KR20220139923A - Kv3 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 관련된 양태에 관한 것이다:
Description
본 발명은 신규한 화합물, 이를 함유한 약제 조성물, 및 치료법에서, 특히, 청력 상실 및 이명을 포함하는 청각 장애뿐만 아니라 조현병, 물질 남용 장애, 통증 및 허약성 X 증후군의 예방 또는 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Kv3 전압-게이트 칼륨 채널 패밀리는 4가지 구성원, 즉, Kv3.1, Kv3.2, Kv3.3, 및 Kv3.4를 포함한다. Kv3 채널은 원형질 막을 -20 mV보다 더욱 양성인 전압으로 탈분극화시킴으로써 활성화된다. 또한, 채널은 막의 재분극화 시에 빠르게 비활성화된다. 이러한 생물물리학적 특성은 채널이 재분극화를 개시하기 위해 뉴런 활동 전위의 탈분극 단계의 피크쪽으로 개방되도록 한다. Kv3 채널에 의해 매개되는 활동 전위의 빠른 종료는 뉴런을 더 빠르게 회복시켜 추가 활동 전위를 촉발시킬 수 있는 임계값 미만의 막 전위에 도달하도록 한다. 결과적으로, 특정 뉴런에 Kv3 채널의 존재는 고주파수에서 발화(fire)하는 이의 능력에 기여한다[Rudy et al., 2001]. Kv3.1-3 서브타입은 CNS에서 우세한 반면, Kv3.4 채널은 또한, 골격근 및 교감 뉴런에서 발견된다[Weiser et al., 1994]. Kv3.1 내지 Kv3.3 채널 서브타입은 대뇌 피질 및 해마 뇌 영역에서[예를 들어, Chow et al., 1999; Martina et al., 1998; McDonald et al., 2006; Chang et al., 2007], 시상부[예를 들어, Kasten et al., 2007], 소뇌[예를 들어, Sacco et al., 2006; Puente et al., 2010], 및 청각 뇌간 핵[Li et al., 2001]에서 중간 뉴런의 서브-클래스에 의해 차별적으로 발현된다.
테트라에틸암모늄(TEA)은 낮은 밀리몰 농도에서 채널을 억제하는 것으로 나타났으며[Rudy et al., 2001], 말미잘, 아네모니아 술카타(Anemonia sulcata)로부터의 혈압-강하 물질(BDS) 독소[Diochot et al., 1998]는 높은 친화력으로 Kv3 채널을 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다[Yeung et al., 2005].
Kv3 채널은 운동 제어를 위해 중요한 뇌의 영역인 소뇌의 기능의 중요한 결정인자이다[Joho et al., 2009]. Kv3 서브타입 중 하나 이상이 결실된 마우스의 특성화는 Kv3.1의 부재가 보행 활동을 증가시키고, 뇌파 활동(electroencephalographic activity)을 변경시키고, 수면 패턴을 단편화됨을 나타낸다[Joho et al., 1999]. Kv3.2의 결실은 발작 역치의 감소 및 피질 뇌파 활동의 변화를 야기시킨다[Lau et al., 2000]. Kv3.3의 결실은 경미한 운동 실조 및 운동 부족과 관련이 있다[McMahon et al., 2004]. Kv3.1 및 Kv3.3의 이중 결실은 자발적 발작, 운동 실조, 및 에탄올의 효과에 대한 민감도 증가에 의해 특징되는 심각한 표현형을 유발시킨다[Espinosa et al., 2001; Espinosa et al., 2008]. Kv3.1 유전자(KCNC1)의 자발적인 돌연변이는 점진적 근간대성 간질(progressive myoclonic epilepsy)을 유발시킨다[Muona et al., 2014]. 인간에서 Kv3.3 유전자(KCNC3)의 돌연변이는 척수소뇌 운동 실조(SCA13)의 형태와 관련이 있다[Figueroa et al., 2010].
양극성 장애, 조현병, 불안, 및 간질은 억제성 중간뉴런 및 감마-아미노 부티르산(GABA) 전달의 기능 저하와 관련된 중추신경계의 심각한 장애이다[Reynolds et al., 2004; Benes et al., 2008; Brambilla et al., 2003; Aroniadou-Anderjaska et al., 2007; Ben-Ari, 2006]. 피질 및 해마에서 Kv3 채널을 발현시키는 파브알부민 양성 농세포는 국소 회로 내에서 피드백 억제를 생성하는 데 중요한 역할을 한다[Markram et al., 2004]. 이러한 회로에서 글루타메이트성 피라미드 뉴런에 대한 억제 입력에 비해 흥분성 시냅스 입력의 상대적 우세를 고려할 때, 억제 입력을 공급하는 중간뉴런의 빠른-발화는 균형 잡힌 억제를 보장하는 데 필수적이다. 또한, 예를 들어, 인지 기능과 관련된 감마 주파수 장 전위 진동의 발생에서 네트워크 동기화를 유지하기 위해 억제 입력의 정확한 타이밍이 필요하다[Fisahn et al., 2005; Engel et al., 2001]. 특히, 조현병을 갖는 환자에서 감마 진동의 감소가 관찰되었으며[Spencer et al., 2004], 증거는, 사망 전 적어도 2개월 동안 항정신병 약물을 복용하지 않은 조현병을 갖는 환자의 배측 전두엽 피질에서 Kv3.1의 발현이 감소되었지만 Kv3.2의 발현은 그러하지 않음을 시사한다[Yanagi et al., 2014]. 결과적으로, Kv3 채널의 양성 조절제는 뇌에서 빠른-발화 뉴런의 특정 그룹의 발화 능력을 향상시킬 것으로 예상될 수 있다. 이러한 효과는 이러한 뉴런 그룹의 비정상적인 활동과 관련된 장애에서 유익할 수 있다. 또한, Kv3.2 채널은 CNS의 주요 일주기 박동 조율기인 시교차상핵(superchiasmatic nucleus; SCN)의 뉴런에 의해 발현되는 것으로 나타났다[Schulz et al., 2009].
Kv3 패밀리의 전압-게이팅 이온 채널은 청각 뇌간 핵에서 높은 수준으로 발현되는데[Li et al., 2001], 여기서, 이러한 것은 달팽이관에서 더 높은 뇌 영역으로 청각 정보를 전달하는 뉴런의 빠른 발화를 허용한다. 청각 뇌간 뉴런에서 Kv3.1 및 Kv3.3 채널의 포스포릴화는 소음에 노출 동안 보호 역할을 할 수 있는 소리 수준에 대한 빠른 생리학적 적응에 기여하는 것으로 제안된다[Desai et al., 2008; Song et al., 2005]. 중추 청각 뉴런에서 Kv3.1 채널 발현의 손실은 청각 장애 마우스에서 관찰되며[von Hehn et al., 2004]; 또한, Kv3.1 발현의 감소는 나이 든 마우스의 청력의 상실과 관련이 있을 수 있으며[Jung et al. 2005], Kv3 채널 기능의 상실은 또한 소음-외상 유발 청력 상실로 이어질 수 있다[Pilati et al., 2012]. 또한, 청력 뇌간 네트워크의 병리학적 가소성은 상이한 타입의 청력 상실로 고통받는 여러 사람들에 의해 경험된 증상에 기여할 가능성이 높다. 최근 연구에서는 Kv3.1 채널 기능 및 발현의 조절이 청각 뉴런 흥분성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것이 보였는데[Kaczmarek et al., 2005; Anderson et al., 2018; Glait et al., 2018; Olsen et al., 2018, Chambers et al., 2017], 이는 이러한 메커니즘이 이명을 야기시키는 가소성 변화의 일부를 설명할 수 있다고 제안한다. 이명은 뇌간에서 청각 피질로의 중추 청각 경로의 적응적 변화의 결과로서 소음-유발 청력 상실로 이어질 수 있다[Roberts et al., 2010]. Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널은 여러 이러한 회로에서 발현되고, 이러한 회로의 기능을 제어할 수 있는 GABA성 억제 중간뉴런의 기능에 기여한다.
Kv3.1 및/또는 Kv3.2 조절제가 통증 치료에서 유용하다는 것이 알려져 있다[WO2017/098254호]. 가장 넓은 의미에서, 통증은 급성 통증 및 만성 통증으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 자기 제한적이고 일반적으로 최대 수 주 동안 치료를 필요로 하는 통증, 예를 들어, 수술후 또는 골절과 같은 근골격 통증으로서 규정된다[US Food and Drug Administration, 2014]. 만성 통증은 통증이 초기 외상의 해결 이후 1개월 이상 지속되거나 통증이 3개월 이상 지속하는 것으로 규정될 수 있다. 종종 만성 통증의 명확한 원인이 존재하지 않으며, 피로, 우울증, 불면증, 기분 변화 및 운동 감소와 같은 여러 다른 건강 문제는 종종 만성 통증을 동반한다.
만성 통증은 하기 그룹으로 세분화될 수 있다: 신경병성 통증, 만성 근골격 통증 및 여러 가지 종류의 만성 통증. 신경병성 통증은 대개 조직 손상을 동반하고, 절단, 뇌졸중, 당뇨병, 또는 다발성 경화증과 같은 신경계(말초 신경계 및/또는 중추 신경계)에 대한 손상에 의해 발병되거나 유발된다. 만성 근골격 통증은 골관절염 및 만성 허리 통증과 같은 질병의 증상일 수 있고, 근육 조직에 대한 손상뿐만 아니라 부위에 대한 외상, 예를 들어, 골절, 염좌 및 탈구 후에 발생할 수 있다. 여러 가지 종류의 만성 통증은 모든 다른 타입의 장기 통증을 포함하고, 암 통증 및 섬유근통과 같은 비-신경병성 통증뿐만 아니라 두통 및 건염을 포함한다.
만성 통증은 임상 적응증을 관리하기 가장 까다롭고 관리하기 어려운 매우 이질적인 질환이다[McCarberg et al., 2008; Woolf, 2010; Finnerup et al., 2015]. 수년 간의 연구 및 약물 개발에도 불구하고, 상당한 부작용 및 의존 위험 없이 효능을 위해 오피오이드와 매칭될 수 있는 치료법을 확인하는 데 거의 진전이 없다. 전압-게이팅 이온 채널은 특정 통증 징후, 특히, 신경병성 통증 상태의 관리에 중요한 타겟이었다. 또한, 특정 이온 채널의 유전적 돌연변이는 일부 만성 통증 장애와 관련이 있다[Bennett et al., 2014]. 약제학적 타겟으로서 탐색되는 전압-게이팅 이온 채널의 예는 소듐 채널(특히, NaV1.7)[Sun et al., 2014; Dib-Hajj et al., 2013]; N-타입 칼슘 채널[Zamponi et al., 2015]; Kv7 칼륨 채널[Devulder, 2010; Wickenden et al., 2009]; 및 SLACK[Lu et al., 2015]을 포함한다.
이러한 방법의 기초가 되는 가설은 만성 통증 상태가 말초 감각 뉴런, 특히, 후근 신경절의 C-섬유 및 척수 내의 특정 회로와 같은 통증 감각 자극의 전달에 관여하는 뉴런의 흥분성 및/또는 비정상적인 발화의 증가와 관련이 있다는 것이다[Baranauskas et al., 1998; Cervero, 2009; Woolf et al., 2011; Baron et al., 2013]. 신경병성 및 염증성 만성 통증의 동물 모델은 이러한 가설에 대한 주요 지지를 제공하지만, 인과 관계의 입증은 여전히 부족하다[Cervero, 2009].
과흥분성을 타겟으로 하는 약물, 예를 들어, 소듐 채널 차단제(예를 들어, CNV1014802, 라모트리진, 카르바마제핀, 및 국소 마취제), Kv7 양성 조절제(예를 들어, 플루페르틴 및 레티가빈), 및 N-타입 칼슘 채널 조절제(예를 들어, N-타입 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛과 상호작용하는 가바펜틴, 및 원뿔 달팽이 독소로부터 유도된 지코니타이드)는 염증성 및/또는 신경병성 통증의 모델에서 효능을 나타낸다. 그러나, 이러한 약물들 중에는 임상 효능, 예를 들어, 중추 신경계에 대한 부작용의 부담 증가 및 균형있는 효능에 대한 혼합된 증거가 있다. 동물 모델에서의 효능과 인간에서의 효능 간의 차이는 다양한 요인에 기인할 가능성이 높지만, 특히, 인간에서 달성 가능한 약물 농도(내약성이 부족함으로 인함) 및 인간 통증 질환의 이질성은 주요 원인이 될 가능성이 높다. 통증 적응증의 경우에, 또한, 통증 완화가 감소된 내성 또는 타키필락시스 및 감소된 남용 책임 및/또는 의존 위험과 함께 달성될 수 있는 타겟을 식별하는 것이 필요하다.
이에 따라, 통증의 약리학적 관리를 개선하는 것은 부작용 부담 감소, 내성 또는 타키필락스 감소, 및 남용 책임 및/또는 의존 위험 감소와 함께 양호한 효능을 전달할 수 있는 메커니즘에 초점을 맞추고 있다.
최근에, Kv3.4 채널은 만성 통증의 치료를 위해 고려되는 타겟이 되었다. Kv3.4 채널은 후근 신결정의 뉴런에서 발현되며[Ritter et al., 2012; Chien et al., 2007], 여기서, 이러한 것은 감각 C-섬유에서 주로 발현된다[Chien et al., 2007]. Kv3 채널은 또한, 척수에서 특정 서브세트의 뉴런에 의해 발현된다. 상세하게는, Kv3.1b[Deuchars et al., 2001; Brooke et al., 2002], Kv3.3[Brooke et al., 2006], 및 Kv3.4 서브유닛[Brooke et al., 2004]은 설치류 척수에서 확인되었지만, 감각 처리와 관련된 회로와 항상 관련이 있는 것은 아니다. Kv3 채널이 운동뉴런을 포함하는 척수 뉴런의 발화 특성을 형성할 가능성이 높다.
또한, 최근 연구에서는, DRG 통각 수용체에서 발현된 Kv3.4 채널이 글루타민성 시냅스 전달에 상당한 영향을 미친다는 것이 확인되었다[Muqeem et al., 2018]. 동물 모델 데이터는 통증 자극에 대한 과민성과 관련된 척수 손상 후 DRG 뉴런에서 Kv3.4 채널 표면 발현의 하향-조절을 시사한다[Ritter et al., 2015; Zemel et al., 2017; Zemel et al., 2018]. 유사하게, 척수 결찰 후 설치류의 DRG에서 Kv3.4 발현의 하향-조절이 존재한다는 것이 관찰되었다[Chien et al., 2007]. 이러한 후자의 연구는 또한, Kv3.4의 발현을 억제하기 위해 래트에 안티센스 올리고뉴클레오티드의 척수강내 투여가 기계적 자극에 대한 과민 반응을 일으킴을 나타내었다. Kv3.4 채널 비활성화가 채널의 단백질 키나아제 C-의존 포스포릴화에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이러한 생리학적 메커니즘은 DRG 뉴런이 통증 자극에 대한 반응으로 이의 발화 특성을 변경할 수 있다는 것이 확인되었다[Ritter et al., 2012]. 이러한 연구는 기계적 이질통의 출현과 Kv3.4 채널 발현 또는 기능 감소 사이의 인과 관계를 시사한다. SC 또는 DRG 뉴런에서 Kv3.1, Kv3.2, 또는 Kv3.3 발현에 대한 평가는 이러한 어떠한 연구에서도 수행되지 않았으며, 이러한 2개의 서브타입의 발현은 DSG 뉴런에서 명시적으로 입증되지 않았다(상기에 언급된 바와 같이, 이러한 것은 척수의 특정 영역 내에서 풍부함). 상기에 보고된 생체내 연구는 특정 신경병성 통증 상태의 치료에 대한 새로운 방법으로서 Kv3.4의 조절에 대한 근거를 제공한다.
루이소체(DLB) 및 파킨슨 병(PD)을 갖는 치매는 루이소체에서 알파-시뉴클레인인 단백질의 축적과 관련된 심각한 신경퇴행성 장애이며, 이는 연결성 상실 및 신경 세포 사멸을 초래한다. DLB의 증상은 진행성 인지 결손, 특히, 계획 및 주의력의 어려움을 포함한다. 시각적 환각은 또한 흔한데, 이는 환자의 대략 60%에서 발생한다. PD는 주로 도파민 유런의 손실로 인해, 초기에 운동 결핍과 관련이 있다. 현재 Kv3 채널을 DLB 또는 PD에 직접적으로 연결하는 연구는 존재하지 않지만, 피질 및 기저핵 회로에서 Kv3 채널, 특히, Kv3.1의 위치 및 역할은 이러한 채널의 조절제가 단독으로 또는 현재 치료법, 예를 들어, DLB의 경우 아세틸-콜린에스테라아제 억제제 또는 PD의 경우 L-DOPA와 조합하여, DLB 또는 PD의 증상을 개선시킬 수 있음을 시사한다.
특허 출원 WO2011/069951호, WO2012/076877호, WO2012/168710호, WO2013/175215호, WO2013/083994호, WO2013/182850호, WO2017/103604호, WO2018/020263호 및 WO2018/109484호에는 Kv3.1 및 Kv3.2의 조절제인 화합물이 개시되어 있다. 또한, 이러한 화합물의 유용성은 발작, 과잉행동, 수면 장애, 정신병, 청각 장애 및 양극성 장애의 동물 모델에서 입증되었다.
특허 출원 WO2013/182851호에는 특정 화합물의 Kv3.3 채널의 조절이 개시되어 있다.
특허 출원 WO2013/175211호에는 Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절이 급성 소음 노출로 인한 영구 청력 상실의 확립을 예방하거나 제한하는 데 유익한 것으로 확인된다는 것이 개시되어 있다. 이러한 예방의 이점은 Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3 조절제의 투여가 중단된 후에도 관찰될 수 있다.
특허 출원 WO2017/098254호에는 Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절이 통증, 특히 신경병성 또는 염증성 통증의 예방 또는 치료에 유익한 것으로 확인되었다고 개시된다.
특허 출원 WO2019/222816호에는 하기 일반식의 '메타-연결된' 피리디닐 화합물이 개시되어 있으며:
이는 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널의 조절제로 알려져 있다.
특허 출원 WO2020/000065호에는 하기 일반식의 '메타-연결된' 디아진 및 트리아진 화합물이 개시되어 있으며:
이는 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널의 조절제로 알려져 있다.
Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 대안적인 조절제, 특히 Kv3.1 및/또는 Kv3.2의 조절제의 확인이 여전히 필요하다. 이러한 조절제는 생체 내에서 치료 효과에 필요한 용량을 감소시키는, 높은 생체내 효능, 채널 선택성, 개선된 안전성 프로파일, 또는 바람직한 약동학적 파라미터, 예를 들어, 높은 뇌 이용 가능성, 및/또는 낮은 청소율(clearance rate)을 입증할 수 있다. 대안적인 조절제는 공지된 조절제로부터의 구별되는 대사 산물을 가짐으로써 이점을 제공할 수 있다. 균형을 이룬 Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3 조절 특성을 갖는 화합물은 바람직할 수 있으며, 예를 들어, Kv3.1 및 Kv3.2를 동일한 정도로 또는 유사한 정도로 조절하는 화합물이 바람직할 수 있다. 특정 치료 적응증의 경우, 또한, Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널에 대한 상이한 조절 효과를 갖는 화합물, 예를 들어, 채널 게이팅 또는 채널 비활성화의 동력학을 변경시키고 채널의 음성 조절제로서 생체 내에서 거동할 수 있는 화합물을 확인하는 것이 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
[상기 식에서,
R1은 H 또는 메틸이며;
R2 및 R3은 둘 모두 메틸이거나, R2 및 R3은, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로프로필 고리이며;
R4는 메틸 또는 에틸이며;
R5는 H 또는 메틸이거나;
R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C4 스피로 카보사이클릴을 형성한다].
화학식 (I)의 화합물은 이의 염 및/또는 용매화물의 형태로 제공될 수 있다. 적합하게, 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 약제로서, 특히, 청력 상실 및 이명을 포함하는 청각 장애뿐만 아니라 조현병, 물질 남용 장애, 통증 또는 허약성 X 증후군의 예방 또는 치료에서 사용하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 청력 상실 및 이명을 포함하는 청각 장애뿐만 아니라 청력 상실 및 이명을 포함하는 청각 장애뿐만 아니라 조현병, 물질 남용 장애, 통증 또는 허약성 X 증후군의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 청력 상실 및 이명을 포함하는 청각 장애뿐만 아니라 조현병, 물질 남용 장애, 통증 또는 허약성 X 증후군의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유한 약제 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 사용되는 신규한 중간체가 제공된다.
추가적으로, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그 유도체가 제공된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체를 제공한다:
[상기 식에서,
R1은 H 또는 메틸이며;
R2 및 R3은 둘 모두 메틸이거나, R2 및 R3은, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로프로필 고리이며;
R4는 메틸 또는 에틸이며;
R5는 H 또는 메틸이거나;
R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C4 스피로 카보사이클릴을 형성한다].
관련 입체화학 및 R1, R2, R3, R4, R5를 포함하는 기의 특성과 관련하여 하기에 기술되는 구체예는 본 발명의 추가 구체예를 형성하기 위해 상황에 적합한 경우에(즉, 화학적으로 실용적인 경우) 독립적으로 서로 완전히 조합 가능한 것으로서 고려된다. 이러한 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화학식 (II), (IV), (VI), (VII) 및 (XVI)의 화합물의 합성에서 사용할 수 있는 중간체에 동일하게 적용된다.
화학식 (I)의 화합물은 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제공된다. 본 발명의 제2 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매화물의 형태로 제공된다. 본 발명의 제3 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 염 또는 용매화물의 형태가 아니다.
일 구체예에서, R1은 H이다. 제2 구체예에서, R1은 메틸이다.
일 구체예에서, R2는 메틸이며, R3은 메틸이다. 다른 구체예에서, R2 및 R3은 하기 모이어티가 형성되게 하는 스피로 사이클로프로필이다:
일 구체예에서, R4는 메틸이다. 제2 구체예에서, R4는 에틸이다.
일 구체예에서, R5는 수소이다. 제2 구체예에서, R5는 메틸이다.
일 구체예에서, R4 및 R5는 동일하다(즉, 메틸).
R4 및 R5가 상이한 구체예에서, 이러한 것들은 하기 입체화학적 배열을 가질 수 있다:
이러한 구체예에서, 예를 들어, R4는 메틸이며 R5는 H이거나, R4는 에틸이며 R5는 H이거나, R4는 에틸이며 R5는 메틸이다.
R4 및 R5가 상이한 구체예에서, 이러한 것들은 대안적으로, 하기 입체화학적 배열을 가질 수 있다:
이러한 구체예에서, 예를 들어, R4는 메틸이며 R5는 H이거나, R4는 에틸이며 R5는 H이거나, R4는 에틸이며 R5는 메틸이다.
일 구체예에서, R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로프로필을 형성한다.
다른 구체예에서, R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로부틸을 형성한다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
7-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
6-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
(5S)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
화합물이 C1-3알킬 기를 함유할 때, 단독으로 또는 더 큰 기의 일부를 형성하든지 간에, 알킬 기는 직쇄, 분지형 또는 환형일 수 있다. C1-3알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필이 있다. "프로필"의 언급은 n-프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 형태를 지칭한다. 할로의 특정 예에는 불소, 염소 및 브롬, 예를 들어, 염소 또는 브롬이 있다.
본원에서 사용되는 용어 'C3-4 스피로 카보사이클릴'은 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 환형 고리 시스템, 즉, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 기를 의미하며, 여기서, 환형 고리 시스템은, 2차 탄소가 하기와 같은 환형 고리에서 3 내지 4개의 탄소 원자 중 하나이도록, 스피로 중심을 통해 2차 탄소에 결합된다:
의약에서 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염이 약제학적으로 허용되어야 한다는 것이 인식될 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci. (1977) 66, pp 1-19]에 기술된 것을 포함한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 및 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산과 함께 형성된 산부가염을 포함한다. 비-약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 분리에서 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정의 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 산 균등물로 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 이의 범위 내에 모든 가능한 화학양론 및 비-화학양론 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우에, 선택적으로, 예를 들어, 수화물로서 용매화될 수 있다. 본 발명은 이의 범위 내에 화학양론적 용매화물(예를 들어, 수화물)뿐만 아니라 다양한 양의 용매(예를 들어, 물)를 함유한 화합물을 포함한다.
본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 이러한 것들이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용체에 투여 시에, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 활성 대사물 또는 잔부를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 프로드러그는 히단토인의 2차 질소, 예를 들어, 하기에 예시된 바와 같은 기 "L"(여기서, R4 및 R5는 상기에 기술된 바와 같음)로 작용화함으로써 형성될 수 있다:
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 기 L을 갖는 히단토인의 2차 질소를 통해 작용화되며, 여기서, L은 하기 기로부터 선택된다:
a) -PO(OH)O-·M+(여기서, M+는 약제학적으로 허용되는 1가 반대이온임),
b) -PO(O-)2·2M+,
c) -PO(O-)2·D2+(여기서, D2+는 약제학적으로 허용되는 2가 반대이온임),
d) -CH(RX)-PO(OH)O-·M+(여기서, RX는 수소 또는 C1-3 알킬임),
e) -CH(RX)-PO(O-)2·2M+,
f) -CH(RX)-PO(O-)2·D2+,
g) -SO3 -·M+,
h) -CH(RX)-SO3 -·M+, 및
i) -CO-CH2CH2-CO2·M+.
본 발명이 모든 기하학적, 토토머 및 광학적 형태, 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세믹 혼합물)을 포함하는, 화학식 (I)의 모든 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가 키랄 중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우에, 본 발명은 이의 범위 내에 이들의 혼합물을 포함하는, 모든 가능한 부분입체이성질체를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리되거나 분해될 수 있거나, 임의의 제공된 이성질체는 통상적인 합성 방법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 개시는 제공된 원자 수의 모든 원자가 자연에서 우세한 질량 수(또는 질량 수의 혼합)를 갖는 형태(i)(본원에서 "천연 동위원소 형태")로서 지칭됨) 또는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수를 갖지만 자연에서 우세한 원자의 질량 수와는 상이한 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 형태(ii)(본원에서 "비천연 변이 동위원소 형태"로서 지칭됨)이든지 간에 본원에 제공된 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 형태를 포함한다. 원자가 자연적으로 질량 수의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "비천연 변이 동위원소 형태"는 또한, 자연에서 덜 통상적으로 발견되는 질량 수를 갖는 제공된 원자 번호의 원자(본원에서 "흔치 않은 동위원소(uncommon isotope)"로 지칭됨)의 비율이 자연적으로 발생하는 비율에 비해, 예를 들어, 그러한 원자 수의 >20%, >50%, >75%, >90%, >95% 또는 >99% 수의 수준까지 증가된 구체예를 포함한다(후자의 구체예는 "동위원소로 풍부한 변이체 형태"로서 지칭됨). 용어 "비천연 변이 동위원소 형태"는 또한, 흔치 않은 동위원소의 비율이 자연적으로 발생하는 것에 비해 감소된 구체예를 포함한다. 동위원소 형태는 방사성 형태(즉, 이러한 것들은 방사성 동위원소를 도입함) 및 비-방사성 형태를 포함할 수 있다. 방사성 형태는 통상적으로, 동위원소적으로 풍부한 변이 형태일 것이다.
이에 따라, 화합물의 비천연 변이 동위원소 형태는 하나 이상의 원자에서 하나 이상의 인공 또는 흔하지 않은 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H 또는 D), 탄소-11(11C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-15(15N), 산소-15(15O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 인-32(32P), 황-35(35S), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 불소-18(18F), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I)를 함유할 수 있거나, 자연에서 하나 이상의 원자에서 우세한 비율과 비교하여 증가된 비율의 상기 동위원소를 함유할 수 있다.
방사성 동위원소를 포함하는 비천연 변이 동위원소 형태는 예를 들어, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구를 위해 사용될 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 이의 도입 및 검출의 편의 수단의 측면에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다. 중수소, 즉, 2H 또는 D를 도입하는 비천연 변이 동위원소 형태는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라, 일부 환경에서 선호될 수 있다. 또한, 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소를 도입하는 비천연 변이 동위원소 형태가 제조될 수 있고, 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에서 유용할 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 천연 동위원소 형태로 제공된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비천연 변이 동위원소 형태로 제공된다. 특정 구체예에서, 비천연 변이 동위원소 형태는 중수소(즉, 2H 또는 D)가 본 발명의 화합물의 하나 이상의 원자에서 수소가 화학 구조에 특정되는 경우에 도입된 형태이다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 원자는 방사성이 아닌 동위원소 형태이다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 원자는 방사성인 동위원소 형태이다. 적합하게, 방사성 동위원소는 안정한 동위원소이다. 적합하게, 비천연 변이 동위원소 형태는 약제학적으로 허용되는 형태이다.
일 구체예에서, 화합물의 단일 원자는 비천연 변이 동위원소 형태로 존재하는 본 발명의 화합물이 제공된다. 다른 구체예에서, 둘 이상의 원자가 비천연 변이 동위원소 형태로 존재하는 본 발명의 화합물이 제공된다.
비천연 동위원소 변이체 형태는 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기술된 공정, 예를 들어, 천연 동위원소 형태를 제조하기 위한 첨부된 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 이에 따라, 비천연 동위원소 변이체 형태는 실시예에서 사용되는 일반 시약 대신에 적절한 동위원소 변이체(또는 표지된) 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (I)의 화합물이 약제 조성물에서 사용하기 위해 의도되기 때문에, 이러한 것들은 각각 바람직하게는, 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60% 순수한 형태, 더욱 적합하게, 적어도 75% 순수한 형태 및 바람직하게는 적어도 85%, 특히, 적어도 98% 순수한 형태(%는 중량 기준에 대한 중량임)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 화합물의 순수하지 않은 제제는 약제 조성물에서 사용되는 더욱 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 약제 조성물에서 사용하기 위해 의도되기 때문에, 이러한 것들은 각각 바람직하게는, 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60% 순수한 형태, 더욱 적합하게, 적어도 75% 순수한 형태, 및 바람직하게는, 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순수한 형태(%는 중량 기준에 대한 중량임)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 화합물의 순수하지 않은 제조물은 약제 조성물에서 사용되는 더욱 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일반적으로 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따를 뿐만 아니라 하기에 기술되는 대표적인 방법, 실시예에서의 방법 및 이의 변형에 의해 제조될 수 있다.
특허 출원 WO2011/069951호, WO2012/076877호, WO2012/168710호, WO2013/175215호, WO2013/083994호, WO2013/182850호, WO2017/103604호, WO2018/020263호 및 WO2018/109484호는 본 발명의 화합물의 생산에서 사용될 수 있는 중간체의 합성 방법을 제공한다.
일반 합성식
하기 반응식은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 합성에서의 중간체에 대한 합성 경로를 상세히 설명한다. 하기 반응식에서, 반응성 기는 당업자에게 널리 공지된 규명된 기술에 따라 보호기로 보호되고 탈보호될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물은 하기에 개략된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 설명에서, 기 R1, R2, R3, R4 및 R5는 달리 기술되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 규정된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 1a
단계 (i) : 화학식 (I)의 화합물은 금속 촉매화된 교차 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 통상적으로 X=Br인 화학식 (II)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (III)의 히단토인은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열과 함께, 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드에서 구리(I) 옥사이드와 같은 금속 촉매의 존재 하에서 반응된다.
반응식 1b
R4 및 R5가 H가 아닌 화학식 (I)의 화합물은 친핵성 방향족 치환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 통상적으로 Y=Cl인 화학식 (IV)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (V)의 페놀은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열과 함께, 적합 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 칼륨 카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 반응된다.
반응식 1c
단계 (ii) : 화학식 (I)의 화합물은 우선적으로 동일한 용매 중에 사전희석되고 두번째로 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에서, 0℃에서 첨가된 카보닐화제, 예를 들어, 트리포스겐으로 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중 화학식 (VI)의 화합물을 환형화시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에서, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매 중에서 카보닐디이미다졸과 같은 카보닐화제를 사용하여 화학식 (VI)의 화합물을 환형화시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 (i) : 화학식 (VI)의 화합물은 PG가 보호기이고 적합하게 보호기가 BOC인 화학식 (VII)의 화합물의 탈보호화에 의해 제조될 수 있으며, BOC는 대략 0℃ 내지 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 산성 조건, 예를 들어, TFA에서 제거될 수 있다.
반응식 1d
단계 (ii) : 화학식 (I)의 화합물은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 메탄올과 같은 적합한 용매에서 화학식 (XVII)의 우레아 및 소듐 메톡사이드와 같은 적합한 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 (i) : 화학식 (XVII)의 우레아는 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 동일한 용매 중에 우선적으로 사전희석된 카보닐화제, 예를 들어, 트리포스겐과, 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중 화학식 (XVI)의 아닐린 및 화학식 (IX)의 아미노 에스테르(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2a
단계 (ii) : 화학식 (IV)의 화합물은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (VIII)의 우레아와 소듐 메톡사이드와 같은 적합한 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 (i) : 화학식 (VIII)의 우레아는 우선적으로 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 동일한 용매 중에 사전희석된 카보닐화제, 예를 들어, 트리포스겐과 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중 상업적으로 입수 가능한 통상적으로 Y=Cl인 화학식 (X)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (IX)의 아미노 에스테르(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2b
단계 (ii) : 화학식 (IV)의 화합물은 우선적으로 동일한 용매에서 사전희석되고 두번째로 0℃에서 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에서 첨가된카보닐화제, 예를 들어, 트리포스겐으로 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중 화학식 (XI)의 화합물의 환형화에 의해 제조될 수 있다.
단계 (i) : 화학식 (XI)의 화합물은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 커플링제, 예를 들어, T3P의 존재 하에서 아미드 커플링에 의해 통상적으로 Y=Cl인 화학식 (X)의 아닐린, 및 화학식 (XII)의 아미노산(자유 염기 또는 하이드로클로라이드 염으로서)으로부터 제조될 수 있다.
반응식 3
단계 (ii) : 화학식 (IV)의 화합물은 금속 촉매화된 교차 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 통상적으로 X=Br인 화학식 (II)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (XIII)의 아미드는 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열과 함께, 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 금속 촉매, 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(XPhos)과 같은 적합한 염기 및 세슘 카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 반응된다. 대안적으로, 이러한 반응에서, 통상적으로 X=Br인 화학식 (II)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (XIII)의 아미드는 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열과 함께, 적합한 용매, 예를 들어, 1-부탄올 중에서 구리(I) 요오다이드와 같은 금속 촉매, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민과 같은 적합한 리간드, 및 디칼륨 카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 반응된다. 화학식 (IV)의 화합물의 제조를 위한 추가 대안예는 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열과 함께, 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 팔라듐 (II) 아세테이트와 같은 금속 촉매, Xantphos와 같은 적합한 리간드, 및 세슘 카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 통상적으로 X=Br인 화학식 (II)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (XIII)의 아미드를 반응시키는 것이다.
단계 (i) : 화학식 (XIII)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 염기, 예를 들어, DIPEA 및 커플링제, 예를 들어, HATU 또는 TBTU의 존재 하에서 아미드 커플링에 의해 화학식 (XIV)의 N-보호된 (예를 들어, BOC) 아미노산 및 헥사메틸디실라잔과 같은 아민으로부터 제조될 수 있다.
반응식 4
단계 (i) : 통상적으로 X=Br인 화학식 (II)의 화합물은 친핵성 방향족 치환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 통상적으로 X=Z=Br인 화학식 (XV)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (V)의 페놀은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열과 함께, 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드에서 칼륨 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 반응된다.
반응식 5
단계 (i) : 화학식 (XVI)의 아닐린은 금속 촉매화된 교차 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 통상적으로 Z=Br인 화학식 (XVIII)의 할로-피라진 유도체 및 화학식 (V)의 페놀은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열과 함께, 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드에서 금속 촉매, 예를 들어, 구리(I) 요오다이드, 적합한 리간드, 예를 들어, 피콜린산의 존재 하에서 반응되며, 선택적으로, 적합한 염기, 예를 들어, 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 사용될 수 있다.
반응식 6
상기에 나타낸 반응식 6에서, PG1 및 PG2는 적합한 보호기를 나타낸다. 단계 (i) 내지 (iii)에서 PG1은 단계 (iv) 내지 (vii)에서 PG1과 상이할 수 있다. 적합한 보호기는 벤질, 테트라하이드로피라닐 또는 메틸옥시메틸을 포함한다. 적합하게, PG2는 PG1과 동일하며, 예를 들어, 둘 모두는 벤질이다.
PG
1
및 PG
2
둘 모두가 벤질인 반응식의 설명
단계 (vii) : 화학식 (V)의 페놀은 실온 내지 환류 범위의 온도에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 금속 촉매 및 수소 대기 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 공급원을 사용하여 탈보호함으로써 화학식 (XIX)의 벤질화된 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 (vi) : 화학식 (XIX)의 벤질화된 화합물ㄹ은 실온 내지 환류 범위의 온도에서 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 염기 및 디메틸 카보네이트와 같은 적합한 용매를 사용하여 화학식 (XX)의 디올로부터 제조될 수 있다.
단계 (v) : 화학식 (XX)의 디올은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 THF와 같은 적합한 용매 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 화학식 (XXI)의 락톤으로부터 제조될 수 있다.
단계 (iv) : 화학식 (XXI)의 락톤은 실온 내지 환류 범위의 온도에서 아세토니트릴 또는 THF 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 칼륨 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 벤질 브로마이드와 같은 벤질화제를 사용하여 화학식 (XXII)의 페놀로부터 제조될 수 있다.
단계 (iii) : 화학식 (XXII)의 페놀은 실온 내지 환류 범위의 온도에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 탄소 상 팔라듐과 같은 금속 촉매 및 수소 대기 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 공급원을 사용하여, Rx가 메틸 또는 에틸과 같은 적합한 알킬 기인 화학식 (XXIII)의 디-벤질화된 에스테르로부터 제조될 수 있다.
