JP7522203B2 - Kv3モジュレーター - Google Patents
Kv3モジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP7522203B2 JP7522203B2 JP2022547757A JP2022547757A JP7522203B2 JP 7522203 B2 JP7522203 B2 JP 7522203B2 JP 2022547757 A JP2022547757 A JP 2022547757A JP 2022547757 A JP2022547757 A JP 2022547757A JP 7522203 B2 JP7522203 B2 JP 7522203B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- pharma
- compound
- acceptable salt
- solvate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 417
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 173
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 139
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 123
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 104
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 85
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 82
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 76
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 51
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 32
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 31
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 25
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 24
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 21
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 21
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 20
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims description 17
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 17
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 16
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010020559 Hyperacusis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 15
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- YWCNZJMLJNHWBG-GFCCVEGCSA-N (5R)-5-ethyl-3-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)[C@@H]1C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C1(CC1)CO2)C)=O YWCNZJMLJNHWBG-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 13
- VCTIRJHDNRPUMC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C1(CC1)CO2)C)=O)C VCTIRJHDNRPUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- QXBSSHDOTXJBDM-LLVKDONJSA-N (5R)-5-ethyl-3-(5-spiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yloxypyrazin-2-yl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)[C@@H]1C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=CC2=C1C1(CC1)CO2)=O QXBSSHDOTXJBDM-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 87
- 101000997283 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1 Proteins 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 101000997280 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily C member 2 Proteins 0.000 description 70
- 102100034308 Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1 Human genes 0.000 description 66
- 101001135496 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily C member 3 Proteins 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- 102100034307 Potassium voltage-gated channel subfamily C member 2 Human genes 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 102100033172 Potassium voltage-gated channel subfamily C member 3 Human genes 0.000 description 34
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 206010011903 Deafness traumatic Diseases 0.000 description 29
- 208000002946 Noise-Induced Hearing Loss Diseases 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 24
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 e.g. Chemical compound 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 23
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 23
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 15
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 13
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 101001135493 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily C member 4 Proteins 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 12
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 10
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- FQEAWTJKLVMJDA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazine Chemical compound BrC1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C1(CC1)CO2)C FQEAWTJKLVMJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 8
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 8
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 8
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 7
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 7
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 7
- VRELDGBUMORXMB-OAHLLOKOSA-N tert-butyl N-[(2R)-1-[[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@H](C(=O)NC1=CN=C(C=N1)OC2=C3C(=C(C=C2)C)OCC34CC4)NC(=O)OC(C)(C)C VRELDGBUMORXMB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- YWCNZJMLJNHWBG-LBPRGKRZSA-N (5S)-5-ethyl-3-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)[C@H]1C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C1(CC1)CO2)C)=O YWCNZJMLJNHWBG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- QWOFVLNKZZOFJS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropyrazin-2-yl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC=1N=CC(=NC=1)N1C(NC(C1=O)(C)C)=O QWOFVLNKZZOFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 6
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 6
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSJPQAASXBOUIG-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-amino-N-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]butanamide Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C1(CC1)CO2)C)CC XSJPQAASXBOUIG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- PNFVIPIQXAIUAY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- CFHBJBMNSIFMIR-HXUWFJFHSA-N (5R)-3-[5-[(3,3-dimethyl-2H-1-benzofuran-4-yl)oxy]pyrazin-2-yl]-5-ethyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(COC2=C1C(=CC=C2)OC=1N=CC(=NC=1)N1C(N[C@](C1=O)(C)CC)=O)C CFHBJBMNSIFMIR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- JWLYTKZLEPLQDO-LLVKDONJSA-N (5R)-3-[5-[(3,3-dimethyl-2H-1-benzofuran-4-yl)oxy]pyrazin-2-yl]-5-ethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(COC2=C1C(=CC=C2)OC=1N=CC(=NC=1)N1C(N[C@@H](C1=O)CC)=O)C JWLYTKZLEPLQDO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 5
- LHSGTNZBKRIEBZ-GFCCVEGCSA-N (5R)-5-ethyl-3-[5-[(3,3,7-trimethyl-2H-1-benzofuran-4-yl)oxy]pyrazin-2-yl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)[C@@H]1C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C(CO2)(C)C)C)=O LHSGTNZBKRIEBZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- ZBBLTNAMJSATGA-LJQANCHMSA-N (5R)-5-ethyl-5-methyl-3-(5-spiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yloxypyrazin-2-yl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)[C@@]1(C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=CC2=C1C1(CC1)CO2)=O)C ZBBLTNAMJSATGA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- VHYZCNWYBJEPHB-HXUWFJFHSA-N (5R)-5-ethyl-5-methyl-3-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)[C@@]1(C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C1(CC1)CO2)C)=O)C VHYZCNWYBJEPHB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- BKSLOUATMRCRMJ-OAQYLSRUSA-N (5R)-5-ethyl-5-methyl-3-[5-[(3,3,7-trimethyl-2H-1-benzofuran-4-yl)oxy]pyrazin-2-yl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)[C@@]1(C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C(CO2)(C)C)C)=O)C BKSLOUATMRCRMJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSAUNXRPZQHUCX-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(3,3-dimethyl-2H-1-benzofuran-4-yl)oxy]pyrazin-2-yl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(COC2=C1C(=CC=C2)OC=1N=CC(=NC=1)N1C(NC(C1=O)(C)C)=O)C QSAUNXRPZQHUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMRATUWAERJUTH-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(5-spiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yloxypyrazin-2-yl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C(=O)N(C(=O)N1)C2=CN=C(C=N2)OC3=CC=CC4=C3C5(CC5)CO4)C BMRATUWAERJUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FNXVMUOCUXOYMP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-[5-[(3,3,7-trimethyl-2H-1-benzofuran-4-yl)oxy]pyrazin-2-yl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C(N(C(N1)=O)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C2=C1C(CO2)(C)C)C)=O)C FNXVMUOCUXOYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MLKNZRUOIGPRAE-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]-4,6-diazaspiro[2.4]heptane-5,7-dione Chemical compound CC1=CC=C(C2=C1OCC21CC1)OC=1N=CC(=NC=1)N1C(NC2(CC2)C1=O)=O MLKNZRUOIGPRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SAKIMXBXONXXNS-UHFFFAOYSA-N 7-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]-5,7-diazaspiro[3.4]octane-6,8-dione Chemical compound CC1=CC=C(C2=C1OCC21CC1)OC=1N=CC(=NC=1)N1C(NC2(CCC2)C1=O)=O SAKIMXBXONXXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 5
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 5
- 102100033165 Potassium voltage-gated channel subfamily C member 4 Human genes 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 5
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 5
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- BOUJRTUVSGNZPU-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-amino-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)OC(C)(C)C BOUJRTUVSGNZPU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- JDXXXJZVGJSURS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-[(7,8-dimethyl-2-oxo-1h-quinolin-3-yl)methyl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1NC2=C(C)C(C)=CC=C2C=C1CN(C(=O)NC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 JDXXXJZVGJSURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLYNXXLRUNWGKK-UHFFFAOYSA-N 7-methylspiro[2h-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C2=C1OCC21CC1 LLYNXXLRUNWGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 101150005573 uvrA gene Proteins 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HBGSZBATMZWOFM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-3-phenylmethoxyphenol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=C(C=CC=1)O)C1(CC1)CO HBGSZBATMZWOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQHJPLIJQIKRBS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C1=CC=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 CQHJPLIJQIKRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLRXUTXDJSTTJI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyspiro[1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-2-one Chemical compound C1=C(O)C=2C3(CC3)C(=O)OC=2C=C1 DLRXUTXDJSTTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKUPIKYAHHXNFQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyspiro[1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-2-one Chemical compound C1=C(OCC2=CC=CC=C2)C=2C3(CC3)C(=O)OC=2C=C1 XKUPIKYAHHXNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMYHGUDCRYUVPM-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane] Chemical compound C1CC12COC3=C2C(=CC=C3)OCC4=CC=CC=C4 AMYHGUDCRYUVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 3
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 3
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 3
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 description 3
- LDRNTNNRLSLYJP-UHFFFAOYSA-M Br[Zn]C1(CC1)C(=O)OC Chemical compound Br[Zn]C1(CC1)C(=O)OC LDRNTNNRLSLYJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 3
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 208000004230 Gender Dysphoria Diseases 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003863 Marijuana Abuse Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 208000007100 phencyclidine abuse Diseases 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- BVXPHRNWSYXYKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]carbamoyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=C(C2=C1OCC21CC1)OC=1N=CC(=NC=1)NC(=O)C1(CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O BVXPHRNWSYXYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRGCXOFDEAMNAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]carbamoyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=C(C2=C1OCC21CC1)OC=1N=CC(=NC=1)NC(=O)C1(CC1)NC(OC(C)(C)C)=O JRGCXOFDEAMNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYZODTZQTOHBGD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-carbamoylcyclopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(N)=O)CC1 BYZODTZQTOHBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSJPQAASXBOUIG-LBPRGKRZSA-N (2S)-2-amino-N-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]butanamide Chemical compound [C@H](CC)(C(=O)NC1=NC=C(N=C1)OC1=C2C3(COC2=C(C)C=C1)CC3)N XSJPQAASXBOUIG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VSJRBQDMBFFHMC-ZCFIWIBFSA-N (5r)-5-ethyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O VSJRBQDMBFFHMC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYNPQHRHISHODJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-N-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)NC2=NC=C(N=C2)OC2=C3C4(COC3=C(C)C=C2)CC4)(N)C1 MYNPQHRHISHODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUGWWARSZPIVKM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(5-chloropyrazin-2-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound NC(C(=O)NC1=NC=C(N=C1)Cl)(C)C NUGWWARSZPIVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=CC=N1 WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWCKAMAVEWVBDO-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=N1 HWCKAMAVEWVBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003449 Classical Lissencephalies and Subcortical Band Heterotopias Diseases 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010063602 Exposure to noise Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029810 Gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000036353 Rett disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011962 Substance-induced mood disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000395 Substance-induced mood disorder Toxicity 0.000 description 2
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 2
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 2
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 2
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 102000003734 Voltage-Gated Potassium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000013 Voltage-Gated Potassium Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000001843 cannabis dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229950005476 elacridar Drugs 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001926 inhibitory interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- LWHCOUPCCPJELQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,6-dihydroxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CC1)c1c(O)cccc1O LWHCOUPCCPJELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)N NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10h-acridine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(OC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC=3C=C(C(=CC=3C1)OC)OC)=CC=C2 OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 201000001197 subcortical band heterotopia Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 210000000221 suprachiasmatic nucleus Anatomy 0.000 description 2
- VRELDGBUMORXMB-HNNXBMFYSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=C(NC1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C=2OCC3(C1=2)CC3)C)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC VRELDGBUMORXMB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- KDWXLSANAOPIKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-carbamoylcyclobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(N)=O)CCC1 KDWXLSANAOPIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOUJRTUVSGNZPU-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-amino-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OC(C)(C)C BOUJRTUVSGNZPU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 230000031143 xenobiotic glucuronidation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N ((18)O)water Chemical compound [18OH2] XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JESCETIFNOFKEU-SJORKVTESA-N (2s,5r)-5-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1[C@H](C(=O)N)CC[C@@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F JESCETIFNOFKEU-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- XOWFIAMSTPQWIU-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-3-(6-spiro[2h-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yloxypyridin-3-yl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1[C@@H](CC)NC(=O)N1C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CC2=C1C1(CC1)CO2 XOWFIAMSTPQWIU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ROVVUKFHORPDSM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCC1 ROVVUKFHORPDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CC1 DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYWHCJLBEFCSGA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-N-[5-(7-methylspiro[2H-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-yl)oxypyrazin-2-yl]cyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)NC2=NC=C(N=C2)OC2=CC=C(C=3OCC4(C2=3)CC4)C)(N)CC1 NYWHCJLBEFCSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FHVUTHWUIUXZBY-QLANQDRJSA-N 147794-23-8 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 FHVUTHWUIUXZBY-QLANQDRJSA-N 0.000 description 1
- KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C(Br)C=N1 KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHPUEPQOHXZSF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(N)C(O)=O QFHPUEPQOHXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLPZAPIFFZLMF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1Br UOLPZAPIFFZLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010001296 Adjustment disorder with anxiety Diseases 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 206010001596 Alcohol induced persisting dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000242762 Anemonia sulcata Species 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 206010002859 Anxiety disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010054895 Baltic myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000021500 Breathing-related sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000031639 Chromosome Deletion Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000017781 Cocaine intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010068007 Compulsive hoarding Diseases 0.000 description 1
- 206010067947 Compulsive sexual behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010012225 Delirium tremens Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012249 Delusional disorder, erotomanic type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073490 Double cortex syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010235 Food Addiction Diseases 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019075 Hallucination, visual Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000016619 Histrionic personality disease Diseases 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001271 Inhalant Abuse Diseases 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014161 Lafora myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010024419 Libido decreased Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030431 Male orgasmic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026864 Masochism Diseases 0.000 description 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027120 Narcissistic personality disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N Nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010052794 Panic disorder with agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010033668 Panic disorder without agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 108060005874 Parvalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000001675 Parvalbumin Human genes 0.000 description 1
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000032769 Pedophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 206010036626 Presbyacusis Diseases 0.000 description 1
- 208000033255 Progressive myoclonic epilepsy type 1 Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 206010061921 Psychotic disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000008986 Pyridoxine-dependent epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010039367 Sadism Diseases 0.000 description 1
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 208000029901 Sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029899 Sexual aversion disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030047 Sexual desire disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000643 Substance intoxication Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000006657 Unverricht-Lundborg syndrome Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 208000006246 alcohol withdrawal delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000002472 amphetamine abuse Diseases 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007197 atypical autism Diseases 0.000 description 1
- 210000003926 auditory cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000002982 auditory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003984 auditory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 208000021900 auditory perceptual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 208000022804 avoidant personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 210000001084 basket cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N beta-naphthoflavone Chemical compound O1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009322 cannabis abuse Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-OUBTZVSYSA-N chlorine-36 Chemical compound [36Cl] ZAMOUSCENKQFHK-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000030964 dependent personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000003481 exhibitionism Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014840 female orgasmic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N fluorine-18 atom Chemical compound [18F] YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000089 gene mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000002270 hallucinogen abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000006138 hallucinogen dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 208000017020 hypoactive sexual desire disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 201000004197 inhibited female orgasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000068 inhibited male orgasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 208000015046 intermittent explosive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015421 male orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000017813 membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JJMANGLCKXKTHG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2,6-bis(phenylmethoxy)phenyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)C1(CC1)C(=O)OC JJMANGLCKXKTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESWQIUWQHUEAW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-bromocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Br)CC1 RESWQIUWQHUEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 241000514897 mixed subtypes Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003127 mollusc venom Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012585 nuclear overhauser effect spectroscopy experiment Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000005223 peripheral sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 description 1
- 230000010254 physiological adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 208000009800 presbycusis Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000272 proprioceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004645 pyromania Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000031893 sensory processing Effects 0.000 description 1
- 208000025874 separation anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005814 sexual masochism Diseases 0.000 description 1
- 208000027599 sexual masochism disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005841 sexual sadism Diseases 0.000 description 1
- 208000027596 sexual sadism disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- JGQGPIIENVIKOT-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-1-benzofuran-3,1'-cyclopropane]-4-ol Chemical compound C1=2C(O)=CC=CC=2OCC21CC2 JGQGPIIENVIKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- WOXKCSKSNGOUQB-SNVBAGLBSA-N tert-butyl N-[(2R)-1-amino-2-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C(N)(=O)[C@](CC)(C)NC(OC(C)(C)C)=O WOXKCSKSNGOUQB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046947 vaginismus Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規化合物、それを含有する医薬組成物、並びに療法、特に、聴覚消失及び耳鳴を含む聴覚障害、及び統合失調症、物質乱用障害、疼痛、及び脆弱X症候群の予防又は治療におけるそれらの使用に関する。
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより正の電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高頻度で発火するそれらの能力に貢献している(Rudyらの文献2001)。Kv3.1~3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは、骨格筋及び交感神経細胞でも見られる(Weiserらの文献1994)。Kv3.1~3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献1999;Martinaらの文献1998;McDonaldらの文献2006;Changらの文献2007)、視床において(例えば、Kastenらの文献2007)、小脳において(例えば、Saccoらの文献2006;Puenteらの文献2010)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献2001)差次的に発現されている。
本発明は、式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチル又はエチルであり;
R5は、H又はメチルであり;
或いはR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物を提供する。
本発明は、式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチル又はエチルであり;
R5は、H又はメチルであり;
或いはR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはそれらの誘導体を提供する。
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン
からなる群から選択されるか、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/もしくはそれらの誘導体である。
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン
又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/もしくはそれらの誘導体である。
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/もしくはそれらの誘導体である。
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は、医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は、医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは、水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+
から選択される。
以下のスキームは、本発明の化合物及びそのような化合物の合成における中間体への合成経路を詳細に示す。以下のスキームにおいて、反応性基は、当業者に周知の確立された技術によって保護基で保護し、脱保護することができる。
式(I)の化合物を、金属を触媒とするクロスカップリング反応によって調製することができる。本反応においては、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(III)のヒダントインを、酸化銅(I)などの金属触媒の存在下、適当な溶媒中で、例えば、N,N-ジメチルアセトアミド中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。
式(I)の化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈され、かつ2回目は0℃で添加されるトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での式(VI)の化合物の環化によって調製することができる。或いは、式(I)の化合物は、酢酸エチルなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミン又はDIPEAなどの塩基の存在下、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化剤を用いる式(VI)の化合物の環化によって調製することができる。
式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物の脱保護によって調製することができる。ここで、PGは、保護基であり、好適には、該保護基は、BOCであり、BOCは、酸性条件、例えば、TFA下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、約0℃~室温で除去し得る。
式(I)の化合物は、メタノールなどの適当な溶媒中で、0℃~室温の範囲の温度で、式(XVII)のウレア及びナトリウムメトキシドなどの適当な塩基の反応によって調製することができる。
式(XVII)のウレアは、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン又は酢酸エチル中で、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈されたトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、0℃~室温の範囲の温度での式(XVI)のアニリン及び式(IX)のアミノエステル(塩酸塩など)の反応によって調製することができる。
式(IV)の化合物は、メタノールなどの適当な溶媒中で、0℃~室温の範囲の温度で、式(VIII)のウレア及びナトリウムメトキシドなどの適当な塩基の反応によって調製することができる。
式(VIII)のウレアは、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン又は酢酸エチル中で、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈されたトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、0℃~室温の範囲の温度での、通常Y=Clである市販の式(X)のハロ-ピラジン誘導体及び式(IX)のアミノエステル(塩酸塩など)の反応によって調製することができる。
式(IV)の化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈され、かつ2回目は0℃で添加されるトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での式(XI)の化合物の環化によって調製することができる。
式(XI)の化合物は、通常Y=Clである式(X)のアニリン及び式(XII)のアミノ酸(遊離塩基又は塩酸塩として)から、カップリング剤、例えば、T3Pの存在下、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合物などの適当な溶媒中でのアミドカップリングによって調製することができる。
式(IV)の化合物は、金属を触媒とするクロスカップリング反応によって調製することができる。本反応においては、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(XIII)のアミドを、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの金属触媒、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(XPhos)などの適当なリガンド、及び炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下で、適当な溶媒中で、例えば、1,4-ジオキサン中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。或いは、本反応においては、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(XIII)のアミドを、ヨウ化銅(I)などの金属触媒、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミンなどの適当なリガンド、及び炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下で、適当な溶媒中で、例えば、1-ブタノール中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。式(IV)の化合物の調製のためのさらに別の選択肢は、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(XIII)のアミドを、酢酸パラジウム(II)などの金属触媒、Xantphosなどの適当なリガンド、及び炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で、例えば、1,4-ジオキサン中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させることである。
式(XIII)の化合物は、式(XIV)のN-保護(例えば、BOC)アミノ酸及びヘキサメチルジシラザンなどのアミンから、塩基、例えば、DIPEA及び、カップリング剤、例えば、HATU又はTBTUの存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でのアミドカップリングによって調製することができる。
通常X=Brである式(II)の化合物は、芳香族求核置換によって調製することができる。本反応においては、通常X=Z=Brである式(XV)のハロ-ピラジン誘導体及び式(V)のフェノールを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適当な溶媒中で、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。
式(XVI)のアニリンは、金属を触媒とするクロスカップリング反応によって調製することができる。本反応においては、通常Z=Brである式(XVIII)のハロ-ピラジン誘導体及び式(V)のフェノールを、ヨウ化銅(I)などの金属触媒、ピコリン酸のような適当なリガンドの存在下、適当な溶媒中で、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる、任意に、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適当な塩基を使用することができる。
(工程(vii):)
式(V)のフェノールは、式(XIX)のベンジル化された化合物から、脱保護、例えば、パラジウム-炭素などの金属触媒及び水素雰囲気又はギ酸アンモニウムなどの水素源を、エタノール又はメタノールなどの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で用いるものなどによって調製することができる。
式(XIX)のベンジル化された化合物は、式(XX)のジオールから、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基及び炭酸ジメチルなどの適当な溶媒を用いて、室温からリフラックスの範囲の温度で調製することができる。
式(XX)のジオールは、式(XXI)のラクトンから、THFなどの適当な溶媒中で、0℃から室温の範囲の温度でリチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤を用いて調製することができる。
式(XXI)のラクトンは、式(XXII)のフェノールから、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルもしくはTHF又はその混合物などの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で、ベンジルブロミドなどのベンジル化剤を用いて調製することができる。
式(XXII)のフェノールは、Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性の基である式(XXIII)のジベンジル化されたエステルから、エタノール又はメタノールなどの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で、パラジウム-炭素などの金属触媒及び水素雰囲気又はギ酸アンモニウムなどの水素源を用いて調製することができる。
Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性基である式(XXIII)のジベンジル化されたエステルは、式(XXIV)のジベンジル化されたブロモ誘導体から、前もって形成させた、Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性基である式(XXVI)の有機亜鉛誘導体を、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)などの金属触媒錯体の存在下、THFもしくはDMF又はそれらの混合物などの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で用いることによって調製することができる。
式(XXIV)のジベンジル化されたブロモ誘導体は、市販の式(XXV)の誘導体から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルもしくはTHFもしくはアセトン又はそれらの混合物などの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度でベンジルブロミドなどのベンジル化剤を用いて調製することができる。
・テトラヒドロピラニルでのフェノールの保護条件は、C:Py・p-MePhSO3Hなどの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのフェノールのジヒドロ-2H-ピランとの反応を含む。
・フェノールからのテトラヒドロピラニル保護基の切断条件は、硫酸又はp-MePhSO3H又はHClなどの酸の存在下で、メタノール又はエタノールなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのTHPで保護されたフェノールの反応を含む。
・メチルオキシメチルでのフェノールの保護条件は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのフェノールのクロロメチルメチルエーテルとの反応を含む。
・フェノールからのメチルオキシメチル保護基の切断条件は、硫酸又はp-MePhSO3H又はHClなどの酸の存在下、メタノール又はエタノールなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのMOMで保護されたフェノールの反応を含む。
Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性基である式(XXVI)の有機亜鉛誘導体は、THFなどの適当な溶媒中で、1,2-ジブロモエタン及びクロロトリメチルシランの存在下、亜鉛(0)の還流懸濁液に、市販の式(XXVII)のブロモエステルを添加することにより調製することができる。
本発明のさらなる態様により、式(I)の化合物及びそれらの誘導体の調製のためのプロセス、並びに式(I)の化合物の合成における中間体を調製するためのプロセスが提供される。
本発明はまた、式(I)の化合物の合成における新規の中間体に関する。そのような新規の中間体には、式(II)、式(IV)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(XI)、式(XVI)、及び式(XVII)の化合物が含まれる。また、式(XIX)~式(XXIV)の中間体も興味深い。そのような中間体の医薬として許容し得る塩などの塩もまた、本発明によって提供される。
-式(II)の化合物:
-式(IV)の化合物:
-式(VI)の化合物:
-式(VII)の化合物:
-式(XVI)の化合物:
を含む。
本発明の式(I)の化合物は、Kv3.1のモジュレーターである。式(I)の化合物は、Kv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターでもあり得る。本発明の化合物は、それらのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルに対するモジュレーター性を決定する生物学的実施例1のアッセイで試験され得る。
本発明はまた、Kv3.1、Kv3.2、及び/又はKv3.3のモジュレーターが必要とされる疾患又は障害、例えば、本明細書において以下で触れられる疾患及び障害の治療又は予防における使用のための式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物(例えば、塩)及び/もしくはそれらの誘導体を提供する。
1.可聴閾の変化、すなわち、他の音が全く存在しない状態で聞くことができる純音の最低の音レベルの上昇;
2.耳鳴;及び
3.中枢性聴覚処理の低下、例えば、損なわれた聴覚の時間的処理及び/又は音声理解。
治療における使用のために、本発明の化合物は、通常医薬組成物として投与される。本発明はまた、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物(例えば、塩)及び/もしくは誘導体、並びに医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明を、以下に記載する化合物によって説明する。以下の実施例は、本発明の特定の化合物の実験室的合成を説明するものであり、化合物やプロセスに関し本発明の範囲を限定することは全く意図しない。特定の試薬、溶媒、温度、及び期間が用いられるが、類似の結果を生じさせるのに使用することができる許容し得る等価な選択肢が多く存在することが理解される。本発明は、そのような等価物を含むことを意図している。
特に断りのない限り、出発材料、試薬、及び溶媒は、商業的な供給業者から得て、さらに精製することなく用いた。特に断りのない限り、キラル中心を有する化合物は全て、ラセミ体である。反応が、より完全に記載された以前の反応に類似のやり方で行われたとして記載されている場合、用いられた一般的な反応条件は、本質的に同じである。用いられたワークアップ条件は、本技術分野において標準的な種類のものであるが、ある反応と別の反応とで改変を行うこともあった。出発材料は、必ずしも言及されているバッチから調製されなかった可能性がある。合成された化合物は、例えば、85%~99%の範囲のさまざまな純度を有し得る。場合により、モル数及び収率の計算は、これに合わせた。
(中間体1)
(2-ブロモ-5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-ピラジン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.705分; m/z 333 & 335 [M+H]+。
(3-(5-クロロピラジン-2-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.649分; m/z 241 & 243 [M+H]+。
(3-(5-クロロピラジン-2-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.181分; m/z 215 & 217 [M+H]+。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.598分; m/z 241 & 243 [M+H]+。
(tert-ブチル N-[(1R)-1-カルバモイルプロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+。
(tert-ブチル N-[(1R)-1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.696分; m/z 455 [M+H]+。
(tert-ブチル N-[(1R)-1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメート)
((2R)-2-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]ブタンアミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.009分; m/z 355 [M+H]+。
((5R)-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 285 [2M+H]+。
(tert-ブチル N-(1-カルバモイルシクロブチル)カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 159 [M-tBu+H]+。
(tert-ブチル N-[1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]シクロブチル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.675分; m/z 467 [M+H]+。
(1-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]シクロブタンカルボキサミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.979分; m/z 367 [M+H]+。
(tert-ブチル N-(1-カルバモイルシクロプロピル)カルバメート)
(tert-ブチル N-[1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]シクロプロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.634分; m/z 453 [M+H]+。
(1-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.935分; m/z 353 [M+H]+。
(1,3-ジベンジルオキシ-2-ブロモ-ベンゼン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.688分。
(ブロモ-(1-メトキシカルボニルシクロプロピル)亜鉛)
(メチル 1-(2,6-ジベンジルオキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.606分; m/z 389 [M+H]+。
(4-ヒドロキシスピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-2-オン)
(一般手順:)
エタノール(200ml)中のメチル 1-(2,6-ジベンジルオキシオヘニル)シクロプロパンカルボキシレート(methyl 1-(2,6-dibenzyloxyohenyl)cyclopropanecarboxylate)(中間体26、20.4g、52.52mmol)及びパラジウム炭素(5重量%、1.02g)の混合物に、ギ酸アンモニウム(16.56g、262.6mmol)を添加し、反応混合物を、80℃で1時間撹拌した。冷却後、触媒をセルロースパッドで濾過して取り除き、濾液を、約20mlまで真空下濃縮した。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.707分。
(4-ベンジルオキシスピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-2-オン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.389分; m/z 267 [M+H]+。
(3-ベンジルオキシ-2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.148分; m/z 271 [M+H]+、m/z 293 [M+Na]+、m/z 253 [M-OH]+。
(4-ベンジルオキシスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン])
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.457分; m/z 253 [M+H]+。
(1スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.723分; m/z 163 [M+H]+。
(tert-ブチル N-[(1S)-1-カルバモイルプロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+、m/z 427 [2M+Na]+
(tert-ブチル N-[(1S)-1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.65分; m/z 455 [M+H]+。
((2S)-2-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]ブタンアミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.98分; m/z 355 [M+H]+。
(5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
(5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.224分; m/z 381 [M+H]+。
((5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.305分; m/z 381 [M+H]+。エナンチオマー純度は、キラル管理法を用いて>95%と確認された。
((5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
((5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.29分; m/z 381 [M+H]+。
(生物学的実施例1:Kv3.1、Kv3.2、及びKv3.3チャネル調節の測定)
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.3/Kv3.2/Kv3.1を調節する能力は、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物の他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。
ヒトKv3.3チャネル(hKv3.3)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.3チャネルを発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpBacMire_KCNC-3ベクターにより形質移入して作製する。細胞を、10%ウシ胎児血清(Gibco)、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び400μg/mLのジェネティシン(G418)を追加したDMEM/F12(Gibco)中で培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持する。
実験当日に、細胞をインキュベーターから取り出し、培地を取り除く。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により剥離させ、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをする。フラスコを軽くたたいて細胞を移動させ、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製する。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離する。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕する。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのために1mlあたりおよそ300万個の細胞の細胞濃度を得る。
細胞に加える溶液は全て、事前に37℃に温める。
(Ionworks)
実験を、室温で、PatchPlate(商標)PPCを用いたIonWorks Quattro(商標)平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices社製)を使用して実施する。刺激プロトコル及びデータ取得を、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施する。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistance)(Rp)を、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定する。これらの測定を、細胞添加前に実施する。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施する。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得る。細胞を-70mVに維持する。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施する。
細胞内液は以下を含む(mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈する。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)であり、以下を含む(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
化合物の非存在下でのシール抵抗(>20MΩ)とピーク電流振幅(>500pA、40mVの電圧ステップで)の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除く。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-15mV電圧ステップで測定される薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定する。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を測定し、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定する。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録される電流と比較する。データは、参考化合物(50μMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化される。標準化されたデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って解析する。参考化合物により生み出される最大増加の50%まで電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)を、ActivityBaseにおいて4パラメータロジスティック関数を利用して濃度-反応データのフィッティングにより決定する。hKv3.3アッセイでは、薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を、ピーク電流及び0mv試験パルスの期間(500ms)にわたる電流の減衰(不活性化)を考慮して0mVステップで測定する。
*n=4。n=22の場合には、pEC50は、5.90であり、maxR%は、146であった。
$n=2。n=26の場合には、pEC50は、5.63であり、maxR%は、147であった。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
(式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、かつTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である)。
(材料及び方法)
抗凝固剤としてK3-EDTAを用いて実験の週に採取されたSprague Dawleyラット全血を、等張リン酸バッファー1:1(v/v)で希釈する。-20℃で凍結して保管したSprague Dawleyラット全脳を解凍して、人工脳脊髄液(CSF)1:2(w/v)にホモジナイズする。
その後、血液及び脳組織結合を、以下の式を用いて決定する:
Afu=バッファー/血液、又はAfu=CSF/脳
(式中、Afu=見かけの非結合画分;バッファー=バッファー区画で決定された分析物/内部標準の比率;血液=血液区画で決定された分析物/内部標準の比率;脳=脳区画で決定された分析物/内部標準の比率である)
従って:
%結合率=(1-fucr)×100
%非結合率=100-%結合率。
血液/脳関門(BBB)を自由に通過可能な化合物については、血液及び脳内での非結合濃度は、定常状態分布条件下では等価であろう。したがって、Kbb値は:
Fu(血液)/Fu(脳)
として計算でき、これは、排出ポンプ輸送体が関与しないとすれば、脳中濃度対血中濃度比(Ct(脳)/Ct(血液))と等価であると期待される。
(材料及び方法)
成体雄性ラット(Charles River社、イタリア)に、試験化合物を、1mg/kg(5ml/kg、水中5%v/vのDMSO、0.5%w/vのHPMC中)で経口投与、及び0.5mg/kg(2ml/kg、生理食塩水中5%v/vのDMSO、40%w/vのPEG400中)で静脈内投与する。経口投与の後に、血液試料を、深いイソフルオラン麻酔下、各ラット(1時点あたりラット1頭)の門脈及び心臓から採取する。静脈内投与の後に、連続的な血液試料を、各ラットの外側尾静脈から採取する。ラットのさらなる群(試験化合物1種あたりn=1)は、上記したような1mg/kgでの試験化合物の経口投与のすぐ前に、PgP輸送阻害剤であるエラクリダール(3mg/kg)の単回の静脈内投与を受ける。血液及び脳試料を、これらの動物への投与の0.5時間後である単一の時点に採取する。全ての場合において、血液試料は、カリウムEDTAチューブ内に採取される。
経口又は静脈内いずれかでの投与後の種々の時点での血液中(ng/mlとして表す)及び脳内(ng/gとして表す)の試験化合物の濃度を、WinNonLin Professionalバージョン4.1を用いる非コンパートメント薬物動態モデルを用いて解析する。以下のパラメーターが得られる:
(方法)
本試験の目的は、性別混合型ヒト凍結保存肝細胞における代謝安定性を決定することであった。テストステロン及び7-ヒドロキシクマリンを、それぞれ、第I相及び第II相代謝の陽性対照として使用した。
(方法)
このインビトロ試験の目的は、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)(TA1535、TA1537、TA98、及びTA100)並びに大腸菌(Escherichia coli) WP2 uvrA (pKM101)の細菌株においてインビトロで遺伝子変異を誘導する被験物質の可能性を評価することであった。試験方法は、細菌の変異原性試験のために確立された手順に基づくものであった。また、アッセイは、外来性の哺乳動物酸化的代謝系(S9-mix)の存在下及び非存在下で行われた。
・医薬品のヒト臨床試験の運営及び製造販売承認のための非臨床安全性試験に関するICHガイドラインM3(R2)(CPMP/ICH/286/95、2009年6月)。
・ヒトへの使用が意図される医薬品の遺伝毒性試験及びデータ解釈についてのICHトピックS2(R1)ガイダンス。2012年6月。
Molecular Toxicology Incorporated, USA (MolTox(商標)のフェノバルビタール、5 6ベンゾフラボン誘導性ラット肝臓ミトコンドリア後画分(S9)を、外来性の酸化的代謝系として使用した。約-80℃で凍結されたアリコートとして保管されたS9画分のバッチを、使用直前に解凍した。S9混合物を、リン酸バッファーpH 7.4中にNADP(3.15mg/mL)、グルコース-6-リン酸(1.5mg/mL)、並びにMgCl2(81.3mg/mL)及びKCl(123mg/mL)を含有する2%v/vの生理食塩水溶液を含むNADPH発生系へのS9(10% v/v) の添加によって調製した。S9混合物の存在下での処置には、S9混合物を、500uL/プレートの最終体積で用いた。S9混合物の非存在下での処置には、S9混合物の代わりに等体積の無菌リン酸バッファーpH 7.4を添加した。
以下の陽性対照(Trinova Biochem GmbH, Giessen, Germany及びSigma Aldrich, Milano, Italyを通じてMolTox(商標)によって供給)を用いて、以下のように製剤化した:
試験は、S9混合物の非存在下及び存在下で処置を受ける、ビヒクル(DMSO)対照用の4枚の複製プレート並びに被験物質及び陽性対照用の2枚の複製プレートからなっていた。5ug/プレートから5000ug/プレートまでのさまざまな被験物質濃度を、以下のように試験した:
上層寒天に、微量のヒスチジン及びビオチン又はトリプトファンを追加し、分割し(2ml/プレート)、46±2℃で維持した。適当な細菌懸濁液を、2mlの上層寒天に添加し、それに続き、被験物質又はビヒクル/陽性対照溶液、及び無菌のリン酸バッファーpH 7.4又はS9混合物を添加した。この最終処置混合物を、最少寒天プレート(Vogel Bonnerプレート)の上に注ぎ、暗所で約64時間37±2℃でインキュベートした。
インキュベーション期間の最後に、プレートを、被験物質の析出に関して(目視での検査によって)評価した。プレートを、コロニー計数器ProtoCOL3 Synbiosisを用いて細菌コロニー形成に関して電子的に採点した。被験物質の析出が生じた場合には、各菌株についての細菌コロニー計数を手動で行い、手動の採点を妨害しない最低処置濃度で終了とした。
1.試験される最高濃度は、5000ug/プレートとするか、ビヒクル中での試験品の溶解度に制限されるべきである;
2.試験品の溶解度が、制限因子となる場合、プレート採点に選択される最高濃度は、インキュベーション期間の終了時に処置プレート上に試験品の析出が認められかつ、採点を妨害しない最低の濃度となるであろう
を、適用した。
特許出願第WO2011/069951号、第WO2012/076877号、第WO2012/168710号、第WO2013/083994号、第WO2013/175215号、及び第WO2013/182851号(化合物の可能性のある有用性を説明し、化合物の試験のための動物モデルを提供する目的のために全てが引用により組み込まれる)は、発作、活動亢進、睡眠障害、精神障害、聴覚障害、及び双極性障害の動物モデルにおいてKv3.1及びKv3.2のモジュレーターである化合物の活性を実証している。
(条項1)
式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になった、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチルもしくはエチルであり;
R5は、Hもしくはメチルであり;
又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体。
(条項2)
R1が、Hである、条項1記載の化合物。
(条項3)
R1が、メチルである、条項1記載の化合物。
(条項4)
R2及びR3が、スピロシクロプロピル環である、条項1~3のいずれか1項記載の化合物。
(条項5)
R2が、メチルであり、かつR3が、メチルである、条項1~3のいずれか1項記載の化合物。
(条項6)
R4が、メチルである、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項7)
R4が、エチルである、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項8)
R5が、Hである、条項1~7のいずれか1項記載の化合物。
(条項9)
R5が、メチルである、条項1~7のいずれか1項記載の化合物。
(条項10)
R4及びR5が、異なる場合、それらが、以下の立体化学配置:
を有する、条項1~9のいずれか1項記載の化合物。
R4及びR5が、異なる場合、それらが、以下の立体化学配置:
を有する、条項1~9のいずれか1項記載の化合物。
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項13)
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロブチルを形成する、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項14)
以下:
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
からなる群から選択される、条項1記載の化合物、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/又はそれらの誘導体。
(条項15)
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項16)
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項17)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項18)
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項19)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項20)
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項21)
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項22)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項23)
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項24)
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項25)
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項26)
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項27)
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項28)
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項29)
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項30)
条項1~29のいずれか1項記載の式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物。
(条項31)
医薬品としての使用のための、条項1~30のいずれか1項記載の化合物。
(条項32)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項33)
統合失調症の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項34)
聴覚障害の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項35)
疼痛の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項36)
脆弱X症候群の治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項37)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項38)
統合失調症の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項39)
聴覚障害の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項40)
疼痛の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項41)
脆弱X症候群の治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項42)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項43)
統合失調症の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項44)
聴覚障害の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項45)
疼痛の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項46)
脆弱X症候群の治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項47)
条項1~30のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
(条項48)
さらなる医薬として許容し得る有効成分との組み合わせでの使用のための、条項1~30のいずれか1項記載の化合物。
(条項49)
式(II)又は(XVI):
の化合物。
(条項50)
式(XVI):
の化合物。
(条項51)
式(IV):
の化合物。
(条項52)
ヒダントインの二級窒素を介してか、又はトリアゾロンの二級窒素を介して、基Lで官能基化されており、Lが、以下:
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は、医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は、医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは、水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+
からなる基から選択される、条項1~30のいずれか1項記載の式(I)の化合物の誘導体、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物。
(条項53)
天然同位体形態である、条項1~36のいずれか1項記載の化合物。
(条項54)
経口投与のための、条項1~48、52又は53のいずれか1項記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項55)
1日あたり2~400mg、例えば、1日あたり2~300mg、特に、1日あたり5~250mgでの投与のための、条項1~48又は52~54のいずれか1項記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項56)
1日あたり1回又は2回の投与のための、条項1~48又は52~55のいずれか1項記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項57)
1日あたり1回の投与のための、条項56記載の化合物。
(条項58)
1日あたり2回の投与のための、条項56記載の化合物。
(条項59)
少なくとも3ヶ月の期間の投与のための、条項1~48又は52~58のいずれか1項記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項60)
ヒト対象への投与のための、条項1~48又は52~58のいずれか1項記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項61)
ヒト成人、例えば、18~65歳のヒト成人などへの投与のための、条項60記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項62)
66歳以上の年齢のヒトへの投与のための、条項60記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項63)
4歳~17歳などの18歳未満の年齢のヒト対象への、条項60記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
(条項64)
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/もしくは誘導体が、パッチ又は留置用剤によって送達される、条項1~48、52、53、又は59~63のいずれか1項記載の化合物、方法、使用、組成物、又は誘導体。
本明細書で引用された、特許及び特許出願を含むが、それらに限定されない刊行物の全ては、各個別の刊行物が、完全に述べられているかのように本明細書に引用により組み込まれているものと具体的且つ個別に示されているかのように引用により本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
式(I):
(化1)
(式中:
R 1 は、H又はメチルであり;
R 2 及びR 3 は双方ともメチルであるか、又はR 2 及びR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環であり;
R 4 は、メチル又はエチルであり;
R 5 は、H又はメチルであり;
或いはR 4 及びR 5 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C 3 -C 4 スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体。
(態様2)
R 1 が、Hである、態様1記載の化合物。
(態様3)
R 1 が、メチルである、態様1記載の化合物。
(態様4)
R 2 及びR 3 が、スピロシクロプロピルである、態様1~3のいずれか1項記載の化合物。
(態様5)
R 2 が、メチルであり、かつR 3 が、メチルである、態様1~3のいずれか1項記載の化合物。
(態様6)
R 4 が、メチルである、態様1~5のいずれか1項記載の化合物。
(態様7)
R 4 が、エチルである、態様1~5のいずれか1項記載の化合物。
(態様8)
R 5 が、Hである、態様1~7のいずれか1項記載の化合物。
(態様9)
R 5 が、メチルである、態様1~7のいずれか1項記載の化合物。
(態様10)
R 4 及びR 5 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、態様1~5のいずれか1項記載の化合物。
(態様11)
R 4 及びR 5 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロブチルを形成する、態様1~5のいずれか1項記載の化合物。
(態様12)
以下:
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
からなる群から選択される態様1記載の化合物、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/又はそれらの誘導体。
(態様13)
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様14)
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様15)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様16)
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様17)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様18)
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様19)
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様20)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様21)
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様22)
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様23)
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様24)
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様25)
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様26)
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様27)
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、態様1記載の化合物。
(態様28)
医薬品としての使用のための、態様1~27のいずれか1項記載の化合物。
(態様29)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、態様1~28のいずれか1項記載の化合物。
(態様30)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための医薬品の生産における、態様1~27のいずれか1項記載の化合物の使用。
(態様31)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の態様1~27のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(態様32)
態様1~27のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
(態様33)
前記化合物が、経口投与される、態様1~32のいずれか1項記載の化合物、使用、方法、又は組成物。
(態様34)
前記化合物が、1日あたり2~400mg、例えば、1日あたり2~300mg、特に、1日あたり5~250mgで投与される、態様1~33のいずれか1項記載の化合物、使用、方法、又は組成物。
(態様35)
前記化合物が、1日あたり1回又は2回投与される、態様1~34のいずれか1項記載の化合物、使用、方法、又は組成物。
(態様36)
前記化合物が、1日あたり1回投与される、態様35記載の化合物、使用、方法、又は組成物。
(態様37)
前記化合物が、1日あたり2回投与される、態様35記載の化合物、使用、方法、又は組成物。
(態様38)
前記化合物が、少なくとも3ヶ月の期間投与される、態様1~37のいずれか1項記載の化合物、使用、方法、又は組成物。
(態様39)
前記化合物が、1日あたり1回又は2回、1日あたり2~400mg、例えば、1日あたり2~300mg、特に、1日あたり5~250mgで経口投与される、態様1~32のいずれか1項記載の化合物、使用、方法、又は組成物。
(態様40)
式(II)又は式(XVI):
(化2)
(式中、R 1 、R 2 及びR 3 は、態様1で定義されるとおりであり、Xは、ハロ(Brなど)である)
の化合物。
(態様41)
式(IV):
(化3)
(式中、R 4 及びR 5 は、態様1で定義されるとおりであり、Yは、ハロ(Clなど)である)
の化合物。
Claims (30)
- 医薬品としての使用のための、式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になった、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチルもしくはエチルであり;
R5は、Hもしくはメチルであり;
又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物、並びに、医薬として許容し得る担体又は賦形剤、を含む医薬組成物であって、
(i)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり2~400mgで投与されるか、
(ii)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、少なくとも3ヶ月の期間投与されるか、
(iii)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり1回もしくは2回、1日あたり1~500mgで経口投与されるか、又は、
(iv)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、成人ヒト対象に投与される、
前記医薬組成物。 - 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり2~400mgで投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、少なくとも3ヶ月の期間投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり1回もしくは2回、1日あたり1~500mgで経口投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、成人ヒト対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、請求項1~13のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 統合失調症、聴覚障害、疼痛、及び脆弱X症候群からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、請求項1~13のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になった、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチルもしくはエチルであり;
R5は、Hもしくはメチルであり;
又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物の、医薬品の生産における使用方法であって、
(i)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり2~400mgで投与されるか、
(ii)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、少なくとも3ヶ月の期間投与されるか、
(iii)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり1回もしくは2回、1日あたり1~500mgで経口投与されるか、又は、
(iv)該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、成人ヒト対象に投与される、
前記使用方法。 - 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり2~400mgで投与される、請求項16に記載の使用方法。
- 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、少なくとも3ヶ月の期間投与される、請求項16に記載の使用方法。
- 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、1日あたり1回もしくは2回、1日あたり1~500mgで経口投与される、請求項16に記載の使用方法。
- 前記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、成人ヒト対象に投与される、請求項16に記載の使用方法。
- 式(I):
R1は、Hもしくはメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になった、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチルもしくはエチルであり;
R5は、Hもしくはメチルであり;
又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物の、医薬品の生産における使用方法であって、
該式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、18歳未満の年齢のヒト対象に投与される、前記使用方法。 - 前記医薬品は、聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療用である、請求項16~28のいずれか1項に記載の使用方法。
- 前記医薬品は、統合失調症、聴覚障害、疼痛、及び脆弱X症候群からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療用である、請求項16~28のいずれか1項に記載の使用方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/GB2020/050268 WO2021156584A1 (en) | 2020-02-06 | 2020-02-06 | Kv3 modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023523501A JP2023523501A (ja) | 2023-06-06 |
JP7522203B2 true JP7522203B2 (ja) | 2024-07-24 |
Family
ID=69591671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022547757A Active JP7522203B2 (ja) | 2020-02-06 | 2020-02-06 | Kv3モジュレーター |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4100402A1 (ja) |
JP (1) | JP7522203B2 (ja) |
KR (1) | KR20220139923A (ja) |
CN (1) | CN115066424A (ja) |
AU (1) | AU2020427632A1 (ja) |
BR (1) | BR112022013339A2 (ja) |
CA (1) | CA3169057A1 (ja) |
CL (1) | CL2022002081A1 (ja) |
IL (1) | IL295027A (ja) |
MX (1) | MX2022009702A (ja) |
WO (1) | WO2021156584A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024121552A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Autifony Therapeutics Limited | Compounds for the treatment of centra nervous system disorders |
CN117448440A (zh) * | 2023-10-23 | 2024-01-26 | 中国人民解放军空军军医大学 | Kv3在制备诊断或治疗创伤后应激障碍异常恐惧记忆消退产品中的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012076877A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
WO2013083994A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
WO2013182851A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Autifony Therapeutics Limited | Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required |
WO2017103604A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin modulators of kv3 channels |
WO2018109484A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin modulators of kv3 channels |
WO2020079422A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Autifony Therapeutics Limited | Novel compounds |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2781685C (en) | 2009-12-11 | 2018-09-04 | Autifony Therapeutics Limited | Imidazolidinedione derivatives |
GB201209986D0 (en) | 2012-06-06 | 2012-07-18 | Autifony Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN103596943B (zh) | 2011-06-07 | 2016-10-12 | 奥蒂福尼疗法有限公司 | 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 |
EP2852589B1 (en) | 2012-05-22 | 2021-04-28 | Autifony Therapeutics Limited | Triazoles as kv3 inhibitors |
US9669030B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-06-06 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives as Kv3 inhibitors |
GB201521751D0 (en) | 2015-12-10 | 2016-01-27 | Autifony Therapeutics Ltd | Novel uses |
GB201613163D0 (en) | 2016-07-29 | 2016-09-14 | Autifony Therapeutics Ltd | Novel compounds |
EP3853216B1 (en) | 2018-09-21 | 2024-09-11 | Bionomics Limited | 3-[2-(phenoxy)-4-pyridyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives for the treatment of cognitive dysfunction and cns disorders |
AU2019296526A1 (en) | 2019-03-25 | 2021-09-16 | Bionomics Limited | Substituted-N-heteroaryl compounds and uses thereof |
-
2020
- 2020-02-06 KR KR1020227030594A patent/KR20220139923A/ko unknown
- 2020-02-06 AU AU2020427632A patent/AU2020427632A1/en active Pending
- 2020-02-06 EP EP20705484.2A patent/EP4100402A1/en active Pending
- 2020-02-06 CN CN202080095972.7A patent/CN115066424A/zh active Pending
- 2020-02-06 WO PCT/GB2020/050268 patent/WO2021156584A1/en unknown
- 2020-02-06 BR BR112022013339A patent/BR112022013339A2/pt unknown
- 2020-02-06 MX MX2022009702A patent/MX2022009702A/es unknown
- 2020-02-06 CA CA3169057A patent/CA3169057A1/en active Pending
- 2020-02-06 JP JP2022547757A patent/JP7522203B2/ja active Active
- 2020-02-06 IL IL295027A patent/IL295027A/en unknown
-
2022
- 2022-08-02 CL CL2022002081A patent/CL2022002081A1/es unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012076877A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
WO2013083994A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
WO2013182851A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Autifony Therapeutics Limited | Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required |
WO2017103604A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin modulators of kv3 channels |
WO2018109484A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin modulators of kv3 channels |
WO2020079422A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Autifony Therapeutics Limited | Novel compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WANG, C. et al.,Revisiting the SAR of the Antischistosomal Aryl Hydantoin (Ro 13-3978),Journal of Medicinal Chemistry,2016年,59(23),pp. 10705-10718 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4100402A1 (en) | 2022-12-14 |
KR20220139923A (ko) | 2022-10-17 |
WO2021156584A1 (en) | 2021-08-12 |
CN115066424A (zh) | 2022-09-16 |
IL295027A (en) | 2022-09-01 |
CA3169057A1 (en) | 2021-08-12 |
AU2020427632A1 (en) | 2022-08-18 |
CL2022002081A1 (es) | 2023-05-26 |
BR112022013339A2 (pt) | 2022-09-13 |
JP2023523501A (ja) | 2023-06-06 |
MX2022009702A (es) | 2022-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11541052B2 (en) | Compounds | |
JP7465868B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP7036725B2 (ja) | Kv3チャネルのヒダントインモジュレーター | |
CA2856654C (en) | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors | |
JP7522203B2 (ja) | Kv3モジュレーター | |
JP2024530208A (ja) | カリウムチャネルモジュレーター | |
US20210276985A1 (en) | Novel compounds | |
WO2024121552A1 (en) | Compounds for the treatment of centra nervous system disorders | |
BR112014013400B1 (pt) | Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3 e seus usos na profilaxia ou tratamento de distúrbios auditivos e esquizofrenia ou no tratamento de síndrome do x frágil |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230203 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240405 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240625 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240711 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7522203 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |