JP7036725B2 - Kv3チャネルのヒダントインモジュレーター - Google Patents
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Description
本発明は、特に、抗精神病薬としての、新規化合物、それらを含有する医薬組成物、及び療法におけるそれらの使用に関する。該化合物の他の用途としては、聴覚消失及び耳鳴を含む聴覚障害及び聴覚関連障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、睡眠障害、及び認知機能低下が症状である障害の予防又は治療が挙げられる。
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより正の電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高頻度で発火するそれらの能力に貢献している(Rudyらの文献、2001)。Kv3.1~3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献、1994)。Kv3.1~3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献、1999;Martinaらの文献、1998;McDonaldらの文献、2006;Changらの文献、2007)、視床において(例えば、Kastenらの文献、2007)、小脳において(例えば、Saccoらの文献、2006;Puenteらの文献、2010)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献、2001)差次的に発現されている。
本発明は、式(I)の化合物:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;或いは
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができ;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい)
を提供する。
本発明を、以下の図面を参照して、単に例としてのみ説明する。
本発明は、式(I):
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基である:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;或いは
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができ;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物を提供する。
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-2-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
からなる群から選択されるか、又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物である。
に示されるように、基「L」によって、ヒダントインの二級窒素を官能化することにより形成される。
-PO(OH)O-・M+(式中、M+は、医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
-PO(O-)2・2M+、
-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は、医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは、水素又はC1-3アルキルである)、
-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
-SO3 -・M+、
-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
-CO-CH2CH2-CO2・M+
から選択される。
-Fe粉末及び塩化アンモニウムの存在下、溶媒、例えば、THF/水の混合物中、例えば、室温での還元
-Fe粉末及び塩酸の存在下、溶媒、例えば、エタノール/水の混合物中、室温からリフラックスまでの範囲の温度での還元。
式(XII)の化合物は、逐次様式で式(XIII)の化合物から調製することができる
-エタノール中の水中2N HClなどの酸性条件における脱保護
-溶媒のエバポレーション、0℃でのMOMClの添加、及び0℃での、溶媒、例えば、THF中での強塩基、例えば、NaHの使用
-0℃でのリチウムアルミニウムヒドリドを用いる還元。
式(Xac)のフェノールは、水酸化物塩基、例えば、水酸化ナトリウムを用いて、溶媒、例えば、水及びメタノールの混合物中、例えば、室温で、式(XVIII)の化合物から調製することができる。
式(XIX)の化合物は、溶媒、例えば、アセトニトリル中、例えば、室温で、塩基、例えば、炭酸カリウム及び求電子剤、例えば、3-ブロモ-2-メチル-1-プロペンを用いて、式(XX)の化合物から調製することができる。
式(Xba)及び(Xbb)のフェノールは、式(XXVa)及び(XXVb)のTBDMSで保護された化合物から、フッ化物源、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下、適当な溶媒、例えば、THF中、0℃から室温までの範囲の温度で該保護基を除去して調製することができる。
1.可聴閾の変化、すなわち、他の音が全く存在しない状態で聞くことができる純音の最低の音レベルの上昇;
2.耳鳴;及び
3.中枢性聴覚処理の低下、例えば、損なわれた聴覚の時間的処理及び/又は音声理解。
5-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-2-アミン
本発明を、以下に記載する化合物によって説明する。以下の実施例は、具体的な本発明の化合物の実験室的合成を説明するものであり、化合物又はプロセスに関して本発明の範囲を限定することを決して意味しない。具体的な試薬、溶媒、温度、及び時間が用いられるが、類似の結果を生じさせるために使用することができる多くの可能な等価な代替手段が存在することが理解される。本発明は、そのような等価物を含むことを意図している。
特に断りのない限り、出発材料、試薬、及び溶媒は、商業的な供給業者から得て、さらなる精製を行わずに使用した。特に断りのない限り、キラル中心を有する全ての化合物は、ラセミ体である。反応が、以前のもの、より完全には記載した反応と、類似の様式で実施されたと記載されている場合、使用した一般反応条件は本質的に同じである。使用したワークアップ条件は、本技術分野において標準的なタイプのものであるが、ある反応と別の反応とで改変した可能性もある。出発材料は、必ずしも言及されたバッチから調製されたものではない可能性がある。合成された化合物は、例えば、85%から98%までの範囲にわたるさまざまな純度を有し得る。場合によってはモル数及び収率の計算は、これに合わせる。
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィーによるトレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、2996 PDA検出器を取り付け、かつ正又は負のエレクトロスプレーイオン化モードで動作するWaters Micromass ZQ(商標)質量分析計に連結されたUPLC/MS Acquity(商標)システムで取得した[LC/MS-ES(+又は-):分析は、Acquity(商標)UPLC BEH C18カラム(50×2.1mm、1.7 μm粒度)を用いて行った。一般方法:移動相:A:(水+0.1% HCO2H)/B:(CH3CN+0.06% HCO2H)。グラジエント:t=0分で3%の(B)、t=0.05分で6%の(B)、t=0.57分で70%の(B)、t=1.06分で99%の(B)、0.389分間継続、t=1.45分で3%の(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0mL/分。質量範囲:ES(+):100~1000amu。ES(-):100~800amu。UV検出範囲:210~350nm。記載した化合物の分析的キャラクタリゼーションにおける本方法の使用は、「UPLC」で示す。
全イオン電流(TIC)及びDAD UV クロマトグラフィーによるトレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、PDA検出器を取り付け、かつ正及び負の交互エレクトロスプレーイオン化モードで動作するWaters SQD質量分析計に連結されたUPLC/MS Acquity(商標)システムで取得した[LC/MS-ES+/-:分析は、Acquity(商標)UPLC BEH C18カラム(50×2.1mm、1.7μm粒度)を用いて行った。移動相:A:(NH4HCO3の10mM水溶液(アンモニアでpH10に調整))/B:CH3CN。グラジエント:t=0分で3%の(B)、t=1.06分で99%の(B)、0.39分間継続、t=1.46分で3%の(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0mL/分。質量範囲:ES(+):100~1000amu。ES(-):100~1000amu。UV検出範囲:220~350nm。記載した化合物の分析的キャラクタリゼーションにおける本方法の使用は、「UPLC_B」で示す。
(酢酸2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)
UPLC_B:0.41分、229[M-H]-
(酢酸2-ブロモ-3-[(2-メチル-2-propen-1-イル)オキシ]フェニル)
(酢酸3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)
(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール)
(1,3-ビス{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン)
(2,6-ビス{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}フェニル)(オキソ)酢酸エチル)
(2-(2,6-ビス{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸エチル)
(1-(2,6-ビス{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル)
(2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-3-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}フェノール)
(4-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン])
(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール)
(2,4-ビス(メトキシメトキシ)-1-メチル-ベンゼン)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.811分;213[M+H]+。
(2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]-2-オキソ酢酸エチル)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.865分。
(2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]プロパ-2-エン酸エチル)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.930分。
(1-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.028分。
(2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-3-(メトキシメトキシ)-6-メチル-フェノール)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.690分;239[M+H]+。
(4-(メトキシメトキシ)-7-メチル-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン])
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.024分;221[M+H]+。
(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.647分;177[M+H]+。
(5-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]-2-ニトロピリジン)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.036分;299[M+H]+。
(5-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-2-アミン)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.688分;269[M+H]+。
(N-[(1R)-1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]カルバモイル]プロピル]カルバミン酸tert-ブチル)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.51分;454[M+H]+。
((2R)-2-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]ブタンアミド)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.988分;354[M+H]+。
(N-[(1R)-1-[(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)カルバモイル]プロピル]カルバミン酸tert-ブチル)
((2R)-2-アミノ-N-[5-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ブタンアミド)
((5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.18分;380[M+H]+。
(5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン)
((5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン)
参照実施例RE1
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル
(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.2又はKv3.1を調節する能力は、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物のKv3.3及びKv3.4を含む他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。
ヒトKv3.2チャネル(hKv3.2)に対する化合物の効果を評価するために、hKv3.2を発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞を、pCIH5-hKv3.2ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び500μg/mLのハイグロマイシン-B(Invitrogen社製)を補ったDMEM/F12培地中で培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
実験当日に、細胞をインキュベーターから取り出し、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を移動させ、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのために1mlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を得た。
実験は、室温で、PatchPlate(商標)PPCを用いたIonWorks Quattro(商標)平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistance)(Rp)は、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。-70mVの保持電位から-15mVへの第1の試験パルスを100ms印加し、さらに-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを50ms印加した。次いで、細胞を-100mVでさらに100ms維持し、次いで、-100mVから40mVへの電圧ランプを200msにわたり印加した。試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下(先読み取り)及び存在下(後読み取り)で実施できる。先読み取りと後読み取りとを、化合物の添加とそれに続く3分のインキュベーションにより分けることができる。
細胞内液は下記を含んでいた(mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
化合物の非存在下でのシール抵抗(>20MΩ)とピーク電流振幅(>500pA、40mVの電圧ステップで)の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。-15mV電圧ステップで測定した薬物添加前と添加後の間の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を測定し、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50μMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBase又はXLフィットソフトウェアにおいて4パラメータロジスティック関数を利用する濃度-反応データのフィッティングにより決定した。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
(式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、且つTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である)。
(材料及び方法)
抗凝固剤としてK3-EDTAを用いて実験の週に採取されたラット全血を、等張リン酸バッファー1:1(v/v)で希釈する。-20℃で凍結して保管したラット全脳を解凍して、人工脳脊髄液(CSF)1:2(w/v)にホモジナイズする。
その後、血液及び脳組織結合を、以下の式を用いて決定する:
Afu=バッファー/血液、又はAfu=CSF/脳
(式中、Afu=見かけの非結合画分;バッファー=バッファー区画で決定された分析物/内部標準の比率;血液=血液区画で決定された分析物/内部標準の比率;脳=脳区画で決定された分析物/内部標準の比率である)
従って:
%結合率=(1-fucr)×100
%非結合率=100-%結合率。
血液/脳関門(BBB)を自由に通過可能な化合物については、血液及び脳内での非結合濃度は、定常状態分布条件下では等価であろう。したがって、Kbb値は:
Fu(血液)/Fu(脳)
として計算でき、これは、排出ポンプ輸送体が関与しないとすれば、脳中濃度対血中濃度比(Ct(脳)/Ct(血液))と等価であると期待される。
(材料及び方法)
成体雄性ラット(Charles River社、イタリアItaly)に、試験化合物を、1mg/kg(5ml/kg、水中5%v/vのDMSO、0.5%w/vのHPMC中)で経口投与、及び0.5mg/kg(2ml/kg、生理食塩水中5%v/vのDMSO40%w/vのPEG400中)で静脈内投与する。経口投与の後に、血液試料を、深いイソフルオラン麻酔下、各ラット(1時点あたりラット1頭)の門脈及び心臓から採取する。静脈内投与の後に、連続的な血液試料を、各ラットの外側尾静脈から採取する。ラットのさらなる群(試験化合物1種あたりn=1)は、上記したような1mg/kgでの試験化合物の経口投与のすぐ前に、PgP輸送阻害剤であるエラクリダール(3mg/kg)の単回の静脈内投与を受ける。血液及び脳試料を、これらの動物への投与の0.5時間後である単一の時点に採取する。全ての場合において、血液試料は、カリウムEDTAチューブ内に採取される。
経口又は静脈内いずれかでの投与後の種々の時点での血液中(ng/mlとして表す)及び脳内(ng/gとして表す)の試験化合物の濃度を、WinNonLin Professionalバージョン4.1を用いる非コンパートメント薬物動態モデルを用いて分析する。以下のパラメーターが得られる:
静脈内投与:経時的最高濃度(Cmax)、経時的積分濃度(AUC)、クリアランス(Clb)、分布の体積(Vss)、及び半減期(t1/2)。
経口投与:Cmax、最高濃度の時間(Tmax)、AUC、バイオアベイラビリティ(F%)、吸収された画分(Fa%)、血液対脳比(AUC BB)、及びエラクリダールの存在下でのAUC BBの倍数変化。
以下の化合物:
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン-WO2012/076877の実施例58(本明細書では「化合物X」と称する)
対象は、1群あたり6頭の雄性Wistar Hanoverラットを含んでいた(225±2g)。
実験手順は全て、研究における動物の使用に関する施設内倫理委員会による審査の後に承認され、英国内務省動物処置法(UK Home Office Animal Procedures Act)(1986)に従い実施された。治療群を無作為化しかつ盲検とした。6頭のラットの群を用いた。
神経障害性疼痛を、坐骨神経の部分的結紮によって誘導した。簡単に述べると、ラットを麻酔し(イソフルラン/O2吸入)、左坐骨神経を小さな切込みから大腿中央レベルで露出させ、神経の厚みの1/3~1/2を、7.0絹縫合糸内にしっかりと結紮した。該創傷を、外科手術用接着剤で閉じた。動物を回復するに任せ、外科手術の12~15日後に試験した。
機械的痛覚過敏を、持続性の炎症性疼痛モデルにおいて調査した。痛覚過敏を、Freundの完全アジュバント(FCA)の左後足内への足底内注入(25μl)によって誘導した。
機械的痛覚過敏を、くさび形のプローブ(面積1.75mm2)を取り付けた無痛覚計(Analgesymeter)(Ugo-Basile社、Milan)を用いてラットの足の背面に対して加えられた増加する機械的な力に対する足引っ込め閾値(PWT)を測定することにより、神経障害性疼痛のモデルにおいて調査した。カットオフは、250gに設定し、エンドポイントは、後足の引っ込めとした。同側及び対側双方の足引っ込め読み取り値を得た。
行動の疼痛読み取り値に加えて、試験全体にわたって各ラットを一般行動の変化について観察した。
(神経障害性疼痛試験)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における104±1gと比較して、66±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された。
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の機械的刺激に対する引っ込め閾値の顕著な低減をもたらした。平均未処置閾値読み取り値は、105±1gであった。FCA注入の24時間後、対側の足における104±1.0gと比較して、65±1.0gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された。
神経障害性疼痛及び炎症性疼痛のラットモデルにおいて、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの選択的モジュレーターである化合物Xは、急性投与した場合、疼痛の行動測定を反転させるのに効果的であったが、通常の行動には有意な変化をもたらさなかった。これらのデータは、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの調節が、疼痛の治療において見込みがあるという命題を強く支持する。
特許出願第WO2011/069951号、第WO2012/076877号、第WO2012/168710号、第WO2013/175215号、及び第WO2013/182851号(動物モデルデータを提供する目的のために全てが引用により組み込まれる)は、発作、活動亢進、睡眠障害、精神障害、聴覚障害、及び双極性障害の動物モデルにおけるKv3.1及びKv3.2のモジュレーターである化合物の活性を実証している。
本明細書に引用された、特許及び特許出願を含むがそれらに限定されない刊行物の全ては、各個別の刊行物が、完全に述べられているかのように本明細書に引用により組み込まれていると具体的且つ個別に示されるかのように、引用により本明細書に組み込まれる。
(構成1)
式(I)の化合物:
(化1)
(式中:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
(化2)
(式中:
R 1 は、H、C 1-4 アルキル、ハロ、ハロC 1-4 アルキル、CN、C 1-4 アルコキシ、又はハロC 1-4 アルコキシであり;
R 2 は、H、C 1-4 アルキル、C 3-5 スピロカルボシクリル、ハロC 1-4 アルキル、又はハロであり;
R 3 は、H、C 1-4 アルキル、ハロC 1-4 アルキル、ハロであり;或いは、R 3 は、存在せず;
R 13 は、H、C 1-4 アルキル、ハロC 1-4 アルキル、ハロであり;或いは、R 13 は、存在せず;
R 14 は、H、C 1-4 アルキル、ハロC 1-4 アルキル、ハロであり;或いは、R 14 は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
R 16 は、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルコキシ、又はCNであり;
R 17 は、H、ハロ、シアノ、C 1-4 アルキル、又はC 1-4 アルコキシであり;但し、R 17 が、Hである場合、R 16 は、パラ位にはないことを条件とする);
R 4 は、C 1-4 アルキルであり;
R 5 は、H又はC 1-4 アルキルであり;或いは
R 4 及びR 5 は、縮合してC 3-4 スピロカルボシクリルを形成することができ;
ここで、R 2 及びR 3 は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R 2 は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R 13 及びR 14 は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい)
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物。
(構成2)
以下のものである構成1記載の化合物:
(化3)
(式中:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
(化4)
(式中:
R 1 は、H、C 1-4 アルキル、ハロ、ハロC 1-4 アルキル、CN、C 1-4 アルコキシ、又はハロC 1-4 アルコキシであり;
R 2 は、H、C 1-4 アルキル、C 3-5 スピロカルボシクリル、ハロC 1-4 アルキル、又はハロであり;
R 3 は、H、C 1-4 アルキル、ハロC 1-4 アルキル、ハロであり;或いは、R 3 は、存在せず;
R 13 は、H、C 1-4 アルキル、ハロC 1-4 アルキル、ハロであり;或いは、R 13 は、存在せず;
R 14 は、H、C 1-4 アルキル、ハロC 1-4 アルキル、ハロであり;或いは、R 14 は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
R 16 は、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルコキシ、又はCNであり;
R 17 は、H、ハロ、シアノ、C 1-4 アルキル、又はC 1-4 アルコキシであり;但し、R 17 が、Hである場合、R 16 は、パラ位にはないことを条件とする);
R 4 は、C 1-4 アルキルであり;
R 5 は、H又はC 1-4 アルキルであり;或いは
R 4 及びR 5 は、縮合してC 3-4 スピロカルボシクリルを形成することができ;
ここで、R 2 及びR 3 は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R 2 は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R 13 及びR 14 は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい)。
(構成3)
Wが(Wa)基である、構成1又は2記載の化合物。
(構成4)
Wが(Wb)基である、構成1又は2記載の化合物。
(構成5)
環Aが:
(化5)
(式中、
(化6)
は、環Aがフェニル環に縮合される位置を示す)
である、構成1~4のいずれか1項記載の化合物。
(構成6)
環Aが:
(化7)
(式中、
(化8)
は、環Aが縮合するフェニル環の一部を示す)
である、構成1~4のいずれか1項記載の化合物。
(構成7)
環Aが、ヘテロ原子を1つ有する、構成1~5のいずれか1項記載の化合物。
(構成8)
環Aが:
(化9)
(式中、
(化10)
は、環Aがフェニル環に縮合される位置を示す)
である構成7記載の化合物。
(構成9)
環Aが:
(化11)
(式中、
(化12)
は、環Aがフェニル環に縮合される位置を示す)
である、構成8記載の化合物。
(構成10)
環Aが:
(化13)
(式中、
(化14)
は、環Aがフェニル環に縮合される位置を示す)
である構成8記載の化合物。
(構成11)
R 1 が、Hである、構成1~10のいずれか1項記載の化合物。
(構成12)
R 1 が、メチルである、構成1~10のいずれか1項記載の化合物。
(構成13)
R 2 が、H、C 1-4 アルキル、C 3-5 スピロカルボシクリル、又はハロC 1-4 アルキルである、構成1~12のいずれか1項記載の化合物。
(構成14)
R 2 が、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、C 3-5 スピロカルボシクリル、トリフルオロメチル、又は2,2,2-トリフルオレチル(trifluorethyl)である、構成13記載の化合物。
(構成15)
R 2 が、メチル、エチル、tert-ブチル、シクロプロピル、又はC 3-5 スピロカルボシクリルである、構成14記載の化合物。
(構成16)
R 3 が、H、C 1-4 アルキル、ハロC 1-4 アルキル、又はハロである、構成1~15のいずれか1項記載の化合物。
(構成17)
R 3 が、H、メチル、エチル、tert-ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又は2,2,2-トリフルオレチル(trifluorethyl)である、構成16記載の化合物。
(構成18)
R 3 が、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルである、構成17記載の化合物。
(構成19)
R 3 が、Hである、構成18記載の化合物。
(構成20)
R 3 が、存在しない、構成1~15のいずれか1項記載の化合物。
(構成21)
R 13 が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、構成1~20のいずれか1項記載の化合物。
(構成22)
R 13 が、Hであるか又は存在しない、構成21記載の化合物。
(構成23)
R 14 が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、構成1~22のいずれか1項記載の化合物。
(構成24)
R 14 が、Hであるか又は存在しない、構成23記載の化合物。
(構成25)
R 4 が、メチル又はエチルである、構成1~24のいずれか1項記載の化合物。
(構成26)
R 5 が、Hである、構成1~25のいずれか1項記載の化合物。
(構成27)
R 5 が、C 1-4 アルキルである、構成1~25のいずれか1項記載の化合物。
(構成28)
R 5 が、メチルである、構成27記載の化合物。
(構成29)
R 4 及びR 5 が、以下の立体化学配置:
(化15)
を有する、構成1~28のいずれか1項記載の化合物。
(構成30)
Wが、(Wc)基である、構成1又は2記載の化合物。
(構成31)
R 16 が、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルコキシ、又はシアノであり、かつR 17 が、H、ハロ、C 1-4 アルキル、及びC 1-4 アルコキシであり;但し、R 17 が、Hである場合、R 16 は、パラ位にはないことを条件とする、構成30記載の化合物。
(構成32)
R 16 が、ハロ、C 1-4 アルキル、又はC 1-4 アルコキシである、構成31記載の化合物。
(構成33)
R 16 が、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、又はハロ-C 1-4 アルコキシであり;かつR 17 が、H、シアノ、又はアルキルである、構成30記載の化合物。
(構成34)
R 16 が、プロピル、ブチル、メトキシ、プロポキシ、又はトリフルオロメトキシであり;かつR 17 が、H、シアノ、又はメチルである、構成30記載の化合物。
(構成35)
R 16 及びR 17 のうちの一方が、メタ位にあり、かつR 16 又はR 17 のうちの残りの一方が、パラ位にある、構成30~34のいずれか1項記載の化合物。
(構成36)
R 16 及びR 17 のうちの一方がメタ位にあり、かつR 16 又はR 17 のうちの残りの一方が、オルト位にある、構成30~34のいずれか1項記載の化合物。
(構成37)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-2-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;及び
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
からなる群から選択される構成1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩及び/又は溶媒和物。
(構成38)
薬品としての使用のための、構成1~37のいずれか1項記載の化合物。
(構成39)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量知覚の障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛などの疼痛、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療に使用するための、構成38記載の化合物。
(構成40)
聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療に使用するための、構成39記載の化合物。
(構成41)
急性騒音性聴覚消失の予防に使用するための、構成38記載の化合物。
(構成42)
聴覚消失又は耳鳴の予防又は治療に使用するための、構成39又は40記載の化合物。
(構成43)
医薬として活性なさらなる薬剤と併用するための、構成38~42のいずれか1項記載の化合物。
(構成44)
構成1~37のいずれか1項記載の化合物を対象に投与することによる、聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量知覚の障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛などの疼痛、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための方法。
(構成45)
急性騒音性聴覚消失の予防のための方法であって、それを必要としている対象に、構成1~37のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(構成46)
聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療のための、構成44記載の方法。
(構成47)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量知覚の障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛などの疼痛、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための薬品の製造における、構成1~37のいずれか1項記載の化合物の使用。
(構成48)
聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療のための薬品の製造における構成47記載の化合物の使用。
(構成49)
急性騒音性聴覚消失の予防のための薬品の製造における構成1~37のいずれか1項記載の化合物の使用。
(構成50)
前記疾患又は障害が、聴覚障害である、構成39記載の使用のための化合物、構成44記載の方法、又は構成47記載の使用。
(構成51)
前記聴覚障害が、聴覚神経障害、聴覚処理障害、聴覚消失、例えば、突発性聴覚消失、騒音性聴覚消失、物質誘発性聴覚消失、60歳超、65歳超、70歳超又は75歳超の年齢の成人における聴覚消失(老人性難聴)、及び耳鳴から選択される、構成50記載の使用のための化合物、方法、又は使用。
(構成52)
前記疾患又は障害が、統合失調症である構成39記載の使用のための化合物、構成44記載の方法、又は構成47記載の使用。
(構成53)
前記疾患又は障害が、物質乱用障害である、構成39記載の使用のための化合物、構成44記載の方法、又は構成47記載の使用。
(構成54)
前記疾患又は障害が、疼痛である、構成39記載の使用のための化合物、構成44記載の方法、又は構成47記載の使用。
(構成55)
前記疼痛が、神経障害性疼痛である、構成54記載の使用のための化合物、方法、又は使用。
(構成56)
前記疼痛が、炎症性疼痛である、構成54記載の使用のための化合物、方法、又は使用。
(構成57)
前記疼痛が、種々の疼痛である、構成54記載の使用のための化合物、方法、又は使用。
(構成58)
構成1~37のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
(構成59)
式Va、Vb、及びVc:
(化16)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 13 、R 14 、R 16 、及びR 17 は、構成1において定義された通りである)
から選択される化合物、又はその塩。
(構成60)
以下:
(化17)
(式中、Lは、以下:
a)-PO(OH)O - ・M + (式中、M + は、医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O - ) 2 ・2M + 、
c)-PO(O - ) 2 ・D 2+ (式中、D 2+ は、医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(R X )-PO(OH)O - ・M + (式中、R X は、水素又はC 1-3 アルキルである)、
e)-CH(R X )-PO(O - ) 2 ・2M + 、
f)-CH(R X )-PO(O - ) 2 ・D 2+ 、
g)-SO 3 - ・M + 、
h)-CH(R X )-SO 3 - ・M + 、及び
-CO-CH 2 CH 2 -CO 2 ・M +
から選択され、かつ
R 4 及びR 5 は、構成1において定義された通りである)
に示されるとおり、ヒダントインの二級窒素で官能化された、構成1~37のいずれか1項記載の化合物のプロドラッグ。
Claims (25)
- 式(I)の化合物:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;或いは
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができ;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい)
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物。 - Wが(Wa)基である、請求項1記載の化合物。
- Wが(Wb)基である、請求項1記載の化合物。
- R1が、H、又はメチルである、請求項1~4のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルである、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルである;或いは、R3は、存在しない、請求項1~6のいずれか1項記載の化合物。
- R13が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、請求項1~7のいずれか1項記載の化合物。
- R14が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、メチル又はエチルである、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物。
- R5が、H又はメチルである、請求項1~10のいずれか1項記載の化合物。
- Wが、(Wc)基である、請求項1記載の化合物。
- R16が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、又はシアノであり、かつR17が、H、ハロ、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする、請求項13記載の化合物。
- (5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-2-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;及び
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
からなる群から選択される請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物。 - 請求項1~15のいずれか1項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量知覚の障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、てんかん、疼痛、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療に使用するための、請求項16記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、統合失調症である、請求項17記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、疼痛である、請求項17記載の医薬組成物。
- 脆弱X症候群の予防又は治療における使用のための、請求項16記載の医薬組成物。
- 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物が、医薬として活性なさらなる薬剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項16~20のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 医薬として許容し得る担体又は賦形剤をさらに含む、請求項16~21のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 以下:
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は、医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は、医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは、水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+
から選択され、かつ
R4及びR5は、請求項1において定義された通りである)
に示されるとおり、ヒダントインの二級窒素で官能化された、請求項1~15のいずれか1項記載の化合物のプロドラッグ。
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