단계 (ii) : Rx가 메틸 또는 에틸과 같은 적합한 알킬 기인 화학식 (XXIII)의 디-벤질화된 에스테르는 실온 내지 환류 범위의 온도에서 THF 또는 DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 비스(트리-3차-부틸포스핀)팔라듐(0)과 같은 금속 촉매 착물의 존재 하에서 Rx가 메틸 또는 에틸과 같은 적합한 알킬 기인 화학식 (XXVI)의 사전-형성된 유기아연 유도체를 사용함으로써 화학식 (XXIV)의 디-벤질화된 브로모 유도체로부터 제조될 수 있다.
단계 (i) : 화학식 (XXIV)의 디-벤질화된 브로모 유도체는 실온 내지 환류 범위의 온도에서 아세토니트릴 또는 THF 또는 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 칼륨 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 벤질 브로마이드와 같은 벤질화제를 사용하여 상업적으로 입수 가능한 화학식 (XXV)의 유도체로부터 제조될 수 있다.
PG1 및/또는 PG2가 테트라하이드로피라닐 또는 메틸옥시메틸과 같은 보호기일 때, 일반적인 보호/탈보호 조건이 적용된다:
● 테트라하이드로피라닐로의 페놀의 보호 조건은 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 C:Py·p-MePhSO3H와 같은 촉매의 존재 하에서 디하이드로-2H-피란과 페놀의 반응을 포함한다.
● 페놀로부터 테트라하이드로피라닐 보호 기에 대한 절단 조건은 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 황산 또는 p-MePhSO3H 또는 HCl과 같은 산의 존재 하에서 THF 보호된 페놀의 반응을 포함한다.
● 메틸옥시메틸로의 페놀의 보호 조건은 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 칼륨 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 페놀과 클로로메틸 메틸 에테르의 반응을 포함한다.
● 페놀로부터 메틸옥시메틸 보호기에 대한 절단 조건은 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 황산 또는 p-MePhSO3H 또는 HCl과 같은 산의 존재 하에서 MOM 보호된 페놀의 반응을 포함한다.
반응식 7
단계 (i) : Rx가 메틸 또는 에틸과 같은 적합한 알킬 기인 화학식 (XXVI)의 유기아연 유도체는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 1,2-디브로모에탄 및 클로로트리메틸실란의 존재 하에서 환류하는 아연(0)의 현탁액에 상업적으로 입수 가능한 화학식 (XXVII)의 브로모 에스테르를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 공정
본 발명의 추가 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 유도체를 제조하는 공정뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체를 제조하는 공정이 제공된다.
본 발명의 공정은 상기에 기술되어 있고, 다단계 방식의 임의의 개별 단계를 포함한다.
중간체
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 신규한 중간체에 관한 것이다. 이러한 신규한 중간체는 화학식 (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (XI), (XVI) 및 (XVII)의 화합물을 포함한다. 또한, 화학식 (XIX) 내지 (XXIV)의 중간체가 고려된다. 이러한 중간체의 염, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본 발명에 제공된다.
이에 따라, 본 발명의 중간체는 하기 화합물을 포함한다:
- 하기 화학식 (II)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기에서 규정된 바와 같으며, X는 할로, 예를 들어, Br임];
- 하기 화학식 (IV)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기에서 규정된 바와 같으며, Y는 할로, 예를 들어, Cl임];
- 하기 화학식 (VI)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 규정된 바와 같음];
- 하기 화학식 (VII)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 규정된 바와 같으며, PG는 BOC와 같은 적합한 보호기임];
- 하기 화학식 (XVI)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기에서 규정된 바와 같음].
Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3 조절
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 Kv3.1의 조절제이다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널에 대한 이의 조절 특성을 결정하기 위해 생물학적 실시예 1의 검정에서 시험될 수 있다.
본원에서 사용되는 '조절제'는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.1 및/또는 인간 Kv3.2 및/또는 인간 Kv3.3 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화, 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있는 화합물을 지칭한다.
용어 'Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3'은 'Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3'과 동일한 것을 의미하는 것으로 간주되어야 하고, 또한, 'Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3'으로서 지칭될 수 있다.
일 구체예에서, 조절제는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.1 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있다. 적합하게, 조절제의 pEC50은 4 내지 7(예를 들어, 5 내지 6.5)의 범위이다.
일 구체예에서, 조절제는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.2 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있다. 적합하게, 조절제의 pEC50은 4 내지 7(예를 들어, 5 내지 6.5)의 범위이다.
일 구체예에서, 조절제는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.3 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있다. 적합하게, 조절제의 pEC50은 4 내지 7(예를 들어, 5 내지 6.5)의 범위이다.
다른 구체예에서, 조절제는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.1 및 Kv3.2 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 조절제는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.1 및 Kv3.3 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 조절제는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.2 및 Kv3.3 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 조절제는 포유류 세포에서 재조합으로 발현된 인간 Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 채널에 의해 매개된 전체-세포 전류의 적어도 10% 강화 및 적합하게 적어도 20% 강화를 형성시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체는 Kv3.1 또는 Kv3.2 또는 Kv3.1 및 Kv3.2 채널의 조절제가 필요한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는, Kv3.1 또는 Kv3.2 또는 Kv3.1 및 Kv3.2의 조절제는 이러한 채널의 특성을 긍정적으로 또는 부정적으로 변경시키는 화합물이다. 본 발명의 특정 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 양성 조절제이다. 본 발명의 화합물은 이의 조절 특성을 결정하기 위해 생물학적 실시예 1의 검정에서 시험될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 및/또는 유도체는 Kv3.2 채널의 조절에 비해 Kv3.1 채널의 조절에 대해 선택적이다. 선택적이라는 것은 화합물이 예를 들어, Kv3.2 채널에 비해 Kv3.1 채널에 대해 적어도 2배, 5배, 또는 10배 활성을 나타냄을 의미한다. 화합물의 활성은 EC50 값에 의해 표시되는 이의 효능으로 적합하게 정량화된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 및/또는 유도체는 Kv3.1 채널의 조절에 비해 Kv3.2 채널의 조절에 대해 선택적이다. 다시 한번, 선택적이라는 것은 화합물이 예를 들어, Kv3.1 채널에 비해 Kv3.2 채널에 대해 적어도 2배, 5배, 또는 10배 활성을 나타냄을 의미한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 및/또는 유도체는 Kv3.1 및 Kv3.2 채널의 조절 사이에 유사한 활성을 나타내며, 예를 들어, 하나의 채널에 대한 활성은 다른 채널에 대한 것보다 2배 미만, 예를 들어, 1.5배 미만 또는 1.2배 미만이다.
특정 장애에서, 2개의 채널 사이에서 특정 선택성 프로파일을 나타내는 Kv3.3 또는 Kv3.1, 또는 Kv3.3 및 Kv3.1의 조절제를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 Kv3.1 채널의 조절에 비해 Kv3.3 채널이 조절에 대해 선택적일 수 있으며, 이는 예를 들어, Kv3.1 채널에 비해 Kv3.3 채널에 대해 적어도 2배, 5배 또는 10배 활성을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 및/또는 유도체는 Kv3.3 채널의 조절에 비해 Kv3.1 채널의 조절에 대해 선택적이다. 다시 한번, 선택적이라는 것은 화합물이 예를 들어, Kv3.3 채널보다 Kv3.1 채널에 대해 적어도 2배, 5배 또는 10배 선택성을 나타냄을 의미한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 Kv3.3 및 Kv3.1 채널의 조절 사이에 유사한 활성을 나타낼 수 있으며, 예를 들어, 각 채널의 활성은 다른 채널에 대한 것보다 2배 미만, 예를 들어, 1.5배 미만 또는 1.2배 미만이다.
특정 장애에서, 2개의 채널 사이에서 특정 선택성 프로파일을 나타내는 Kv3.3 또는 Kv3.2, 또는 Kv3.3 및 Kv3.2의 조절제를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 Kv3.2 채널의 조절에 비해 Kv3.3 채널이 조절에 대해 선택적일 수 있으며, 이는 예를 들어, Kv3.2 채널에 비해 Kv3.3 채널에 대해 적어도 2배, 5배 또는 10배 활성을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 및/또는 유도체는 Kv3.3 채널의 조절에 비해 Kv3.2 채널의 조절에 대해 선택적이다. 다시 한번, 선택적이라는 것은 화합물이 예를 들어, Kv3.3 채널보다 Kv3.2 채널에 대해 적어도 2배, 5배 또는 10배 선택성을 나타냄을 의미한다.
본 발명의 다른 특정 구체예에서, 화합물은 Kv3.3 및 Kv3.2 채널의 조절 사이에 유사한 활성을 나타낼 수 있으며, 예를 들어, 각 채널의 활성은 다른 채널에 대한 것보다 2배 미만, 예를 들어, 1.5배 미만 또는 1.2배 미만이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화합물은 Kv3.3, Kv3.2 및 Kv3.1 채널의 조절 사이에 유사한 활성을 나타낼 수 있으며, 예를 들어, 각 채널에 대한 활성은 임의의 다른 채널에 대한 것보다 2배 미만, 예를 들어, 1.5배 미만 또는 1.2배 미만이다. 화합물의 활성은 적합하게 EC50 값으로 표시된 바와 같은 이의 효능에 의해 정량화된다.
치료 방법
본 발명은 또한, Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 필요한 질병 또는 장애, 예를 들어, 하기에 언급되는 질병 및 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체를 제공한다.
본 발명은 Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 필요한 질병 또는 장애, 예를 들어, 하기에 언급되는 질병 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, Kv3.1, Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 필요한 질병 또는 장애, 예를 들어, 하기에 언급되는 질병 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체의 용도를 제공한다.
일 구체예에서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체가 제공된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질병 상태 또는 이의 증상의 제어, 완화, 감소 또는 조절을 포함한다.
용어 "예방"은 피검체에서 질환 또는 장애의 증상을 예방하거나 고통받는 피검체에서 질환 또는 장애의 증상 재발을 예방하는 것을 의미하기 위해 본원에서 사용되며, 고통의 완전한 예방으로 제한되지 않는다.
적합하게, 대상체는 인간이다.
Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 병태는 하기 목록으로부터 선택될 수 있다. 하기 나열된 질환 뒤에 있는 괄호 안의 숫자는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)] 및/또는 문헌[International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]의 분류 코드를 지칭한다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체는 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체는 청력 상실 및 이명을 포함하는 청각 장애, 조현병, 물질 남용 장애, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체는 허약성-X, 레트 장애 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 청각 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체가 제공된다. 청각 장애는 청각의 신경병증, 청각 처리 장애, 돌연한 청력 상실, 소음 유발 청력 상실, 물질-유발 청력 상실, 및 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상 또는 75세 이상의 연령의 성인에서의 청력 상실(노인성 난청)을 포함하는 청력 상실, 및 이명을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 조현병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체가 제공된다. 조현병은 아형 편집형(295.30), 붕괴형(295.10), 긴장형(295.20), 미식별형(295.90) 및 잔류형(295.60)을 포함하는 정신분열병; 정신분열형 장애(295.40); 아형 양극형 및 울병형을 포함하는 정신분열정동장애(295.70); 아형 색정형, 과장형, 질투형, 피해망상형, 신체형, 혼합형 및 명시하지 않은 형을 포함하는 망상장애(297.1); 단기정신병적 장애(298.8); 공유되는 정신증적 장애(297.3); 망상 및 환각과 함께 아형을 포함하는 일반적인 의학적 병태로 인한 정신증적 장애; 망상(293.81) 및 환각(293.82)과 함께 아형을 포함하는 물질-유도된 정신증적 장애; 및 달리 지정되지 않은 정신증적 장애(298.9)를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 주요 우울병 에피소드, 조병 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 포함하는 우울증 및 기분 장애; 주요우울장애, 기분저하장애(300.4), 달리 지정되지 않은 우울장애(311)를 포함하는 우울장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 에피소드를 갖는 재발성 주요 우울병 에피소드)(296.89), 순환성기분장애(301.13) 및 달리 지정되지 않은 양극성 장애(296.80)를 포함하는 양극성 장애; 우울병 특징, 주요 우울병-유사 에피소드, 조병 특징 및 혼합 특징과 함께 아형을 포함하는 일반적인 의학적 병태(293.83)로 인한 기분 장애를 포함하는 그 밖의 기분 장애, 물질-유도 기분 장애 (우울병 특징, 조병 특징 및 혼합 특징과 함께 아형 포함) 및 달리 지정되지 않은 기분 장애(296.90); 계절성 정동장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 간질(비제한적으로 국소-관련 간질, 전신 간질, 및 전신 및 국소 발작을 동반한 간질 등 포함), 레녹스-가스토 증후군과 관련된 발작, 질환 또는 병태의 합병증으로서의 발작(예를 들어, 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 연소성 고셔병, 룬드보그의 진행성 간대성근경련간질, 뇌졸중, 두부외상, 스트레스, 호르몬의 변화, 약물 사용 또는 금단, 알콜 사용 또는 금단, 수면방해, 열, 및 감염 등과 관련된 발작), 본태성 진전, 하지불편증후군, 부분 및 전신 발작 (긴장, 간대성, 긴장-간대성, 무긴장, 간대성근경련, 소발작 포함), 이차성 전신 발작, 관자엽 간질, 결손 간질(유년기, 청소년기, 간대성근경련, 광- 및 패턴-유도 포함), 중증 간질성 뇌병증(저산소증-관련 및 라스무센 증후군 포함), 열성경련, 부분간질 지속증, 진행성 간대성근경련 간질(운베리히트-룬드보그 질병 및 라포라 질병 포함), 두부 손상과 관련된 것들을 포함하는 외상후 발작/간질, 단순 반사성 간질(광민감. 체성감각 및 고유감각, 청각원성 및 전정 포함), 피리독신-의존성 간질과 같은 간질과 일반적으로 관련된 대사 장애, 멩케 엉킴털 질병, 크라베병, 알콜 및 약물 남용(예를 들어, 코카인)으로 인한 간질, 간질과 관련된 피질 기형(예를 들어, 이중 피질 증후군 또는 피질하 띠상 이소증), 발작 또는 간질과 관련된 염색체 이형, 예를 들어 부분적인 일염색체성(15Q)/앙겔만 증후군)의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용과 같은 물질 사용 장애; 물질 중독, 물질 금단, 물질-유도 섬망, 물질-유도 지속적 치매, 물질-유도 지속적 기억상실장애, 물질-유도 정신증적 장애, 물질-유도 기분 장애, 물질-유도 불안 장애, 물질-유도 성기능부전, 물질-유도 수면 장애 및 환각 지속적 지각장애(플래시백)과 같은 물질-유도 장애; 알콜 의존(303.90), 알콜 남용(305.00), 알콜 중독(303.00), 알콜 금단(291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도 지속적 치매, 알콜-유도 지속적 기억상실장애, 알콜-유도 정신증적 장애, 알콜-유도 기분 장애, 알콜-유도 불안 장애, 알콜-유도 성기능부전, 알콜-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 알콜-관련 장애(291.9)와 같은 알콜-관련 장애; 암페타민 의존(304.40), 암페타민 남용(305.70), 암페타민 중독(292.89), 암페타민 금단(292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도된 정신증적 장애, 암페타민-유도 기분 장애, 암페타민-유도 불안 장애, 암페타민-유도 성기능부전, 암페타민-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 암페타민-관련 장애(292.9)와 같은 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애; 카페인 중독(305.90), 카페인-유도 불안 장애, 카페인-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 카페인-관련 장애(292.9)와 같은 카페인 관련 장애; 카나비스(Cannabis) 의존(304.30), 카나비스 남용(305.20), 카나비스 중독(292.89), 카나비스 중독 섬망, 카나비스-유도 정신증적 장애, 카나비스-유도불안 장애 및 달리 지정되지 않은 카나비스-관련 장애(292.9)와 같은 카나비스-관련 장애; 코카인 의존(304.20), 코카인 남용(305.60), 코카인 중독(292.89), 코카인 금단(292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유도 정신증적 장애, 코카인-유도 기분 장애, 코카인-유도 불안 장애, 코카인-유도 성기능부전, 코카인-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 코카인-관련 장애(292.9)와 같은 코카인-관련 장애; 환각제 의존(304.50), 환각제 남용(305.30), 환각제 중독(292.89), 환각제 지속적 지각장애(플래시백)(292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유도 정신증적 장애, 환각제-유도 기분 장애, 환각제-유도 불안 장애 및 달리 지정되지 않은 환각제-관련 장애(292.9)와 같은 환각제-관련 장애; 흡입제 의존(304.60), 흡입제 남용(305.90), 흡입제 중독(292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유도 지속적 치매, 흡입제-유도 정신증적 장애, 흡입제-유도 기분 장애, 흡입제-유도 불안 장애 및 달리 지정되지 않은 흡입제-관련 장애(292.9)와 같은 흡입제-관련 장애; 니코틴 의존(305.1), 니코틴 금단(292.0) 및 달리 지정되지 않은 니코틴-관련 장애(292.9)와 같은 니코틴-관련 장애; 아편유사약물 의존(304.00), 아편유사약물 남용(305.50), 아편유사약물 중독(292.89), 아편유사약물 금단(292.0), 아편유사약물 중독 섬망, 야편유사약물-유도 정신증적 장애, 야편유사약물-유도 기분 장애, 야편유사약물-유도 성기능부전, 아편유사약물-유도 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 야편유사약물-관련 질병(292.9)과 같은 야편유사약물-관련 장애; 펜사이클리딘 의존(304.60), 펜사이클리딘 남용(305.90), 펜사이클리딘 중독(292.89), 펜사이클리딘 중독 섬망, 펜사이클리딘-유도 정신증적 장애, 펜사이클리딘-유도 기분 장애, 펜사이클리딘-유도 불안 장애 및 달리 지정되지 않은 펜사이클리딘-관련 장애(292.9)와 같은 펜사이클리딘 (또는 펜사이클리딘-유사)-관련 장애; 진정제, 수면제, 또는 항불안제 의존(304.10), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 남용(305.40), 진정제, 수면제, 또는항불안제 중독(292.89), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단(292.0), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-지속적인 치매, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-지속적인 기억상실장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 정신증적 장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 기분 장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 불안 장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제-유도 성기능부전, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 수면 장애 및 달리 지정되지 않은 진정제, 수면제, 또는 항불안제-관련 장애(292.9)와 같은 진정제, 수면제, 또는 항불안제-관련 장애; 복합물질 의존(304.80)과 같은 복합물질-관련 장애; 및 합성대사 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 그 밖의 (또는 알려지지 않은) 물질-관련 장애를 포함하는 물질-관련 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 공황 발작을 포함하는 불안 장애; 광장 공포증이 없는 공황장애(300.01) 및 광장 공포증이 있는 공황장애(300.21)을 포함하는 공황장애; 광장 공포증; 공황장애의 병력이 없는 광장 공포증(300.22), 아형 동물형, 자연적인 환경형, 혈액-주사 상해형, 상황형 및 그 밖의 유형을 포함하는 특이한 공포증(300.29, 이전에 단순한 공포증), 사회 공포증(사회적 불안 장애, 300.23), 강박반응성 장애(300.3), 외상후의 스트레스 장애(309.81), 급성 스트레스 장애(308.3), 범불안장애(300.02), 일반적인 의학 상태로 인한 불안 장애(293.84), 물질-유도된 불안 장애, 분리불안장애(309.21), 불안증과 더불어 적응 장애(309.24) 및 달리 지정되지 않은 불안 장애(300.00)의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 수면이상과 같은 일차성 수면 장애, 예를 들어,, 원발 불면증(307.42), 일차성 수면 과다(307.44), 기면증(347), 호흡-관련 수면 장애(780.59), 서캐디안 리듬 수면 장애(307.45) 및 달리 지정되지 않은 수면 이상(307.47); 악몽 장애(307.47)와 같은 사건수면, 수면 테러 장애(307.46), 몽유병 장애(307.46) 및 달리 지정되지 않은 사건수면(307.47)과 같은 일차성 수면 장애; 또 다른 정신 장애에 관한 불면증(307.42) 및 또 다른 정신 장애에 관한 과다수면(307.44)과 같은 또 다른 정신 장애에 관한 수면 장애; 일반적인 의학적 병태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병성 동통, 하지불편증후군, 심장 및 폐질환과 같은 질환과 관련된 수면 장애; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유도 수면 장애; 수면중 무호흡 및 시차로 인한 피로 증후군을 포함하는 수면 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 허약성-X 증후군 및 자폐증의 청각 과민증 및 음량 인식 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 간헐적 폭발성 장애(312.34), 도벽(312.32), 병리학적 도박(312.31), 방화광(312.33), 발모광(312.39), 달리 지정되지 않은 충동-조절 장애(312.3), 폭식, 강박 구매, 강박 성적행동 및 저장강박증을 포함하는 충동 조절 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 성욕감소장애(302.71) 및 성의 혐오 장애(302.79)와 같은 성욕 장애; 여성 성적흥분장애(302.72) 및 남성발기장애(302.72)와 같은 성의 각성 장애; 여성 극치감장애(302.73), 남성극치감장애(302.74) 및 조루(302.75)와 같은 같은 극치감장애; 성교 불쾌증(302.76) 및 질경련(306.51)과 같은 성의 동통 장애; 달리 지정되지 않은 성기능부전(302.70); 노출증(302.4), 도착증(302.81), 접촉도착증(302.89), 소아성애증(302.2), 성 피학증(302.83), 성 가학증(302.84), 복장 도착증(302.3), 관음증(302.82) 및 달리 지정되지 않은 성도착증(302.9)과 같은 성도착증; 소아의 성주체성 장애(302.6) 및 청년기 또는 성인의 성주체성 장애(302.85)와 같은 성주체성 장애; 및 달리 지정되지 않은 성적 장애(302.9)를 포함하는 성기능부전의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 아형 편집 인격장애(301.0), 정신분열성 인격장애(301.20), 분열형 인격장애(301,22), 반사회성 인격장애(301.7), 경계성 성격 장애(301,83), 배우 인격장애(301.50), 자기애적 인격 장애(301,81), 회피성 인격장애(301.82), 의존성 인격장애(301.6), 강박반응성 인격장애(301.4) 및 달리 지정되지 않은 인격장애(301.9)를 포함하는 인격장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 아형 주의력-결핍/과다활동 장애 조합형(314.01), 주의력-결핍/과다활동 장애 주로 주의력 장애형(314.00), 주의력-결핍/과다활동 장애 과다활동 충동형(314.01) 및 달리 지정되지 않은 주의력-결핍/과다활동 장애(314.9)를 포함하는 주의력-결핍/과다활동 장애; 과다운동성 장애; 아형 유년기-개시 형(321.81), 청춘기 개시 형(312.82) 및 개시가 지정되지 않은 형(312.89)을 포함하는 행동 장애, 반항성 도전장애(313.81) 및 달리 지정되지 않은 파탄 행동 장애와 같은 파탄 행동 장애; 및 뚜렛 장애와 같은 틱 장애(307.23)의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 자폐장애(299.00), 아스퍼거 장애(299.80), 레트 장애(299.80), 소아기 붕괴성 장애(299.10) 및 달리 지정되지 않은 전반적 장애(299.80, 비정형적인 자폐증 포함)를 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 아형 제한형 및 폭식/퍼징(Purging)형을 포함하는 신경성 식욕부진(307.1); 아형 퍼징형 및 비퍼징형을 포함하는 신경성 거식증(307.51); 비만; 강박성 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 지정되지 않은 섭식 장애(307.50)와 같은 섭식 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 조현병, 양극성 장애, 우울증, 인자 장애와 관련된 다른 정신 장애 및 정신 질환, 예를 들어, 알츠하이머병과 같은 다른 질환에서의 인지 장애의 치료를 포함하는 인지 향상을 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물은 조현병, 양극성 장애, 우울증, 인지 장애와 관련된 다른 정신 장애 및 정신 질환, 예를 들어, 알츠하이머병과 같은 질환과 관련될 수 있는 것과 같은, 인지 장애의 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 운동 실조, 특히, 척수소뇌 운동 실조, 특히, R420H, R423H 또는 F448L 돌연변이와 관련된 운동 실조를 포함하는 운동 실조의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 통각, 신경병성, 염증성 또는 여러 가지 종류의 통증을 포함하는 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
통각 통증은 피부, 근육, 내장 기관, 관절, 힘줄, 또는 뼈와 같은 조직의 유해한 공격(noxious insult) 또는 손상에 대한 일반적인 반응을 나타낸다. 본 발명의 일부를 형성하는 통각 통증의 예는 신체 통증: 근골격(관절 통증, 근막 통증) 또는 피부(종종 잘 국소화됨); 또는 내장 통증: 속이 빈 기관 또는 평활근을 포함한다.
신경병성 통증은 체지각 신경계의 원발성 병소 또는 질병에 의해 개시되거나 유발되는 통증이다. 감각 이상은 지각이상(무감각)으로서 인식된 결함에서 과민증(통각과민 또는 이질통), 및 이상감각(저림 및 다른 감각)까지의 범위이다. 본 발명의 일부를 형성하는 신경병성 통증의 예는 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 척수 손상 통증, 팔다리(절단후) 통증, 및 뇌졸증후 중추 통증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 신경병성 통증의 다른 원인은 외상, 화학요법 및 중금속 노출을 포함한다.
염증성 통증은 조직 염증 부위에서 방출되는 다양한 매개체에 의한 통각 통증 경로의 활서오하 및 민감화의 결과로서 발생한다. 염증성 통증에서 핵심 인자로 연관된 매개체에는 전염증성 시토카인, 예를 들어, IL-1-알파, IL-1-베타, IL-6 및 TNF-알파, 케모카인, 반응성 산소종, 혈관활성 아민, 지질, ATP, 산, 및 백혈구, 혈관 내피 세포, 또는 조직 상주 비만 세포를 침투함으로써 방출된 다른 인자가 있다. 본 발명의 일부를 형성하는 염증성 통증의 예시적인 원인은 맹장염, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 및 대상 포진을 포함한다.
여러 가지 종류의 통증은 용이하게 분류할 수 없는 통증 상태 또는 장애를 지칭한다. 그러한 장애에 대한 특정 치료법이 널리 알려져 있지만, 이의 기본 메커니즘의 현재 이해는 여전히 초보적이다. 이러한 것들은 암 통증, 편두통 및 다른 일차성 두통 및 섬유근육통 타입의 광범위한 통증을 포함한다.
적합하게, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제에 의해 매개될 수 있는 특정 통증 징후는 신경병성 통증 및/또는 염증성 통증이다.
통증은 주관적인 상태이고, 임상 환경에서 환자의 자체-평가에 의해 측정되는 경향이 있다. 이에 따라, 통증 역치를 측정하고 정량화하는 것은 어려울 수 있다. 만성 통증의 경우에, 통상적으로, 주관적인 11-점 등급 척도가 이용되며, 여기서, 0은 통증이 없으며, 10은 상상할 수 있는 최악의 통증이다. 대상체는 일반적으로, 제공된 기간, 대개 하루에 걸쳐 이의 최악의 통증을 기록한다. 최소 평균 기준선 스코어가 또한, 기록되며, 약물에 대한 반응은 기준선에 대해 측정되며, 예를 들어, 기준선 스코어로부터 통증의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%의 감소가 관찰될 수 있다.
약제에 대한 개별 반응이 다를 수 있기 때문에, 모든 개체는 기준선 스코어로부터 통증의 감소를 경험할 수 있는 것은 아니다. 결과적으로, 적합하게 감소는 시험된 개체의 적어도 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 시험된 모든 개체에서 관찰된다.
이에 따라, 본 발명의 일 구체예에서, 기준선 스코어로부터 통증의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%의 감소는 이를 필요로 하는 대상체에 Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체의 투여 시에 관찰된다.
Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제의 투여는 예상되는 통증 발병 전 또는 통증 발병 후에 일어날 수 있다. 질병 또는 장애의 발병이 대상체에 의해 경험된 통증의 증가로 이어질 수 있다고 예상되는 경우에, Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체가 투여될 수 있다. 대상체가 이미 통증을 경험하고 있는 경우에, Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다.
이를 필요로 하는 대상체의 치료는 치료가 필요한 한, 예를 들어, 1일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 6개월, 1년, 1년 이상, 2년 이상, 5년 이상 또는 10년 이상 동안 지속될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 구체예에서, 치료학적 유효량의 Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 이를 필요로 하는 대상체에 1일 내지 1개월, 1주 내지 3개월, 1개월 내지 6개월, 3개월 내지 1년 또는 1년 이상 동안 투여된다.
대상체에서 통증의 감소는 기계적 또는 열적(예를 들어, 냉각) 자극(예를 들어, 실험 섹션에 기술됨)과 같은 외부 자극에 대한 반응을 평가함으로써 측정될 수 있다. 감소는 반전 백분율(실험 섹션에서 데이터 분석에서 더욱 상세히 기술된 바와 같은 영향을 받지 않은 통증 부위와 영향을 받은 통증 부위의 투여전 및 투여후 역치를 측정함으로써 계산됨)로서 또는 영향을 받은 통증 부위의 금단 역치를 측정함으로써 고려될 수 있다. 바람직하게는, 백분율 반전 계산이 사용된다.
이에 따라, 본 발명의 일 구체예에서, 통증(예를 들어, 신경병성 통증 또는 염증성 통증)에 대한 민감도는 치료학적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체와 같은 Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제의 투여 시에, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상 반전된다. 적합하게, 통증에 대한 민감도는 80% 이상 또는 90% 이상 반전된다.
Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제를 수용한 대상체는 기능, 기분, 수면, 삶의 질 개선, 업무 휴식 시간 감소 중 하나 이상과 같은 2차적 이익을 경험할 수 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 신경병성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 염증성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체는 여러 가지 종류의 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 급성 소음-유발 청력 상실의 예방에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일 구체예에서, 급성 소음-유발 청력 상실을 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 급성 소음-유발 청력 상실의 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
급성 소음-유발 청력 상실은 시끄러운 소음 또는 폭발에 대한 노출과 같은 사건에 의해 유발될 수 있다. 이러한 경우에, 미래의 사건이 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 수 있을 것으로 예상되는 경우에, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 급성 소음-유발 청력 상실을 예방하거나 감소시키기 위해 사건 전에 투여될 수 있다. 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 임의의 급성 소음-유발 청력 상실을 예방할 수 있거나, 급성 소음-유발 청력 상실의 중증도를 감소시킬 수 있거나, 이명과 같은 급성 소음-유발 청력 상실로부터 발생하는 다른 증상들을 완화시킬 수 있다.
"급성 청력 상실"은 수 시간 또는 수 일의 기간에 걸쳐 빠르게 발생하는 청력 상실로서 규정된다. 예를 들어, 청력 상실은 수 분, 수 시간 또는 수 일의 기간에 걸쳐(예를 들어, 최대 1일, 예를 들어, 최대 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일의 기간에 걸쳐) 일어날 수 있다. 급성 청력 상실은 통상적으로 시끄러운 소리 또는 폭발에 대한 노출에 의해 유발될 것이다. 시끄러운 소리 또는 폭발에 대한 노출에 의해 유발된 청력 상실은 본원에서 "소음-유발 유발된 청력 상실"로 언급된다. 이에 따라, "급성 소음 유발 유발된 청력 상실"은 시끄러운 소리 또는 폭발에 대한 노출에 의해 유발된 수 시간 또는 수 일의 기간에 걸쳐 빠르게 발생하는 청력 상실이다.
급성 청력 상실의 중요한 증상은 하기를 포함한다:
1. 청각 역치의 변화, 즉, 다른 소리가 존재 않는 경우에 들을 수 있는 순수한 톤(tone)의 최소 소리 수준의 증가;
2. 이명; 및
3. 중앙 청각 처리의 저하, 예를 들어, 손상된 청각 시간 처리 및/또는 언어 이해.
"시끄러운" 소음 또는 폭발은 적어도 90 dB, 예를 들어, 적어도 100 dB, 적어도 110 dB, 적어도 120 dB 또는 적어도 130 dB일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체의 투여는 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 전에 시작된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체의 투여는 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 발생 최대 2주, 예를 들어, 최대 1주, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 24시간, 12시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분 또는 최대 15분 전에 시작될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 전에 여러 차례 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 영구 이명의 발병을 예방 또는 감소시키기 위한; 청각 역치의 영구적 변화의 발병을 예방하거나 감소시키기 위한; 또는 예를 들어, 청각 시간 처리 및/또는 언어 이해를 포함하는 영구적으로 저하된 중앙 청각 처리의 발병을 예방하거나 감소시키기 위해, 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 소음 또는 폭박에 대한 잠재적인 노출 전에 투여된다.
사전 투여가 대상체가 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 소음 또는 폭박에 대한 노출의 위험성이 있는 것으로 여겨지는 상황일 수 있고, 이러한 노출이 공극적으로 발생하는 상황으로 제한되지 않는 것으로 인식될 것이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체의 투여는 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 동안 시작된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 동안 여러 차례 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 영구 이명의 발병을 예방 또는 감소시키기 위한; 청각 역치의 영구적 변화의 발병을 예방하거나 감소시키기 위한; 또는 예를 들어, 청각 시간 처리 및/또는 언어 이해를 포함하는 영구적으로 저하된 중앙 청각 처리의 발병을 예방하거나 감소시키기 위해, 초기에, 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 소음 또는 폭발 동안 투여된다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체의 투여는 초기에, 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 후에 시작된다.
이에 따라, 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 영구 이명의 발병을 예방 또는 감소시키기 위한; 청각 역치의 영구적 변화의 발병을 예방하거나 감소시키기 위한; 또는 예를 들어, 청각 시간 처리 및/또는 언어 이해를 포함하는 영구적으로 저하된 중앙 청각 처리의 발병을 예방하거나 감소시키기 위해, 초기에, 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 소음 또는 폭발 후에 투여된다.
화학식 (I)의 화합물이 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 후에 투여될 때, 이러한 투여는 일반적으로, "급성기(acute phase)" 동안, 즉, 청력 상실이 확립되기 전에 수행된다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체의 투여는 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 후 최대 2개월, 예를 들어, 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 후 최대 1개월, 2주, 1주, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 24시간, 12시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분 또는 최대 15분에 시작될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 소음-유발 급성 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 후에 여러 차례 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 최대 7일(예를 들어, 최대 1일, 최대 2일, 최대 3일, 최대 4일, 최대 5일, 최대 6일 또는 최대 7일)의 기간에 걸쳐, 1 내지 2주(예를 들어, 7 내지 8일, 7 내지 9일, 7 내지 10일, 7 내지 11일, 7 내지 12일, 7 내지 13일 또는 7 내지 14일) 동안, 2 내지 4주(예를 들어, 2 내지 3주 또는 2 내지 4주) 동안 또는 1 내지 2개월(예를 들어, 4 내지 6개월 또는 4 내지 8개월) 동안 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 초기에, 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 소음 또는 폭발하기 최대 1일 전, 예를 들어, 최대 2일 전, 최대 3일 전, 최대 5일 전, 최대 1주일 전, 최대 2 주일 전, 또는 최대 1개월 전에 투여될 수 있으며, 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 소음 또는 폭발에 노출되기 전 임의의 시점에서 시작되는 투여는 통상적으로, 급성 소음-유발 청력 상실을 유발시킬 것으로 예상되는 소음 또는 폭발에 노출 후 최대 2개월 동안, 예를 들어, 1개월, 최대 3주, 최대 2주, 최대 1주, 최대 5일, 최대 3일, 최대 2일, 또는 최대 1일 동안 지속할 것이다.
일 구체예에서, 청각 역치의 영구적 변동의 발병을 예방하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체가 제공되며, 여기서, 청각 역치의 영구적 변동은 적어도 10 dB, 예를 들어, 적어도 15dB, 적어도 20 dB, 적어도 30 dB, 적어도 40 dB, 또는 완전히 감소되는 것이다.
약제 조성물
치료에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제 조성물로서 투여된다. 본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
다른 구체예에서, 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한, 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체를 포함하는 약제 조성물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 및/또는 유도체는 임의의 편리한 방법에 의해, 예를 들어, 경구, 비경구, 협측, 설하, 비내, 직장 또는 경피 투여, 및 그에 따라 구성된 약제학적 조성물에 의해 투여될 수 있다. 투여의 다른 가능한 경로는 고막내 및 달팽이관내를 포함한다.
경구로 제공될 때 활성인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 및/또는 유도체는 액체 또는 고체, 예를 들어, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제형화될 수 있다.
액체 제형은 일반적으로, 적합한 액체 담체(들), 예를 들어, 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매, 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비-수성 용매에서 활성 성분(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체)의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 제형은 또한 현탁제, 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스 및 셀룰로오스와 같이 고체 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 약제학적 담체(들)를 이용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 절차를 이용하여 제조될 수 있는데, 예를 들어,, 활성 성분(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체)을 함유하는 펠렛을 표준 담체를 이용하여 제조한 후, 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킬 수 있으며; 대안적으로, 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일과 같은 어떠한 적합한 약제학적 담체(들)를 이용하여 분산액 또는 현탁액을 제조한 후 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킬 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참깨유와 같은 비경구적으로 허용되는 오일 또는 무균 수성 담체 중 활성 성분(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(예를 들어, 염) 및/또는 유도체)의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 대안적으로, 용액을 냉동건조시킨 후 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.
비내 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 편리하게 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 활성 성분의 미세 현탁액 또는 용액을 포함하며, 일반적으로 아토마이징 장치에 이용되는 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 컨테이너에 무균 형태로 단일 또는 다중용량으로 제공된다. 대안적으로, 밀봉된 컨테이너는 계량식 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서 또는 단일 용량 비내 흡입기와 같은 일회용 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이것은 플루오로클로로하이드로카본 또는 하이드로플루오로카본과 같은 유기 추진제 또는 공기와 같은 가압 가스일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-아토마이저의 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 알약을 포함하고, 여기서 활성 성분은 당 및 아카시아, 트래거캔트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 제형화된다.
직장 투여용 조성물은 편리하게 코코아 버터와 같은 일반적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제의 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다. 일 구체예에서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 용량 형태이다.
조성물은 투여 방법에 따라서 0.1 중량% 내지 100 중량%, 예를 들어, 10 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 0 중량% 내지 99중량%, 예를 들어, 40 중량% 내지 90 중량%의 담체를 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어, 1.0 mg 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 400 mg의 담체를 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용된 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 다른 유사한 인자에 따라 통상적인 방식으로 변화될 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 500 mg일 수 있고, 그러한 단위 용량은 하루에 1회 이상, 예를 들어, 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 상기 치료는 수 주 또는 수 개월 동안 연장될 수 있다.
대상체에 제공되는 용량은 통상적으로, 안전하고 효과적인 용량, 즉, 원하는 이익 및 원하지 않는 부작용의 허용 가능한 균형일 것이다.
본 발명은 다른 양태에서, 추가 약제학적으로 허용되는 활성 성분 또는 구성성분과 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체를 포함하는 조합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조합물)을 제공한다.
본 발명은 추가 약제학적으로 허용되는 활성 성분 또는 구성성분과 조합하여 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화합물이 다른 치료제와 조합하여 사용될 때, 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 별도로 투여될 수 있다.
상기 지칭된 조합물은 약제학적 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 조합물을 포함하는 약제학적 제형은 본 발명의 추가의 양태를 포함한다. 그러한 조합물의 개별적인 성분들은 분리되거나 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 조합물의 개별적인 성분들은 또한 동일하거나 상이한 경로를 통해 별도로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 동일한 질병 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 함게 사용될 때, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때와는 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 경구로 투여된다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 하루에 2 내지 400 mg, 예를 들어, 하루에 2 내지 300 mg, 특히, 하루에 5 내지 250 mg으로 투여된다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 하루에 1회 또는 2회 투여된다.
적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 적어도 3개월의 기간 동안 투여된다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 경구로, 하루에 1회 또는 2회, 하루에 2 내지 400 mg, 예를 들어, 하루에 2 내지 300 mg, 특히, 하루에 5 내지 250 mg으로 투여된다.
인간 대상체는 성인, 예를 들어, 18 내지 65세일 수 있다. 대안적으로, 인간 대상체는 66세 이상일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 유도체는 18세 미만, 예를 들어, 4 내지 17세의 인간 대상체에 투여될 수 있다. 18세 미만의 인간 대상체에 대한 투여는 진행성 근간대성 간질 및 취약 X 증후군의 맥락에서 특히 관련이 있을 수 있다.
편의를 위해 및 환자의 순응도를 돕기 위해, 패치 또는 임플란트와 같은 전달 기술이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체를 장기간에 걸쳐, 예를 들어, 적어도 1주 또는 적어도 4주에 걸쳐 전달하기 위해 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 기재된 화합물에 의해 설명된다. 하기 실시예는 본 발명의 특정 화합물의 실험실 합성을 기술한 것이고, 화합물 또는 공정에 대하여 어떠한 방식으로 본 발명의 범위를 제한하고자 의도된 것은 아니다. 특정 시약, 용매, 온도 및 기간이 이용되지만, 유사한 결과물을 생성시키는데 사용될 수 있는 다수의 가능한 등가의 대안예가 존재하는 것으로 이해된다. 본 발명은 그러한 등가물을 포함하는 것으로 여겨진다.
분석 장비
출발 물질, 시약 및 용매를 상업적 공급업체로부터 수득하였고, 달리 언급되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 키랄 중심을 갖는 모든 화합물은 라세미체이다. 반응이 이전에 보다 완전히 기재된 반응과 유사한 방식으로 수행되었다고 기술된 경우, 사용된 일반적인 반응 조건은 본질적으로 동일하다. 사용된 후처리 조건은 당해 분야에서의 표준 타입이었으나, 하나의 반응에서 다른 반응으로 개작될 수 있다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조되어야 하는 것은 아니다. 합성된 화합물은, 예를 들어, 85% 내지 98% 범위의 다양한 순도를 지닐 수 있다. 몰수 및 수율의 계산은 일부 경우에 이에 대해 조절되었다.
HPLC-질량 스펙트럼(HPLC-MS)은 양성 전기분무 이온화 모드 및 산성 구배 조건에서 작동하는, HPLC 기기 Agilent 1100 Series가 결합된 Agilent 1100 Series LC/MSD 질량 분석기에서 획득하였다.
품질 관리(3분 방법): 산성 조건 하에서 LC/MS-ES+를 Zorbax SB C18 컬럼(1.8 ㎛ 3 × 50 mm) 상에서 수행하였다. 이동상: A: (H2O + 0.05 부피% TFA) / B: (CH3CN + 0.05 부피% TFA). 구배: t = 0분 0% (B), 2.5분에 0에서 95%로 (B), 0.2분 동안 95% (B), 0.2분에 95에서 100%로 (B), 0.4분 동안 100% (B), 0.1분에 100%에서 0%로 (B). 정지 시간 4분. 컬럼 T = 60℃. 유량: 1.5 ml/분. 질량 범위 ES+: (100-1000 amu, F=60). UV 검출 파장: DAD 1A = 220.8, DAD 1B = 254.8. 이러한 방법의 이용은 기술된 화합물의 분석적 특징화에서 "QC_3_MIN"으로 명시된다.
키랄 관리: 산성 조건 하에서의 LC/MS-ES+를 CHIRALCEL® OD-H(250 × 4.6 mm - 5 um) 상에서 수행하였다. 이동상: A: (H2O + 0.05 부피% TFA) / B: (CH3CN + 0.05 부피% TFA). 구배: t = 0 내지 6분에 35% (B), t = 6 내지 40분에 35%에서 50%로 (B), t = 40 내지 45분에 50%에서 70%로 (B), t = 45 내지 50분에 70%에서 35%로 (B), t = 50 내지 55분에 35% (B). 정지 시간 60분. 컬럼 T = 40℃. 유량: 1.0 ml/분. UV 검출 파장: DAD 1A = 220.8, DAD 1B = 254.8.
양성자 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 300, 400, 500 또는 600 MHz의 Varian 기기 상에서, 또는 400 MHz의 Bruker 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 내부 표준으로서 잔류 용매 라인을 이용하여 ppm (δ)으로 기록하였다. 분할 패턴을 s (싱글렛), br.s (브로드 싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼테트), dd (더블렛 오브 더블렛), dt (더블렛 오브 트리플렛) 및 m (멀티플렛)으로서 지정하였다. NMR 스펙트럼을 25 내지 60℃ 범위의 온도에서 기록하였다.
2D NMR NOESY 실험을 f1 및 f2 둘 모두에서 3355 Hz의 스펙트럼 폭을 이용하여 500 ms의 혼합 시간으로 획득하였다. 총 256개의 증분을 수집하고, 선형 예측을 이용하여 1 K로 처리하고, 각각 8회 스캔하였다. 데이터를 두 차원 모두에서 사인 벨 시프트(sine bell shift) 및 f1에서 lb=0.3 Hz로 처리하였다. 다수의 제조에서, 정제를 Biotage 자동 플래시 크로마토그래피(SP1 및 SP4) 또는 Flash Master Personal 시스템을 이용하여 수행하였다.
플래시 크로마토그래피를 실리카겔 230 내지 400 메시(Merck AG Darmstadt(Germany)에 의해 공급됨) 또는 실리카겔 300 내지 400 메시(Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.에 의해 공급됨), Varian Mega Be-Si 사전-패킹된 카트리지, 사전-패킹된 Biotage 실리카 카트리지(예를 들어, Biotage SNAP 카트리지) 상에서 수행하였다.
약어
AIBN
아조비스이소부티로니트릴
BuLi
부틸리튬
CDCl3
중수소화된 클로로포름
CCl4
카본 테트라클로라이드
D2O
중수소수(deuterated water)
DCM
디클로로메탄
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP
4-디메틸아미노피리딘
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭사이드
DMSO-d6
중수소화된 디메틸설폭사이드
Et2O
디에틸 에테르
EtOAc
에틸 아세테이트
h
시간
HATU
(O-7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트)
HCl
염화수소
K2CO3
칼륨 카보네이트
MeCN/CH3CN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
MOM
메틸옥시메틸
NaH
소듐 하이드라이드
Na2SO4
소듐 설페이트
Na2CO3
소듐 카보네이트
NaOH
소듐 하이드록사이드
NaOMe
소듐 메톡사이드
NMR
핵자기공명
r.t.
실온
T3P
프로필포스폰산 무수물
MTBE
메틸 3차-부틸 에테르
TBTU
벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA
트리에틸아민
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
THP
테트라하이드로피란
wt.
중량
화합물 실시예
중간체 1
2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진
N,N-디메틸포름아미드(14 mL) 중 7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-올(중간체 156 WO2012076877호, 1.11 g, 6.30 mmol), 2,5-디브로모피라진(1.5 g, 6.30 mmol)과 디칼륨 카보네이트(1.31 g, 9.46 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 MTBE(100 ml)로 희석하고, 염수(50 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 MTBE(100 ml) 및 EtOAc(100 ml)로 세척하였다. 모든 유기상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔부를 컬럼으로서 SNAP 100 g 및 용리제로서 100:0에서 90:10로의 사이클로헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(Biotage System)에 의해 정제하여 2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(1.8 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.705분; m/z 333 및 335 [M+H]+.
7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-올을 적절한 페놀로 대체하는, 상기 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 카트리지; 사이클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
중간체 5 경로 1
3-(5-클로로피라진-2-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
0℃에서 에틸 아세테이트(30 ml) 중 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(950 mg, 3.20 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트(12 mL) 중 5-클로로피라진-2-아민(0.75 g, 5.79 mmol)/N,N-디이소프로필에틸아민(6.05 ml, 34.74 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 유지하면서, 진공을 적용하여(5분) 과량의 포스겐을 제거하였다. 에틸 아세테이트(8 mL)/디클로로메탄(2 mL) 중 4-(디메틸아미노)피리딘(710 mg, 5.81 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, 메틸 2-아미노-2-메틸-프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.4 g, 9.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 0.2 N의 HCl 용액(100 ml)으로 켄칭시키고, 2개의 상들을 분리하였다. 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 우레아 중간체를 제공하였다.
우레아를 디클로로메탄(20 ml)에 용해하고, 0℃에서 소듐 메톡사이드(315 mg, 5.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고; 반응을 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시켜 pH를 3 내지 4에 도달하게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고; 상들을 분리하고, 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔부를 컬럼으로서 SNAP 30g 및 용리제로서 95:5에서 40:60으로의 물:아세토니트릴을 사용하여 C-18 상 상에서 역상 플래시 크로마토그래피(Biotage System)에 의해 정제하였다. 적절한 분획들을 합하고, 건조상태까지 증발시켜 3-(5-클로로피라진-2-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(220 mg)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.649분; m/z 241 및 243 [M+H]+.
2,2-디메틸글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 적절한 아미노 에스테르하이드로클로라이드로 대체하면서, 상기 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 카트리지; 사이클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하거나, 적절한 용매에서 분쇄하거나, 적절한 용매로부터 결정화하였다.
중간체 5 경로 2
3-(5-클로로피라진-2-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
아세토니트릴(10 ml) 중 5-클로로피라진-2-아민(500 mg, 3.86 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-프로판산 하이드로클로라이드(646 mg, 4.63 mmol)의 용액에, 에틸 아세테이트(3.68 g, 5.78 mmol) 중 50 중량% 이상의 프로필포스폰산 무수물 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하고, NaOH 1 N의 수용액을 첨가하여 pH를 약 8에 도달하게 하였다. 2개의 상들을 분리하고, 유기상을 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 미정제물을 컬럼으로서 SNAP 25g 및 용리제로서 99/1에서 90/10로의 DCM:MeOH를 사용하여 실리카겔(BIOTAGE SYSTEM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-N-(5-클로로피라진-2-일)-2-메틸-프로판아미드(190 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.181분; m/z 215 및 217 [M+H]+.
디클로로메탄(5 ml) 중 2-아미노-N-(5-클로로피라진-2-일)-2-메틸-프로판아미드(190 mg, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민(268 mg, 2,6555 mmol)의 용액에, 0℃에서 디클로로메탄(4 mL) 중 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(105.07 mg,0,3541 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 ml) 중에서 희석하고, HCl의 수용액 0.2 N(10 ml) 및 염수(10 ml)로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축하고, 미정제물을 컬럼으로서 SNAP 25g 및 용리제로서 80/20에서 0/100의 사이클로헥산/EtOAc를 사용하여 실리카겔(Biotage system) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-클로로피라진-2-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(130 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.598분; m/z 241 및 243 [M+H]+.
중간체 7
3차-부틸 N-[(1R)-1-카바모일프로필]카바메이트
건조 N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 [디메틸아미노-(3-옥시도트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-이윰-1-일)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(1.1084 g, 3.4415 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.7939 g, 6.1431 mmol) 및 (2R)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)부탄산(0.5000 g, 2.4601 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 헥사메틸디실라잔(0.5960 g, 3.6928 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 MTBE(30 mL) 및 염수(20 mL)에서 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 얻어진 오일을 MTBE(3 mL)에서 분쇄하고, 얻어진 침전물을 MTBE로 세척하고, 진공을 통해 건조시켜 3차-부틸 N-[(1R)-1-카바모일프로필]카바메이트(0.3000 g, 1.4833 mmol, 60.294%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+.
(2R)-2-(3차-부톡시카보닐아미노) 부탄산을 적절한 보호된 아미노산으로 대체하면서, 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
중간체 9 (경로 1)
3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트
1,4-디옥산(2 mL) 중 2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(중간체 1, 50 mg, 0.15 mmol), 3차-부틸 N-[(1R)-1-카바모일프로필]카바메이트(중간체 7, 46 mg, 0.23 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(10.3 mg, 0.011 mmol), 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(XPhos)(5.4 mg, 0.011 mmol) 및 세슘 카보네이트(73 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다.
반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 SNAP 10g 컬럼 및 용리제로서 100/0에서 0/100의 사이클로헥산 및 EtOAc를 사용하여 실리카겔(Biotage system) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획들을 합하고, 증발 건조시켜 3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트(10 mg)를 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.696분; m/z 455 [M+H]+.
중간체 9 (경로 2)
3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트
아르곤으로 플러싱한 후에, 1,4-디옥산(150 ml) 중 2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(중간체 1, 16 g, 48.0 mmol), 3차-부틸 N-[(1R)-1-카바모일프로필]카바메이트(중간체 7, 10 g, 49.4 mmol), 세슘 카보네이트(24.16 g, 74.17 mmol)의 혼합물에, 디아세톡시팔라듐(0.555 g, 2.47 mmol) 및 (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-잔텐-4-일)-디페닐-포스판(2.15 g, 3.71 mmol)을 첨가하였다. 3회 사이클 동안 진공-아르곤을 적용하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 외부 얼음 배쓰를 이용하여 냉각하고, 이후에 진공 하에서 여과하여 세슘 카보네이트를 제거하였다. 여액을 수집하고, EtOAc(150 ml)로 희석하고, NH4Cl 포화수용액(100 ml)으로 세척하고, 이후에 NaCl 포화수용액(100 ml)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 2x SNAP 100g 컬럼(200g 실리카) 및 용리제로서 0 내지 40%의 사이클로헥산/EtOAc를 사용하여 실리카겔(Biotage system) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트(16.8 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(중간체 1)을 적절한 브로모피라진으로 대체하면서, 상기 방법(경로 1 또는 경로 2)을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 카트리지; 사이클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
중간체 13
(2R)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드
디클로로메탄(2 mL) 중 3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트(중간체 9, 16 mg, 0.035 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.50 ml, 6.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석하고, NaHCO3 포화용액(수성)을 첨가하여 pH를 8에 도달하게 하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (2R)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드(13 mg)를 첨가하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.009분; m/z 355 [M+H]+.
3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트(중간체 9)를 적절한 Boc 아민으로 대체하면서, 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
중간체 17
(5R)-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
1-부탄올(5 ml) 중 3차-부틸 N-[(1R)-1-카바모일-1-메틸-프로필]카바메이트(중간체 8, 100 mg, 0.4624 mmol) 및 칼륨 카보네이트(191.71 mg, 1.3871 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 95℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후에, 칼륨 카보네이트를 여과하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고, 0.1 N HCl 수용액(30 ml)으로 세척하고, 이후에 염수(30 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (5R)-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 0.4221 mmol, 91.283 %)을 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 285 [2M+H]+.
중간체 18
3차-부틸 N-(1-카바모일사이클로부틸)카바메이트
(2R)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)부탄산을 1-(3차-부톡시카보닐아미노)사이클로부탄카복실산으로 대체하면서, 중간체 7에 대해 기술된 방법을 이용하여 중간체 18을 제조하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 159 [M-tBu+H]+.
중간체 19
3차-부틸 N-[1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]사이클로부틸]카바메이트
1-부탄올(1 mL) 중 2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(중간체 1, 50 mg, 0.1501 mmol), 3차-부틸 N-(1-카바모일사이클로부틸)카바메이트(중간체 18, 64 mg, 0.2987 mmol), 디칼륨 카보네이트(62 mg, 0.4486 mmol), 구리(I) 요오다이드(2.9 mg, 0.0152 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민(0.0065 ml,0.0601 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고, 0.1 M HCl 수용액(30 ml)으로 세척하고, 이후에 염수(30 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔부를 컬럼으로서 SNAP 10g 및 용리제로서 100:0에서 30:70의 사이클로헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(Biotage System)에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]사이클로부틸]카바메이트(18 mg)를 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.675분; m/z 467 [M+H]+.
중간체 20
1-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]사이클로부탄카복사미드
3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트(중간체 9)를 3차-부틸 N-[1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]사이클로부틸]카바메이트(중간체 19)로 대체하면서 중간체 13에 대해 기술된 방법을 이용하여 중간체 20을 제조하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.979분; m/z 367 [M+H]+.
중간체 21
3차-부틸 N-(1-카바모일사이클로프로필)카바메이트
(2R)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)부탄산을 1-(3차-부톡시카보닐아미노)사이클로프로판카복실산으로 대체하면서 중간체 7에 대해 기술된 방법을 이용하여 중간체 21을 제조하였다.
중간체 22
3차-부틸 N-[1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]사이클로프로필]카바메이트
1,4-디옥산(1 mL) 중 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(12 mg, 0.0252 mmol), 3차-부틸 N-(1-카바모일사이클로프로필)카바메이트(중간체 21, 67 mg, 0.3346 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(22 mg, 0.0240 mmol), 2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(중간체 1, 79.518 mg, 0.2387 mmol) 및 세슘 카보네이트(116 mg, 0.3560 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 3차-부틸 N-(1-카바모일사이클로프로필)카바메이트(중간체 21, 67 mg, 0.3346 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(22 mg, 0.0240 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하, 95℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이후에, 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(12 mg, 0.0252 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(22 mg, 0.0240 mmol) 및 세슘 카보네이트(58 mg)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 물(10 ml), NH4Cl(10 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 ml)를 추출하였다. 이후에 유기층을 염수(15 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 진공 중에서 농축하였다. 미정제물을 컬럼으로서 SNAP 10g 및 용리제로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(Biotage System)에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]사이클로프로필]카바메이트(55 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.634분; m/z 453 [M+H]+.
중간체 23
1-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]사이클로프로판카복사미드
3차-부틸 N-[1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]사이클로프로필]카바메이트(중간체 22, 55 mg, 0.1215 mmol)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산(1154.7 mg, 10.026 mmol)(0.8 mL)을 적가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 0℃까지 냉각시키고, pH가 8에 도달할 때까지 NaHCO3을 첨가하였다. 이후에 혼합물을 실온까지 가온시키고 DCM(10 ml)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 1-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]사이클로프로판카복사미드(40 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.935분; m/z 353 [M+H]+.
중간체 24
1,3-디벤질옥시-2-브로모-벤젠
아세톤(200 ml) 중 2-브로모벤젠-1,3-디올(20 g, 105.8 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(43.87 g, 317.4 mmol)를 첨가하고, 벤질 브로마이드(40.72 g, 238.1 mmol)(28 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 여과하고, 여액을 건조상태까지 농축하였다. 잔부를 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 물(100 ml)로 세척하고, 이후에 염수(100 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 이소프로판올(8 부피)에 현탁시키고, 혼합물을 80℃에서 가열하고, 이러한 온도에서 1시간 동안 교반하였다(투명한 용액을 수득함). 이후에, 혼합물을 실온(1시간에)에 도달하게 하고, 수득된 현탁액을 여과하였다. 고형물을 얼음냉각된 이소프로판올로 세척하고, 이후에 건조시켜 표제 화합물 1,3-디벤질옥시-2-브로모-벤젠(34 g)을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.688분.
중간체 25
브로모-(1-메톡시카보닐사이클로프로필)아연
2구 둥근-바닥 플라스크에서, 활성화된 아연 분말(6.84 g, 104.6 mmol)을 첨가하고, 분말을 진공 하에서 가열하였다. 시스템을 아르곤 하에 있게 하고, 건조 테트라하이드로푸란(58 mL)을 첨가하였다. 이후에, 1,2-디브로모에탄(2.18 g, 11.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 클로로트리메틸실란(505 mg, 4.65 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 계속 교반하였다. 건조 테트라하이드로푸란(12 mL) 중 메틸 1-브로모사이클로프로필카복실레이트(10.4 g, 58.1 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아연을 침전시켜 70 ml의 THF 중 0.83 M(이론치) 브로모-(1-메톡시카보닐사이클로프로필)아연 용액을 수득하고, 이를 추가 후처리(work up) 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 26
메틸 1-(2,6-디벤질옥시페닐)사이클로프로판카복실레이트
70℃에서 예열된 N,N-디메틸포름아미드(150 ml) 중 1,3-디벤질옥시-2-브로모-벤젠(중간체 24, 16 g, 43.33 mmol) 및 비스(트리-3차-부틸포스핀)팔라듐(0)(221 mg, 0.43 mmol)의 용액에 THF 중 0.83 M(이론치) 브로모-(1-메톡시카보닐사이클로프로필)아연 용액(중간체 25, 60 ml)을 (캐뉼라화를 통해) 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 최대 약 30 ml까지 농축하고, 잔부를 에틸 아세테이트(450 ml)로 희석하고, 1 N HCl 수용액(2×100 ml)으로 2회 세척하고, 이후에, 얼음 냉각 염수(3×100 ml)로 3회 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 여과지 및 셀룰로오스와 조립된 구치(Gooch) 필터 상에서 진공 하에서 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 메틸 1-(2,6-디벤질옥시페닐)사이클로프로판카복실레이트(15.5 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.606분; m/z 389 [M+H]+.
중간체 27
4-하이드록시스피로[벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-2-온
각각 약 20 g의 출발 물질을 사용하여 3회의 상이한 실행에서 반응을 수행하였다. 일반 절차: 에탄올(200 ml) 중 메틸 1-(2,6-디벤질옥시오헤닐)사이클로프로판카복실레이트(중간체 26, 20.4 g, 52.52 mmol)와 탄소 상 팔라듐 5%(1.02 g)의 혼합물에, 암모늄 포르메이트(16.56 g, 262.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 촉매를 셀룰로오스 패드 상에서 여과하고, 여액을 진공 하에서 최대 약 20 ml까지 농축하였다.
3회 실행으로부터 얻어진 잔부를 함께 넣고 에틸 아세테이트(400 ml)로 희석하고, 물(2×300 ml)로 2회 세척하였다. 2개의 상들을 분리하고, 유기상을 염수(300 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 4-하이드록시스피로[벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-2-온(27.55 g)(약 10 내지 15%의 비환형화된 메틸 1-(2,6-디하이드록시페닐)사이클로프로판카복실레이트 중간체를 함유함)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.707분.
중간체 28
4-벤질옥시스피로[벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-2-온
아세토니트릴(200 ml)/테트라하이드로푸란(50 ml) 중 4-하이드록시스피로[벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-2-온(중간체 27, 28.5 g, 161.8 mmol)(약 10 내지 15%의 비환형화된 메틸 1-(2,6-디하이드록시페닐)사이클로프로판카복실레이트 중간체를 함유함)의 용액에 칼륨 카보네이트(33.54 g, 242.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온까지 냉각시키고, 벤질 브로마이드(27.67 g, 161.8 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 여과하고, 고형물을 폐기하고, 여액을 50 ml까지 농축하고, 에틸 아세테이트(250 ml)로 희석하고, 염수(2x100 ml)로 2회 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 4-벤질옥시스피로[벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-2-온(42,4 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.389분; m/z 267 [M+H]+.
중간체 29
3-벤질옥시-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페놀
건조 테트라하이드로푸란(300 ml) 중 4-벤질옥시스피로[벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-2-온(중간체 28, 42.4 g, 159.2 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(79.6ml, 79,6 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 얼음, 물(400 ml) 및 1 M HCl 수용액(160 ml)으로 켄칭시키고, 이후에 에틸 아세테이트(700 ml)로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(500 ml)로 역추출하였다. 합한 유기상들을 염수(600 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 3-벤질옥시-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페놀(43 g)을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.148분; m/z 271 [M+H]+, m/z 293 [M+Na]+, m/z 253 [M-OH]+.
중간체 30
4-벤질옥시스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]
디메틸 카보네이트(430 mL) 중 3-벤질옥시-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페놀(중간체 29, 43 g, 159.1 mmol)의 용액에, 칼륨 3차-부톡사이드(35.7 g, 318.1 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 150 ml까지 농축하고, MTBE(400 ml)로 희석하고, 물(400 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 MTBE(250 ml)로 역 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(350 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 4-벤질옥시스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판](40 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.457분; m/z 253 [M+H]+.
중간체 31(중간체 85 WO2012/076877호)
1 스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-올
각각 20 g의 출발 물질을 사용하여 반응을 2회 수행하였다.
에탄올(160 ml) 중 4-벤질옥시스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판](중간체 30, 20 g, 79.27 mmol) 및 암모늄 포르메이트(24.99 g, 396.34 mmol)의 혼합물에, 탄소 상 팔라듐 5 중량%(2.0 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각 후에, 촉매를 셀룰로오스 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에서 약 20 ml까지 농축하였다. 2개의 반응으로부터 얻어진 잔부들을 합하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml)로 희석하고, 물(3x200 ml)로 3회 세척하고, 이후에 염수(200 ml)로 세척하였다. 2개의 상들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔부를 용리제로서 99:1 내지 85:15의 사이클로헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(Biotage System)에 의해 정제하여 스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-올(17.75 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.723분; m/z 163 [M+H]+.
중간체 32
3차-부틸 N-[(1S)-1-카바모일프로필]카바메이트
(2R)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)부탄산을 (2S)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)부탄산으로 대체하여, 중간체 7의 합성을 위해 사용된 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+, m/z 427 [2M+Na]+
중간체 33
3차-부틸 N-[(1S)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트
3차-부틸 N-[(1R)-1-카바모일프로필]카바메이트(중간체 7)를 3차-부틸 N-[(1S)-1-카바모일프로필]카바메이트(중간체 32)로 대체하여, 중간체 9의 합성을 위해 사용되는 "경로 1" 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.65분; m/z 455 [M+H]+.
중간체 34
(2S)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드
3차-부틸 N-[(1R)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트(중간체 9)를 3차-부틸 N-[(1S)-1-[[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]카바모일]프로필]카바메이트(중간체 33)로 대체하여, 중간체 13의 합성을 위해 사용되는 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1.98분; m/z 355 [M+H]+.
실시예 1 경로 1
5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온
N,N-디메틸아세트아미드(1 mL) 중 2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(중간체 1, 30 mg, 0.069 mmol)의 용액에 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(44.4 mg, 0.345 mmol) 및 구리(I) 옥사이드(5 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소 가스로 플러싱하고, 135℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 먼저 암모늄 클로라이드 포화수용액(20 mL)으로 세척하고, 이후에 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔부를 이후에, 용리제로서 80:20 내지 40:60의 사이클로헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온(17 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ ppm 8.72 (bs, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.07-1.14 (m, 2H),0.89-0.95 (m, 2H).
2-브로모-5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-피라진(중간체 1)을 적절한 브로모피라진으로 대체하고 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 적절한 히단토인으로 대체하여, 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 카트리지; 사이클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템) 및/또는 리버스 크로마토그래피(C-18 카트리지; 물/아세토니트릴 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
실시예 1 경로 2
5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온
아세토니트릴(1 mL) 중 3-(5-클로로피라진-2-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(중간체 5, 20 mg, 0.083 mmol) 및 7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-올(중간체 156 WO2012076877호, 22 mg, 0.125 mmol)의 용액에 디칼륨 카보네이트(17.2 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 미정제물을 컬럼으로서 SNAP 10g를 사용하고 용리제로서 80/20 내지 20/80의 Chexane/EtOAc을 사용하여 실리카겔(Biotage system) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획은 여전히 불순물이 존재하였으며, 이러한 것을 컬럼으로서 SNAP C-18을 사용하고 용리제로서 95/5 내지 5/95의 H2O/ACN을 사용하여 리버스 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온(9.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.224분; m/z 381 [M+H]+.
7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-올을 적절한 페놀로 대체하고, 3-(5-클로로피라진-2-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(중간체 5)을 사용하거나 이를 적절한 클로로피라진 중간체를 사용하여 상기 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 카트리지; 사이클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템) 및/또는 리버스 크로마토그래피(C-18 카트리지; 물/아세토니트릴 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
실시예 9 (경로 1)
(5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온
디클로로메탄(2 mL) 중 (2R)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드(중간체 13, 13 mg, 0.037 mmol) 및 N,N-디에틸에탄아민(11 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 디클로로메탄(0.5 ml) 중 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(4,5 mg, 0.015 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 디클로로메탄(0.5 ml) 중 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(1.5 mg)를 첨가하고, 30분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ml)로 희석하고, 유기상을 0.1 N HCl 수용액(20 ml)으로 세척하고, 이후에 염수(20 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔부를 90:10 내지 0:100의 물:아세토니트릴로 용리하면서 SNAP C-18 컬럼을 이용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획들을 합하고, 증발 건조시켜 (5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온(7.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.305분; m/z 381 [M+H]+. 거울상 이성질체 순도는 키랄 제어 방법을 이용하여 95% 이상으로서 확인되었다.
실시예 9 (경로 2)
(5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온
에틸 아세테이트(500 ml) 중 (2R)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드(중간체 13, 21 g, 59.26 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(10.57 g, 65.18 mmol)을 각각 2 g의 5개의 부분으로 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음으로 켄칭시키고, 0.2 N HCl 수용액(250 ml)을 첨가하였다. 2개의 상들을 분리하고, 유기층을 0.2 N HCl 수용액(250 ml)으로 세척하고, 염수(200 ml)로 세척하고, 이후에 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 미정제물을 각각 약 4.2 g의 4개의 분취액으로 분할하고, 각 분취액을 컬럼으로서 SNAP(100G)를 사용하고 용리제로서 80/20 내지 20/80의 사이클로헥산/에틸 아세테이트을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 각 실행으로부터의 원하는 분획들을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 수득된 연노랑 고형물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1/1, 3 부피)(90 ml)의 용액에 현탁시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 얼음 냉각된 사이클로헥산(15 ml)으로 세척하고, 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온(13.6g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ ppm 8.69 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.07-1.12 (m, 2H), 0.90-0.99 (m, 5H).
(2R)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드(중간체 13)를 적절한 부탄아미드로 대체하여 상기 방법(경로 1 또는 경로 2)을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 카트리지; 사이클로헥산/EtOAc 또는 다른 적절한 용매 시스템) 및/또는 리버스 크로마토그래피(C-18 카트리지; 물/아세토니트릴 또는 다른 적절한 용매 시스템)에 의해 정제하였다.
실시예 15
(5S)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온
(2R)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드(중간체 13)를 (2S)-2-아미노-N-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]부탄아미드(중간체 34)로 대체하여 중간체 9의 합성을 위해 이용된 "경로 1" 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.29분; m/z 381 [M+H]+.
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1: Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 채널 조절의 측정
전압-게이트 칼륨 채널 서브타입 Kv3.3/Kv3.2/Kv3.1을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 하기 검정을 이용하여 결정할 수 있다. 다른 채널 서브타입을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 조사하기 위해 유사한 방법을 이용할 수 있다.
세포 생물학
인간 Kv3.3 채널(hKv3.3)에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 중국 햄스터 난소(CHO)-K1 세포를 pBacMire_KCNC-3 벡터로 트랜스펙션시킴으로써 인간 Kv3.3 채널을 발현시키는 안전한 세포주를 생성하였다. 세포를 10% 우태아 혈청(Gibco), 1X 비-필수 아미노산(Invitrogen) 및 게네티신(G418) 400 microg/mL가 보충된 DMEM/F12(Gibco) 중에서 배양하였다. 세포를 공기 중 5% CO2를 함유한 가습 환경에서 37℃에서 성장시키고 유지시켰다.
인간 Kv3.2 채널(hKv3.2)에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, CHO-K1 세포를 pCIH5-hKv3.2 벡터로 트랜스펙션시킴으로써 인간 Kv3.2 채널(hKv3.2)을 발현시키는 안정된 세포주를 생성하였다. 세포를 10% 우태아 혈청, 1X 비-필수 아미노산(Invitrogen) 및 500 ug/ml의 하이그로마이신-B(Invitrogen)가 공급된 DMEM/F12 배지 중에서 배양하였다. 세포를 공기 중 5% CO2를 함유한 가습 환경에서 37℃에서 성장시키고 유지시켰다.
인간 Kv3.1 채널(hKv3.1)에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해:
HEK-293 세포를 인간 Kv3.1을 갖는 발현 벡터(NM_004976.4)로 트랜스펙션시킴으로써 인간 배아 신장(HEK)-hKv3.1 세포주를 생성하였다. 세포를 10% 열-비활성화된 FBS, 2 mM L-글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 및 0.6 mg/ml의 게네티신(G418)이 보충된 MEM과 함께 배양하였다. HEK-hKv3.1b 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 T175 cm2 플라스크에서 G418 선택 항생제(0.6 mg/ml)를 함유한 MEM 증폭 배지를 사용하여 증폭시켰다. 세포를 3 내지 4일마다, DPBS를 사용하여 탈착시켜 플라스크를 2회 세척하고, 이후에, TrypLE를 사용하여 세포를 제거하고, 2 내지 4x106개 세포/플라스크의 밀도로 재-플레이팅하였다.
IonWorks Quattro
TM
실험을 위한 세포 제조
실험일에, 세포를 인큐베이터로부터 제거하고, 배양 배지를 제거하였다. 세포를 칼슘 및 마그네슘이 존재하지 않는 5 ml의 둘베코의 PBS(DPBS)로 세척하고, 3 ml Versene(Invitrogen, Italy)을 첨가하고, 이후에 37℃에서 5분 동안 잠시 인큐베이션하여 탈착시켰다. 플라스크를 탭핑하여 세포를 제거하고, 칼슘 및 마그네슘을 함유한 10 ml의 DPBS를 첨가하여, 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 이후에 15 ml 원심분리 튜브에 배치시키고, 1200 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후에, 상청액을 제거하고, 세포 펠렛을 5 ml 피펫을 이용하여 칼슘 및 마그네슘을 함유한 4 ml의 DPBS에 재현탁시켜 펠렛을 파괴하였다. 이후에, 세포 현탁액 부피를 보정하여 ml 당 대략 3백만개 세포의 검정을 위한 세포 농도를 제공하였다.
세포에 첨가된 모든 용액을 37℃까지 예열하였다.
전기생리학
Ionworks
실험을 PatchPlateTM PPC를 구비한 IonWorks QuattroTM 평면 어레이 전기생리학 기술(Molecular Devices Corp.)을 이용하여 실온에서 수행하였다. 시뮬레이션 프로토콜 및 데이터 획득을 마이크로컴퓨터(Dell Pentium 4)를 이용하여 수행하였다. 각 웰을 가로질러 10 mV 전압 스텝을 인가함으로써 평면 전극 홀 저항(Rp)을 결정하였다. 세포 첨가 전에 이러한 측정을 수행하였다. 세포 첨가 및 시일 형성 후에, 시일 시험을 160 ms 동안 -80 mV에서 -70 mV까지의 전압 스텝을 인가함으로써 수행하였다. 이후에, 암포테리신-B 용액을 전극의 세포내 표면에 첨가하여 세포내 접근을 달성하였다. 세포를 -70 mV에서 유지시켰다. 누설 전류를 유발시키기 위해 50 ms 과분극(10 mV) 프리펄스를 인가하고 이후에 시험 펄스 전에 20 ms 기간에 유지 전위를 인가함으로써 모든 실험에서 누설 감산을 수행하였다.
hKv3.2 및 hKv3.1에 대하여, -70 mV의 유지 전위, -15 mV에서 제1 시험 펄스로부터의 검정을 100 ms 동안 인가하고, -70 mV에서 100 ms 후에, +40 mV에서의 제2 펄스를 50 ms 동안 인가하였다. 이후에, 세포를 -100 mV에서 100 ms 동안 유지시키고, -70 mV에서 +40 mV까지의 다른 펄스(기간 50 ms)를 인가하여 나중에 200 ms 동안 -40 mV에서 전압을 클램핑하였다.
hKv3.3 검정을 위해, -70 mV의 유지 전위로부터, 0 mV까지의 제1 시험 펄스를 500 ms 동안 인가하고, -70 mV에서 추가 100 ms 후에, 40 mV까지의 제2 펄스를 200 ms 동안 인가하였다. 이러한 더 긴 시험 펄스를 사용하여 hKv3.3 채널의 비활성화를 연구하였다. 시험 펄스 프로토콜을 시험 화합물의 부재(사전-판독(pre-read)) 및 존재(후-판독(post-read)) 하에서 수행할 수 있다. 사전-판독 및 후-판독을 화합물의 첨가 후 3분 인큐베이션에 의해 분리할 수 있다.
용액 및 약물
세포내 용액은 하기 성분들(mM)을 함유한다: K-글루코네이트 100, KCl 54, MgCl2 3.2, HEPES 5, KOH로 pH 7.3까지 조정됨. 암포테리신-B 용액을 50 mg/ml DMSO 중 스톡 용액으로서 제조하고, 세포내 용액 중 0.1 mg/ml의 최종 작업 농도까지 희석하였다. 외부 용액은 둘베코 포스페이트 완충 염수(DPBS)이고, 하기 성분들(mM)을 함유하였다: CaCl2 0.90, KCl 2.67, KH2PO4 1.47, MgCl.6H2O 0.493, NaCl 136.9, Na3PO4 8.06, 7.4의 pH를 가짐.
본 발명에서 사용되는 화합물(또는 참조 화합물, 예를 들어, N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에 10 mM의 스톡 농도로 용해하였다. 이러한 용액을 384 화합물 플레이트에서 Biomek FX(Beckman Coulter)를 이용하여 DMSO로 추가로 희석하였다. 각 희석액(1 ㎕)을 다른 화합물 플레이트로 옮기고, 0.05% 플루론산(66 ㎕)을 함유한 외부 용액을 첨가하였다. 본 발명의 화합물을 함유한 각 플레이트로부터의 3.5 ㎕를 첨가하고, IonWorks QuattroTM 실험 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 최종 검정 희석액은 200이며, 최종 화합물 농도는 50 μM 내지 50 nM의 범위이다.
데이터 분석
추가 분석으로부터 적합하지 않은 세포를 제거하기 위해 화합물의 부재 하에서 시일 저항(> 20 MΩ) 및 최대 전류 진폭(40 mV의 전압 스텝에서 > 500 pA) 둘 모두를 이용하여 기록일 분석하고 필터링하였다. hKv3.2 및 hKv3.1 검정을 위해, 15 mV 전압 스텝에 대해 측정된 약물 첨가 전과 약물 첨가 후 사이의 유발 전류의 쌍 비교를 이용하여 각 화합물의 양성 조절 효과를 결정하였다. Kv3 채널-매개 외부 전류는 -15 mV 전압의 최종 10 ms에 걸친 전류의 평균 진폭 플러스 마이너스 -15 mV 스텝 직전 10 ms 기간에 걸쳐 -70 mV에서 평균 베이스라인 전류로부터 측정 결정된다. 시험 화합물의 첨가 후 이러한 Kv3 채널 전류를 이후에 화합물 첨가 전에 기록된 전류와 비교하였다. 데이터를 참조 화합물(50 microM의 N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아)의 최대 효과 및 비히클 대조군(0.5% DMSO)의 효과로 정규화하였다. 정규화된 데이터를 ActivityBase 또는 Excel 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. ActivityBase에서 4가지의 파라미터 논리 함수를 이용하여 농도-반응 데이터의 피팅에 의해 참조 화합물에 의해 형성된 최대 증가의 50%까지 전류를 증가시키기 위해 요구되는 화합물의 농도(EC50)를 결정하였다. hKv3.3 검정을 위하여, 0 mV 스텝에 대해 약물 첨가전과 약물 첨가 후 사이의 유발 전류의 쌍 비교를 측정하였으며, 이는 최대 전류 및 0 mv 시험 펄스(500 ms)의 기간에 걸쳐 전류의 감쇠(비활성화)를 고려한다.
N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아는 ASINEX(등록 번호: 552311-06-5)로부터 수득된다.
RE1 내지 RE4의 시험에 의해 나타낸 바와 같이, 피라진 고리의 도입은 pEC50 및 Kv3.1 조절제의 최대R에 해로운 영향을 미칠 수 있다.
실시예 1과 비교하여 RE5 내지 RE9의 시험에 의해 나타낸 바와 같이, 실시예 1에서 파라-피라진의 도입은 Kv3.1 검정에서 높은 pEC50 및 높은 최대R을 예상치 못하게 야기하였다. RE10은 메타-피라진 중심 고리가 실시예 1의 파라-피라진과 비교하여 크게 감소된 pEC50 및 최대R을 가짐을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 모든 시험된 예는 상기에 나타낸 바와 같고, Kv3.1 검정에서 양호한 pEC50 및 최대R 특성을 입증한다. 비교 화합물에 대한 Kv3.1의 사전 개시는 적은 측정 횟수로 인해 약간 상이할 수 있다.
기술된 hKv3.1, hKv3.2 및 hKv3.3으로부터의 데이터의 2차 분석은 탈분극 전압 펄스의 시작으로부터 전류의 상승 속도에 대한 화합물의 효과를 조사하는 데 사용될 수 있다. 화합물의 효과의 크기는 -15 mV 탈분극 전압 펄스의 시작 후에 Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 전류 상승의, 하기에 제공되는 방정식을 이용한, 비-선형 피트로부터 얻어진 시간 상수(Tauact)로부터 결정될 수 있다.
Y = (Y0 - Y최대) * exp(-K*X) + Y최대
[상기 식에서,
Y0는 탈분극 전압 펄스의 시작 시에 전류 값이며;
Y최대는 안정 전류(plateau current)이며;
K는 속도 상수이며, Tauact는 활성화 시간 상수로서, K의 역수이다.
유사하게, -15 mV 탈분극 전압 펄스의 종료에서 채널의 폐쇄 시에 Kv3.1, Kv3.2 또는 Kv3.3이 감쇠하는 데 소요되는 시간에 대한 화합물의 효과가 또한 조사될 수 있다. 이러한 후자의 경우에, 채널 폐쇄에 대한 화합물의 효과의 크기는 탈분극 전압 펄스가 끝난 직후에 전류("꼬리 전류(tail current)") 붕괴의 비-선형 피트의 시간 상수 (Taudeact)로부터 결정될 수 있다.
Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 채널은 뉴런이 고주파에서 활동 전위를 발휘할 수 있도록 매우 빠르게 활성화 및 비활성화되어야 한다[Rudy et al., 2001]. 활성화의 지연은 작용 포텐셜 재분극의 개시를 지연시킬 것이고; 탈활성화의 지연은 신경세포의 흥분성을 감소시키는 과분극 전류를 초래하고 뉴런이 추가의 작용 포텐셜을 발화시킬 수 있기 전의 시간을 지연시킬 수 있다. 더불어 채널 활성화 및 탈활성화에 대한 이러한 지연 효과는 높은 주파수에서 발화하는 신경세포의 능력의 촉진보다, 오히려 감소를 야기할 것이다. 이에 따라, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 채널에 대하여 이러한 지연 효과를 갖는 화합물은 채널의 음성 조절제로서 효과적으로 거동하여, 뉴런 발화를 지연시킬 것이다. 이러한 후자 효과는 WO2011/069951호에 개시된 특정 화합물에서 나타났으며, 여기서, Tauact의 현저한 증가는 시험관 내에서, 전기생리학적 기술을 이용하여 래트 뇌의 피질에 있는 "빠른-발화" 중간뉴런으로부터 이루어진 기록으로부터 관찰될 수 있다. 관련 화합물의 첨가는 뉴런이 300 Hz에서 탈분극 펄스의 트레인(train)에 반응하여 발휘하는 능력을 감소시킨다.
이에 따라, 특정 화합물이 재조합 세포 검정에서 양성 조절제로서 작용하는 것으로 확인될 수 있지만, Tauact의 값이 크게 증가한 그러한 화합물은 고주파수에서 천연 조직에서의 뉴런이 발휘되는 능력을 감소시킬 수 있다.
생물학적 실시예 2: 혈액 및 뇌 조직 결합의 결합
물질 및 방법
항응고제로서 K3-EDTA를 사용한 실험 주간에서 수집된, 스프라그-둘리(Sprague Dawley) 래트 전혈을 등장성 포스페이트 완충제 1:1(v/v)로 희석시켰다. -20℃에서 냉동 저장된 스프라그-둘리 래트 전체 뇌를 해동시키고, 인공 뇌척수액(CSF) 1:2(w/v)에서 균질화하였다.
적절한 양의 시험 화합물을 DMSO 중에 용해하여 10 밀리몰의 용액을 수득하였다. 166.7 마이크로몰 작업 용액을 수득하기 위해, 추가 희석액을 이후에 MilliQ 수 중 50% 아세토니트릴을 사용하여 제조하였다. 이러한 작업 용액을 사용하여 전혈 중 0.5 마이크로몰의 최종 농도를 얻기 위해 혈액을 스파이킹하였다. 유사하게, 작업 용액을 사용하여 전체 뇌 중 5 마이크로몰의 최종 농도를 얻기 위해 뇌 샘플을 스파이킹하였다. 이러한 스파이킹된 혈액 및 뇌 제조물로부터, 대조군 샘플(n=3)을 바로 추출하고, 이를 사용하여 시험 항목의 초기 복구를 계산하였다.
150 마이크로L의 화학물 부재 완충제(혈액의 경우 등장성 포스페이트 완충제 또는 뇌의 경우 인공 CSF 완충제)를 1/2-웰에 분배하였으며, 150 마이크로L의 스파이킹된 기질(혈액 또는 뇌)을 다른 절반-웰에 로딩하였으며, 이러한 웰은 반투과성 막으로 2개의 절반으로 나누어져 있다. 37℃에서 5시간의 평형 기간 후에, 50 마이크로L의 투석된 기질(혈액 또는 뇌)을 50 마이크로L의 상응하는 화합물-부재 완충제에 첨가하고, 역으로 완충제의 경우에, 완충제 대 매트릭스(혈액 또는 뇌)의 부피는 동일하게 유지하였다. 이후에, 샘플을 내부 표준물로서 롤리프람(양성 이온화 모드에 대한 대조군) 또는 디클로페낙(음성 이온화 모드에 대한 대조군)을 함유한 300 마이크로L의 아세토니트릴로의 단백질 침전에 의해 추출하고, 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수집하고(100 마이크로L), MilliQ 수 중 27% ACN(200 마이크로L)으로 희석하고, 이후에, HPLC-MS/MS 또는 UPLC-MS/MS 시스템에 주입하여 존재하는 시험 화합물의 농도를 결정하였다.
분석
혈액 및 뇌 조직 결합을 이후에 하기 수학식을 이용하여 결정하였다:
Afu=완충제/혈액 또는 Afu=CSF/뇌
[상기 식에서, Afu = 결합되지 않은 겉보기 분율; 완충제= 완충제 구획에서 결정된 분석물/내부 표준물 비율; 혈액= 혈액 구획에서 결정된 분석물/내부 표준물 비율; 뇌= 뇌 구획에서 결정된 분석물/내부 표준물 비율].
[상기 식에서, fucr = 보정된 결합되지 않은 분율; D = 기질 희석 인자(혈액의 경우 D=2 및 뇌의 경우 D=3)].
이후에,
%결합 = (1 -fucr) × 100
%결합되지 않음 = 100 -%결합됨
뇌/혈액 분할 비율(Kbb) 결정
혈액/뇌 장벽(BBB)을 가로질러 자유롭게 투과할 수 있는 화합물의 경우에, 혈액 및 뇌에서 결합되지 않은 농도는 정상-상태 분포 조건 하에서 동등할 것이다. 이에 따라, Kbb 값은 하기와 같이 계산될 수 있다:
Fu(혈액)/Fu(뇌)
이는 유출 펌프 운반체가 관련되지 않은 경우 뇌-대-혈액 농도 비율(Ct(뇌)/Ct(혈액))과 동일할 것으로 예상된다.
결과
결합되지 않은 뇌 분율을 결정하기 위해 상술된 방법으로 실시예 1, 9 및 10 및 특정의 비교 화합물을 시험하였다. 결과는 하기와 같다:
본 발명의 피라진 화합물은 이들의 피리딘 비교 화합물과 비교하여 증가된 결합되지 않은 뇌 분율을 나타내었다.
생물학적 실시예 3: 생체내 약동학적 파라미터의 결정
물질 및 방법
성체 수컷 래트(Charles River, Italy)에 시험 화합물을 경구로 1 mg/kg(5 ml/kg, 수중 5% v/v DMSO, 0.5% w/v HPMC 중)으로 및 정맥내로 0.5 mg/kg(2 mL/kg, 염수 중 5% v/v DMSO 40% w/v PEG400 중)으로 투여하였다. 경구 투여 후에, 혈액 샘플을 심부 이소플루오란 마취 하에서 각 래트의 문맥 및 심장에서 수집하였다(시점 당 1 마리의 래트). 정맥내 투여 후에, 각 래트의 측면 꼬리 정맥에서 연속 혈액 샘플을 수집하였다. 추가 래트 그룹(시험 화합물 당 n=1)은 상기와 같이, 1 mg/kg의 시험 화합물의 경구 투여 직전에, PgP 운반체 억제제, 엘라크리더(Elacridar)(3 mg/kg)의 단일 정맥내 투여를 수용하였다. 혈액 및 뇌 샘플을 이러한 동물에 대해 용량 투여 후 0.5시간의 단일 시점에 수집하였다. 모든 경우에, 혈액 샘플을 칼륨 EDTA 튜브에 수집하였다.
혈액 및 뇌 샘플을 아세토니트릴로의 단백질 침전을 기초로 한 방법 이후 최적화된 분석 방법을 구비한 HPLC/MS-MS 분석을 이용하여 시험 화합물 농도에 대해 검정할 수 있다.
분석
경구 또는 정맥내 투여 후 상이한 시점에 혈액(ng/ml로 표현됨) 및 뇌(ng/g으로 표현됨)에서 시험 화합물의 농도를 WinNonLin Professional version 4.1을 이용하여 비-구획 약동학 모델을 이용하여 분석하였다. 하기 파라리터를 유도하였다:
정맥내 투여: 시간에 따른 최대 농도(Cmax), 시간에 따른 적분된 농도(AUC), 청소율(Clb), 분포 부피(Vss) 및 반감기(t1/2).
경구 투여: Cmax, 최대 농도 시간(Tmax), AUC, 생체이용률(F%), 흡수 분율(Fa%), 뇌에 대한 혈액의 비율(AUC BB), 및 엘라크리더의 존재 하에서 AUC BB의 배수 변화.
본 발명의 화합물은 뇌 조직에서 양호한 이용 가능성을 입증할 것으로 예상될 수 있다.
생물학적 실시예 4: 인간 간세포에서 시험관내 대사 안정성 연구
방법론
본 연구의 목적은 혼합 성별 인간 동결보존 간세포에서 대사 안정성을 결정하는 것이었다. 테스토스테론 및 7-하이드록시쿠마린을 각각 I상 및 II상 대사에 대한 양성 대조군으로 사용하였다.
윌리엄 배지 E, HEPES 완충제 1 M 및 L-글루타민 200 mM을 하기 비율로 조합함으로써 인큐베이션 배지를 제조하였다: 각각 88%, 10% 및 2%(각각 440 mL, 50 mL 및 10 mL). 수득된 배지를 사용 전에 30분 동안 카보겐(5% CO2, 95% O2)으로 버블링하였다. 동결보존된 간세포를 해동하고 37℃에서 사전-가온된 인큐베이션 배지 중에 현탁시켰다. 세포를 원심분리하고, 배지 중에 재현탁시키고, 혈구계산기(버커 챔버(Burker's chamber))에 의해 계수하였다. 세포 생존력을 트리판 블루(Trypan Blue) 배제 시험을 사용하여 측정하였다.
시험 화합물을 DMF 중에 별도로 용해시켜 50 mM 스톡 용액을 수득하고, 이를 물/아세토니트릴 50/50(v/v) 중에 추가로 희석하여 상응하는 50 uM 작업 용액을 수득하였다. 테스토스테론 및 7-하이드록시-쿠마린을 DMF 중에 용해시켜 50 mM 테스토스테론 용액 및 5 mM 7-하이드록시-쿠마린 용액을 수득하였다. 이후에, 이러한 용액을 인큐베이션 배지 중에 희석하여 1 mM 테스토스테론 작업 용액 및 500 uM 7-하이드록시-쿠마린 작업 용액을 수득하였다.
10 ㎕의 각 작업 용액, 즉, 50 uM 시험 화합물, 1 mM 테스토스테론 및 500 uM의 7-하이드록시-쿠마린을 각각 0.5 uM, 10 uM 및 5 uM의 최종 농도를 수득하기 위해 990 ㎕의 0.5×106 세포 현탁액에 첨가하였다. 각 인큐베이션에서 유기 용매의 농도는 일정하였고, < 1%(v/v)였다.
시험 화합물을 24 웰 플레이트에서 37℃에서 혼합 성별 인간 동결보존 간세포와 함께 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 및 180분(12 시점) 동안 0.5 uM에서 별도로 인큐베이션하였다. 각 시점에서, 로봇 핸들링 프로세서는 각 웰로부터 50 ㎕의 인큐베이션 혼합물을 흡인하고, 이를 상응하는 내부 표준 150 ng/mL와 함께 100 ㎕의 아세토니트릴을 함유하는 냉각된 96 웰 플레이트에 분배하여 반응을 중지시켰다. 이후에, 분취량의 물(120 ㎕)을 첨가하여 유기 용매 함량을 37%로 평형화시켰다. 샘플을 LC MS/MS 분석 전에 원심분리하였다(10분 동안 약 3500 g).
양성 대조군인 테스토스테론 및 7-하이드록시-쿠마린을 시험 항목들에 대해 상기에 보고된 동일한 조건에서 혼합 성별 인간 동결보존 간세포와 함께, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150일 및 180분(12 시점) 동안 각각 10 및 5 uM에서 단일(n=1) 인큐베이션하여, 간세포 시스템에서 I상 및 II상 대사를 입증하였다. 각 시점에서, 로봇 핸들링 프로세서는 각 웰로부터 50 ㎕의 인큐베이션 혼합물을 흡인하고, 이를 내부 표준으로서 롤립프람(Rolipram)과 함께 100 ㎕의 아세토니트릴을 함유하는 냉동된 96 웰 플레이트에 분배하여 반응을 중단시켰다. 이후에, 분취량의 물(120 ㎕)을 첨가하여 유기 용매 함량을 37%로 평형화시켰다. 샘플을 LC MS/MS 분석 전에 원심분리하였다(10분 동안 약 3500 g).
대사 안정성을 시간에 대한 내부 표준을 갖는 나머지 시험 화합물의 피크 면적비로부터 계산하였다.
고유 청소율(CLint)은 실제 인큐베이션 부피(V)(mL), 인큐베이션에서 간세포의 양(M)(백만개의 세포), 및 간 g 당 간세포 수(Hn)(인간의 경우 120)를 사용하여, 1차 제거 상수 k(분-1)(시간에 대한 내부 표준을 갖는 나머지 시험 항목의 피크 면적 비율의 자연 로그를 플롯팅함으로써 GraphPad로부터 수득됨)로부터 결정되었다.
CLint에 대한 값은 mL/분/g 간으로 표현되었다.
실시예 9 및 10은 피리딘 비교 화합물 RE11 및 RE13에 비해 낮은 청소율을 나타낸다.
생물학적 실시예 5: Ames 시험
방법론
본 시험관내 연구의 목적은 살모넬라 티피무리움(TA1535, TA1537, TA98 및 TA100) 및 에셔리키어 콜라이 WP2 uvrA(pKM101)의 박테리아 균주에서 시험관내에서 유전자 돌연변이를 유도하기 위한 시험 물품의 가능성을 평가하는 것이었다; 시험 방법은 박테리아 돌연변이원성 시험을 위해 확립된 절차에 기반하였고, 외인성 포유동물 산화성 대사 시스템의 존재 및 부재 하에 검정을 수행하였다(S9-믹스).
본 연구는 신약의 독성 시험에 대한 규제 당국의 요건을 충족시키기 위해 국내 및 국제 지침에 따라 설계되었다. 연구 설계는 하기 시험 지침과 일치한다:
● 인간 임상 시험의 수행을 위한 비임상 안전성 연구 및 의약품에 대한 판매 승인에 대한 ICH 가이드라인 M3(R2)(CPMP/ICH/286/95, June 2009).
● 인체용 의약품에 대한 유전독성 시험 및 데이터 해석에 대한 ICH Topic S2 (R1) 지침(2012년 6월).
박테리아 균주
하기 박테리아 균주를 사용하였다:
균주 TA1535, TA100, 및 WP2 uvrA pKM101은 염기 변화 돌연변이를 검출한다. 균주 TA1537 및 TA98은 프레임시프트 돌연변이를 검출한다.
박테리아 접종물을 사용하여 10 mL의 영양 브로쓰(NB2, 플라스미드 카피 수를 유지하기 위해 균주 S. 티피무리움 균주 TA98 및 TA100 및 E. 콜라이 WP2 uvrA(pKM101)를 함유한 pKM101 플라스미드에 대해 암피실린을 함유함)에서 신선한 배양물을 제조하였다. 박테리아를 37±2℃의 진탕 인큐베이터에서 10 내지 12 시간 동안 배양하여 1 내지 2×109개 세포/mL를 수득하였다.
박테리아 현탁액을 100 ㎕의 부피로 Top Agar(영양 요구를 위해 필요한 미량의 아미노산 함유)에 첨가하였다.
포유동물 산화성 대사 시스템
Molecular Toxicology Incorporated, USA(MolTox™)로부터의 페노바르비탈, 5 6 벤조플라본 유도된 래트 간 후 미토콘드리아 분획(S9)을 외인성 산화성 대사 시스템으로 사용하였다. 대략 -80℃에서 동결된 분취량으로 저장된 S9 분획의 배치를 사용 직전에 해동시켰다. NADP(3.15 mg/mL), 글루코스 6 포스페이트(1.5 mg/mL), 및 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중에 MgCl2(81.3 mg/mL) 및 KCl(123 mg/mL)을 함유한 2% v/v의 염수 용액을 포함한, NADPH 발생 시스템에 S9(10% v/v)를 첨가함으로써, S9 믹스를 제조하였다. S9 믹스의 존재 하에서의 처리를 위해, S9 믹스를 500 ㎕/플레이트의 최종 부피로 사용하였다. S9 믹스의 부재 하에서의 처리를 위해, 동일한 부피의 멸균 포스페이트 완충제 pH 7.4를 S9 믹스 대신에 첨가하였다.
양성 대조군 제형
하기 양성 대조군(독일 기센 소재의 Trinova Biochem GmbH 및 이탈리아 밀라노 소재의 Sigma Aldrich를 통해 MolTox™에 의해 공급됨)을 사용하고, 하기와 같이 제형화하였다:
양성 대조군을 냉동(대략 -20℃) 스톡 용액으로부터 제조하고 사용 동안 주위 온도에서 저장하였다.
시험 물품
시험은 비히클(DMSO) 대조군에 대한 4개의 복제 플레이트 및 시험 물품 및 양성 대조군에 대한 2개의 복제 플레이트로 구성되었고, S9-믹스의 부재 및 존재 하에 처리되었다. 5 ㎍/플레이트에서 출발하여 5000 ㎍/플레이트까지의 범위의 시험 물품 농도를 하기와 같이 시험하였다:
비히클, 시험 물품 및 양성 대조군 제형을 100 uL/플레이트의 부피로 플레이트에 첨가하였다.
플레이트 처리 및 인큐베이션
상부 아가에 미량의 히스티딘 및 비오틴, 또는 트립토판을 보충하고, 분취하고(2 mL/플레이트), 46±2℃에서 유지하였다. 적절한 박테리아 현탁액을 2 mL의 상부 아가에 첨가한 후, 시험 물품, 또는 비히클/양성 대조군 용액, 및 멸균 포스페이트 완충제 pH 7.4 또는 S9 믹스를 첨가하였다. 이러한 최종 처리 혼합물을 최소 아가 플레이트(Voegel Bonner 플레이트)에 붓고, 어두운 곳에서 대략 64시간 동안 37±2℃에서 인큐베이션하였다.
플레이트 스코어링 및 분석
인큐베이션 기간의 말미에, 플레이트를 시험 물품 침전에 대해 (육안 검사에 의해) 평가하였다. 콜로니 카운터 ProtoCOL3 Synbiosis를 사용하여 박테리아 콜로니 형성에 대해 플레이트를 전자적으로 스코어링하였다. 시험 물품 침전이 발생한 경우, 각 균주에 대한 박테리아 콜로니 계수를 수동으로 수행하고 수동 스코어링을 방해하지 않는 가장 낮은 처리 농도에서 중단시켰다.
스코어링 이후에 독성의 징후(즉, 백그라운드 론(background lawn)의 감소된 성장/감소, 핀 도트/유사복귀 콜로니의 존재, 및/또는 콜로니 수의 감소)에 대한 플레이트의 검사가 뒤따랐다.
임의의 처리 농도에 대한 데이터가 TA98, TA100, 및 WP2 uvrA(pKM101)에 대한 동시 비히클 대조군 값의 ≥2배, 또는 TA1535 및 TA1537에 대한 동시 비히클 대조군 값의 ≥3배의 반응을 나타내는 경우, 용량 관련 반응과 함께, 결과는 양성으로 간주되어야 한다. 이러한 기준을 부분적으로만 충족하거나 임의의 균주에 대한 데이터가 용량 관련 반응을 나타내지만, 상세한 바와 같이 2 또는 3배 임계값을 초과하지 않는 결과는 모호한 것으로 간주된다.
하기 허용 기준이 적용되었다:
1. 시험된 최고 농도는 5000 ㎍/플레이트이거나, 비히클에서 시험 항목의 용해도에 의해 제한되어야 한다.
2. 시험 항목 용해도가 제한 인자인 경우, 플레이트 스코어링을 위해 선택된 최대 농도는 인큐베이션 기간의 말미에 처리 플레이트에서 시험 항목 침전이 관찰되고 스코어링을 방해하지 않는 최저 농도일 것이다.
독성이 제한 인자인 경우, 유전자 돌연변이에 대해 평가 가능한 최대 농도는 플레이트 스코어링 동안 유의한 박테리아 독성의 징후가 관찰되는 최저 농도일 것이다.
특정 조건 하에서 변성제(degradant)로 나타낸 RE6/RE11과 관련된 아닐린은 돌연변이를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 RE6/RE11의 미래 개발 및 또한 관련 아닐린(예를 들어, (5R)-5-에틸-3-(6-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온, 즉, RE13))을 생산할 수 있는 화합물에 대한 위험을 제시한다. 이들의 관련된 아닐린을 기초하여 구별될 수 있는 화합물이 유리하다.
실시예 1, 9 및 10에 대한 아닐린은 비-돌연변이유발성이며, 이는 관련된 아닐린을 생산할 수 있는 본 발명의 다른 화합물에 적용될 것으로 예상될 수 있다.
추가 동물 모델
특허 출원 WO2011/069951호, WO2012/076877호, WO2012/168710호, WO2013/083994호, WO2013/175215호 및 WO2013/182851호(모두는 화합물의 잠재적인 유용성을 예시하고 화합물의 시험을 위한 동물 모델을 제공할 목적으로 참고로 포함됨)는 발작, 과잉행동, 수면 장애, 정신병, 청각 장애 및 양극성 장애의 동물 모델에서 Kv3.1 및 Kv3.2의 조절제인 화합물의 활성을 나타낸 것이다.
특허 출원 WO2013/175211호(화합물의 잠재적인 유용성을 예시하고 화합물의 시험을 위한 동물 모델을 제공할 목적으로 참고로 포함됨)는 친칠라(chinchilla)에서의 급성 소음-유발 청력 상실의 모델에서 Kv3.1 및 Kv3.2의 조절제인 화합물의 효능을 타내고, 또한, 중앙 청각 처리 결핍의 모델 및 이명의 모델에서 화합물의 효능을 평가한 것이다.
문헌[Glait et al 2018, Anderson et al 2018 및 Chamber et al 2018]은 청각 관련 모델에서 Kv3.1 및 Kv3.2의 조절제의 효능을 나타낸 것이다.
특허 출원 WO2017/098254호(화합물의 잠재적인 유용성을 예시하고 화합물의 시험을 위한 동물 모델을 제공할 목적으로 참고로 포함됨)는 신경병성 및 염증성 통증의 모델에서 Kv3.1 및 Kv3.2의 조절제인 화합물의 효능을 나타낸 것이다.
문맥이 달리 필요하지 않는 한, 명세서 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 '포함하다', 및 '포함하는"과 같은 변형은 기술된 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹의 포함을 시사하는 것으로 이해되지만, 임의의 다른 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹의 배제를 시사하는 것으로 이해될 것이다.
이러한 설명 및 청구범위가 일부를 형성하는 출원은 임의의 후속 출원에 대한 우선권에 대한 기초로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구범위는 본원에 기술된 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이러한 것들은 제품, 조성물, 공정, 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 일 예로서 및 비제한적으로, 하기 청구범위를 포함할 수 있다.
본 발명의 조항:
조항 1 - 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체:
상기 식에서,
R1은 H 또는 메틸이며;
R2 및 R3은 둘 모두 메틸이거나, R2 및 R3은, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로프로필 고리이며;
R4는 메틸 또는 에틸이며;
R5는 H 또는 메틸이거나;
R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C4 스피로 카보사이클릴을 형성한다.
조항 2 - 조항 1에 있어서, R1이 H인, 화합물.
조항 3 - 조항 1에 있어서, R1이 메틸인, 화합물.
조항 4 - 조항 1 내지 3 중 어느 한 조항에 있어서, R2 및 R3이 스피로 사이클로프로필 고리인, 화합물.
조항 5 - 조항 1 내지 3 중 어느 한 조항에 있어서, R2가 메틸이며, R3이 메틸인, 방법.
조항 6 - 조항 1 내지 5 중 어느 한 조항에 있어서, R4가 메틸인, 화합물.
조항 7 - 조항 1 내지 5 중 어느 한 조항에 있어서, R4가 에틸인, 화합물.
조항 8 - 조항 1 내지 7 중 어느 한 조항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
조항 9 - 조항 1 내지 7 중 어느 한 조항에 있어서, R5가 메틸인, 화합물.
조항 10 - 조항 1 내지 9 중 어느 한 조항에 있어서, R4 및 R5가 상이할 때, 이러한 것들이 하기 입체화학 배열을 갖는, 화합물:
조항 11 - 조항 1 내지 9 중 어느 한 조항에 있어서, R4 및 R5가 상이할 때, 이러한 것들이 하기 입체화학 배열을 갖는, 화합물:
조항 12 - 조항 1 내지 5 중 어느 한 조항에 있어서, R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
조항 13 - 조항 1 내지 5 중 어느 한 조항에 있어서, R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로부틸을 형성하는, 화합물.
조항 14 - 조항 1에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
7-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온;
6-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온;
(5S)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
또는 이의 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체.
조항 15 - 조항 1에 있어서, 5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 16 - 조항 1에 있어서, 3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 17 - 조항 1에 있어서, (5R)-5-에틸-5-메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 18 - 조항 1에 있어서, 5,5-디메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 19 - 조항 1에 있어서, (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 20 - 조항 1에 있어서, (5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 21 - 조항 1에 있어서, 5,5-디메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 22 - 조항 1에 있어서, (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 23 - 조항 1에 있어서, (5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 24 - 조항 1에 있어서, (5R)-5-에틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 25 - 조항 1에 있어서, (5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 26 - 조항 1에 있어서, (5R)-5-에틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 27 - 조항 1에 있어서, 7-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온인, 화합물.
조항 28 - 조항 1에 있어서, 6-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온인, 화합물.
조항 29 - 조항 1에 있어서, (5S)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
조항 30 - 조항 1 내지 29 중 어느 한 조항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물.
조항 31 - 약제로서 사용하기 위한 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물.
조항 32 - 조항 31에 있어서, 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 화합물.
조항 33 - 조항 31에 있어서, 조현병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 화합물.
조항 34 - 조항 31에 있어서, 청각 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 화합물.
조항 35 - 조항 31에 있어서, 통증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 화합물.
조항 36 - 조항 31에 있어서, 허약성 X의 치료에서 사용하기 위한, 화합물.
조항 37 - 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
조항 38 - 조현병을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
조항 39 - 청각 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
조항 40 - 통증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
조항 41 - 허약성 X를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
조항 42 - 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물의 용도.
조항 43 - 조현병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물의 용도.
조항 44 - 청각 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물의 용도.
조항 45 - 통증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물의 용도.
조항 46 - 허약성 X의 치료를 위한 약제의 제조에서 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물의 용도.
조항 47 - 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
조항 48 - 추가 약제학적으로 허용되는 활성 성분과 함께 사용하기 위한 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른 화합물.
조항 49 - 하기 화학식 (II) 또는 (XVI)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은 조항 1에서 규정된 바와 같으며, X는 할로, 예를 들어, Br임].
조항 50 - 하기 화학식 (XVI)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은 조항 1에서 규정된 바와 같음].
조항 51 - 화학식 (IV)의 화합물:
[상기 식에서, R4 및 R5는 조항 1에서 규정된 바와 같으며, Y는 할로, 예를 들어, Cl임].
조항 52 - 히단토인의 2차 질소를 통해 또는 트리아졸론의 2차 질소를 통해 기 L로 작용화된 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 따른, 화학식 (I)의 화합물의 유도체, 또는 이의 염 및/또는 용매화물로서, L은
a) -PO(OH)O-·M+(여기서, M+는 약제학적으로 허용되는 1가 반대이온임),
b) -PO(O-)2·2M+,
c) -PO(O-)2·D2+(여기서, D2+는 약제학적으로 허용되는 2가 반대이온임),
d) -CH(RX)-PO(OH)O-·M+(여기서, RX는 수소 또는 C1-3 알킬임),
e) -CH(RX)-PO(O-)2·2M+,
f) -CH(RX)-PO(O-)2·D2+,
g) -SO3 -·M+,
h) -CH(RX)-SO3-·M+, 및
i) -CO-CH2CH2-CO2·M+로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물의 유도체, 또는 이의 염 및/또는 용매화물.
조항 53 - 조항 1 내지 36 중 어느 한 조항에 있어서, 천연 동위원소 형태인, 화합물.
조항 54 - 조항 1 내지 48, 52 또는 53 중 어느 한 조항에 있어서, 경구 투여를 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 55 - 조항 1 내지 48 또는 52 내지 54 중 어느 한 조항에 있어서, 하루에 2 내지 400 mg, 예를 들어, 하루에 2 내지 300 mg, 특히 하루에 5 내지 250 mg으로 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 56 - 조항 1 내지 48 또는 52 내지 55 중 어느 한 조항에 있어서, 하루에 1회 또는 2회 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 57 - 조항 56에 있어서, 하루에 1회 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 58 - 조항 56에 있어서, 하루에 2회 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 59 - 조항 1 내지 48 또는 52 내지 58 중 어느 한 조항에 있어서, 적어도 3개월의 기간 동안 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 60 - 조항 1 내지 48 또는 52 내지 58 중 어느 한 조항에 있어서, 인간 대상체에 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 61 - 조항 60에 있어서, 18 내지 65세와 같은 인간 성인에게 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 62 - 조항 60에 있어서, 66세 이상의 인간에게 투여하기 위한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 63 - 조항 60에 있어서, 18세 미만, 예를 들어, 4 내지 17세의 인간 대상체에 대한, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
조항 64 - 조항 1 내지 48, 52, 53 또는 59 내지 63 중 어느 한 조항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체가 패치 또는 임플란트에 의해 전달되는, 화합물, 방법, 용도, 조성물 또는 유도체.
참고문헌
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 모든 간행물은 각 개별 간행물이 충분히 기술된 것처럼 본원에 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것처럼 본원에 참고로 포함된다.
Claims (41)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체:
[상기 식에서,
R1은 H 또는 메틸이며;
R2 및 R3은 둘 모두 메틸이거나, R2 및 R3은, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로프로필 고리이며;
R4는 메틸 또는 에틸이며;
R5는 H 또는 메틸이거나;
R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C4 스피로 카보사이클릴을 형성함]. - 제1항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 스피로 사이클로프로필인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, R2가 메틸이며, R3이 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 에틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는, 여기에 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클로부틸을 형성하는, 화합물.
- 제1항에 있어서,
5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
7-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온;
6-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온;
(5S)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온
또는 이의 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물. - 제1항에 있어서, 5,5-디메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-5-에틸-5-메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 5,5-디메틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 5,5-디메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-5-에틸-3-(5-스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시피라진-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-3-[5-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R)-5-에틸-3-[5-[(3,3,7-트리메틸-2H-벤조푸란-4-일)옥시]피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 7-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 6-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온인, 화합물.
- 제1항에 있어서, (5S)-5-에틸-3-[5-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피라진-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온인, 화합물.
- 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 청각 장애, 조현병, 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 수면 장애, 청각 과민증 및 음량 인식 장애, 메니에르 병, 균형 장애, 및 내이 장애, 충동 조절 장애, 성격 장애, 주의 결핍/과잉 행동 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 섭식 장애, 인지 장애, 운동 실조, 통증, 예를 들어, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 여러 가지 종류의 통증, 루이 신체 치매 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는, 화합물, 용도, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하루에 2 내지 400 mg, 예를 들어, 하루에 2 내지 300 mg, 특히, 하루에 5 내지 250 mg으로 투여되는, 화합물, 용도, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하루에 1회 또는 2회 투여되는, 화합물, 용도, 방법 또는 조성물.
- 제35항에 있어서, 화합물이 하루에 1회 투여되는, 화합물, 용도, 방법 또는 조성물.
- 제35항에 있어서, 화합물이 하루에 2회 투여되는, 화합물, 용도, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 적어도 3개월의 기간 동안 투여되는, 화합물, 용도, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하루에 1회 또는 2회, 하루에 2 내지 400 mg, 예를 들어, 하루에 2 내지 300 mg, 특히, 하루에 5 내지 250 mg으로 경구 투여되는, 화합물, 용도, 방법 또는 조성물.
- 하기 화학식 (II) 또는 (XVI)의 화합물:
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은 청구항 제1항에서 규정된 바와 같으며, X는 할로, 예를 들어, Br임]. - 하기 화학식 (IV)의 화합물:
[상기 식에서, R4 및 R5는 청구항 1항에서 규정된 바와 같으며, Y는 할로, 예를 들어, Cl임].
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