предпосылки изобретения
Семейство потенциалзависимых калиевых каналов Κν3 включает четыре члена, Κν3.1, Κν3.2, Κν3.3 и Κν3.4. Гены каждого из этих подтипов могут образовывать множественные изоформы путем альтернативного сплайсинга, продуцируя варианты с различными С-терминальными доменами. На сегодняшний день идентифицировано тринадцать изоформ у млекопитающих, но токи, экспрессируемые этими вариантами, оказываются идентичными (Кибу апб МсВа1п, 2001, Тгепбк ίη Ыеигокс1епсек 24, 517-526). Каналы группы Κν3 активируют посредством деполяризации плазматической мембраны до значений разности потенциалов выше чем -20 мВ; кроме того, каналы быстро деактивируются при реполяризации мембраны. Эти биофизические свойства обеспечивают открытие каналов около пика фазы деполяризации нейронального потенциала действия, инициируя реполяризацию. Быстрое окончание потенциала действия, опосредованное каналами группы Κν3, позволяет нейрону восстанавливаться быстрее для достижения подпороговых значений мембранных потенциалов, от которых могут быть инициированы дальнейшие потенциалы действия. Вследствие этого присутствие каналов группы Κν3 в некоторых нейронах вносит вклад в их способность к возбуждению с высокой частотой (Кибу апб МсВаш, 2001, Тгепбк ш Ыеигокск 24, 517-526). Подтипы каналов Κν3.1-3 преобладают в ЦНС, тогда как каналы Κν3.4 находятся преимущественно в нейронах скелетных мышц и симпатических нейронах (ХУеБег е! а1., 1994, 1. Ыеигока. 14, 949-972). Подтипы каналов Κν3.1-3 избирательно экспрессируются подклассами интернейронов в кортикальном и гиппокампальном отделах головного мозга (например, С1ю\\· е! а1., 1999, 1. Ыеигокс1. 19, 93329345; Майша е! а1., 1998, 1. Ыеигока. 18, 8111-8125; МсЭопа1б апб Максадпг 2006, Ыеигоксг 138, 537-547, Сйапд е! а1., 2007, 1. Сотр. Ыеиго1. 502, 953-972), в таламусе (например, 1<ак1еп е! а1., 2007, 1. Рйукю1. 584, 565-582), мозжечке (например, 8ассо е! а1., 2006, Мо1. Се11. Ыеигока. 33, 170-179) и ядрах слухового нерва в стволе головного мозга (Ь1 е! а1., 2001, 1. Сотр. Ыеиго1. 437, 196-218).
Исследование мышей, у которых один или более чем один из подтипов каналов Κν3 был удален, показывает, что отсутствие Κν3.1 обусловливает повышенную двигательную активность, видоизмененную электроэнцефалографическую активность и фрагментированную структуру сна (4о1ю е! а1., 1999, 1. №игорЬ.у8ю1. 82, 1855-1864). Удаление Κν3.2 приводит к снижению судорожного порога и видоизмененной кортикальной электроэнцефалографической активности (Баи е! а1., 2000, 1. Ыеигокск 20, 9071-9085). Удаление Κν3.3 связано с умеренной атаксией и двигательными дефектами (МсМайоп е! а1., 2004, Еиг. 1. Ыеигокск 19, 3317-3327). Двойное удаление Κν3.1 и Κν3.3 обусловливает тяжелый фенотип, который характеризуется спонтанными судорогами, атаксией и повышенной чувствительностью к воздействию этанола (Екршока е! а1., 2001, 1. Ыеигокск 21, 6657-6665; Екршока е! а1., 2008, 1. Ыеигока. 28, 5570-5581).
Известная фармакология каналов группы Κν3 ограничена. Было показано, что тетраэтиламмоний (ТЭА) ингибирует каналы в низких миллимолярных концентрациях (Кибу апб МсВаш, 2001, Тгепбк ш Ыеигокск 24, 517-526), и было показано, что токсины ΒΌ8 (вещество, угнетающее кроветворение (Ь1ооббергеккшд киЬк!апсе)) из актинии Лпетоша кн1са1а (Эюсйо! е! а1., 1998, 1. Вю1. Сйет. 273, 6744-6749) селективно ингибируют каналы группы Κν3 с высоким сродством (Уеипд е! а1., 2005, 1. Ыеигока. 25, 87358745). Кроме соединений, действующих непосредственно на каналы группы Κν3, агонисты рецепторов, которые активируют протеинкиназу А (ПКА) и протеинкиназу С (ПКС), как было показано, модулируют 1<у3-опосредованные токи в конкретных отделах головного мозга, приводя к снижению способности нейронов к возбуждению с высокой частотой (А1хоп е! а1., 2000, Ыа!. Ыеигока. 3, 791-798; 8опд е! а1., 2005, Ыа! Ыеигока. 8, 1335-1342); эти исследования говорят о том, что ПКА и ПКС могут специфически фосфорилировать каналы группы Κν3 нейрон-специфическим образом, вызывая уменьшение Κν3опосредованных токов. В литературе нет описаний соединений или биохимических механизмов, которые положительно модулируют или активируют каналы группы Κν3.
Биполярное расстройство, шизофрения, тревожность и эпилепсия являются серьезными расстройствами центральной нервной системы, которые связаны со сниженной функцией ингибирующих интернейронов и трансмиссии гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Кеупо1бк е! а1., 2004, Ыеиго!ох. Кек. 6, 57-61; Вепек е! а1., 2008, ΡΝΆ8, 105, 20935-20940; ВгатЬШа е! а1., 2003, Мо1. РкусЫайу. 8, 721-37, 715; Агошабои-Апбецакка е! а1., 2007, Лтшо Аабк 32, 305-315; Веп-Άτί, 2006, Сгй. Рем. ЫеигоЬюк 18, 135144). Парвальбумин-позитивные корзинчатые нейроны, которые экспрессируют каналы группы Κν3 в коре головного мозга и гиппокампе, играют ключевую роль в возникновении ингибирования по принципу обратной связи в пределах локальных цепей (Магкгат е! а1., 2004, №11.Веу.Ыеигока. 5, 793-807). Принимая во внимание относительное доминирование возбуждающего синаптического входа над тормозящим входом к глутаматергическим пирамидальным нейронам в этих цепях, быстрое возбуждение интернейронов, обеспечивающее тормозящий вход, является необходимым для обеспечения сбалансированного торможения. Кроме того, точное определение времени тормозящего входа необходимо для поддержания синхронизации сети, например при генерации колебаний потенциала поля с частотой в гаммадиапазоне, которые связаны с когнитивной функцией (Икайп е! а1., 2005, 1. Рйукю1. 562, 65-72; Епде1 е! а1., 2001, Ыа!. Вес. Ыеигока. 2, 704-716). В частности, уменьшение гамма-колебаний наблюдается у больных шизофренией (8репсег е! а1., 2004, ΡΝΆ8 101, 17288-17293). Поэтому можно ожидать, что положи
- 1 019970 тельные модуляторы каналов группы Κν3 усиливают способности к возбуждению специфических групп быстро возбуждающих нейронов в головном мозге. Эти воздействия могут быть полезными при расстройствах, связанных с аномальной активностью этих нейрональных групп.
Кроме того, было показано, что каналы Κν3.2 экспрессируются нейронами супрахиазменного ядра (СХЯ), главного циркадианного пейсмейкера в ЦНС (8с1ш1х апй 81сипсг. 2009, ΟΝ8 Этидк 23, 8ирр1 2, 313). Мы показали, что экспрессия каналов Κν3.2 изменяется в течение 24-часового периода; таким образом, экспрессия каналов Κν3.2 может способствовать изменениям в свойствах возбудимости нейронов в СХЯ и, таким образом, влиять на циркадианный ритм. Поэтому лекарственные препараты, которые модулируют активность каналов Κν3.2, могут влиять на циркадианный ритм и, таким образом, быть полезными в лечении связанных с этим расстройств.
Потеря слуха представляет собой эпидемию, которой поражено приблизительно 16% населения в Европе и США (Со1йтап апй Но1те, 2010, Эгид Эйсоусгу Тойау 15, 253-255), при этом уровень распространения оценивают в 250 млн человек по всему миру (В. 8Ые1й, 2006, Ενа1иайоη о£ Не кос1а1 апй есопот1с сок!к о£ йеаппд 1тра1гтеп!. А герой £ог Неат-Й А18ВЙ: тетете.йеаг-й.огд/ти1йтей1а/Неаг Й Верой Ос1оЬег 2006.рй£). Поскольку средняя продолжительность жизни продолжает увеличиваться, то также растет число людей, страдающих нарушениями слуха. Кроме того, полагают, что современный образ жизни может усугублять тяжесть этого положения, поскольку более молодое поколение стареет. Состояние слуха, включая тиннитус, оказывает сильное влияние на качество жизни, являясь причиной социальной изоляции, депрессии, сложностей в работе и взаимоотношениях, низкой самооценки и предрассудков. Потенциалзависимые ионные каналы семейства Κν3 экспрессируются с высокими уровнями в слуховых ядрах ствола головного мозга (Ь1 е! а1., 2001, 1. Сотр. №иго1. 437, 196-218), где они обеспечивают быстрое возбуждение нейронов, которые передают слуховую информацию от кохлеарного до более высоких отделов головного мозга. Ослабление экспрессии каналов Κν3.1 в центральных слуховых нейронах наблюдают у мышей с нарушенным слухом (топ Не1п е! а1., 2004, 1. Жнгокск 24, 1936-1940), и снижение экспрессии каналов Κν3.1 может быть связано с потерей слуха у стареющих мышей (1ипд е! а1. 2005, №ито1. Век. 27, 436-440). Кроме того, патологическая пластичность слуховых сетей ствола головного мозга, вероятно, способствует симптомам тиннитуса, которые испытывают многие люди, страдающие потерей слуха различных типов. Недавние исследования показали, что регуляция функции и экспрессии каналов Κν3.1 играет основную роль в контроле чувствительности слуховых нейронов (Κасζтагек е! а1., 2005, Неаппд Век. 206, 133-145), означая, что этот механизм может являться причиной некоторых пластических изменений, которые приводят к тиннитусу. Наконец, синдром ломкой Х-хромосомы и аутизм часто связаны с гиперчувствительностью к сенсорному входу, включая слуховые раздражители. Полученные новые данные говорят о том, что белок, кодируемый геном ЕМВ-Ι, мутация или отсутствие которого приводят к синдрому ломкой Х-хромосомы, может непосредственно регулировать экспрессию каналов Κν3.1 в слуховых ядрах ствола головного мозга (8йитЬок е! а1., 2010, 1. Житокаепсе, ш ргекк), означая, что ошибочная регуляция каналов Κν3.1 может приводить к гиперакузии у больных, страдающих синдромом ломкой Х-хромосомы или аутизмом. Поэтому мы предполагаем, что низкомолекулярные модуляторы каналов группы Κν3 в слуховых ядрах ствола головного мозга могут быть полезны в лечении нарушений слуха, включая тиннитус и повышенную остроту слуха, связанных с синдромом ломкой Х-хромосомы и аутизмом.
Поэтому в первом аспекте согласно изобретению предложено соединение формулы (1а)
С1-4алкокси, галогено-С1-4алкил, где В1 представляет галогено-С1-4алкокси или циано;
В2 представляет собой Н, галогено, циано, С1-4алкил или С1-4алкокси; при условии, что когда В2 представляет собой Н, тогда В1 не находится в пара-положении;
Х представляет собой С или Ν;
Υ представляет собой С или Ν;
В3 представляет собой С1-4алкил;
В4 представляет собой Н, дейтерий или С1-4алкил или
В3 и В4 могут быть сконденсированы с образованием С3-4спирокарбоциклильной группы;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором аспекте согласно изобретению предложено соединение формулы (1Ь)
- 2 019970
(1Ь) где Я1 представляет собой галогено, С1-4алкил или С1-4алкокси, галогено-С1_4алкокси, циано;
Я2 представляет собой Н, галогено, С1-4алкил и С1-4алкокси; при условии, что когда Я2 представляет собой Н, тогда Я1 не находится в пара-положении;
X представляет собой С или Ν;
Υ представляет собой С или Ν;
Я3 представляет собой С1-4алкил;
Я4 представляет собой Н, дейтерий, С1-4алкил или
Я3 и Я4 могут быть сконденсированы с образованием С3-4спирокарбоциклильной группы;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Поэтому в третьем аспекте согласно изобретению предложено соединение формулы (1с)
где Я1 представляет собой галогено, С1-4алкил или С1-4алкокси;
Я2 представляет собой Н, галогено, С1-4алкил и С1-4алкокси; при условии, что когда Я2 представляет собой Н, тогда Я1 не находится в пара-положении;
X представляет собой С или Ν;
Υ представляет собой С или Ν;
Я3 представляет собой С1-4алкил;
Я4 представляет собой Н, дейтерий, С1-4алкил или
Я3 и Я4 могут быть сконденсированы с образованием С3-4спирокарбоциклильной группы; или его фармацевтически приемлемая соль.
Использованный здесь ниже термин формула (I) означает любую из формул (1а), (1Ь) или (1с).
В одном воплощении изобретения Я1 представляет собой С1-4алкокси. В другом воплощении изобретения Я1 представляет собой метокси.
В одном воплощении изобретения Я1 представляет собой С1-4алкил. В другом воплощении изобретения Я1 представляет собой метил. В дополнительном воплощении изобретения Я1 представляет собой этил. В еще одном дополнительном воплощении изобретения Я1 представляет собой пропил. В еще одном дополнительном воплощении изобретения Я1 представляет собой бутил.
В одном воплощении изобретения Я1 представляет собой галогено. В другом воплощении изобретения Я1 представляет собой хлоро. В дополнительном воплощении изобретения Я1 представляет собой фторо.
В одном воплощении изобретения Я1 представляет собой галогено-С1-4алкокси. В другом воплощении изобретения Я1 представляет собой трифторметокси.
В одном воплощении изобретения Я1 представляет собой галогено-С1-4алкил. В другом воплощении изобретения Я1 представляет собой трифторметил.
В одном воплощении изобретения Я1 представляет собой циано.
В одном воплощении изобретения Я2 представляет собой Н.
В одном воплощении изобретения Я2 представляет собой С1-4алкил. В другом воплощении изобретения Я2 представляет собой метил.
В одном воплощении изобретения Я2 представляет собой галогено. В другом воплощении изобретения Я2 представляет собой хлоро. В дополнительном воплощении изобретения Я2 представляет собой фторо.
В одном воплощении изобретения Я2 представляет собой С1-4алкил.
В одном воплощении изобретения Я2 представляет собой циано.
В одном воплощении изобретения X представляет собой С и Υ представляет собой С.
- 3 019970
В одном воплощении изобретения X представляет собой N и Υ представляет собой С.
В одном воплощении изобретения X представляет собой N и Υ представляет собой N.
В одном воплощении изобретения В3 представляет собой метил. В другом воплощении изобретения В3 представляет собой этил. В дополнительном воплощении изобретения В3 представляет собой пропил. В еще одном дополнительном воплощении изобретения В3 представляет собой бутил.
В одном воплощении изобретения В4 представляет собой Н.
В одном воплощении изобретения В4 представляет собой дейтерий.
В одном воплощении изобретения В4 представляет собой С1_4алкил. В другом воплощении изобретения В4 представляет собой метил.
В одном воплощении изобретения В3 и В4 вместе образуют С3-4спирокарбоциклил. В другом воплощении изобретения В3 и В4 вместе образуют С3спирокарбоциклил. В дополнительном воплощении изобретения В3 и В4 вместе образуют С4спирокарбоциклил.
В одном воплощении изобретения В3 представляет собой С1-4алкил, В4 представляет собой Н, абсолютная конфигурация стереогенного центра представляет собой В.
В одном воплощении изобретения В1 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкокси или галогено-С1-4алкокси; В2 представляет собой Н, циано или алкил; X представляет собой Ν; Υ представляет собой N или С; В3 представляет собой С1-4алкил; В4 представляет собой С1-4алкил или Н; или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном воплощении изобретения В1 представляет собой пропил, бутил, метокси, пропокси или трифторметокси; В2 представляет собой Н, циано или метил; X представляет собой N Υ представляет собой N или С; В3 представляет собой этил; В4 представляет собой метил или Н; или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном воплощении изобретения В1 представляет собой метокси и В2 представляет собой метил. В другом воплощении изобретения В1 представляет собой метокси в мета-положении и В2 представляет собой метил в пара-положении. В дополнительном воплощении изобретения В1 представляет собой метокси в мета-положении; В2 представляет собой метил в пара-положении; В3 представляет собой С1-4алкил; В4 представляет собой Н; В3 находится в В-конфигурации. В еще одном дополнительном воплощении изобретения В1 представляет собой метокси в мета-положении; В2 представляет собой метил в пара-положении; X представляет собой N Υ представляет собой С; В3 представляет собой С1-4алкил; В4 представляет собой Н; абсолютная конфигурация стереогенного центра представляет собой В. В еще одном дополнительном воплощении изобретения В1 представляет собой метокси в мета-положении; В2 представляет собой метил в пара-положении; X представляет собой N Υ представляет собой С; В3 представляет собой этил; В4 представляет собой Н; абсолютная конфигурация стереогенного центра представляет собой В.
В одном воплощении изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (5В)-5-метил-3-{4-[(3-метилфенил)окси]фенил}-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-3-(4-{[3-(этилокси)фенил]окси}фенил)-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-3-{4-[(3-хлор-5-фторфенил)окси]фенил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-3-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)окси]фенил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5 8)-3-{4-[(3 -хлор-4-фторфенил)окси] фенил} -5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-[6-({3-[( 1 -метилэтил)окси] фенил}окси)-3 -пиридинил] -2,4-имидазолидиндиона; (5В)-3-{6-[(2,5-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-3-{6-[(2,3-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-3-{6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-3-{6-[(2-этилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(6-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(6-{[2-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-этил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (58)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-этил-3 -(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона;
5,5-диметил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; 3-{4-[(2,3-диметилфенил)окси]фенил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; 3-{6-[(2-этилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; 3-{6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-(1-метилэтил)-3-(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5В)-5-метил-3-(2-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4-имидазолидиндиона;
- 4 019970 (5К)-5-этил-3-(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4-имидазолидиндиона;
(5К)-5-( 1,1 -диметилэтил)-3 -(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4имидазолидиндиона;
(5К)-5-этил-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4имидазолидиндиона;
7-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-диона; 6-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-4,6-диазаспиро[2.4]гептан-5,7-диона; 4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-(1метилэтил)бензонитрила;
4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2[(трифторметил)окси] бензонитрила;
3-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона;
3-{6-[(4-фтор-2-метилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона;
5.5- диметил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5К)-5-(1-метилэтил)-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4- имидазолидиндиона;
3-(6-{[2-(1,1 -диметилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона;
3- (2-{[2-(1,1-диметилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; (5К)-5-этил-5-метил-3-(2-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4- имидазолидиндиона;
(5К)-5-этил-3-(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)-5-метил-2,4имидазолидиндиона;
5.5- диметил-3-[6-({3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4-имидазолидиндиона;
4- {[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3-этилбензонитрила;
2- хлор-4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}бензонитрила;
5.5- диметил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4имидазолидиндиона;
4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-(метилокси)бензонитрила; 4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3-метилбензонитрила; 4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3(трифторметил)бензонитрила;
4-{ [5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-этилбензонитрила; 4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиримидинил]окси}-2-этилбензонитрила;
3- циклопропил-4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- пиридинил]окси}бензонитрила;
4- {[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3-(1,1диметилэтил)бензонитрила;
2-[(циклопропилметил)окси]-4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2пиридинил]окси}бензонитрила;
4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-(этилокси)бензонитрила;
2- циклопропил-4{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}бензонитрила;
5.5- диметил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиримидинил]окси}-3-(1,1диметилэтил)бензонитрила;
4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-[(1метилэтил)окси] бензонитрила;
4-({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-[(1метилэтил)окси] бензонитрила;
3- циклопропил-4-({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиридинил}окси)бензонитрила;
4- ({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси] бензонитрила;
2- циклопропил-4-({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиридинил}окси)бензонитрила;
(5К)-5-этил-5-метил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-4 -метил-2,5 -диоксо -1 -имидазолидинил] -2пиримидинил}окси)бензонитрила;
3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-4 -метил-2,5 -диоксо -1 -имидазолидинил] -2пиридинил}окси)бензонитрила;
4- {[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)фенил]окси}-2-(метилокси)бензонитрила;
- 5 019970
4-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)фенил]окси}-2-(этилокси)бензонитрила;
4-({4-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]фенил}окси)-2-(этилокси)бензонитрила;
3-циклопропил-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)бензонитрила;
3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-2,5 -диоксо -1 -имидазолидинил] -2пиридинил}окси)бензонитрила;
4- ({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(метилокси)бензонитрила;
4-({4-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]фенил}окси)-2-(метилокси)бензонитрила;
2-[(циклопропилметил)окси]-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиридинил}окси)бензонитрила;
(5К)-5-этил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4имидазолидиндиона;
2- циклопропил-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)бензонитрила; 4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1- метилэтил)бензонитрила;
4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтил)бензонитрила;
(5К)-5-этил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-[(1метилэтил)окси] бензонитрила;
4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-3-метилбензонитрила;
4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси] бензонитрила;
3- этил-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиримидинил}окси)бензонитрила;
4- ({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиримидинил}окси)-3-метилбензонитрила;
3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-2,5 -диоксо -1 -имидазолидинил] -2пиримидинил}окси)бензонитрила и
4- ({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтил)бензонитрила; или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из:
(5К)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинила;
(5К)-5-этил-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4имидазолидиндиона;
4-({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси] бензонитрила;
(5К)-5-этил-5-метил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-4 -метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил] -2пиридинил}окси)бензонитрила;
(5К)-5-этил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4имидазолидиндиона;
4- ({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтил)бензонитрила;
4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтил)бензонитрила;
(5К)-5-этил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-[(1метилэтил)окси] бензонитрила;
4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси]бензонитрила;
3-(1,1-диметилэтил)-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиримидинил}окси)бензонитрила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Во избежание неправильного толкования воплощения любого отличительного признака соединений по изобретению могут быть объединены с любым воплощением другого отличительного признака соединений по изобретению для создания дополнительного воплощения.
Термин галогено или галоген, который использован здесь, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Когда соединение содержит С1-4алкильную группу, либо отдельно, либо образующую часть большей группы, например С1-4алкокси, алкильная группа может быть прямой, разветвленной, циклической
- 6 019970 или их комбинацией. Примерами С1-4алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил и циклобутил. Примером С1-4алкокси является метокси. Примером галогено-С1-4алкила является трифторметил. Примером галогено-С1-4алкокси является трифторметокси.
Следует принимать во внимание, что для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные Вегде, ВщЫсу и Мопкйоике 1. Ркагт.§с1 (1977), 66, р. 1-19. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, например соляной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотами, и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, паратолуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотами. Другие соли, например оксалаты или формиаты, могут быть использованы, например при выделении соединений формулы (I), и включены в объем этого изобретения.
Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот с одним или более чем одним эквивалентом кислоты. В объем настоящего изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.
Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической и некристаллической форме и в случае кристаллической формы могут быть возможно сольватированы, например в виде гидрата. В объем этого изобретения включены стехиометрические сольваты (например, гидраты), а также соединения, содержащие переменные количества растворителя (например, воды).
Следует понимать, что изобретение включает фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I) и что они включены в объем изобретения.
Использованный здесь термин фармацевтически приемлемое производное включает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль такого эфира соединения формулы (I), который при введении реципиенту способен давать (прямо или опосредованно) соединение формулы (I) или его активный метаболит или остаток.
Следует понимать, что настоящим изобретением охватываются все изомеры формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные, включая все геометрические, таутомерные и оптические формы и их смеси (например, рацемические смеси). В случаях, когда в соединениях формулы (I) присутствуют дополнительные хиральные центры, в объем настоящего изобретения включены все возможные диастереоизомеры, включая их смеси. Различные изомерные формы могут быть разделены или отделены друг от друга посредством традиционных способов или любой данный изомер может быть получен посредством традиционных способов синтеза или посредством стереоспецифического или ассиметрического синтезов.
Рассматриваемое изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые являются идентичными соединениям, перечисленным в формуле (I), не считая того факта, что один или более чем один атом замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, чаще всего встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, йода и хлора, такие как 3Н, 11С, 14С, 18Р, 127 или 125Т
Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, полезны при анализах распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. Изотопы, тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны из-за простоты их получения и возможности обнаружения. Изотопы 11С и 18Р особенно полезны при ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии).
Поскольку соединения формулы (I) предназначены для применения в фармацевтических композициях, легко понять, что каждый из них предпочтительно представлен, по существу, в чистой форме, например по меньшей мере 60% чистоты, более подходяще по меньшей мере 75% чистоты и предпочтительно по меньшей мере 85%, особенно по меньшей мере 98% чистоты (проценты даны в виде мас.% в пересчете на общую массу). Неочищенные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I) и их производных. В следующих схемах подробно описаны некоторые пути синтеза соединений по изобретению. В следующих схемах реакционноспособные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, и защита с них может быть снята согласно общепринятым методам.
В основном соединения формулы (I) могут быть получены согласно методам органического синтеза, известным специалистам в данной области, а также посредством типичных способов, изложенных в разделе Примеры.
Соединения формулы (I) и их соли и сольваты могут быть получены посредством общих способов,
- 7 019970 приведенных ниже. В следующем описании группы К1, В2, X, Υ, В3, В4 имеют значения, которые ранее определены для соединений формулы (I), если не оговорено особо.
Схема 1
Стадия (II): соединения формулы (I) могут быть получены посредством циклизации соединений формулы (II) в растворителе, например дихлорметане, с карбонилирующим агентом, например трифосгеном, предпочтительно предварительно разбавленным в том же растворителе и добавленным во второй раз при 0°С в присутствии основания, например триэтиламина. В некоторых случаях этилацетат может быть использован в качестве растворителя. Возможно может быть добавлено каталитическое количество ΌΜΆΡ.
Стадия (I): соединения формулы (II) могут быть получены из соединений формулы (III) посредством удаления защитной группы Вос в кислых условиях, например ТФУК, в растворителе, например дихлорметане, например, при 0°С, комнатной температуре.
Схема 2 о' νη2 4 стадия (I) (VI)
Стадия (II): соединения формулы (III) могут быть получены из анилинов формулы (IV) и Νзащищенных аминокислот формулы (V) посредством амидного сочетания в присутствии основания, например Ό^ΕΆ, и агента сочетания, например НАТИ, ТВТИ, НВТИ, в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид.
Стадия (I): некоторые Ν-Вос-защищенные аминокислоты формулы (V) имеются в продаже, например У{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-метилаланин, например от компании А1йпс1г N-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-Э-аланин, например от компании А1бпс1г (2В)-2-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота, например от компании Васйет ИК Ь1б, N-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-Э-изовалин, например от компании Ущахе & Со Ыб.
Ν-защищенные аминокислоты формулы (V) также могут быть получены из соединений формулы (VI), например с Вос-ангидридом в присутствии основания, например водного ΝαΗΕΟ3, водного гидроксида натрия, в растворителе, таком как ТГФ, метанол, диоксан. В литературе доступно много описаний (например, Тейайебгоп, 2006, 62(42), 9966-9972).
Схема 3 (VII)
ΝΗ3 (IV)
Некоторые анилины (IV) имеются в продаже, например 4-{[3-(метилокси)фенил]окси}анилин, например от компании СйетВпбде Согрогайоп.
Другие анилины могут быть получены из нитросоединений (VII). Подходящими условиями реакции для превращения соединений (VII) в соединения (IV) являются, например, восстановление в присутствии порошка железа и хлорида аммония в растворителе, таком как этанол или смесь ТГФ/вода, при нагревании или без нагревания;
восстановление в присутствии порошка цинка и хлорида аммония в растворителе, таком как этанол или смесь ТГФ/вода, при нагревании или без нагревания;
восстановление гидратом хлорида олова в растворителе, таком как этилацетат, этанол, при нагревании, например с обратным холодильником.
- 8 019970
Схема 4
(VII а) (1Уа)
Анилины формулы (1Уа), где Я1 представляет собой С1-4алкил или С1-4алкокси; Я2 представляет собой Н, С1-4алкил или С1-4алкокси, и (Χ,Υ) не является (Ν,Ν), могут быть получены из нитросоединений (УИа) при условиях, описанных в схеме 3, или при следующих условиях:
гидрирование с помощью Н2 с катализатором, таким как Рб/С, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, смесь метанол/этилацетат, при нагревании или без нагревания;
восстановление гидратом гидразина и каталитическим количеством Рб/С в растворителе, таком как этанол, при нагревании.
Схема 5
(VI1Ь) (VI 1с) (VIII)), (УШЬ): и X, и Υ представляют собой С или (X представляет собой С, Υ представляет собой Ν) или (X представляет собой Ν, Υ представляет собой С) (VI 1с). (VI Нс): и X, и У представляют ообой N
Соединения формулы (УПЬ), где и X, и Υ представляют собой С, или (X представляет собой С; Υ представляет собой Ν), или (X представляет собой Ν; Υ представляет собой С), могут быть получены посредством нуклеофильного ароматического замещения. В этом взаимодействии используют нитропроизводное формулы (УШЬ), где Ζ представляет собой Е (обычно когда [X представляет собой С; Υ представляет собой С]) или Ζ представляет собой С1 (обычно когда [X представляет собой Ν; Υ представляет собой С] или [X представляет собой С; Υ представляет собой Ν]), и фенол формулы (IX) в присутствии основания в растворителе, таком как карбонат калия, например в Ν,Ν-диметилформамиде или в ацетонитриле, при регулярном нагревании или микроволновом нагревании;
трет-бутоксид калия, например в ДМСО;
гидрид натрия, например в Ν,Ν-диметилформамиде, при регулярном нагревании, например с обратным холодильником, или при микроволновом облучении.
Возможно перед добавлением нитропроизводного (VIII) фенол (IX) можно предварительно перемешать в присутствии растворителя и основания.
Соединения формулы (УНс), где и X, и Υ представляют собой Ν, могут быть получены посредством нуклеофильного ароматического замещения из фенола (IX) и нитросоединения (УШс), где обычно Ζ представляет собой С1. Используемым основанием является, например, карбонат калия, например в Ν,Ν-диметилформамиде или ацетонитриле, при комнатной температуре;
триэтиламин, например в ацетонитриле, с обратным холодильником.
Схема 6
(X) (1Ха)
Фенолы формулы (IXа), где Я1 и Я2 являются группами, совместимыми с типичными условиями нитрозирования, могут быть получены при использовании соответствующих анилинов (X) с нитритом натрия в присутствии избытка кислоты, такой как серная кислота, в растворителе, таком как вода, сначала при 0 или 0-5°С и затем при нагревании, например, при 40-90°С.
- 9 019970
Схема 7
Анилины формулы (Ха) (где Я1 и Я2 являются группами, не чувствительными к типичным условиям нитрозирования) могут быть получены из нитропроизводных формулы (XI) (где Я1 и Я2 являются группами, не чувствительными к типичным условиям нитрозирования) при использовании обычных условий восстановления, например гидрирование с помощью Н2 в растворителе, таком как метанол, в присутствии металлического катализатора, такого как никель Ренея или Ρά/С, типично при комнатной температуре;
восстановление в присутствии порошка железа и хлорида аммония в растворителе, таком как смесь ТГФ/вода или этанол, например при комнатной температуре.
Схема 8
Некоторые нитропроизводные формулы (XI) имеются в продаже.
Некоторые другие нитропроизводные, такие как соединение формулы ^Ы), где Я2 представляет собой этоксигруппу, могут быть получены из соответствующего нитрофенольного производного формулы (XII) посредством алкилирования, например этилиодидом, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в ацетоне при нагревании, например с обратным холодильником.
Фенолы формулы (ЕКЬ), где Я1 представляет собой Н и Я2 представляет собой С1-4алкоксигруппу (Я5 представляет собой С1-4алкильную группу), могут быть получены посредством моноалкилирования из соединений формулы (XIII) при использовании, например, подходящего йодалкила в присутствии основания, такого как гидроксид калия, в растворителе, таком как этанол.
Схема 10
Стадия (III): соединения формулы (1а), соответствующие соединениям формулы (I), где X представляет собой С, Υ представляет собой С, могут быть получены из соединения формулы (XIV) посредством нагревания, например при 100°С, в водном НС1.
Стадия (II): соединения формулы (XIV) могут быть получены из изоцианатов формулы (XV), где X представляет собой С, Υ представляет собой С, посредством добавления аминокислот формулы (VI) в присутствии основания, например Ό^ΕΆ, в растворителе, например ТГФ, например при комнатной температуре.
Стадия (I): некоторые изоцианаты формулы (XV) имеются в продаже, другие могут быть получены из анилинов формулы ВШ) при использовании трифосгена и возможно триэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре. Анилины СШ). соответствующие анилинам формулы (IV), где X представляет собой С, Υ представляет собой С, могут быть получены при условиях, аналогичных условиям, описанным ранее.
Возможно две стадии (II) и (III) могут быть проведены согласно способу в одном сосуде; сначала
- 10 019970 добавление изоцианатов (XV) к аминокислотам формулы (VI) в присутствии основания, например пиридина или триэтиламина, в растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или смеси дихлорметан/ДМФА (например, при 35°С), затем добавление НС1 при нагревании (например, при 100°С). Изоцианаты могут быть предварительно разбавлены в растворителе, например в ТГФ, или могут быть неразбавленными.
Соединения формулы (1Ь), соответствующие соединениям формулы (I), где X представляет собой С, Υ представляет собой С, и К3 представляет собой Н, могут быть получены из анилинов (1Ш) [соответствующих анилинам формулы (IV), где X представляет собой С, Υ представляет собой С] согласно способу в одном сосуде.
Сначала сложный аминоэфир формулы (XVI) может быть Ν-защищен с помощью группы Вос посредством взаимодействия с Вос-ангидридом в присутствии основания, например ΌΜΑΡ, в растворителе, например дихлорметане. Затем этот раствор может быть подвергнут взаимодействию с анилинами Ц'УЬ) при нагревании, например, при 35°С, и затем можно стимулировать циклизацию посредством добавления НС1 и нагревания, например, при 100°С.
Схема 12
Стадия (II): нуклеофильное замещение может быть использовано для получения соединений формулы Сс). соответствующих соединениям формулы (I), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой С; и К3, и К4 представляют собой Ме, и (К1, К2) являются комбинациями групп, таких как, например, (пара-СИ, мета-ίΡτ), (Н, мета-ОСР3), (пара-Р, мета-СН3), (пара-Р, орто-СН3), (пара-СН мета-С1), (параСН орто-Εΐ), (пара-Ме, мета-ОСР3), (пара-СИ, мета-ОМе). В этом взаимодействии используют соответствующий фенол формулы (Шс), фторсодержащее соединение формулы (XVII) в присутствии основания, например карбоната калия, при нагревании, например, при 120°С, в растворителе с высокой точкой кипения, например ДМФА.
Стадия (I): фторсодержащее соединение формулы (XVII) может быть получено посредством Νарилирования 5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона (XVIII) арилбороновой кислотой (XIX), стимулированного, например, ацетатом меди(П) при использовании основания, например пиридина, и растворителя, такого как дихлорметан, например при комнатной температуре, с доступом воздуха.
Схема 13
Стадия (II): соединения формулы (И), соответствующие соединениям формулы (I), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой С, или X представляет собой С, Υ представляет собой С, или X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν, а и К3, и К4 представляют собой Ме, могут быть получены из мочевин формулы (ХХа) посредством циклизации в присутствии основания, например метоксида натрия, при нагревании, например, при 65°С, в растворителе, таком как метанол.
Стадия (I): мочевины формулы (ХХа) могут быть получены посредством добавления раствора, содержащего анилин формулы (Шс) (соответствующий анилинам формулы IV, где X представляет собой Ν, Υ представляет собой С, или X представляет собой С, Υ представляет собой С, или X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν) и основание, такое как триэтиламин, в растворителе, таком как ЕЮАс, к раствору карбонилирующего агента, такого как трифосген, в растворителе, таком как ЕЮАс, например при 0°С, с последующим добавлением триэтиламина и сложного эфира (XXIа). Возможно эфир (XXIа)
- 11 019970 может быть предварительно растворен в растворителе, таком как ЕЮАс, при этом в этот предварительный раствор добавляют триэтиламин. Возможно может быть добавлено некоторое дополнительное количество триэтиламина и эфира (ХХ1а) или некоторое дополнительное количество трифосгена. Требуемый эфир (ХХ1а) может быть получен из соответствующей аминокислоты при использовании метанола, при нагревании реакционной смеси, например с обратным холодильником, после добавления тионилхлорида.
Схема 14
Стадия (II): соединения формулы (1е), соответствующие соединениям формулы (I), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой С, или X представляет собой С, Υ представляет собой С, или X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν, и В3 представляет собой Ме, В4 представляет собой Е1, могут быть получены из мочевин формулы (ХХЬ) посредством циклизации в присутствии основания, например метоксида натрия, при нагревании, например, при 65°С, в растворителе, таком как метанол.
Стадия (I): мочевины формулы (ХХЬ) могут быть получены посредством добавления раствора, содержащего анилин формулы ВУс) (соответствующий анилинам формулы IV, где Х представляет собой Ν, Υ представляет собой С, или Х представляет собой С, Υ представляет собой С, или Х представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν) и основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как ЕЮАс или дихлорметан, к раствору карбонилирующего агента, такого как трифосген, в растворителе, таком как ЕЮАс или дихлорметан, например, при 0°С, с последующим добавлением триэтиламина или диизопропилэтиламина и сложного эфира (ХХ1Ь). Возможно эфир (ХХ1Ь) может быть предварительно растворен в растворителе, таком как ЕЮАс или дихлорметан, при этом в этот предварительный раствор добавляют триэтиламин или диизопропилэтиламин. Возможно может быть добавлено некоторое дополнительное количество триэтиламина или диизопропилэтиламина и эфира (ХХ1Ь) или некоторое дополнительное количество трифосгена. Требуемый эфир (ХХЛ) может быть получен из соответствующей аминокислоты при использовании метанола, при нагревании реакционной смеси, например с обратным холодильником, после добавления тионилхлорида.
Схема 15
(XXIV) (XXIII) (XXII) ОХ) (ХХНа)
В1 представляет собой лара-ΟΝ, РГ представляет собой орто-(Ме, Е1) К1 представляет собой лара-(Ме, ΕΙ}, п представляет собой мета-ОСРэ
Стадия (III): фенолы формулы ЦХ) могут быть получены из соединения формулы (ХХЛ) посредством удаления бензильной группы, например в присутствии водорода (например, Р составляет 1 атм (0,1 МПа)), с помощью катализатора, такого как Рб/С, в растворителе, таком как метанол, смесь этилацетат/этанол и так далее.
Стадия (II): соединения формулы (ХХПа), соответствующие соединениям формулы (ХХП), где [В1; В2] представляют собой, например [(пара-С^ орто-Ме или орто-Е1) или (пара-Ме или пара-Е1; метаОСЕ3)], могут быть получены посредством сочетания Негиши при использовании подходящего предварительно полученного цинкорганического промежуточного соединения в растворе (например, в ТГФ), затем Рб(1Ви3Р)2 и соответствующего бромсодержащего соединения (ХХШ) в растворителе, таком как ТГФ. Цинкорганическое промежуточное соединение может быть получено посредством добавления раствора дихлорида цинка в раствор подходящего бромида алкилмагния или посредством обратного добавления раствора бромида алкилмагния в раствор дихлорида цинка, например при -15°С, 0°С или комнатной температуре, в растворителях, таких как ТГФ, диэтиловый эфир. Раствор бромсодержащего соединения (ХХШ), например в ТГФ, может быть добавлен, например, при 0°С, к цинкорганическому промежуточному соединению или наоборот раствор цинкорганического промежуточного соединения может быть добавлен к раствору бромсодержащего соединения (ХХШ), предварительного нагретому, например, при 60°С. Возможно может быть добавлено некоторое дополнительное количество Рб(1Ви3Р)2 или некоторое дополнительное количество предварительно полученного цинкорганического промежуточно
- 12 019970 го соединения.
Стадия (I): бромсодержащее соединение формулы (XXIII) может быть получено из соединений формулы (XXIV) посредством бензилирования с помощью бензилгалогенида, например бензилбромида, в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, таком как ацетон, при нагревании, например при 50°С.
Соединения формулы (УНе) [соответствующие соединениям формулы (VII), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой С или X представляет собой Ν, Υ представляет собой Ν, К1 представляет собой ΟΝ, К2 представляет собой мета- или орто-(Ме, ΕΙ или циклопропил)] могут быть получены посредством сочетания Негиши при использовании подходящего предварительно полученного цинкорганического промежуточного соединения в растворе (например, в ТГФ), затем Рб(1Ви3Р)2 и соответствующих галогенсодержащих соединений (УНб) [соответствующих соединениям формулы (VII), где К1 представляет собой ί,'Ν и К2 представляет собой мета- или орто-галоген, такой как бром и йод)] в растворителе, таком как ТГФ. Цинкорганическое промежуточное соединение может быть получено посредством добавления раствора дихлорида цинка в раствор подходящего бромида алкилмагния или посредством обратного добавления раствора бромида алкилмагния в раствор дихлорида цинка, например при -15°С, 0°С или комнатной температуре, в растворителях, таких как ТГФ, диэтиловый эфир. Раствор галогенсодержащего соединения (УНб), например в ТГФ, может быть добавлен, например, при 0°С, к цинкорганическому промежуточному соединению или наоборот раствор цинкорганического промежуточного соединения может быть добавлен к раствору галогенсодержащего соединения (УПб). предварительного нагретому, например, при 60°С. Возможно может быть добавлено некоторое дополнительное количество Рб(1Ви3Р)2 или некоторое дополнительное количество предварительно полученного цинкорганического промежуточного соединения.
Схема 17
(УНб) (XXV)
Соединения формулы (XXV), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой С, К1 представляет собой пара-ΟΝ и К5 представляет собой мета(циклопропил), метаизопропенил, могут быть получены посредством сочетания Сузуки при использовании соответствующей бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты, основания, такого как трифосфат калия, системы, содержащей палладиевый катализатор и лиганд, такой как (Рб(ОАс)2/РСу3) или (Рб(1Ви3)2, в растворителе, таком как ДМФА, смесь (толуол/вода) и т.д., при нагревании, например при 110°С, возможно при микроволновом облучении.
Схема 18
(XXVI) (1Хс)
Фенол формулы (Шс) [соответствующий соединению формулы (IX), где К1 представляет собой пара-СN и К6 представляет собой метаб или орто-Ме] могут быть получены из фторароматических соединений формулы (XXVI) при использовании триметилсиланолата калия и нагревании, например, при температуре, изменяющейся в пределах от комнатной температуры до 70°С, в растворителе, таком как аце тонитрил.
Схема 19
о (XXVIII) (XXVII) (1X6)
Стадия (II): фенол формулы (Шб) [соответствующий соединению формулы (IX), где К1 представляет собой пара-СN и К2 представляет собой орто-1Ви] может быть получен из соединений формулы (XXVII) при использовании гидрохлорида гидроксиламина в уксусной кислоте при нагревании, напри
- 13 019970 мер, с обратным холодильником.
Стадия (I): соединение формулы (XXVII) может быть получено посредством формилирования по Раймеру-Тиману, начиная с соединения формулы (XXVIII), в растворителе, таком как смесь МеОН/вода, при использовании гидроксида-основания, такого как гидроксид натрия в воде, при нагревании, например, при 60°С, и добавлении хлороформа.
Схема 20
(XXX) (VIII) (XXIX) (νυρ
Стадия (II): соединения формулы (VIII) [соответствующие соединениям формулы (VII), где X представляет собой С, Υ представляет собой N или X представляет собой С, Υ представляет собой С и К1 представляет собой пара-С^ и К2 представляет собой ОК7, в котором К7 представляет собой С1-4алкил] могут быть получены из соединений формулы (XXIX) при использовании в качестве алкилирующего агента подходящего галоген-производного, основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФА, например при температуре, изменяющейся в пределах от комнатной температуры до 60°С.
Стадия (I): соединения формулы (XXIX) могут быть получены из соединений формулы (XXX) и электрофильных соединений (VIII), где Ζ представляет собой Р или С1, с помощью способа, аналогичного способу, описанному в схеме 5.
Фенол формулы (Ше) может быть получен из соединения формулы (XXXI) при использовании деметилирующего агента, такого как ВВг3, в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, при подходящей температуре, изменяющейся в пределах от комнатной температуры до 100°С, возможно при микроволновом облучении.
Схема 22
Стадия (III): соединения формулы (Ша) [соответствующие соединениям формулы (III), где X представляет собой С, Υ представляет собой Ν, К1 представляет собой пара-СН К2 представляет собой ίΡτ] могут быть получены из соединений формулы (XXXII) посредством восстановления водородом (Р составляет 1 атм (0,1 МПа)) в присутствии катализатора, такого как Рб/С. в растворителе, таком как мета нол.
Стадия (II), (I): соединения формулы (XXXII) могут быть получены в 2 стадии из нитросоединений формулы (XXXIII) при использовании способа, аналогичного способу, описанному в схемах 3, 2 (например, восстановление с помощью Ре/хлорид аммония и сочетание).
Схема 23
(ΐνο (χχχιν)
Стадия (I): соединения формулы (XXXIV), где X представляет собой Ν; Υ представляет собой Ν, могут быть получены посредством сочетания Сузуки при использовании метилбороновой кислоты, основания, такого как трифосфат калия, системы, содержащей палладиевый катализатор и лиганд, такой как (Рб(ОАс)2/РСу3) или (Рб(1Ви3)2), в растворителе, таком как ДМФА, при нагревании, например, при 110°С, возможно при микроволновом облучении.
- 14 019970
Схема 24
Стадия (I): соединения формулы (1е) могут быть получены из соединений формулы (XXXV) посредством восстановления водородом (Р составляет 1 атм (0,1 МПа)) в присутствии катализатора, такого как Ρά/С. в растворителе, таком как метанол.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор каналов Κν3.1, или Κν3.2, или Κν3.1 и Κν3.2. Модулятор каналов Κν3.1, или Κν3.2, или Κν3.1 и Κν3.2, как он использован здесь, представляет собой соединение, которое изменяет свойства этих каналов либо положительно, либо отрицательно.
Заболевания или состояния, которые могут быть опосредованы с помощью модуляции каналов Κν3.1 и/или Κν3.1, могут быть выбраны из нижеприведенного списка. Числа в скобках после перечисленных ниже заболеваний относятся к классификационному коду в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств, четвертая редакция, опубликованном Американской Психиатрической Ассоциацией (Ό8Μ-ΐν) и/или Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения, включая эпизод глубокой депрессии, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивных расстройств, включая большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство неуточненное (311); биполярных расстройств, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (реккурентные эпизоды глубокой депрессии с гипоманиакальными эпизодами) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и биполярное расстройство неуточненное (296.80); других расстройств настроения, включая расстройство настроения, обусловленное соматическим заболеванием (293.83), которое включает подтипы с депрессивными симптомами, с глубоким депрессивноподобным эпизодом, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами), расстройство настроения, вызванное веществами (включая подтипы с депрессивными симптомами, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами) и расстройство настроения неуточненное (296.90); сезонного аффективного расстройства.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики шизофрении, включая подтипы, такие как параноидальный тип (295.30), дезорганизованный тип (295.10), кататонический тип (295.20), недифференцированный тип (295.90) и остаточный тип (295.60); шизофреноформного расстройства (295.40); шизоаффективного расстройства (295.70), включая подтипы, такие как биполярный тип и депрессивный тип; бредового расстройства (297.1), включая подтипы, такие как эротоманический тип, тип с идеями величия, тип с идеями ревности, персекуторный тип, соматический тип, смешанный тип и неуточненный тип; кратковременного психотического расстройства (298.8); индуцированного психотического расстройства (297.3); психотического расстройства, обусловленного соматическим заболеванием, включая подтипы с бредом и с галлюцинациями; психотического расстройства, вызванного веществами, включая подтипы с бредом (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотического расстройства неуточненного (298.9).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики тревожных расстройств, включая паническую атаку; паническое расстройство, включая паническое расстройство без агорафобии (300.01) и паническое расстройство с агорафобией (300.21); агорафобию; агорафобию без панического расстройства в анамнезе (300.22), специфическую фобию (300.29, ранее простая фобия), включая подтипы, такие как фобия животных, фобия естественных явлений окружающего мира, фобия вида крови, инъекции и травмы, фобия определенной ситуации и другого типа), социальную фобию (социальное тревожное расстройство, 300.23), обсессивнокомпульсивное расстройство (300.3), посттравматическое стрессовое расстройство (309.81), острое стрессовое расстройство (308.3), генерализованное тревожное расстройство (300.02), тревожное расстройство, обусловленное соматическим заболеванием (293.84), тревожное расстройство, вызванное веществами, тревожное расстройство, вызванное разлукой (309.21), нарушения адаптации с тревожным настроением (309.24) и тревожное расстройство неуточненное (300.00).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройств, связанных с веществами, включая расстройства, связанные с употреблением веществ, такие как зависимость от веществ, тяга к веществу и злоупотребление веществами; расстройства, вызванные веществами, такие как интоксикация веществами, синдром отмены ве
- 15 019970 ществ, делирий, вызванный веществами, персистирующая деменция, вызванная веществами, персистирующее амнестическое расстройство, вызванное веществами, психотическое расстройство, вызванное веществами, расстройство настроения, вызванное веществами, тревожное расстройство, вызванное веществами, сексуальная дисфункция, вызванная веществами, расстройство сна, вызванное веществами, и галлюциногенное персистирующее расстройство восприятия (вспышки прошлого); расстройства, связанные алкоголем, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), интоксикация алкоголем (303.00), синдром отмены алкоголя (291.81), интоксикация алкоголем с делирием, синдром отмены алкоголя с делирием, персистирующая деменция, вызванная алкоголем, персистирующее амнестическое расстройство, вызванное алкоголем, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, расстройство настроения, вызванное алкоголем, тревожное расстройство, вызванное алкоголем, сексуальная дисфункция, вызванная алкоголем, расстройство сна, вызванное алкоголем, и расстройство, связанное с алкоголем неуточненное (291.9); расстройства, связанные с амфетамином (или амфетаминподобными веществами), такие как зависимость от амфетамина (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), интоксикация амфетамином (292.89), синдром отмены амфетамина (292.0), интоксикация амфетамином с делирием, психотическое расстройство, вызванное амфетамином, расстройство настроения, вызванное амфетамином, тревожное расстройство, вызванное амфетамином, сексуальная дисфункция, вызванная амфетамином, расстройство сна, вызванное амфетамином, и расстройство, связанное амфетамином неуточненное (292.9); расстройства, связанные с кофеином, такие как интоксикация кофеином (305.90), тревожное расстройство, вызванное кофеином, расстройство сна, вызванное кофеином, и расстройство, связанное с кофеином неуточненное (292.9); расстройства, связанные с каннабисом, такие как зависимость от каннабиса (304.30), злоупотребление каннабисом (305.20), интоксикация каннабисом (292.89), интоксикация каннабисом с делирием, психотическое расстройство, вызванное каннабисом, тревожное расстройство, вызванное каннабисом, и расстройство, связанное с каннабисом неуточненное (292.9); расстройства, связанные с кокаином, такие как зависимость от кокаина (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикация кокаином (292.89), синдром отмены кокаина (292.0), интоксикация кокаином с делирием, психотическое расстройство, вызванное кокаином, расстройство настроения, вызванное кокаином, тревожное расстройство, вызванное кокаином, сексуальная дисфункция, вызванная кокаином, расстройство сна, вызванное кокаином, и расстройство, связанное с кокаином неуточненное (292.9); расстройства, связанные с галлюциногенами, такие как зависимость от галлюциногенов (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), интоксикация галлюциногенами (292.89), галлюциногенное персистирующее расстройство восприятия (вспышки прошлого) (292.89), интоксикация галлюциногенами с делирием, психотическое расстройство, вызванное галлюциногенами, расстройство настроения, вызванное галлюциногенами, тревожное расстройство, вызванное галлюциногенами, и расстройство, связанное с галлюциногенами неуточненное (292.9); расстройства, связанные с ингалянтами, такие как зависимость от ингалянтов (304.60), злоупотребление ингалянтами (305.90), интоксикация ингалянтами (292.89), интоксикация ингалянтами с делирием, персистирующая деменция, вызванная ингалянтами, психотическое расстройство, вызванное ингалянтами, расстройство настроения, вызванное ингалянтами, тревожное расстройство, вызванное ингалянтами, и расстройство, связанное с ингалянтами неуточненное (292.9); расстройства, связанные с никотином, такие как никотиновая зависимость (305.1), синдром отмены никотина (292.0) и расстройство, связанное никотином неуточненное (292.9); расстройства, связанные с опиоидами, такие как опиоидная зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), интоксикация опиоидами (292.89), синдром отмены опиоидов (292.0), интоксикация опиоидами с делирием, психотическое расстройство, вызванное опиоидами, расстройство настроения, вызванное опиоидами, сексуальная дисфункция, вызванная опиоидами, расстройство сна, вызванное опиоидами, и расстройство, связанное с опиоидами неуточненное (292.9); расстройства, связанные с фенциклидином (или подобными фенциклидину веществами), такие как зависимость от фенциклидина (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), интоксикация фенциклидином (292.89), интоксикация фенциклидином с делирием, психотическое расстройство, вызванное фенциклидином, расстройство настроения, вызванное фенциклидином, тревожное расстройство, вызванное фенциклидином, и расстройство, связанное с фенциклидином неуточненное (292.9); расстройства, связанные с седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, такие как зависимость от седативных, гипнотических или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикация седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами (292.89), синдром отмены седативных, гипнотических или анксиолитических средств (292.0), интоксикация седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами с делирием, персистирующая деменция, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, персистирующее амнестическое расстройство, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, психотическое расстройство, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, расстройство настроения, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, тревожное расстройство, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, сексуальная дисфункция, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, расстройство сна, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средст
- 16 019970 вами, и расстройство, связанное с седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами неуточнённое (292.9); расстройство, связанное с несколькими веществами, такое как зависимость от нескольких веществ (304.80); и другие (или неизвестные) расстройства, связанные с веществами, такими как анаболические стероиды, нитратные ингалянты и закись азота.
Соединения формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики усиления когнитивных функций, включая лечение нарушения когнитивных функций при других заболеваниях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психические расстройства и психотические состояния, связанные с когнитивным нарушением, например болезнь Альцгеймера.
Соединения формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройств сна, включая первичные расстройства сна, такие как диссомнии, такие как первичная бессонница (307.42), первичная гиперсомния (307.44), нарколепсия (347), расстройства сна, связанные с дыханием (780.59), расстройство сна, связанное с нарушением циркадных ритмов (307.45) и диссомния неуточненная (307.47); первичные расстройства сна, такие как парасомнии, такие как расстройство в виде кошмарных сновидений (307.47), расстройство в виде ночных ужасов (307.46), снохождение (307.46) и парасомния неуточненная (307.47); расстройства сна, связанные с другим психическим заболеванием, такие как бессонница, связанная с другим психическим расстройством (307.42) и гиперсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.44); расстройство сна, обусловленное соматическим заболеванием, в частности нарушений сна, связанных с такими заболеваниями, как неврологические нарушения, невропатическая боль, синдром усталых ног, заболевания сердца и легких; и расстройство сна, вызванное веществами, включая подтипы, такие как типа бессонницы, типа гиперсомнии, типа парасомнии и смешанного типа; апноэ во сне и синдром смены часовых поясов (джетлаг).
Соединения формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройств пищевого поведения, таких как нервная анорексия (307.1), включая подтипы, такие как ограничительный тип и тип с приступами переедания и искусственным опорожнением кишечника; нервная булимия (307.51), включая подтипы, такие как тип с искусственным выведением пищи и тип без искусственного выведения пищи; ожирение; компульсивное расстройство пищевого поведения; приступы переедания; и расстройство пищевого поведения неуточненное (307.50).
Соединения формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройств аутистического спектра, включая аутистическое расстройство (299.00), синдром Аспергера (299.80), синдром Ретта (299.80), дезинтегративное расстройство детского возраста (299.10) и первазивное расстройство развития неуточненное (299.80, включая атипичный аутизм).
Соединения формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включая подтипы, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности комбинированный тип (314.01), синдром дефицита внимания и гиперактивности с преобладанием дефицита внимания (314.00), синдром дефицита внимания и гиперактивности гиперактивно-импульсивный тип (314.01) и синдром дефицита внимания и гиперактивности неуточненный (314.9); гиперкинетического расстройства; расстройств социального поведения, таких как расстройство поведения, включая подтипы, такие как тип, начинающийся в детском возрасте (321.81), тип, начинающийся в подростковом возрасте (312.82) и без уточнения момента появления (312.89), оппозиционно-вызывающее расстройство (313.81) и расстройство социального поведения неуточненное; и тиковых расстройств, таких как синдром Туретта (307.23).
Соединения формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройств личности, включая подтипы: параноидное расстройство личности (301.0), шизоидное расстройство личности (301.20), шизотипическое расстройство личности (301.22), антисоциальное расстройство личности (301.7), пограничное расстройство личности (301.83), истерическое расстройство личности (301.50), нарциссическое расстройство личности (301.81), уклоняющееся расстройство личности (301.82), зависимое расстройство личности (301.6), обсессивно-компульсивное расстройство личности (301.4) и расстройство личности неуточненное (301.9).
Соединения формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики сексуальных дисфункций, включая расстройства сексуального влечения, такие как гипоактивное расстройство сексуального влечения (302.71) и аверсивное сексуальное расстройство (302.79); расстройства сексуального возбуждения, такие как расстройство сексуального возбуждения у женщин (302.72) и расстройство эрекции у мужчин (302.72); нарушения оргазма, такие как нарушение оргазма у женщин (302.73), нарушение оргазма у мужчин (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); сексуальное расстройство, связанное с ощущением боли, такое как диспареуния (302.76) и вагинизм (306.51); сексуальную дисфункцию неуточненную (302.70); парафилий, таких как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), трансвестический фетишизм (302.3), вуайеризм (302.82) и парафилия неуточненная (302.9); расстройства половой идентификации, такие как расстройство половой идентификации у детей (302.6) и расстройство половой идентификации у подростков или взрослых
- 17 019970 (302.85); и сексуальное расстройство, неуточненное (302.9).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройства контроля над побуждениями, включая интермиттирующее эксплозивное расстройство (312.34), клептоманию (312.32), патологическое влечение к азартным играм (312.31), пироманию (312.33), трихотилломанию (312.39), расстройства контроля над побуждениями неуточненные (312.3), приступы переедания, компульсивный шопинг, компульсивное сексуальное поведение и патологическое накопительство.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики нарушений слуха, включая невропатию слухового нерва, расстройство слуховой обработки информации, потерю слуха, которая включает внезапную потерю слуха, вызванную шумом потерю слуха, вызванную веществами потерю слуха, и потерю слуха у взрослых старше 60 лет (пресбиакузис), и тиннитус.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики болезни Меньера, расстройств равновесия и расстройств внутреннего уха.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики гиперакузии и нарушений восприятия громкости, включая синдром ломкой Х-хромосомы и аутизм.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики эпилепсии (включая локализационно-обусловленные формы эпилепсии, генерализованные формы эпилепсии, эпилепсии и с генерализованными, и с локальными припадками и им подобные, но не ограничиваясь ими), припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто, припадков как осложнения заболевания или состояния (таких как припадки, связанные с энцефалопатией, фенилкетонурией, ювенильной формой болезни Гоше, прогрессирующей миоклонической эпилепсией Лундборга, инсульта, травмы головы, стресса, гормональных изменений, употреблением или отменой лекарственных средств, употреблением или отменой алкоголя, депривацией сна, лихорадкой, инфекцией и им подобными), эссенциального тремора, синдрома усталых ног, парциальных и генерализованных припадков (включая тонические, клонические, тонико-клонические, атонические, миоклонические, абсансные припадки), вторично-генерализованных припадков, височной эпилепсии, абсансных форм эпилепсии (включая детскую, ювенильную, миоклоническую, фотоиндуцированную и индуцированную зрительными картинами), тяжелых эпилептических энцефалопатии (включая связанную с гипоксией и синдром Расмуссена), фебрильных судорог, эпилепсии парциальной непрерывной, прогрессирующих миоклонических эпилепсий (включая болезнь Унферрихта-Лундборга и болезнь Лафора), посттравматических припадков/эпилепсии, включая те, которые связаны с травмой головы, простых рефлекторных эпилепсий (включая фотосенситивную, соматосенсорную и проприоцептивную, аудиогенную и вестибулярную), метаболических расстройств, обычно связанных с эпилепсией, таких как пиридоксин-зависимая эпилепсия, синдром курчавых волос при болезни Менкеса, болезнь Краббе, эпилепсии вследствие злоупотребления алкоголем и наркотиками (например, кокаином), кортикальных мальформаций, связанных с эпилепсией (например, синдрома двойной коры или субкортикальной линейной гетеротопии), хромосомных аномалий, связанных с припадками или эпилепсией, таких как частичная моносомия (15О)/синдром Ангельмана, и им подобных.
В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения, нарушения слуха, шизофрении, расстройство злоупотреблений веществами, расстройств сна или эпилепсии.
В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики биполярного расстройства или мании.
Термин лечение или излечение, который использован здесь, включает контроль, облегчение, ослабление или регулирование болезненного состояния или его симптомов.
Термин профилактика, который использован здесь, означает предупреждение симптомов заболевания или расстройства у субъекта или предупреждения рецидива симптомов заболевания или расстройства у пораженного субъекта и не ограничивается полным предупреждением болезни.
Согласно изобретению также предложен способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор каналов Κν3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно изобретению также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор каналов Κν3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше.
Согласно изобретению также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор каналов Κν3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше.
Согласно изобретению также предложен способ лечения депрессии и расстройств настроения, ши
- 18 019970 зофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна или эпилепсии, например при тех симптомах, которые упомянуты выше, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества модулятора каналов Κν3 или его фармацевтически приемлемой соли.
Для применения в терапии соединения по изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены посредством любого подходящего способа, например посредством перорального, парентерального, трансбуккального, сублингвального, назального, ректального или трансдермального введения, и фармацевтические композиции подобраны соответственно.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются активными при введении перорально, могут быть приготовлены в виде жидкостей или твердых веществ, например в виде сиропов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул или лепешек.
Жидкий препарат будет обычно состоять из суспензии или раствора активного ингредиента в подходящем жидком носителе(носителях), например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может также содержать суспендирующий агент, консервант, ароматизатор и/или краситель.
Композиция в форме таблетки может быть приготовлена при использовании любого подходящего фармацевтического носителя(носителей), обычно используемого для приготовления твердых препаратов, таких как стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза и целлюлоза.
Композиция в форме капсулы может быть приготовлена при использовании стандартных методов инкапсулирования, например пеллеты, содержащие активный ингредиент, могут быть приготовлены при использовании стандартных носителей и затем помещены в твердую желатиновую капсулу; альтернативно, дисперсия или суспензия могут быть приготовлены при использовании любого подходящего фармацевтического носителя(носителей), например жидких камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и дисперсию или суспензию затем помещают в мягкую желатиновую капсулу.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии активного ингредиента в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно раствор может быть лиофилизирован, а затем восстановлен подходящим растворителем непосредственно перед введением.
Композиции для назального введения могут быть легко приготовлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты типично содержат раствор или высокодисперсную суспензию активного ингредиента в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в количестве, достаточном для однократного или многократного дозирования, в стерильной форме в герметичном контейнере, который может иметь форму картриджа или сменного баллончика для применения в распылительном устройстве. Альтернативно, герметичный контейнер может представлять собой единое распределительное устройство, такое как однодозовый назальный ингалятор или аэрозольный распылитель, снабженный дозатором. Когда лекарственная форма содержит аэрозольный распылитель, она будет содержать пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, например воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлорзамещенный углеводород или гидрофторуглерод. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму помпового распылителя.
Композиции, подходящие для трансбуккального или сублингвального введения, включают таблетки, лепешки и пастилки, в которых активный ингредиент включен в состав препарата с носителем, таким как сахар и гуммиарабик, трагакант или желатин и глицерин.
Композиции для ректального введения удобны в форме суппозиториев, содержащих традиционную основу для суппозиториев, такую как масло какао.
Композиции, подходящие для трансдермального введения, включают мази, гели и пластыри.
В одном воплощении композиция находится в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула или ампула.
Композиция может содержать от 0,1 до 100 мас.%, например от 10 до 60 мас.%, активного вещества в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 0 до 99 мас.%, например от 40 до 90 мас.%, носителя, в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 0,05 до 1000 мг, например от 1,0 до 500 мг, активного вещества в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 50 до 1000 мг, например от 100 до 400 мг, носителя, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого в лечении вышеупомянутых расстройств, будет изменяться в обычном порядке в зависимости от тяжести расстройств, веса больного и других подобных факторов. Однако в качестве общего указания подходящие единицы дозировки могут составлять от 0,05 до 1000 мг, более подходяще от 1,0 до 500 мг, и такие единицы дозировки можно вводить более чем один раз в сутки, например два или три раза в сутки. Такая терапия может длиться в течение нескольких недель или месяцев.
Согласно изобретению предложена в дополнительном аспекте комбинация, содержащая соединение
- 19 019970 формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное вместе с дополнительным терапевтическим агентом или агентами.
Когда соединения применяют в комбинации с другими терапевтическими агентами, соединения могут быть введены либо последовательно, либо одновременно посредством любого подходящего пути.
Вышеуказанные комбинации могут быть удобно представлены для применения в виде фармацевтического препарата, и, следовательно, фармацевтические препараты, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, составляют дополнительный аспект изобретения. Отдельные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях.
Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное применяют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным в отношении того же болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединения применяют отдельно. Соответствующие дозы будут легко определены специалистами в данной области техники.
Фармацевтическая композиция по изобретению, которая может быть приготовлена посредством смешивания соответственно при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно подходит для перорального, парентерального или ректального введения и в соответствии с этим может иметь форму таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, восстанавливаемых порошков, инъекционных или инфузионных растворов, или суспензий, или суппозиториев. Перорально вводимые композиции обычно являются предпочтительными.
Согласно настоящему изобретению также предложены модуляторы каналов Κν3 или их фармацевтически приемлемые соли для применения в лечении или профилактике депрессии и расстройств настроения, нарушения слуха, шизофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна или эпилепсии.
В частности, модуляторы каналов Κν3 или их фармацевтически приемлемые соли могут быть особенно полезны в лечении или профилактике депрессии и расстройств настроения, включая эпизод глубокой депрессии, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивных расстройств, включая большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство неуточненное (311); биполярных расстройств, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (реккурентные эпизоды глубокой депрессии с гипоманиакальными эпизодами) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и биполярное расстройство неуточненное (296.80); других расстройств настроения, включая расстройство настроения, обусловленное соматическим заболеванием (293.83), которое включает подтипы с депрессивными симптомами, с глубоким депрессивноподобным эпизодом, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами), расстройство настроения, вызванное веществами (включая подтипы с депрессивными симптомами, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами) и расстройство настроения неуточненное (296.90); сезонного аффективного расстройства.
Согласно изобретению также предложен способ лечения депрессии и расстройств настроения, нарушения слуха, шизофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна или эпилепсии, включая, например те расстройства, которые упомянуты выше, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества модулятора каналов Κν3 или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно изобретению также предложен модулятор каналов Κν3 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике депрессии и расстройств настроения, нарушения слуха, шизофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна или эпилепсии, включая, например те расстройства, которые упомянуты выше.
Согласно изобретению также предложено применение модулятора каналов Κν3 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения, нарушения слуха, шизофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна или эпилепсии, включая, например те расстройства, которые упомянуты выше.
Для применения в терапии модуляторы каналов Κν3 обычно вводят в виде фармацевтической композиции, например композиции, содержащей модулятор каналов Κν3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры таких композиций и способов введения таких композиций, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описаны выше. Такие композиции и способы введения также могут быть использованы для других модуляторов каналов Κν3 или их фармацевтически приемлемых солей в лечении депрессии и расстройств настроения, нарушения слуха, шизофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна или эпилепсии, включая, например те расстройства, которые упомянуты выше.
Все публикации, включая патенты и заявки на патенты, но не ограничиваясь ими, приведенные в этом описании, включены здесь посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация, как конкретно и индивидуально указано, была включена здесь посредством ссылки, словно полностью изложенная.
- 20 019970
Краткое описание графических материалов
Настоящее изобретение проиллюстрировано только в качестве примера, со ссылкой на следующие фигуры.
Фиг. 1а. Токи 1Κν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в примере 89. Показанные данные представляют собой индивидуальные токи в течение периода деполяризации потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 4 различных клеток при двух концентрациях соединения по примеру 19. Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе Рпкт, версия 5 (Отарйраб 8ой^ате Шс).
Фиг. 1Ь. Токи 1Κν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в примере 89. Показанные данные представляют собой индивидуальные токи в течение периода деполяризации потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 2 различных клеток при двух концентрациях соединения по примеру 71. Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе Рпкт, версия 5 (Отарйраб 8ой^ате Шс).
Фиг. 2. Регистрационные записи, полученные от идентифицированных быстро возбуждающих интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши.
Фиг. 3. Частота потенциалов действия, регистрируемых от парвальбумин-позитивных интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши, вызванных с помощью ступеней деполяризующего тока.
Фиг. 4. Полуширина вызванных потенциалов действия от парвальбумин-позитивных интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши.
Фиг. 5. Активируемые высоким напряжением калиевые токи, регистрируемые от визуально идентифицированных нейронов МКГВ (медиального ядра трапециевидного тела) у мыши, ίη νίΙΐΌ.
Экспериментальная часть
Изобретение проиллюстрировано с помощью соединений, описанных ниже. В методах, которые следуют, после каждого исходного вещества типично дана ссылка на описание. Она дана только в помощь квалифицированному химику. Возможно, не было необходимости получать исходное вещество согласно описанию, на которое дана ссылка.
Аналитическое оборудование
Исходные вещества, реагенты и растворители получали от торговых поставщиков и использовали без дополнительной очистки, если не оговорено особо. Если не оговорено особо, все соединения с хиральными центрами являются рацемическими. В случаях, когда взаимодействия описаны как проводимые способом, аналогичным более ранним, более полно описанным взаимодействиям, основные используемые реакционные условия были, по существу, одинаковыми. Используемые условия выделения продуктов реакции принадлежали к общепринятым в данной области техники типам, но могли быть и адаптированы к разным взаимодействиям. Возможно, не было необходимости получать исходное вещество из той партии, на которую дана ссылка. Синтезируемые соединения могут иметь различные степени чистоты, изменяющиеся в пределах от, например 85 до 98%.
Спектры протонного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали либо на спектрометрах компании Уапап при 300, 400, 500 или 600 МГц, либо на спектрометрах компании Вгикег при 400 МГц. Химические сдвиги выражали в м.д. (δ) при использовании линии остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Картины расщепления выражены в виде к (синглет), ушир.к (уширенный синглет), б (дублет), ΐ (триплет), с.| (квартет), бб (дублет дублетов), 6ΐ (дублет триплетов) и т (мультиплет). Спектры ЯМР регистрировали при температурах, изменяющихся в пределах от 25 до 30°С.
Масс-спектры при прямом вводе пробы (М8) снимали на масс-спектрометре Адйеп! 1100 8епек ЕС/ΜδΌ, работающем в режиме ионизации Ε8 (+) и Ε8 (-) [Ε8 (+): массовый диапазон: 100-1000 а.е.м.; растворитель вводимой пробы: вода плюс 0,1% Η^2Η/ΟΗ^Ν 50/50. Ε8 (-): массовый диапазон: 1001000 а.е.м.; растворитель вводимой пробы: вода плюс 0,05% ΝΗ4ΟΗ/ί.Ή3ί.’Ν 50/50]. Использование этой методики обозначают как М8_1 (Ε8Σ) при аналитической характеристике описанных соединений. Альтернативно масс-спектры (М8) снимали на масс-спектрометре, работающем в режиме ионизации Ε8 (+) и Ε8 (-), в сочетании с прибором для ВЭЖХ Адйеп! 1100 8епек [анализы ЖХ/Μ8-Ε8I(+) проводили на колонке 8ире1сокй ΛΕΖ+ΡΙυκ (33x4,6 мм, 3 мкм) (подвижная фаза: от 10% ^Η^Ν плюс 0,05% ТФУК] до 90% [ΟΗ^Ν плюс 0,05% ТФУК] и 10% [вода] за 2,2 мин, при этих условиях в течение 2,8 мин. Т составляет 45°С, скорость потока составляет 0,9 мл/мин)]. Использование этой методики обозначают как М8_2 (Ε8Σ) при аналитической характеристике описанных соединений.
ВЭЖХ-масс-спектры (ВЭЖХ-М8) получали на масс-спектрометре Адйеп! 1100 8епек ЕС/М8И в сочетании с прибором для ВЭЖХ Адйеп! 1100 8ег1ек, работающем в режиме положительной или отрицательной ионизации электрораспылением и в условиях как кислотного, так и щелочного градиента. Кислотный градиент: анализы 'ЖХ/М8-Б8 (+ или -) проводили на колонке 8ире1сокй АВΖ + Р1ик (33x4,6 мм, 3 мкм). Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% НСО2Н)/В: С^СК Градиент (стандартный способ): ΐ составляет 0 мин 0% (В), от 0% (В) до 95% (В) за 5 мин, продолжающееся в течение 1,5 мин, от 95% (В) до 0% (В) за 0,1 мин, время остановки 8,5 мин. Т колонки является комнатной температурой. Скорость по- 21 019970 тока составляет 1 мл/мин. Использование этой методики обозначают как ЖХ-М8 А при аналитической характеристике описанных соединений.
Ультраэффективная жидкостная хроматография с кислотным градиентом.
Полный ионный ток (Т1С) и ДМД (диодно-матричный детектор)-УФ хроматографические шумы вместе с М8 и УФ-спектрами, соответствующими пикам, получали на системе УЭЖХ/М8 Лсс.|ш1у'|Л1. оснащенной ФДМ (фотодиодным матричным) детектором 2996, и в сочетании с масс-спектрометром М1сготазз Ζ0™ компании \Уа1сг5, работающем в режиме положительной или отрицательной ионизации электрораспылением [ЖХ/М8-Е8 (+ или -): анализы проводили при использовании колонки С18 АссрШу™ ИРЬС ВЕН (50x2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм).
Общий способ.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% НСО2Н)/В: (СΗзСN плюс 0,06% НСО2Н). Градиент: 1 составляет 0 мин 3% (В), 1 составляет 0,05 мин 6% (В), 1 составляет 0,57 мин 70% (В), 1 составляет 1,06 мин 99% (В), продолжающееся в течение 0,389 мин, 1 составляет 1,45 мин 3% (В), время остановки 1,5 мин. Т колонки составляет 40°С. Скорость потока составляет 1,0 мл/мин. Массовый диапазон: Е8 (+): 100-1000 а.е.м. Е8 (-): 100-800 а.е.м. Диапазон УФ-детекции: 210-350 нм. Использование этой методики обозначают как УЭЖХ при аналитической характеристике описанных соединений.
1- й сфокусированный способ.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% НСО2Н)/В: (СΗзСN плюс 0,1% НСО2Н). Градиент: 1 составляет 0 мин 3% (В), 1 составляет 1,06 мин 99% (В), 1 составляет 1,45 мин 99% (В), 1 составляет 1,46 мин 3% (В), время остановки 1,5 мин. Т колонки составляет 40°С. Скорость потока составляет 1,0 мл/мин. Массовый диапазон: Е8 (+): 100-1000 а.е.м. Е8 (-): 100-800 а.е.м. Диапазон УФ-детекции: 210-350 нм. Использование этой методики обозначают как УЭЖХ_8 при аналитической характеристике описанных соединений.
2- й сфокусированный способ.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% НСО2Н)/В: (СΗзСN плюс 0,1% НСО2Н). Градиент: 1 составляет 0 мин 3% (В), 1 составляет 1,5 мин 100% (В), 1 составляет 1,9 мин 100% (В), 1 составляет 2 мин 3% (В), время остановки 2 мин. Т колонки составляет 40°С. Скорость потока составляет 1,0 мл/мин. Массовый диапазон: Е8 (+): 100-1000 а.е.м. Е8 (-): 100-800 а.е.м. Диапазон УФ-детекции: 210-350 нм. Использование этой методики обозначают как УЭ’ЖХ_|рс.|с при аналитической характеристике описанных соединений.
Ультраэффективная жидкостная хроматография с щелочным градиентом.
Полный ионный ток (Т1С) и ДМД-УФ хроматографические шумы вместе с М8 и УФ-спектрами, соответствующими пикам, получали на системе УЭЖХ/М8 Асци11у'™, оснащенной ФДМ детектором, и в сочетании с масс-спектрометром 8ОЭ компании \Уа1сг5, работающим в режиме чередующейся положительной и отрицательной ионизации электрораспылением [ЖХ/М8-Е8+/-: анализы проводили при использовании колонки С18 Асс.|ш1ут™ ИРЬС ВЕН (50x2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм)]. Подвижная фаза: А: (10 мМ водный раствор NΗ4ΗСΟз (значение рН доведено до 10 с помощью аммиака))/В: СН3СК Градиент: 1 составляет 0 мин 3% (В), 1 составляет 1,06 мин 99% (В), продолжающееся в течение 0,39 мин, 1 составляет 1,46 мин 3% (В), время остановки 1,5 мин. Т колонки составляет 40°С. Скорость потока составляет 1,0 мл/мин. Массовый диапазон: Е8 (+): 100-1000 а.е.м. Е8 (-): 100-1000 а.е.м. Диапазон УФдетекции: 220-350 нм. Использование этой методики обозначают как УЭЖХ_В при аналитической характеристике описанных соединений.
Для взаимодействий, включающих микроволновое облучение, использовали реактор Етгуз™ Ор11ιηίζοΓ компании Регвопа1 СНсткЦу или 1ш11а1ог компании Вю1аде.
Для ряда препаратов очистку проводили при использовании системы флэш-хроматографии Вюа1де с ручным управлением (Е1азй+), автоматической системы флэш-хроматографии Вю1аде (Ηοήζοη, 8Р1 и 8Р4), автоматической системы флэш-хроматографии Сотрашоп СотЫИазй (18СО), систем Е1азй Маз1ег Регзопа1 или Уас Маз1ег.
Флэш-хроматографии проводили на силикагеле 230-400 меш (предоставлен Мегск АО Пагтз1ай1, Оегтапу) или на силикагеле 300-400 меш (предоставлен 8шоркагт С11е1шса1 Веадеп1 Со., Ь1й.), предварительно заполненных картриджах Уапап Меда Ве-δί, предварительно заполненных силикагелем картриджах Вю1аде (например, картридж Вю1аде !^АР), предварительно заполненных ΚР-NΗ картриджах для флэш-хроматографии, предварительно заполненных 18ОЬиТЕ NΗ2 картриджах или картриджах 18СО Вей18ер 8Шса.
8РЕ-81 картриджи представляют собой колонки для твердофазной экстракции на основе диоксида кремния, предоставляемые компанией Уапап.
Для ряда препаратов очистку проводили на системе масс-направленной автопрепаративной (МОАР) хроматографии Егас1юп1упх™, оснащенной ФДМ детектором 2996 компании ^а1егз, и в сочетании с масс-спектрометром ΖΟ™ (^а1егз), работающим в режиме положительной и отрицательной ионизации электрораспылением Е8+, Е8- (массовый диапазон 100-1000 или 100-900).
Была использована серия градиентов для полупрепаративного разделения.
- 22 019970
Способ А: хроматография в щелочных условиях.
Колонка: ХТегга Ргер М8 С18 ΘΒΌ (150 ммх30 мм; размер частиц 10 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония (значение рН доведено до 10 с помощью аммиака)), В: ацетонитрил.
Скорость потока: 40 мл/мин.
Градиент: 10% (В) в течение 0,5 мин, от 10% (В) до 95% (В) за 12,5 мин, от 95% (В) до 100% (В) за 3 мин.
Способ В: хроматография в щелочных условиях.
Колонка: ХТегга Ргер М8 С18 ΘΒΌ (150 ммх30 мм; размер частиц 10 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: вода плюс 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония (значение рН доведено до 10 с помощью аммиака), В: ацетонитрил.
Скорость потока: 40 мл/мин.
Градиент: от 20 до 25% (В) за 1 мин, от 25% (В) до 65% (В) за 12 мин, от 65% (В) до 100% (В) за 0,5 мин.
Способ С: хроматография в щелочных условиях.
Колонка: ХЬпбде С18 ΘΒΌ (^а!егк) (50 ммх19 мм; размер частиц 5 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: вода плюс 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония (значение рН доведено до 10 с помощью аммиака), В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: от 20% (В) до 25% (В) за 1 мин, от 25% (В) до 55% (В) за 9 мин, от 55% (В) до 100% (В) за 2 мин, обратно до 20% (В) за 0,1 мин.
Способ Ό: хроматография в кислотных условиях.
Колонка: ХЬпбде С18 ΘΒΌ (^а!егк) (50 ммх19 мм; размер частиц 5 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% муравьиная кислота в воде); В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: от 20% (В) до 25% (В) за 1 мин, от 25% (В) до 55% (В) за 9 мин, от 55% (В) до 100% (В) за 2 мин, обратно до 20% (В) за 0,1 мин.
Способ Е: хроматография в щелочных условиях.
Колонка: ХЬпбде С18 ΘΒΌ (^а!егк) (50 ммх19 мм; размер частиц 5 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония (значение рН доведено до 10 с помощью аммиака)), В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: от 10% (В) до 15% (В) за 1 мин, от 15% (В) до 70% (В) за 7 мин, от 70% (В) до 100% (В) за 1 мин, 100% (В) в течение 2 мин, обратно до 10% (В) за 0,1 мин.
Способ Е: хроматография в щелочных условиях.
Колонка: Сет1ш АХ1А С18 (Рйепотепех) (50x21,2 мм; размер частиц 5 мкм).
Подвижная фаза: А: вода плюс 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония (значение рН доведено до 10 с помощью аммиака), В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: от 10% (В) до 15% (В) за 1 мин, от 15% (В) до 65% (В) за 8 мин, от 65% (В) до 100% (В) за 1 мин, обратно до 10% (В) за 1 мин.
Способ С: хроматография в щелочных условиях.
Колонка: Сет1ш АХ1А С18 (Рйепотепех) (50x21,2 мм; размер частиц 5 мкм).
Подвижная фаза: А: вода плюс 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония (значение рН доведено до 10 с помощью аммиака), В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: от 10% (В) до 15% (В) за 1 мин, от 15% (В) до 70% (В) за 7 мин, от 70% (В) до 100% (В) за 1 мин, 100% (В) в течение 2 мин, обратно до 10% (В) за 0,1 мин.
Способ Н: хроматография в кислотных условиях.
Колонка: ХЬпбде С18 ΘΒΌ (^а!егк) (100 ммх19 мм; размер частиц 5 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% муравьиная кислота в воде); В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: 5% (В) в течение 1 мин, от 5% (В) до 90% (В) за 9 мин, от 90% (В) до 100% (В) за 0,1 мин, 100% (В) в течение 0,8 мин, обратно до 5% (В) за 0,1 мин.
Способ I: хроматография в кислотных условиях.
- 23 019970
Колонка: 8иийге ОВЭ (\Уа1ег5) (100 ммх19 мм, размер частиц 5 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% муравьиная кислота в воде); В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: от 30% (В) до 70% (В) за 9 мин, от 70% (В) до 100% (В) за 1 мин, обратно до 30% (В), затем 30% (В) в течение 1 мин.
Способ 1: хроматография в кислотных условиях.
Колонка: 8иийге ОВЭ (^а1ег8) (100 ммх19 мм; размер частиц 5 мкм) при комнатной температуре.
Подвижная фаза: А: (вода плюс 0,1% муравьиная кислота в воде); В: ацетонитрил.
Скорость потока: 17 мл/мин.
Градиент: 10% (В) в течение 1 мин, от 10% (В) до 95% (В) за 10 мин, 95% (В) в течение 1,5 мин, обратно до 10% (В) за 0,1 мин.
8РΕ-8СX картриджи представляют собой колонки для твердофазной ионообменной экстракции, предоставленные компанией Хапан. Элюент, используемый с 8РΕ-8СX картриджами, представляет собой ДХМ и МеОН, или МеСН или МеОН с последующим раствором аммиака в МеОН (типично 2н.). Собираемыми фракциями являются фракции, элюируемые раствором аммиака в МеОН, если не оговорено особо.
Аббревиатуры.
Вос трет-бутилоксикарбонил
ΟϋΟΙ3 дейтерированный хлороформ
СНзСЫ ацетонитрил
(СН2О)П параформальдегид
сНех циклогексан
ον объем колонки
(Су)зР трициклогексилфосфин
ДХМ дихлорметан
ϋΙΡΕΑ Ν, Ν-диизопропилэтиламин
ϋΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ДМСО-б6 дейтерированный диметилсульфоксид
ΕϋΟΗΟΙ гидрохлорид ЩЗ-диметиламинопропил)-!!этилкарбодиимида
Е1гО диэтиловый эфир
ЕЮАс этилацетат
ч часы
н2 газообразный водород
идти (О-7-азабензотриазол-1 -ил )-Ν, Ν, Ν’, Ν’тетра метилуроний гекса фторфосфат)
нвти гексафторфосфат О-бензотриазол-1 -иптетраметилурония
нсо2н муравьиная кислота
НС1 хлороводород
ΗΝΟ3 азотная кислота
НОВ(Н2О гидрат 1-гидроксибензотриазола
Н25О4 серная кислота
- 24 019970
КгСОз карбонат калия
КОН гидроксид калия
МеСЫ /СНзСЫ ацетонитрил
МеОН метанол
метанол-Ф дейтерированный метанол
ΜϋΑΡ масс-направленная автопрепаративная хроматография
ν2 газообразный азот
МаВН(ОАс)3 триацетоксиборгидрид натрия
ИаНСОз гидрокарбонат натрия
ΝθΝΟ2 нитрит натрия
ИагСОз карбонат натрия
ИаОН гидроксид натрия
ΝΗ4ΟΗ гидроксид аммония
ΝΗ4 НСОзН бикарбонат аммония
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Рс1/С палладий на угле
Рб(ОАс)2 ацетат папладия(Н)
Рс1(ГВи3Р)г бис(три-л?рел?-бутнпфосфин)палладий(0)
РЕ петролейный эфир
г.1. комнатная температура
1Ви0К трет-бутоксид калия
твти тетрафторборато-бензотриазол-1-ил-п,п,п',п’тетраметилурония
ТЭА триэтиламин
ТФУК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТзОНН2О гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты, гидрат лара-толуолсульфоновой кислоты
Подтверждающие примеры и промежуточные соединения Промежуточное соединение 1.
1,1 -Диметилэтил{ (1К)-1 -метил-2-[(4-{ [3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)амино] -2оксоэтил} карбамат
К раствору №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Б-аланина (250 мг; 1,321 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли БШЕА (0,346 мл; 1,982 ммоль) и затем ТВТИ (467 мг; 1,453 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли (4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)амин (313 мг; 1,453 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали посредством добавления рассола (10 мл), реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза; 20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1;ще; 25 г; колонка 8ΝΑΡ) при использовании в качестве элюентов градиента смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30 с получением указанного в заголовке соединения (440 мг) в виде светло-желтой смолы.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 9.96 (1Н, 8), 7.62 (2Н, т), 7.25 (1Н, ΐ), 7.04-7.11 (1Н, т), 7.01 (2Н, т), 6.68 (1Н, бб), 6.44-6.55 (2Н, т), 4.04-4.16 (1Н, т), 3.70-3.76 (3Н, т), 1.29-1.46 (9Н, т), 1.19-1.29 (3Н, т);
УЭЖХ: 0,76 мин, 387 [М+Н]+.
- 25 019970
Промежуточное соединение 2.
№-(4-{[3-(Метилокси)фенил]окси}фенил)-Э-аланинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил{ (1В)-1 -метил-2-[(4-{ [3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)амино] -2оксоэтил}карбамата (промежуточное соединение 1; 435 мг) в безводном дихлорметане (6 мл) добавляли ТФУК (2 мл; 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель и избыток ТФУК выпаривали и остаток очищали при помощи 8СХ картриджа с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (320 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7.67 (2Н, т), 7.25 (1Н, ΐ), 7.00 (2Н, т), 6.68 (1Н, άά), 6.53 (1Н, ΐ), 6.49 (1Н, άά), 3.73 (3Н, δ), 3.39-3.46 (1Н, т), 1.22 (3Н, ά);
УЭЖХ: 0,51 мин, 287 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3.
1-(Этилокси)-3-[(4-нитрофенил)окси]бензол
Два взаимодействия проводили параллельно. Параллельно брали две пробирки для микроволновой печи. В большой пробирке для микроволновой печи на 30 мл растворяли 3-(этилокси)фенол (2 раза; 1,25 г; 9,045 ммоль) в 6 мл диметилформамида. Добавляли 1-фтор-4-нитробензол (2 раза; 1,28 г; 9,045 ммоль) и карбонат калия (2 раза; 3,75 г; 27,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 120°С. Объединенные реакционные смеси фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали дихлорметаном. Летучие вещества выпаривали под вакуумом. Некоторое количество дихлорметана и рассола добавляли к этому неочищенному соединению. Соединение экстрагировали дихлорметаном (2 раза) и этилацетатом (2 раза). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Это давало указанное в заголовке соединение (4 г).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-άΛ δ м.д. 8.38-8.05 (2Н, т), 7.46-7.31 (1Н, т), 7.20-7.05 (2Н, т), 6.946.81 (1Н, т), 6.77-6.63 (2Н, т), 4.08 (2Н, ф, 1.42 (3Н, ΐ);
УЭЖХ: 0,89 мин, 260 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4.
4-{[3-(Этилокси)фенил]окси}анилин
Раствор 1-(этилокси)-3-[(4-нитрофенил)окси]бензола (промежуточное соединение 3; 4 г) и моногидрата хлорида олова (28,8 г; 139 ммоль) в этилацетате (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи (15 ч). Реакционную смесь охлаждали. Затем ее разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным NаНСОз (100 мл), рассолом (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания летучих веществ остаток очищали при помощи 8СХ (промывка колонки метанолом, адсорбция соединения, промывка метанолом (3 СУ), десорбция 2н. метанольным раствором аммиака (3 СУ)). Упаривание давало указанное в заголовке соединение (2,9 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 6.50 (1Н, ΐ), 6.21 (2Н, ά), 6.06 (2Н, ά), 5.91-5.84 (3Н, т), 3.34-3.29 (4Н, т), 0.72 (3Н, ΐ);
УЭЖХ: 0,89 мин, 260 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5.
3-Хлор-5-фторфенил 4-нитрофениловый эфир
К раствору 3-хлор-5-фторфенола (1,46 г; 10 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензола (1,41 г; 10 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат калия (2,76 г; 20 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 4 ч. После фильтрации растворитель удаляли. Полученный остаток промывали н-гексаном (2 раза; 15 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
- 26 019970
Промежуточное соединение 6.
4-[(3-Хлор-5-фторфенил)окси]анилин
К раствору 3-хлор-5-фторфенил-4-нитрофенилового эфира (промежуточное соединение 5; 2,38 г) в ТГФ (40 мл) и воде (10 мл) добавляли порошок Ге (11,2 г; 200 ммоль) и хлорид аммония (10,7 г; 200 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После фильтрации растворитель концентрировали с получением остатка и выливали в 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза; 50 мл) и объединенные органические фазы промывали и сушили над сульфатом магния. Удаление растворителя давало указанное в заголовке соединение (2,02 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 7.
3-Хлор-4-фторфенил 4-нитрофениловый эфир
К раствору 3-хлор-4-фторфенола (1,46 г; 10 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензола (1,41 г; 10 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат калия (2,76 г; 20 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После фильтрации растворитель удаляли с получением остатка. Остаток промывали н-гексаном (2 раза; 15 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,48 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 8.
4-[(3-Хлор-4-фторфенил)окси]анилин
К раствору 3-хлор-4-фторфенил-4-нитрофенилового эфира (промежуточное соединение 7; 2,48 г) в смеси ТГФ/вода (40 мл/10 мл) добавляли порошок Ге (11,2 г; 200 ммоль) и хлорид аммония (10,7 г; 200 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После фильтрации растворитель концентрировали с получением остатка и выливали в 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза; 50 мл) и объединенные органические фазы промывали и сушили над сульфатом магния. Удаление растворителя давало указанное в заголовке соединение (2,15 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 9.
№-[({4-[(3-Хлор-4-фторфенил)окси]фенил}амино)карбонил]-О-аланин
К раствору 4-[(3-хлор-4-фторфенил)окси]анилина (промежуточное соединение 8; 237 мг) и трифосгена (99 мг; 0,33 ммоль) в 15 мл дихлорметана добавляли ОГРЕЛ (155 мг; 1,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали с получением остатка. Остаток растворяли в 5 мл ТГФ и переносили в смесь ΌΙΡΕΑ (65 мг; 0,5 ммоль; Легок) и Ό-аланина (89 мг; 1 ммоль) в 5 мл в ТГФ. Всю реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Удаление растворителя давало указанное в заголовке соединение (352 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Μδ_2 (Ε8Ι): 353 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10. №-[({4-[(3-Хлор-4-фторфенил)окси]фенил}амино)карбонил]-Ь-аланин
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 9, заменяя Ό-аланин на Ь-аланин (89 мг; 1 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (325 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Μδ_2 (Ε8Ι): 353 [М+Н]+.
- 27 019970
Промежуточное соединение 11.
2-Метил-5-(метилокси)анилин
Суспензию 1-метил-4-(метилокси)-2-нитробензола (20,0 г; 119,8 ммоль) и Рб/С (10%; 3 г) в метаноле (100 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через набивку из целита и фильтрат упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (16,1 г).
М8_2 (ЕМ): 138 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12.
2-Метил-5-(метилокси)фенол
К раствору 2-метил-5-(метилокси)анилина (промежуточное соединение 11; 6,0 г) в Н2§04 (5 М; 20 мл) порциями добавляли ΝαΝ02 (3,4 г; 49,3 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом (4 раза; 30 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (со смесью Е(0Ас:РЕ, 1:20, в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. М8_2 (ЕМ): 139 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13. 1-Метил-4-(метилокси)-2-[(4-нитрофенил)окси]бензол
К раствору 2-метил-5-(метилокси)фенола (промежуточное соединение 12; 1,5 г) и 1-фтор-4нитробензола (1,4 г; 10,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли карбонат калия (2,1 г; 15,2 ммоль) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом (3 раза; 30 мл) и водой (100 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс:РЕ, 1:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,5 г).
Промежуточное соединение 14.
4-{[2-Метил-5-(метилокси)фенил]окси}анилин
Суспензию 1-метил-4-(метилокси)-2-[(4-нитрофенил)окси]бензола (промежуточное соединение 13; 2,5 г) и Рб/С (10%; 1 г) в МеОН (100 мл) перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи при комнатной температуре и фильтровали через набивку из целита. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,0 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 7.14-7.12 (1Н, б), 6.85-6.82 (2Н, б), 6.68-6.66 (2Н, б), 6.59-6.56 (1Н, б), 6.40 (1Н, 8), 3.74-3.71 (5Н, т), 2.25 (3Н, 8);
М8_2 (ЕМ): 230 [М+Н]+.
- 28 019970
Промежуточное соединение 15.
1,1-Диметилэтил((1К)-1-метил-2-[(4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)амино]-2оксоэтил)карбамат
К раствору Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Э-аланина (89 мг; 0,471 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) добавляли Э1РЕА (0,103 мл; 0,589 ммоль), затем НЛТи (179 мг; 0,471 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляли 4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}анилин (промежуточное соединение 14; 90 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь упаривали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп, картридж с 40 г диоксида кремния), элюируя градиентом смеси сНех/Е!ОЛс от 100/0 до 75/25 в течение 15 мин и затем 75/25 в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения (155 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 7.52 (2Н, б), 7.13 (1Н, б), 6.85 (2Н, б), 6.64 (1Н, бб), 6.42 (1Н, б), 4.22 (1Н, бб), 3.57-3.78 (3Н, т), 2.12 (3Н, к), 1.46 (9Н, к), 1.41 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 1,04 мин, 401 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16.
№-(4-{[2-Метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-аланинамид
1,1 -Диметилэтил{ (1К)-1 -метил-2-[(4-{ [2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)амино] -2оксоэтил}карбамат (промежуточное соединение 15; 150 мг) растворяли в 3 мл безводного дихлорметана. К этому раствору при 0°С в атмосфере аргона по каплям добавляли 30 экв. ТФУК (0,866 мл; 11,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали. Полученный остаток очищали с помощью 8СХ картриджа (картридж промывали 3 СУ метанола, затем соединение адсорбировали на картридж, промывали 5 СУ метанола и десорбировали 2 СУ метанольного раствора аммиака (1н.)). Выпаривание летучих веществ давало указанное в заголовке соединение (129 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 7.48 (2Н, т), 7.10 (1Н, б), 6.81 (2Н, т), 6.60 (1Н, бб), 6.36 (1Н, б), 3.64 (3Н, к), 3.54 (1Н, т), 2.06 (3Н, к), 1.33 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,77 мин, 301 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 17.
4-Метил-3 -(метилокси)анилин
К раствору 1-метил-2-(метилокси)-4-нитробензола (2,5 г; 14,96 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли катализатор Νί-Ренея (приблизительно 2 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм (0,1 МПа)). Катализатор отфильтровывали и остаток очищали при помощи 8СХ картриджа (50 г) с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 6.73 (1Н, б), 6.19 (1Н, б), 6.05 (1Н, бб), 4.85 (2Н, к), 3.68 (3Н, к), 1.97 (3Н, к);
УЭЖХ_В: 0,62 мин, 138 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 18.
4-Метил-3 -(метилокси)фенол
К суспензии 4-метил-3-(метилокси)анилина (промежуточное соединение 17; 1,86 г) в смеси вода (100 мл)/Н28О4 (30 мл; 563 ммоль) при 0°С медленно добавляли раствор нитрита натрия (1,029 г; 14,91 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную
- 29 019970 смесь медленно добавляли к раствору 98%-ной Н2§04 (20 мл) в воде (80 мл), предварительно нагретому при 90°С, и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения смесь экстрагировали
Εΐ20 (2x200 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г) в виде красного/коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 9.14 (1Н, ушир. к), 6.87 (1Н, б), 6.35 (1Н, б), 6.24 (1Н, бб), 3.71 (3Н, к), 2.01 (3Н, к);
УЭЖХ_В: 0,63 мин, 137 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 19.
1-Метил-2-(метилокси)-4-[(4-нитрофенил)окси]бензол
Ф>
К раствору 4-метил-3-(метилокси)фенола (промежуточное соединение 18; 0,800 г) в безводном ацетонитриле (60 мл) добавляли карбонат калия (1,600 г; 11,58 ммоль) и затем 1-фтор-4-нитробензол (817 мг; 5,79 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8.24 (2Н, т), 7.23 (1Н, б), 7.11 (2Н, т), 6.82 (1Н, б), 6.66 (1Н, бб), 3.78 (3Н, к), 2.16 (3Н, к);
УЭЖХ_В: 1,03 мин, 260 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 20.
4-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}анилин
К раствору 1-метил-2-(метилокси)-4-[(4-нитрофенил)окси]бензола (промежуточное соединение 19; 1,43 г) в смеси тетрагидрофуран (65 мл)/вода (32,5 мл) добавляли железо (1,540 г; 27,6 ммоль) и затем хлорид аммония (1,475 г; 27,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали и раствор разбавляли насыщенным раствором Ыа2С03 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 раза; 60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до указанного в заголовке соединения (1,25 г) в виде коричневого/красного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7.00 (1Н, б), 6.77-6.70 (2Н, т), 6.60-6.51 (3Н, т), 6.24 (1Н, бб), 4.94 (2Н, ушир. к), 3.71 (3Н, к), 2.06 (3Н, к);
УЭЖХ_В: 0,86 мин, 230 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21.
1,1 -Диметилэтил{ (1Р)-1 -метил-2-[(4-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)амино] -2оксоэтил} карбамат
К раствору Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-О-аланина (182 мг; 0,960 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (4 мл) добавляли О1РЕА (0,305 мл; 1,745 ммоль) и затем ΤΒΤυ (336 мг; 1,047 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}анилин (промежуточное соединение 20; 200 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (2 мл), реакционную смесь разбавляли рассолом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 раза; 20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Βίοίπ^; колонка δΝΆΓ. 10 г) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 80/20 с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (304 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 9.93 (к, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.09 (б, 2Н), 6.97 (т, 2Н), 6.63 (б, 1Н), 6.39 (бб, 1Н), 4.15-4.03 (т, 1Н), 3.74 (к, 3Н), 2.10 (к, 3Н), 1.39 (к, 9Н), 1.26 (б, 3Н);
УЭЖХ_В: время удерживания 0,96 мин, т/ζ 401 [М+Н]+.
- 30 019970
Промежуточное соединение 22.
№-(4-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-аланинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил{ (1К)-1-метил-2-[(4-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)амино] 2-оксоэтил}карбамата (промежуточное соединение 21; 300 мг) в безводном дихлорметане (7,5 мл) медленно добавляли ТФУК (2,5 мл; 32,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель и избыток ТФУК выпаривали и остаток очищали при помощи 8СХ картриджа (10 г) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (219 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7.64 (2Н, т), 7.08 (1Н, к), 6.96 (2Н, т), 6.63 (1Н, б), 6.39 (1Н, бб), 3.74 (3Н, к), 3.41 (1Н, ф, 2.10 (3Н, к), 1.21 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,80 мин, 301 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 23.
2-{[3-(1 -Метилэтил)фенил] окси}-5 -нитропиридин
В большой пробирке для микроволновой печи на 30 мл растворяли 2-хлор-5-нитропиридин (1,041 г; 6,57 ммоль; 1 экв.) в 5,5 мл диметилформамида. Добавляли 3-(1-метилэтил)фенол (0,90 мл; 6,57 ммоль; 1 экв.) и карбонат калия (4,54 г; 32,8 ммоль; 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 110°С (В1о1аде Ιηί(ίαΙθΓ). Реакционную смесь фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали дихлорметаном (30 мл). Летучие вещества выпаривали под вакуумом. Неочищенное соединение растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли рассол (20 мл). Соединение экстрагировали 2 раза дихлорметаном (2x20 мл) и 2 раза этилацетатом (2x20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Упаривание давало указанное в заголовке соединение (1,402 г).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.94 (1Н, б), 8.52 (1Н, бб), 7.33 (1Н, I), 7.15 (1Н, б), 7.06 (1Н, б), 7.02 (1Н, I), 6.90-6.97 (1Н, т), 2.81 (3Н, к);
УЭЖХ: 0,93 мин, 259 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 24.
6-{ [3 -(1 -Метилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинамин
2-{[3-(1-Метилэтил)фенил]окси}-5-нитропиридин (промежуточное соединение 23; 1,39 г) растворяли в этаноле (25 мл). Добавляли моногидрат гидразина (0,524 мл; 1076 ммоль) и палладий на угле (401 мг; 0,377 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем фильтровали через целит. Органическую фазу упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (система Сотрашоп, картридж с 120 г диоксида кремния, градиент смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 30/70 за 15 мин, затем 30/70 в течение 30 мин). Упаривание давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (821 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 7.65 (1Н, б), 7.29-7.15 (2Н, т), 6.99 (1Н, б), 6.81-6.86 (1Н, т), 6.68-6.78 (2Н, т), 2.97-2.75 (1Н, т), 1.23 (3Н, к), 1.22 (3Н, к);
УЭЖХ: 0,70 мин, 229 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 25.
1,1 -Диметилэтил{ (1В)-1 -метил-2-[(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси} -3 -пиридинил)амино] -2оксоэтил} карбамат
К раствору Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-О-аланина (69,6 мг; 0,368 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,080 мл; 0,460 ммоль), НАТИ (140 мг; 0,368 ммоль) и
- 31 019970 реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляли 6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 24; 70 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь упаривали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрапίοπ, картридж 12 г) с градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 65/35 с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-άΛ δ м.д. 8.33 (1Н, ά), 8.05 (1Н, άά), 7.30 (1Н, ΐ), 7.08 (1Н, ά), 6.92-6.98 (1Н, т), 6.83-6.91 (2Н, т), 4.12-4.29 (1Н, т), 2.79-2.97 (1Н, т), 1.45 (9Н, 8), 1.38 (3Н, ά), 1.25 (6Н, ά);
УЭЖХ: 0,85 мин, 400 [М+1]+.
Промежуточное соединение 26.
Ν1-(6-{[3-(1 -Метилэтил)фенил] окси}-3 -пиридинил) -Ό -аланинамид
1,1 -Диметилэтил{ (1В)-1 -метил-2-[(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси} -3 -пиридинил)амино] -2оксоэтил}карбамат (промежуточное соединение 25; 56 мг) растворяли в 3 мл безводного дихлорметана. К этому раствору при 0°С по каплям добавляли 30 экв. ТФУК (0,324 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали. Полученное неочищенное соединение очищали при помощи 5 г 8СХ (сильный катионообменник) картриджа. Сначала использовали 3 СУ метанола, затем остаток адсорбировали на картридж, промывали 5 СУ метанола и десорбировали с помощью 2 СУ метанольного раствора аммиака (1н.). Выпаривание летучих веществ давало указанное в заголовке соединение (38 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-άΛ δ м.д. 8.40 (1Н, ά), 8.10 (1Н, άά), 7.33 (1Н, ΐ), 7.10 (1Н, ά), 6.98 (1Н, ΐ), 6.85-6.92 (2Н, т), 3.52-3.69 (1Н, т), 2.78-3.02 (1Н, т), 1.39 (3Н, ά), 1.27 (6Н, ά);
УЭЖХ: 0,59 мин, 300 [М+1]+.
Промежуточное соединение 27.
3-[(1 -Метилэтил)окси] фенол
К раствору 1,3-бензолдиола (8 г; 72,7 ммоль) и 2-йодпропана (12 г; 70,6 ммоль) в этаноле (100 мл, предварительно нагретый с обратным холодильником) добавляли раствор КОН (83%; 5,3 г; 77,6 ммоль) в воде (20 мл) в течение периода 30 мин. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и выливали в №1ОН (1 н; 100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза; 50 мл) и водный слой подкисляли 10% НС1 для доведения значения рН до 5 и экстрагировали этилацетатом (3 раза; 50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс, 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,1 г).
М8_1 (ЕЗ]): 151 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 28.
2-({3-[(1 -Метилэтил)окси] фенил}окси)-5-нитропиридин
К раствору 3-[(1-метилэтил)окси]фенола (промежуточное соединение 27; 456 мг) в ДМСО (8 мл) добавляли ΐ-ВиОК (336 мг; 3 ммоль; Асго8). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (474 мг; 3 ммоль; ЛИпсй) и полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь льда с водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 раза; 50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании (РЕ:ЕЮАс, 50:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (670 мг).
М8_1 (ЕЗ]): 275 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 29.
6-({3-[(1 -Метилэтил)окси] фенил}окси)-3 -пиридинамин
К раствору 2-({3-[(1-метилэтил)окси]фенил}окси)-5-нитропиридина (промежуточное соединение
28; 670 мг; 2,45 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли Рά/С (10%; 100 мг; 0,1 \\е1. е.д.) и колбу заполняли
- 32 019970
Н2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (560 мг).
М8_1 (Ε80: 245 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30.
Ν-{ [(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-Э-аланин
К раствору Ό-аланина (4,45 г; 50 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (50 мл) добавляли раствор ΝαΗίΌ3 (4,2 г; 50 ммоль) в воде (30 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор Восангидрида (16,35 г; 75 ммоль) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и 2н. НС1 использовали для доведения рН до значения 3-4. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза; 200 мл), объединенные этилацетатные слои промывали рассолом (50 мл), сушили и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 г).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ м.д. 12.38 (1Н, 8), 7.11-7.09 (1Н, б), 3.94-3.88 (1Н, т), 1.38 (9Н, 8), 1.22-1.21 (3Н, б).
Промежуточное соединение 31.
1,1 -Диметилэтил((1Я)-1-метил-2-{ [6-({3-[(1 -метилэтил)окси] фенил}окси)-3 -пиридинил]амино}-2оксоэтил)карбамат
Раствор 6-({3-[(1-метилэтил)окси]фенил}окси)-3-пиридинамина (промежуточное соединение 29; 244 мг; 1 ммоль), №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Э-аланина (промежуточное соединение 30; 284 мг), НВТи (567 мг; 1,5 ммоль) и Ό№ΕΑ (194 мг; 1,5 ммоль; Асго8) в ДМФА (8 мл) нагревали при микроволновом облучении (прибор Вю1адс) при 110°С в течение 3 ч. Растворитель отгоняли с получением ука занного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии (400 мг; выход 96%).
М< 2(ЕЮ): 416 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 32.
Ν1-[6-({3-[(1 -Метилэтил)окси] фенил}окси)-3 -пиридинил] -Э-аланинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил((1Я)-1-метил-2-{ [6-({3-[(1 -метилэтил)окси] фенил}окси)-3 пиридинил]амино}-2-оксоэтил)карбамата (промежуточное соединение 31; 400 мг; 0,96 ммоль) в дихлорметане (14 мл) порциями добавляли ТФУК (6 мл) в течение 15 мин при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке соединения (260 мг; 85%) в виде серого масла.
М8_1 (Ε80: 316 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33.
2-[(2,5-Диметилфенил)окси]-5-нитропиридин
В пробирке для микроволновой печи растворяли 2-хлор-5-нитропиридин (80 мг; 0,505 ммоль) в 2 мл безводного диметилформамида. Добавляли 2,5-диметилфенол (80 мг; 0,505 ммоль; 1 экв.) и карбонат калия (418 мг; 3,03 ммоль; 6 экв.). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 110°С (Вю1адс [ηί(ίαΙθΓ). Реакционную смесь фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали дихлорметаном (5 мл). Летучие вещества выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли рассол (10 мл). Органический слой экстрагировали 2 раза дихлорметаном (2x15 мл) и 2 раза этилацетатом (2x15 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (112 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.97 (1Н, б), 8.58 (1Н, бб), 7.20-6.90 (4Н, т), 2.32 (3Н, 8), 2.07
- 33 019970 (3Н, к);
УЭЖХ: 0,87 мин, 245 [М+Н]+. Промежуточное соединение 34. 6-[(2,5-Диметилфенил)окси]-3-пиридинамин
2-[(2,5-Диметилфенил)окси]-5-нитропиридин (промежуточное соединение 33; 140 мг; 0,450 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл). Добавляли гидрат гидразина (83 мкл; 0,884 ммоль) и палладий на угле (47 мг; 0,044 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона. После нагревания в течение ночи реакционную смесь охлаждали. Реакционную смесь фильтровали. Органическую фазу упаривали под вакуумом. Остаток очищали при помощи 8СХ (промывка МеОН, десорбция 2н. метанольным раствором аммиака). Упаривание давало указанное в заголовке соединение (85 мг).
УЭЖХ: 0,68 мин, 215 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35.
1,1-Диметилэтил[(1Я)-2-({6-[(2,5-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}амино)-1-метил-2оксоэтил] карбамат
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 25, заменяя 6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинамин на 6-[(2,5диметилфенил)окси]-3-пиридинамин (промежуточное соединение 34) и используя следующие условия хроматографии на силикагеле: система Сотрашои, 12 г картридж, градиент смеси сНех/ЕЮЛс в качестве элюента от 100/0 до 70/30. Это давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (63 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.31 (1Н, б), 8.05 (1Н, бб), 7.18 (1Н, б), 6.98 (1Н, б), 6.76-6.87 (2Н, т), 4.02-4.34 (1Н, т), 2.35 (3Н, к), 2.12 (3Н, к) 1.47 (9Н, к) 1.41 (3Н, б);
УЭЖХ: 0,84 мин, 386 [М+1]+.
Промежуточное соединение 36.
№-(6-[(2,5-Диметилфенил)окси]-3-пиридинил)-О-аланинамид
1,1-Диметилэтил[(1Я)-2-({6-[(2,5-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}амино)-1-метил-2оксоэтил]карбамат (промежуточное соединение 35; 60 мг) растворяли в 4 мл безводного дихлорметана. К этому раствору при 0°С по каплям добавляли 40 экв. ТФУК (0,480 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч 30 мин при 0°С. Реакционную смесь упаривали и затем очищали при помощи 5 г 8СХ картриджа. Сначала использовали 3 СУ метанола, затем остаток адсорбировали на картридж, промывали с помощью 5 СУ метанола и десорбировали с помощью СУ метанольного раствора аммиака (1н.). Выпаривание летучих веществ давало указанное в заголовке соединение (49 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.34 (1Н, б), 8.07 (1Н, бб), 7.18 (1Н, б), 6.99 (1Н, б), 6.69-6.90 (2Н, т), 3.60 (1Н, ф, 2.32 (3Н, к), 2.12 (3Н, к), 1.39 (3Н, б);
УЭЖХ: 0,54 мин, 286 [М+1]+.
Промежуточное соединение 37.
2-[(2,3-Диметилфенил)окси]-5-нитропиридин
В пробирке для микроволновой печи на 20 мл растворяли 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг; 3,15 ммоль), 2,3-диметилфенол (385 мг; 3,15 ммоль) и карбонат калия (1308 мг; 9,46 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) с получением темно-коричневой суспензии. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в Вю1аде !п1(1а(ог при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли 25 мл ЕьО. Органическую фазу промывали 3x25 мл воды, 10 мл рассола, сушили над сульфа
- 34 019970 том натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла (640 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС1з): δ м.д. 9.07 (1Н, б), 8.50 (1Н, бб), 7.24-7.19 (1Н, т), 7.18-7.14 (1Н, т), 7.04 (1Н, б), 6.95 (1Н, б), 2.38 (3Н, 8), 2.09 (3Н, 8);
УЭЖХ: 0,81 мин, 245 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 38.
6-[(2,3-Диметилфенил)окси] -3 -пиридинамин
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли 2-[(2,3-диметилфенил)окси]-5-нитропиридин (промежуточное соединение 37; 640 мг) в этаноле (10 мл) с получением бледно-желтого раствора. Добавляли гидрат гидразина (0,463 мл; 4,72 ммоль) и палладий на угле (25,10 мг; 0,236 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С. Через 1 ч реакцию завершали. Реакционную смесь фильтровали и органическую фазу упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (573 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 7.72 (1Н, б), 7.05-7.16 (2Н, т), 7.01 (1Н, б), 6.86 (1Н, б), 6.71 (1Н, б), 3.48 (2Н, ушир. 8), 2.34 (3Н, 8), 2.16 (3Н, 8);
УЭЖХ: 0,62 мин, 215 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 39.
1,1 -Диметилэтил[(1К)-2-({6-[(2,3-диметилфенил)окси] -3 -пиридинил}амино)-1 -метил-2оксоэтил] карбамат
К раствору N-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-^-аланина (26,5 мг; 0,140 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) добавляли БШЕА (31 мкл; 0,175 ммоль; 1,5 экв.) и затем НАТи (53,2 мг; 0,140 ммоль; 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляли 6-[(2,3-диметилфенил)окси]-3-пиридинамин (промежуточное соединение 38; 25 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли при нагревании в течение ночи. Затем ее упаривали. Полученный остаток непосредственно очищали путем хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп, 2x4 г картридж) с градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30 в течение 15 мин и 70/30 в течение 20 мин. Это давало указанное в заголовке соединение (31 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.29 (1Н, б), 8.02 (1Н, бб), 7.20-6.99 (3Н, т), 6.81 (2Н, бб), 4.21 (1Н, т), 2.32 (3Н, 8), 2.08 (3Н, 8), 1.45 (9Н, 8), 1.40 (3Н, б);
УЭЖХ: 0,80 мин, 386 [М+1]+.
Промежуточное соединение 40. №-{6-[(2,3-Диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-О-аланинамид
1,1 -Диметилэтил[(1К)-2-({6-[(2,3-диметилфенил)окси] -3 -пиридинил}амино)-1 -метил-2оксоэтил]карбамат (промежуточное соединение 39; 29 мг) растворяли в 3 мл безводного дихлорметана. К этому раствору при 0°С в атмосфере аргона по каплям добавляли 30 экв. ТФУК (168 мкл; 2,179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали. Полученный остаток очищали при помощи ^СЖ (сначала использовали 3 СУ метанола, затем остаток адсорбировали на картридж, промывали с помощью 5 СV метанола и десорбировали с помощью 2 С¥ метанольного раствора аммиака (1н.)). Выпаривание летучих веществ давало указанное в заголовке соединение (21 мг).
УЭЖХ: 0,52 мин, 286 [М+1]+.
- 35 019970
Промежуточное соединение 41.
2-[(2,6-Диметилфенил)окси]-5-нитропиридин
В пробирке для микроволновой печи на 20 мл растворяли 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг; 3,15 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) с получением бледно-желтого раствора. Добавляли 2,6диметилфенол (385 мг; 3,15 ммоль) и карбонат калия (1308 мг; 9,46 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при микроволновом облучении (прибор ВюЧаде) при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10 мл воды и разбавляли 10 мл Е12О. Фазы разделяли в делительной воронке. Органическую фазу промывали 3 раза 10 мл воды, 10 мл рассола, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла (555,9 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 9.04 (1Н, б), 8.50 (1Н, бб), 7.16 (3Н, 8), 7.03 (1Н, б), 2.12 (6Н, 8); УЭЖХ_В: 0,95 мин, 245 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42.
6-[(2,6-Диметилфенил)окси] -3 -пиридинамин
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли 2-[(2,6-диметилфенил)окси]-5-нитропиридин (промежуточное соединение 41; 555,9 мг) в этаноле (10 мл) с получением бледно-оранжевого раствора. Добавляли палладий на угле (230 мг; 0,216 ммоль) и гидрат гидразина (0,416 мл; 4,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С. Через 3 ч реакцию завершали. Реакционную смесь фильтровали и органическую фазу упаривали под вакуумом с получением 929,9 мг темно-оранжевого твердого вещества, которое загружали на 10 г ЗСХ картридж. Затем его промывали 200 мл этанола с последующей промывкой 50 мл 2 М раствора аммиака в МеОН. Аммиачный элюат упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого твердого вещества (447,6 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 7.64 (1Н, б), 7.02-7.12 (4Н, т), 6.62 (1Н, б), 3.50 (2Н, ушир. 8), 2.14 (6Н, 8);
УЭЖХ_В: 0,74 мин, 215 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 43.
1,1-Диметилэтил[(1Я)-2-({6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}амино)-1-метил-2оксоэтил] карбамат
В пробирке на 8 мл растворяли №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Б-аланин (190 мг; 1,003 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли №этил-Ы-(1метилэтил)-2-пропанамин (0,219 мл; 1,253 ммоль) и гексафторфосфат №[(диметиламино)(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилиден]-Ы-метилметанаминия (381 мг; 1,003 ммоль). Реакционная смесь сразу становилась желтой, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинамин (промежуточное соединение 42; 223,8 мг) и реакционную смесь нагревали до 60°С. Через 4 ч растворитель выпаривали под вакуумом при использовании испарителя Сепеуас с получением темно-коричневого масла. Этот остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (прибор В101аде, колонка 8ΝΆΡ с 25 г диоксида кремния) при элюировании смесью циклогексан/ЕЮЛс от 3:1 циклогексан/ЕЮЛс до 1:1 циклогексан/ЕЮЛс за 10 СУ; затем 1:1 циклогексан/Е1ОАс в течение 5 СУ. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевого масла (282 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10.03 (1Н, ушир. 8), 8.22 (1Н, б), 8.07 (1Н, бб), 7.02-7.19 (4Н, т), 6.97 (1Н, бб), 4.03-4.18 (1Н, т), 2.04 (6Н, 8), 1.40 (9Н, 8), 1.27 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,89 мин, 386 [М+Н]+.
- 36 019970
Промежуточное соединение 44.
№-{6-[(2,6-Диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-О-аланинамид
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли 1,1-диметилэтил[(1В)-2-({6-[(2,6-диметилфенил)окси]3-пиридинил}амино)-1-метил-2-оксоэтил]карбамат (промежуточное соединение 43; 282 мг) в дихлорметане (2 мл) с получением желтого раствора. Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл; 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин растворитель выпаривали под вакуумом с получением желтого масла, которое загружали на 5 г 8СХ картридж. Затем его промывали 25 мл МеОН с последующей промывкой 25 мл 2 М раствора аммиака в МеОН. Аммиачный элюат упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевало (173,8 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 9.51 (1Н, ушир. к), 8.23-8.12 (2Н, т), 7.17-7.01 (3Н, т), 6.85-6.75 (1Н, т), 3.64 (1Н, ф, 2.13 (6Н, к), 1.83 (2Н, ушир. к), 1.44 (3Н, й);
УЭЖХ_В: 0,70 мин, 286 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 45.
2-[(2-Этилфенил)окси]-5-нитропиридин
В пробирке для микроволновой печи на 20 мл растворяли 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг; 3,15 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) с получением светло-коричневого раствора. Добавляли 2этилфенол (0,378 мл; 3,15 ммоль) и 1<2СО3 (1308 мг; 9,46 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в Вю1аде 1шйа!ог при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения реакцию завершали. Реакционную смесь гасили с помощью 10 мл воды и разбавляли 10 мл Е!2О. Фазы разделяли в делительной воронке. Органическую фазу промывали 3x10 мл воды, 10 мл рассола, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнооранжевого масла (623 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 9.06 (1Н, й), 8.49 (1Н, йй), 7.40-7.34 (1Н, т), 7.33-7.28 (2Н, т), 7.107.05 (1Н, т), 7.04 (1Н, й), 2.55 (2Н, ф, 1.18 (3Н, !);
УЭЖХ_В: 0,95 мин, 245 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46.
6-[(2-Этилфенил)окси]-3-пиридинамин
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли 2-[(2-этилфенил)окси]-5-нитропиридин (промежуточное соединение 45; 623 мг) в этаноле (10 мл) с получением бледно-оранжевого раствора. Добавляли палладий на угле (244 мг; 0,230 ммоль) и гидрат гидразина (0,442 мл; 4,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С. Через 3 ч реакцию завершали. Реакционную смесь фильтровали и органическую фазу упаривали под вакуумом с получением 1,1408 г темно-оранжевого твердого вещества, которое загружали на 10 г 8СХ картридж. Затем его промывали 200 мл этанола с последующей промывкой 50 мл 2 М раствора аммиака в МеОН. Аммиачный элюат упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого твердого вещества (456,1 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7.71 (й, 1Н), 7.26-7.31 (т, 1Н), 7.16-7.22 (т, 1Н), 7.10-7.15 (т, 1Н), 7.07 (йй, 1Н), 6.96 (йй, 1Н), 6.70 (й, 1Н), 3.52 (ушир. к., 2Н), 2.64 (ц, 2Н), 1.20 (!, 3Н);
УЭЖХ_В: 0,75 мин, 215 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47.
1,1 -Диметилэтил[(1В)-2-({6-[(2-этилфенил)окси] -3 -пиридинил}амино)-1-метил-2оксоэтил] карбамат
В пробирке на 8 мл растворяли №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-П-аланин (193 мг; 1,022
- 37 019970 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли N-этил-N-(1метилэтил)-2-пропанамин (0,223 мл; 1,277 ммоль) и тетрафторборат N-[(1Н-1,2,3-бензотриазол-1илокси)(диметиламино)метилиден]-Ы-метилметанаминия (328 мг; 1,022 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 6-[(2-этилфенил)окси]-3пиридинамин (промежуточное соединение 46; 228 мг) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 32 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом при использовании испарителя Сепеуас с получением темно-коричневого масла, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (система В|о1аде; колонка δΝΑΓ, 25 г) при элюировании градиентом смеси циклогексан/ЕЮАс от 3:1 до 1:1 за 10 ΟΫ; затем 1:1 в течение 5 С¥. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение (251,1 мг).
'11 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.70 (1Н, ушир. 8), 8.17 (1Н, б), 8.05 (1Н, бб), 7.31 (1Н, бб), 7.147.27 (2Н, т), 7.02 (1Н, бб), 6.82 (1Н, б), 5.11 (1Н, б), 4.22-4.52 (1Н, т), 2.60 (2Н, ф, 1.47 (9Н, 8), 1.44-1.46 (3Н, т), 1.18 (3Н, 1);
УЭЖХ_В: 0,90 мин, 386 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 48.
№-{6-[(2-Этилфенил)окси]-3-пиридинил}-О-аланинамид
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли 1,1-диметилэтил[(1К)-2-({6-[(2-этилфенил)окси]-3пиридинил}амино)-1-метил-2-оксоэтил]карбамат (промежуточное соединение 47; 251,1 мг) в дихлорметане (2 мл) с получением бледно-оранжевого раствора. Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл; 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин растворитель выпаривали под вакуумом с получением желтого масла, которое загружали на 5 г ЗСХ картридж и промывали 25 мл МеОН с последующей промывкой 25 мл 2 М раствора аммиака в МеОН. Аммиачный элюат упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевало (170,0 мг).
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.58 (1Н, ушир. 8), 8.24 (1Н, б), 8.20 (1Н, бб), 7.30-7.35 (1Н, т), 7.15-7.27 (2Н, т), 7.03 (1Н, бб), 6.85 (1Н, б), 3.69 (1Н, ф, 2.61 (2Н, ф, 2.31 (2Н, ушир. 8), 1.46 (3Н, б), 1.20 (3Н, 1);
УЭЖХ_В: 0,71 мин, 286 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49.
2-{[-Метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-5-нитропиридин
К раствору 4-метил-3-(метилокси)фенола (промежуточное соединение 18; 400 мг) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (1200 мг; 8,69 ммоль) и затем 2-хлор-5нитропиридин (551 мг; 3,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 115°С. Реакцию останавливали посредством добавления воды (10 мл), реакционную смесь разбавляли рассолом (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза; 30 мл). Органический слой промывали ледяным рассолом (2 раза; 30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1аде; колонка ЗИАР, 100 г) с градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 10/0 до 8/2. Упаривание давало указанное в заголовке соединение в виде светложелтого масла (570 мг).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2.16 (3Н, 8), 3.76 (3Н, 8), 6.68-6.73 (1Н, т), 6.83-6.86 (1Н, т), 7.24-7.18 (2Н, т), 8.64-8.58 (1Н, т), 9.08-9.02 (1Н, т);
УЭЖХ_В: 0,93 мин, 261 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 50.
6-{ [4-Метил-3 -(метилокси)фенил]окси} -3 -пиридинамин
К раствору 2-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-5-нитропиридина (промежуточное соединение 49; 568 мг) в смеси тетрагидрофуран (25 мл)/вода (12,50 мл) добавляли железо (609 мг; 10,91 ммоль) и затем хлорид аммония (584 мг; 10,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали и раствор разбавляли водным насыщенным раство
- 38 019970 ром №2С0з (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 раза; 40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1аде с колонкой 8ΝΑΡ, 50 г) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 8/2 до 1/1. Упаривание давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (465 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7.54 (1Н, б), 7.06 (2Н, ббб), 6.72 (1Н, б), 6.59 (1Н, б), 6.38 (1Н, бб), 5.07 (2Н, 8), 3.73 (3Н, 8), 2.10 (3Н, 8);
УЭЖХ _В: 0,72 мин, 231 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51.
1,1 -Диметилэтил{ (1К)-1 -метил-2-[(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси} -3 -пиридинил)амино] -2оксоэтил} карбамат
К раствору №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Б-аланина (181 мг; 0,955 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли БШЕА (0,303 мл; 1,737 ммоль) и затем ТВТИ (335 мг; 1,042 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 50; 200 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (2 мл), реакционную смесь разбавляли рассолом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система В|о1аде; колонка 8ΝΑΡ, 10 г) при использовании градиента смеси сНех/ЕЮАс в качестве элюента от 100/0 до 70/30. Это давало указанное в заголовке соединение (350 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10.09 (1Н, ушир. 8), 8.38-8.29 (1Н, т), 8.09-8.03 (1Н, т), 7.12 (2Н, б), 6.97 (1Н, б), 6.70 (1Н, б), 6.57-6.51 (1Н, т), 4.16-4.04 (1Н, т), 3.74 (3Н, 8), 2.13 (3Н, 8), 1.39 (9Н, 8), 1.26 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,87 мин, 402 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 52. №-(6-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-Б-аланинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил{ (1К)-1-метил-2-[(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 пиридинил)амино]-2-оксоэтил}карбамата (промежуточное соединение 51; 350 мг) в безводном дихлорметане (7,5 мл) медленно добавляли ТФУК (2,5 мл; 32,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель и избыток ТФУК выпаривали и остаток очищали с помощью 8СХ картриджа (10 г) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (258 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8.40 (1Н, б), 8.11 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 6.96 (1Н, б), 6.70 (1Н, б), 6.54 (1Н, бб), 3.75 (3Н, 8), 3.44 (1Н, ф, 3.33 (2Н, ушир. 8), 2.13 (3Н, 8), 1.22 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,70 мин, 302 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 53.
2-{[2-Метил-5-(метилокси)фенил]окси}-5-нитропиридин
К раствору 2-метил-5-(метилокси)фенола (промежуточное соединение 12; 2 г) и 2-хлор-5нитропиридина (2,1 г; 13,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли карбонат калия (2,76 г; 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь упаривали под вакуумом и добавляли воду (100 мл). Экстрагировали этилацетатом (3 раза; 100 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением коричневого масла, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: ЕЮАс/РЕ от 1/50 до 1/20) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г).
- 39 019970
М8_2 (ЕЗ^: 261 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 54.
6-{[2-Метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин
К раствору 2-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}-5-нитропиридина (промежуточное соединение 53; 1,5 г) в этаноле (100 мл) добавляли Рб/С (5%; 200 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через набивку из целита и фильтрат упаривали с получением желтого масла, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: ЕЮАс/РЕ от 1/5 до 1/2). Это давало указанное в заголовке соединение (850 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 7.70 (1Н, 8), 7.12 (1Н, б), 7.05-7.08 (1Н, б), 6.69 (1Н, б), 6.63-6.66 (1Н, б), 6.54 (1Н, 8), 3.74 (3Н, 8), 3.45 (2Н, 8), 2.12 (3Н, 8);
М8_2 (ЕЗ^: 231 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 55.
1,1 -Диметилэтил{ (1К)-1 -метил-2-[(6-{ [2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)амино] -2оксоэтил} карбамат
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 15, заменяя 4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}анилин на 6-{[2-метил-5(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 54; 90 мг) с получением указанного в заголовке соединения (152 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.32 (1Н, б), 8.05 (1Н, б), 7.18 (1Н, б), 6.86 (1Н, б), 6.76 (1Н, б), 6.61 (1Н, б), 4.25 (1Н, т), 3.13 (3Н, 8), 2.08 (3Н, 8), 1.46 (9Н, 8), 1.41 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,85 мин, 402 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56.
№-(6-{[2-Метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-Б-аланинамид
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 16, заменяя {(1К)-1-метил-2-[(4-{[2-метил-5(метилокси)фенил]окси}фенил)амино]-2-оксоэтил}карбамат на 1,1-диметилэтил{(1К)-1-метил-2-[(6-{[2метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)амино]-2-оксоэтил}карбамат (промежуточное соединение 55; 150 мг) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.32 (1Н, б), 8.05 (1Н, бб), 7.17 (1Н, б), 6.83 (1Н, б), 6.73 (1Н, б), 6.58 (1Н, б), 3.74 (3Н, 8), 3.63-3.50 (1Н, т), 2.06 (3Н, 8), 1.36 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,66 мин, 302 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 57.
2-Метил-1-(метилокси)-3-нитробензол
К раствору 2-метил-3-нитрофенола (15,3 г; 100 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 2,6 г; 110 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли метилиодид (28,4 г; 200 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза; 100 мл). Объединенные этилацетатные фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс, 5:1). Упаривание да
- 40 019970 вало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (14,4 г). Промежуточное соединение 58.
2-Метил-3 -(метилокси)анилин
К раствору 2-метил-1-(метилокси)-3-нитробензола (промежуточное соединение 57; 1,67 г) в метаноле (50 мл) добавляли Рб/С (10%; 50 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтровали через набивку из целита. Упаривание давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,31 г).
Промежуточное соединение 59.
2-Метил-3 -(метилокси)фенол
К раствору 2-метил-3-(метилокси)анилина (промежуточное соединение 58; 1,31 г) в Η28Ο4 (6 М; 100 мл) порциями добавляли ΝηΝΟ2 (794 мг; 11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение еще 2 ч при 40°С и добавляли воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза; 100 мл), объединенные этилацетатные фазы сушили и упаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ΡΕ:ΕΐΟАс, 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (569 мг).
Промежуточное соединение 60.
2-{[2-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}-5-нитропиридин
К раствору 2-метил-3-(метилокси)фенола (промежуточное соединение 59; 1,3 г) в ДМФА (50 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 480 мг; 0,012 моль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (1,9 г; 0,012 моль; А1бг1сН) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (4 раза; 100 мл). Объединенные этилацетатные фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ΡΕ:ΕΐΟАс, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г) в виде жидкости.
М8_2 (ΕδΣ): 261 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 61.
Гидрохлорид 6-{[2-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамина
К раствору 2-{[2-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-5-нитропиридина (промежуточное соединение 60; 2,3 г) в метаноле (30 мл) добавляли Рб/С (10%; 0,3 г) и через смесь барботировали Н2 в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через набивку из целита. Через фильтрат барботировали газообразный ΗΟ. Полученную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2 г).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ м.д. 10.0-8.5 (3Н, т), 8.03-8.02 (1Н, к), 7.73-7.71 (1Н, б), 7.22-7.18 (1Н, ΐ), 7.057.02 (1Н, б), 6.87-6.85 (1Н, б), 6.65-6.63 (1Н, б), 3.82 (3Н, к), 1.90 (3Н, к);
М8_2 (ΕδΣ): 231 ^-(№1)+^+
Промежуточное соединение 62.
1,1 -Диметилэтил{ (1В)-1 -метил-2-[(6-{ [2-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)амино] -2оксоэтил} карбамат
Указанное в заголовке соединение (307 мг) получали посредством способа, аналогичного получе
- 41 019970 нию промежуточного соединения 25, заменяя 6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинамин на 6-{[2метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 61; 201 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.75 (1Н, б), 8.44 (1Н, бб), 7.93-8.11 (1Н, т), 7.53 (1Н, бб), 7.19 (1Н, !), 6.83 (2Н, !), 6.62 (1Н, б), 4.09-4.33 (1Н, т), 3.87 (3Н, к), 2.02 (3Н, к), 1.44-1.51 (9Н, т), 1.42 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,86 мин, 402 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 63. №-(6-{[2-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-аланинамид
Указанное в заголовке соединение (268 мг) получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 26, заменяя 1,1-диметилэтил{(1К)-1-метил-2-[(6-{[3-(1метилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)амино] -2-оксоэтил}карбамат на 1,1 -диметилэтил{ (1К)-1 -метил-2[(6-{[2-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)амино]-2-оксоэтил}карбамат (промежуточное соединение 62; 304 мг). Вместо перемешивания при 0°С в течение 3 ч реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.33 (1Н, б), 8.03 (1Н, бб), 7.18 (1Н, !), 6.81 (2Н, !), 6.60 (1Н, б), 3.85 (3Н, к), 3.66 (1Н, ф, 2.00 (3Н, к), 1.40 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,67 мин, 302 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 64.
1,1 -Диметилэтил((1К)-1-{ [(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси} -3 пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат
К раствору (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляной кислоты (106 мг; 0,521 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли ОГРЕЛ (0,152 мл; 0,869 ммоль) и затем ТВТи (181 мг; 0,565 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 50; 100 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (1 мл), реакционную смесь разбавляли рассолом (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза; 5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1аде; колонка 8NΆΡ, 10 г) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (180 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 10.13 (1Н, ушир. к), 8.31-8.37 (1Н, т), 8.02-8.10 (1Н, т), 7.097.16 (1Н, т), 7.01-7.08 (1Н, т), 6.96 (1Н, б), 6.70 (1Н, б), 6.51-6.58 (1Н, т), 3.91-4.03 (1Н, т), 3.75 (3Н, к), 2.13 (3Н, к), 1.50-1.76 (2Н, т), 1.39 (9Н, к), 0.90 (3Н, !);
УЭЖХ_В: 0,91 мин, 416 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 65.
(2К.)-2-Амино-М-(6-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)бутанамид
К раствору 1,1-диметилэтил((1К)-1-{ [(6-{ [4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамата (промежуточное соединение 64; 175 мг) в безводном дихлорметане (ДХМ) (6 мл) медленно добавляли ТФУК (2 мл; 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель и избыток ТФУК выпаривали и остаток очищали при помощи 8СХ картриджа (5 г) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (122 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8.36-8.42 (1Н, т), 8.11 (1Н, бб), 7.12 (1Н, б), 6.95 (1Н, б), 6.676.73 (1Н, т), 6.54 (1Н, бб), 3.75 (3Н, к), 3.24 (1Н, т), 2.13 (3Н, к), 1.59-1.73 (1Н, т), 1.42-1.56 (1Н, т), 0.90
- 42 019970 (3Н, ΐ);
УЭЖХ_В: 0,74 мин, 316 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 65Ь (дигидрохлорид промежуточного соединения 65).
Дигидрохлорид (2К)-2-амино-Ы-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)бутанамида
6-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 50; 500 г), (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляную кислоту (530 г) и Εΐ3Ν (905 мл) смешивали вместе в этилацетате (2 л) и перемешивали при 0°С до полного растворения. По каплям добавляли ®Т3Р (тример ангидрида пропанфосфоновой кислоты) (2,15 л) в течение 30 мин, поддерживая температуру приблизительно 0°С. Добавляли этилацетат (500 мл) для промывки линии. Выделение продукта реакции: добавляли 10%-ный (мас./мас.) водный раствор карбоната натрия (2,5 л) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли воду (1,5 л) и этилацетат (1 л) и две фазы разделяли. Органический слой промывали 10%-ным (мас./мас.) водным раствором карбоната натрия (2,5 л), перемешивая смесь в течение 10 мин перед разделением фаз, затем 28%-ным водным раствором яблочной кислоты (2,5 л) и в конце 20%-ным водным раствором №10'1 (2,5 л). Органический раствор концентрировали до наименьшего объема (менее 2 л), добавляли ацетонитрил (5 л), раствор концентрировали до наименьшего объема (менее 2 л) и добавляли ацетонитрил до объема 12,5 л (это представляет собой раствор промежуточного соединения 64 в ацетонитриле). К этому раствору добавляли 5-6н. раствор НС1 в изопропаноле (2,5 л) при 20°С, и полученную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1,5 ч. Полученную суспензию охлаждали до 20°С, перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали. Собранное твердое вещество промывали смесью ацетонитрил/изопропанол, 5/1 (3x1,5 л), затем сушили под вакуумом при 40°С, до неизменного веса, получая указанное в заголовке соединение (817 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 11.13 (1Н, к), 8.30-8.50 (т, 4Н), 8.07 (1Н, бб), 7.10 (1Н, б), 6.98 (1Н, б), 6.69 (1Н, б), 6.53 (1Н, бб), 3.99 (1Н, т), 3.72 (3Н, к), 2.10 (3Н, к), 1.80-1.95 (2Н т), 0.92 (3Н, ΐ).
Метод типовой ионной хроматографии использовали для определения количества хлорида. Условия способа: оборудование Эюпех 1С82000, тип колонки Эюпех А818 2 ммх250 мм; подвижная фаза 41 мМ КОН; скорость потока 0,47 мл/мин; кондуктометрическое определение. Результат: хлорид 17,5% (мас./мас.). Этим результатом подтверждали, что промежуточное соединение 65Ь является дигидрохлоридом.
Промежуточное соединение 66.
1,1-Диметилэтил((18)-1-{ [(6-{ [4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат
К раствору (28)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляной кислоты (66,2 мг; 0,326 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли Э1РЕА (0,095 мл; 0,543 ммоль) и затем ΤΒΤυ (112 мг; 0,347 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 50; 50 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали рассолом (3 раза; 8 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле при использовании колонки δΝΛΓ, 10 г, и смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 60/40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (73 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 10.13 (1Н, к), 8.33 (1Н, б), 8.06 (1Н, бб), 7.11 (1Н, б), 7.05 (1Н, б), 6.95 (1Н, б), 6.69 (1Н, б), 6.53 (1Н, бб), 4.00-3.91 (1Н, т), 3.73 (3Н, к), 2.13 (3Н, к), 1.74-1.51 (2Н, т), 1.38 (9Н, к), 0.89 (3Н, ΐ);
УЭЖХ_В: 0,92 мин, 414 [М-Н]-.
- 43 019970
Промежуточное соединение 67.
(28)-2-Амино-И-(6-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)бутанамид
К раствору 1,1-диметилэтил((18)-1-{ [(6-{ [4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамата (промежуточное соединение 66; 70 мг) в дихлорметане (2,5 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ТФУК (0,779 мл; 10,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и затем упаривали. Остаток разбавляли дихлорметаном (10 мл) и нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСΟз (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (53,1 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.39 (1Н, б), 8.11 (1Н, бб), 7.12 (1Н, б), 6.95 (1Н, б), 6.70 (1Н, б), 6.54 (1Н, бб), 3.74 (ЗН, к), 3.52-3.21 (1Н, т), 2.12 (3Н, к), 1.71-1.44 (2Н, т), 0.89 (3Н, I);
УЭЖХ_В: 0,75 мин, 314 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 68.
(2К)-2-({ [(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота
К раствору (2К)-2-аминомасляной кислоты 5 (1,95 г; 18,91 ммоль) в 19 мл 1 М водного гидроксида натрия и 13 мл метанола добавляли Вос-ангидрид (4,95 г; 22,69 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. После выпаривания большей части метанола раствор подкисляли до рН 2 с помощью 1 М НС1 и экстрагировали этилацетатом (3 раза; 60 мл). Органические экстракты объединяли и промывали рассолом (2 раза; 12 мл). Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение (3,48 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 12.35 (1Н, к), 7.02 (1Н, б), 3.71-4.07 (1Н, т), 1.47-1.79 (2Н, т), 1.38 (9Н, к), 0.88 (3Н, I);
УЭЖХ: 0,60 мин, 204 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 69.
1,1 -Диметилэтил((1Я)-1-метил-2-[(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси} -3 -пиридинил)амино] -2оксоэтил)карбамат
К раствору (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляной кислоты (промежуточное соединение 68; 875 мг) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,935 мл; 5,36 ммоль; 1,5 экв.) и затем НАТИ (1,629 г; 4,28 ммоль; 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляли 6-{[3-(1метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 24; 815 мг) и реакционную смесь перемешивали при 63°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли при нагревании в течение 17 ч. После упаривания полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп, картридж 120 г) с градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка (1,282 г).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.37 (1Н, б), 8.10 (1Н, бб), 7.34 (1Н, I), 7.13 (1Н, б), 6.98 (1Н, I), 6.92 (2Н, т), 4.11 (1Н, I), 2.94-2.89 (1Н, т), 2.02-1.77 (1Н, т), 1.75-1.72 (1Н, т), 1.48 (9Н, к), 1.27 (6Н, б), 1.04 (3Н, I);
УЭЖХ: 0,91 мин, 414 [М+1]+.
Промежуточное соединение 70.
(2К)-2-Амино-И-(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)бутанамид
- 44 019970
1,1-Диметилэтил((1К)-1-{[(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 69; 1,28 г) растворяли в 18 мл безводного дихлорметана. К этому раствору при 0°С в атмосфере аргона по каплям добавляли 30 экв. ТФУК (7,15 мл; 93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Реакционную смесь упаривали. Полученный остаток очищали при помощи 50 г 8СЖ картриджа. Картридж промывали 3 СV метанола, затем соединение адсорбировали на картридж, промывали 5 СV метанола и десорбировали с помощью 2 СV метанольного раствора аммиака (1н.). После выпаривания летучих веществ получали указанное в заголовке соединение (932 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 8.36 (1Н, б), 8.08 (1Н, бб), 7.30 (1Н, ΐ), 7.08 (1Н, б), 6.98-6.78 (3Н, т), 3.39 (1Н, ΐ), 2.94-2.84 (1Н, т), 2.81 (2Н, 8), 1.87-1.74 (1Н, т), 1.73-1.59 (1Н, т), 1.25 (6Н, б), 1.00 (3Н, ΐ);
УЭЖХ: 0,60 мин, 314 [М+1]+.
Промежуточное соединение 71.
1,1 -Диметилэтил{ 1,1 -диметил-2-[(4-{ [3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)амино] -2оксоэтил} карбамат
К раствору N-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-метилаланина (1,7 г; 8,36 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) добавляли БШЕА (2,434 мл; 13,94 ммоль) и затем ТВТИ (2,80 г; 8,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли (4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)амин (1,5 г; 6,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления рассола (100 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (дважды; 150 мл). Органический слой промывали ледяным рассолом (3 раза; 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1аде; колонка 8ХАР, 100 г) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,90 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) б м.д. 9.47 (1Н, ушир. 8), 7.50-7.76 (2Н, т), 7.24 (1Н, ΐ), 6.97 (3Н, б), 6.67 (1Н, бб), 6.44-6.55 (2Н, т), 3.72 (3Н, 8), 1.25-1.47 (15Н, т);
УЭЖХ_В: 0,91 мин, 401 [М+1]+.
Промежуточное соединение 72. 2-Метил-№-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)аланинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил{ 1,1 -диметил-2-[(4-{ [3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)амино] -2оксоэтил}карбамата (промежуточное соединение 71; 1,89 г) в безводном дихлорметане (60 мл) при 0°С по каплям добавляли ТФУК (20 мл; 260 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Растворитель и избыток ТФУК выпаривали и остаток очищали при помощи 8СЖ картриджа (50 г) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла (1,34 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 7.73-7.64 (2Н, т), 7.25 (1Н, ΐ), 6.95-7.03 (2Н, т), 6.64-6.70 (1Н, т), 6.45-6.55 (2Н, т), 3.72 (3Н, 8), 1.28 (6Н, 8);
УЭЖХ_В: 0,79 мин, 301 [М+1]+.
Промежуточное соединение 73.
2,3-Диметилфенил 4-нитрофениловый эфир
В пробирке для микроволновой печи растворяли 1-фтор-4-нитробензол (500 мг; 3,54 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) с получением бледно-желтого раствора. Добавляли карбонат калия (1469 мг; 10,63 ммоль) и 2,3-диметилфенол (433 мг; 3,54 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в реакторе Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли 25 мл Εΐ2Ο. Органическую фазу промывали 3 раза 25 мл воды, 10 мл насыщенного рассола, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заго
- 45 019970 ловке соединения в виде желтого твердого вещества (865,1 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.25-8.14 (2Н, т), 7.17 (1Н, 1), 7.13-7.08 (1Н, т), 6.96-6.83 (3Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.10 (3Н, 5);
УЭЖХ: 0,90 мин, 244 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 74.
4-[(2,3-Диметилфенил)окси] анилин
2,3-Диметилфенил-4-нитрофениловый эфир (промежуточное соединение 73; 865 мг) растворяли в этаноле (10 мл) с получением бледно-желтого раствора. Добавляли 50% гидрат гидразина (0,698 мл; 7,1 ммоль) и Рб/С (37,8 мг; 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и органическую фазу упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (796 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.07-6.96 (1Н, т), 6.90 (1Н, б), 6.83-6.73 (2Н, т), 6.72-6.61 (3Н, т), 2.33 (3Н, 5), 2.22 (3Н, 5);
УЭЖХ: 0,60 мин, 214 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 75.
1,1-Диметилэтил[2-({4-[(2,3-диметилфенил)окси]фенил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]карбамат
4-[(2,3-Диметилфенил)окси]анилин (промежуточное соединение 74; 200 мг) растворяли в 5,0 мл ДМФА. Затем добавляли ΌΙΡΕΑ (0,246 мл; 1,41 ммоль) и НАТИ (428 мг; 1,13 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляли Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-метилаланин (229 мг; 1,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. После удаления летучих веществ неочищенное соединение очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании градиентом смеси сНех/Е1ОАе от 100/0 до 0/100 с получением указанного в заголовке соединения (109 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.51-7.41 (2Н, т), 7.12-6.95 (2Н, т), 6.93-6.84 (2Н, т), 6.82-6.73 (1Н, т), 2.35 (3Н, 5), 2.19 (3Н, 5), 1.60 (3Н, 5), 1.57 (3Н, 5), 1.49 (9Н, 5);
УЭЖХ: 0,83 мин, 399 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 76.
№-{4-[(2,3-Диметилфенил)окси]фенил}-2-метилаланинамид
ΝΗ.
1,1 -Диметилэтил[2-({4-[(2,3-диметилфенил)окси] фенил}амино)-1,1 -диметил-2-оксоэтил] карбамат (промежуточное соединение 75; 109 мг) растворяли в 4,0 мл дихлорметана и затем добавляли ТФУК (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления летучих веществ остаток загружали на 8СХ картридж и элюировали смесью ДХМ/МеОН/ЯН3 (2,0 М раствор в МеОН). Упаривание давало 68 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 7.62 (2Н, б), 7.17-6.96 (2Н, т), 6.84 (2Н, б), 6.78-6.68 (1Н, т), 2.30 (3Н, 5), 2.11 (3Н, 5), 1.29 (6Н, 5);
ΧΤ’^ΜΤ'ν. Α ΖΊ „„„ ΊΑΑ ΓΆ ΙιΓΠ+
УЭЖХ: 0,57 мин, 299 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 77.
1,1 -Диметилэтил[2-({6-[(2-этилфенил)окси] -3 -пиридинил}амино)-1,1 -диметил-2-оксоэтил]карбамат
В пробирке на 8 мл растворяли Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-метилаланин (208 мг; 1,022 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли №этил-И-(1метилэтил)-2-пропанамин (0,223 мл; 1,277 ммоль) и тетрафторборат №[(1Н-1,2,3-бензотриазол-1илокси)(диметиламино)метилиден]-№метилметанаминия (328 мг; 1,022 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 6-[(2-этилфенил)окси]-3
- 46 019970 пиридинамин (промежуточное соединение 46; 228 мг), и реакционную смесь нагревали до 60°С. Через 24 ч добавляли дополнительные 150 мг тетрафторбората №[(1Н-1,2,3-бензотриазол-1илокси)(диметиламино)метилиден]-Ы-метилметанаминия. Еще через 8 ч растворитель выпаривали под вакуумом при использовании испарителя Сепе\гас с получением темно-коричневого масла, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (система В1о1аде; колонка 8ΝΑΡ, 25 г) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/ЕЮАс от 3:1 до 1:1 за 10 СУ, затем 1:1 в течение 5 СУ. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (88,6 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ м.д. 9.06 (1Н, ушир. к), 8.17-8.10 (2Н, т), 7.33 (1Н, бб), 7.29-7.15 (2Н, т), 7.04 (1Н, бб), 6.91-6.82 (1Н, т), 4.91 (1Н, ушир. к), 2.62 (2Н, ф, 1.60 (6Н, к), 1.47 (9Н, к), 1.20 (3Н, ΐ);
УЭЖХ_В: 0,92 мин, 400 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78. №-(6-[(2-Этилфенил)окси]-3-пиридинил}-2-метилаланинамид
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли 1,1-диметилэтил[2-({6-[(2-этилфенил)окси]-3пиридинил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]карбамат (промежуточное соединение 77; 88,6 мг) в дихлорметане (2 мл) с получением желтого раствора. Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл; 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин растворитель выпаривали под вакуумом с получением желтого масла, которое загружали на 8СХ картридж (5 г) и затем промывали 25 мл МеОН с последующей промывкой 25 мл 2 М раствора аммиака в МеОН. Аммиачный элюат упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевало (67,1 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ м.д. 9.90 (1Н, ушир. к), 8.18-8.27 (2Н, т), 7.33 (1Н, бб), 7.15-7.28 (2Н, т), 7.03 (1Н, бб), 6.80-6.90 (1Н, т), 2.62 (2Н, ф, 1.84 (2Н, ушир. к), 1.49 (6Н, к), 1.20 (3Н, ΐ);
УЭЖХ_В: 0,78 мин, 300 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 79.
1,1 -Диметилэтил[2-({6-[(2,6-диметилфенил)окси] -3 -пиридинил}амино)-1,1 -диметил-2оксоэтил] карбамат
о08¥°/.
В пробирке на 8 мл растворяли №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-метилаланин (204 мг; 1,003 ммоль) и №этил-Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,219 мл; 1,253 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) с получением бледно-желтого раствора. Добавляли гексафторфосфат №[(диметиламино)(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилиден]-Ы-метилметанаминия (381 мг; 1,003 ммоль). Реакционная смесь становиласть ярко-желтой и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинамин (промежуточное соединение 42; 223,8 мг) и реакционную смесь нагревали при 60°С. Через 4 ч реакцию завершали. Растворитель выпаривали под вакуумом при использовании испарителя Сепе\гас с получением темно-коричневого масла, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1аде; колонка 8ΝΑΡ, 25 г) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/ЕЮАс от 3:1 до 1:1 за 10 СУ; затем 1:1 в течение 5 СУ. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (202,1 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 9.55 (1Н, ушир. к), 8.15-8.28 (1Н, т), 7.99-8.11 (1Н, т), 7.107.18 (2Н, т), 7.04-7.10 (1Н, т), 6.97-7.05 (1Н, т), 6.94 (1Н, б), 2.04 (6Н, к), 1.38 (15Н, ушир. к);
УЭЖХ_В: 0,91 мин, 400 [М+Н]+.
- 47 019970
Промежуточное соединение 80.
№-{6-[(2,6-Диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-2-метилаланинамид
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли 1,1-диметилэтил[2-({6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3пиридинил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]карбамат (промежуточное соединение 79; 202,1 мг) в дихлорметане (2 мл) с получением бледно-желтого раствора. Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл; 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением желтого масла, которое загружали на 8СХ картридж (5 г). Затем его промывали 25 мл МеОН с последующей промывкой 25 мл 2 М раствора аммиака в МеОН. Аммиачный элюат упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевало (144,4 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.87 (1Н, ушир. 8), 8.21 (1Н, άά), 8.17 (1Н, ά), 7.03-7.16 (3Н, т), 6.79 (1Н, ά), 2.14 (6Н, 8), 1.85 (2Н, ушир. 8), 1.47 (6Н, 8);
УЭЖХ_В: 0,77 мин, 300 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 81.
Ν-{ [(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-Э-валин
К раствору Ό-валина (1 г; 8,54 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли раствор №1ОН (0,376 г; 9,39 ммоль) в воде (10 мл) с последующим добавлением Вос-ангидрида (2,180 мл; 9,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 5% НС1 в воде до значения рН приблизительно 5-6 и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,85 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д.: 12.53 (1Н, ушир. 8), 6.91-6.80 (1Н, т), 3.76 (1Н, άά), 2.06-1.92 (1Н, т), 1.38 (9Н, 8), 0.86 (6Н, ΐ).
Промежуточное соединение 82.
1,1-Диметилэтил((1В)-2-метил-1-{[(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)амино]карбонил}пропил)карбамат
К раствору №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Э-валина (промежуточное соединение 81; 120 мг) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли ЭЛЕА (0,152 мл; 0,872 ммоль) и затем ТВТИ (182 мг; 0,567 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}анилин (промежуточное соединение 50; 100 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления рассола (2 мл), реакционную смесь и экстрагировали этилацетатом (3 раза; 3 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система В|о1аде; колонка 8NАР, 10 г) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 80/20 с получением указанного в заголовке соединения (113 мг) в виде белого твердого вещества.
УЭЖХ_В: 1,04 мин, 429 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 83. №-(4-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-валинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил((1В)-2-метил-1-{[(4-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)
- 48 019970 амино]карбонил}пропил)карбамата (промежуточное соединение 82; 110 мг) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляли ТФУК (1 мл; 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель и избыток ТФУК выпаривали и остаток очищали при помощи 8СX картриджа (5 г) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (68 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 0.89 (бб, 6Н), 7.66-7.60 (2Н, т), 7.12-7.06 (1Н, т), 7.00-6.92 (2Н, т), 6.67-6.61 (1Н, т), 6.42-6.36 (1Н, т), 3.74 (3Н, 8), 3.13-3.07 (1Н, т), 2.11 (3Н, 8), 1.98-1.88 (1Н, т);
УЭЖХ_В: 0,89 мин, 329 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 84.
2-{[3-(1 -Метилэтил)фенил] окси}-5 -нитропиримидин
К раствору 3-(1-метилэтил)фенола (680 мг; 5 ммоль; А1бпс11) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 2хлор-5-нитропиримидин (800 мг; 5 ммоль) и триэтиламин (1,01 г; 10 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и к остатку добавляли воду (80 мл). Его экстрагировали этилацетатом (3 раза; 50 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением коричневого масла, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: этилацетат:петролейный эфир от 0 до примерно 20%) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).
М8_2 (Е8Ц: 260 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 85.
2-{[3-(1 -Метилэтил)фенил] окси}-5 -пиримидинамин
К раствору 2-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-5-нитропиримидина (промежуточное соединение 84; 520 мг) в метаноле (50 мл) добавляли Рб/С (10 мас.%; 100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали через набивку из целита, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
М8_2 (Е8Ц: 230 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 86.
1,1 -Диметилэтил{ (1Я)-1 -метил-2-[(2-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси} -5-пиримидинил)амино] -2оксоэтил} карбамат
К раствору 2-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинамина (промежуточное соединение 85; 229 мг) в ацетонитриле (20 мл) добавляли №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Э-аланин (378 мг; 2 ммоль), НВТи (474 мг; 1,25 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (387 мг; 3 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли воду (100 мл). Экстрагировали этилацетатом (3 раза; 100 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением коричневого масла, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: этилацетат:петролейный эфир, 1/5-1/2) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
Промежуточное соединение 87. №-(2-{[3-(1-Метилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинил)-О-аланинамид
Через раствор 1,1-диметилэтил{(1Я)-1-метил-2-[(2-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-5пиримидинил)амино]-2-оксоэтил}карбамата (промежуточное соединение 86; 300 мг) в этилацетате (50 мл) барботировали НС1 (газообразный). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и нейтрализовали водным насыщенным раствором NаНСΟз до рН 8 и экстрагировали дихлорметаном (5 раз; 30 мл). Объединенные органические слои су
- 49 019970 шили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг). М8_2 (ЕЗ^: 301 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 88.
Смесь 2-метил-5-нитрофенола (450 мг; 2,94 ммоль), этилиодида (356 мкл; 4,41 ммоль) и карбоната калия (609 мг; 4,41 ммоль) в 15 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение двух суток. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (397 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 7.78 (1Н, бб), 7.72 (1Н, б), 7.40 (1Н, бб), 4.22-4.17 (2Н, μ), 2.35 (3Н, 8), 1.53 (3Н, I);
УЭЖХ: 0,82 мин, 182 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 89.
3-(Этилокси)-4-метиланилин
Порошок Ее (609 мг; 10,90 ммоль) добавляли к раствору этил-2-метил-5-нитрофенилового эфира (промежуточное соединение 88; 395 мг) в смеси ТГФ/вода (15 мл/5 мл) с последующим добавлением хлорида аммония (583 мг; 10,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и железо отфильтровывали. Этилацетат использовали для промывки отфильтрованного твердого вещества. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (303 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 6.90 (1Н, б), 6.35-6.02 (2Н, т), 3.97 (2Н, μ), 2.11 (3Н, 8), 1.41 (3Н, ΐ);
УЭЖХ: 0,44 мин, 152 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 90.
3-(Этилокси)-4-метилфенол
Суспензию 3-(этилокси)-4-метиланилина (промежуточное соединение 89; 300 мг) в смеси вода/98%-ная концентрированная серная кислота (20 мл/7 мл) в атмосфере аргона охлаждали при 0°С. Медленно добавляли раствор нитрита натрия (151 мг; 2,182 ммоль) в 4 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь затем медленно добавляли к раствору вода/концентрированная серная кислота (18 мл/5 мл), предварительно нагретому при 90°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч 15 мин. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали этиловым эфиром (4 раза). Собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (276 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 6.87 (1Н, б), 6.34 (1Н, б), 6.25 (1Н, бб), 3.97 (2Н, μ), 2.06 (3Н, 8), 1.40-1.37 (3Н, ΐ);
УЭЖХ: 0,66 мин, 153 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 91.
2-{[3-(Этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-нитропиримидин
О
2-Хлор-5-нитропиридин (114 мг; 0,716 ммоль; 1 экв.) растворяли в 3 мл диметилформамида. Добавляли 3-(этилокси)-4-метилфенол (промежуточное соединение 90; 109 мг) и карбонат калия (198 мг; 1,432 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную
- 50 019970 смесь фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали дихлорметаном. Летучие вещества выпаривали под вакуумом. К остатку добавляли этилацетат и рассол. Соединение экстрагировали 2 раза этилацетатом и 2 раза дихлорметаном. Собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии (113 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.33 (2Н, з), 7.21 (1Н, ά), 6.72-6.72 (2Н, т), 4.02 (2Н, ф, 2.25 (3Н, 8), 1.44 (3Н, 1);
УЭЖХ: 0,79 мин, 276 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 92.
2-{[3-(Этилокси)-4-метилфенил]окси)-5-пиримидинамин
Порошок Ре (89 мг; 1,598 ммоль) добавляли к раствору 2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5нитропиримидина (промежуточное соединение 91; 110 мг) в смеси ТГФ/вода (9 мл/3 мл) с последующим добавлением хлорида аммония (86 мг; 1,598 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в воду, и железо отфильтровывали. Этилацетат использовали для промывки отфильтрованного твердого вещества. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (94 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии. УЭЖХ: 0,64 мин, 246 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 93.
1,1 -Диметилэтил((1В)-1-{ [(2-{ [3 -(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5 пиримидинил)амино] карбонил} пропил)карбамат
К раствору (2В)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляной кислоты (90 мг; 0,445 ммоль) в ^№диметилформамиде (7 мл) добавляли О1РЕА (97 мкл; 0,557 ммоль) и НАТИ (169 мг; 0,445 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли 2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинамин (промежуточное соединение 92; 91 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп) с градиентом смеси циклогексан/Е1ОАс от 100/0 до 40/60 за 20 мин и затем 40/60 в течение 15 мин с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.73 (2Н, з), 7.13 (1Н, ά), 6.75-6.52 (2Н, т), 4.17-4.09 (1Н, т), 3.98 (2Н, ф, 2.20 (3Н, з), 2.04-1.88 (1Н, т), 1.81-1.61 (1Н, т), 1.46 (9Н, з), 1.40 (3Н, 1), 1.02 (3Н, 1);
УЭЖХ: 0,79 мин, 431 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 94.
(2В)-2-Амино-№(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)бутанамид
К раствору 1,1-диметилэтил((1В)-1-{[(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5пиримидинил)амино]карбонил}пропил)карбамата (промежуточное соединение 93; 80 мг) в дихлорметане (1 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ТФУК (573 мкл; 7,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Растворитель и ТФУК выпаривали. Смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (65 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.39 (1Н, з), 8.82 (2Н, з), 7.14 (1Н, ά), 6.78-6.49 (2Н, т), 3.98 (2Н, ф, 3.47 (1Н, άά), 2.20 (3Н, з), 2.09-1.91 (1Н, т), 1.81 (2Н, зЬ), 1.76-1.56 (1Н, т), 1.02 (3Н, 1);
УЭЖХ: 0,54 мин, 331 [М+Н]+.
- 51 019970
Промежуточное соединение 95.
Ν-{ [(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-3-метил-Э-валин
К раствору 3-метил-Э-валина (900 мг; 6,86 ммоль) в 7 мл 1 М водного гидроксида натрия и 7 мл метанола добавляли Вос-ангидрид (1,797 г; 8,23 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После выпаривания большей части метанола раствор подкисляли до рН 2 водным раствором НС1 (1 М) и экстрагировали 3 раза этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (2x5 мл). Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 83% (1,36 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 12.44 (1Н, к), 6.82 (1Н, й), 3.76 (1Н, й), 1.38 (9Н, к), 0.93 (9Н, к); УЭЖХ: 0,64 мин, 232 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 96.
1,1 -Диметилэтил((1В)-2,2-диметил-1-{ [(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат
К раствору Ж{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-метил-Э-валина (промежуточное соединение 95; 20,1 мг) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,015 мл; 0,087 ммоль) и затем НАТи (38,0 мг; 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляли 6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3пиридинамин (промежуточное соединение 50; 10 мг) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали рассолом и затем насыщенным водным раствором NаНСОз. Ее затем сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали на силикагеле (система Сотрашоп) со смесью циклогексан/этилацетат в качестве элюента от 100/0 до 70/30. Это давало указанное в заголовке соединение (9,2 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.53 (1Н, к), 8.21 (1Н, й), 7.87 (1Н, й), 7.09 (1Н, й), 6.76 (1Н, й), 6.59 (2Н, т), 5.43 (1Н, й), 4.10 (1Н, й), 3.75 (3Н, к), 2.17 (3Н, к), 1.42 (9Н, к), 1.07 (9Н, к);
УЭЖХДрцс: 0,87 мин, 444 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 97.
-Метил-Ν1 -(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-Э-валинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил((1В)-2,2-диметил-1 -{[(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамата (промежуточное соединение 96; 8,2 мг) в безводном дихлорметане (0,5 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ТФУК (57 мкл; 0,740 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Летучие вещества выпаривали. Остаток растворяли дихлорметаном (2 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (4 мл). Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,2 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.13 (1Н, ушир. к), 8.18 (2Н, т), 7.11 (1Н, й), 6.87 (1Н, й), 6.60 (2Н, т), 3.78 (3Н, к), 3.27 (1Н, к), 2.19 (3Н, к), 1.69 (2Н, ушир. к), 1.06 (9Н, к);
УЭЖХДрдс: 0,73 мин, 344 [М+Н]+.
- 52 019970
Промежуточное соединение 98.
1,1 -Диметилэтил((1К)-1-метил-1 -{ [(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат
К раствору N-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-^-изовалина (94 мг; 0,434 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли ΌΡΕΆ (0,114 мл; 0,651 ммоль) и НАТи (165 мг; 0,434 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 6-{[4метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 50; 50 мг). После 1 ч перемешивания при комнатной температуре смесь нагревали при 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Смесь гасили рассолом (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле при использовании колонки 8ЧАР (10 г) и смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента от 100/0 до 60/40 (система Вю1аде) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65 мг).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 9.60 (1Н, ушир. 8), 9.10 (1Н, ушир. 8), 8.31 (1Н, ушир. 8.), 8.03 (1Н, ушир. 8), 7.12 (1Н, б), 6.93 (1Н, б), 6.69 (1Н, б), 6.53 (1Н, бб), 3.74 (3Н, 8), 2.11 (3Н, 8), 1.72-1.86 (1Н, т), 1.60-1.72 (1Н, т), 1.41 (9Н, 8), 1.33 (3Н, 8), 0.78 (3Н, 1);
УЭЖХ: 0,87 мин, 430 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 99.
№-(6-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-изовалинамид
Г ο^ΝΗ>
К раствору 1,1 -диметилэтил((1К)-1-метил-1-{[(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамата (промежуточное соединение 98; 65 мг) в безводном дихлорметане (3 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ТФУК (0,700 мл; 9,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали посредством добавления насыщенного водного раствора NаНСОз (20 мл), добавляемом при 0°С, и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг).
Промежуточное соединение 100.
1-({[(1,1 -Диметилэтил)окси] карбонил}амино)циклобутанкарбоновая кислота
К раствору 1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты (626 мг; 5,44 ммоль) в 5,6 мл 1 М водного гидроксида натрия и 4 мл метанола добавляли Вос-ангидрид (1,425 г; 6,53 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. После выпаривания большей части метанола раствор подкисляли до рН 2 с помощью 1 М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали рассолом. Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение (1,09 г).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 12.21 (1Н, 8), 7.44 (1Н, 8), 2.29-2.47 (2Н, т), 2.09 (2Н, ф, 1.741.94 (2Н, т), 1.36 (9Н, 8);
УЭЖХ: 0,56 мин, 216 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 101.
1,1 -Диметилэтил( 1-{ [(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил] окси} -3 -пиридинил)амино]карбонил}циклобутил)карбамат
- 53 019970
К раствору 1-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклобутанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 100; 70,1 мг) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли БГРЕА (0,095 мл; 0,543 ммоль) и ТВТи (112 мг; 0,347 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли 6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинамин (промежуточное соединение 50; 50 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 суток. Реакцию останавливали посредством добавления воды (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (3x8 мл), отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле при использовании колонки 8НАР (25 г) и смеси циклогексан:этилацетат в качестве элюента от 10:0 до 7:3. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (80 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 9.52 (1Н, 8), 8.34 (1Н, 8), 7.96 (1Н, т), 7.51 (1Н, 8), 7.13 (1Н, б), 6.95 (1Н, б), 6.70 (1Н, б), 6.54 (1Н, бб), 3.75 (3Н, 8), 2.13 (3Н, 8), 2.11 (2Н, ушир. 8.), 1.76-1.97 (2Н, т), 1.39 (9Н, 8), 1.26 (2Н, 8);
УЭЖХ_В: 0,93 мин, 426 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 102.
-Амино-И-(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)циклобутанкарбоксамид
К раствору 1,1 -диметилэтил( 1-{ [(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)амино] карбонил}циклобутил)карбамата (промежуточное соединение 101; 80 мг) в безводном дихлорметане (2 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ТФУК (0,865 мл; 11,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем ей давали достичь комнатной температуры. Дихлорметан и избыток ТФУК выпаривали. Остаток разбавляли дихлорметаном (5 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором №НС03. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 9.43 (1Н, ушир. 8.), 8.37-7.89 (2Н, т), 7.09 (1Н, б), 6.85 (1Н, б), 6.676.39 (2Н, т), 3.77 (3Н, 8), 2.92-2.62 (2Н, т), 2.18 (3Н, 8), 1.97-2.06 (2Н, т), 1.97-1.74 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,54 мин, 328 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 103.
1-({[(1,1 -Диметилэтил)окси] карбонил}амино)циклопропанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (998 мг) получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 100, заменяя 1-аминоциклобутанкарбоновую кислоту на 1аминоциклопропанкарбоновую кислоту (550 мг; 5,44 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 12.26 (1Н, 8), 7.40 (1Н, 8), 1.38 (9Н, 8), 1.26 (2Н, т), 0.96 (2Н,
т);
УЭЖХ: 0,52 мин, 202 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 104.
1,1 -Диметилэтил( 1-{ [(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил] окси} -3 -пиридинил)амино]карбонил}циклопропил)карбамат
Указанное в заголовке соединение (80 мг) получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 101, заменяя 1-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклобутанкарбоновую кислоту на 1-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклопропанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 103; 65,5 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9.56-9.76 (1Н, т), 8.34 (1Н, б), 8.04 (1Н, бб), 7.31-7.51 (1Н, т), 7.13 (1Н, б), 6.94 (1Н, б), 6.71 (1Н, б), 6.55 (1Н, бб), 3.75 (3Н, 8), 2.13 (3Н, 8), 1.42 (9Н, 8), 1.26-1.39 (2Н, т), 0.75-1.07 (2Н, т);
УЭЖХ_В: 0,89 мин, 412 [М-Н]-.
- 54 019970
Промежуточное соединение 105.
-Амино-Ы-(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)циклопропанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение (58 мг) получали посредством способа, аналогичного получению промежуточного соединения 102, заменяя 1,1-диметилэтил(1-{[(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-
3-пиридинил)амино]карбонил}циклобутил)карбамат на 1,1-диметилэтил(1-{ [(-{[4-метил-3- (метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)амино]карбонил}циклопропил)карбамат (промежуточное соединение 104; 80 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 9.85 (1Н, к), 8.23 (1Н, б), 8.14 (1Н, бб), 7.09 (1Н, б), 6.85 (1Н, б), 6.67-6.45 (2Н, т), 3.77 (3Н, к), 2.18 (3Н, к), 1.85 (2Н, ушир. к.), 1.47-1.57 (2Н, т), 0.96-0.85 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,52 мин, 314 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 106. 3-(6-Фтор-3-пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион
Два взаимодействия проводили параллельно. Для каждого из них к раствору 5,5-диметил-2,4имидазолидиндиона (1,5 г; 11,71 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляли (6-фтор-3пиридинил)бороновую кислоту (1,980 г; 14,05 ммоль), ацетат меди(П) (2,126 г; 11,71 ммоль) и пиридин (1,420 мл; 17,56 ммоль). Реакционную смесь оставляли при перемешивании в атмосфере воздуха при комнатной температуре в течение ночи. Две реакционные смеси объединяли и твердое вещество отфильтровывали. Полученный раствор промывали водой (90 мл). Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (дважды; 90 мл). Органические фазы объединяли и промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя давало остаток, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1аде; колонка 8ХАР (100 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 65/35 до 50/50 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,27 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.40 (1Н, т), 7.94 (1Н, т), 7.06 (1Н, бб), 6.18 (1Н, ушир. к), 1.57 (6Н, к);
УЭ'ЖХ_|рс.|с: 0,56 мин, 224 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 107.
Гидрохлорид 2-метилаланината о
Н—С1
2- Амин-2-метилпропионовую кислоту (25 г; 242,43 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл). Тионилхлорид (25 мл) по каплям добавляли при 0°С в реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, упаривали и сушили под вакуумом. Твердое вещество промывали несколько раз Εΐ2Ο и сушили с получением указанного в заголовке соединения (37 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.71 (3Н, к), 3.77 (3Н, к), 1.5 (6Н, к).
Промежуточное соединение 108.
3- (1,1 -Диметилэтил)-4-гидроксибензальдегид
2-(1,1-Диметилэтил)фенол (10 г; 66,67 ммоль) растворяли в 40 мл МеОН и по каплям добавляли ΝηΟΗ (40 г; 1 моль), растворенный в 40 мл воды. Затем добавляли 40 мл ШСз (в течение 1 ч) при 60°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4 М ΗΟ до тех пор, пока значение рН раствора не достигало 5-6. Смесь экстрагировали ДХМ (три раза) и собранные органические фракции сушили над Νη2§Ο4, фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью циклогексан/ΕΐΟАс (от 100:0 до 80:20 циклогексан/ΕΐΟАс, затем фиксированно при
- 55 019970
80:20) с получением 766 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 10.62 (1Н, 8), 9.79 (1Н, 8), 7.73 (1Н, ушир. 8), 7.67-7.57 (1Н, т), 7.01-6.90 (1Н, т), 1.38 (9Н, 8);
УЭЖХ_1рцс: 0,97 мин, 177 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 109.
3-(1,1 -Диметилэтил)-4-гидроксибензонитрил
3-(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксибензальдегид (промежуточное соединение 108; 550 мг) и гидрохлорид гидроксиламина (322 мг; 4,63 ммоль) перемешивали в 8,0 мл уксусной кислоты с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С смесь выливали в ЕвО и промывали однократно водой и однократно №1ОН (5%-ный водный раствор). Собранные водные фазы экстрагировали ЕвО (два раза) и объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и растирали с пентаном с получением 540 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 10.92 (1Н, ушир. 8), 7.53-7.45 (2Н, т), 6.92 (1Н, б), 1.34 (9Н, 8); УЭЖХДрцс: 1,03 мин, 174 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 110.
3-Бром-4-[(фенилметил)окси]бензонитрил
3-Бром-4-гидроксибензонитрил (5,94 г; 0,03 моль) растворяли в 100 мл безводного ацетона. Добавляли карбонат калия (8,29 г; 0,06 моль). В реакционную смесь затем по каплям добавляли бензилбромид (5 г; 0,03 моль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и упаривали. Полученный остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и добавляли воду (200 мл). Фазы разделяли и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Упаривание приводило к получению указанного в заголовке соединения (7,6 г) в виде светло желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 7.85 (1Н, б), 7.57 (1Н, бб), 7.45-7.36 (5Н, т), 6.99 (1Н, б), 5.23 (2Н, 8);
УЭЖХ_1рцс: 1,24 мин.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 3-бром-
4-гидроксибензонитрил на соответствующим образом замещенный фенол, как описано в вышеприведенных схемах реакций.
Соед. Структура Название Фенол ЯМР характеристика УЭЖХ_1рос характеристика
111 1-боом-4- П фенил метил)окси1-2-Г(триФторметил)· окси!6ензол 4-бром-З[(трифгорметил)окси]фенол 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.19- 7.78 (6Н, т), 6.73 - 7.14 (2Н, т), 5.06 (2Н, ушир. 5.) 1,44 мин
Промежуточное соединение 112.
3-Этил-4-[(фенилметил)окси]бензонитрил
К 1 М раствору бромида этилмагния (2 мл; 1,5 экв.) добавляли ТГФ (10 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли 0,5 М раствор в ТГФ дихлорида цинка (4 мл; 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Добавляли Рб(1Вц3Р)2 (102 мг; 0,1 экв.) с последующим добавлением раствора 3-бром-4-[(фенилметил)окси]бензонитрила (промежуточное соединение 110; 576 мг) в ТГФ и реакционной смеси давали достичь комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин добавляли некоторое дополнительное количество Рб(1Вц3Р)2 (51 мг; 0,05
- 56 019970 экв.), затем перемешивание в течение 30 мин, затем третье добавление Рб(1Вц3Р)2 (51 мг; 0,05 экв.) и перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора ΝΗ4α (100 мл) и экстрагировали 3 раза этилацетатом (3x150 мл). Собранные органические фазы фильтровали через целит и сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрапюп, 8ί картридж (40 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат 100:0, затем от 100:0 до 90:10. Упаривание давало указанное в заголовке соединение (336 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.49-7.27 (7Н, т), 6.94 (1Н, б), 5.15 (2Н, к), 2.72 (2Н, ф, 1.23 (3Н, I);
УЭЖХ_|рс.|с: 1,30 мин, 236 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 113.
-Метил-4-[(фенилметил)окси] -2-[(трифторметил)окси] бензол
Получение органометаллического раствора: к 1 М раствору Ζηί'Ε в Εΐ2Θ (6 мл) медленно добавляли при комнатной температуре 1,4 М раствор бромида метилмагния в ТГФ (4,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. К раствору 1-бром-4-[(фенилметил)окси]-2[(трифторметил)окси]бензола (промежуточное соединение 111; 537 мг; 1,55 ммоль) и Рб(1Вц3Р)2 (208 мг; 0,4 ммоль), нагретому при 60°С, добавляли 5,15 мл предварительно приготовленного органометаллического раствора и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Добавляли дополнительные 5,15 мл органометаллического раствора, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После охлаждения реакцию останавливали посредством добавления воды (1 мл), реакционную смесь разбавляли водным насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали рассолом (2x20 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии (диоксид кремния, смесь циклогексанШЮЛс от 100:0 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (203 мг) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.30-7.49 (5Н, т), 7.15 (1Н, б), 6.79-6.90 (2Н, т), 5.05 (2Н, к), 2.25 (3Н, к);
УЭЖХЦрцс: 1,43 мин, 281 [М-Н]-.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 1-бром-
4-[(фенилметил)окси]-2-[(трифторметил)окси]бензол на соответствующим образом замещенное галогенсодержащее соединение, как описано в вышеприведенных схемах реакций.
Соед. Структура Название Галогенсодержащее соединение ЯМР характеристика УЭЖХ_|рчс характеристика
114 3-метил-4-Г(5- 3-бром-4-[(5нитро-2пиримидинил)окси]бенэонитрил (промежуточное соединение 130) 1Н ЯМР (400 МГЦ, СОС13): б мд. 9.36 (2Н, 5), 7.68 (1Н, 5), 7.64 (1Н, ф, 7.25 (1Н,ф, 2.26 (ЗН,3) 0,94 мин
нитоо-2-
пииимидинилР
окси1бензо-
нитоил
Промежуточное соединение 115.
3-Этил-4-гидроксибензонитрил
3-Этил-4-[(фенилметил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 112; 334 мг) растворяли в 15 мл ΕΐΟΑ^ΕίΟΗ (2/1) и добавляли в раствор 10% (мол.) Рб/С (0,1 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали в атмосфере аргона и растворитель удаляли. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп, 8ί картридж (40 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 100:0 до 80:20. Упаривание давало указанное в заголовке соединение (148 мг) в виде белого твердого вещества.
- 57 019970
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 10.50 (1Н, ушир. 8), 7.50 (2Н, т), 6.92 (1Н, б), 2.55 (2Н, ф, 1.12 (3Н, ΐ);
УЭЖХЦрцс: 0,84 мин, 146 [М-Н]-.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 3-этил-
4-[(фенилметил)окси]бензонитрил на соответствующий бензилированный фенол.
Соед. Структура Название Бензилированный фенол ЯМР характеристика УЭЖХДрцс характеристика
116 хг 4-метил-З- 1- метил-4[(фенилметил)окси]- 2- [(трифторметил)окси]бензол (промежуточное соединение 113) ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ м.д, 9.77 (1Н, ушир. 5.), 7.15 (1Н, б), 6.63 - 6.75 (2Н, т), 2.13 (ЗН, 8) 1,01 мин, 192 [М-Н}-
((тоифторметилН
окси!Фенол
Промежуточное соединение 117.
4-Гидрокси-2-иодбензонитрил
К раствору 2-фтор-4-иодбензонитрила (5,0 г; 20,24 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) добавляли триметилсиланолат калия (1,18 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и добавляли водный буферный раствор с рН 3, доводя значения рН до примерно 5. Две фазы разделяли, органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (4,90 г) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 10.92 (1Н, 8), 7.65 (1Н, б), 7.39 (1Н, б), 6.93 (1Н, бб);
УЭЖХЦрцс: 0,81 мин, 244 [М-Н]-.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 4-фтор2-иодбензонитрил на соответствующим образом замещенный фторбензонитрил, как описано в вышеприведенных схемах реакций.
Соед. Структура Название Фторбензонитрил УЭЖХ_1рдс характеристика
118 Ж 4-гидрокси-З- 4-фтор-Зметилбензонитрил 0,74 мин, 134 [М+Н]+, 132 [М-Н]-
метилбензонитрил
Промежуточное соединение 119.
4-Гидрокси-2-[(трифторметил)окси]бензонитрил
Р
Два взаимодействия (А и В) проводили параллельно и затем две реакционные смеси объединяли для проведения выделения продукта реакции и очистки.
Взаимодействие А: к раствору 4-метокси-2-(трифторметокси)бензонитрила (50 мг; 0,23 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) по каплям добавляли 1 М раствор ВВг3 в ДХМ (0,69 мл; 0,69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при микроволновом облучении пять раз (установленные параметры: Т составляла 100°С, ΐ составляло 1 ч), каждый раз добавляя дополнительное количество 1 М раствора ВВгз в ДХМ (1 мл). Общее количество использованного 1 М раствора ВВг3 в ДХМ составляло 4,69 мл.
Взаимодействие В: в пробирку по каплям добавляли 4-метокси-2-(трифторметокси)бензонитрил (750 мг; 3,45 ммоль), 1,2-дихлорэтан (5 мл) и затем 1 М раствор ВВг3 в ДХМ (10,36 мл; 10,36 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при микроволновом облучении в течение 1 ч (установленная Т составляла 100°С). В реакционную смесь добавляли дополнительное количество 1 М раствора ВВг3 в ДХМ (1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при микроволновом облучении еще
- 58 019970 три раза (установленные параметры: Т составляла 100°С, ΐ составляло 1,5 ч), каждый раз добавляя дополнительное количество 1 М раствора ВВг3 в ДХМ (0,8 мл). Общее количество использованного 1 М раствора ВВг3 в ДХМ составляло 13,76 мл.
Две реакционные смеси А и В по каплям добавляли в насыщенный водный раствор NаНСО3 и рН доводили до значения 7 с помощью добавления твердого NаНСО3. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (1х) и ЕЮАс (2х). Объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в смеси с непрореагировавшим исходным веществом (1,48 г) в виде черного масла. Эту смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 11.35 (1Н, 8), 7.82 (1Н, б), 6.91-6.98 (2Н, т);
УЭ'ЖХ_|рс.|с: 0,88 мин, 204 [М+Н]+, 202 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 120.
4-[(5-Нитро-2-пиридинил)окси]-3 -(трифторметил)бензонитрил
Смесь 2-хлор-5-нитропиридина (70 мг; 0,44 ммоль), 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензонитрила (91 мг; 0,49 ммоль), К2СО3 (92 мг; 0,66 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли воду (4 мл), и образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровали и растирали с МеОН с получением указанного в заголовке соединения (85 мг) в виде коричневатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.99 (1Н, б), 8.60 (1Н, бб), 8.07 (1Н, 8), 7.95 (1Н, б), 7.48 (1Н, б), 7.19-7.32 (1Н, т);
УЭ'ЖХ_|рцс: 1,1 мин, 310 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, подвергая взаимодействию соответствующий галогенонитроарил, такой как 2-хлор-5-нитропиридин, 2-хлор-5нитропиримидин, 1-фтор-4-нитробензол и т.д., с соответствующим образом замещенным фенолом при подходящей температуре, возможно при микроволновом облучении, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Некоторые конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (диоксид кремния; смесь циклогексан/ЕЮАс или другая соответствующая система растворителей).
Соед. Структура Название Гапогенонитроарил Фенол ЯМР характерис- тика УЭЖХфдс характеристика
121 1 2-ИОД-4-П5- 2-хпор-5нитропиримидин 4-гидрокси2-иодбенэонитрил (промежуточное соединение 117) ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО06): δ м.д. 9.50 (2Н, ушир. з), 8.14 (1Н, ушир. 8), 8.05 7.99 (1Н, т), 7.57 - 7.63 (1Н, т) 1,03 мин, 369 [М+Н]*
НИТОО-2-
пиримидинил)
окси1бензо-
нитрил
122 3-6оом-4-П5- 2-хлор-5нитроПИрИДИН З-бром-4гидроксибензонитрил 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.01 (1 Н, ушир. з), 8.65 8.56 (1 Н, т), 8.02 (1Н, в), 7.75 (1 Н, б), 7.38 (1Н, б), 7.25 (1Н. ф 1,08 мин, 320 [М!+, ушир. картина
НИТОО-2-
пиоидинил)-
окси1бензо-
нитрил
- 59 019970
123 „ад. 341.1т диметилэтил!4-Г(5-нитро-2пиридинил)окси1бензо- НИТО И Л 2-хлор-5нитро пиридин 3-(1,1диметилэтил)-4гидроксибензонитрил (промежуточное соединение 109) Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- б6): δ м.д. 9.09 -9.04(1Н, т), 8.74 - 8.64 (1Н, т). 7.87 (1Н, ушир. 5), 7.83 - 7.77 (1Н, т). 7.44 (1Н, 6),7.33 (1Н, 6), 1.32 (9Н, 5) 1,23 мин, 298 [М+Н]*
124 °^Р Р 2414-метил-ЗПтрифторметил )окси1Фенип1окси)5-нитропиридин 2-хлор-5нитропиридин 4-метил-З[(трифторметил)окси]фенол Ή ЯМР (400 МГц, СОС|Э): δ м.д. 9.02 (1 Н, 6), 8.49 (1 Н. 66), 7.33 (1 Н, 6), 6.97 - 7.14 (3 Н, т), 2.34 (3 Н, 5) 1,29 мин, 315 [М+Н]+
125 сХ I иЛ 24метилокси)4-П5-НИТРО-2ПИРИДИНИЛ)окси1бензоНИТРИЛ 2-хлор-5нитропиридин 4-гид рокси2(метилокси)бензонитрил Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.05 (1Н, 66) 8.56 (1Н, 66) 7.65 (1Н, 6) 7,14 <1Н, 66) 6.80 - 6.87 (2Н, т) 3.94 (ЗН, 5) 0,99 мин, 272 [М+Н]+
126 χχΝ°! 24метилокси)4-П4-нитроФенил)окси1бензонитрил 1-фтор-4нитробензол 4-гидрокси- 2- (метилокси)бензонитрил Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 8.24 - 8.35 (2Н, т) 7.59 (1Н, 6) 7.10 7.20 (2Н. т) 6.69 (1Н, 6) 6.65 (1Н, 66) 3.92 (ЗН, 8) 1,10 мин
- 60 019970
127 он 2-ГИДРОКСИ-4П4-НИТРОФенил)окси1бензонитрил 1 -фтор-4нитробензол 2,4- дигид роксибензонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОάβ): δ м.д. 11.41 (1Н, ушир. 5.) 8.26 8.34 (2Н, пл) 7.71 (1 Η, ά) 7.25 - 7.40 (2Н, т) 6.69 (1Н, άφ 6.67 (1Н, 0) 0,97 мин, 255 [М-Н]-
128 2-ГИДРОКСИ-4Г(5-нитро-2пиридинил)окси!бензоНИТРИЛ 2-хлор-5нитропиридин 2,4- дигидроксибензонитрил ηΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО0е): δ м.д. 11.45 (1Н, ушир. 5.), 9.06 (1Н, ф, 8.66 (1Н, Пф, 7.72 (1Н, ф, 7.34 (1Н, ф, 6.77 6.85 (2Н, т) 0,87 мин, 256 [М-Н]-
129 2-иод-4-Г(5нитро-2ПИРИДИНИЛ)окси1бензонигрил 2-хлор-5- нитропиридин 4-гид рокси2-иодбензонитрил (промежуточное соединение 117) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО<Уа): δ мл. 9.08 (1Н, ф, 8.70 (1Н, <1ф, 8.03 (1Н, ф, 7.98 (1Н, ф, 7.52 (1Н, бф, 7.41 (1Н, ф 1,10 мин
130 ЛОХ 3-брОМ-4-Г(5НитРО-2пиримидинил)окси!бензонитрил 2-хпор“5- НИТрО’ пиримидин З-бром-4гидроксибензонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ мл- 9.51 (2Н, 5), 8.44 8.47 (1Н, т), 8.03 - 8.10 (1Н, т), 7.74 (1Н,Ф
- 61 019970
131 .Ж. 3-метип-4-Г(5- 2-хпор-5нитропиридин 4-гидрокси- 3-метилбензонитрил (промежуточное соединение 118) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 6 м.д. 9.02 (1Н, ф, 8.57 (1Н, <й), 7.50 - 7.71 (2Н, т), 7.13 7.25 (2Н, пт), 2.23 (3 Н, 8) 1,04 мин, 256 [М+Н]+
нитро-2-
пиридинил)-
окси]бензо-
нитрил
132 Ж Р 4-Г(5-нитро-2- 2-хлОр-5- нитропиридин 4-гидрокси- 2-[(трифторметил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 119) ’Н ЯМР (400 МГц, ССОД): δ м.д. 9.02-9.11 (1Н, т), 8.55 8.65 (1Н, т), 7.82 (1 Η, ά), 7.25 - 7.35 (2 Н, т), 7.20 (1 Н,ф 1,14 мин, 326 [М+Щ+
пиридинил)-
ОКСИ1-2-
ИтриФтор-
метил )окси1-
бензонитрил
Промежуточное соединение 133.
2-Этил-4-[(5-нитро-2-пиримидинил)окси]бензонитрил
В фламбированную двугорлую колбу в атмосфере Ν2 к раствору Ζηί’Ε (0,82 мл 0,5 М раствора в ТГФ; 0,41 ммоль) в 1,0 мл ТГФ, охлажденному при -15°С, медленно добавляли Е1МдВг (0,41 мл 1,0 М раствора в ТГФ; 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляли Рб(1Вц3Р)2 (7,0 мг; 0,03 ммоль) с последующим добавлением 2-йод-4-[(5-нитро-2пиримидинил)окси]бензонитрила (промежуточное соединение 121; 50,0 мг) в ТГФ (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч, и затем баню №1С1/лед удаляли. Через 2 ч при комнатной температуре добавляли дополнительные 3,5 мг (0,015 ммоль) (1Ви3Р)2. Реакцию останавливали посредством добавления ΝΉ4α (насыщенного водного раствора) и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (три раза). Собранные органические фракции сушили над Να28Ο4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью циклогексан/ЕЮАс (от 100:0 до 90:10 циклогексан/ЕЮАс, фиксированно при 90:10) с получением 25 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 9.47 (2Н, ушир. 8), 7.94 (1Н, б), 7.49 (1Н, ушир. 8), 7.41-7.33 (1Н, т), 2.84 (2Н, ф, 1.24 (3Н, I);
УЭЖХ_1рдс: 1,06 мин, 271 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 134.
2-Циклопропил-4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]бензонитрил
Получение органометаллического раствора: к 0,5 М раствору Ζηί'Ε в ТГФ (9 мл) медленно добавляли 0,5 М раствор бромида циклопропилмагния в ТГФ (9 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре.
К раствору 2-йод-4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]бензонитрила (промежуточное соединение 129; 550 мг) и Рб(1Ви3Р)2 (76 мг; 0,15 ммоль), нагретому при 60°С, добавляли 6 мл предварительно приготовленного органометаллического раствора и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Добавляли дополнительные 6 мл органометаллического раствора и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 60°С. Добавляли дополнительные 6 мл органометаллического раствора и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 60°С. После охлаждения реакцию останавливали посредством добавления воды (1 мл), реакционную смесь разбавляли водным насыщенным раствором хлоридом аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали рассолом (2x20 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле (8NΑΡ 50 г) при элюировании от 100:0 до 80:20 смесью нгексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (400 мг) в виде белого твердого ве
- 62 019970 щества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 9.06 (1Н, б), 8.67 (1Н, бб), 7.88 (1Н, б), 7.35 (1Н, б), 7.23 (1Н, бб), 7.01 (1Н, бб), 2.17-2.27 (1Н, т), 1.10-1.19 (2Н, т), 0.82-0.90 (2Н, т);
УЭЖХ_|рцс: 1,13 мин, 282 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя бромид циклопропилмагния на соответствующий реактив Гриньяра, с образованием цинкорганического реагента, как описано в вышеприведенных схемах реакций.
Соед. Структура Название Реактив Г риньяра ЯМР характеристика УЭЖХ_фяс характеристика
135 2-Этил-4-Г(5нито О-2пирцдинил)окси1бензоНИТРИЛ бромид этилмагния 7) ЯМР <400 МГц) СОС13): δ мд. 9.06 (1Н, ф 8.56 (1Н, άφ 7.72 (1Н, ф 7.18 (1Н, ф 7.10 - 7.17 (2Н, т) 2.95 (2Н, ц) 1.35 (ЗН, 1) 1,12 мин, 270 [М+Н|+
136 3-ЭТИЛ-4-П5нитро-2пиримидинил)окси1бензонитрил бромид этилмагния 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.35 (2Н, 5), 7.70 (1Н, 5), 7.64 (1Н, Оф, 7.23 (1Н, ф, 2,62 (2Н, ц), 1,25 (ЗН, 1) 1,02 мин
Промежуточное соединение 137.
-Циклопропил-4-[(5 -нитро -2-пиридинил)окси] бензонитрил
В пробирке растворяли 3-бром-4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 122; 800 мг) в 16,0 мл толуола. Добавляли циклопропилбороновую кислоту (1073,8 мг; 12,5 ммоль) с последующим добавлением Рб(ОЛс)2 (56,1 мг; 0,25 ммоль) и (Су)3Р (70,0 мг; 0,25 ммоль). Затем добавляли водный раствор (8,0 мл воды) Κ^Ο4 (1855,0 мг; 8,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между рассолом и Е!ОЛс и отделенную водную фазу экстрагировали Е!ОЛс (три раза). Собранные органические фракции сушили над №2804, фильтровали и упаривали. Полученное неочищенное соединение загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью циклогексан/Е!ОЛс (от 100:0 до 80:20 циклогексан/ЕЮАс) с получением 634 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 9.04 (1Н, ушир. к), 8.69 (1Н, бб), 7.75 (1Н, б), 7.58 (1Н, к), 7.41 (2Н, !), 1.90-1.80 (1Н, т), 0.90-0.73 (4Н, т);
УЭ'ЖХ_|рцс: 1,12 мин, 282 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 138.
2-(1-Метилэтенил)-4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]бензонитрил
К раствору 2-йод-4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]бензонитрила (промежуточное соединение 129; 5,0 г) в ДМФА (50 мл) добавляли ^РО4 (5,77 г; 27,24 ммоль), Рб(1Вц3)2 (696 мг; 1,36 ммоль) и 4,4,5,5тетраметил-2-(1-метилэтенил)-1,3,2-диоксаборолан (3,84 мл; 20,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 110°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой промывали ледяным рассолом (3x50 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (8NΆΡ 100 г) при элюировании от 100:0 до 80:20 смесью циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 9.08 (1Н, б), 8.69 (1Н, бб), 7.97 (1Н, б), 7.47 (1Н, б), 7.40 (2Н, б), 5.46 (1Н, к), 5.32 (1Н, к), 2.16 (3Н, к);
УЭЖХЦрдс: 1,14 мин, 282 [М+Н]+.
- 63 019970
Промежуточное соединение 139.
2-(Этилокси)-4-[(4-нитрофенил)окси]бензонитрил
Растворяли 2-гидрокси-4-[(4-нитрофенил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 127; 87,2 мг) в ДМФА (5 мл). Добавляли К2СО3 (92,2 мг; 0,67 ммоль) и йодэтан (32 мкл; 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь упаривали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (от 100:0 до 50:50 циклогексан/Е1ОАс за 10 СУ; затем 50:50 циклогексан/Е1ОАс в течение 10 СУ) с получением 84,9 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 8.26-8.35 (2Н, т) 7.82 (1Н, ά) 7.26-7.35 (2Н, т) 7.09 (1Н, ά) 6.80 (1Н, άά) 4.18 (2Н, ф 1.36 (3Н, 1);
УЭЖХЦрцс: 1,16 мин, [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 2гидрокси-4-[(4-нитрофенил)окси]бензонитрил на соответствующим образом замещенный фенол, а йодэтан на соответствующий электрофил, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Некоторые конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (диоксид кремния; смесь циклогексан/Е1ОАс или другая соответствующая система растворителей).
Соед. Структура Название Фенол Электрофил ЯМР характеристика УЭЖХДрЦС характеристика
140 2= Пииклопоо- 2-гид рокси- 4-((5-нитро2пиридинип)окси]бензонитрил (промежу- (бромметил)- циклопропан Ή ЯМР (400 МГц ДМСО-άβ): δ м.д 9.06 (1Н, ά), 8.67 (1Н, άά), 7.83 (1Н ά), 7.36 (1Н, ά) 7.19 (1Н, ά), 6.97 (1Н, άά), 3.97 (2Н 1,14 мин, 312 [М+Н]+
пил метил}-
ОКСИ1-4-П5-
нитцо-2-
ПИРИДИНИИ)-
окси1бензо-
нитрил точное соединение 128) ά), 1.17 - 1.35 (1Н. гл), 0.53 - 0.65 (2Н, т), 0.29 - 0.40 (2Н,т)
141 2; (этилокси)- 2-гид рокси4-[(5-нитро2пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 128) йодэтан 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): б м.д. 9.06 <1Н, ф, 8.67 (1Н, (И), 7.83 (1Н, ά), 7.36 <1Н, ά), 7.20 (1Н, ф, 6.97 (1Н, άά), 4.17 (2Н, ц), 1.35 (ЗН, 1) 1,06 мин, 286 [М+Н]+
4-П5-НИТРО-
2; пиридинии)-
окси1бензо-
НИТРИЛ
Промежуточное соединение 142.
2-[(1-Метилэтил)окси]-4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]бензонитрил
- 64 019970
В пробирке растворяли 2,4-дигидроксибензонитрил (300 мг; 2,2 ммоль), 2-хлор-5-нитропиридин (351,96 мг; 2,22 ммоль) и К2СО3 (920 мг; 6,62 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при микроволновом облучении (установленная температура: 110°С). Реакционную смесь разбавляли ЕьО и водой, подкисляли водным 1н. НС1 до рН 2, фазы разделяли и органические фазы сушили над №28О4. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли с получением неочищенного 2-гидрокси-4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]бензонитрила (664 мг) в виде коричневого твердого вещества. К раствору этого неочищенного вещества в безводном ДМФА (5 мл) добавляли карбонат калия (460 мг; 3,33 ммоль) и изопропилбромид (313 мкл; 3,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь разбавляли рассолом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (8ΝΑΡ 25 г) при элюировании от 100:0 до 75:25 смеси циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (260 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ м.д. 9.06 (1Н, б), 8.56 (1Н, бб), 7.61-7.67 (1Н, т), 7.15 (1Н, б), 6.76-6.84 (2Н, т), 4.56-4.68 (1Н, т), 1.44 (6Н, б).
Промежуточное соединение 143.
4-[(5-Амино-2-пиридинил)окси]-3-(трифторметил)бензонитрил
К раствору 4-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]-3-(трифторметил)бензонитрила (промежуточное соединение 120; 83 мг) в смеси ТГФ (3 мл)/вода (1,5 мл) добавляли при комнатной температуре железо (75 мг; 1,34 ммоль) и ΝΗ.·|ί.Ί (72 мг; 1,34 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через небольшую набивку из целита, промывая ЕЮАс и водой. В отфильтрованную смесь добавляли водный насыщенный раствор №1НСО3 и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии (система Сотрашоп; δί картридж (2x12 г), от 100:0 до 70:30 смеси циклогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ м.д. 7.97 (1Н, к), 7.69-7.79 (2Н, т), 7.23 (1Н, б), 7.16 (1Н, бб), 6.93 (1Н, б);
УЭ'ЖХ_|рцс: 0,91 мин, 280 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 4-[(5нитро-2-пиридинил)окси]-3-(трифторметил)бензонитрил (промежуточное соединение 120) на соответствующее нитропроизводное, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Некоторые конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (картридж с диоксидом кремния или ΝΗ; смесь циклогексан/ЕЮАс или другая соответствующая система растворителей). В некоторых случаях очистку с помощью 8СХ (МеОН и затем 2 М раствор аммиака в МеОН) проводили перед обычной флэшхроматографией.
- 65 019970
Соед. Структура Название Нитропроизводное ЯМР характеристика УЭЖХДрдс характеристика
144 γ°ϊΧ. 4-Г(5-амино-2- 2-этил-4-[(5нитро-2пиримидинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 133) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): δ м.д. 8.03 (2 Н, ушир. 5), 7.79 (1Н, Й), 7.19 (1 Н, ушир. 5), 7.07 (1Н, й), 5.41 (2Н, ушир. 5), 2.80 (2Н, Д), 1.22 (ЗНД) 0,78 мин, 241 [М+Н]+
пиоимиди-
нил)окси1-2-
этилбензо-
нитрил
145 Ν0ΧΧ^£λΝΗ; 4-Г(5-ам ино-2- 3- циклопропил- 4- [(5-нитро-2пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 137) ηΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йе): δ м.д. 7.61 - 7.52 (2Н, ГЛ), 7.42 (1Н, 5), 7.16 - 7.09 (1Н, т), 6.89 (2Н, )), 5.19 (2Н, ушир. 5), 2.14 - 2.04 (1Н, т), 0.97 - 0.89 (2Н, т), 0.82 - 0.75 (2Н,т) 0,86 мин, 252 [М+Н]+
ПИРИДИНИЛ)-
ОКСИ1-3- ЦИКЛОПРОПИП-
бензонитрил
146 „-οςα.. 4-Г(5-амино-2- 3-(1,1диметилэтил)-4[(5-нитро-2пиридинил)окси}бензонитрил (промежуточное соединение 123) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): δ мд. 7.72 (1Н, ушир. з), 7.65 - 7.57 (2Н, т), 7.16 - 7.08 (1Н, т), 6.89 - 6.78 (2Н, т). 5.28 - 5.19 (2Н, т), 1.39 (9Н, 5) 1,02 мин, 268 [М+НГ
пиридинил)-
окси1-341.1-
диметил-
этил)бензо-
НИТРИЛ
147 °Ά Ε 6-(Г4-метил-3- 2-({4-метил-3[(трифторметил)окси]фенил}окси) -5-нитролиридин (промежуточное соединение 124) Ή ЯМР (400 МГц, СРСу: δ мд. 7.70 (1Н, Й), 7.20 (1Н, й), 7.09 (1Н, ЙЙ), 6.95(1 Н, ушир. з.), 6.91 (1Н, ЙЙ), 6.78 (1Н, Й), 2.27 (ЗН, 8) 1,04 мин, 285 [М+Н]+
КтриФтоо-
метил )окси1-
Фенил1окси)-
3; пиоидинамин
- 66 019970
148 2ο.χτ 4-Г(5-амино-2- 2-(метилокси)-4[(5-нитро-2пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 125) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): δ м.д. 7.64 (1Н, б) 7.61 (1Н, б) 7.11 (1Н, бб) 6.87 (1Н, б) 6.83 (1Н, б) 6.52 (1Н, бб) 5.27 (2Н, ушир. з.) 3.86 (ЗН, 5) 0,74 мин, 242 (М+Н]+
пиридинил)-
ОКСИ1-2-
(метилокси)-
бензонитоил
149 4-И4аминосЬенил)- 2-(метилокси)-4((4нитрофенил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 126) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б м.д. 7.63 (1 Н, б) 6.81 - 6.87 (2 Н, гп) 6.76 (1 Н, б) 6.60 - 6.67 (2 Н, т) 6.42 (1 Н, бб) 5.12 (2 Н, ушир. з.) 3.86 (3 Η, δ) 0,70 мин, 241 [М+Н]+
окси1-2-
(метилокси)-
бензонитрил
150 с 4=04: аминоФенип)- 2-(этилокси)-41(4нитрофенил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 139) Ή ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ м.д. 7.42 (1Н, б) 6.85 - 6.90 (2Н. т) 6.68 - 6.75 (2Н, т) 6.48 (1Н, б) 6.44 <1Н, бб) 4.04 (2Н, Д) 3.70 (2Н, ушир. 5.) 1.45 (ЗН, 1) 0,80 мин, 255 [М+Н]+
ОКСИ1-2-
(этилокси)-
бензонитрил
151 ί 4-П5-амино-2- 2[(циклопропилметил)окси]-4[(5-нитро-2пиридинил)окси]бензонитрил (про межуточ ное соединение 140) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.74 (1Н, бб), 7.47 (1Н, б), 7.13 (1Н, бб), 6.83 (1Н, б), 6.61 (1Н, б), 6.57 (1Н, бб), 3.85 (2Н, б), 3.70 (2Н, ушир. з.), 121 1.35 (1Н, т), 0.60 - 0.70 (2Н,т), 0.32-0.40 (2Н,т) 0,91 мин, 282 [М+Н]+
пиридинил)-
окси]-2-
Иниклопропил-
метил)окси1-
бензонитрил
152 Ж1Г 4-Г(5-амино-2- 2-(этилокси)-4[(5-нитро-2пиридинил)окси}бензонитрил (промежуточное соединение 141) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ мд. 7.75 (1Н, бб), 7.48 (1Н, б), 7.13 (1Н,бб), 6.84 (1Н, б), 6.63 (1Н, б), 6.58 (1Н, бб), 4.08 (2Н, я), 3.68 (2Н, ушир. з), 0,81 мин, 256 [М+Н]+
пиридинил)-
окси1-2-
(этилокси)-
бензонитрил
- 67 019970
1.46 (ЗН, ί)
153 4-Г(5-амино-2пиридинил)окси1-2ЦИКЛОПРОПИЛбензонитрил 2-циклопропил- 4-[(5-нитро-2пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 134) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-<76) б м.д. 7,70 (1 Н, б), 7.60 (1 Н, 0), 7.12 (1 Н, бб), 6.85 (1 Н, б), 6.80 (1 Н, бб), 6.65 (1 Н, б), 5.26 (2 Н, ушир. δ.), 2.11 - 2.22 (1 Н, т), 1.07- 1.15 (2 Н, т), 0.75 - 0.82 (2 Н, ГТ1) 0,86 мин, 252 [М+Н]+
154 ..лрх 4-П5-амино-2пиридинии)окси1-241метипэтенил)бензонитрил 2-0метилэтенил)-4[(5-нитро-2пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 138) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б м.д. 7.79 (1Н, б), 7.62 (1Н, б), 7.12 (1Н, бб), 7.05 (1Н, б), 6.98 (1Н, бб), 6.89 (1Н, б), 5.40 (1Н, з), 5.28 (2Н, ушир. 5.), 5.23 (1Н, 8), 2.12 (ЗН, 5) 0,90 мин, 252 [М+Н]+
155 4-П5-амино-2ПИРИДИНИЛ}окси1-2· этилбензонитрил 2-этил-4-[(5нитро-2пиридинип)окси]~ бензонитрил (промежуточное соединение 135) Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13). б м.д. 7.77 (1Н, б) 7.58 (1Н, б) 7.15 (1Н, бб) 7.00 (1Н, б) 6.92 (1Н, бб) 6.86 (1Н, б) 3.62 <2Н, ушир. δ.) 2.86 (2Н, Ц) 1.29 (ЗН, 1) 0,86 мин, 240 [М+Н]+
156 Ж Υ 4-П5-амино-2пиридинил)окси1-2-Г<1метилэтил)окси1бензо- НИТРИЛ 2-[(1 -метилэтил)окси]-4-[(5-нитро2-пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 142) ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б мд. 7.63 (1Н, б), 7.61 (1Н, б), 7.12 (1Н, 66),6.88 (1Н, 6), 6.84 (1Н, б), 6.51 (1Н, 66), 5.29 (2Н, ушир. 5.), 4.66 - 4.77 (1Н, т), 1.29 (6Н, 6) 0,89 мин, 270 [М+Н]+
- 68 019970
157 4-Г(5-амино-2пиоидинил)окси1-2этил бензоНИТРИЛ 2-этил-4-[(5нитро-2пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 135) Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ мд. 7.73 (1Н, б), 7.60 (1Н, т). 7.13 - 7.10 (1Н, т), 7.02 (1Н, б), 6.89 6.86 (2Н, т), 5.28 (2Н. ушир. 5.), 2.79-2.73 (2Н, η), 1.21 - 1.17 (ЗН, ί) 0,85 МИН, 240 [М+Н]+
158 4-Г(5-амино-2пиоимидинил)окси1-3этилбензонитрил 3-этил-4-[(5нитро-2пиримидинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 136) ‘Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ мд. 8.09 (2Н, 5), 7.62 (1Н, 5), 7.55 (1Н, бб), 7.15 (1 Н, 6), 3.62 (2Н, ушир. 5.), 2.68 (2 Н, я), 1.24 (3 Н, 1) 0,77 мин, 241 [М+Н]+
159 4-П5-амино-2пиммидинил)ОКСИ1-3метил бензоНИТРИЛ 3-метил-4-[(5нитро-2пиримидинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 114) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ мд. 8.08 (2Н, 8), 7.60 (1Н, з), 7.55 (1Н, 6), 7.17 (1Н, 6), 3.59 (2Н, ушир. з.), 2.27 (ЗН, 8) 0,68 мин, 227 [М+Н]+
160 4-Г(5-амино-2пиридинии)окси1-3метилбензонитрил 3-метил-4-[(5нитро-2пиридинил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 131) ηΗ “ЯМР “(400 МГц, СОС13): δ мд. 7.71 (1Н, б), 7.54 (1Н, 8), 7.45 (1Н,бб>, 7.14(1 Н, бб), 6.95 (1Н, б), 6.83 (1 Н, 6), 3.61 (2Н, ушир. 3.), 2.29 (ЗН, 5) 0,75 мин, 226 [М+Н]+
161 Р 4-Г(5-амино-2ПИРИДИНИИ)ОКСИ1-2Г(три<Ьторметил )окси]бензонитрил 4-[(5-нитро-2пиридинил)окси] -2-[(трифторметил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 132) 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): б мд. 7.77 (1Н, б), 7.66 (1Н, б), 7.17 (1 Н, бб), 7.11 (1 Н, в), 7.06 (1 Н, бб), 6.89 (1 Н, б) 0,94 мин, 296 [М+Н]+
Промежуточное соединение 162.
2-({4-Бром-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинамин
К раствору 4-бром-3-[(трифторметил)окси]фенола (257 мг; 1,0 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) добавляли карбонат калия (276 мг; 2 ммоль) и затем 2-хлор-5-нитропиримидин (319 мг; 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (1 мл), реакционную смесь разбавляли рассолом (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и упаривали с получением неочищенного 2-({4-бром-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-нитропиримидина. Это неочищенное
- 69 019970 соединение растворяли в смеси ТГФ/вода (2:1) (6 мл), добавляли железо (279 мг; 5 ммоль) и ΝΉ4Ο (267,5 мг; 5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и раствор разбавляли водным насыщенным раствором №1НС03 (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сушили (№2804), фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (8NΑΡ 25 г) при элюировании от 75:25 до 40:60 смеси циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (280 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.00 (2Н, 8), 7.81 (1Н, б), 7.34-7.40 (1Н, т), 7.14 (1Н, бб), 5.37 (2Н, ушир. 8.);
УЭ’ЖХ_|рс.|с: 1,02 мин, 350 [М]+ ушир. картина.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 4-бром3-[(трифторметил)окси]фенол на соответствующим образом замещенный фенол, как описано в вышеприведенных схемах реакций.
Соед. Структура Название Фенол ЯМР характеристика УЭЖХ_1рдс характеристика
163 ж 4-((5-амино-2- (3-(1,1диметилэтил)-4гидрокси бензонитрил (промежуточное соединение 109) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Р9)·- δ м.д. 8.01 (2Н, 5) 7.76 (1Н, ф 7.67 (1Н, 0ф 7.05 (1Н, ф 5.35 - 5.41 (2Н, ш) 1.35 (9Н, 5) 0,92 мин, 269 [М+Н]+
пиримидинил)-
окси1-341.1-
диметил этил)-
бензонитрил
Промежуточное соединение 164.
2-({4-Метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинамин
К раствору 2-({4-бром-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинамина (промежуточное соединение 162; 270 мг) в ДМФА (4 мл) добавляли 1<3Р03 (490 мг; 2,31 ммоль), Рб(1Ви3)2 (197 мг; 0,385 ммоль) и метилбороновую кислоту (276 мг; 4,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 110°С при микроволновом облучении. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой промывали ледяным рассолом (2x5 мл), сушили (Να2804), фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле (8NΑΡ 10 г) при элюировании от 80:20 до 50:50 смеси циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (135 мг).
УЭЖХЦрцс: 0,97 мин, 286 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 165.
Метил-Н-{[(6-{[4-циано-2-(трифторметил)фенил]окси}-3-пиридинил)амино]карбонил}-2 метилаланинат
К раствору трифосгена (32 мг; 0,11 ммоль) в ЕЮАс (1 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 4[(5-амино-2-пиридинил)окси]-3-(трифторметил)бензонитрил (промежуточное соединение 143; 69,8 мг) в смеси триэтиламин (60 мкл)/ЕЮАс (4 мл) и затем суспензию гидрохлорида метил-2-метилаланината (промежуточное соединение 107; 46 мг) в смеси триэтиламин (120 мкл)/ЕЮАс (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Водный буферный раствор с рН 3 добавляли в реакционную смесь и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 3 раза ЕЮАс, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (49 мг) в неочищенном виде. Это неочищенное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 70 019970
УЭЖХ |рцс: 1,01 мин, 423 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 4-[(5амино-2-пиридинил)окси]-3-(трифторметил)бензонитрил (промежуточное соединение 143) на соответствующий анилин, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Неочищенные продукты выделяли в виде неочищенных соединений.
Соед. Структура Название Анилин УЭЖХЭрЦС характеристика
166 т метил-Ν-ί(ί6-Γ(4циано-3этил(Ьенил)окси1-3пиридинил)амино)каобонил1-2метилаланинат 4-[(5-амино-2п ирид и н и л)окси]-2этилбензонитрил (промежуточное соединение 157) 0.99 мин, 383 [М+Н]+
167 Р Ύγ0 % метил-ЙМЛб-СМциано-3Г(трифторметип)окси1фенил)окси)-3пиридинил!амино)карбонил 1-2метилапанинат 4-[(5-амино-2пиридинил)окси]-2[(трифторметил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 161) 1,05 мин, 439 [М+Н]+
Промежуточное соединение 168.
1,1-Диметилэтил{(1Я)-1-[({6-[(4-циано-2-циклопропилфенил)окси]-3пиридинил}амино)карбонил]пропил}карбамат
(2К)-2-({[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляную кислоту (121,4 мг; 0,60 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,126 мл; 0,72 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония (227,2 мг; 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 4-[(5-Амино-2пиридинил)окси]-3-циклопропилбензонитрил (промежуточное соединение 145; 100 мг) растворяли в 1,0 мл ДМФА, и полученный раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали под вакуумом, и полученное неочищенное соединение загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью циклогексан/ЕЮАс (от 100:0 до 50:50 смеси циклогексан/ЕЮАс, затем фиксированно при 50:50) с получением 133 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 8.42 (1Н, ушир. к), 8.20-8.10 (2Н, т), 7.51-7.44 (1Н, т), 7.32-7.23 (1Н, т), 7.08 (1Н, б), 7.03-6.95 (1Н, т), 4.95 (1Н, ушир. к), 4.16-4.05 (1Н, т), 2.07-1.95 (2Н, т), 1.77-1.68 (1Н, т), 1.47 (9Н, к),
1.04 (3Н, ΐ), 0.95-0.88 (2Н, т), 0.71-0.64 (2Н, т);
УЭЖХ_|рцс: 1,14 мин, 437 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя (2К)-2({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляную кислоту на соответствующую аминокислоту, а 4[(5-амино-2-пиридинил)окси]-3-циклопропилбензонитрил (промежуточное соединение 145) на соответствующий анилин, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Взаимодействие проводили при подходящей температуре, изменяющейся в пределах от комнатной температуры до высокой температуры. Конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (диоксид кремния; смесь циклогексан/ЕЮАс или другая соответствующая система растворителей).
- 71 019970
Соед. Структура Название Аминокислота Анилин ЯМР характеристика УЭЖХДрчс характеристика
169 От/ ° Υ мс 1.1- диметил- (2К)-2({[(1.1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино2пиридинил)окси]-3-(1,1диметилэтил)бензонитрил (промежуточное соединение 146) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): δ м.д. 10.20 (1Н, ушир. ε), 8.38 (1Н, ушир. 8), 8.20 - 8.11 (1Н, т), 7.77 (1Н, ушир. 5), 7.70 - 7.64 <1Н, т), 7.15 (1Н. б). 7.05 (2Н, б), 4.04 - 3.91 (1Н, т), 1.77 - 1.55 (2Н, т), 1.41 1.34 (18Н, т). 0.93 - 0.87 (ЗН, т) 1,25 мин, 453 [М+НГ
этил4(1/?)-
1-П(€ЧТ4-
ииано-2-
ИДг диметил-
этил)фенил1-
окси1-3-
ПИРИДИНИЛ)амино1-
каобонил!-
пропил)-
карбамат
- 72 019970
170 Ж Ьо ГуЖ х Α,Λ Ά А ο 0 Ο Ν 1Л- диметил- (2Р)-2«1(1,1диметилзтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино2пиридинил)окси]-2(метилокси)бензонитрил (промежуточное соединение 148) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.81 (1Н, ушир. 8.) 8.26 (1Н, б) 8.09 (1Н, ушир. 5.) 7.46 7.62 (1Н, ш) 6.84 - 7.00 (1Н, ГЛ) 6.62 - 6.79 (2Н, ш) 5.13 (1Н, ушир. 5.) 4.09 - 4.30 (1Н, т) 3.88 (ЗН, 5) 1.89 - 2.04 (1Н, гп) 1.73 - 1.81 (1Н, т) 1.47 (9Н, 5) 0.97 1.12 (ЗН, т) 1,04 мин, 427 [М+Н]*
эти л 4(1 К)-
1ЧК6-ГГ4-
ииано-3-
(метилокси)-
Фенил!-
оксиНЗпиридинил)-
амино!-
карбонил!-
пропил)-
карбамат
171 ΪΟ..χΑ 1,1- д и метил- N-{[(1,1диметилэтип)окси]карбонил}2-металаланин 4-[(4-аминофенил)окси] -2(метилокси)бензонитрил (промежуточное соединение 149) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.02 (1Н, ушир. 5.) 7.54 - 7.61 (2Н, т) 7.45 (1Н, б) 6.99 - 7.09 (2Н, т) 6.55 (1Н, б) 6.49 (1Н, бб) 4.94 (1Н, ушир. 5.) 3.85 (ЗН, 5) 1.59 (6Н, 5) 1.46 (9Н, «) 1,11 мин, 426 [М+Н]*
этил-!2-Г(4-
ГГ4-циано-3-
(метилокси)-
фенил!-
окси)-
Фенил)-
амино!-1.1-
диметил-2-
оксоэтил!-
карбамат
- 73 019970
172 Г=А Ύι ίΆ о ^- о 1,1диметил- (2К)-2({[(1.1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(4-аминофенил)окси] -2(метилокси)бензонитрил (промежуточное соединение 149) Ή ЯМР (400 МГц, С0С!3): δ мд. 8.66 (1Н, ушир. е.) 7.50 7.59 (2Н, ш) 7.44 (1Н,б) 6.92 - 7.04 (2Н. ш) 6.54 (1Н, б) 6.42 (1Н, бб) 5.04 5.25 (1Н. Ш) 4.15 - 4.27 (1Н, т) 3.86 (ЗН, 5) 1.90 - 2.04 (1Н, т) 1.73 - 1.82 (1Н, т) 1.47 (9Н, 5) 1.04 (ЗН, ί) 1,13 мин, 426 [М+Н]4
этил-ШН)-
1ЧП4ЧГ4-
циано-3-
(метилокси)-
Фенил!-
окси)-
фенил)-
амино]-
карбонил)-
пропил}-
карбамат
173 1.1- диметилэтилЧ2-Г(4- N-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}2-метилаланин 4-[(4-аминофенил)окси] -2(этилокси)бензонитрил (промежуточное соединение 150) ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): б мд. 9.05 (1Н, ушир. 5.) 7.54 7.60 (2Н, т) 7.45 (1Н. б) 6.97 - 7.09 (2Н, т) 6.50 - 6.54 (1Н, т) 6.48 (1Н, бб) 4.99 (1Н, ушир. 5.) 4.05 (2Н, ц) 1.58 (15Н, 5) 1.45 (ЗН, 1) 1,17 мин, 440 [М+Н]4,
(Г4-циано-3-
(этилокси)-
Фенил!-
окси)-
Фенил)-
амино1-1.1-
диметил-2-
оксоэтил)-
карбамат
174 г А ΝΎι гтн^л° А-А, АА о 0-0 ' 1,1диметил- (2К)-2- ({[(1.1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(4-аминофенил)окси] -2(этилокси)бензонитрил (промежуточное соединение Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 8.56 (1Н, ушир. 5.), 7.51 - 7.59 (2Н, т), 7.44 (1Н, б), 6.94 - 7.03 (2Н, т), 6.52 (1Н, б), 1,19 мин, 440 [М+Н]4
этилЧИЮ-
14К4ЧТ4-
циано-3-
(этилокси)-
Фенил!-
окси)-
- 74 019970
Фенил)амино!карбонил!пропил)карбамат 150) 6.43 (1Н, Об), 5.02 - 5.18 (1Н, ΠΊ), 4.12 - 4.23 (1Н, пл), 4.05 (2Н, η), 1.90 2.05 (1Н, пл), 1.69 - 1.81 <1Н, т), 1.47 (9Н, 5), 1.46 (ЗН, 1), 1.04 (ЗН, 0
175 Г о< Ύι ϋνΛ 1.1диметилэтил-Г(1Ю1-Ш6-Н4циано-3Г(циклопроп илметил)окси!фенил!окси)-3пиридиния!амино!карбонил)· пропил!карбамат (2К)-2- ({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино2пиридинил)окси]-2[(циклопропилметил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 151) ’Н ЯМР (400 МГц, СОС!3): δ м.д. 8.86 (1Н, ушир. 5.), 8.25 (1Н, б), 8.00 - 8.11 (1Н, т), 7.52 (1Н, б), 6.84 - 6.95 (1Н, т), 6.68 (1Н, б), 6.65 (1Н, бб), 5.14 (1Н, б), 4.15 - 4.28 (1Н, т), 3.86 (2Н, б), 1.88 - 2.03 (1Н, т), 1.73 (1Н, 5), 1.46 (9Н, 5), 1.25 - 1.35 (1Н, т), 1.04 (ЗН, 1), 0.61 - 0.70 (2Н, т), 0.32 - 0.42 (2Н, т) 1,17 мин, 467 [М+Н]*
176 ГоЛ ί Υ1 ίΎ £ыЛ° 1.1диметилэти л 4(1 К)14ίΓ64ί4метил-3ПтриФторметил )окси1- (2(7)-2({[(1.1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная 6-({4-метил3-[(трифторметил)окси]фенил)окси) -3-пиридинамин (промежу- Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ м.д. 8.84 (1Н, ушир. 5.), 8.19 (1Н, б), 7.94 8.08 (1Н, т), 7.22 (1Н, б), 1,29 мин, 470 [М+Н]*
- 75 019970
фенил)оксиРЗпиоидинил!амино)карбонил)пропил!карбамат кислота точное соединение 147) 6.98 - 7.02 (1Н, т), 6.95 (1Н, бф, 6.83 (1Н, ф, 5.22 (1Н, ф, 4.08 - 4.33 (1Н, т), 2.28 (ЗН, 5), 1.87 - 2.01 (1Н, т), 1.65 - 1.78 (1Н, т), 1.45 (9Н, 5), 1.03 (ЗН, 1)
177 у о 1 1.1диметилЭТИЛ-П1К)Ι-Πίβ-ΠΛциано-3циклопропилФенил)ОКСИ1-3пиридинил)амино)каобонил1пропил)карбамат (2Я)-2- ({1(1,1’ д имети ποτη л)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино- 2пиридинил)окси]-2циклопропилбензонитрил (промежуточное соединение 153) Н-ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ м.д. 8.54 (1Н, ушир. 5.) 8.22 (1Н, ф 8.15 (1Н, άφ 7.60 (1Н, ф 6.91 - 6.9δ (2Н, т) 6.68 (1Н, ф 4.98 (1Н, ушир. $.) 4.09 - 4.19 (1Н, т) 2.26 2.35 (1Н, т) 1.94 - 2.07 (1Н. т) 1.69 - 1.80 (1Н, т) 1.49 (9Н, 5) 1.12 1.19 (2Н, т) 1.06 (ЗН, 1) 0.75 - 0.82 (2Н, т) 1,15 мин, 437 [М+Н]+
178 1,1диметилэтил-Н1Ю1-Ш6-1Г4циано-341метилэтенил)фенил!- (2Н)-2({[(1,1диметипэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино- 2пиридинип)окси]-2-(1метилэтенил)бензонитрил (промежу- ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б3): б м.д. 10.21 (1 Н, ушир. 3.), 8.39 - 8.47 (1 Н, т), 8.17 (1 Н. ύφ, 7.86 (1 Н, ф, 7.24 (1 Н, ф, 1,16 мин, 437 [М+Нр
- 76 019970
оксиЧ-ЗПИРИДИНИЛЧаминоЧкарбонилЧпропил)карбамат
Ктрифторметил ЧоксиЧФенилЧокси)-5пиримидинил ЧаминоЧкарбонил)ПРОПИЛЧкарбамат диметилэтил-Г(1й>1-КГ2-К4метил-3-
этил-Я1Р>точное
({[(1,14-[(5-амино2этилфенил)амино)карбонилЧп ропилЧкарбамат диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота (2К)-2({[(1.1диметилэтил)окси]карбонил}амино)ма сляная кислота амин точное соединение пиримидин(промежунитрил (промежуточное пиридинил)окси]-2этилбензо-
2- ({4-метил-
3- [(трифторметил)окси]фенил}окси) -5- соединение
164) соединение
155)
- 77 019970
181 Ύ° 1.1- диметил- (2К)-2- ({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино2пиридинил)окси]-2-[(1метилэтил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 156) Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): δ мд. 10.24 (1Н, ушир. з.), 8.42 (1Н, б), 8.16 (1Н. бб), 7.70 (1Н, б), 7.15 (1Н, б), 7.09 (1Н. б), 7.02 (1Н, б), 6.72 (1Н, бб), 4.70 - 4.81 (1Н, т), 3.94 - 4.02 (1Н, пп), 1.54 1.77 (2Н, ш), 1.39 (9Н, 5), 1.30 (6Н, б), 0.91 (ЗН, () 1,15 мин, 455 [М+Н]*
этил-!(1К)·
1-(ίΓ6-({4-
циано-3-Г(1-
метил этил)-
оксиЪ
Фенил!-
окси)-3-
ПИРИДИНИЛ1амино)-
карбонил)-
пропил!-
карбамат
182 »χ« X2 1.1- д и метил- (2К)-2({[(1.1диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино2пиридинил)окси]-3метилбензонитрил (промежуточное соединение 160) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ мд. 8.48 (1Н, ушир. 5.), 8.12 8.21 (2Н, т), 7.59 (1Н, з), 7.52 (1Н, б), 7.09 <1Н, б), 6.99 (1Н, б), 4.98 (1Н, ушир. 5.), 4.07 - 4.20 (1Н, пл), 2.26 (ЗН, з), 1.94 - 2.09 (1Н, т), 1.67 - 1.81 (1Н, т), 1.42 1.66 (9Н, т), 1.05 (ЗН.1) 1,09 мин, 411 [М+Н]+, 409 [М-Н]-
этил 1(1 Н1-
1-ί«6-Γ(4-
ииано-2-
метил-
Фенил)-
ОКСИ1-3-
пиридинил!-
амино)-
карбонил!-
пропил!-
карбамат
- 78 019970
Ή ЯМР (400
МГц, СОС1Э):
б м.д. 8.64 (1Н, ушир. 5.), 8.26
масляная амино;
кислота кислота циано-2карбонил >ПРОПИЛ1карбамат диметилэтил)окси)карбонил}диметилэтил)окси]карбонил}амино)диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляная диметилэтил-П1й)1-Г((2-Г(4диметил4-[(5-амино2циано-3Итрифторметилкжси!Фенил)окси)-3пиридинил!
этил-ГИКУ
1-[((2-[(4циано-2этилфенил)0КСИ1-5пиримидинил1амино> карбонилЧпропил) карбамат лиридинил)окси]-2[(трифторметил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение
161)
(1Н, т),
(1Н, Ф.
<1Н, 5).
7.18 (1Н,
4-[(5-амино2-пиримидинил)окси]-3этилбензо нитрил (промежуточное соединение
158)
4-[(5~амино2-пиримидинил)окси]-3метилбензонитрил
- 79 019970
метил- амино)масляная кислота (промежуточное соединение 159) (1Н, ф, 7.75 (1Н, 0ф, 7.35 (1Н, ф, 7.14 (1Н, ф. 3.95 4.01 (1Н, пл), 2.14 (ЗН, 5), 1.54 - 1.76 (2Н, т), 1.39 (9Н, 5), 0.91 (ЗН, 1)
фенил)-
оке и!-5-
пиримиди-
нил1амино)-
карбонил!-
пропил!-
карбамат
186 1.1- диметил- (2К)-2({[(1.1диметилэтип)окси]карбонил}амино)масляная кислота 4-[(5-амино2-пиримидинил)окси]-3(1,1диметилэтил)бензонитрил (промежуточное соединение 163) 1,17 мин, 454 [М+Н]*
этмл-((1К)-
1-ίΓ(24Γ4-
ииано-2-
(1.1- диметил-
этил!-
Фенил!-
окси)-5-
ПИРИМИДИН-
ил)амино1-
карбонил!-
ПРОПИЛ)-
карбамат
Промежуточное соединение 187.
1,1 -Диметилэтил((1В)-1-{ [(6-{ [4-циано-3 -(1 -метилэтил)фенил]окси} -3 пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил((1В)-1-{ [(6-{ [4-циано-3-(1-метилэтенил)фенил]окси}-3пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамата (промежуточное соединение 178; 73 мг) в МеОН (10 мл) добавляли 10% Рά (мас./мас.) на активированном угле (14 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин в атмосфере Н2 (Р составляло 1 атм (0,1 МПа)). Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (8NАР 10 г) при элюировании от 75:25 до 40:60 смеси циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (62 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ м.д. 10.24 (1Н, ушир. 8.), 8.42 (1Н, ά), 8.16 (1Н, άά), 7.78 (1Н, ά), 7.24 (1Н, ά), 7.15 (1Н, ά), 7.07-7.11 (1Н, т), 7.05 (1Н, άά), 3.95-4.02 (1Н, т), 3.19-3.27 (1Н, т), 1.57-1.76 (2Н, т), 1.39 (9Н, 8), 1.26 (6Н, ά), 0.91 (3Н, ΐ);
УЭЖХ_1рцс: 1,20 мин, 439 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 188.
(2В)-2-Амино-Ы-{6-[(4-циано-2-циклопропилфенил)окси]-3-пиридинил}бутанамид
1,1-Диметилэтил{(1В)-1-[({6-[(4-циано-2-циклопропилфенил)окси]-3-пиридинил}амино)карбонил]пропил}карбамат (промежуточное соединение 168; 133 мг) растворяли в ДХМ (6 мл) и при 0°С
- 80 019970 медленно добавляли ТФУК (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После удаления летучих веществ полученное неочищенное соединение загружали на 8СX картридж и элюировали МеОН и затем 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением 102 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 9.68 (1Н, ушир. 8), 8.32-8.18 (2Н, т), 7.51-7.43 (1Н, т), 7.25-7.31 (1Н, т), 7.08 (1Н, б), 6.99 (1Н, б), 3.59-3.51 (1Н, т), 2.06-1.95 (2Н, т), 1.73-1.63 (1Н, т), 1.03 (3Н, ΐ), 0.950.89 (2Н, т), 0.74-0.63 (2Н, т);
УЭЖХДрцс: 0,68 мин, 337 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 1,1диметилэтил{ (1К)-1-[({6-[(4-циано-2-циклопропилфенил)окси] -3 -пиридинил}амино)карбонил] пропил}карбамат (промежуточное соединение 168) на соответствующий Ν-Вос-защищенный амин, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Конечные продукты очищали при помощи 8СX (МеОН и затем 2 М раствором аммиака в МеОН), и элюированные аммиаком фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением свободного основания. Альтернативно, после удаления летучих веществ к неочищенному соединению вместе с соответствующим органическим растворителем добавляли насыщенный водный раствор NаΗСО3, две фазы разделяли, и органический слой сушили, фильтровали и упаривали с получением конечного соединения в виде свободного основания.
Соед. Структура Название Ν-Восзащищенный амин ЯМР характеристика УЭЖХ_(рцс характеристика
189 (2ΚΙ-2- 1,1-диметилэтил-((1Я)-1{[(6-{[4-циано2-(1,1диметилэтил)фенил]окси}-3пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 169) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-<Ув): б м.д. 8.43 (1Н, ушир. 5), 8.25 - 8.15 (1Н, т), 7.78 (1Н, ушир. 5), 7.70 - 7.65 (1Н, т), 7.14 (1Н, б), 7.05 (1Н, ф, 3.20 - 3.15 (1Н, т), 1.74-1.61 (1Н, т), 1.57 -1.45 (1Н, т), 1.36 (9Н, 5), 0.93 (ЗН, 1) 0,79 мин, 353 [М+Н]*
амино-МЧС-
Я4-циано-2-
(1.1-ди метил-
этилкЬенил!-
оксиТ-З-
пиридиния)-
бутанамид
190 (2Й)-2- 1,1-диметилэтил-((1Р)-1{[(6-{[4-цианоЗ-(метнлокси)фенил]окси}-3пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 170) Ή ЯМР (400 МГц, С0С13): δ м.д. 9.67 (1Н, ушир. 8.) 8.25 - 8.39 (2Н, т) 7.53 (1Н, б) 7.00 (1Н, ф 6.63 - 6.85 (2Н, т) 3.89 (ЗН, 5) 3.40 3.57 (1Н, т) 1.94 2.10 (1Н, т) 1.66 1.75 (1Н, т) 1.04 (ЗН,1) 0,61 мин, 327 [М+Н]+
амино-ЛЧб-
Я4-циано-3-
(метилокси)-
фенил 1окси!
-3пиридинил)-
бутанамид
- 81 019970
191 Ν’-(4-ίί4пиано-3(метил окси)фенил1окси}Фен ил )-2метипаланинамид 1.1- диметилэтил-{2-[(4-{14циано-3(метилокси)фенил]окси}фенил)амино]- 1.1- диметил-2оксоэтил}карбамат (промежуточное соединение 171) Ή ЯМР (400 МГц, СОС|3); δ м.д. 9.96 (1 Н, ушир. 5.) 7.62 - 7.71 (2 Н, т) 7.45 (1 Н, б) 6.99 - 7.09 (2 Н, т) 6.54 (1 Н, б) 6.49 (1 Н, бб) 3.85 (3 Н, 5)1.47(6 Н, з) 0,65 мин, 326 [М+Н]+
192 ^смУА (2Ю-2амино-к1-(4ГГ4-ииано-3(метилокси)Фенил1окси}фенил )6утанамид 1,1-диметипэтил-((1 К)-1{[(4-{[4-цианоЗ-(метилокси)фенил]окси}фенил)амино|карбонил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 172) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 9.59 (1Н, ушир. 5.) 7.66 (2Н, б) 7.44 (1Н, б) 7.04 (2Н, б) 6.41 6.62 (2Н, гл) 3.85 (ЗН, 5) 3.41 - 3.54 (1Н, т) 1.92 - 2.11 (1Н, т) 1.65 - 1.79 (1Н, т) 0.97 - 1.11 (ЗН, т) 0,67 мин, 326 [М+Н]+
193 Ν<·. Н V ίΎ ι ΝΗ; М*-(44Г4циано-3(этилокси)Фенил1окси1Фенил 1-2метипаланинамид 1.1- диметилэтил-{2-[(4-{[4циано-3(этилокси)фенил]окси}фенил)амино]- 1.1- диметил-2оксоэтил}карбамат (промежуточное соединение 173) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 9.99 (1Н, ушир. з.) 7.61 - 7.74 (2Н, т) 7.46 (1Н, б) 7.01 - 7.12 (2Н, т) 6.53 (1Н, б) 6.49 (1Н, бб) 4.06 (2Н, Ц) 1.49 (6Н, 5) 1.47 (ЗН, 1) 0,73 мин, 340 [М+Н]+
- 82 019970
194
(2Щ-2амино-1М44Я4-ииано-3(этилокси)Фенил1окси>-
амид
1,1-диметилэтил-((1К)-1{[(4-{[4-цианоЗ-(эгилокси)фенил]окси}фенил)амино]карбонил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 174)
195
196
(2Я)-2амино-Ν-ίβЯ4-ииано-3Кциклопоопилметил1окси1фенилкжси)
-3пирипинил!бутанамид
1,1-диметилэтип-[(1К)-1({[6-({4-циано3-[(циклопропилметил)окси]фенил}окси)-3пиридинил]амино)карбонил)пропил]карбамат (промежуточное соединение 175) (2Ю-2амино-А!-Г6Я4-метил-3ПтриФторметил)окси1Фенил1окси1 Ж пиридинилЬ бутанамид
1,1-диметилэтил-(1Я)-1({[6-({4-метил3-[(трифторметил)окси]фенип}окси)-3пиридинил]амино)карбонил)пропил]карбамат (промежуточное соединение 176)
Ή ЯМР (400 МГц,
СОС1Д δ м.д. 9.61 (1 К, ушир. 5.), 7.61
- 7.69 (2Н, т), 7.45 (1 Η, ά), 7.00 - 7.08 (2Н. т), 6.52 (1Н, ά), 6.47 (1Н, (й), 4.05 (2Н, Д), 3.48 (1Н, бб), 1.95 2.07 (1Н, т). 1.63 1.69 (1Н, т), 1.45 (ЗН, ί), 1.04 (ЗН, () Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 9.70 (1Н, ушир. 5.), 8.27
- 8.34 (2Н, т), 7.54 (1Н, б), 7.00 (1Н, б), 6.67 - 6.72 (2Н, т), 3.89 (2Н, б), 3.50 (1Н, бб), 1.96
- 2.10 (1Н, т), 1.62 -1.73 (1Н, т), 1.24 -1.38 (1Н, т), 1.06 (ЗН, I), 0.63 - 0.71 (2Н, т), 0.35 - 0.43 (2Н, т)
Ή ЯМР (400 МГц, ССОз): δ мд. 9.61 (1Н, ушир. 5.), 8.19 826 (2Н, т), 724 (1Н, б), 6.99 - 7.03 (1Н, т), 6.97 (1Н, бб), 6.92 (1Н, б), 3.43
- 3.52 (1Н, т), 2.29 (ЗН, 5), 1.92 - 2.06 (1Н, т), 1.81 (2Н, ушир. 8.), 1.59-1.73 (1Н, т), 1.03 (ЗН, 1)
0,74 мин,
340 [М+Н]+
0,73 мин,
367 [М+Н)+
0,83 мин,
370 [М+Н]+
- 83 019970
197 ГТ (2Ю-2амино-Ν-ίδГ(4-циано-3циклоПРОПИЛФенил )окси13: ПИРИДИНИЛ}бутанам ид 1,1-диметилэтил-{(1Р)-1[({6-[(4-циано3-циклопропилфенил)окси]-3пиридинил}амино)карбонил]пропил}карбамат (промежуточное соединение 177) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^): δ мд. 8.46 (1Н, б), 3.21 (1Н, бб), 7.77 (1Н, б), 7.11 (1Н,б), 7.00 (1Н, бб), 6.81 (1Н, б), 3.23 - 3.29 (1Н, т), 2.14 - 2.24 (1Н, т), 1.63 - 1.75 (1Н, т), 1.45 - 1.57 (1Н, ПТ), 1.09 - 1.16 (2Н, т), 0.92 (ЗН, 1), 0.79 - 0.87 (2Н, т) 0,71 мин, 337 [М+Н]+
198 тт (2РР2амино-Ν-ίδ(Г4-циано-3(1-метилэтил}фенил1окси1-3пиркдинилкбутанамид 1,1-диметилэтил-((1Р)-1{[(6-{[4-циано3-(1-метилэтил)фенил]окси)-3пиридинил)амино]карбонил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 187) Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ м.д. 3.48 (1Н, 6) 8.22 (1Н, бб) 7.79 (1Н, б) 7.24 (1Н, 6) 7.15 <1Н, 6) 7.05 (1Н, бб) 3.19 - 3.30 (2Н, т) 1.61 - 1.74 (1Н, т) 1.45 - 1,56 (1Н, т) 1.26 (6Н, б) 0.91 (ЗН, ί) 0,76 мин, 339 [М+Н]+
199 ТТ • (2КР2амино-Ν-ίδП4-циано-3этилфенил)окси|-3пир ид ин ил 1бутанамкд 1,1-диметилэтил-{(1К)-1[({6-[(4-циано3-этилфенил)окси]-3пиридинил}амино)карбонил]пропил}карбамат (промежуточное соединение 179) Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.48 (1Н, б) 8.22 (1Н, бб) 7.80 (1Н, б) 7.19 (1Н, б) 7.15 (1Н, б) 7.07 (1Н, бб) 3.22-3.29 (1Н, т) 2.79 (2Н, ц) 1.60 - 1.74 (1Н, т) 1.44 - 1.56 (1Н, т) 1.21 (ЗН, 1) 0.91 (ЗН, 1)
- 84 019970
амино-Ц-[2(14-метил-ЗПтриФторметил)окси1фенипЮкси) -5-пиримидинилЧбутанамино-Ν-ίβ(Г4-ииано-3|(1-метилэтил)окси1Фенилкжси) -3пиридинил]бутанамид
1-ЛЦ6-
П4-циано-2метилФенил)оксиЧ-ЗПИРИДИНИЛ}бутанамид
1,1-диметилэтил-[(1Р)-1({[2-({4-метил3-[(трифторметил)окси]фенил)окси)-5пиримидинил)амино}карбонил)пропил]карбамат (промежуточное соединение 180) 1,1-диметилэтил-[(1К)-1({[6-({4-циано3-[(1-метилэтил)окси]фенип)окси)-3пиридинил]амино}карбонил)пропил]карбамат (промежуточное соединение 181)
1,1-диметил- Ή ЯМР (400 МГц,
этил-{(1^-1- ДМСО-йе): δ м.д.
[({6-[(4-циано- 8.35-8.41 (1Н, т),
2-метил- 8.15 - 8.25 (1Н, т),
фенил)окси]-3- 7.84 (1Н, 5), 7.69 0,63 мин,
пиридинил}- (1Н,Й), 7.14 (2Н, 1), 311 [М+Н]+,
амино)карбо- 3.23 - 3.39 (1Н, т), 309 [М-Н]-
нил]пропил}- 2.16 (ЗН, 5), 1.58 -
карбамат 1.75 (1Н,т), 1.43-
(промежуточное 1.58 (1Н, т), 0.90
соединение 182) (ЗН,1)
- 85 019970
203
(2Й1-2амино-Л/-Г6«4-циано-ЗПтрифторметалУокси!ФенилУоксиУ -3;
пиридинил!бутанамид
1,1-диметилэтил-[(1 Я)-1 <{[6-({4-циано3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3пиридинил]амино)карбонил)пропил]карбамат (промежуточное соединение 183)
204
г' (2ΡΙ-2амино-ЫЧЗГ(4-циано-2этилфенилУОКСН1-5пиримидинилУбутанамид
1,1-диметилэтил-{(1К)-1[({2-[(4-циано2-этилфенил)окси]-5пиримидинил}амино)карбонил]пропил}карбамат (промежуточное соединение 184)
205
(2ЙУ-2амино-1\1Ч2Г(4-циано-2метилфенилУОКСИ1-5-
нилУбутанамид
1,1-диметилэтил-{(1К)-1[({2-[(4-циано2-метилфенил)окси]-5пиримидинил}амино)карбонил]пропил}карбамат (промежуточное соединение 185) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 9.76 (1Н, 8), 8.25 - 8.43 <2Н, т), 7.70 (1Н, б), 7.20 (1Н, з), 7.16 (1Н, бб), 7.06 (1Н, б), 3.44 - 3.59 (1Н, т), 1.53-2.12 (2Н, т), 1.07 (ЗН, () ПН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б м.д. 8.90 (2Н, 8) 7.87 (1Н, б) 7.75 (1Н, бб) 7.34 (1Н, б) 4.72 (2Н, ушир. 5.) 3.24 - 3.30 (1Н, т) 2.52 - 2.58 (2Н, т) 1.62 - 1.75 (1Н, т) 1.45 - 1.57 (1Н, т) 1.11 (ЗН, 1) 0.91 (ЗН, I) 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б м.д. 8.90 (2Н, з) 7.87 (1Н, б) 7.75 (1Н, бб) 7.35 (1Н, б) 4.71 (2Н, ушир. 5.) 3.23 - 3.30 (1Н, т) 2.14 (ЗН, з) 1.62 1.75 (1Н, т) 1.44 1.57 (1Н, т) 0.91 (ЗН, 1)
0,72 мин,
381 [М+Н]+,
379 [М-Н].
- 86 019970
206 (2Ю-2амино-М42- 1,1-диметилэтил-((1Р)-1{[(2-{[4-циано2-(1,1диметилэтил)фенил]окси}-5пиримидинил)амино]карбонил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 186) 0,73 мин, 354 [М+Н]+
(Г4-ииано-2(1.1-диметил-
этил)фенил1-
оксийб-
пиримиди-
нил)бутанамид
Промежуточное соединение 207.
4-({5-[(4К)-4-Этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтенил)бензонитрил
К раствору трифосгена (118 мг; 0,40 ммоль) в безводном ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли Э1РЕА (0,695 мл; 4,0 ммоль) с последующим медленным (5 мин) добавлением раствора 4-[(5-амино-2пиридинил)окси]-2-(1-метилэтенил)бензонитрила (промежуточное соединение 154; 100 мг) в безводном ДХМ (6 мл). После этого добавляли хлорид (2К)-2-метил-1-(метилокси)-1-оксо-2-бутанаминия (268 мг; 1,6 ммоль), растворенный в безводном ДХМ (3 мл), при той же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Реакцию останавливали посредством добавления воды и добавляли водный буферный раствор (рН 3) до тех пор, пока значение рН раствора не достигало приблизительно 56. Добавляли этилацетат (40 мл) и две фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом (2х10 мл), сушили (№28О4), фильтровали и упаривали с получением промежуточного соединения, мочевины, в виде желтой пены. Эту мочевину растворяли в МеОН (10 мл), добавляли №ОМе (10 мг) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин при перемешивании. После охлаждения смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и разбавляли этилацетатом (20 мл). Две фазы разделяли, и органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (δΝΛΓ 10 г) при элюировании от 75:25 до 50:50 смеси циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 8.31 (1Н, б), 7.87 (1Н, бб), 7.71 (1Н, б), 7.14-7.20 (2Н, т), 7.12 (1Н, б), 5.94 (1Н, ушир. к.), 5.42 (1Н, к), 5.34 (1Н, к), 2.20 (3Н, к), 1.95-2.05 (1Н, т), 1.79 (1Н, бб), 1.56 (3Н, к), 1.00 (3Н, ΐ);
УЭЖХДрцс: 1,04 мин, 377 [М+Н]+.
Пример 1.
(5К)-5-Метил-3-{4-[(3-метилфенил)окси]фенил}-2,4-имидазолидиндион
К Вос-ангидриду (0,522 г; 2,394 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли ОМАР (0,248 г; 2,033 ммоль) с последующим медленным добавлением через шприц раствора трет-бутилового эфира Όаланина в дихлорметане (4 мл) (полученного из гидрохлорида трет-бутилового эфира Ό-аланина) (0,410 г), затем распределяли между ДХМ и водным раствором №ьСО3. Органический слой сушили (К2СО3), летучие вещества выпаривали под вакуумом и повторно растворяли в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли на три равные аликвоты (раствор 1).
К 4-[(3-метилфенил)окси]анилину (90 мг; 0,45 ммоль) в дихлорметане (1 мл) медленно (в течение приблизительно 1 мин) добавляли при встряхивании при 35°С аликвоту приблизительно 1/3 раствора 1 через шприц. Через 30 мин добавляли НС1 (приблизительно 0,8 мл) и гетерогенную смесь нагревали при
- 87 019970
100°С в течение 2 ч при встряхивании для отгонки дихлорметана через стеклянный капилляр. После охлаждения до комнатной температуры водный НС1 отбирали пипеткой и остаток сушили под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (прибор ВЮаде, колонка 10 г) при элюировании 0-100% смеси ЕЮАс/сНех с получением после сушки указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (30 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 7.40-7.34 (2Н, т), 7.28-7.22 (1Н, т), 7.12-7.05 (2Н, т), 6.98 (1Н, б), 6.91-6.84 (2Н, т), 5.75 (1Н, ушир. 8), 4.28 (1Н, т), 2.34-2.39 (3Н, 8), 1.59 (3Н, т);
ЖХ-М8_А: 2,44 мин, 295 [М-Н]-.
Пример 2.
(5К)-5-Метил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндион
К раствору №-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-аланинамида (промежуточное соединение 2; 315 мг) и триэтиламина (0,307 мл; 2,200 ммоль) в безводном этилацетате (5 мл) добавляли трифосген (163 мг; 0,550 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли БМАР (67,2 мг; 0,550 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Реакцию останавливали посредством добавления насыщенного раствора карбоната натрия (5 мл), реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза; 20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система ВЮаде; колонка 8ХАР (10 г)) при элюировании градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 60/40 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (115 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8.46 (1Н, 8), 7.27-7.42 (3Н, т), 7.09 (2Н, б), 6.77 (1Н, бб), 6.65 (1Н, ΐ), 6.60 (1Н, бб), 4.26 (1Н, т), 3.76 (3Н, 8), 1.36 (3Н, б);
ЖХ-М8_А: 2,31 мин, 311 [М-Н]-.
Пример 3.
(5К)-3-(4-{[3-(Этилокси)фенил]окси}фенил)-5-метил-2,4-имидазолидиндион
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению соединения по примеру 1, заменяя 4-[(3-метилфенил)окси]анилин на 4-[(3-этилоксифенил)окси]анилин (промежуточное соединение 4; 0,104 г). После хроматографии на силикагеле получали коричневую смолу и растирали со смесью ЕьО:сНе.х (приблизительно 1:2; приблизительно 1,5 мл). После сушки это давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (9 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 7.38 (2Н, т), 7.28-7.22 (1Н, т), 7.14-7.07 (2Н, т), 6.73-6.67 (1Н, т), 6.66-6.60 (2Н, т), 5.56 (1Н, ушир. 8), 4.29 (1Н, т), 4.02 (2Н, ф, 1.61-1.57 (3Н, т), 1.47-1.39 (3Н, т);
ЖХ-М8_А: 2,46 мин, 325 [М-Н]-.
Пример 4.
(5К)-3-{4-[(3-Хлор-5-фторфенил)окси]фенил}-5-метил-2,4-имидазолидиндион
К трифосгену (0,052 г; 0,177 ммоль) добавляли раствор 4-[(3-хлор-5-фторфенил)окси]анилина (промежуточное соединение 6; 0,12 г) в толуоле (1 мл) и триэтиламине (0,16 г) при встряхивании. Сразу же образовывалась густая суспензия, и добавляли дополнительное количество толуола (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем быстро добавляли Ό-аланин (0,067 г; 0,757 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и воде (приблизительно 2 мл) (с трудом растворенный) через пипетку. Образовывалась двухслойная система, которую интенсивно перемешивали в течение 2 ч и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества выпаривали, добавляли соляную кислоту (2 мл; 24,35 ммоль), гетерогенную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. После охлаждения до комнатной температуры водный НС1 отбирали пипеткой и остаток сушили под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (прибор Вю1аде, колонка 10 г) при элюировании 0-100% смеси ЕЮАс/сНех с получением
- 88 019970 указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (7 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 7.52-7.41 (2Н, т), 7.21-7.11 (2Н, т), 6.92-6.79 (2Н, т), 6.72-6.58 (1Н, т), 5.57 (1Н, 8), 4.31 (1Н, άά), 1.61 (3Н, ά);
ЖХ-М8_А: 2,58 мин, 333 [М-Н]-.
Пример 5.
(5В)-3-{4-[(3-Хлор-4-фторфенил)окси]фенил}-5-метил-2,4-имидазолидиндион
Смесь №[({4-[(3-хлор-4-фторфенил)окси]фенил}амино)карбонил]-О-аланина (промежуточное соединение 9; 352 мг) в 15 мл 3н. НС1 нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем добавляли карбонат натрия и значение рН смеси доводили до 8. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза; 50 мл), объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Удаление растворителя давало остаток, который очищали посредством колоночной хроматографии (МеОН/ДХМ, 1/50) с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.47 (1Н, 8), 7.50-7.45 (1Н, ΐ), 7.38-7.36 (3Н, т), 7.13-7.09 (3Н, т), 4.28-4.23 (1Н, ф, 1.36-1.34 (3Н, ά);
М8_2 (Е8Г): 335 [М+Н]+.
Пример 6.
(58)-3-{4-[(3-Хлор-4-фторфенил)окси]фенил}-5-метил-2,4-имидазолидиндион
Смесь №[({4-[(3-хлор-4-фторфенил)окси]фенил}амино)карбонил]-Ь-аланина (промежуточное соединение 10, 352 мг) в 15 мл 3н. НС1 нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем добавляли карбонат натрия, и значение рН смеси доводили до 8. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Удаление растворителя давало неочищенное соединение, которое очищали посредством колоночной хроматографии (МеОН/ДХМ, 1/50) с получением 40 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 7.41-7.31 (2Н, т), 7.15-7.09 (2Н, т), 7.08-7.03 (2Н, т), 6.94-6.90 (1Н, т), 5.70 (1Н, 8), 4.30-4.25 (1Н, ф, 1.59-1.57 (3Н, ά);
М8_1 (Е8Г): 335 [М+Н]+.
Пример 7.
(5В)-5-Метил-3-(4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндион
№-(4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-аланинамид (промежуточное соединение 16; 118 мг) растворяли в безводном дихлорметане (18 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (0,327 мл; 2,350 ммоль). Затем добавляли раствор трифосгена в безводном дихлорметане (46,5 мг; 0,157 ммоль), растворенного в 7 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин в атмосфере аргона. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (18 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном 4 раза (4x15 мл). После сушки над сульфатом натрия растворители удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп; картридж 12 г) при элюировании градиентом смеси сНех/ЕОАс от 100/0 до 60/40 в течение 20 мин и 60/40 в течение 30 мин. Это давало указанное в заголовке соединение (91 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.34-7.28 (2Н, т), 7.15 (1Н, ά), 7.01-6.92 (2Н, т), 6.68 (1Н, άά), 6.53 (1Н, ά), 5.63 (1Н, 8), 4.25 (1Н, άά), 3.74 (3Н, 8), 2.14 (3Н, 8), 1.56 (3Н, ά);
УЭЖХ_В: 0,79 мин, 326 [М+1]+.
Пример 8.
(5В)-5-Метил-3-(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндион
- 89 019970
К раствору №-(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-аланинамида (промежуточное соединение 22; 215 мг) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли триэтиламин (0,499 мл; 3,58 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (96 мг; 0,322 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система В1о!аде; колонка 8ΝΑΡ) на силикагеле при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 80/20 до 40/60 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (165 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.45 (1Н, 8), 7.32 (2Н, т), 7.16 (1Н, б), 7.05 (2Н, т), 6.74 (1Н, б), 6.52 (1Н, бб), 4.25 (1Н, бб), 3.77 (3Н, 8), 2.14 (3Н, 8), 1.35 (3Н, б);
УЭЖХ_В: время удерживания 0,82 мин, 327 [М+Н]+.
Пример 9.
(5Я)-5-Метил-3 -(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндион №-(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-аланинамид (промежуточное соединение 26; 35 мг) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (98 мкл; 0,701 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор трифосгена в безводном дихлорметане (13,88 мг; 0,047 ммоль, растворенных в 1 мл дихлорметана). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере аргона в течение 10 мин. Добавляли насыщенный водный раствор ΝιНСО3 (4 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном 4 раза (4х5 мл). После сушки над сульфатом натрия растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашои; картриджи с диоксидом кремния 2х4 г) градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 50/50 в течение 10 мин и 50/50 в течение 20 мин. Это давало указанное в заголовке соединение в виде пленки (27 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.32 (1Н, б), 7.78-7.75 (1Н, бб), 7.36 (1Н, ΐ), 7.14 (1Н, б), 7.05 (1Н, ΐ), 7.01-6.99 (2Н, т), 6.55 (1Н, 8), 4.27 (1Н, μ), 2.96 (1Н, т), 1.59 (3Н, б), 1.30 (6Н, б);
УЭЖХ: 0,78 мин, 326 [М+1]+.
Пример 10.
(5Я)-5-Метил-3-[6-({3-[( 1 -метилэтил)окси] фенил}окси)-3 -пиридинил] -2,4-имидазолидиндион
К раствору №-[6-({3-[(1-метилэтил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-О-аланинамида (промежуточное соединение 32; 229 мг) и триэтиламина (442 мг; 4,38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли раствор трифосгена (216 мг; 0,73 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняли и остаток распределяли между дихлорметаном (3 раза; 50 мл) и водой (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3 раза; 10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением серого твердого вещества, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (120 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.54 (1Н, 8), 8.15-8.14 (1Н, б), 7.86-784 (1Н, бб), 7.33-7.28 (1Н, ΐ), 7.13-7.10 (1Н, б), 6.80-6.77 (1Н, бб), 6.71-6.67 (2Н, т), 4.64-4.58 (1Н, т), 4.30-4.25 (1Н, μ), 1.37-1.35 (3Н, б), 1.27-1.25 (6Н, б);
М8_1 (ЕЗЧ): 342 [М+Н]+.
Пример 11.
(5Я)-3-{6-[(2,5-Диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндион
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению соединения по примеру 9, заменяя №-(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-аланинамид на Ν1-{6[(2,5-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-О-аланинамид (промежуточное соединение 36; 48 мг) с получе
- 90 019970 нием указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (31 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.25 (1Н, б), 7.74-7.71 (1Н, бб), 7.17 (1Н, б), 6.98-6.88 (3Н, т), 6.16 (1Н, 8), 4.25 (1Н, ф, 2.32 (3Н, 8), 2.14 (3Н, 8), 1.56 (3Н, б);
УЭЖХ: 0,77 мин, 312 [М+1]+.
Пример 12.
(5К)-3 -{6-[(2,3-Диметилфенил)окси] -3 -пиридинил} -5-метил-2,4-имидазолидиндион
№-{6-[(2,3-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-О-аланинамид (промежуточное соединение 40; 13 мг) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь (в атмосфере аргона) охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (38,1 мкл; 0,273 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор трифосгена в безводном дихлорметане (5,41 мг; 0,018 ммоль; 0,40 экв., растворенного в 1 мл ДХМ). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере аргона в течение 10 мин. Добавляли насыщенный водный раствор №1НС.'03 (3 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном 4 раза (4x4 мл). После сушки над сульфатом натрия растворители удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашои; картридж с диоксидом кремния (4 г)) градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 100:0 до 55:45 в течение 10 мин и 55:45 в течение 20 мин. Это давало указанное в заголовке соединение (9 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.26 (1Н, б), 7.75-7.54 (2Н, т), 7.16-6.92 (3Н, т), 5.63 (1Н, 8), 4.24 (1Н, т), 2.34 (3Н, 8), 2.11 (3Н, 8), 1.60 (3Н, б);
УЭЖХ: 0,70 мин, 312 [М+Н]+.
Пример 13.
(5К)-3-{6-[(2,6-Диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндион
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли №-{6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-0аланинамид (промежуточное соединение 44; 173,8 мг) в дихлорметане (5 мл) с получением желтого раствора. Реакционную смесь охлаждали при 0°С. Добавляли ^№диметил-4-пиридинамин (36,5 мг; 0,298 ммоль), триэтиламин (0,208 мл; 1,492 ммоль) и трифосген (89 мг; 0,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 20 мин растворитель выпаривали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (прибор ВЮаде; колонка ^АР 8Шса (10 г)) при элюировании смесью циклогексан/ЕЮАс от 2:1 циклогексан/ЕЮАс до 1:3 циклогексан/ЕЮАс за 20 Ον; затем 1:3 циклогексан/ЕЮАс в течение 5 Ον. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (162 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) б м.д. 8.26 (1Н, б), 7.76 (1Н, бб), 7.07-7.19 (3Н, т), 6.95 (1Н, б), 6.67 (1Н, ушир. 8), 4.32-4.22 (1Н, т), 2.17 (6Н, 8), 1.57 (3Н, б);
УЭЖХ_8: 0,80 мин, 312 [М+Н]+.
Пример 14.
(5К)-3 -(6-[(2-Этилфенил)окси] -3 -пиридинил)-5 -метил-2,4-имидазолидиндион
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли №-{6-[(2-этилфенил)окси]-3-пиридинил}-Б-аланинамид (промежуточное соединение 48; 170,0 мг) в дихлорметане (5 мл) с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь охлаждали при 0°С. Добавляли ^№диметил-4-пиридинамин (35,7 мг; 0,292 ммоль), триэтиламин (0,203 мл; 1,460 ммоль) и трифосген (87 мг; 0,292 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 20 мин реакционную смесь упаривали под вакуумом с получением желтого твердого вещества, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (система ВЮаде; колонка 8НАР (10 г)) при элюировании градиентом смеси циклогексан/ЕЮАс от 2:1 до 1:3 за 20 СV; затем 1:3 в течении 5 Πν. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (153,2 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.29 (1Н, б), 7.76 (1Н, бб), 7.36 (1Н, бб), 7.31-7.20 (2Н, т), 7.08 (1Н, бб), 6.99 (1Н, б), 6.68-6.52 (1Н, т), 4.32-4.23 (1Н, т), 2.62 (2Н, ф, 1.57 (3Н, б), 1.26-1.18 (3Н, т);
УЭЖХ_В: 0,76 мин, 312 [М+Н]+.
- 91 019970
Пример 15.
(5К)-5-Метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
К раствору №-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-аланинамида (промежуточное соединение 52; 255 мг) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли ТЭА (0,590 мл; 4,23 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (113 мг; 0,381 ммоль) в безводном дихлорметане (ДХМ) (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю!аде; колонка ^ИЛР (10 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 70/30 до 30/70. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (172 мг; 0,525 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.54 (1Н, ушир. к), 8.13 (1Н, б), 7.81-7.86 (1Н, т), 7.17 (1Н, б), 7.09 (1Н, б), 6.79 (1Н, б), 6.63 (1Н, бб), 4.27 (1Н, ф, 3.77 (3Н, к), 2.15 (3Н, к), 1.37 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,75 мин, 328 [М+1]+.
Пример 16.
(5К)-5-Метил-3-(6-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению соединения по примеру 7, заменяя №-(4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-аланинамид на Ν1-(6{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-аланинамид (промежуточное соединение 56; 118 мг) с получением указанного в заголовке соединения (78 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.26 (1Н, б), 7.73 (1Н, бб), 7.17 (1Н, б), 6.94 (1Н, б), 6.74 (1Н, бб), 6.64 (1Н, б), 5.88 (1Н, к), 4.36-4.14 (1Н, т), 3.82-3.71 (3Н, к), 2.10 (3Н, к), 1.57 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,71 мин, 328 [М+1]+.
Пример 17.
(5К)-5-Метил-3-(6-{[2-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению соединения по примеру 9, заменяя №-(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-аланинамид на Ν1-(6{[2-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-аланинамид (промежуточное соединение 63; 200 мг) с получением указанного в заголовке соединения (184 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.28 (1Н, б), 7.77 (1Н, т), 7.23 (1Н, т), 6.98 (1Н, б), 6.80-6.73 (2Н, т), 6.49 (1Н, к), 4.29-4.27 (1Н, т), 3.89 (3Н, к), 2.09 (3Н, к), 1.58 (3Н, б);
УЭЖХ_В: 0,72 мин, 328 [М+1]+.
Пример 18.
(5К)-5-Этил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндион
К Ό-2-аминомасляной кислоте (60,4 мг; 0,586 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ОГРЕЛ (0,236 мл; 1,352 ммоль) и N-метил-N-Ίрифторацетамид (269 мг; 1,352 ммоль) и суспензию перемешивали при 40°С в закрытой пробирке в течение 2,5 ч, получая практически прозрачный раствор (раствор 1). К Вос-ангидриду (138 мг; 0,631 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ЭМЛР (55,1 мг; 0,451 ммоль) с последующим добавлением раствора 4-{[3-(метилокси)фенил]окси}анилина (97 мг; 0,451 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный таким образом коричневый раствор добавляли в раствор 1 через шприц при встряхивании при 35°С и перемешивание продолжали при этой температуре в течение 2 ч. Раствор затем выдерживали при комнатной температуре в течение при
- 92 019970 близительно 64 ч. Добавляли конц. водн. НС1 (приблизительно 0,8 мл), гетерогенную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч при встряхивании для отгонки ДХМ через стеклянный капилляр. После охлаждения до комнатной температуры остаток разбавляли водой (приблизительно 3 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 раза; приблизительно 2 мл). Дихлорметановые экстракты концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1адс; колонка 10 г) при элюировании градиентом смеси сНех/ЕЮАс от 95/5 до 0/100 с получением коричневого вязкого масла, которое растворяли в Εΐ2Ο (приблизительно 0,7 мл) и сНех (приблизительно 0,1 мл) и выдерживали в течение ночи. Отстоявшийся бледно-коричневый раствор декантировали с небольшого количества коричневого масла, которое отделяли. После того как растворителю дали испариться из этого раствора, начиналась кристаллизация. Полученному таким образом веществу давали высохнуть и затем растирали с Εΐ2Ο (2 раза; приблизительно 0,5 мл) с получением после сушки указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (28 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ м.д. 7.40-7.33 (2Н, т), 7.28-7.23 (1Н, т), 7.15-7.07 (2Н, т), 6.75-6.69 (1Н, т), 6.67-6.61 (2Н, т), 5.64 (1Н, ушир. 8), 4.25-4.18 (1Н, т), 3.81 (3Н, 8), 2.10-1.88 (2Н, т), 1.09 (3Н, I);
ЖХ-М8_А: 2,43 мин, 325 [М-Н]-.
Пример 19. (5Я)-5-Этил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
Способ А.
К раствору (2Я)-2 -амино -Ν-(6-{[4 -метил-3 -(метилокси) фенил] окси}-3 -пиридинил) бутанамида (промежуточное соединение 65; 120 мг) в безводном дихлорметане (8 мл) добавляли ТЭА (0,265 мл; 1,903 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (50,8 мг; 0,171 ммоль) в безводном дихлорметане (ДХМ) (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (2 мл), и две фазы разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система В|о1адс; колонка 8NΑΡ (10 г)) при использовании в качестве элюента градиента от циклогексан/этилацетат 80/20 до циклогексан/этилацетат 50/50 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (108 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.61 (1Н, 8), 8.12 (1Н, б), 7.82 (1Н, бб), 7.17 (1Н, б), 7.08 (1Н, б),
6.79 (1Н, б), 6.63 (1Н, бб), 4.25-4.18 (1Н, т), 3.77 (3Н, 8), 2.15 (3Н, 8), 1.89-1.62 (2Н, т), 0.95 (3Н, ΐ);
УЭЖХ_В: 0,79 мин, 342 [М+Н]+.
Способ В.
Дигидрохлорид (2Я)-2-амино-Ы-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)бутанамида (промежуточное соединение 65Ь) (750 г) суспендировали в дихлорметане (7,5 л) и 7,5%-ном водном растворе карбоната аммония (6 л) и перемешивали до растворения. Две фазы разделяли, органическую фазу промывали 10%-ным водным раствором ΝαΟ (6 л) и концентрировали под вакуумом при 45°С до примерно 3,75 л для удаления воды через азеотроп (вода примерно 0,05%). Добавляли дихлорметан до объема 15 л и затем добавляли Εΐ3Ν (1,35 л). Этот раствор охлаждали до 0°С. Трифосген (201 г) растворяли в дихлорметане (4,5 л) и этот раствор добавляли примерно за 10 мин в предыдущий раствор, поддерживая внутреннюю температуру примерно 10°С. Линию промывали дихлорметаном (375 мл). Выделение продукта реакции: органическую смесь промывали 28%-ным водным раствором яблочной кислоты (7,5 л), затем 2%-ным (мас./мас.) водным раствором карбоната натрия (7,5 л) и в конце 20%-ным водным раствором ΝαΟ (7,5 л). Органическую фазу концентрировали до наименьшего объема (примерно 3,75 л), добавляли толуол (2,25 л) и концентрировали до небольшого объема (3 л). Дополнительно добавляли толуол (1 л) и концентрировали до небольшого объема (3 л) для удаления всего ДХМ. Получали суспензию и перемешивали ее в течение 3 ч, затем фильтровали и промывали толуолом (2x1 л). Твердое вещество сушили под вакуумом при 45°С до постоянного веса (471 г) указанного в заголовке соединения. Твердое вещество перекристаллизовывали, как указано далее: 459 г указанного в заголовке соединения суспендировали в изопропаноле (1400 мл) и нагревали до полного растворения (примерно 70°С), затем охлаждали до 20°С, перемешивали в течение 3 ч, затем фильтровали и промывали ИПС (изопропиловым спиртом) (2x700 мл). Твердое вещество сушили под вакуумом при 45°С до постоянного веса (412 г) указанного в заголовке соединения. Твердое вещество дополнительно растирали, как указано далее: 412 г указанного в заголовке соединения суспендировали в толуоле (1200 мл) при 20°С, перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали и промывали толуолом (2x420 мл). Твердое вещество сушили под вакуумом при 45°С до постоянного веса (404 г) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
13С ЯМР (150.81 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 173.7, 162.7, 158.6, 155.9, 153.1, 145.8, 138.9, 131.1, 124.7, 122.6, 113.0, 111.3, 104.9, 58.0, 55.9, 24.9, 16.0, 9.3.
- 93 019970
Хиральная хроматография: (тип колонки: СЫга1раск О1-Н 4,6 ммх250 мм, 5 мкм; температура колонки при 40°С; подвижная фаза: н-гексан/этанол в соотношении 55/45% об./об.; скорость потока 0,8 мл/мин; УФ-ДМД детектор 220 нм) 11,26 мин, энантиомерный избыток: 99,58%.
Пример 20.
(58)-5-Этил-3 -(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
К раствору (2§)-2-амино-И-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)бутанамида (промежуточное соединение 67; 43 мг) в безводном дихлорметане (3 мл), добавляли триэтиламин (0,095 мл; 0,682 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Затем по каплям добавляли раствор трифосгена (18,21 мг; 0,061 ммоль) в дихлорметане (0,750 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакцию останавливали посредством добавления воды (10 мл). Органическую фазу затем отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле при использовании колонки 8ХАР (10 г) и смеси циклогексан/этилацетат от 80/20 до 40/60 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (37,2 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.60 (1Н, 8), 8.12 (1Н, б), 7.82 (1Н, бб), 7.16 (1Н, б), 7.08 (1Н, б), 6.78 (1Н, б), 6.63 (1Н, бб), 4.21-4.19 (1Н, т), 3.76 (3Н, 8), 2.14 (3Н, 8), 1.84-1.66 (2Н, т), 0.95 (3Н, ΐ);
УЭЖХ: 0,76 мин, 342 [М+Н]+.
Пример 21.
(5К)-5-Этил-3 -(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндион (2К)-2-Амино-М-(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)бутанамид (промежуточное соединение 70; 930 мг) растворяли в безводном дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь в атмосфере аргона охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (2,482 мл; 17,81 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор трифосгена в безводном дихлорметане (352 мг; 1,187 ммоль, растворенные в 40 мл дихлорметана). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере аргона в течение 10 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (100 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном 4 раза (4x80 мл). После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп; картридж с диоксидом кремния (120 г)) с градиентом смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 55/45. Указанное в заголовке соединение, (5К)-5-этил-3-(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион, получали в виде бежевого порошка (768 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.27 (1Н, б), 7.74 (1Н, бб), 7.32 (1Н, ΐ), 7.11 (1Н, б), 7.01 (1Н, ΐ), 6.98-6.95 (2Н, т), 6.40 (1Н, 8), 4.18 (1Н, ΐ), 2.96-2.89 (1Н, т), 1.99-1.97 (1Н, т), 1.93-1.63 (1Н, т), 1.27 (3Н, 8), 1.25 (3Н, 8), 1.05 (3Н, ΐ);
УЭЖХ: 0,81 мин, 340 [М+Н]+.
Пример 22.
5.5-Диметил-3-(4{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндион
К раствору 2-метил-№-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)аланинамида (промежуточное соединение 72; 1,33 г) и триэтиламина (3,70 мл; 26,6 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор трифосгена (600 мг; 2,022 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл), и две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и две органические фазы собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система В|о1аде; 8ХАР картридж (100 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 80/20 до 40/60 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (950 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.54 (1Н, ушир. 8), 7.34-7.40 (2Н, т), 7.31 (1Н, ΐ), 7.09 (2Н, т),
- 94 019970
6.73-6.79 (1Н, т), 6.65 (1Н, I), 6.56-6.62 (1Н, т), 3.75 (3Н, к), 1.40 (6Н, к);
УЭЖХ_В-М8: 0,79 мин, 327 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение также получали с помощью следующего альтернативного пути. К 2-аминоизомасляной кислоте (120 мг; 1,164 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли ΌΡΕΑ (0,467 мл; 2,68 ммоль) и №метил-И-трифторацетамид (533 мг; 2,68 ммоль) и суспензию перемешивали при 40°С в течение 3,5 ч и затем при 50°С в закрытой пробирке в течение 1 ч, получая прозрачный раствор (раствор 1).
К Вос2О (ди-трет-бутилпирокарбонат) (406 мг; 1,862 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли ^ΜΑΡ (163 мг; 1,338 ммоль) при охлаждении на ледяной бане с последующим медленным добавлением (в течение приблизительно 5 мин) через шприц раствора 4-{[3-(метилокси)фенил]окси}анилина (288 мг; 1,338 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученный таким образом коричневый раствор добавляли в раствор 1 через шприц при перемешивании и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Летучие вещества выпаривали под вакуумом.
Добавляли концентрированный водный НС1 (приблизительно 2 мл) и гетерогенную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток разбавляли водой (приблизительно 10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 раза; приблизительно 5 мл). Дихлорметановые экстракты концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вшйде; колонка 25 г) при элюировании градиентом смеси сНех/ΕΐΟΑс от 95/5 до 0/100. Фракции с высокой чистотой собирали, растирали с Εΐ2Ο (2 раза; приблизительно 0,5 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (40 мг).
Фракции, содержащие продукт, но менее чистые (определяли путем ТСХ (тонкослойной хроматографии)), объединяли с получением 0,14 г коричневого вещества Его снова очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вш1аде; от 95/5 до 40/60) и давали кристаллизоваться из Εΐ2Ο (приблизительно 2 мл) и промывали некоторым количеством Εΐ2Ο (2 раза; приблизительно 0,5 мл). После сушки под вакуумом это давало дополнительное количество указанного в заголовке соединения (15 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7.43-7.35 (2Н, т), 7.28-7.24 (1Н, т), 7.11 (2Н, б), 6.75-6.69 (1Н, т), 6.67-6.61 (2Н, т), 5.59-5.66 (1Н, ушир. к), 3.81 (3Н, к), 1.61-1.54 (6Н, к);
УЭЖХ: 0,69 мин, 325 [М-Н]-.
Пример 23.
3-{4-[(2,3-Диметилфенил)окси]фенил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион
№-{4-[(2,3-Диметилфенил)окси]фенил}-2-метилаланинамид (промежуточное соединение 76; 68 мг) растворяли в 2 мл этилацетата в атмосфере азота. Добавляли ТЭА (0,070 мл; 0,50 ммоль) с последующим добавлением раствора трифосгена (33,8 мг; 0,11 ммоль) в 1,0 мл этилацетата. После перемешивания в течение 5 мин добавляли ^ΜΑΡ (13,9 мг; 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После гашения насыщенным раствором NаНСΟ3 смесь экстрагировали два раза этилацетатом и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании градиентом смеси сНеx/ΕΐΟΑс от 100/0 до 0/100. Это давало указанное в заголовке соединение (74 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.49 (1Н, ушир. к), 7.38-7.28 (2Н, т), 7.22-7.05 (2Н, т), 6.996.87 (2Н, т), 6.88-6.81 (1Н, т), 2.31 (3Н, к), 2.10 (3Н, к), 1.41 (6Н, к);
УЭЖХ: 0,74 мин, 325 [М+Н]+.
Пример 24.
3-{6-[(2-Этилфенил)окси]-3 -пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли №-{6-[(2-этилфенил)окси]-3-пиридинил}-2метилаланинамид (промежуточное соединение 78; 67,1 мг) в дихлорметане (5 мл) с получением бледножелтого раствора. Реакционную смесь охлаждали при 0°С. Добавляли №№диметил-4-пиридинамин (13,28 мг; 0,109 ммоль), триэтиламин (0,076 мл; 0,544 ммоль) и трифосген (32,3 мг; 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 20 мин реакционную смесь упаривали под вакуумом с получением желтого твердого вещества, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вш1аде; колонка §NΑΡ (10 г)) при элюировании градиентом смеси циклогексан/ΕΐΟΑс от 2:1 до 1:3 за 20 СУ; затем 1:3 в течение 5 СУ. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (60,9 мг).
- 95 019970
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.30 (1Н, ά), 7.78 (1Н, άά), 7.33-7.39 (1Н, т), 7.20-7.31 (2Н, т), 7.06-7.12 (1Н, т), 6.98 (1Н, ά), 6.25 (1Н, ушир. 8), 2.62 (2Н, ф, 1.58 (6Н, 8), 1.22 (3Н, ΐ);
УЭЖХ_В: 0,80 мин, 326 [М+Н]+.
Пример 25.
3-{6-[(2,6-Диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион
В круглодонной колбе на 50 мл растворяли №-{6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-2метилаланинамид (промежуточное соединение 80; 144,4 мг) в дихлорметане (5 мл) с получением бледножелтого раствора. Реакционную смесь охлаждали при 0°С. Добавляли ^№диметил-4-пиридинамин (27,7 мг; 0,227 ммоль), триэтиламин (0,158 мл; 1,134 ммоль) и трифосген (67,3 мг; 0,227 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 20 мин растворитель выпаривали под вакуумом с получением желтого твердого вещества, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Вю1аде; колонка 8ΝΛΡ (10 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/ЕЮАс от 2:1 до 1:3 за 20 СУ; затем 1:3 в течение 5 СУ. Собираемые фракции давали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (139,7 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.30-8.26 (1Н, т), 7.78 (1Н, άά), 7.20-7.07 (3Н, т), 6.94 (1Н, ά), 6.33 (1Н, ушир. 8), 2.17 (6Н, 8), 1.58 (6Н, 8);
УЭЖХ_8: 0,84 мин, 326 [М+Н]+.
Пример 26.
(5В)-5-(1-Метилэтил)-3-(4-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндион
К раствору №-(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-О-валинамида (промежуточное соединение 83; 65 мг) в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли ТЭА (0,138 мл; 0,990 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (26,4 мг; 0,089 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакцию останавливали посредством добавления воды (2 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2 раза; 10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (система Вю1аде; колонка 8НАР (10 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат от 100/0 до 60/40 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (55 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 8.52 (1Н, 8), 7.29 (2Н, т), 7.16 (1Н, ά), 7.05 (2Н, т), 6.74 (1Н, ά), 6.52 (1Н, άά), 4.13 (1Н, άά), 3.77 (3Н, 8), 2.14 (4Н, 8), 1.02 (3Н, ά), 0.88 (3Н, ά);
УЭЖХ_В: 0,91 мин, 355 [М+Н]+.
Пример 27.
(5В)-5-Метил-3 -(2-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4-имидазолидиндион
К раствору №-(2-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинил)-О-аланинамида (промежуточное соединение 87; 100 мг) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифосген (40 мг; 0,133 ммоль) и триэтиламин (51 мг; 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли воду (30 мл). Экстрагировали дихлорметаном (3 раза; 30 мл), и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.62 (2Н, 8), 7.26-7.30 (1Н, ΐ), 7.08-7.05 (2Н, т), 6.99-6.92 (2Н, т), 4.22-4.20 (1Н, ά), 2.88-2.84 (1Н, т), 1.47-1.45 (3Н, ά), 1.19-1.18 (6Н, ά);
М8_2 (Е81): 326 [М+Н]+.
- 96 019970
Пример 28.
(5В)-5-Этил-3-(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4-имидазолидиндион
К раствору ((2В)-2-амино-№(2-{ [3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)бутанамида (промежуточное соединение 94; 62 мг) в безводном дихлорметане (4 мл) добавляли ТЭА (158 мкл; 1,13 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли раствор трифосгена (25,2 мг; 0,085 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп; картридж с диоксидом кремния (12 г)) со смесью циклогексан/Е1ОАс в качестве элюента от 100/0 до 50/50 за 20 мин и затем 50/50 в течение 15 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.68 (1Н, з), 7.16 (1Н, ά), 6.82-6.59 (2Н, т), 6.29 (1Н, з), 4.23 (1Н, 1), 4.12 (1Н, ф, 2.22 (3Н, з), 2.04 (2Н, з), 2.02-1.95 (1Н, т), 1.96-1.80 (1Н, т), 1.26 (3Н, 1), 1.06 (3Н, 1);
УЭЖХ: 0,72 мин, 357 [М+Н]+.
Пример 29. (5В)-5-(1,1-Диметилэтил)-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4имидазолидиндион
-Метил-№ -(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-Э-валинамид (промежуточное соединение 97; 5,2 мг) растворяли в безводном дихлорметане (0,5 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Триэтиламин (12,6 мкл; 0,091 ммоль) добавляли при 0°С. Затем по каплям добавляли 0,5 мл раствора трифосгена в безводном дихлорметане (2,47 мг; 0,0083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 20 мин при 0°С. Добавляли некоторое количество воды и водный слой экстрагировали дихлорметаном 4 раза. После сушки над сульфатом натрия растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (система Сотрашоп; картридж с диоксидом кремния (4 г)) со смесью циклогексан/этилацетат в качестве элюента от 100/0 до 60/40 в течение 15 мин и 60/40 в течение 10 мин. Это давало указанное в заголовке соединение (5,9 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.24 (1Н, ά), 7.69 (1Н, άά), 7.17 (1Н, ά), 7.00 (1Н, ά), 6.66 (2Н, т), 6.46 (1Н, ушир. з), 3.89 (1Н, з), 3.82 (3Н, з), 2.23 (3Н, з),1.13 (9Н, з);
УЭЖХДрцс: 1,11 мин, 370 [М+Н]+.
Пример 30. (5В)-5-Этил-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4имидазолидиндион
К раствору №-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-О-изовалинамида (промежуточное соединение 99; 42 мг) в безводном дихлорметане (6 мл) добавляли ТЭА (0,089 мл; 0,638 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор трифосгена (17,03 мг; 0,057 ммоль) в безводном дихлорметане (1,500 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем снова по каплям добавляли раствор трифосгена (17,03 мг; 0,057 ммоль) в безводном дихлорметане (ДХМ) (1,500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, ее выдерживали на ледяной бане и гасили водой (10 мл). Смесь оставляли для достижения комнатной температуры, затем ее экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле при использовании колонки 8NАР (10 г) и смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента от 80/20 до 50/50 (система В1о1аде). Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (24 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ м.д. 8.57 (1Н, з), 8.13 (1Н, ά), 7.83 (1Н, άά), 7.17 (1Н, ά), 7.07 (1Н, ά),
6.79 (1Н, ά), 6.62 (1Н, άά), 3.76 (3Н, з), 2.14 (3Н, з), 1,57-1.86 (2Н, т), 1.39 (3Н, з), 0.86 (3Н, 1);
- 97 019970
УЭЖХ_В: 0,83 мин, 354 [М-Н]+.
Пример 31.
7-(6-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-5,7-диазаспиро[3,4]октан-6,8-дион
К раствору 1-амино-Ы-(6-{ [4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)циклобутанкарбоксамида (промежуточное соединение 102; 60 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли ТЭА (0,128 мл; 0,916 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем по каплям добавляли раствор трифосгена (24,47 мг; 0,082 ммоль) в безводном дихлорметане (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выдерживали при 0°С и гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3х4 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле при использовании колонки 8ΝΛΡ (25 г) и при использовании в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат от 100:0 до 50:50. Это давало указанное в заголовке соединение (52 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.96 (1Н, 8), 8.14 (1Н, б), 7.84 (1Н, бб), 7.17 (1Н, б), 7.08 (1Н, б),
6.79 (1Н, б), 6.63 (1Н, бб), 3.77 (3Н, 8), 2.61-2.72 (2Н, т), 2.42-2.26 (3Н, т), 2.15 (3Н, 8), 1.82-2.02 (1Н, т);
УЭЖХ: 0,72 мин, 354 [М+Н]+.
Пример 32.
6-(6-{[4-Метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-4,6-диазаспиро[2,4]гептан-5,7-дион
К раствору 1 -амино-Ы-(6-{ [4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)циклопропанкарбоксамида (промежуточное соединение 105; 58 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли ТЭА (0,129 мл; 0,925 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем по каплям добавляли раствор трифосгена (24,72 мг; 0,083 ммоль) в безводном дихлорметане (0,500 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем снова добавляли раствор трифосгена (24,72 мг; 0,083 ммоль) в безводном дихлорметане (0,500 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выдерживали на ледяной бане и гасили водой (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле при использовании колонки 8НАР (25 г) и смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента от 100:0 до 50:50. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 8.71 (1Н, 8), 8.18 (1Н, б), 7.88 (1Н, бб), 7.18 (1Н, б), 7.09 (1Н, б),
6.79 (1Н, б), 6.64 (1Н, бб), 3.77 (3Н, 8), 2.15 (3Н, 8), 1.20-1.47 (4Н, т);
УЭЖХ: 0,68 мин, 340 [М+Н]+.
Пример 33.
5,5-Диметил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
Пример 34.
(5Я)-5-( 1 -Метилэтил)-3 -(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4имидазолидиндион
- 98 019970
Пример 35.
3-(6-{[2-(1,1 -Диметилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион
Пример 36.
3-(2-{[2-(1,1 - Диметилэтил) фенил] окси}-5 -пиримидинил) -5,5 -диметил-2,4 -имидазолидиндион
Пример 37.
(5К)-5-Этил-5-метил-3-(2-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4имидазолидиндион
Пример 38.
(5К)-5-Этил-3-(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)-5-метил-2,4имидазолидиндион
Пример 39.
4-{[5-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-(1-метилэтил)бензонитрил
4-Гидрокси-2-(1-метилэтил)бензонитрил (30 мг) растворяли в 1 мл диметилформамида. Добавляли 3-(6-фтор-3-пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (промежуточное соединение 106; 41,5 мг) и карбонат калия (51,4 мг; 0,372 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 40 ч. Добавляли некоторое количество диэтилового эфира (4 мл) и воды (4 мл). Водный слой экстрагировали 4 раза диэтиловым эфиром. Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая остаток, который очищали посредством масс-направленной очистки (способ Н). После упаривания фракции, добавления насыщенного раствора NаНСОз (3 мл) и экстракции дихлорметаном (4 раза; 4 мл) упаривание давало указанное в заголовке соединение (13 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.32 (1Н, б), 7.88 (1Н, бб), 7.66 (1Н, б), 7.17 (1Н, бб), 7.08 (2Н, т); 5.57 (к, 1Н), 3.40 (1Н, т), 1.57 (6Н, к), 1.33 (6Н, б);
УЭЖХДрцс: 1,01 мин, 365 [М+Н]+.
Пример 40.
5,5-Диметил-3-[6-({3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4-имидазолидиндион
3-[(Трифторметил)окси]фенол (19,95 мг; 0,112 ммоль) растворяли в 1 мл диметилформамида. Добавляли 3-(6-фтор-3-пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (промежуточное соединение 106; 25 мг) и карбонат калия (31,0 мг; 0,224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 22 ч. Добавляли некоторое количество диэтилового эфира (4 мл) и воды (4 мл). Водный слой экстрагировали 4 раза диэтиловым эфиром. Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая остаток, который очищали посредством масс-направленной очистки (способ I). После упаривания фракции, добавления раствора насыщенного NаНСО3 (3 мл) и экстракции дихлорметаном (4
- 99 019970 раза; 4 мл) упаривание давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (23 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.30 (1Н, б), 7.83 (1Н, бб), 7.42 (1Н, 1), 7.06 (4Н, т), 6.36 (1Н, ушир. 8), 1.55 (6Н, 8);
УЭЖХ |рцс: 1,01 мин, 382 [М+Н]+.
Пример 41.
3-{6-[(4-Фтор-3-метилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению соединения по примеру 39, заменяя 4-гидрокси-2-(1-метилэтил)бензонитрил на 4-фтор-3-метилфенол (11,30 мг; 0,090 ммоль)). Для масс-направленной очистки применяли способ 1. (вместо способа Н). Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (17 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.26 (1Н, б), 7.77 (1Н, бб), 7.03-6.92 (4Н, т), 5.50 (1Н, ушир. 8), 2.29 (3Н, 8), 1.57 (6Н, 8);
УЭЖХДрцс: 0,96 мин, 330 [М+Н]+.
Пример 42.
3-{6-[(4-Фтор-2-метилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион
Указанное в заголовке соединение получали посредством способа, аналогичного получению соединения по примеру 40, заменяя 3-[(трифторметил)окси]фенол на 4-фтор-2-метилфенол (14,13 мг; 0,112 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.26 (1Н, б), 7.77 (1Н, бб), 7.03-6.93 (4Н, т), 5.50 (1Н, ушир. 8), 2.29 (3Н, 8), 1.57 (6Н, 8);
УЭЖХДрцс: 0,94 мин, 330 [М+Н]+.
Пример 43. 4-{[5-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3-этилбензонитрил
3-Этил-4-гидроксибензонитрил (промежуточное соединение 115; 70 мг) растворяли в 2 мл диметилформамида. Добавляли 3-(6-фтор-3-пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (промежуточное соединение 106; 102 мг) и карбонат калия (126 мг; 0,915 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 96 ч. Добавляли некоторое количество диэтилового эфира (4 мл) и воды (4 мл). Водный слой экстрагировали 4 раза диэтиловым эфиром. Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (система Сотрашои, М картридж (12 г)) при использовании в качестве элюента градиента смеси циклогексан/этилацетат 100/0, затем от 100/0 до 55/45. Упаривание давало указанное в заголовке соединение (54 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.27 (1Н, б), 7.87 (1Н, бб), 7.62 (1Н, б), 7.55 (1Н, бб), 7.16 (1Н, бб); 6.40 (1Н, 8), 5.58 (1Н, 8), 2.65 (2Н, ф, 1.56 (6Н, 8),1.21 (3Н, 1);
УЭЖХДрцс: 0,97 мин, 349 [М-Н]-.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 3-(6фтор-3-пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (промежуточное соединение 106) на соответствующим образом замещенный фенол, в течение периода времени, изменяющегося в пределах от 12 до 96 ч, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Некоторые конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (картридж с диоксидом кремния или ΝΉ; смесь циклогексан/ЕЮАс или другая соответствующая система растворителей) и выделяли в виде свободного основания; альтернативно, некоторые продукты очищали посредством масс-направленной очистки (способ Κ). Кислотные условия хроматографии: колонка \Уа1ег8 8ипДге 0ВБ (150 ммx30 мм, размер частиц 5 мкм) при комнатной температуре; подвижная фаза: А (вода плюс 0,1% муравьиная кислота в воде), В (ацетонитрил плюс 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле); скорость потока составляет 40 мл/мин; градиент представляет собой от 1% (В) до 100% (В) за 8,5 мин, 100% (В) в течение 6,5 мин, обратно до 1% (В) за 0,5 мин), и фрак
- 100 019970 ции, содержащие продукт, подщелачивали NаНСΟ3 и экстрагировали соответствующим органическим растворителем, сушили и концентрировали с получением свободного основания. Наконец, в одном случае (пример 77) проводили дополнительную очистку с помощью 8СХ (ДХМ и МеОН в качестве растворителей).
Пример Структура Название Фенол ЯМР характеристика УЭЖХ_|рчс характеристика
44 2-ХЛОО-44Г544.4диметил-2.5диоксо-1имидазол идинил)-2пиридинилТокси)·бензонитрил 2-хлор-4гидроксибензонитрил ’Н ЯМР (400 МГц, СОС15): б м.д. 8.35 (1Н, б), 7.92 (1Н, бф, 7.71 (1Н, б), 7.38 (1Н, б), 7.21 (1Н, бф; 7.14 (1Н, б), 5.58 (з, 1Н), 1.59 (6Н, з) 1,94 мин, 357 [М+Н]+
45 ж 5.5-диметил-3-Г6(Г4-метил-3Г(триФторметил)окси1Фенилкжси) -3-ПИРИДИНИЛ12.4-имидазолИДИНДИОН 4-метил-З[(трифгорметил)окси]фенол (промежуточное соединение 116) ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1Д: δ м.д. 8.28 (1Н,ф, 7.80 (1Н,бб), 7.23 - 7.34 (1Н, т), 7.00 - 7.09 (2Н, т), 6.19 (1Н, ушир. 8.), 2.32 (ЗН, 3), 1.56 (6Н, 8) 1,13 мин, 396 [М+Н]+.
46 х ДА А ° О О ГГ 44(5-(4,4диметил-2,5диоксо-1имидазолидинил) -2-ПИРИДИНИЛ1оксиУ-2- (метил окси)бензонитрил 4-гид рокси- 2-(метипокси)бензонитрил ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 8.33 (1Н, б) 7.88 (1Н, бб) 7.58 (1Н, б) 7.10 (1Н, б) 6.76 - 6.83 (2Н, т) 5.92 (1Н, ушир. 5.) 3.92 (ЗН, 8) 1.58 (6Н, Ф 0,86 мин, 353 [М+Н]+
47 дСХ ХА.Д 1 ж 44(544,4диметил-2.5диоксо-1имидазолидинил) -2-пиридинил)окси)-3-метилбензонитрил 4-гидрокси- 3-метилбензонитрил (промежуточное соединение 118) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-<4): δ м.д. 8.66 (1Н, 5), 8.11 8.19 (1Н, т), 7.91 8.00 (1Н, т), 7.87 (1Н, 5), 7.76 (1Н, ф, 7.29 (2Н, 1),2.17 (ЗН, 5), 1.41 (6Н, 8) 0,89 мин, 337 [М+Н]+, 335 [М-Н]-
Пример 48.
4-{[5-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3(трифторметил)бензонитрил
Раствор метил-Ν-ί [(6-{ [4-циано-2-(трифторметил)фенил]окси}-3-пиридинил)амино]карбонил}-2метилаланината (промежуточное соединение 165; 49 мг) в МеОН (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляли метоксид натрия (4 мг) в горячую реакционную смесь и оставляли ее для нагревания с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали досуха и
- 101 019970 полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Сотрашоп; 8ί картридж (12 г)) со смесью циклогексан/ΕΐΟАс в качестве элюента от 70/30 до 50/50 с получением двух порций. Вторую порцию очищали снова посредством масс-направленной очистки (способ К), приводя к получению требуемого соединения, которое объединяли с первой порцией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,2 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.30 (1Н, б), 8.02 (1Н, к), 7.90-7.99 (1Н, т), 7.87 (1Н, б), 7.46 (1Н, б), 7.21 (1Н, б), 5.68 (1Н, ушир. к.), 1.59 (6Н, к);
УЭЖХ_1рцс: 0,98 мин, 391 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя метилΝ-{ [(6-{ [4-циано-2-(трифторметил)фенил]окси}-3-пиридинил)амино]карбонил}-2-метилаланинат (промежуточное соединение 165) на соответствующую мочевину, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (картридж с диоксидом кремния; смесь циклогексан/ΕΐΟАс или другая соответствующая система растворителей) и выделяли в виде свободного основания.
Пример Структура Название Мочевина ЯМР характеристика УЭЖХ_|рцс характеристика
49 .Οχ О 4-ГГ5Ч4.4- метил-Ы-[({6-[(4циано-3этилфенил)окси]3-пиридинил}амино)карбонил]2-метилаланинат (промежуточное соединение 166) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 8.32 (1Н, б), 7.84 - 7.90 (1Н, т), 7.65 (1Н, б), 7.04 - 7.16 (ЗН, т), 5.49 (1Н, 5>, 2.90 (2Н, ц), 1.57 1.59 (6Н, 5), 1.32 (ЗН, 1) 0,97 мин, 351 [М+Н]+
диметил-2,5-
диоксо-1имидазолидин-
ил)-2-
ПИРИДИНИЛ1-
окси1-2-этил-
бензонитрил
50 νΟ А 1 Р 4-<Г544,4диметил-2.5- мегил-/У-({[6-({4циано-3[(трифторметил)окси]фенил}окси) -3-пиридинил]амино)карбонил)2-метилала нинат (промежуточное соединение 167) 'Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ м.д. 8.66 (1Н, δ), 8.21 8.28 (1Н, т), 8.13 (1Н, 6), 7.97 - 8.05 (1Н, т), 7.64 (1Н. 5), 7.41 - 7.49 (1Н, т), 7.35 (1Н, б), 1.41 (6Н, 5) 1,01 мин, 407 [М+Н]+, 405 [М-Н}-
диоксо-1-
имидазолидин-
ил 1-2-
пиридинил!-
окси)-2-Г(три-
Фторметипкжсик
бензонитрил
Пример 51.
4-{[5-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиримидинил]окси}-2-этилбензонитрил
К раствору трифосгена (20,8 мг; 0,07 ммоль) в ΕΐΟАс (0,5 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 4-[(5-амино-2-пиримидинил)окси]-2-этилбензонитрила (промежуточное соединение 144; 35 мг)/ТЭА (0,037 мл; 0,27 ммоль) в ΕΐΟАс (1,0 мл) при перемешивании. Затем медленно добавляли раствор гидрохлорида метил-2-метилаланината (промежуточное соединение 107; 33,6 мг)/ТЭА (0,073 мл; 0,52 ммоль) в 1,0 мл ΕΐΟАс при 0°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Смесь гасили водным буферным раствором со значением рН 3 до рН 5-6 и экстрагировали ΕΐΟАс (три раза). Собранные органические фракции сушили над Νη28Ο4, фильтровали и упаривали. Полученное неочищенное соединение растворяли в МеОН (1,0 мл) и добавляли 3,0 мг (0,056 ммоль) метоксида натрия, и смесь нагревали при 60°С в течение 5 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали, разбавляли ΕΐΟАс и промывали ΝΗΥ'Ί (водный насыщенный раствор), и водную фазу экстрагировали ΕΐΟАс (три раза). Собранные органические фракции сушили над Νη28Ο4, фильтровали и упаривали. Полученное неочищенное соединение загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью циклогексан/ΕΐΟАс (от 70:30 циклогексан/ΕΐΟАс до 60:40 за 20 СУ, фиксированно при 60:40 за 20 СУ) с полу
- 102 019970 чением 11,5 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 8.77 (2Н, ушир. 8), 7.69 (1Н, б), 7.21 (1Н, ушир. 8), 7.16 (1Н, б), 5.89 (1Н, ушир. 8), 2.91 (2Н, ф, 1.60 (6Н, 8), 1.33 (ЗН, ΐ);
УЭЖХ_1рцс: 0,92 мин, 352 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 4-[(5амино-2-пиримидинил)окси]-2-этилбензонитрил (промежуточное соединение 144) на соответствующий анилин, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (картридж с диоксидом кремния или ΝΗ; смеси циклогексан/ЕЮАс, дихлорметан/метанол или другая соответствующая система растворителей); альтернативно, некоторые продукты очищали посредством масс-направленной очистки, и фракции, содержащие продукт, подщелачивали с помощью NаΗСО3 и экстрагировали соответствующим органическим растворителем, сушили и концентрировали с получением требуемого продукта.
Пример Структура Название Анилин ЯМР характеристика УЭЖХЭрцс характеристика
52 3- ииклопропил- 4- И5Ч4.4диметил-2.5диоксо-1имидазолили нил 1-2пиридинил!окси!бензоНИТРИЛ 4-[(5-амино2пиридинил)окси]-3циклопропилбензонитрил (промежуточное соединение 145) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-су: δ м.д. 8.65 (1Н, ушир. ε), 8.16 (1Н, ушир. г), 7.99 - 7.91 (1Н, т), 7.73 - 7.66 (1Н, т), 7.52 (1Н, ушир. ε), 7.29 (2Н, б), 1.97 - 1.86 (1Н, т). 1.41 (6Н, 5), 0.91 -0.83 (2Н, т), 0.80 - 0.74 (2Н, т) 0,97 мин, 363 [М+Н]+
53 „уху 4ЧГ544.4димети л-2.5диоксо-1имидазол идинил 1-2ПИРИДИНИЛ1оксиГЗЧЫдиметилэтил)бензонитрил 4-[(5-амино-2пиридинил)окси]-3-(1,1диметилэтил)бензонитрил (промежуточное соединение 146) ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ М.д. 8.66 (1Н, ушир. ε), 8.25 - 8.19 (1Н, т), 8.02 7.95 (1Н, пл), 7.83 (1Н, ушир. 5), 7.76 - 7.70 (1Н, т), 7.31 (1Н, б), 7.19 (1Н, б), 1.42 (6Н, 5), 1.36 (9Н, т) 1,08 мин, 379 [М+Н]+
54 > > г 4 2-Г(циклопропилметил) окси^-Д 445-(4,4диметил-2.5диоксо-1- 4-[(5-амино-2пиридинил)окси]-2[(циклопропилметил)окси]- Ή ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ м.д. 8.32 <1Н, б), 7.86 (1Н, бб), 7.58 (1Н, б), 7.09 (1Н, б), 6,74 - 6.79 (2Н, т), 1,01 мин, 393 [М+Н]+
- 103 019970
имидазолидинил)-2ПИРИДИНИЛ]оксиТбензонитрил бензонитрил (промежуточное соединение 151) 6.00 (1Н, ушир. ε.), 3.91 (2Н. 0), 1.58 (6Н, 5), 1.29 - 1.39 (1Н, т), 0.63 - 0.72 (2Н, т), 0.36-0.44 (2Н,т)
55 /дад г° Ее 44Г544.4диметил-2.5диоксо-1 имидазолидинил)-2пиридинил!оксиТ-2(этилокси)бензонитрил 4-[(5-амино-2пиридинил)окси]-2(этилокси)бензонитрил (промежуточное соединение 152) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8,32 (1Н, Об), 7.87 (1Н, бб), 7.58 (1Н, б), 7.09 (1Н, б), 6.74 - 6.80 (2Н, т), 5.88 (1Н, ушир. 5.), 4.12 (2Н, ц), 1.58 (6Н, 5), 1.49 (ЗН, 1) 0,93 мин, 367 [М+Н]+
56 2-ииклопропил441544.4диметил-2,5диоксо-1имидазолидинил)-2пиридинил]окси!бензонитрил 4-[(5-амино-2пиридинил)окси]-2циклопропилбензонитрил (промежуточное соединение 153) Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): б мд. 8.64 (1Н, 5), 8.22 (1Н, б), 7.96 (1Н, Об), 7.82 (1Н, б), 7.25 (1Н, б), 7.13 (1Н, бб), 6.93 (1Н, б), 2.16 - 2.26 (1Н, т), 1.43 (6Н, з), 1.09-1.18 (2 Н, т), 0.86 (2 Н, 00) 0,98 мин, 363 [М+Н]+
57 γ «о- 5,5-диметил-ЗГ24(4-метил-3Птрифторметил )окси1фенил Гокси)-5пиримидинил] -2.4имидазолидинДИОН 2-({4-метил-3[(трифторметил)окси]фенил)окси)5-лиримидинамин (промежуточное соединение 164) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС!э): б м.д. 8.76 (2Н, з), 7.33 (1Н, б), 7.12 - 7.16 (1Н, т), 7.12 (1Н, бб), 4.68 <1Н, ушир. 5.), 2.36 (ЗН, 5), 1.61 (6Н, 5). 1,08 мин, 397 [М+Н]+
58 44(544,4диметил-2.5диоксо-1имидазолидинил)-2пиримидинил]- 4-[(5-амино-2пиримидинил)окси]-3-(1,1диметилэтил)бензонитрил (промежуточное Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): б м.д. 8.80 (2Н, з) 7.79 (1Н, 0) 7.58 (1Н, 00) 7.16 (1Н, б) 5.59 (1Н, ушир. 8.) 1.62 (6Н, 5) 1.41 (9Н, 1,03 мин, 380 [М+Н]+
- 104 019970
окси)-341,1-
диметилэтил)-
бензонитрил
59 44Г5Ч4.4-
диметил-2.5-
диоксо-1-
имидазолидин-
ил)-2-
ПИРИДИНИЛ 1-
окси)-2-Г(1-
метил этил)-
окси1бензо-
нитрил
соединение 163) 5)
4-[(5-амино-2пиридинип)окси]-2-[(1метилэтил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 156) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): δ м.д. 6.66 (1Н, 5). 8.23 (1Н, б), 7.96 (1Н, бб), 7.76 (1Н, б), 7.27 (1Н, б), 7.16 (1Н. б). 6.83 <1НТ бб), 4.74 - 4.85 (1Н, т), 1.42 (6Н. 5), 1.31 (6Н, б) 0,98 мин, 381 [М+Н]+
Пример 60.
4-({5-[(4К)-4-Этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-[(1метилэтил)окси] бензонитрил
В двугорлой круглодонной колбе растворяли бис-(трихлорметил)карбонат (174,5 мг; 0,59 ммоль) в ДХМ (10 мл). Туда добавляли Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,651 мл; 3,74 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С. В отдельной пробирке растворяли 4-[(5-амино-2-пиридинил)окси]-2-[(1метилэтил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 156; 145,4 мг) в ДХМ (10 мл). Полученный раствор по каплям добавляли в течение 5 мин в охлажденный раствор бис-(трихлорметил)карбоната. В конце добавления при 0°С, проверив, что 4-[(5-амино-2-пиридинил)окси]-2-[(1метилэтил)окси]бензонитрил полностью исчез, добавляли ДХМ раствор (5 мл) Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,280 мл; 1,60 ммоль) и хлорида (2К)-2-метил-1-(метилокси)-1-оксо-2-бутанаминия (ТейаНебгоп 1988, 44(15), 4793-6; 179,2 мг; 1,07 ммоль) в реакционную смесь и перемешивали ее в течение 25 мин. Реакционную смесь гасили с помощью 10 мл воды, разбавляли 50 мл ДХМ и подкисляли до значений рН примерно 5-6 при использовании водного буферного раствора с рН 3. Фазы разделяли. Органический слой промывали 15 мл рассола, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением белой пены. Эту пену растворяли в 8 мл метанола и добавляли метоксид натрия (17,3 мг; 0,32 ммоль) в реакционную смесь. Пробирку герметично закрывали и встряхивали на РЬ8 при 60°С. Через 15 мин дополнительное количество метоксида натрия (17,3 мг; 0,32 ммоль) порциями добавляли в реакционную смесь и встряхивали в пределах 1,5 ч. Реакционную смесь затем упаривали под вакуумом при использовании аппарата У10 Вю1аде с получением бледно-желтого твердого вещества. Это неочищенное вещество очищали при помощи Вю1аде 8Р1 (диоксид кремния; от 100:0 до 50:50 смеси циклогексан/ΕΐΟΑс за 10 СУ) с получением указанного в заголовке соединения (116,5 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ м.д. 8.30 (1Н, б), 7.84 (1Н, бб), 7.56 (1Н, б), 7.08 (1Н, б), 6.78 (1Н, б), 6.75 (1Н, бб), 6.10 (1Н, ушир. к.), 4.49-4.69 (1Н, т), 1.91-2.04 (1Н, т), 1.71-1.83 (1Н, т), 1.55 (3Н, к), 1.41 (3Н, к), 1.40 (3Н, к), 0.98 (3Н, 1);
УЭЖХ_1рцс: 1,03 мин, 395 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя 4-[(5амино-2-пиридинил)окси]-2-[(1-метилэтил)окси]бензонитрил (промежуточное соединение 156) на соответствующий анилин, как описано в вышеприведенных схемах реакций.
- 105 019970
ристика соединение нитрил соединение диоксо-1п прими ди н(промежуточное соединение имидазол идиндион
ПТРИфТОРметил)окси1Фенилюкси)5-ПИРИМИДИнтриФторметилюкси!бензонитрил фторметил)окси]бензо4-[(5-амино-2пиридинил)ПРОПИП-4-((5Г(4В)-4-этилУЭЖХ_1рас характециклопропилбензонитрил (промежуточное соединение
4-[(5-амино-2пиридинил)пиридинил)ОКСИ1-3-ЦИКЛОпропилбензоимидазолиДИНИЛ1-2ПИРИДИНИЛ1оксюбензо(5К>-5-этил пометил -3-Г2диоксо-1имидазолиДИНИЛ1-2пиридинилУ2-({4-метил-3[(трифторметилюкси]фенил}окси)-5нитрил (промежуточное нитрил (промежуточное
4ч<5-Г(4к>-4этил-43-циклоПРОПИЛ-4-Я5Г(4гс)-4-этил4-метил-2,5диоксо-1имидазолиДИНИЛ1-2пиридинил!окси>бензо- 106 019970
3-(1,1диметилэтил )-4-((5-
нитрил имидазолидинил1-2К4Н)-4-этил4-метил-2,5диоксо-1пиридинил!окси)бензоэтил )-44(6[(4К)-4-этил4-метил-2.5диоксо-1имидазолидинил!-2пиримидинилЧокси)бензо4-[(5-амино-2пиримидинил)окси]-3-(1,1диметилэтил)бензонитрил (промежуточное соединение 163)
4-[(5-аминопиридинил)окси]-3-(1,1диметилэтил)бензонитрил (промежуточное соединение 146)
Пример 67.
4-{[4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)фенил]окси}-2-(метилокси)бензонитрил
Ν1-(4-{ [4-Циано-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2-метилаланинамид (промежуточное соединение 191; 77,0 мг) растворяли в ДХМ (10 мл). Добавляли триэтиламин (0,218 мл; 1,57 ммоль) и полученную смесь охлаждали при 0°С. Бис-(трихлорметил)карбонат (68,1 мг; 0,22 ммоль) растворяли в 5 мл ДХМ и полученный раствор по каплям добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 15 мин реакционную смесь упаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (от 100:0 до 50:50 смеси циклогексан/ЕЮАс за 10 СУ; затем 50:50 смеси циклогексан/ЕЮАс в течение 10 СУ) с получением 65,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ м.д. 8.56 (1Н, ушир. 8.) 7.72 (1Н, ά) 7.42-7.49 (2Н, т) 7.19-7.29 (2Н, т) 6.97 (1Н, ά) 6.57 (1Н, άά) 3.89 (3Н, 8) 1.41 (6Н, 8);
УЭЖХ_1рцс: 0,93 мин, 352 [М+Н]+.
Следующие соединения получали при использовании вышеприведенной методики, заменяя Ν1-(4{[4-циано-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2-метилаланинамид (промежуточное соединение 191) на соответствующий амин, как описано в вышеприведенных схемах реакций. Конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (картридж с диоксидом кремния; смесь циклогексан/ЕЮАс или другая соответствующая система растворителей).
- 107 019970
При- мер Структура Название Амин ЯМР характеристика УЭЖХ_)рчс характеристика
68 л м гк Γ ίι 4-4444,4диметил-2.5ДИОКСО-1и мидазол иди н- 24 этилокси)бензонитрил Ν’-(4-{[4циано-3(этилокси)фенил]окси}фенил)-2метилаланинамид (промежуточно е соединение 193) ’Н ЯМР (400 МГц, С0С1э): δ м.д. 7.50 (1Н, б) 7.45 - 7.50 (2Н, т) 7.12 - 7.17 (2Н, т) 6.60 (1Н, 6) 6.55 (1Н, <М> 5.77 (1Н, ушир. 5.) 4.08 (2Н, ц) 1.58 (6Н, 5) 1.47 (ЗН.1) 1,00 мин, 366 [М+Н]+
69 Ύι χγΧ 44С4-Г(4Н)-4этил-2,5диоксо-1имидазолидинилТФеншйокси)-2(этилокси)бензонитрил (2К)-2-аминоΝ-(4-{Ι4циано-3(этилокси)фенил]окси}фенил)бутанамид (промежуточно Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 7.49 (1Н, б), 7.43 - 7.48 (2Н, т), 7.12 - 7.18 (2Н, т), 6.61 (1Н, 6), 6.55 (1Н, бб), 5.64 (1Н, ушир. 5.). 4.22 (1Н, ббб), 4.09 (2Н, 1,00 мин, 366 [М+Н]+
- 108 019970
имидазолидин(2Я)-2-амино/К-{6-[(4циано-2(2Р)-2-аминоЛ/-(6-{[4циано-2-(1,144Г5-Г(4Й)-4этил-2,5диоксо-14-(<5-Г(4К)-4этип-2,5диоксо-1пиридинилЧоксиЧбензонитрил
-циклопропил -4-({5И4ЯЧ-4-ЭТИЛ-
2.5-ДИОКСО-1 имидазолидиноксиЧбенэонитрил имидазолидинилЧ-2пиридинилЧокси)-2(метилокси)бензонитрил циклопропилфенил) -окси]-3пиридинил}бутанамид (промежуточно е соединение 188) диметилэтил)фенил]окси}-3пиридинил)бутанамид (промежуточно е соединение 189) (2К)-2-аминоΝ-(6-{[4циано-3(метилокси)фенил]окси}-3пиридинил)бутанамид (промежуточно
- 109 019970
е соединение 190) 1.97 (1Н, гл) 1.07 (ЗН, 0
73 л н 4-К4-И4КМ- (2Р)-2-аминоΝ-(4-{[4циано-3(метилоксффенил]окси}фенил)бутанамид (промежуточно е соединение 192) ΊΗ ЯМР (400 МГц, СОС(з): δ м.д. 7.50 (1Н, ф 7.43 - 7.48 (2Н, ГЛ) 7.12 - 7.19 (2Н, т) 6.64 (1Н, ф 6.56 (1Н, с1ф6.08 (1Н, ушир. 5.) 4.18 - 4.24 (1Н, т) 3.89 (ЗН, э) 1.98 - 2.08 (1Н, т) 1.87 - 1.98 (1Н, т) 1.08 (ЗН, 1) 0,94 мин, 352 [М+Н]+
этил-2.5-
диоксо-1-
имидазолидин-
ил1Фенил)-
окси)-2-
(метилокси)-
бензонитрил
74 л И ‘ПХТ^ гу-'’О '-- О к' 2-Г(ииклопропил метил)- (2Р)-2-аминоΝ-[6-({4циано-3[(циклопропилметил)окси]фенил}окси)-3пиридинил]бутанамид (промежуточно е соединение 195) ΊΗ ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 8.29 (1Н, (И), 7.83 (1Н, <1ф, 7.58 (1Н, άφ, 7.09 <1Н, ΰφ, 6.75 6.79 (2Н, т), 6.07 (1Н, ушир. 5), 4.23 (1Н, Мф, 3.91 (2Н, ф, 1.97 - 2.08 (1Н, т), 1.86 - 1.98 (1Н, т), 1.25 - 1.37 (1Н, ПЛ), 1.07 (ЗН, 1), 0.62 0.72 (2Н, т), 0.35 0.46 (2Н, т) 1,01 мин, 393 [М+Н]+
окси1-4-(15-
Г(4К)-4-этил-
2.5-ДИ0КС0-1-
имидазолидин-
ИЛ1-2-ПИРИДИН-
ил)окси)бензо-
нитрил
75 ХОХ^Ь (5Ю-5-ЭТИЛ-3- (2К)-2-аминоΝ-[6-({4метил-3[(трифторметил)оксн]фенил}окси)3-пиридинил]бутанамид (промежуточно е соединение 196) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): б м.д. 8.26 (1Н, άφ, 7.77 (1Н, йф, 7.28 (1Н, т), 7.05 - 7.10 (1Н, т), 7.00 7.05 (2Н,т), 6.36 (1Н, ушир. 5), 4.21 (1Н, сйф, 2.32 (ЗН, 5), 1.96 - 2.05 (1Н, т), 1.84 - 1.96 (1Н, т), 1.06 (ЗН, 1) 1,14 мин, 396 [М+Н]+
Г6-К4-метил-3-
ПтриФтор-
метил )окси1-
фенил }окси)-3-
ПИРИДИНИЛ1-
2.4-имидазо-
лидиндион
- 110 019970
НИТРИЛ
44<5-Г(4КМ-
имидазолидинил1-2пиридинил )окси)-241метилэтил)бензонитрил
2-циклопропил-4-((5К4ВМ-ЭТИЛ-
2.5-ДИОКСО-1имидазолидинил1-2пиридинил)окси)бензо-
4-К5-И4В)-4этил-2,5диоксо-1 имидазол идинил1-2пиридинилТокси>-241метилэтил)бензонитрил (2Р)-2-аминоΝ-{6-[(4циано-3 циклопропилфенип)окси]-3пиридинил}бутанамид (промежуточно е соединение
197)
(2Р)-2-аминоΝ-(6-{[4циано-3-(1метил этил)фенил]окси}-3пиридинил)бутанамид (промежуточно е соединение 198) 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-е/в): б мд, 8.Θ6
(2Р)-2-амино- 'Н-ЯМР (400 МГц,
Ν-(6-[(4- ДМСО-с/в): б м.д. 8,66
циано-3- (1Н, 5) 8.19 <1Н, ей)
этил фенил)- 7.93 (1Н, ей) 7.85 (1Н,
окси]-3- ф 7.32 (1Н, ф 7.28
пиридинил}- (1Н, ей) 7.19 (1Н, ей)
бутанамид 4.19-4.25 (1Н, т) 2.82
(промежуточно (2Н, ф 1.77 - 1.88 (1Н,
е соединение т) 1.65 - 1.77 (1Н, т)
199) 1.23 (ЗН, 1) 0.96 (3Η,ΐ)
- 111 019970 .4(5К)-5-этил-3Г24(4-метил-3ПтриФторметил)окси1Фенил1окси)-5-
имидазолидин-
4-({5-Г(4К|-4этил-2,5диоксо-1имидазолидин-
ИЛ1-2ПИРИДИНИЛ1окси>-2-Г(1метилэтил)окси!бензометил-3[(трифторметил)окси]фенил}окси)-
5-пиримидинил]бутанамид (промежуточно е соединение (2К)-2-аминоΝ-[6-({4циано-3-[(1метилэтил)окси]фенил}окси)-
3-пиридинил]бутанамид (промежуточно е соединение 201)
ПИРИДИНИЛЬ окси)-3метил бензо44-Г5-И4Ю-4этил-2.5ДИОКСО-1-
(2Н)-2-амино- Ή ЯМР (400 МГц,
А/-{6-[(4- ДМСО-й6): δ мд. 8.64
циано-2- (1Н, 8), 8.08 - 8.14
метил- (1Н, т), 7.88 - 7.95
фенил)окси]- (1Н, т), 7.86 (1Н, 5),
3-пиридинил}- 7.70 - 7.77 (1Н, т),
бутанамид 7.28 (2Н, 1), 4.15 -
(промежуточно 4.26 (1Н,т), 2.17 (ЗН,
есоединение 5), 1.62 -1.89 (2Н, т),
202) 0.95 (ЗИЛ)
- 112 019970
этил-2,5диоксо-1диметилэтилУ4-((5-Г(4КУ-44-1
этил-2.5-
диоксо-1-
имидазолидин-
ил1-2-
ПИРИДИНИЛ У-
ОксиУ-2-
ПтриФтор-
метилУокси!бензонитрил
3-этил -44(5-
П4Ю-4-ЭТИЛ-
2,5-диоксо-1-
им идазолид и н-
ИЛ1-2-
пиримидинилУ- оксиУбензо-
(2Я)Мбциано-3[(трифторметил)окси]фенил}окси)3-пиридинил]бутанамид (промежуточно е соединение циано-2этилфенил)окси]-5пиримидинил} -бутанамид (промежуточно е соединение циано-2метилН-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-бб)'- δ м,д, 8.78 имидазолидинилУ-2пиримидинилУокси)-3метилбензофенил)окси]5пиримидинил} -бутанам ид (промежуточно есоединение
N-(2циано-2-(1,1диметилэтил)фенил]окси}5имидазолидин-
ИЛ1-2- пиримидинил) -бутанамид (промежуточно есоединение 206) (1Н, то), 1.78 - 1.89 (1Н, т), 1.65 - 1.78 (1Н, т), 1.33 (9Н, 5), 0.98 (ЗН, 1)
пиримидинилУ-
оксиУбензо-
НИТРИЛ
- 113 019970
Пример 86.
4-({5-[(4К)-4-Этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтил)бензонитрил
/
К раствору 4-({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтенил)бензонитрила (промежуточное соединение 207; 98 мг) в МеОН (10 мл) добавляли 10% (мас./мас.) Рб на активированном угле (10 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере Н2 (Р составляло 1 атм (0,1 МПа)). Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (8NАР (10 г)) при элюировании от 75:25 до 40:60 смеси циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8.61 (1Н, ушир. 8.), 8.21 (1Н, б), 7.94 (1Н, бб), 7.84 (1Н, б), 7.35 (1Н, б), 7.27 (1Н, б), 7.18 (1Н, бб), 3.21-3.30 (1Н, т), 1.73-1.85 (1Н, т), 1.60-1.72 (1Н, т), 1.40 (3Н, 8), 1.28 (6Н, б), 0.88 (3Н, 1);
УЭ’ЖХ_|рдс: 1,08 мин, 379 [М+Н]+.
Эталонное промежуточное соединение 208.
К раствору 1,3-бензолдиола (1,5 г; 13,62 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (13,62 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,981 г; 40,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. Быстро добавляли МОМ-С.Ч (метоксиметилхлорид) (3,10 мл; 40,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, позволяя температуре достичь комнатной температуры. Реакцию останавливали посредством добавления рассола (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой промывали рассолом (2x30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система В|о1аде) на силикагеле при использовании колонки 8NАР (50 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г; 8,02 ммоль) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 7.16-7.23 (1Н, б), 6.69-6.64 (3Н, т), 5.17 (4Н, 8), 3.38 (6Н, 8). Эталонное промежуточное соединение 209. Этил(2,6-бис-{[(метилокси)метил]окси}фенил)(оксо)ацетат
К раствору 1,3-бис-{[(метилокси)метил]окси}бензола (эталонное промежуточное соединение 208; 2,19 г) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1,6 М ВиЬ1 в гексане (8,29 мл; 13,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Смесь охлаждали до -78°С и добавляли (посредством канюлирования) к раствору этилхлор(оксо)ацетата (2,263 г; 16,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Вю1аде) на силикагеле при использовании колонки 8NАР (100 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (1,75 г).
- 114 019970
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 7.46 (1Н, I), 6.87 (2Н, б), 5.20 (4Н, к), 4.29 (2Н, ф, 3.34 (6Н, к), 1.27 (3Н, I).
Эталонное промежуточное соединение 210.
Этил-2-(2,6-бис-{[(метилокси)метил]окси}фенил)-2-пропеноат
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (3,13 г; 8,75 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С медленно добавляли КНМЭ8 (гексаметилдисилазид калия) (1,745 г; 8,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и в течение 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор этил(2,6-бис{[(метилокси)метил]окси}фенил)(оксо)ацетата (эталонное промежуточное соединение 209; 1,74 г) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакцию останавливали посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл), реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэшхроматографии (система Вю1аде) на силикагеле при использовании колонки §NΑΡ (100 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,37 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 7.21 (1Н, I), 6.78 (2Н, б), 6.44 (1Н, б), 5.74 (1Н, б), 5.12 (4Н, к), 4.12 (2Н, ф, 3.32 (6Н, к), 1.17 (3Н, I).
Эталонное промежуточное соединение 211.
Этил-1-(2,6-бис-{[(метилокси)метил]окси}фенил)циклопропанкарбоксилат
К раствору йодида триметилсульфоксония (1,805 г; 8,20 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,310 г; 7,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Медленно добавляли раствор этил-2-(2,6-бис-{[(метилокси)метил]окси}фенил)-2-пропеноата (эталонное промежуточное соединение 210; 1,35 г) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл), разбавляли водой (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Вю1аде) на силикагеле при использовании колонки §NΑΡ (50 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,14 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 7.15 (1Н, I), 6.71 (2Н, б), 5.18 (4Н, к), 3.97 (2Н, ф, 3.36 (6Н, к), 1.53-1.58 (2Н, т), 1.09-1.14 (2Н, т), 1.04 (3Н, I).
Эталонное промежуточное соединение 212.
2-[1-(Гидроксиметил)циклопропил]-3-{[(метилокси)метил]окси}фенол
К раствору этил-1-(2,6-бис-{[(метилокси)метил]окси}фенил)циклопропанкарбоксилата (эталонное промежуточное соединение 211; 490 мг) в этаноле (10 мл) добавляли 2н. НС1 в воде (0,789 мл; 1,579 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Добавляли толуол (20 мл) и объе
- 115 019970 диненные растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в толуоле (20 мл) и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл), смесь охлаждали до 0°С, добавляли 60%-ную дисперсию NаН в минеральном масле (126 мг; 3,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Затем добавляли МОМС1 (0,120 мл; 1,579 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли ЫА1Н4 (1М в ТГФ; 1,579 мл; 1,579 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл), разбавляли водой (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Вю1аде) на силикагеле при использовании колонки 8ЧАР (25 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 7:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (191 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.90 (1Н, ушир. 8) 6.96 (1Н, 1), 6.50 (1Н, б), 6.45 (1Н, б), 5.16 (2Н, 8), 4.93 (1Н, ушир. 8), 3.45 (2Н, 8), 3.40 (3Н, 8), 0.86-0.93 (2Н, т), 0.56-0.62 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,59 мин, 225 [М+Н]+.
Эталонное промежуточное соединение 213.
4-{ [(Метилокси)метил]окси}спиро [ 1 -бензофуран-3,1 '-циклопропан]
К раствору 2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-3-{[(метилокси)метил]окси}фенола (эталонное промежуточное соединение 212; 190 мг) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трифенилфосфин (333 мг; 1,271 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до полного растворения РР1ц. Затем по каплям добавляли ΟΙΛΌ (диизопропилазодикарбоксилат) (0,198 мл; 1,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Вю1аде) на силикагеле при использовании колонки БЧАР (25 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 9:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (120 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 6.97 (1Н, 1), 6.51 (1Н, б), 6.43 (1Н, б), 5.12 (2Н, 8), 4.40 (2Н, 8), 3.35 (3Н, 8), 1.43-1.48 (2Н, т), 0.85-0.90 (2Н, т);
УЭЖХ_В: 0,88 мин, 207 [М+Н]+.
Эталонное промежуточное соединение 214.
Спиро [ 1 -бензофуран-3,1'-циклопропан] -4-ол
К раствору 4-{[(метилокси)метил]окси}спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропана] (эталонное промежуточное соединение 213; 118 мг) в метаноле (5 мл), добавляли 2н. НС1 в воде (0,286 мл; 0,572 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Объединенные растворители удаляли при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в толуоле (10 мл), и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система В|о1аде) на силикагеле при использовании колонки БЧАР (10 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 7:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 9.28 (1Н, 8), 6.81 (1Н, 1), 6.24 (1Н, б), 6.22 (1Н, б), 4.34 (2Н, 8), 1.40-1.45 (2Н, т), 0.77-0.82 (2Н, т).
Эталонное промежуточное соединение 215.
5-Нитро-2-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1'-циклопропан] -4-илокси)пиридин
К раствору спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ола (эталонное промежуточное соединение 214; 70 мг) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли карбонат калия (89 мг; 0,647 ммоль) и затем 2-хлор-5-нитропиридин (75 мг; 0,475 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Реакцию останавливали посредством добавления рассола (1 мл), реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом
- 116 019970 натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Бю1аде) на силикагеле при использовании колонки ΞΝΛΓ (10 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 9:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 9.05 (1Н, б), 8.63 (1Н, бб), 7.23 (1Н, б), 7.13 (1Н, ΐ), 6.73 (1Н, б), 6.60 (1Н, б), 4.45 (2Н, к), 1.05-1.10 (2Н, т), 0.88-0.93 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,79 мин, 285 [М+Н]+.
Эталонное промежуточное соединение 216.
6-(Спиро [ 1 -бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-илокси)-3 -пиридинамин
К раствору 5-нитро-2-(спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-илокси)пиридина (эталонное промежуточное соединение 215; 99 мг) в смеси тетрагидрофуран (5 мл)/вода (2,5 мл) добавляли железо (97 мг; 1,741 ммоль) и затем хлорид аммония (93 мг; 1,741 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, и остаток разбавляли водным насыщенным раствором NаНСОз (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэшхроматографии (система БюР-ще) на силикагеле при использовании колонки 8НАР (10 г) и градиента от циклогексан/этилацетат 8:2 до циклогексан/этилацетат 1:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (85 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 7.52 (1Н, б), 7.06 (1Н, бб), 6.97 (1Н, ΐ), 6.70 (1Н, б), 6.53 (1Н, б), 6.23 (1Н, б), 5.08 (2Н, к), 4.43 (2Н, к), 1.28-1.33 (2Н, т), 0.86-0.91 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,62 мин, 255 [М+Н]+.
Эталонное промежуточное соединение 217.
1,1 -Диметилэтил[(1К)-1-({ [6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-илокси)-3 пиридинил] амино}карбонил)пропил] карбамат
К раствору (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)масляной кислоты (94 мг; 0,462 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли Э1РЕА (0,115 мл; 0,661 ммоль) и затем ΤΒΤυ (159 мг; 0,496 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли 6-(спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-илокси)-3-пиридинамин (эталонное промежуточное соединение 216; 84 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления рассола (2 мл), реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Органический слой промывали ледяным рассолом (2х5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система бюР-ще) на силикагеле при использовании колонки 8НАР (10 г) и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 7:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (130 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 10.14 (1Н, ушир. к), 8.32 (1Н, б), 8.08 (1Н, бб), 7.02-7.09 (2Н, т), 6.96 (1Н, б), 6.63 (1Н, б), 6.42 (1Н, б), 4.44 (2Н, к), 3.93-4.01 (1Н, т), 1.52-1.75 (2Н, т), 1.39 (9Н, к), 1.151.22 (2Н, т), 0.85-0.95 (5Н, т);
УЭЖХ: 0,80 мин, 440 [М+Н]+.
- 117 019970
Эталонное промежуточное соединение 218.
(2К)-2-Амино-И-[6-(спиро [1-бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-илокси)-3 -пиридинил]бутанамид
К раствору 1,1 -диметилэтил[(1К)-1 -({[6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1'-циклопропан] -4-илокси)-3 пиридинил]амино}карбонил)пропил]карбамата (эталонное промежуточное соединение 217; 128 мг) в безводном дихлорметане (3 мл) при 0°С медленно добавляли ТФУК (0,9 мл; 11,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟз до тех пор, пока значение рН не достигало примерно 8. Две фазы разделяли, и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (92 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.37 (1Н, б), 8.13 (1Н, бб), 7.05 (1Н, I), 6.95 (1Н, б), 6.63 (1Н, б), 6.42 (1Н, б), 4.44 (2Н, к), 3.24 (1Н, т), 1.61-1.72 (1Н, т), 1.44-1.55 (1Н, т), 1.16-1.21 (2Н, т), 0.91 (3Н, I), 0.86-0.91 (2Н, т);
УЭЖХ_В: 0,74 мин, 340 [М+Н]+.
Эталонное промежуточное соединение 219.
1,1 -Диметилэтил( 1,1 -диметил-2-оксо-2-{ [6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1'-циклопропан] -4-илокси)-3 пиридинил] амино}этил)карбамат
К раствору №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-метилаланина (80 мг; 0,393 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли ΌΡΕΑ (0,096 мл; 0,551 ммоль) и затем НΑТυ (150 мг; 0,393 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Этот раствор добавляли к раствору 6-(спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-илокси)-3-пиридинамина (эталонное промежуточное соединение 218; 40 мг) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (2 мл), реакционную смесь разбавляли рассолом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система Вю1аде) на силикагеле при использовании колонки §NΑΡ (10 г) и градиента от циклогексан/этилацетат 8:2 до циклогексан/этилацетат 1:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (52 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 9.62 (1Н, ушир. к), 8.24-8.42 (1Н, ушир. т), 8.05 (1Н, б), 6.98-7.10 (2Н, т), 6.92 (1Н, б), 6.61 (1Н, б), 6.40 (1Н, б), 4.44 (2Н, к), 1.42 (6Н, к), 1.36 (9Н, к), 1.15-1.21 (2Н, т), 0.85-0.91 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,81 мин, 440 [М+Н]+.
Эталонное промежуточное соединение 220.
2-Метил-№ -[6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1'-циклопропан] -4-илокси)-3 -пиридинил]аланинамид
К раствору 1,1 -диметилэтил( 1,1 -диметил-2-оксо-2-{ [6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4илокси)-3-пиридинил]амино}этил)карбамата (эталонное промежуточное соединение 219; 50 мг) в без
- 118 019970 водном дихлорметане (4 мл) при 0°С медленно добавляли ТФУК (1 мл; 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз до тех пор, пока значение рН не достигало примерно 8. Две фазы разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.40 (1Н, б), 8.15 (1Н, бб), 7.04 (1Н, ΐ), 6.94 (1Н, б), 6.62 (1Н, б), 6.41 (1Н, б), 4.43 (2Н, 8), 1.28 (6Н, 8), 1.15-1.20 (2Н, т), 0.86-0.91 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,56 мин, 340 [М+Н]+.
Эталонный пример 87.
(5К)-5-Этил-3-[6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-илокси)-3 -пиридинил] -2,4имидазолидиндион
К раствору (2К)-2-амино-№[6-(спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-илокси)-3пиридинил]бутанамида (эталонное промежуточное соединение 218; 90 мг) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли ТЭА (0,185 мл; 1,326 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (35,4 мг; 0,119 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления вода (10 мл) и две фазы разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система В|о1аде) на силикагеле при использовании колонки ΞΝΛΓ (10 г) и градиента от циклогексан/этилацетат 8:2 до циклогексан/этилацетат 1:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (65 мг; 0,178 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.63 (1Н, 8), 8.14 (1Н, б), 7.85 (1Н, бб), 7.11 (1Н, 8), 7.09 (1Н, ΐ), 6.68 (1Н, бб), 6.52 (1Н, бб), 4.45 (2Н, 8), 4.18-1.24 (1Н, т), 1.76-1.88 (1Н, т), 1.64-1.76 (1Н, т), 1.13-1.18 (2Н, т), 0.96 (3Н, ΐ), 0.89-0.94 (2Н, т);
УЭЖХ_В: 0,78 мин, 366 [М+Н]+.
Эталонный пример 88.
5,5-Диметил-3-[6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-илокси)-3 -пиридинил] -2,4имидазолидиндион
К раствору 2-метил-№ -[6-(спиро [ 1 -бензофуран-3,1'-циклопропан] -4-илокси)-3 пиридинил]аланинамида (эталонное промежуточное соединение 220; 34 мг) в безводном дихлорметане (6 мл) добавляли ТЭА (0,070 мл; 0,501 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (13,38 мг; 0,045 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакцию останавливали посредством добавления воды (3 мл) и две фазы разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система В|о1аде) на силикагеле при использовании колонки ^АР (10 г) и градиента от циклогексан/этилацетат 7:3 до циклогексан/этилацетат 3:7 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 8.63 (1Н, 8), 8.17 (1Н, б), 7.88 (1Н, б), 7.06-7.12 (2Н, т), 6.67 (1Н, б), 6.51 (1Н, б), 4.45 (2Н, 8), 1.41 (6Н, 8), 1.12-1.17 (2Н, т), 0.88-0.93 (2Н, т);
УЭЖХ: 0,73 мин, 366 [М+Н]+.
Пример 89.
Биологический анализ.
Способность соединений по изобретению модулировать подтипы Κν3.2/3.1 потенциалзависимых калиевых каналов может быть определена при использовании следующего анализа.
- 119 019970
Биология клетки.
Стабильную клеточную линию, экспрессирующую человеческие каналы Κν3.2 (ΗΚν3.2) создавали посредством трансфекции клеток яичника китайского хомячка (СНО)-К1 вектором рС1Н5-111<у3.2. Клетки культивировали в среде ЭМЕМ (Среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко)/Р12 с добавлением 10%-ной эмбриональной бычьей сыворотки, 1х заменимых аминокислот (Зпуйгодеп) и 500 мкг/мл гигромицина Б (ЗпуЦгодеп). Клетки выращивали и поддерживали при 37°С во влажной среде, содержащей 5% СО2 в воздухе.
Чтобы оценить влияние соединений на человеческие каналы Κν3.1 (ΗΚν3.1), СНО/0ат/Е1Аклон22, иначе называемые клетки ССЕ22, трансдуцировали при использовании реагента 1ιΚν3.1 ВасМат. Эту клеточную линию конструировали, чтобы усовершенствовать клетки хозяина на основе клеток СНО-1<1 для усиления экспрессии рекомбинантного белка по сравнению с диким типом СНО-ΚΕ Клеточную линию генерировали после трансдукции СНО-К1 клеток ВасМат вирусом, экспрессирующим белок аденовируса Сат1, и селекции с помощью генетицина 0418 для генерирования стабильной клеточной линии СНО/0ат-А3. Клетки СНО/0ат-А3 трансфицировали рС^NА3-Е1А-Нуд^ο с последующей селекцией гигромицином Б и ЕАС8 сортировкой (флуоресцентная сортировка клеток) с получением одноклеточных клонов. Затем вирусы ВасМат-Ьис1£ега8е (люцифераза) и ВасМат-ΟΕΡ (зеленый флуоресцентный белок) использовали в исследованиях временной трансдукции для селекции клона на основании самой высокой трансдукции ВасМат и экспрессии рекомбинантного белка. Клетки С0Е22 культивировали на той же среде, которую использовали для стабильной клеточной линии 1ιΚν3.2 СНОΚ1, с добавлением 300 мкг/мл гигромицина Б и 300 мкг/мл 0418. Все другие условия были идентичны условиям для клеток ΗΚν3.2 СНО-ΚΕ За сутки до эксперимента 10 млн клеток С0Е22 засевали в колбы для культур Т175 и добавляли реагент 1ιΚν3.1 ВасМат (рЕВМ/человеческие Κν3.1) (МО1 (множественность заражения) 50). Трансдуцированные клетки использовали через 24 ч.
Приготовление клеток для экспериментов 1оп\Уог1<8 Оиайго™.
В день эксперимента клетки извлекали из инкубатора и культуральную среду удаляли. Клетки промывали 5 мл фосфатно-солевого буфера Дульбекко (ИРВ8), не содержащего кальция и магния, и отделяли посредством добавления 3 мл Уег8епе (1пу|1годеп, 1йа1у) с последующим коротким инкубированием при 37°С в течение 5 мин. Колбу встряхивали для разделения клеток и добавляли 10 мл ИРВ8, содержащего кальций и магний, для приготовления суспензии клеток. Суспензию клеток затем помещали в центрифужную пробирку на 15 мл и центрифугировали в течение 2 мин при 1200 об/мин. После центрифугирования супернатант удаляли и клеточный осадок ресуспендировали в 4 мл ИРВ8, содержащего кальций и магний, при использовании пипетки на 5 мл для разведения осадка. Затем объем суспензии клеток корректировали с получением клеточной концентрации для анализа приблизительно 3 миллиона клеток на мл.
Все растворы, добавляемые к клеткам, предварительно нагревали до 37°С.
Электрофизиология.
Эксперименты проводили при комнатной температуре при использовании электрофизиологической технологии на плоской матрице 1оп\Уог1<8 Оиайго™ (Мо1еси1аг Эеу1се8 Согр.) с помощью Ра1сйР1а1е'™ РРС. Протоколы стимуляции и сбор данных проводили при использовании микрокомпьютера (Ие11 Реп1Й1Ш 4). Межэлектродное сопротивление плоских электродов (Вр) определяли посредством подачи скачков разности потенциалов 10 мВ через каждую ячейку. Эти измерения проводили перед добавлением клеток. После добавления клеток и создания изоляции проверку изоляции проводили посредством скачка разности потенциалов от -80 мВ до -70 мВ в течение 160 мс. После этого добавляли раствор амфотерицина В к стороне электрода внутри клетки для получения доступа к внутреннему содержимому клетки. Клетки выдерживали при -70 мВ. Вычитание утечки проводили во всех экспериментах посредством применения 50 мс гиперполяризующих (10 мВ) опережающих импульсов, чтобы вызвать токи утечки, с последующим 20 мс периодом при потенциале покоя перед контрольными импульсами. От потенциала покоя -70 мВ первый контрольный импульс до -15 мВ применяли в течение 100 мс и затем еще 100 мс при -70 мВ, второй импульс до 40 мВ применяли в течение 50 мс. Клетки затем выдерживали в течение еще 100 мс при -100 мВ и затем применяли линейное изменение разности потенциалов от -100 мВ до 40 мВ в течение 200 мс. Во всех экспериментах протокол контрольных импульсов осуществляли в отсутствии (до считывания) и в присутствии (после считывания) исследуемого соединения. Считывания до и после разделяли посредством добавления соединения с последующим 3-минутным инкубированием.
Растворы и лекарственные средства.
Внутриклеточный раствор содержал следующее (в мМ): глюконат К 100; К.С1 54; МдС12 3,2; НЕРЕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновую кислоту) 5; при значении рН, доведенном до 7,3 с помощью ΚОН. Раствор амфотерицина В получали в виде исходного раствора 50 мг/мл в ДМСО и разбавляли до конечной рабочей концентрации 0,1 мг/мл во внутриклеточном растворе. Внешний раствор представлял собой фосфатно-солевой буфер Дульбекко (ИРВ8) и содержал следующее (в мМ): СаС12 0,90; ΚΟ1 2,67; Κ1Ε14Ε 1,47; М§С1-6Н2О 0,493; №С1 136,9; №3РО4 8,064; со значением рН 7,4.
Соединения по изобретению (или эталонные соединения, такие как №циклогексил-Ы-[(7,8
- 120 019970 диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)метил]-Ы'-фенилмочевина) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) в исходной концентрации 10 мМ. Эти растворы дополнительно разбавляли ДМСО при использовании Вютек ЕХ (Весктап СоиЙег) в планшете на 384 соединения. Каждое разведение (1 мкл) переносили в другой планшет для соединений и добавляли внешний раствор, содержащий 0,05%-ную плюрониловую кислоту (66 мкл). Добавляли 3,5 мкл из каждого планшета, содержащего соединение по изобретению, и инкубировали с клетками в течение 1оп\Уогкк Риайго™ эксперимента. Конечное анализируемое разведение составило 200, и конечные концентрации соединений находились в пределах от 50 мкМ до 50 нМ.
Анализ данных.
Показания приборов анализировали и отбирали, используя как контрольное сопротивление (>20 МОм), так и максимальную амплитуду тока (>500 пА при скачке разности потенциалов 40 мВ) при отсутствии соединения, чтобы исключить неподходящие клетки из дальнейшего анализа. Использовали парные сравнения до и после добавлений лекарственного средства, измеренные для скачка разности потенциалов -15 мВ, чтобы определить эффект положительной модуляции каждого соединения. Данные нормализовали по максимальному эффекту эталонного соединения (50 мкМ №циклогексил-Ы-[(7,8диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)метил]-Ы'-фенилмочевины) и по эффекту носителя-контроля (0,5% ДМСО). Нормализованные данные анализировали при использовании программного обеспечения АсНукуВаке. Концентрацию соединения, требуемую для того, чтобы увеличить токи на 50% (рЕС50) определяли посредством подбора данных концентрация-ответ при использовании четырехпараметрической логистической функции в АсЙУЙуВаке.
№Циклогексил-Ы-[(7,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -хинолинил)метил] -Ν-фенилмочевину получали от А8Г№Х (регистрационный номер: 552311-06-5).
Все соединения по примерам исследовали в вышеприведенном анализе, и они продемонстрировали потенциацию Κν3.1, или Κν3.2, или Κν3.1 и Κν 3.2 (здесь Κν3.1 и/или Κν3.2) цельноклеточных токов в среднем по меньшей мере на 20% от наблюдаемой с 50 мкМ №циклогексил-Ы/-[(7,8-диметил-2-оксо-1,2дигидро-3-хинолинил)метил]-Ы'-фенилмочевиной. Таким образом, в анализах рекомбинантных клеток по примеру х все соединения по примерам действуют как положительные модуляторы. Использованный здесь термин положительный модулятор Κν3.1 и/или Κν3.2 представляет собой соединение, которое, как было показано, вызывает по меньшей мере 20% потенциацию клеточных токов, опосредованных человеческими Κν3.1 и/или человеческими Κν3.2 каналами, рекомбинантно экспрессированными в клетках млекопитающих, как определено при использовании анализов, описанных в примере 89 (биологические анализы).
Вторичный анализ данных тестов, описанных в примере 89, исследует влияние соединений на скорость нарастания тока от начала деполяризующих импульсов напряжения. Величина влияния соединения может быть определена из постоянной времени (Тауакт), полученной из нелинейного подбора, при использовании уравнения, приведенного ниже, нарастания токов Κν3.1 или Κν3.2 после начала деполяризующего импульса напряжения.
Υ = (Υ0-Υтаx)·еxр(-Κ·X)+Υтаx, где Υ0 представляет собой значение тока в начале деполяризующего импульса напряжения;
Υтаx представляет собой ток при достижении плато;
Κ представляет собой постоянную скорости, и Тауакт представляет собой постоянную времени активации, которая является величиной, обратной Κ.
Также аналогично может быть исследовано влияние соединений на время затухания токов Κν3.1 и Κν3.2 при закрытии каналов в конце деполяризующих импульсов напряжения. В этом последнем случае величина влияния соединения на закрытие каналов может быть определена из постоянной времени (Таудеакт) нелинейного подбора затухания тока (следовой ток) непосредственно по окончании деполяризующего импульса напряжения.
Постоянная времени активации (Тауакт) определена для нескольких соединений по примерам. На фиг. 1 показаны данные для двух соединений по изобретению. В табл. 1 представлены данные Тауакт для всех соединений по примерам, проанализированных таким образом.
На фиг. 1а показаны токи 1ιΙ<ν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в примере 89. Показанные данные представляют собой индивидуальные токи за период деполяризующего скачка потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 4 различных клеток при двух концентрациях соединения (пример 19). Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе Рикш, версия 5 (Сгарйраб 8ойуаге 1пс).
На фиг. 1Ь показаны токи ΗΚν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в примере 89. Показанные данные представляют собой индивидуальные токи за период деполяризующего скачка потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 2 различных клеток при двух концентрациях соединения по примеру 71. Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе Рпкт, версия 5 (Сгарйраб 8оП\уаге 1пс).
- 121 019970
Таблица 1 Сводные данные 1ιΚν3.2 по анализу времени активации (Тауакт). Чтобы сделать возможным сравнение между соединениями, выбранная концентрация соединений была такой, которая вызывала сходный ток (примерно 0,3 нА) по окончании импульса напряжения, за исключением носителя, где максимальные токи составляли менее 0,1 нА
Пример Концентрация (мкМ) Среднее значение Тау,«, (мс) Стандартное отклонение Число экспериментов
Носитель - 7,1 1,7 6 (клеток)
19 6,25 9,9 2,2 5
30 12,5 7,3 1,8 4
87 0,2 50,1 7,5 5
88 0,4 19,3 1,0 4
71 0,2 23,0 6,2 4
77 0,8 9,2 2,3 2
70 3,1 13,0 2,3 2
76 3,1 7,6 1,9 2
78 3,1 8,2 2,0 2
82 3,1 10,4 2,8 2
80 3,1 9,7 1,0 2
Как можно видеть из табл. 1, соединения по примерам 87, 88 и 71 заметно увеличивают значение Тауакт. Тогда как другие анализируемые соединения не оказывали заметного влияния на Тауакт в сравнении с носителем-контролем (0,5% ДМСО).
Каналы Κν3.1 и Κν3.2 должны активироваться и деактивироваться очень быстро, чтобы дать возможность нейронам возбуждать потенциалы действия с высокой частотой (Кибу и Мсйат, 2001, Тгепбк 1п №игокс1епсек 24, 517-526). Замедление активации будет задерживать реполяризацию потенциала действия; замедление деактивации приведет к гиперполяризующим токам, что снижает возбудимость нейрона и задерживает время до того, как нейрон может возбуждать дальнейший потенциал действия. Вместе эти два замедляющих эффекта приведут скорее к снижению, чем к содействию способности нейронов возбуждаться при высоких частотах. Таким образом, соединения, которые обладают этим эффектом замедления на каналы Κν3.1 и/или Κν3.2 будут эффективно работать в качестве отрицательных модуляторов каналов, приводя к замедлению нейронального возбуждения. Этот последний эффект можно наблюдать по регистрационным записям, полученным от быстро возбуждающих интернейронов в коре головного мозга крысы при использовании электрофизиологических методов ш νίΐΓΟ (фиг. 2).
На фиг. 2 показаны регистрационные записи, полученные от идентифицированных быстро возбуждающих интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши. Нейроны приводят в возбуждение при высоких частотах посредством серии импульсов деполяризующего тока высокой частоты при 100, 200 и 300 Гц. Определяют способность нейрона возбуждать потенциал действия на каждый импульс. Вероятность пика, равная 1, по оси Υ на графике показывает, что потенциал действия генерируется нейроном на каждый из импульсов деполяризующего тока. В отсутствии лекарственного средства (заштрихованные кружки, п равно 9) нейроны сохраняли вероятность пика, равную 1, до 300 Гц. Однако, в присутствии соединения по примеру 87 (1 мкМ; незаштрихованные кружки, п равно 6) нейроны не были способны поддерживать серии при самой высокой частоте. * р менее 0,05, ΛNОVΛ (дисперсионный анализ) для повторных измерений.
Поэтому хотя все установленные здесь соединения по примерам действуют как положительные модуляторы в анализе рекомбинантных клеток по примеру 89, те соединения, которые заметно увеличивают значение Тауакт, уменьшают способность нейронов в природной ткани возбуждаться с высокой скоростью и в результате действуют как отрицательные модуляторы.
Соединения, которые действуют как положительные модуляторы, включают соединения по примерам 19, 30, 77, 70, 76, 78, 82 и 80.
Соединения, которые действуют как отрицательные модуляторы, включают соединения по примерам 87, 88 и 71.
В одном аспекте согласно изобретению предложено соединение, потенцирующее каналы Κν3, что связанно со средним значением тау, которое не более чем на 2 стандартных отклонения больше, чем среднее значение, полученное в присутствии носителя (0,5% ДМСО), для применения в лечении расстройств, при которых полезна положительная модуляция функции каналов Κν3.1 и/или Κν3.2, включая шизофрению, биполярное расстройство, нарушения слуха, расстройства сна, расстройства, связанные с веществами, и эпилепсию.
В одном аспекте согласно изобретению предложено соединение, потенцирующее каналы Κν3, что связанно со средним значением тау, которое более чем на 2 стандартных отклонения больше, чем сред
- 122 019970 нее значение, полученное в присутствии носителя (0,5% ДМСО), для применения в лечении расстройств, при которых полезно ингибирование функции каналов Κν3.1 и/или Κν3.2, включая гиперакузию, синдром ломкой Х-хромосомы и аутизм.
Доклинические эксперименты.
Все исследования ίη νί\Ό проводили в соответствии с Проектной лицензией, полученной согласно итальянскому законодательству (параграф 7, законодательный акт № 116, 27 января 1992), которая подтверждала Европейскую директиву 86/609/ЕЕС, и в соответствии с политикой компании С1ахо8ш1ШК1ше по уходу и использованию лабораторных животных и соответствующими нормами практики.
В следующих исследованиях соединение 19 представляет собой соединение по примеру 19.
Пример 90.
Оценка влияния соединений на возбуждение интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши ίη уйго.
Животные.
Трансгенных мышей [СВ6-Тд (Саб1-ЕСЕР) Ο42Ζ|Η/ί| закупали у 1аск8оп ЬаЬогаЮгу (Мате, И8А). Эти мыши селективно экспрессировали усиленный зеленый флуоресцентный белок (ЕСЕР) в подклассе корзинчатых интернейронов, экспрессирующем кальций-связывающий белок парвальбумин (Ρν). Не сообщается об экспрессии ЕСЕР в других классах интернейронов, позитивных в отношении соматостатина (8ОМ), холецистокинина (ССК), калретинина (СЕ) и У1Р (вазоактивный интестинальный пептид). Поэтому эти мыши полезны для идентификации Рх-экспрессирующей субпопуляции ГАМКергических нейронов, которые экспрессируют каналы Κν3.1 и Κν3.2 и способны к возбуждению при высокой частоте.
Приготовление срезов.
Эксперименты проводили на срезах головного мозга толщиной 250 мкм, содержащих соматосенсорную кору. Кратко, головной мозг удаляли у глубоко анестезированных (изофлюран) мышей Саб1ЕСЕР в возрасте 25-35 дней. Срезы нарезали при использовании микротома БТК 1000 (Ό8Κ, 1арап) в следующем растворе (в мМ): кС1 (2,5), СаС12 (0,1), NаН2ΡΟ4 (1,2), МдС12 (5), NаНСΟ3 (26), сахароза (189) и глюкоза (10), сохраняемом при 2-6°С и насыщенном газовой смесью 95% О2-5% СО2. После нарезания срезы оставляли для восстановления физиологических функций в камере регенерации в течение по меньшей мере 1 ч в искусственной цереброспинальной жидкости (ИЦСЖ), содержащей (в мМ): №1С1 (120), КС1 (2,5), СаС12 (2), NаН2ΡΟ4 (2,5), МдС12 (1,5), NаНСΟ3 (26) и глюкозу (10), при комнатной температуре и насыщенной смесью 95% О2-5% СО2.
Регистрация электрофизиологических параметров.
Для регистрации электрофизиологических параметров срез переносили в погружную камеру, установленную на предметном столике прямого микроскопа (Ахю8кор, Саг1 Ζе^88. Сегтапу) и обливали оксигенированной ИЦСЖ. Визуализацию нейронов в срезах проводили с помощью 40х объектива при использовании инфракрасной дифференциальной интерференционной контрастной (ИК-ДИК) видеомикроскопии (Нататаΐ8и С5985, Нататаΐ8и СаК, 1арап). Парвальбумин-позитивные интернейроны идентифицировали посредством освещения препарата флюоресцентной лампой с СЕР-фильтром и переключением между флуоресценцией и ИК-ДИК видеомикроскопией. Регистрировали только СЕР-позитивные нейроны. Регистрацию параметров всей клетки проводили при использовании пэтч-пипеток из боросиликатного стекла, вытянутых при использовании пуллера для электродов 8Ш1ег Р-97 и заполненных внутренним раствором, содержащим (в мМ): глюконат К (125), ЭГТА (этиленгликольтетрауксусную кислоту) (10), НЕРЕ8 (10), МдС12 (1), КС1 (10) и Мд-АТФ (2); при значении рН, доведенном до 7,3 с помощью КОН. При заполнении этим внутренним раствором пэтч-электроды имели сопротивление на острие 4-7 МОм. Регистрацию параметров проводили при комнатной температуре (20-22°С) при использовании усилителя МиШс1атр 700В (Ахоп 1п81гитеШ8, Ео81ег СаК, СА, И8А). Протоколы текущих команд (указанные ниже) и сбор данных осуществляли при использовании программного обеспечения рС1атр 10.0 и интерфейса 01д1ба(а 1320А (Ахоп 1п81гитеШ8, Ео81ег С11у, СА, И8А). Нейтрализовали изменения емкости, и последовательное сопротивление контролировали постоянно на всем протяжении эксперимента. Если оно изменялось более чем на 20%, клетку отбраковывали. Данные были отфильтрованы при 3 кГц, и пробы отбирали при 10 кГц.
Лекарственные средства.
Соединения по изобретению растворяли в ДМСО (100%), тетраэтиламмоний (ТЭА) и тетродотоксин (ТТХ) (оба предоставлены 81дта, Иа1у) растворяли в дистиллированной воде и хранили при -20°С до использования. Лекарственные средства разбавляли до конечной концентрации в день эксперимента. Самая высокая конечная концентрация используемого ДМСО составляла 0,1%.
Методика эксперимента.
Возбуждающую активность регистрируемых нейронов оценивали посредством применения продолжительных скачков тока с различной силой тока. Таким образом, после образования гигаомного контакта (д1да-8еа1), усилитель переключали в режим фиксированного тока, давая возможность нейрону достичь мембранного потенциала покоя. Затем отрицательный ток подавали в клетку для получения потенциала покоя близкого к -80 мВ. Начиная с этого состояния, применяли подачу скачков тока (50 пА при
- 123 019970 ращения, 600 мс), чтобы вызвать потенциалы действия. Этот протокол повторяли по меньшей мере 2 раза для каждой клетки.
Проводили текущую компенсацию ухода моста от состояния равновесия и величину Кт контролировали постоянно на всем протяжении эксперимента.
Введение лекарственных средств.
Срезы инкубировали в камере регенерации в течение по меньшей мере 1 ч в присутствии либо носителя (0,1% ДМСО), ТЭА (0,5 мМ) плюс 0,1% ДМСО, либо ТЭА (0,5 мМ) плюс соединение по примеру 19 (1 или 10 мкМ). После переноса среза в регистрационную камеру, такой же лекарственный режим поддерживали посредством перфузии соответствующих лекарственных средств в циркулирующую ИЦСЖ.
Сбор данных и анализ.
Предварительные данные получали при использовании С1атрех 10.0 (Мо1еси1аг Оеу1се8, И8А). Данные анализировали при использовании программного обеспечения С1атрй1 10.0 (Мо1еси1аг Оеу1се8, И8А). Частоту возбуждения потенциала действия (выраженную в Гц) в ответ на подачу скачков тока подсчитывали по числу потенциалов действия, регистрируемых в течение скачка тока 600 мс. Значения полученной частоты для каждого скачка тока в одинаковых условиях эксперимента и в одной и той же клетке усредняли. Поскольку порог возникновения потенциалов действия изменяется от одной клетки к другой, силу скачка тока выражали в пА от порогового значения силы тока, необходимого для возникновения потенциала действия, а не в абсолютных величинах.
Полуширину потенциала действия подсчитывали для каждого потенциала действия при использовании С1атрй1. Величины со 2 по 5 и последних десяти потенциалов действия, вызванных скачком ненасыщающего тока (типично 100-150 пА от порогового значения), усредняли для каждого условия эксперимента в каждой анализируемой клетке.
Статистический анализ.
Статистические различия между влиянием обработок на частоту возбуждения оценивали при использовании двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений и, при необходимости, апостериорных плановых сравнений (различия считали значимыми, когда р составляла менее 0,05). Влияние обработки лекарственными средствами на полуширину потенциала действия и на амплитуду первой производной оценивали при использовании дисперсионного анализа. Все статистические анализы проводили при использовании программного обеспечения 81аЙ8Йса (81а18ой, версия 8). Когда это целесообразно, результаты предоставляли в виде среднего значения ± 8ЕМ (стандартная ошибка среднего).
Критерии включения/исключения данных.
Критерии, используемые для включения или исключения клетки из анализа, основывались на точных условиях фиксации тока и стабильности регистрации параметров на протяжении всего эксперимента. Текущая оценка давала возможность исключить клетку, когда значения К и/или Кт изменялись более чем на 20%.
Результаты.
Интернейроны, регистрируемые в срезах, инкубируемых с 0,5 мМ ТЭА, возбуждались при более низкой максимальной частоте в ответ на скачки тока по сравнению с нейронами, регистрируемыми в контрольных срезах (фиг. X). Этот эффект был в значительной степени противоположным в срезах, инкубированных с ТЭА (0,5 мМ) плюс 1 мкМ или 10 мкМ соединения по примеру 19 (однофакторный дисперсионный анализ для повторных измерений, * р менее 0,05 относительно одного ТЭА).
Фиг. 3. Частота потенциалов действия, регистрируемых от парвальбумин-позитивных интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши, вызванных скачками деполяризующего тока (длительность 600 мс и Δ-приращение 50 пА), после по меньшей мере 1 ч либо с носителем (0,1% ДМСО; заштрихованные кружки, п равно 6), либо с ТЭА (0,5 мМ) плюс 0,1% ДМСО (незаштрихованные кружки, п равно 7), либо с ТЭА (0,5 мМ) плюс соединение по примеру 19 (1 мкМ; заштрихованные треугольники, п равно 9), либо с ТЭА (0,5 мМ) плюс соединение по примеру 19 (10 мкМ; незаштрихованные треугольники, п равно 5). * р менее 0,05; однофакторный дисперсионный анализ для повторных измерений.
Кроме того, полуширина потенциала действия значительно увеличивалась в клетках, регистрируемых в срезах, инкубируемых с ТЭА (0,5 мМ), по сравнению с контрольными срезами (0,1% ДМСО) (фиг. Υ). В срезах, инкубируемых с ТЭА (0,5 мМ) плюс 1 мкМ или 10 мкМ соединения по примеру 19, среднее значение полуширины потенциала действия значительно уменьшалось - на 24 и 36% соответственно, по сравнению со срезами, инкубируемыми только с ТЭА (0,5 мМ) (дисперсионный анализ и критерий Дуннетта, * р менее 0,05, п равно 9; ** р менее 0,01, п равно 5 соответственно).
Фиг. 4. Полуширина вызванных потенциалов действия от парвальбумин-позитивных интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши. Перед регистрацией параметров, срезы инкубировали в течение по меньшей мере 1 ч либо с носителем (контроль; 0,1% ДМСО, п равно 6), либо с ТЭА (0,5 мМ) плюс 0,1% ДМСО (п равно 7), либо с ТЭА (0,5 мМ) плюс соединение по примеру 19 (1 мкМ; п равно 9), либо с ТЭА (0,5 мМ) плюс соединение по примеру 19 (10 мкМ; п равно 5). * р менее 0,05; ** р менее 0,01; *** р менее 0,001, дисперсионный анализ с последующим критерием Дуннетта.
- 124 019970
Эти результаты показывают способность соединений по изобретению модулировать работу быстро возбуждающих интернейронов в головном мозге мыши таким образом, который сопоставим с положительной модуляцией каналов Κν3. Способность усиливать функцию Κν3 каналов в кортикальных отделах головного мозга также указывает на возможность применения этих соединений лечить шизофрению, биполярное расстройство и эпилепсию.
Пример 91.
Оценка влияния соединений на калиевые токи, регистрируемые от нейронов в медиальном ядре трапециевидного тела у мышей, ίη νίΐτο
Животные.
В этих экспериментах использовали самцов мышей линии СВА/Са (в возрасте 12-16 дней) (в соответствии с Актом о научных процедурах на животных, Великобритания, 1986). Срезы головного мозга, содержащие медиальное ядро трапециевидного тела (ΜΝΊΈ) готовили, как описано выше (Вгеу и Еог8у111е, 2005).
Лекарственные средства.
Химические соединения и реагенты закупали у 81§та (Роо1е, ϋΚ), если не оговорено особо. Соединение по примеру 19 растворяли в ДМСО и разбавляли в ИЦСЖ до требуемой концентрации.
Регистрация электрофизиологических параметров.
Регистрацию параметров от идентифицированных нейронов ΜΝΤΕ проводили, как описано ранее (Вгеу и Рог8у111е, 2005). Срезы помещали в перфузионную камеру на предметном столике инвертированного микроскопа и непрерывно перфузировали насыщенной газовой смесью (95% О2-5% СО2) ИЦСЖ со скоростью 1 мл-мин-1 при комнатной температуре. Проводили регистрацию параметров клетки у визуально идентифицированных нейронов ΜΝΤΕ при использовании усилителя Ахора1сй 700В (Мо1еси1аг Оеу1се8, Ишоп Сйу, СА, И8А). Раствор для пэтч-электродов содержал (в мМ): глюконат калия (97,5), 1<С1 (32,5), НЕРЕ8 (40), ЭГТА(5), МдС12 (1), фосфокреатин натрия (5), при значении рН, доведенном до 7,2 с помощью ΚОН. Пипетки имели величины сопротивления 3-5 МОм, и величины последовательного сопротивления составляли 6-10 МОм (компенсированное на 70%, запаздывание 10 мкс). Часто контролировали подводимое сопротивление, и регистрируемый параметр отбрасывали, если возрастания составляли более чем 2 МОм.
После того как конфигурация целая клетка была достигнута, клетки выдерживали при -60 мВ перед применением протоколов изменения разности потенциалов, как изложено ниже: в клетках ступенчато изменяли напряжение от потенциала покоя до -90 мВ в течение 700 мс и ступенчато до -40 мВ в течение 25 мс и затем прикладывали импульсы напряжения в пределах разностей потенциалов от -100 до +40 мВ (приращения 10 мВ) в течение 220 мс перед возвратом к потенциалу покоя. После завершения этого протокола добавляли ТЭА (1 мМ) в перфузионную среду. Через 5 мин проводили вторую серию регистрации при использовании того же протокола изменения разности потенциалов. После этого добавляли в ИЦСЖ соединение 19 (10 мкМ) при постоянном присутствии ТЭА (1 мМ) и еще через 5 мин проводили конечную серию регистрации с этим протоколом изменения разности потенциалов.
Статистический анализ.
Токи, вызываемые скачком напряжения до +40 мВ, сравнивали при различной обработке лекарственными средствами для каждой клетки при использовании непарного ΐ-критерия Стьюдента.
Результаты.
ТЭА (1 мМ) значительно снижал амплитуду выходящих, активируемых высоким напряжением калиевых токов, вызываемых скачками напряжения до +40 мВ (фиг. 5). Этот эффект был обратим при последующем применении соединения по примеру 19 (10 мкМ).
Фиг. 5. Активируемые высоким напряжением калиевые токи, регистрируемые от визуально идентифицированных нейронов МКТВ у мыши, ίη νίΙΐΌ. Показанные данные представляют собой среднее значение (+/- 8.б. (стандартное отклонение)) амплитуды тока, вызываемого скачками напряжения до +40 мВ в различных условиях применения лекарственных средств: ТЭА (1 мМ), ТЭА (1 мМ) плюс соединение по примеру 19 (10 мМ). Статистический анализ проводили при использовании непарного ΐ-критерия Стьюдента.
Эти данные показывают, что соединения по изобретению могут модулировать активируемые высоким напряжением калиевые токи (как полагают, опосредованные каналами Κν3.1; Вге\у и Рог8у111е, 2005) в нейронах МКТВ, участка ствола головного мозга, который обрабатывает слуховую информацию. Этот результат подтверждает возможность применения соединений по изобретению для лечения нарушений слуха.
Пример 92.
Модель максимального электрошока на крысах.
Подготовка эксперимента.
Самцов крыс линии СБ (85-130 г) получали от Сйаг1е8 Я^νе^, 1Та1у. Животных содержали группами со свободным доступом к пище (стандартная пища грызунов) и воде при 12-часовом цикле свет/темнота (включение света в 6 ч утра). Во всех случаях был предоставлен период по меньшей мере 5 суток между поступлением в исследовательский центр Ο8Κ и исследованием.
- 125 019970
Протокол эксперимента.
Животным вводили исследуемое соединение в соответствующей дозе, соответствующим путем и в соответствующее время до обработки и возвращали в клетку для содержания. Тестирование проходило в комнате, отдельной от комнаты, используемой для содержания. Тестирование включало определение порога тонических судорог разгибательных мышц задних конечностей при использовании стимулятора Нидо 8асНк Ε^βΌ^^ который вырабатывает постоянный ток длительностью 0,3 с, частотой 50 Гц, синусоидальной формы, с полной регулировкой от 1 до 300 мА. Стимулы прикладывали через корнеальные электроды (81еап Τ.Ο., ΑΛί^ Α.Κ., Не1бЬгебег С.А., Ошпп Ь.Р., ТгаП В.К., Ир1оп Ν. (2005), Вг 1. РНагтасо1. 144(5):628-35). Судорожный порог определяли при использовании метода вверх и вниз в модификации К1тЬа11 е1 а1. (1957)(К1тЬа11 Α.ν., Вигпей ^.Т. 1г, Иойейу Ό.Ο. (1957), Каб1а1 Кек. 7(1): 1-12). Первое тестируемое животное в каждой группе стимулировали током, который, как можно было предположить, был близок к порогу индуцирования судороги. Если тоническая судорога не индуцировалась, тогда следующее животное в группе получало стимул на 5 мА выше. Если тоническая судорога индуцировалась, тогда следующее животное в группе получало стимул на 5 мА ниже. Это повторяли для всех животных в контрольной (получающей носитель) группе. В случае групп, получавших исследуемое соединение, использовали шаги от 5 до 10 мА. В конце исследования брали образцы крови для анализа концентраций лекарственного средства в этой ячейке (п равно 4/группа).
Лекарственные средства и вещества.
Все дозы высчитывали как основу. Вальпроат натрия суспендировали в 1% (мас./об.) Ме11юсе11 (эфир метилцеллюлозы) и вводили перорально (р.о.) в дозе 5 мл/кг за 1 ч до исследования. Соединение 19 растворяли в ДМСО и затем суспендировали в 1% (мас./об.) Ме11юсе11 до конечной концентрации ДМСО 5% (об./об.). Соединение 19 затем вводили р.о. в дозе 5 мл/кг за 2 ч до исследования.
Анализ данных.
Индуцирование судороги измеряли в виде эффекта все или ничего, подсчитываемого либо как наличие (+), либо как отсутствие (0) для каждого животного. Данные для каждой группы, получавшей соединения, регистрировали в виде количества + и 0 при каждом применяемом уровне тока, и эту информацию затем использовали для подсчета величины СС50 (ток, вызывающий судорожные реакции у 50% животных) плюс стандартная ошибка среднего согласно методу К1тЬа11 е1 а1. (1957). Эффекты лекарственных средств подсчитывали в виде % изменения в СС50. Значительные различия между животными, получавшими лекарственные средства, и группами, получавшими соответствующий носитель, оценивали согласно методу Литчфилда и Вилкоксона (1949).
Результаты.
Предварительное введение соединения 19 сопутствует значительному увеличению судорожного порога в обеих исследуемых дозах: в дозе 30 мг/кг р.о. соединение 19 создавало увеличение судорожного порога 91%, тогда как в дозе 60 мг/кг р.о., увеличение судорожного порога составило +218%. Увеличение, вызываемое более высокой дозой соединения 19, было сходным с увеличением, вызываемым положительным контролем, вальпроатом натрия в дозе 300 мг/кг р.о. (+258%).
Концентрации соединения 19 в крови, измеренные у включенных в анализ животных через 2 ч после введения, составляли 5,3 и 9,1 мкг/мл после доз 30 и 60 мг/кг р.о., соответственно. Эти концентрации эквивалентны свободным концентрациям в крови 1,3 и 2,2 мкМ, соответственно, и, таким образом, находятся в соответствии с концентрациями соединения 19, которые создают значительное усиление Ку3опосредованных токов, наблюдаемых в ш уйто электрофизиологическом анализе рекомбинантных человеческих каналов Ку3, описанном выше.
Выводы.
Эти результаты означают, что соединение 19 обладает противосудорожной эффективностью, и что этот эффект, вероятно, опосредован положительной модуляцией калиевых каналов Ку3.
Пример 93.
Гиперактивность у мышей, вызванная психостимуляторами.
Подготовка эксперимента.
Самцов мышей линии СИ-1 (25-35 г) получали от СНаг1ек К1уег, Йа1у. Животных содержали группами со свободным доступом к пище (стандартная пища грызунов) и воде при 12-часовом цикле свет/темнота (включение света в 6 ч утра). Во всех случаях был предоставлен период по меньшей мере 5 суток между поступлением в исследовательский центр С8К и исследованием.
Протокол эксперимента.
Животным вводили исследуемое соединение в соответствующей дозе, соответствующим путем и в соответствующее время до обработки и затем возвращали в клетку для содержания. Тестирование проходило в комнате, отдельной от комнаты, используемой для содержания. Мышам перорально (р.о.) вводили исследуемое соединение и помещали по отдельности в бокс из плексигласа (длиной 20,5 см; шириной 20,5 см; высотой 34 см), покрытый перфорированной крышкой. Инфракрасные контролирующие сенсоры располагали по периметру вдоль стен (горизонтальные сенсоры). Два дополнительных сенсора располагали на 2,5 см выше пола на противоположных сторонах (вертикальные сенсоры). Собирали данные и анализировали при использовании системы УегкаМах ^сси^п 1пк1гнтеп1к 1пс., Со1итЬик, ОН),
- 126 019970 которая в свою очередь переносила информацию на компьютер. После 30 мин привыкания мышам вводили амфетамин интраперитонеально (1.р.) в дозе 2 мг/кг при 10 мл/кг, и последующую локомоторную активность на контролируемом участке оценивали в течение дальнейших 60 мин. Локомоторную активность определяли как общее расстояние (см), пройденное каждой мышью на контролируемом участке в течение периода тестирования 60 мин.
Лекарственные средства и вещества.
Все дозы высчитывали как основу. Клозапин растворяли в дистиллированной воде и вводили в дозе 3 мг/кг интраперитонеально (1.р.) при 10 мл/кг. Соединение 19 (10, 30 или 60 мг/кг) или носитель (ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза) 0,5% мас./об., Твин 80 (полисорбат 80) 0,1% об./об. в воде) вводили р.о. при 10 мл/кг. И клозапин, и соединение 19 вводили непосредственно перед помещением животного на контролируемый участок (за 30 мин до введения амфетамина).
Результаты.
Взятый отдельно амфетамин вызывал большое и значительное увеличение общего пройденного расстояния. Доза соединения 19 30 мг/кг р.о. значительно снижает увеличение общего пройденного расстояния, вызванное амфетамином. Более высокая доза соединения 19 60 мг/кг р.о. дальше снижала увеличение локомоторной активности, вызванное амфетамином, аналогично положительному контролю, клозапину (3 мг/кг 1.р.). Данные суммированы в табл. 2.
Таблица 2 Влияние соединения 19 на вызванную амфетамином гиперлокомоцию у мыши. Соединение 19 вводили р.о. за 30 мин до амфетамина (2 мг/кг 1.р.). Клозапин вводили 1.р. за 30 мин до амфетамина (2 мг/кг 1.р.). Общее расстояние оценивали в течение 60 мин, начиная непосредственно после введения амфетамина.
Данные выражали в виде среднего значения ± 8ЕМ. Данные подвергали однофакторному дисперсионному анализу (ΑNΟУΑ) с последующим критерием Дуннетта (** р менее 0,01 по сравнению с введением только амфетамина)
Вводимые соединения Общее пройденное расстояние (см)
Носитель 1049 ±522
2,0 мг/кг амфетамина (АМРН) 16304 ± 3309
2 мг/кг АМРН плюс 10 мг/кг соединения 19 15267 ±3166
2 мг/кг АМРН плюс 30 мг/кг соединения 19 5790 ± 1436
2 мг/кг АМРН плюс 60 мг/кг соединения 19 1494 ±378
2 мг/кг АМРН плюс 3 мг/кг клозапина 932 ± 362
Выводы.
Эти результаты показывают, что соединение 19 в дозах, аналогичных дозам, при которых демонстрируется противосудорожная эффективность, способно предупреждать гиперактивность, вызванную психостимулянтом амфетамином. Соединение 19 и другие соединения, которые положительно модулируют каналы Κν3.1 и/или Κν3.2, таким образом, могут быть полезны в лечении расстройств, связанных с гиперактивностью, таких как биполярная мания или нарушение функций допаминовой системы, такое, которое может встречаться при лекарственной зависимости, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), или шизофрении.
Пример 94.
Поведение обыкновенной игрунки.
Центральное анксиолитическое действие исследуемого соединения можно оценивать по способности соединения ослаблять характерные защитные позы игрунок в ответ на угрожающее приближение человека. Тест также может быть использован для оценки седативного или снотворного действия исследуемого соединения по его способности снижать количество прыжков, сделанных животными. Исследование было основано на способе, описанном у Сок1а11, В. еΐ а1 (1988) Вг. 1. Рйагтас. 95 р475Р. В исследовании использовали выведенных в лаборатории (С8К 8рА, Па1у) самцов и самок обыкновенной игрунки старше двух лет с массой тела 300-500 г. Животных содержали в клетках парами в виварии при поддержании температуры 25±1°С, влажности 60% и 12-часового цикла свет/темнота (включение света в 6 ч утра, с 30-минутным имитированием рассвета и сумерек). Обоих животных в каждой паре включали в исследование, которое проводили с животными в клетке, в которой они содержались.
Поскольку может иметь место непостоянство поведенческой реакции между различными игрунками, животных-респондеров предварительно отбирали для соответствия исходным критериям по меньшей мере 10 поз, продемонстрированных за 2-минутный период тестирования после приближения человека-оператора.
Позами, регистрируемыми при тестировании, были позы, описанные в приведенном ранее Сок1а11 еΐ а1.:
выставление гениталий (поза поднятого хвоста): животное поворачивается к наблюдателю спиной
- 127 019970 при поднятии хвоста для демонстрации генитальной области;
запаховое мечение: животное метит запахом поверхности клетки, используя околоанальные и окологенитальные ароматические железы;
взгляд в упор с прищуром: животное пристально глядит на наблюдателя, прижав пучки волос на ушах и сузив глаза в щелки;
выгибание спины-пилоэрекция: животное передвигается по клетке с выгнутой спиной и пилоэрекцией по всему телу, избегая зрительного контакта с наблюдателем.
Количество прыжков от задней стенки клетки к передней стенке клетки представляло индекс локомоторной активности, который может быть использован для оценки возможности снотворного действия, седативного эффекта или локомоторной стимуляции, вызванных исследуемым соединением.
Лекарственные средства и вещества
Однократную дозу соединения 19 (0,3, 1 или 3 мг/кг) или носителя (0,5% (мас./об.) ГПМЦ, 0,1% (об./об.) Твин 80 в воде) вводили перорально (р.о.) за 2 ч до тестирования (п равно 5-6 животных на группу).
Результаты
Соединение 19 (1 и 3 мг/кг р.о.) значительно снижало количество прыжков, сделанных животными за 2-минутный период тестирования, без каких-либо воздействий на позы в любой дозе, что служит признаком седативного или снотворного действия. Данные суммированы в табл. 3.
Таблица 3 Действия соединения 19 на поведение игрунок. Соединение 19 вводили р.о. за 2 ч до тестирования. Данные выражали в виде среднего значения ± 8ЕМ. Данные подвергали однофакторному дисперсионному анализу (ΛNОVА) с последующим критерием Дуннетта, сравнивая каждую дозу соединения с соответствующим введением носителя (* р менее 0,05 по сравнению с животными, которым вводили носитель; ** р менее 0,01 по сравнению с животными, которым вводили носитель).
Вводимые соединения Количество поз Количество прыжков
Носитель 12,2 ±0,3 22,3 ±2,5
0,3 мг/кг соединения 19 12,2 ±1,03 21,3 ±2,7
1 мг/кг соединения 19 10,0 ± 1,2 15,3 ±2,5*
3 мг/кг соединения 19 9,7+1,1 11,5 ±1,9**
Выводы.
Эти результаты означают, что соединение 19 обладает снотворным или седативным профилем у низших приматов, и, таким образом, показывают, что соединение 19 и другие соединения, которые положительно модулируют каналы Κν3.1 и/или Κν3.2 могут быть полезны в лечении расстройств сна.
Пример 95.
Фармако-электроэнцефалография (Ф-ЭЭГ) обыкновенной игрунки.
Животные и хирургическое вмешательство.
В этом исследовании использовали выведенных в лаборатории самцов (вазэктомированных) и самок обыкновенной игрунки (Са11йЬпх]асс1ш8) старше 2 лет с массой тела 250-500 г. Животных содержали в клетках парами в виварии при поддержании температуры 25±1°С, влажности 60% и 12-часового цикла свет/темнота (включение света в 6 ч утра, с 30-минутным имитированием рассвета и сумерек). Животные получали стандартную диету и питьевую воду неограниченно. Только одно животное из каждой пары включали в исследование, которое проводили с животным, находящимся в клетке, в которой оно содержалось.
Действие соединений по изобретению оценивали при использовании телеметрической регистрации кортикальной ЭЭГ (ЭКоГ). Многоканальный телеметрический передатчик (Б81 модель ТЫ1М2-Е40ЕЕТ) имплантировали интраперитонеально при использовании стандартных хирургических методов анестезированным игрункам. Отводящие электроды вживляли с помощью зубного цемента в череп непосредственно в контакте с твердой мозговой оболочкой через два высверленных отверстия в лобнотеменной области. После хирургического вмешательства животных помещали парами (один с имплантом, один неоперированный партнер) в клетку для содержания с неограниченным доступом к пище и воде. Животные демонстрировали нормальный поведенческий репертуар сразу же после восстановления после хирургического вмешательства; однако, Ф-ЭЭГ оценивали по меньшей мере 3 недели спустя. Все исследования ίη νίνο проводили в соответствии с итальянским законодательством и согласно этическим стандартам компании 61ахо8шйЬк1те.
Методика эксперимента.
Животных помещали в дуплянки в их комнатных вольерах и записи ЭЭГ регистрировали при использовании программного обеспечения Ба1ас.|ие81 АКТ в течение 5-минутного периода для каждого момента времени и анализировали при использовании программного обеспечения 8р1ке2 (СЕБ, иК). Спектральную мощность в каждом диапазоне частот определяли для каждого периода времени длительностью 2 с в течение периода до введения веществ и усредняли; аналогично спектральную мощность в ка
- 128 019970 ждом диапазоне частот определяли для последовательных периодов времени длительностью 2 с каждого 5-минутного периода регистрации после введения носителя или лекарственного средства. Изменение в абсолютной спектральной мощности для каждого различного диапазона частот (дельта, тета, альфа и бета) подсчитывали в автономном (ой1те) режиме.
Введение лекарственных средств устанавливали согласно полному перекрестному исследованию: все введения были в произвольном порядке распределены между животными, в отдельных сеансах эксперимента, каждое животное получало носитель и каждую дозу лекарственного средства после соответствующего периода вымывания.
Шести животным перорально вводили соединение по примеру 30 в дозах 0,3, 1 и 3 мг/кг (1 мл/кг) и записи ЭЭГ регистрировали на 15, 30, 60, 90, 120 и 180 мин после введения. Соединение по примеру 30 суспендировали в 12,5%-ном (мас./об.) водном сульфобутиловом эфире бета-циклодекстрина (СарОко1), содержащем 0,1% (мас./об.) Твин 80 и 0,5 % (мас./об.) ГПМЦ.
Анализ данных.
Учитывали четыре различных диапазона частот: дельта (1,50-6,00 Гц), тета (6,00-8,00 Гц), альфа (8,00-12,00 Гц) и бета (12,00-30,00 Гц). Значения спектральной мощности в каждом диапазоне в каждый момент времени сначала логарифмически преобразовывали и затем анализировали с помощью модели со смешанными эффектами со временем в качестве фиксированного эффекта, исходным уровнем в качестве коварианты и животным в качестве случайного параметра. Данные суммировали в виде среднего значения относительных изменений от исходного уровня и стандартной ошибки.
Результаты.
Изменения фармако-ЭЭГ, наблюдаемые в этих исследованиях, показывают, что по сравнению с носителем соединение по примеру 30 в самой высокой дозе (3 мг/кг) вызывало статистически значимое увеличение абсолютной мощности в дельта диапазоне между 30 и 120 мин (р менее 0,05) и статистически значимое увеличение в тета диапазоне мощности в 60 мин (р менее 0,05). В промежуточной дозе (1 мг/кг) соединение по примеру 30 вызывало минимально значимое (р менее 0,10) увеличение абсолютной мощности в дельта диапазоне в 30 мин и сопутствующее значимое уменьшение в бета диапазоне (р менее 0,05). Не наблюдали значительных эффектов в альфа диапазоне при любой дозе соединения по примеру 30.
Эти результаты означают, что соединения по изобретению могут обладать профилем, сходным с антипсихотическим, поскольку аналогичную картину изменений ЭЭГ можно наблюдать с антипсихотическими агентами у людей.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    С1-4алкокси, галогено-С1-4алкил, галогено-С1-4алкокси или циано;
    Я2 представляет собой Н, галогено, циано, С1-4алкил или С1-4алкокси; при условии, что когда Я2 представляет собой Н, тогда Я1 не находится в пара-положении;
    Х представляет собой С или Ν;
    Υ представляет собой С или Ν;
    Я3 представляет собой С1-4алкил;
    Я4 представляет собой Н, дейтерий или С1-4алкил или
    Я3 и Я4 могут быть сконденсированы с образованием С3-4спирокарбоциклильной группы;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой галогено, С1-4алкил, С!-4алкокси, галогено-С1-4алкокси или циано и Я2 представляет собой Н, галогено, С1-4алкил или С1-4алкокси; при условии, что когда Я2 представляет собой Н, тогда Я1 не находится в пара-положении; или его фармацевти чески приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Я1 представляет собой галогено, С1-4алкил или С1-4алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкокси или галогено-С1-4алкокси; Я2
    - 129 019970 представляет собой Н, циано или алкил; X представляет собой Ν; Υ представляет собой Ν или С; Я3 представляет собой С1-4алкил; Я4 представляет собой С1-4алкил или Н; или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1 или 4, где Я1 представляет собой пропил, бутил, метокси, пропокси или трифторметокси; Я2 представляет собой Н, циано или метил; X представляет собой Ν; Υ представляет собой Ν или С; Я3 представляет собой этил; Я4 представляет собой метил или Н; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (5Я)-5-метил-3-{4-[(3-метилфенил)окси]фенил}-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-3-(4-{[3-(этилокси)фенил]окси}фенил)-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-3-{4-[(3-хлор-5-фторфенил)окси]фенил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-3-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)окси]фенил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5 8)-3-{4-[(3 -хлор-4-фторфенил)окси] фенил} -5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(4-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(6-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-[6-({3-[( 1 -метилэтил)окси] фенил}окси)-3 -пиридинил] -2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-3-{6-[(2,5-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-3-{6-[(2,3-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-3-{6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-3-{6-[(2-этилфенил)окси]-3-пиридинил}-5-метил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(6-{[2-метил-5-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(6-{[2-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-этил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона;
    (5Я)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (58)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-этил-3 -(6-{ [3 -(1 -метилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона;
    5.5- диметил-3-(4-{[3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона;
    3-{4-[(2,3-диметилфенил)окси]фенил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; 3-{6-[(2-этилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона;
    3- {6-[(2,6-диметилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-(1-метилэтил)-3-(4-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}фенил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-метил-3-(2-{[3-(1-метилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-этил-3-(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-( 1,1 -диметилэтил)-3 -(6-{ [4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4- имидазолидиндиона;
    (5Я)-5-этил-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4имидазолидиндиона;
  7. 7-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-диона;
    6-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-4,6-диазаспиро[2.4]гептан-5,7-диона;
    4- {[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-(1метилэтил)бензонитрила;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2[(трифторметил)окси] бензонитрила;
    3-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; 3-{6-[(4-фтор-2-метилфенил)окси]-3-пиридинил}-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона;
    5.5- диметил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-(1-метилэтил)-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4- имидазолидиндиона;
    3-(6-{[2-(1,1 -диметилэтил)фенил]окси}-3 -пиридинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона;
    3- (2-{[2-(1,1-диметилэтил)фенил]окси}-5-пиримидинил)-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндиона; (5Я)-5-этил-5-метил-3-(2-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4- имидазолидиндиона;
    (5Я)-5-этил-3-(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)-5-метил-2,4имидазолидиндиона;
    5.5- диметил-3-[6-({3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4-имидазолидиндиона;
    4- {[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3-этилбензонитрила;
    2-хлор-4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}бензонитрила;
    5.5- диметил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4имидазолидиндиона;
    - 130 019970
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-(метилокси)бензонитрила;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3-метилбензонитрила;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3(трифторметил)бензонитрила;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-этилбензонитрила;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиримидинил]окси}-2-этилбензонитрила;
    3- циклопропил-4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2пиридинил]окси}бензонитрила;
    4- {[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-3-(1,1диметилэтил)бензонитрила;
    2-[(циклопропилметил)окси]-4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2пиридинил]окси}бензонитрила;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-(этилокси)бензонитрила;
    2- циклопропил-4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2пиридинил]окси}бензонитрила;
    5,5-диметил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиримидинил]окси}-3-(1,1диметилэтил)бензонитрила;
    4-{[5-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-пиридинил]окси}-2-[(1метилэтил)окси]бензонитрила;
    4-({5-[(4В)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-[(1метилэтил)окси]бензонитрила;
    3- циклопропил-4-({5-[(4В)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиридинил}окси)бензонитрила;
    4- ({5-[(4В)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси]бензонитрила;
    2- циклопропил-4-({5-[(4В)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиридинил}окси)бензонитрила;
    (5В)-5-этил-5-метил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
    3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-4 -метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил] -2 пиримидинил}окси)бензонитрила;
    3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-4 -метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил] -2 пиридинил}окси)бензонитрила;
    4- {[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)фенил]окси}-2-(метилокси)бензонитрила;
    4-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)фенил]окси}-2-(этилокси)бензонитрила;
    4-({4-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]фенил}окси)-2-(этилокси)бензонитрила;
    3-циклопропил-4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)бензонитрила;
    3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4В)-4-этил-2,5 -диоксо -1 -имидазолидинил] -2пиридинил}окси)бензонитрила;
    4- ({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(метилокси)бензонитрила;
    4-({4-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]фенил}окси)-2-(метилокси)бензонитрила;
    2-[(циклопропилметил)окси]-4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиридинил}окси)бензонитрила;
    (5В)-5-этил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4имидазолидиндиона;
    2- циклопропил-4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)бензонитрила; 4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1- метилэтил)бензонитрила;
    (5В)-5-этил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
    4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-[(1метилэтил)окси] бензонитрила;
    4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-3-метилбензонитрила;
    4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси] бензонитрила;
    3- этил-4-({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиримидинил}окси)бензонитрила;
    4- ({5-[(4В)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиримидинил}окси)-3-метилбензонитрила;
    3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4В)-4-этил-2,5 -диоксо -1 -имидазолидинил] -2пиримидинил}окси)бензонитрила;
    4- ({5-[(4В)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1
    - 131 019970 метилэтил)бензонитрила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из (5К)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона;
    (5К)-5-этил-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4имидазолидиндиона;
    4-({5-[(4К)-4-этил-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси]бензонитрила;
    (5К)-5-этил-5-метил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона;
    3- (1,1 -диметилэтил) -4-({5-[(4К)-4-этил-4 -метил-2,5 -диоксо -1 -имидазолидинил] -2пиридинил}окси)бензонитрила;
    (5К)-5-этил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4имидазолидиндиона;
    4- ({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-(1метилэтил)бензонитрила;
    (5К)-5-этил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4 имидазолидиндиона; 4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2-[(1метилэтил)окси] бензонитрила;
    4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси]бензонитрила;
    3-(1,1-диметилэтил)-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиримидинил}окси)бензонитрила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (5К)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3 -(метилокси)фенил]окси}-3 -пиридинил)-2,4-имидазолидиндиона (5К)-5-этил-3-(2-{[3-(этилокси)-4-метилфенил]окси}-5-пиримидинил)-2,4-имидазолидиндиона (5К)-5-этил-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4имидазолидиндиона
    5,5-диметил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси] фенил}окси)-3 -пиридинил] -2,4- имидазолидиндиона
    5,5-диметил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4- имидазолидиндиона (5К)-5-этил-5-метил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона
    - 132 019970 (5К)-5-этил-3-[6-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-3-пиридинил]-2,4имидазолидиндиона (5К)-5-этил-3-[2-({4-метил-3-[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4имидазолидиндиона
  9. 9. Соединение по п.8, где соединение представляет собой (5К)-5-этил-3-(6-{[4-метил-3(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
    ΙΗ
  10. 10. Соединение по п.8, где соединение представляет собой (5К)-5-этил-5-метил-3-[2-({4-метил-3[(трифторметил)окси] фенил}окси)-5 -пиримидинил] -2,4-имидазолидиндион
  11. 11. Соединение по п.8, где соединение представляет собой (5К)-5-этил-3-[2-({4-метил-3[(трифторметил)окси]фенил}окси)-5-пиримидинил]-2,4-имидазолидиндион
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11.
  13. 13. Способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор каналов Κν3, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из депрессии и расстройств настроения, нарушений слуха, шизофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна и эпилепсии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор каналов Κν3.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-11 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из депрессии и расстройств настроения, нарушений слуха, шизофрении, расстройств злоупотреблений веществами, расстройств сна и эпилепсии.
  17. 17. Способ по п.14, где заболевание или расстройство представляет собой шизофрению.
  18. 18. Способ по п.14, где заболевание или расстройство представляет собой нарушение слуха.
  19. 19. Применение по п.16, где заболевание или расстройство представляет собой шизофрению.
  20. 20. Применение по п.16, где заболевание или расстройство представляет собой нарушение слуха.
    Токи 1ιΙ<ν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в примере 89, при двух концен- 133 019970 трациях соединения по примеру 19
EA201290310A 2009-12-11 2010-12-06 Производные имидазолидиндиона EA019970B8 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0921760A GB0921760D0 (en) 2009-12-11 2009-12-11 Novel compounds
GBGB1012924.5A GB201012924D0 (en) 2010-07-30 2010-07-30 Novel compounds
PCT/EP2010/068946 WO2011069951A1 (en) 2009-12-11 2010-12-06 Imidazolidinedione derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201290310A1 EA201290310A1 (ru) 2013-01-30
EA019970B1 true EA019970B1 (ru) 2014-07-30
EA019970B8 EA019970B8 (ru) 2014-11-28

Family

ID=43446689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290310A EA019970B8 (ru) 2009-12-11 2010-12-06 Производные имидазолидиндиона

Country Status (17)

Country Link
US (7) US8722695B2 (ru)
EP (1) EP2509961B1 (ru)
JP (1) JP5788404B2 (ru)
KR (1) KR101735675B1 (ru)
CN (1) CN102753533B (ru)
AU (1) AU2010330048B9 (ru)
BR (1) BR112012015868A2 (ru)
CA (1) CA2781685C (ru)
DK (1) DK2509961T3 (ru)
EA (1) EA019970B8 (ru)
ES (1) ES2575215T3 (ru)
HK (1) HK1176353A1 (ru)
IL (1) IL219628A (ru)
MX (1) MX2012006615A (ru)
PL (1) PL2509961T3 (ru)
WO (1) WO2011069951A1 (ru)
ZA (1) ZA201203233B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8519176B1 (en) * 2009-10-05 2013-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparation of substituted P-aminophenol
ES2575215T3 (es) * 2009-12-11 2016-06-27 Autifony Therapeutics Limited Derivados de imidazolidindiona
US8921562B2 (en) 2010-10-08 2014-12-30 N30 Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinoline compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
BR112013013914B1 (pt) * 2010-12-06 2021-10-26 Autifony Therapeutics Limited Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2012168710A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
GB201209986D0 (en) 2012-06-06 2012-07-18 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
CN103974944B (zh) * 2011-12-06 2016-11-02 奥蒂福尼疗法有限公司 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
US9669030B2 (en) * 2012-05-22 2017-06-06 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as Kv3 inhibitors
BR112014028991A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd triazóis como inibidores de kv3
WO2013182851A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Autifony Therapeutics Limited Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
EP3040329B1 (en) * 2013-08-29 2018-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
EP3233803B1 (en) * 2014-12-19 2019-01-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
GB201521751D0 (en) 2015-12-10 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel uses
CN105837453A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 常州大学 一种3,5-二氯-4’-硝基二苯醚的合成方法
GB201613163D0 (en) 2016-07-29 2016-09-14 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
CN108101811A (zh) 2016-11-25 2018-06-01 斯福瑞（南通）制药有限公司 生产n-叔丁氧羰基-2-氨基-3,3-二甲基丁酸的方法
EP3555073A1 (en) 2016-12-16 2019-10-23 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin modulators of kv3 channels
AU2018262478B2 (en) 2017-05-02 2022-03-03 Fmc Corporation Pyrimidinyloxy benzo-fused compounds as herbicides
WO2018220762A1 (ja) * 2017-05-31 2018-12-06 大塚製薬株式会社 ピリミジン化合物
CA3110251A1 (en) 2018-09-21 2019-11-28 Bionomics Limited Substituted-pyridinyl compounds and uses thereof
MX2021004386A (es) 2018-10-16 2021-06-04 Autifony Therapeutics Ltd Compuestos novedosos.
SG11202104374WA (en) 2018-11-30 2021-05-28 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of epilepsy
JP6870064B2 (ja) * 2018-11-30 2021-05-12 大塚製薬株式会社 ピリミジン化合物の医薬用途
US20220112176A1 (en) * 2019-03-25 2022-04-14 Bionomics Limited Substituted-n-heteroaryl compounds and uses thereof
JP7522203B2 (ja) 2020-02-06 2024-07-24 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３モジュレーター
GB2594931A (en) * 2020-05-06 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2023017263A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Autifony Therapeutics Limited Potassium channel modulators
CN114605331A (zh) * 2022-03-17 2022-06-10 上海健康医学院 一种尼鲁米特及其中间体的制备方法
WO2024121552A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Autifony Therapeutics Limited Compounds for the treatment of centra nervous system disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
EP0726898B1 (en) * 1993-11-01 2000-12-20 H. Lundbeck A/S Phenylindole compounds

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1147725A (en) * 1966-03-30 1969-04-02 Mitsui Kagaku Kogyo Kabushiki Novel halodiphenylethers for use as herbicides
US4099007A (en) * 1969-04-02 1978-07-04 Hoechst Aktiengesellschaft N,n-substituted 2,4,5-triketoimidazolidines and a process for their preparation
DE2916647A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Basf Ag Parabansaeurederivate
DE3015090A1 (de) 1980-04-19 1981-10-22 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen ]-(trihalogenmethyl-sulfenyl)-4-aryl-1,2,4-triazolidin-5-one, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen mit diesen verbindungen
DE3133405A1 (de) 1981-08-24 1983-03-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1-(trihalogenmethyl-sulfenyl)-4-aryl-1,2,4-triazolidin-5-one und diese enthaltende fungizide
JP2514945B2 (ja) 1987-02-05 1996-07-10 三井石油化学工業株式会社 芳香族アミン誘導体
DE3810848A1 (de) 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
DE3836175A1 (de) 1988-10-24 1990-05-03 Bayer Ag Fluor enthaltende phenole
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US5362878A (en) 1991-03-21 1994-11-08 Pfizer Inc. Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
FR2706456B1 (fr) * 1993-06-18 1996-06-28 Rhone Poulenc Agrochimie Dérivés optiquement actifs de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
US6002016A (en) * 1991-12-20 1999-12-14 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal 2-imidazolin-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones
WO1996036229A1 (en) 1995-05-17 1996-11-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
WO1996036633A1 (en) 1995-05-17 1996-11-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
CZ394097A3 (cs) 1995-06-20 1998-09-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Artropodicidní a fungicidní amidy
JP2000516583A (ja) 1996-08-01 2000-12-12 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物性および殺菌・殺カビ性の環状アミド類
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
WO1998023156A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Methyl substituted fungicides and arthropodicides
WO1998033382A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal compositions
CZ300754B6 (cs) * 1997-02-21 2009-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití
JP4171549B2 (ja) 1998-01-28 2008-10-22 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体
AR015733A1 (es) * 1998-03-25 2001-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd DERIVADO DE PIRIDINA, EL PRODUCTO Y LA COMPOSICIoN FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHO DERIVADO.
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
JP4194715B2 (ja) 1998-08-31 2008-12-10 大正製薬株式会社 ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU763976B2 (en) 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
CN1431896A (zh) 2000-04-04 2003-07-23 盐野义制药株式会社 含有高脂溶性药物的油性组合物
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
GB0026838D0 (en) 2000-11-02 2000-12-20 Glaxo Group Ltd Treatment method
AU2002354410A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Triazole compound and medicinal use thereof
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
WO2003066050A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds
BR0309972A (pt) * 2002-05-16 2005-03-01 Bayer Cropscience Gmbh Derivados de piridina carboxamida e seu uso como pesticidas
EP1618094B1 (en) 2003-04-30 2007-09-05 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
GB0325175D0 (en) 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
GB0413879D0 (en) 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060211697A1 (en) 2004-12-08 2006-09-21 Liren Huang 2-(2 Or 4-substituted aryloxy)-phenol derivatives as antibacterial agents
DE102005001411A1 (de) 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
PL1858920T3 (pl) 2005-02-18 2016-12-30 Białka i kwasy nukleinowe z Escherichia coli związane z zapaleniem opon mózgowych/sepsą
NZ591119A (en) 2005-05-13 2012-08-31 Univ California Use of diarylhydantoin compounds for treating specific cancers
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US20100113959A1 (en) 2006-03-07 2010-05-06 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Transcranial magnetic stimulation (tms) methods and apparatus
PT3412290T (pt) 2006-03-27 2021-04-19 Univ California Modulador do recetor de androgénios para o tratamento de cancro da próstata e doenças associadas ao recetor de androgénios
JP5350217B2 (ja) 2006-03-29 2013-11-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
RU2009108280A (ru) * 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP2146716A4 (en) 2007-04-20 2010-08-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc KINASE INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE SYNDROME AND OTHER PROLIFERATIVE DISEASES
WO2009097997A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
EP2252592A1 (de) 2008-02-07 2010-11-24 Sanofi-Aventis Arylchalcogeno-arylalkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2010027818A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Conserved hemagglutinin epitope, antibodies to the epitope, and methods of use
AU2009331660A1 (en) 2008-12-22 2011-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2010149765A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Non human animal models for increased retinal vascular permeability
ES2575215T3 (es) * 2009-12-11 2016-06-27 Autifony Therapeutics Limited Derivados de imidazolidindiona
CA2780526A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
BR112013013914B1 (pt) * 2010-12-06 2021-10-26 Autifony Therapeutics Limited Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US8648118B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
US8648070B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
WO2012168710A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
BR112014028991A2 (pt) * 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd triazóis como inibidores de kv3
US9669030B2 (en) * 2012-05-22 2017-06-06 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as Kv3 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
EP0726898B1 (en) * 1993-11-01 2000-12-20 H. Lundbeck A/S Phenylindole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP5788404B2 (ja) 2015-09-30
IL219628A (en) 2014-09-30
US20170065585A1 (en) 2017-03-09
CN102753533B (zh) 2014-07-30
US20180021336A1 (en) 2018-01-25
EP2509961B1 (en) 2016-03-09
US8722695B2 (en) 2014-05-13
BR112012015868A2 (pt) 2017-06-20
KR20120107490A (ko) 2012-10-02
HK1176353A1 (zh) 2013-07-26
ZA201203233B (en) 2013-01-30
US9849131B2 (en) 2017-12-26
EP2509961A1 (en) 2012-10-17
US10058551B2 (en) 2018-08-28
US20200163964A1 (en) 2020-05-28
CN102753533A (zh) 2012-10-24
DK2509961T3 (en) 2016-05-17
US10632118B2 (en) 2020-04-28
US20160058737A1 (en) 2016-03-03
EA201290310A1 (ru) 2013-01-30
KR101735675B1 (ko) 2017-05-15
IL219628A0 (en) 2012-07-31
AU2010330048B9 (en) 2015-02-19
CA2781685C (en) 2018-09-04
JP2013513564A (ja) 2013-04-22
US9216967B2 (en) 2015-12-22
US20180338974A1 (en) 2018-11-29
ES2575215T3 (es) 2016-06-27
AU2010330048B2 (en) 2015-01-22
EA019970B8 (ru) 2014-11-28
AU2010330048A1 (en) 2012-05-31
WO2011069951A1 (en) 2011-06-16
PL2509961T3 (pl) 2016-09-30
US20120289526A1 (en) 2012-11-15
CA2781685A1 (en) 2011-06-16
MX2012006615A (es) 2012-10-05
US20150018377A1 (en) 2015-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019970B1 (ru) Производные имидазолидиндиона
US11541052B2 (en) Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM