HRP20080507A2 - Supstituirani derivati morfolina i tiomorfolina - Google Patents

Abstract

Ovaj izum se odnosi na supstituirane derivate morfolina i tiomorfolina koji imaju opću formulu I ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli te na njihovu uporabu.

Description

Područje izuma

Ovaj izum se odnosi na nove supstituirane derivate morfolina i tiomorfolina koji otvaraju kalijeve ionske kanale roda KCNQ. Ti su spojevi korisni u liječenju poremećaja i bolesti uslijed kojih dolazi do otvaranja kalijevih ionskih kanala roda KCNQ, od kojih je jedna takva bolest epilepsija.

Prethodno stanje struke

Ionski kanali su stanični proteini koji reguliraju kolanje iona, uključujući kalij, kalcij, klor i natrij, u stanice i iz njih. Ti se kanali nalaze u životinjskim i ljudskim stanicama i djeluju na različite procese, uključujući transmisiju neurona, grčenje mišića i staničnu sekreciju.

Ljudi imaju preko 70 gena koji kodiraju podtipove kalijevih kanala (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000., 1, 21-30) koji su vrlo različiti s obzirom ne samo na strukturu nego i na funkciju. Neuronski kalijevi kanali, koji se nalaze u mozgu, prije svega su odgovorni za održavanje negativnog potencijala mirujuće membrane, kao i za kontrolu repolarizacije membrane nakon djelatnog potencijala.

Jedna podvrsta gena kalijevih kanala je rod KCNQ. Pokazalo se da mutacije u četiri od pet KCNQ gena uzrokuju bolesti koje uključuju srčane aritmije, gluhoću i epilepsiju (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000., 1, 21-30).Smatra se da gen KCNQ kodira korelat kanala kalija koji se nalazi u vanjskim dlakavim stanicama kohleje i u dlakavim stanicama tipa I vestibularnog aparata, u kojem mutacije mogu dovesti do jednog oblika nasljedne gluhoće.

KCNQ1 (KvLQT1) skupljen je zajedno s proizvodom gena KCNE1 (minimalni K(+)-kanalni protein) u srcu i stvara kardijalno usporenu struju (K+) sličnu ispravljaču. Mutacije u tom kanalu mogu uzrokovati jedan oblik nasljednog dugog QT sindroma tipa 1 (LQT1), a može imati veze i s jednim oblikom gluhoće (Robbins, Pharmacol Ther 2001., 90, 1-19).

Geni KCNQ2 i KCNQ3 otkriveni su 1988. godine i izgleda da su mutirani u nasljednom obliku epilepsije poznate kao benigne obiteljske neonatalne konvulzije (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000., 23, 393-398). Proteini koje kodiraju geni KCNQ2 i KCNQ3 lokalizirani su u piramidalnim neuronima ljudskog korteksa i hipokampusa, područja mozga koje se povezuje s nastankom i razvojem napadaja (Cooper i sur., Proceedings National Academy of Science USA 2000., 97, 4914-4919).

KCNQ2 i KCNQ3 su dvije podjedinice kalijevog kanala koje prikazane in vitro tvore "M-struje". M-struja je ne-onesposobljujuća kalijeva struja koja se nalazi u mnogim stanicama neuronskog tipa. U svakom tipu stanice ona je dominantna u kontroli podraživosti membrane budući da je jedina trajna struja u području aktiviranja potencijala djelovanja (Marrion, Annual Review Physiology 1997., 59, 483-504). Modulacija M-struje snažno djeluje na podraživost neurona, na primjer aktiviranje struje će smanjiti podraživost neurona. Otvarači tih KCNQ. kanala ili aktivatori M-struje smanjit će prekomjerno djelovanje neurona i tako mogu biti korisni u liječenju napadaja i drugih bolesti i poremećaja koje karakterizira pretjerano djelovanje neurona, poput neuronske hiperpodraživosti uključujući konvulzivne poremećaje, epilepsiju i neuropatske bolove.

Retigabin (D-23129; N-(2-amino-4-4-fluorobenzilamina)-fenil) etil ester karbamatske kiseline) i njemu analogni spojevi opisani su u EP554543. Retigabin je antikonvulzivni spoj širokog spektra i jakih antikonvulzivnih svojstava, in vitro kao i in vivo. On djeluje nakon oralne ili intraperitonealne primjene kod štakora i miševa u rasponu antikonvulzivnih testova koji uključuju: napadaje inducirane električnom strujom, napadaje inducirane kemijski pomoću pentilentetrazola, pikrotoksina i N-metil-D-aspartata (NMDA), te kod genetskog životinjskog modela, DBA/2 miša (Rostock i sur., Epilepsy Research 1996., 23, 211-223). Osim toga, retigabin djeluje u modelu poticanja amigdale kompleksnih djelomičnih napadaja, što pokazuje da ovaj spoj ima potencijala za antikonvulzivnu terapiju. U kliničkim pokusima retigabin se nedavno pokazao učinkovitim u smanjenju učestalosti napadaja kod epileptičara (Bialer i sur., Epilepsy Research 2002., 51, 31-71). Pokazalo se da retigabin aktivira K(+) struju u neuronskim stanicama, a farmakologija toga je zaključila da se iskazane struje podudaraju s objavljenom farmakologijom M-kanala, koja je nedavno dovedena u vezu s heteromultimerom kanala KCNQ2/3 K(+). To ukazuje na to da bi aktiviranje kanala KCNQ2/3 moglo biti odgovorno za neke od antikonvulzivnih djelovanja tog agensa (Wickenden i sur., Molecular Pharmacology 2000., 58, 591-600) i da bi drugi agensi koji djeluju prema jednakom mehanizmu mogli imati sličnu primjenu.

Također je opisano da kanali KCNQ2 i 3 mogu biti regulirani na više kod modela neuropatskih bolova Wickenden i sur., Society for Neuroscience Abstracts 2002., 454.7), a za modulatore kalijevih kanala pretpostavlja se da djeluju i kod neuropatskih bolova i kod epilepsije (Schroder i sur., Neuropharmacology 2001., 40, 888-898).

Retigabin se pokazao korisnim i kod životinjskih modela neuropatskih bolova (Blackburn-Munro i Jensen, European Journal of Pharmacology 2003., 460, 109-116), te se tako predlaže da se otvarači kanala KCNQ koriste u liječenju poremećaja bolova uključujući neuropatske bolove.

Opisana je lokalizacija KCNQ kanala mRNA u područjima mozga i ostalog centralnog živčanog sustava povezana s bolom (Goldstein i sur., Society of Neuroscience Abstracts 2003., 53.8). Osim uloge kod neuropatskih bolova, pojava mRNA za KCNQ 2-5 u ganglijima trigeminatnog i dorzalnog korijena te u trigeminalnom nucleusu caudalisu znači da otvarači tih kanala mogu također djelovati na osjetilno razvijanje bolova kod migrene (Goldstein i sur., Society for Neuroscience Abstracts 2003., 53.8).

Najnoviji izvještaji pokazuju da se mRNA za KCNQ 3 i 5, uz onaj za KCNQ2, nalaze u astrocitima i glialnim stanicama. Tako kanali KCNQ2, 3 i 5 mogu biti od pomoći u modulaciji sinaptičke aktivnosti u centralnom živčanom sustavu i pridonijeti neuroprotektivnom učinku otvarača kanala KCNQ (Noda i sur., Society for neuroscience Abstracts 2003., 53.9).

Retigabin i drugi modulatori KCNQ mogu, dakle, predstavljati zaštitu od neurodegenerativnih aspekata epilepsije, jer se pokazalo da retigabin sprječava limbičku neurodegeneraciju i izražavanje markera apoptoze nakon epileptičkog stanja izazvanog kainskom kiselinom kod štakora (Ebert i sur., Epilepsia 2002., 43. Suppl 5, 86-95). To može biti relevantno u sprječavanju napredovanja epilepsije kod bolesnika, tj. biti anti-epileptogeno. Pokazalo se također da retigabin usporava napredovanje poticanja hipokampusa kod štakora, daljnjeg modela razvoja epilepsije (Tober i sur., European Journal of Pharmacology 1996., 303, 163-169).

Prema tome se smatra da bi ta svojstva retigabina i drugih modulatora KCNQ mogla spriječiti oštećenja neurona uzrokovana pretjeranim neuroskim djelovanjem i da bi ti spojevi mogli biti korisni u liječenju neurodegenerativnih bolesti i biti modifikatori bolesti (ili antiepileptogeni) kod epileptičara. Pod pretpostavkom da se antikonvulzivni spojevi poput benzodiazepina i klormetiazola klinički rabe u liječenju sindroma ukidanja etanola te da su drugi antikonvulzivni spojevi, npr. gabapentin, vrlo učinkoviti kod životinjskih modela tog sindroma (Watson i sur., Neuropharmacology 1997., 36, 1369-1375), očekujemo da će prema tome i drugi antikonvulzivni spojevi poput otvarača KCNQ biti djelotvorni kod tog stanja.

mRNA za podjedinice KCNQ 2 i 3 nađen je u područjima mozga povezanima s tjeskobom i emocionalnim ponašanjima poput bipolamog poremećaja npr. hipokampus i amigdala (Saganich i sur., Journal of Neuroscience 2001., 21, 4609-4624), a retigabin je opisan kao učinkovit kod nekih životinjskih modela ponašanja sličnog tjeskobi (Hartz i sur., Journal of Psychopharmacology 2003., 17 Suppl. 3, A 28, B 16), dok se drugi antikonvulzivni spojevi klinički rabe u liječenju bipolamog poremećaja. Dakle, otvarači KCNQ mogli bi biti korisni za liječenje poremećaja tjeskobe i bipolamog poremećaja.

WO 200196540 opisuje uporabu modulatora M-struje nastalih izražavanjem gena KCNQ2 i KCNQ3 za nesanicu, dok WO 2001092526 otkriva da se modulatori KCNQ mogu rabiti za liječenje poremećaja spavanja.

WO 01/022953 opisuje uporabu retigabina za profilaksu i liječenje neuropatskih bolova poput alodinije, hiperalgezičnih bolova, fantomskih bolova, neuropatskih bolova u vezi s dijabetičkom neuropatijom i neuropatskih bolova u vezi s migrenom.

WO 02/049628 opisuje uporabu retigabina za liječenje poremećaja tjeskobe poput tjeskobe, poremećaja opće tjeskobe, paničnog straha, opsesivno kompulzivnog poremećaja, socijalne fobije, treme, poremećaja post traumatskog stresa, akutne reakcije na stres, poremećaja prilagodbe, hipohondrijakalnih poremećaja, poremećaja straha od razdvajanja, agorafobije i specifičnih fobija. WO 97/15300 opisuje uporabu retigabina za liječenje neurodegenerativnih poremećaja poput Alzheimerove bolesti, Huntingtonove horeje, skleroze poput multiple skleroze i amiotropne lateralne skleroze, Creutzfeld-Jakobove bolesti, Parkinsonove bolesti, encefalopatije uslijed AIDS-a i drugih encefalopatija u vezi s infekcijama uzrokovanih virusima rubeole, virusa herpesa, borelije i nepoznatih patogena, neurodegeneracija uzrokovanih traumom, stanja neuronske hiperpodraživosti poput onih kod ukidanja lijekova ili intoksikacije te neurodegenerativnih poremećaja perifernog živčanog sustava poput polineuropatija i polineuritisa.

Dakle, vrlo su poželjni novi spojevi koji su snažni otvarači roda KCNQ kalijevih kanala. Također su poželjni novi spojevi s poboljšanim svojstvima u odnosu na poznate spojeve koji otvaraju kalijeve kanale roda KCNQ, poput retigabina. Poželjno je poboljšanje jednog ili više sljedećih parametara:

vrijeme poluraspadanja, bistrenje, selektivnost, interakcije s drugim lijekovima, biološka učinkovitost, djelovanje, mogućnost formuliranja, kemijska stabilnost, metabolička stabilnost, membranska propusnost, topivost i terapeutski indeks. Poboljšanje tih parametara može dovesti do poboljšanja poput:

• poboljšanog režima doziranja kroz smanjivanje broja potrebnih dnevnih doza,

• lakše primjene kod bolesnika koji primaju više lijekova,

• smanjenog broja nuspojava,

• proširenog terapeutskog indeksa,

• poboljšanog podnošenja ili

• poboljšane privole.

Kratki opis izuma

Jedna svrha ovog izuma je pribaviti nove spojeve koji su snažni otvarači kalijevih kanala roda KCNQ.

Spojevi prema ovom izumu su supstituirani derivati morfolina i tiomorfolina opće formule I ili njihove soli

[image]

gdje su q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 prema definiciji koja slijedi.

Ovaj izum nudi spoj formule I za uporabu kao lijek.

Ovaj izum se nadalje odnosi na farmaceutsku smjesu koja sadrži spoj formule I i njezinu primjenu.

Ovaj izum prema tome nudi farmaceutsku smjesu koja sadrži spoj formule I i farmaceutski prihvatljiv nositelj ili diluent.

Ovaj izum nudi uporabu spoja formule I za pripravu lijeka za liječenje poremećaja napadaja, poremećaja tjeskobe, poremećaja neuropatskih bolova i bolova zbog migrene ili neurodegenerativnih poremećaja.

Detaljni opis izuma

Ovaj izum se odnosi na supstituirane derivate morfolina i tiomorfolina koji su snažni otvarači kalijevih kanala KCNQ.

Prema tome, ovaj izum se odnosi na supstituirane derivate morfolina i tiomorfolina opće formule I

[image]

u kojoj

q znači 0 ili 1;

W je O ili S;

X je CO;

Z je O;

R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, C3-8-cikloalk(en)ila, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk/en/in)ila, C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en(in)iloksi;

R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, C3-8-cikloalk(en)ila, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)iloksi, opcionalno supstituiranog fenila i opcionalno supstituiranog piridila; pri čemu su fenil i piridil opcionalno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il ili C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il;

R3 je C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il; a

svaki od R4, R5, R6 i R7 je neovisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika i Ar; Ar je odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog fenila, opcionalno supstituiranog naftila, opcionalno supstituiranog piridina, opcionalno supstituiranog tiofena, opcionalno supstituiranog furana, opcionalno supstituiranog tiazola, opcionalno supstituiranog kvinolina, opcionalno supstituiranog indola, opcionalno supstituiranog 2,3-dihidro-benzofurana, opcionalno supstituiranog pirimidina, opcionalno supstituiranog pirola, opcionalno supstituiranog oksazola; pri čemu su supstituenti neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-alk(en/in)iloksi;

kao njihova slobodna baza ili sol.

U jednoj verziji spoja formule I q je 0; u drugoj verziji spoja formule I q je 1.

U daljnjoj verziji spoja formule I W je atom kisika; u drugoj verziji je W atom sumpora.

U daljnjoj verziji spoja formule I, R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od C3-8-cikloalk(en)ila, C3-8-cikloak(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il iloksi;

u još jednoj verziji R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, halo-C1-6-alk(en/in)ila, C1-6-alk(en/in)ila i cijana.

Obično je R1 odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila i C1-6-alk(en/in)iloksi.

Za daljnju ilustraciju bez ograničavanja ovog izuma jedna verzija R1 je halogen; druga verzija R1 je cijan, još jedna verzija R1 je C1-6-alk(en/in)il;

daljnja verzija R1 je halo-C1-6-alk(en/in)il;

još jedna verzija R1 je C1-6-alk(en/in)iloksi.

U daljnjoj verziji spoja formule I R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od C3-8-cikloalk(en)ila, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/ln)ila, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)iloksi; u drugoj verziji R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, halo-C1-6-alk(en/in)la, C1-6-alk(en/in)ila i cijana.

Obično je R2 odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila, C1-6-alk(en/in)iloksi, opcionalno supstituiranog fenila i opcionalno supstituiranog piridila.

Za daljnju ilustraciju bez ograničavanja ovog izuma jedna verzija R2 je halogen; druga verzija R2 je cijan;

još jedna verzija R2 je C1-6-alk(en/in)il;

još jedna verzija R2 je halo-C1-6-alk(en/in)il;

još jedna verzija R2 je C1-6-alk(en/in)iloksi;

još jedna verzija R2 je opcionalno supstituirani fenil;

još jedna verzija R2 je opcionalno supstituirani piridil.

U daljnjoj verziji spoja R2 opcionalno supstituirani fenil i opcionalno supstituirani piridil mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena ili C1-6-alk(en/in)ila;

u daljnjoj verziji R2 fenil i piridil nisu supstituirani;

u još jednoj verziji R2 opcionalno supstituirani fenil i opcionalno supstituirani piridil supstituirani su s jednim supstituentom;

u još jednoj verziji R2 opcionalno supstituirani fenil i opcionalno supstituirani piridil supstituirani su s dva supstituenta;

u još jednoj verziji R2 opcionalno supstituirani fenil i opcionalno supstituirani piridil supstituirani su s tri supstituenta.

U daljnjoj verziji spoja formule I Ar je odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog furana, opcionalno supstituiranog tiazola, opcionalno supstituiranog kvinolina, opcionalno supstituiranog indola, opcionalno supstituiranog pirimidina, opcionalno supstituiranog pirola i opcionalno supstituiranog oksazola;

u daljnjoj verziji je Ar odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog fenila, opcionalno supstituiranog tiofena i opcionalno supstituiranog naftila;

u daljnjoj verziji Ar je odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog fenila, opcionalno supstituiranog tiofena, opcionalno supstituiranog naftila, opcionalno supstituiranog 2,3-dihidro-benzofurana;

u još jednoj verziji Ar je odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog fenila i opcionalno supstituiranog piridina

U jednoj verziji ovog izuma Ar predstavlja opcionalno supstituirani fenil, opcionalno supstituirani naftil, opcionalno supstituirani tiofen ili opcionalno supstituirani 2,3-dihidro-benzofuran.

Obično je Ar odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog fenila, opcionalno supstituiranog naftila, opcionalno supstituiranog piridina, opcionalno supstituiranog 2,3-dihidro-benzofurana i opcionalno supstituiranog tiofena. Za daljnju ilustraciju bez ograničavanja ovog izuma jedna verzija Ar je opcionalno supstituirani fenil;

daljnja verzija Ar je opcionalno supstituirani naftil;

daljnja verzija Ar je opcionalno supstituirani piridin;

daljnja verzija Ar je opcionalno supstituirani 2,3-dihidro-benzofurab;

daljnja verzija Ar je opcionalno supstituirani tiofen.

Gornji supstituenti u opcionalno supstituiranom Ar su neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi ili C3-8-alk(en)iloksi.

U još jednoj verziji Ar je opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno halogen ili halo-C1-6-alk(en/in)il. U daljnjoj verziji ovog izuma Ar je supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi.

Za daljnju ilustraciju bez ograničavanja ovog izuma, verzija Ar je supstituirana halogenom;

još jedna verzija Ar je supstituirana s C1-6-alk(en/in)ilom;

još jedna verzija Ar je supstituirana s halo-C1-6-alk(en/in)ilom;

još jedna verzija Ar je supstituirana s C1-6-alk(en/in)iloksi;

još jedna verzija Ar je nesupstituirana;

još jedna verzija Ar je supstituirana jednim supstituentom;

još jedna verzija Ar je supstituirana s 2 supstituenta;

još jedna verzija Ar je supstituirana s 3 supstituenta.

Jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj bar jedan od R4 i R5 nije Ar.

Druga verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj bar jedan od R6 i R7 nije Ar.

Još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj bar tri od R4, R5, R6 i R7 nisu Ar.

Još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj najviše jedan od R4, R5, R6 i R7 sadrži Ar;

još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj najviše dva od R4, R5, R6 i R7 sadrže Ar;

još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj najviše tri od R4, R5, R6 i R7 sadrže Ar;

još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj R4 ne sadrži Ar;

još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj R5 ne sadrži Ar;

još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj R6 ne sadrži Ar;

još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj R7 ne sadrži Ar.

Jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljika s kojim su vezani R4 i R5 S-konfiguracija.

Još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljika s kojim su vezani R4 i R5 R-konfiguracija.

Još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljika s kojim su vezani R6 i R7 S-konfiguracija.

Još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljika s kojim su vezani R6 i R7 R-konfiguracija.

Još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljika s kojim su vezani R4 i R5 jedna ka stereo konfiguraciji na atomu ugljika s kojim su vezani R6 i R7.

Još jedna verzija se odnosi na spojeve opće formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljika s kojim su vezani R4 i R5 različita od stereo konfiguracije na atomu ugljika s kojim su vezani R6 i R7.

Spojevi sa sljedećeg popisa i njihove soli primjeri su ovog izuma, s time da taj popis ni u kojem slučaju ne treba smatrati ograničavajućim:

2-ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid,

N-(2-kloro-6-cijano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-cikloheksil-propionamid,

2-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenil]-acetamid,

2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(2-fenil-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid,

2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(3-piridin-3-il-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid,

2-ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-4-il]-fenil}-acetamid,

N-{4-[2-(2-kloro-fenil)-tiomorfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid,

2-biciklo[2.2.1]hept-1-lN-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

3-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid,

3-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid,

2-cikloheptil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-cikloheksil-propionamid,

N-(2-kloro-4-il-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid,

2-ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-fenil}-acetamid,

N{4-[2-(2-kloro-fenil)-morfolin-4-il]-2,6-dimetil}-2-ciklopentil-acetamid,

2-ciklopentil-N{-4-[2-(4-fluoro-fenil)-morfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-acetamid,

2-ciklopentil-N-(4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(4'-fluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(4'-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(3'-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(3,4'-difluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(2,6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-ciklopent-2-enil-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid

2-ciklopent-2-enil-N-(-2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid,

2-ciklopentil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

2-ciklopent-2-enil-N-(-2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid,

2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid i

N-(2-kloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-ciklopentil-acetamid

kao slobodna baza ili njezina sol. Svaki od ovih spojeva smatra se posebnom verzijom i mogao bi predstavljati pojedinačni patentni zahtjev.

Ovaj izum podrazumijeva i soli spojeva prema ovom izumu, obično farmaceutski prihvatljive soli.

Soli prema ovom izumu uključuju kiselinske soli, metalne soli, soli amonijaka i alkiliranog amonijaka.

Soli prema ovom izumu su preferirano kiselinske soli. Kiselinske soli prema ovom izumu preferirano su farmaceutski prihvatljive soli spojeva prema ovom izumu dobivene s netoksičnim kiselinama.

Kiselinske soli uključuju soli anorganskih kiselina kao i organskih. Primjeri prikladnih anorganskih kiselina su solna, bromovodična, jodovodična, fosforna, sumporna, sulfaminska, dušična kiselina i slične. Primjeri prikladnih organskih kiselina su mravlja, octena trikloroctena, trifluoroctena, propionska, benzojeva, cinamična, limunska, fumarna, glikolna, itakonska, mliječna, metansulfonska, maleinska, jabučna, malonska, bademova, oksalna, ptkrična, piruvinska, salicilna, sukcinska, metan sulfonska, etansulfonska, vinska, askorbinska, pamoična, bimetilensalicilna, etandisulfonska, glukonska, citrakonska, asparaginska, stearinska, palmitinska, EDTA, glikolna, p-aminobenzojeva, glutaminska, benzensulfonska, p-toluensulfonska kiselina, teofilinske octene kiseline, kao i 8-haloteofilini, na primjer 8-bromoteofilin i slično. Daljnji primjeri farmaceutski prihvatljivih anorganskih ili organskih kiselinskih soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli navedene u J. Pharm. Sci. 1977., 66, 2, koji je ovdje uključen kao referenca.

Kao kiselinske soli su određeni i hidrati koje mogu tvoriti spojevi prema ovom izumu.

Primjeri metalnih soli su soli litija, natrija, kalija, magnezija i slične.

Primjeri soli amonijaka i alkiliranog amonijaka su amonijeve, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroksietil-, dietil-, n-butil-, sek-butil-, tert-butil-, tetrametilamonijeve soli i slične.

Nadalje, spojevi prema ovom izumu mogu biti u neotopljenim kao i u otopljenim oblicima s farmaceutski prihvatljivim otapalima poput vode, etanola i sličnog. Općenito, za svrhu ovog izuma otopljeni oblici se smatraju ekvivalentnima neotopljenim oblicima.

Spojevi prema ovom izumu mogu imati jedan ili više asimetričnih centara, a namjera je da svi optički izomeri (tj. enantiomeri ili dijastereomeri), kao separirani, čisti ili djelomično pročišćeni optički izomeri i njihove mješavine uključujući racemične mješavine, tj. mješavinu stereoizomera, budu uključeni u opseg ovog izuma.

Racemični oblici mogu se na poznate načine pretvoriti u optičke antipode, na primjer separacijom njihovih dijastereomernih soli s optički aktivnom kiselinom i oslobađanjem optički aktivnog spoja amina tretiranjem bazom. Drugi način pretvaranja racemata u optičke antipode temelji se na kromatografiji na optički aktivnoj matrici. Racemični spojevi prema ovom izumu mogu se pretvoriti u svoje optičke antipode npr. frakcionalnom kristalizacijom. Spojevi prema ovom izumu mogu biti pretvoreni i stvaranjem dijastereomerskih derivata. Mogu se rabiti i drugi, struci poznati, načini pretvaranja optičkih izomera. Među te načine idu i oni opisani u J. Jaques, A. Collet i S. Willen u "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981.). Optički aktivni spojevi mogu se pripraviti i iz optički aktivnih polaznih supstanca ili stereoselektivnom sintezom.

Nadalje, kad je u molekuli prisutna dvostruka veza ili puni ili djelomično zasićeni sustav prstenova mogu se oblikovati geometrijski izomeri. Namjera je da svi geometrijski izomeri, kao separirani, čisti ili djelomično pročišćeni geometrijski izomeri ili njihove mješavine budu uključeni u obujam ovog izuma. Jednako, geometrijske izomere mogu tvoriti molekule koje imaju vezu s ograničenom rotacijom. Namjera je i njih uključiti u obujam ovog izuma.

Nadalje, neki od spojeva prema ovom izumu mogu postojati u različitim tautomerijskim oblicima i namjera je da svi tautomerijski oblici koje spojevi mogu tvoriti budu uključeni u obujam ovog izuma.

Ovaj izum obuhvaća i predlijekove prema ovim spojevima, koji prilikom primjene prolaze kroz kemijsku pretvorbu uslijed metaboličkih procesa prije no što postanu farmakološki djelatne tvari.

Općenito, takvi predlijekovi će biti funkcionalni derivati spojeva formule I, koji se jednostavno in vivo pretvaraju u traženi spoj formule I. Uobičajeni postupci za odabir i pripravu prikladnog derivata predlijeka opisani su npr. u "Design of Prodrugs", izd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Jedan aspekt ovog izuma nudi spoj formule I ili njegovu sol za uporabu kao lijek.

U jednoj verziji ovaj izum se odnosi na uporabu jednog ili više spojeva prema ovom izumu za izradu lijeka za liječenje poremećaja ili bolesti odgovornih za povećani protok iona u kalijevom kanalu poput kalijevih ionskih kanala roda KCNQ. Takav poremećaj ili bolest je preferirano poremećaj ili bolest centralnog živčanog sustava.

U još jednoj verziji ovaj izum nudi farmaceutsku smjesu koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili diluenata i jedan ili više spojeva formule I ili njihove soli.

Daljnja verzija ovog izuma odnosi se na uporabu spoja formule I ili njegove soli za pripravu farmaceutske smjese za liječenje bolesti ili poremećaja u kojoj je koristan otvarač kalijevog kanala KCNQ poput otvarača kalijevog kanala KCNQ2. Obično je takav poremećaj ili bolest odabran iz grupe koja se sastoji od poremećaja napadaja, poremećaja tjeskobe, poremećaja neuropatskih bolova i bolova uslijed migrene ili neurodegenerativnih poremećaja.

U jednoj verziji spojevi prema ovom izumu mogu se primjenjivati kao jedini terapeutski učinkovit spoj.

U još jednoj verziji spojevi prema ovom izumu mogu se primjenjivati kao dio kombinirane terapije, tj. spojevi prema ovom izumu mogu se primjenjivati u kombinaciji s drugim terapeutski učinkovitim spojevima koji imaju npr. antikonvulzivna svojstva. Učinak takvih drugih spojeva koji imaju antikonvulzivna svojstva mogu uključivati, ali ne i biti ograničeni na, djelovanje na:

• ionske kanale poput kanala natrija, kalija ili kalcija

• podražajne amino kiselinske sustave, npr. blokadu ili modulaciju NMDA receptora

• inhibicijske neurotransmisijske sustave, npr. poticanje otpuštanja GABA ili blokadu ponovne pohrane GABA ili

• učinke stabilizacije membrane.

Postojeći antikonvulzivni lijekovi uključuju, ali nisu ograničeni na, tiagabin, karbamazepin, natrijev valproat, lamotrigin, gabapeptin, pregabalin, etosumiksid, levetiracetam, fenitoin, topiramat, zonisamid, kao i članove klase benzodiazepina i barbiturata.

Spojevi prema ovom izumu smatraju se korisnima za poboljšanje protoka iona u o naponu ovisnom kalijevom kanalu kod sisavaca poput ljudi. Dakle, ti se spojevi smatraju korisnima u liječenju poremećaja ili bolesti odgovornih za povećani protok iona u o naponu ovisnom kalijevom kanalu, poput kalijevih ionskih kanala roda KCNQ Takav poremećaj ili bolest je preferirano bolest ili poremećaj centralnog živčanog sustava.

U jednoj verziji, poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja napadaja, poput akutnih napadaja, konvulzija, status epilepticusa i epilepsije poput epileptičkih sindroma ili epileptičkih napadaja, posebno konvulzija, epilepsije i status epilepticusa.

U još jednoj verziji poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja neuropatskih bolova i bolova uslijed migrene, poput alodinije, hiperalgezičnih bolova, fantomskih bolova, neuropatskih bolova u vezi s dijabetičkom neuropatijom, neuropatskih bolova u vezi s trigeminalnom neuralgijom i neuropatskih bolova u vezi s migrenom; posebno alodinije, hiperalgezičnih bolova, fantomskih bolova, neuropatskih bolova u vezi s dijabetičkom neuropatijom i neuropatskih bolova u vezi s migrenom.

U još jednoj verziji poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja tjeskobe, poput straha te poremećaja i bolesti u vezi s napadajima panike, agorafobije, poremećaja panike s agorafobijom, poremećaja panike bez agorafobije, agorafobije bez povijesti poremećaja panike, specifične fobije, društvene fobije i drugi specifičnih fobija, opsesivno kompulzivnog poremećaja, poremećaja post traumatskog stresa, poremećaja akutnog stresa, poremećaja opće tjeskobe, poremećaja tjeskobe uzrokovane općim zdravstvenim stanjem, poremećaja tjeskobe uzrokovane primjenom neke supstance, poremećaja tjeskobe zbog razdvajanja, poremećaja prilagodbe, treme, hipohondrijskih poremećaja, poremećaja tjeskobe uzrokovane općim zdravstvenim stanjem i poremećaja tjeskobe uzorkovane primjenom neke supstance te poremećaja neodređene tjeskobe; posebno straha, općeg poremećaja tjeskobe, paničnog straha, opsesivno kompulzivnog poremećaja, socijalne fobije, treme, poremećaja post traumatskog stresa, akutne reakcije na stres, poremećaje prilagodbe, hipohondrijskog poremećaja, poremećaja tjeskobe zbog razdvajanja, agorafobije, specifičnih fobija, poremećaja tjeskobe uzrokovane općim zdravstvenim stanjem i poremećaja tjeskobe uzrokovane primjenom neke supstance.

U još jednoj verziji poremećaj ili bolest su izabrani iz grupe koja se sastoji iz neurodegenerativnih poremećaja, poput Alzheimerove bolesti, Huntingtonove horeje, multiple skleroze, amiotropne lateralne skleroze, Creutzfeld-Jakobove bolesti, Parkinskonove bolesti, encefalopatija uzrokovanih AIDS-om ili infenkcijom virusa rubele, virusa herpesa, borelije i nepoznatih patogena, neurodegeneracija uzrokovanih traumom, stanja neuronske hiperpodraživosti kao kod ukidanja lijeka ili uslijed intoksikacije i neurodegenerativnih bolesti perifernog živčanog sustava poput polineuropatija i polineuritisa; posebno Alzeimerove bolesti, Huntingtonove horeje, multiple skleroze, amiotropne lateralne skleroze, encefalopatije uzrokovane AIDS-om i drugih encefalopatija uzrokovanih infekcijom virusom rubele, virusom herpesa, borelije i nepoznatih patogena, Creutzfeld-Jakobove bolesti, Parkinsobove bolesti, neurodegeneracija uzrokovanih traumom. U još jednoj verziji poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od stanja neuronske hiperpodraživosti kao kod ukidanja lijeka ili uslijed intoksikacije.

U još jednoj verziji poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja spavanja kao kod nesanice.

Ovdje korišteni izraz "liječenje" u vezi s bolešću ili poremećajima uključuje i prevenciju, inhibiciju i poboljšanje, ovisno o odnosnom slučaju.

U jednoj verziji spojevi prema ovom izumu su se pokazali učinkovitima na kalijeve kanale roda KCNQ, posebno podjedinice KCNQ2. Ovaj izum nudi spojeve koji su pokazali učinak u jednom ili više od sljedećih testova:

• "Relativno istjecanje kroz kanal KCNQ2"

što je mjera za djelovanje spoja na ciljani kanal

• "Maksimalni elektrošok"

što je mjera za napadaje uzrokovane nespecifičnom stimulacijom CŽS električnom strujom

• "Napadaji uzrokovani pilokarpinom"

Napadaji uzrokovani pilokarpinom često se teško liječe mnogim postojećim lijekovima protiv napadaja i tako odražavaju model "napadaja otpornih na lijekove"

• "Električni testovi praga napadaja" i "Kemijski testovi praga napadaja"

Ti modeli mjere prag na kojem započinju napadaji, pa su to modeli koji otkrivaju mogu li spojevi odgoditi početak napadaja.

• "Poticanje amigdale"

koji se rabi kao mjera napredovanja bolesti, jer kod zdravih životinja napadaji postaju jači kako životinja prima jaču stimulaciju

• "Elektrofiziološko snimanje uklještenja komadića u CHO stanicama" i "elektrofiziološko snimanje kanala KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 u oocitima"

U tim testovima snimaju se struje KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 izazvane naponom.

U jednoj verziji spojevi su KCNQ2 aktivni s EC50 manjim od 15000 nM poput manjim od 10000 nM izmjerenih testom "Relativno istjecanje kroz kanal KCNQ2". U drugoj verziji spojevi su KCNQ2 aktivni s EC50 manjim od 2000 nM izmjerenih testom "Relativno istjecanje kroz kanal KCNQ2". U još jednoj verziji spojevi su KCNQ2 aktivni s EC50 manjim od 200 nM poput manjih od 150 nM izmjerenih testom "Relativno istjecanje kroz kanal KCNQ2". Test "Relativno istjecanje kroz kanal KCNQ2" opisan je u nastavku.

U jednoj verziji spojevi imaju ED50 manji od 15 mg/kg u testu "Maksimalni elektrošok". U drugoj verziji spojevi imaju ED50 manji od 5 mg/kg u testu "Maksimalni elektrošok". Test "Maksimalni elektrošok" opisan je u nastavku.

U jednoj verziji spojevi imaju ED50 manji od 5 mg/kg u "Električnom testu praga napadaja" i "Kemijskom testu praga napadaja" koji su opisani u nastavku.

Neki spojevi imaju malobrojne ili klinički beznačajne nuspojave. Tako su neki spojevi testirani na modelima neželjenih sedativnih, hipotermičkih i ataksičkih djelovanja spojeva.

Neki od spojeva imaju široki terapeutski indeks između antikonvulzivnog učinka i nuspojava poput popuštanja lokomotorne aktivnosti ili ataksičkih učinaka prema mjerenju na rotirajućoj sipki. Takve spojeve će očekivano dobro podnositi bolesnici koji dozvole primjenu velikih doza prije očitovanja nuspojava. Stoga se očekuje dobar pristanak na terapiju i dozvola za primjenu visokih doza, što će učiniti učinkovitijim liječenje bolesnika koji bi inače uz druge lijekove osjećali nuspojave.

Neograničavajući aspekt ovog izuma tiče se spojeva prema verzijama 1-10 koje slijede:

1. Supstituirani derivat morfolina ili tiomorfolina opće formule I

[image]

u kojoj

q znači 0 ili 1,

W znači O ili S,

X znači CO,

Z znači O,

R1 i R2 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, halo-C1-6-alk(en/in)ila, C1-6-alk(en/in)ila i cijana,

R3 je C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, a

R4, R5, R6 i R7 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika ili Ar,

kao njihova slobodna baza ili sol.

2. Spoj prema verziji 1, pri čemu je spoj odabran iz grupe koja se sastoji od:

2-ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida,

N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-ciklopentil-propionamida,

N-(2-kloro-6-cijano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-cikloheksil-propionamida,

2-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamida,

2-ciklopentil-N-[-2,6-dimetil-4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenil]-acetamida,

2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(2-fenil-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamida,

2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(3-piridin-3-il-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamida,

2-ciklopentil-N-{2,6-dimetil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-4-il]-fenil}-acetamida,

N-{4-[2-(2-kloro-fenil)-tiomorfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamida,

2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida,

2-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida,

2-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida,

3-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamida,

3-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamida i

2-cikloheptil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida.

3. Farmaceutska smjesa koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili diluenata i jedan ili više spojeva prema jednoj od verzija 1 i 2.

4. Primjena farmaceutske smjese prema verziji 3 za izradu lijeka za povećanje protoka iona u o naponu ovisnom kalijevom kanalu kod sisavaca kao što su ljudi.

5. Primjena prema verziji 4 u liječenju poremećaja ili bolesti odgovornih za povećan protok iona u o naponu ovisnom kalijevom kanalu, pri čemu su takav poremećaj ili bolest preferirano poremećaj ili bolesti centralnog živčanog sustava.

6. Primjena prema verziji 5 naznačena time da su poremećaj ili bolest odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja napadaja poput konvulzija, epilepsije i status epilepticusa.

7. Primjena prema verziji 5 naznačena time da su poremećaj ili bolest odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja neuropatskih bolova i bolova uslijed migrene poput alodinije, hiperalgezičnih bolova, fantomskih bolova, neuropatskih bolova u vezi s dijabetičkom neuropatijom i neuropatskih bolova u vezi s migrenom.

8. Primjena prema verziji 5 naznačena time da su poremećaj ili bolest odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja tjeskobe poput straha, poremećaja opće tjeskobe, paničnog straha, opsesivno kompulzivnog poremećaja, socijalne fobije, treme, poremećaja post traumatskog stresa, akutne reakcije na stres, poremećaja prilagodbe, hipohondrijakalnih poremećaja, poremećaja straha od razdvajanja, agorafobije, specifičnih fobija, poremećaj tjeskobe uzrokovane općim zdravstvenim stanjem i poremećaj tjeskobe izazvane primjenom neke supstance.

9. Primjena prema verziji 5 naznačena time da su poremećaj ili bolest odabrani iz grupe koja se sastoji od neurodegenerativnih poremećaja poput Alzheimerove bolesti, Huntingtonove horeje, multiple skleroze, amiotropne lateralne skleroze, encefalopacije uslijed AIDS-a i drugih encefalopatija uslijed infekcije uzrokovane virusom rubele, virusom herpesa, borelije ili nepoznatih patogena, Creutzfeld-Jakobove bolesti, Parkinsonove bolesti, neudegeneracija izazvanih traumom.

10. Primjena prema verziji 5 naznačena time da su poremećaj ili bolest odabrani iz grupe koja se sastoji od stanja neuronske hiperpodraživosti poput onog uzrokovanog ukidanjem lijeka ili intoksikacijom.

Definicije

Izraz heteroatom odnosi se na atom dušika, kisika ili sumpora.

Halogen znači fluor, klor, brom ili jod.

Izraz C1-6-alk(en/in)il znači C1-6-alkilnu, C2-6-alkenilnu ili C2-6-alkinilnu grupu. Izraz C1-6-alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, uključujući ali ne ograničujući se na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil. Slično tome, C2-6-alkenil odnosno C2-6-alkinil označavaju takve grupe koje imaju dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku vezu odnosno jednu trostruku vezu, uključujući ali ne ograničavajući se na etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil.

Izraz C1-10-alk(en/in)il znači C1-10-alkilnu, C2-10-alkenilnu ili C2-10-alkinilnu grupu. Izraz C1-10-alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, uključujući ali ne ograničujući se na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 1-pentil, 1-heksil, 1-heptil, 1-oktil, 1-nonil, 1-decil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil. Slično tome, C2-10-alkenil odnosno C2-10-alkinil označavaju takve grupe koje imaju dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku vezu odnosno jednu trostruku vezu, uključujući ali ne ograničavajući se na etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil i decinil.

Izraz C3-8-cikloalk(en)il znači C3-8-cikloalkilnu ili cikoalkenilnu grupu. Izraz C3-8-cikloalkil označava monociklički ili biciklički karboprsten koji ima tri do osam atoma C, uključujući ali ne ograničavajući se na ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, [1.1.1]biciklopentil, biciklo[2.2.1]heptil, [2.2.2]biciklooktil i [3.3.0]biciklooktil itd. Izraz C3-8-cikloalkenil označava monociklični ili biciklični karboprsten koji ima tri do osam atoma C i uključuje jednu dvostruku vezu.

Izraz halo-C1-6-alk(en/in)il označava C1-6-alk(en/in)il supstituiran s jednim ili više atoma halogena, uključujući ali ne ograničujući se na trifluorometil. Slično tome, halo-C3-8-cikloalk(en)il označava C3-8-cikloalk(en)il supstituiran s jednim ili više atoma halogena.

U izrazu halo-C3-8-ciktoalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il izrazi C1-6-alk(en/in)il i halo-C3-8-cikloalk(en)il su prema gornjoj definiciji.

Kad dva susjedna supstituenta zajedno s aromatskom grupom s kojom su vezani tvore 4-8-člani prsten, koji opcionalno sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, onda se sustav prstena tvori pomoću 4-8 atoma odabranih iz 4-8 atoma ugljika i 0-3 heteroatoma odabranih iz N, S ili O. Tako dva susjedna supstituenta mogu zajedno tvoriti: -CH2)a-CH2-, -CH=CH-(CH2)b-, -CH2-CH=CH-(CH2)c, -CH=CH-CH=CH-, -CH2)a-O-, -O-(CH2)b-O-, -CH2-O-(CH2)c-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)a-S-, -S-(CH2)b-S-, -CH2-S-(CH2)c-S-, CH2-S-CH2-S-CH2-, -(CH2)a-NH-, -NH-(CH2)b-NH, -CH2-NH-(CH2)c-NH- ili -O-(CH2)c-NH-CH2-, -S-(CH2)b-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- ili N=CH-S- ili -N=N-NH-,

gdje b znači 1, 2 ili 3, c znači 2, 3 ili 4, a c znači 1 ili 2.

Primjeri AR grupa su opcionalno supstituirani fenil, opcionalno supstituirani naftil, opcionalno supstituirani piridin, opcionalno supstituirani tiofen, opcionalno supstituirani furan, opcionalno supstituirani tiazol, opcionalno supstituirani kvinolin, opcionalno supstituirani indol, opcionalno supstituirani 2,3-dihidro-benzofuran, opcionalno supstituirani, pirimidin, opcionalno supstituirani pirol i opcionalno supstituirani oksazol. Ar može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in) iloksi i C3-8-alk(en/in)iloksi.

Izraz acil odnosi se na formil, C1-6-alk(en/in)ilkarbonil, C3-8-cikloalk(en)ilkarbonil, Ar-karbonil, Ar-C1-6-alk(en/in)ilkarbonil ili C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il-karbonilnu grupu, gdje su C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il i Ar definirani kao gore.

Izrazi C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, Ar-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi i C3-8-cikloalk(en)iloksi označavaju takve grupe u kojima su C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il i Ar definirani kao gore.

Slično tome, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)iloksi označavaju takve grupe u kojima su C3-8-cikloalk(en)il i C1-6-alk(en/in)iloksi definirani kao gore.

Izrazi Ar-C3-8-cikloalk(en)il i Ar-C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il označavaju takve grupe u kojima su C1-6-alk(en(in)il, C3-8-cikloalk(en)il i Ar definirani kao gore.

Farmaceutske smjese

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske smjese. Spojevi prema ovom izumu ili njihove soli mogu se primjenjivati sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nositeljima ili diluentima, bilo u jednoj bilo u više doza. Farmaceutski spojevi prema ovom izumu mogu se formulirati s farmaceutski prihvatljivim nositeljima ili diluentima, kao i sa svim drugim poznatim pomoćnim tvarima i ekscipijentima u skladu s konvencionalnom tehnikom prema opisu u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Farmaceutske smjese mogu biti specifično formulirane za primjenu bilo kojim putem kao što je oralni, rektalni, nazalni, pulmonalni, kroz usta (uključujući usnu šupljinu i pod jezikom), transdermalni, intracistemalni, intraperitonealni, vaginalni i parenteralni (uključujući potkožni, intramuskularni, intratekalni, intravenozni i intradermalni), s time da se preferira oralni put. Treba uzeti u obzir da će preferirani put ovisiti o općem stanju i dobi osobe koja će se liječiti, prirodi poremećaja ili bolesti koja se liječi i odabrano] djelatnoj tvari.

Farmaceutske smjese nastale kombinacijom spoja prema ovom izumu i farmaceutski prihvatljivih nositelja potom se primjenjuju u raznim oblicima doziranja prikladnim za odabrani put primjene. Formulacije mogu prikladno biti predstavljene u jediničnim dozama na načine poznate struci. Spojevi prema ovom izumu općenito se rabe kao slobodna supstanca ili njezina farmaceutski prihvatljiva sol. Jedan primjer je kiselinska sol spoja koja djeluje kao slobodna baza. Kad spoj prema ovom izumu sadrži slobodnu bazu takve se soli pripravljaju na konvencionalan način tretiranjem otopine ili suspenzije slobodne baze prema ovom izumu kemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Naprijed su spomenuti reprezentativni primjerci. Farmaceutske smjese za oralnu primjenu mogu biti krute ili tekuće. Kruti oblici doziranja za oralnu primjenu uključuju npr. kapsule, tablete, dražeje, pilule, pastile, praške, granule i tablete npr. stavljene u kapsulu od tvrde želatine ili u oblik kuglice ili npr. u oblik okrugle ili duguljaste pastile. Kad je prikladno farmaceutske smjese za oralnu primjenu mogu biti pripravljene s oblogom poput enteričkih obloga ili mogu biti formulirane tako da omoguće kontrolirano otpuštanje djelatne tvari, poput usporenog ili produženog otpuštanja, prema struci dobro poznatim načinima. Tekući oblici doziranja za oralnu primjenu uključuju npr. otopine, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Formulacije prema ovom izumu prikladne za oralnu primjenu mogu biti u obliku promišljenih jedinica poput kapsula ili tableta, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu djelatne tvari, a mogu sadržavati i prikladni ekscipijent. Nadalje, formulacije za oralnu primjenu mogu biti u obliku praška ili granula, otopine ili suspenzije u vodenoj ili bezvodnoj tekućini ili emulziji ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Prikladni farmaceutski nositelji su inertni kruti diluenti ili punila, sterilna vodena otopina i razna organska otapala. Primjeri nositelja u krutom obliku su laktoza, terra alba, sukroza, ciklodekstrin, talk, želatina, agar, pektin, akacija, magnezijev stearat, stearinska kiselina, niži alkilni eteri celuloze, kukuruzni škrob, krumpirov škrob, smole i slično. Primjeri tekućih nositelja su sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, fosfo lipidi, masne kiseline, amini masnih kiselina, polioksietilen i voda. Nositelj ili diluent može uključivati bilo koji materijal s usporenim otpuštanjem poznat struci, poput gliceril monostearata ili gliceril distearata, samog ili pomiješanog s voskom. Mogu se upotrebljavati sve pomoćne tvari ili aditivi koji se obično rabe u te svrhe, poput boja, aroma, konzervansa itd. pod uvjetom da su kompatibilni s djelatnom tvari. Količina nositelja u krutom obliku može varirati, ali će obično biti od oko 25 mg do oko 1 g. Ako se rabi tekući nositelj, pripravak može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule ili sterilne tekućina za ubrizgavanje poput vodene ili bezvodne tekuće suspenzije ili otopine.

Tablete se mogu pripravljati miješanjem djelatne tvari s uobičajenim pomoćnim tvarima ili diluentima i potom komprimiranjem te mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje.

Farmaceutske smjese za parenteralnu primjenu uključuju sterilne vodene ili bezvodne otopine za ubrizgavanje, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne praške koji će se prije uporabe rekonstruirati u sterilnim otopinama ili disperzijama za ubrizgavanje. Formulacije za ubrizgavanje s usporenim otpuštanjem također se razmatraju u okviru ovog izuma.

Za parenteralnu primjenu mogu se rabiti otopine spoja prema ovom izumu u sterilnoj vodenoj otopini, vodenoj otopini propilen glikola, vodenoj otopini vitamina E ili ulju sezama ili kikirikija. Takve vodene otopine moraju biti po potrebi puferirane, a tekući diluent pretvoren u izotonični pomoću dovoljne količine fiziološke otopine ili glukoze. Vodene otopine su posebno prikladne za intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu i intraperitonealnu primjenu. Korišteni vodeni mediji su svi raspoloživi prema standardnoj tehnici poznatoj struci.

Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem djelatne tvari i eventualnih aditiva u dijelu otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilne vode, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizaciju otopine i njezino punjenje u prikladne ampule ili bočice. Može se dodati svaki prikladan aditiv koji obično struka rabi poput agensa toničnosti, konzervansa, antioksidansa itd.

Drugi prikladni oblici primjene uključuju supozitorije, sprejeve, masti, kreme, gelove, inhalante, kožne flastere, implante i sl.

Tipično doziranje za oralnu primjenu kreće se u rasponu od oko 0,001 do oko 100 mg/kg tjelesne težine dnevno, preferirano od oko 0,01 do oko 50 mg/kg tjelesne težine dnevno, a još više preferirano od oko 0,05 do oko 10 mg/kg tjelesne težine dnevno primijenjeno u jednoj ili više doza, kao 1 do 3 doze. Točno doziranje će ovisiti o učestalosti i načinu primjene, spolu, dobi, tjelesnoj težini i općem stanju osobe koja će se liječiti, prirodi i stupnju liječenog poremećaja ili bolesti i ostalim istovremeno liječenim bolestima te ostalim faktorima očitima stručnjacima.

Formulacije mogu prikladno biti predstavljene u obliku jedinične doze na načine poznate stručnjacima. Tipičan oblik jediničnog doziranja za oralnu primjenu jednom ili više puta dnevno, kao 1 do 3 puta dnevno, može sadržavati od 0,01 do oko 1000 mg, kao oko 0,01 do 200 mg, preferirano od oko 0,05 do oko 500 mg, a još više preferirano od oko 0,5 do oko 200 mg.

Za parenteralnu primjenu poput intravenozne, intratekalne, intramuskularne i slične primjene, uobičajene doze su u redu veličine od oko polovice doze od one za oralnu primjenu.

Tipični primjeri recepata za formulaciju prema ovom izumu su:

1) Tablete koje sadrže 5,0 mg spoja prema ovom izumu računatog kao slobodna baza:

Spoj koji ima formulu I 5,0 mg

Laktoza 60 mg

Kukuruzni škrob 30 mg

Hidroksipropilceluloza 2,4 mg

Mikrokristalna celuloza 19,2 mg

Kroskarmelozni natrij tipa A 2,4 mg

Magnezijev stearat 0,84 mg

2) Tablete koje sadrže 0,5 mg spoja prema ovom izumu računatog kao slobodna baza:

Spoj koji ima formulu I 0,5 mg

Laktoza 46,9 mg

Kukuruzni škrob 23,5 mg

Povidon 1,8 mg

Mikrokristalna celuloza 14,4 mg

Kroskarmelozni natrij tipa A 1,8 mg

Magnezijev stearat 0,63 mg

3) Sirup sa sadržajem po mililitru:

Spoj koji ima formulu I 25 mg

Sorbitol 500 mg

Hidroksipropilceluloza 15 mg

Glicerol 50 mg

Metil-paraben 1 mg

Propil-paraben 0,1 mg

Etanol 0,005 mL

Aroma 0,05 mg

Saharin natrij 0,5 mg

Voda do 1 mL

4) Otopina za ubrizgavanje sa sadržajem po mililitru:

Spoj koji ima formulu I 0,5 mg

Sorbitol 5,1 mg

Octena kiselina 0,05 mg

Saharin natrij 0,5 mg

Voda do 1 mL

Izraz spoj prema ovom izumu podrazumijeva bilo koju od verzija formule I kao što je već naprijed opisano.

U daljnjem aspektu ovaj izum se odnosi na način priprave spoja prema ovom izumu prema opisu u nastavku.

Priprava spojeva prema ovom Izumu

Spojevi prema ovom izumu opće formule I, u kojoj su q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 definirani kao gore mogu se pripravljati na načine predstavljene u shemama i opisima u nastavku:

Shema 1

[image]

Shema 2

[image]

[image]

[image]

[image]

[image]

[image]

U spojevima opće formule I - XV

q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, i R7 su definirani kao za formulu I.

Spojevi općih formula II, III, VI, VIII i XI su ili dobiveni iz komercijalnih izvora ili pripravljeni na standardne načine poznate kemičarima od struke.

Alternativno, spojevi opće formule III, gdje je R2 halogen poput Cl, Br ili I (shema 1), dobiveni su pomoću regioselektivne aromatske supstitucije, dobro poznate kemičarima od struke, s odgovarajućim elektrofilima poput N-klorosukcinimida, N-bromosukcinimida, bromina, jodina ili jodoklorida u prikladnom otapalu poput octene kiseline, prema opisu u "Electrophilic halogenations" autora P.B.D. de la Mare, Cambridge University Press, Cambridge, 1976.

Nitro grupa u spojevima općih formula III, IX i XIII (sheme 1, 4 i 6) može se reducirati prikladnim reducirajućim agensima poput cinka ili željeznog praha uz prisutnost kiseline poput octene kiseline ili vodene otopine solne kiseline ili vodikovog plina ili amonijevog formiata uz prisutnost odgovarajućeg katalizatora hidrogenacije poput paladija na aktivnom ugljenu u prikladnim otapalima poput metanola, etanola ili tetrahidrofurana, na odgovarajućim temperaturama ili uz ultrazvučno zračenje, kako bi se dobili anilini opće formule IV, V odnosno XIV. Alternativno, kao reducirajući agensi mogu se koristiti kositreni (II) klorid ili natrijev ditionit u uvjetima dobro poznatima kemičarima od struke.

Spojevi općih formula I i VII (sheme 1, 2, 3 i 4) mogu se pripraviti reakcijom spojeva općih formula V odnosno VI s prikladnim elektrofilnim reagensima poput, ali bez ograničenja na njih, prikladno supstituiranih klorida karboksilne kiseline, bromida karboksilne kiseline, jodida karboksilne kiseline, anhidrida karboksilne kiseline, aktivnih estera, kloro formata i sa dodavanjem ili bez dodavanja baza poput piridina, trialkil amina, kalijevog karbonata, magnezijevog oksida ili litijevih, natrijevih ili kalijevih alkoholata, u prikladnom otapalu poput etil acetata, dioksana, tetrahidrofurana, acetonitrita ili dietil etera, na prikladnoj temperaturi poput sobne temperature ili temperature refluksa. Alternativno, spojevi općih formula I i V (sheme 2 i 3) mogu se pripraviti paladijem kataliziranom reakcijom koja tvori C-N-vezu između prikladno supstituiranih spojeva općih formula VII i VI i prikladno supstituiranih morfolina ili tiomorfolina, prema opisu u S.L. Buchwald i sur. (M.C. Harris, X. Hang i S.L. Buchwald, Organic Letters, 2002., 4, 2885).

Spojevi općih formula V i XV (sheme 1 i 6) mogu se pripraviti reakcijom spojeva općih formula IV i XIV s prikladno supstituiranim bis-(2-haloetil)eterima i s dodavanjem ili bez dodavanja baza poput trialkil amina, kalijevog karbonata ili litijevih, natrijevih ili kalijevih alkoholata, u prikladnom otapalu poput dimetil sulfoksida ili N,N-dimetilformamida, na prikladnoj temperaturi poput sobne temperature ili temperature refluksa. Alternativno, spojevi opće formule V (shema 3) mogu se pripraviti reakcijom spojeva opće formule VI s prikladno supstituiranim derivatima morfolina ili tiomorfolina uz prisutnost paladijevog katalizatora poput bis(dibenzilidneaceton)paladija uz dodavanje prikladnog fosfinskog liganda poput (t)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila uz prisutnost baze poput kalijevog karbonata ili litijevih, natrijevih ili kalijevih alkoholata, u prikladnom otapalu poput toluena ili tetrahidrofurana, na prikladnoj temperaturi poput sobne temperature ili temperature refluksa.

Spojevi opće formule IX (shema 4) mogu se pripraviti reakcijom spojeva opće formule VIII s prikladno supstituiranim morfolinima ili tiomorfolinima i s dodavanjem ili bez dodavanja baze poput kalijevog karbonata, u prikladnom otapalu poput dimetil sulfoksida ili N,N-dimetilformamida, na prikladnoj temperaturi poput sobne temperature ili temperature refluksa.

Spojevi opće formule I, u kojoj je R2 Ar ili Het (shema 5) mogu se pripraviti iz spojeva opće formule X, pomoću križno kopulirajućih reakcija poznatih kemičarima od struke, poput Suzuki kopuliranja, Stille kopuliranja ili drugih križno kopulirajućih reakcija kataliziranih prijelaznim metalima (D.W. Knight, "Coupling reactions between sp2 carbon centers" u Comprehensive Organic Synthesis, sv. 3, str. 481-520, Pergamon Press, 1991).

Spojevi opće formule VI (shema 7) mogu se pripraviti iz spojeva opće formule XI pomoću elektrofilne aromatske supstitucije dobro poznate kemičarima od struke, s odgovarajući elektrofilima poput N-bromosukcinimida ili bromina u prikladnom otapalu poput octene kiseline, prema opisu u P.B.D. de la Mare i J.H. Ridd, "Preparative methods of aromatic halogenation" u Aromatic supstitutions, str. 105-115, Butterworths ScientificPublications, London, 1959. Spojevi opće formule XII (shema 6) mogu se pripraviti reakcijom spojeva opće formule XI s p-toluensulfonil kloridom s dodavanjem ili bez dodavanja baza poput piridina, trialkil amina, kalijevog karbonata, natrijevog hidro karbonata, magnezijevog oksida ili litijevih, natrijevih ili kalijevih alkoholata, u prikladnom otapalu poput piridina, etil acetata, dioksana, tetrahidrofurana, acetonitrila ili dietil etera, na prikladnim temperaturama poput sobne temperature ili temperature refluksa. Spojevi opće formule XIII (shema 6) mogu se pripraviti iz spojeva opće formule XII nitracijskim reakcijama poznatima kemičarima od struke, poput reakcije s koncentriranom nitričnom kiselinom, natrijevim nitritom ili natrijevim nitratom, u prikladnom otapalu poput leden octene kiseline, octenog anhidrida, trifluoroctene kiseline, koncentrirane sumporne kiseline ili njihove mješavine, na prikladnim temperaturama, na primjer prema opisu u P.B.D. de la Mare i J.H.Ridd, "Preparative methods of nitration" u Aromatic Substitutions, str. 48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959.

Spojevi opće formule V (shema 6) mogu se pripravljati tretiranjem spojeva opće formule XV u jakim kiselim uvjetima poput vodene otopine sumporne kiseline ili vodene otopine solne kiseline, na prikladnim temperaturama, poput sobne temperature ili temperature refluksa.

Primjeri

Analitički LC-MS podaci dobiveni su na instrumentu PE SciexAPI 150EX opremljenom foto ionizacijom pri atmosferskom tlaku i Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC sustavom. Kolona: 30 x 4,6 mm Waters Symetry C 18 kolona s veličinom čestica 3,5 μm; sustav otapala: A = voda/trifluoroctema kiselina (100:0,05) i B= voda/a ceton itri l/t rifl u o rode na kiselina (5:95:0,03); metoda: linearna gradijentna elucija s 90% A do 100% B za 4 minute s protokom od 2 mL/minuti. čistoća je određena integracijom UV (254 nm) i ELSD traga. Vremena retencije (to) izražena su u minutama. Pripremno LC-MS pročišćavanje obavljeno je na istom instrumentu s kemijskom ionizacijom pri atmosferskom tlaku. Kolona: 50 x 20 m YMC ODS-A s veličinom čestica 5 μm; način: linearna gradijentna elucija s 80% A do 100% B za 7 minuta i s protokom od 22,7 mL/min. Prikupljanje frakcije obavljano je split-flow MS detekcijom.

Analitički LC-MS-TOF (TOF = prolazno vrijeme) podaci su dobiveni na instrumentu Micromass LCT 4-ways MUX opremljenom detektorskim sustavom Waters 2488/Sedex 754. Kolona: 30 × 4,6 mm Waters Symetry C 18 kolona s veličinom čestica 3,5 μm; sustav otapala: A = voda/fluoroctena kiselina (100:0,05) i B = voda/acetonitril/trifluoroctena kiselina (5:95:0,03); metoda: linearna gradijentna elucija s 90% A do 100% B za 4 minute i s protokom od 2 mL/min. čistoća je određena integracijom UV (254 nm) i ELSD traga. Vremena retencije (tr) su izražena u minutama.

GC-MS podaci su dobiveni na plinskom kromatografu Varian CP 3800 opremljenom Phenomenex kolonom (Zebron ZB-5, dužina: 15 metara, unutrašnji promjer: 0,25 mm) spojenom s Varian Saturn 2000 iontrap mass spektrometrom. Metoda: trajanje 15 minuta, protok kroz kolonu 1,4 mL/min (plin nositelj je bio helij), gradijent peći: 0-1 minuta, 60°C; 1-13 minuta, 60-300°C; 13-15 minuta, 300°C. 1H NMR spektri su zabilježeni na 500,13 MHz na instrumentu Bruker Avance DRX500. Kao otapala su upotrebljeni deuterizirani kloroform (99,8%D) ili dimetil sulfoksid (99,8%D). TNS je korišten kao unutrašnji referentni standard. Vrijednosti kemijskih pomaka izražene su u ppm-vrijednostima. Za mnoštvo NMR signala rabe se sljedeće kratice: s = singlet, d - dublet, t = triplet. q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvostruki dublet, ddd = dvostruki dvostruki dublet, dt = dvostruki triplet, dq = dvostruki kvartet, tt = trostruki triplet, m = multiplet i b = široki singlet. Mikrovalni pokusi su obavljani postupkom hermetički zatvorenih bočica ili reaktora pomoću instrumenata Emrys Synthesizer ili Emrys Optimizer proizvođača Personal Chemistry ili instrumenta Milestone Microsynt proizvođača Milestone. Kad je reakcija zagrijana u mikrovalnom instrumentu, prije slijedeće faze postupka je ohlađena na 25°C.

Pripravljanje intermediera

2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin

Bis(dibenzilidenaceton)paladij (2,88 g) i (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (4,69 g) dodani su suhom toluenu (175 mL očišćenih argonom) i 15 minuta miješani u atmosferi argona. Potom su dodani kalijev tert-butoksid (7,06 g), morfolin (8,7 mL) i 4-bromo-2,6-dimetilanilin (10,03 g). Reakcijska mješavina je 16 sati grijana do refluksa u atmosferi argona, ohlađena i filtrirana kroz siliciju (200 g). Dodan je matični lug (250 mL) i mješavina je ekstrahirana etil acetatom (3×200 mL). Kombinirane organske faze su osušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod je otopljen u dietil eteru (250 mL), filtriran kroz siliciju (200 g) i koncentriran in vacuo te se dobilo 8,5 g (iskorištenje 41%) naslovnog spoja u obliku tamnog ulja. Proizvod je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. GC-MS (m/z) 206 (M+); tR = 6,90. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 6.62 (b, 2H).

N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid

4-bromo-2,6-dimetilanilin (5,92 g) i ciklopentilacetil klorid (4,87 mL) su otopljeni u acetonitrilu (26 mL) i 10 minuta zagrijavani na 150°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Reakcija je ohlađena na 0°C, proizvod filtriran i ispran hladnim acetonitrilom (50 mL) te se dobilo 8,43 g (iskorištenje 92%) naslovnog spoja u obliku smeđe krutine. Sirovi proizvod je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. LC-MS (m/z) 312 (MH+); tR = 3,10. (UV, ELSD) 89%. 99%. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): 1,22 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,06 (2, 6H), 2,31 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 7,15 (s, 2H), 9,98 (b, 1H).

2-bromo-4-nitro-6-trifluorometil-fenilamin

Bromin (0,60 mL) otopljen u octenoj kiselini (11 mL) dodan je kap po kap otopini 4-nitro-2-trifluorometil-fenilamina (2,4 g) u octenoj kiselini (12 mL). Reakcijska mješavina je 21⁄2 sata grijana do 120°C, izlivena u vodu (400 mL) i filtrirana. Prikupljena krutina isprana je vodom (200 mL) i osušena in vacuo te se dobilo 3,03 g (iskorištenje 91%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 78,08 (s, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).

2-bromo-6-trifluorometil-benzen-1,4-diamin

Vodena otopina solne kiseline (2M, 45 mL) polako je dodana mješavini cinkove prašine (8,6 g) i 2-bromo-4-nitro-6-trifluorometil-fenilamina (2,5 g) u tetrahidrofuranu (50 mL). Reakcijska mješavina je miješana 1 sat, filtrirana i neutralizirana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (100 mL). Dodana je voda (100 mL) i mješavina je ekstrahirana etil acetatom (2×100 mL). Kombinirane organske faze isprane su vodom (2×200 ml) i matičnim lugom (200 mL), osušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo te se dobilo 2,22 g (iskorištenje 98%) naslovnog spoja u obliku crvene krutine. 1H NMR (500 MHz, DMCO-d6): 4,55 (s. 2H), 4,91 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).

2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin

2-bromo-6-trifluorometil-benzen-1,4-diamin (2,21 g), bis-(2-bromoetil)eter (1,30 mL) i N,N diizopropil-etilamin (4,64 mL) miješani su u N,N-dimetilformamidu (19 mL) i 30 minuta grijani do 180°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Dodana je zasićena vodena otopina bikarbonata (100 mL) i sirova mješavina je ekstrahirana etil acetatom (100 mL). Organska faza je isprana vodom (100 mL) i matičnim lugom (100 mL), osušena na natrijevom sulfatu i koncentrirana in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 1,78 g (63%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. LC-MS (mh) 326 (MH+); tR = 2,55, (UV, ELSD) 83%, 75%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,99 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).

2,5-diamino-3-kloro-benzonitril

Vodena otopina solne kiseline (12 M, 5,3 mL) polako je dodana mješavini cinkove prašine (2,01 g) i 2-amino-3-kloro-5-nitro-benzonitrila (0,50 g) u tetrahidrofuranu (40 mL). Reakcijska mješavina je miješana 2 sata, neutralizirana zasićenom vodenom otopinom natrijevog karbonata (50 mL) i ekstrahirana etil acetatom (3×50 mL). Kombinirane organske faze osušene su na natrijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo te se dobilo 0,42 g (iskorištenje 99%) naslovnog spoja u obliku crvene krutine. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4,89 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H).

2-amino-3-kloro-5-morfolin-4-il-benzonitril

2,5-diamino-3-kloro-benzonitril (387 mg), bis-(2-bromoetil)eter (0,35 mL) i N,N-diizopropil-etilamin (1,25 mL) izmiješani su u N,N-dimetiltormamidu (4 mL) i 30 minuta grijani do 180°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Dodana je zasićena vodena otopina bikarbonata (20 mL) i sirova mješavina je ekstrahirana etil acetatom (20 mL). Organska faza je isprana vodom (20 mL) i matičnim lugom (20 mL), osušena na natrijevom sulfatu i koncentrirana in vacuo te se dobilo 0,50 g (91%) naslovnog spoja u obliku smeđe krutine. LC-MS (m/z) 238 (MH+); tR = 2,31, (UV, ELSD) 85%, 95%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,97 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,59 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).

[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroksi-etil]-karbamska kiselina tert-butil ester

U miješanu otopinu karbamske kiseline tert-butil estera (0,22 g) u acetonitrilu (6 mL) dodavani su jedan za drugim na 0°: natrijev hidroksid (52 mg) u vodi (5 mL), nakon 2 minute tert-butil hipoklorit (139 μL), nakon 10 minuta kalijev osmat (VI)dihidrat (9 mg) u vodi (1 mL), nakon jedne minute hidrokvinin (antrakvinon-1,4-diil)dieter (26 mg) u acetonitrilu (4 mL), nakon 3 minute acetonitril (6,7 mL) i fosfatni pufer (3,3, mL, 0,5 M pH 7,65), nakon 5 minuta dovoljno natrijevog bifosfata da se postigne pH = 7,65, te konačno 4-fluorostiren. Reakcija je ugašena nakon što je 3 sata miješana na 25°C s natrijevim sulfitom (0,20 g) u vodi (2 mL) na 0°C. Faze su separirane i vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (3×20 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (1×50 mL), osušene na natrijevom sulfatu, koncentrirane in vacuo i pročišćene flash kromatografijom te se dobilo 90 mg (57%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,45 (s, 9H), 3.18 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,92 (b, 1H), 7,04 (1, 2H), 7,43 (m, 2H),

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

[2-hidroksi-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-karbamska kiselina tert-butil ester

Iskorištenje: 82%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,44 (s, 9H), 3,26 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,40 (b, 1H), 4,92 (b, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,61 (d.2H).

[2-(2-klorofenil)-2-hidroksi-etil]-karbamska kiselina tert-butil ester

Iskorištenje: 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,44 (s, 9H), 3,32 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 5,08 (b, 1H), 5,19 (b, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,59 (m, 1H).

2-(4-fluoro-fenil)-rnorfolin

Otopina [2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroksi-etil]-karbamska kiselina tert-butil estera (90 mg) u diklormetanu (1 mL) i trifluoroctenoj kiselini (1 mL) 1 sat je miješana na 25°C i potom koncentrirana in vacuo. Talog je razdijeljen između etil acetata (5 mL) i zasićene vodene otopine kalijevog karbonata (5 mL). Organska faza je osušena na natrijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i ponovno otopljena u suhom tetrahidrofuranu (3 mL) i trietilaminu (54 μL). Kap po kap je dodan kloroacetil klorid (31 μL) u suhom tetrahidrofuranu (1 mL) na 0°C. Nakon 30 minuta reakcija je razrijeđena etil acetatom (10 mL) i isprana vodom/matičnim lugom (1:1, 3×10 mL). Organska faza je osušena na natrijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i ponovno otopljena u tert-butanolu (5 mL). Dodan je kalijev tert-butoksid (79 mg) i reakcija je 1,5 sat miješana na 25°C. Reakcija je ugašena zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (30 mL) i ekstrahirana etil acetatom (2×30 mL). Kombinirane organske faze su osušene na natrijevom sulfatu, koncentrirane in vacuo i zajedno uparene s toluenom (2×5 mL). Talog je otopljen u suhom toluenu (5 mL) u atmosferi argona i kap po kap tretiran natrijevim bis(2-metoksietoksi)aluminijevim hidridom (70% u toluenu, 20 μL) te miješan 5 sati na 25°C. Reakcija je ugašena na 0°C 10%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida (5 mL), a mješavina je ekstrahirana dietil eterom (2×15 mL). Kombinirane organske faze su osušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo te se dobilo 60 mg (94%) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. LC-MS (m/z) 182 (MH+); tR = 1,06, (UV, ELSD) 78%, 98%.

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

2-(4-trifluoro-fenil)-morfolin

Iskorištenje: 85%. LC-MS (m/z) 232 (MH+); tR = 1,59, (UV, ELSD) 79%, 99%.

2-(2-kloro-fenil)-morfolin

Iskorištenje: 86%. LC-MS (m/z) 198 (MH+); tR = 1,21, (UV, ELSD) 66%, 99%.

4-bromo-2-metoksi-6-metil-fenilamin

2-metoksi-6-metil-fenilaminu (10,0 g) otopljenom u acetonitrilu (100 mL) dodan je M-bromosukcinimid (14,3 g) i reakcijska mješavina je 15 minuta grijana do 145°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene posude. Sirova mješavina je filtrirana kroz celit, razrijeđena dietil eterom (200 mL) i isprana natrijevim hidroksidom (1 M, 2×100 mL) i matičnim lugom (1×100 mL). Organska faza je osušena na magnezijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom te se dobilo 3,4 g (26%) naslovnog spoja u obliku crne krutine. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,06 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).

Analogno je pripravljen sljedeći spoj:

4-bromo-2-metil-6-trifluorometil-fenilamin

Iskorištenje: 80%. GC-MS (m/z) 254 (M+); tR = 3,73.

2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenilamin

Bis(dibenzilidenaceton)paladij (0,63 g) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (0,68 g) dodani su suhom toluenu (100 mL očišćenih argonom) i miješani 15 minuta u atmosferi argona. Potom su dodani kalijev tert-butoksid (3,70 g), morfolin (4,0 mL) i 4-bromo-2-metoksi-6-metil-fenilamin (3,40 g). Reakcijska mješavina je 16 sati grijana do refluksa u atmosferi argona, ohlađena i filtrirana kroz siliciju (50 g). Dodan je natrijev hidroksid (2M, 200 mL) i mješavina je ekstrahirana etil acetatom (3-200 mL). Kombinirane organske faze su isprane matičnim lugom (1×200 mL), osušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 1,0 g (iskorištenje 29%) naslovnog spoja u obliku crnog ulja. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,05 (s, 3H), 2,91 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,23 (d, 1H) 6,39 (d, 1H).

Analogno je pripravljen sljedeći spoj:

2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin

Iskorištenje: 28%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,13 (s, 3H), 2,93 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 4,67 (s, 2H),6,75(d, 1H), 6,99 (d, 1H),

4-(3,5-difluoro-4-nitro-fenil)-morfolin

2,4,6-trifluoronitrobenzen (4,95 g) i kalijev karbonat (4,63 g) su izmiješani u suhom dimetil sulfoksidu (40 mL) i u atmosferi argona ohlađeni na 10°C. Dodan je morfolin (2,56 mL) te je reakcijska mješavina ostavljena da se ugrije na 25°C i u atmosferi argona miješana 16 sati. Reakcijska mješavrma je koncentrirana in vacuo. Dodan je matični lug (50 mL) i proizvod je ekstrahiran etil acetatom (3×50 mL). Kombinirane organske faze su osušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Sirovi materijal je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 2,49 g (iskorištenje 37%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,43 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 6,87 (d, 2H).

2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamin

Koncentrirana solna kiselina (4,2 mL) je polako dodavana mješavini cinkove prašine (3,3 g) i 4-(3,5-difluoro-4-nitro-fenil)-morfolinu (2,49 g) u tetrafuranu (40 mL) ohlađenoj na 0°C. Reakcijska mješavina je potom 1 sat miješana na 0°C i 2 sata ne 25'C. Reakcijska mješavina je filtrirana kroz celit (10 g), koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom te se dobilo 1,96 g (iskorištenje 90%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. GC-MS (m/z) 214 (M+); tR = 5.84. 1H NMR (500 MZh, DMSO-d6): 2,94 (t, 4H). 3,69 (t, 4H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (m, 2H).

2-kloro-4-nitro-6-trifluorometil-fenilamin

Napravljena je suspenzija 4-nitro-2-trifluorometil-fenilamina (5,6 g) i N-klorosukcinimida (4,0 g) u acetonitrilu (15 mL) i 10 minuta grijana na 150°C u mikrovalnom postupku hermeticki zatvorene bočice. Dodan je etil acetat (80 mL) i organska faza je isprana s 5%-tnom vodenom otopinom NaOH (2×50 mL), vodom (2×50 mL) i matičnim lugom (2×50 mL). Organska faza je osušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 4,9 g (iskorištenje 75%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. 1H NMR (500 MHz. CDCl3): 5,35 (b, 2H), 8,35 (b, 1H), 8,37 (b, 1H).

Analogno je pripravljen sljedeći spoj:

2-kloro-6-metil-4-nitro-fenilamin

Iskorištenje: 95%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,22 (s, 3H), 6,56 (b, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,00 (d, 1H).

N-(2-kloro-6-metit-4-nitm-fenil)-2-ciklopentil-acetamid

2-kloro-6-metil-4-nitro-fenilamin (6,0 g) i ciklopentilacetil klorid (5,1 g) otopljeni su u acetonitrilu (45 mL) i 20 minuta grijani do 150°C u mikrovalnom postupku hermeticki zatvorene posude. Reakcijska mješavina je ohlađena na 0°C, a istaloženi proizvod prikupljen filtriranjem i ispran hladnim acetonitrilom te se dobilo 5,5 g (58%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,78 (m, 2H). 2,27 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 8,15 (d, 1H),8,18(d, 1H), 9,83 (s, 1H).

Analogno je pripravljen sljedeći spoj:

N-(2-kloro-6-metil-4-nitro-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 72%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,10 (dt, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).

2-kloro-6-trifluorometil-benzen-1,4-diamin

Octena kiselina (13 mL) je polako dodana mješavini cinkove prašine (12,4 g) i 2-kloro-4-nitro-6-trifluorometil-fenilamina (4 g) u tetrahidrofuranu (40 nL). Reakcijska mješavina je miješana 1 sat, filtrirana kroz siliciju i koncentrirana in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 2,9 g (83%) naslovnog spoja u obliku crne krutine. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3,44 (b, 2H), 4,16 (b,2H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H).

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

N-(4-amino-2-kloro-6-metil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid

Iskorištenje: 69%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,23 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 5.23 (s. 2H), 6,36 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 8,98 (s, 1H).

N-(4-amino-2-kloro-6-metil-fenil)-2-(3-fIuoro-fenil)-acetamid

Iskorištenje; 88%. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6); 1.90 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6 35 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,20 (m, 2H), 7, 37 (m, 1H), 9,34 (s, 1H).

2-kloro-4-morfolin-4-it-6-trifluorometil-fenilamin

2-kloro-6-trifluorometil-benzen-1,4-diamin (2,9 g), bis-(2-kloroetil)eter (1,72 mL) i natrijev jodid (516 mg) pomiješani su u acetonitrilu (45 mL) i 1 sat grijani do 165°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene posude. Sirova mješavina je koncentrirana in vacuo, ponovno otopljena u etil acetatu (100 mL) te isprana vodom (2×100 mL) i matičnim lugom (1×100 mL). Organska faza je osušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 940 mg (24%) naslovnog spoja u obliku crnog ulja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3,02 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,30 (b, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (d, 1H).

N-(2,6-diizopropil-4-nitro-fenil)-4-metil-benzensulfonamid

2,6-diizopropil-fenilamin (1,80 mL) i para-toluensulfonil klorid (2,00 g) otopljeni su u piridinu (4 mL) i 10 minuta grijani do 160°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Dobivena kaša je otopljena etil acetatom (10 mL) te isprana solnom kiselinom (2M, 10 mL) i matičnim lugom (10 mL). Organska faza je osušena na natrijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo te je napravljena suspenzija 65%-tne dušične kiseline (15 mL) i vode (60 mL). Postupno su dodavani octena kiselina (60 mL) i natrijev nitrit (0,99 g) te je reakcijska mješavina 12 sati grijana do 100°C. Mješavina je ohlađena na 25°C, izlivena na ledenu vodu (200 mL) i filtrirana te se dobilo 2,07 g (58%) naslovnog spoja u obliku žute krutine. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,06 (d, 12H), 2,43 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,97 (s, 2H).

N-(4-amino-2,6-diizopropil-fenil)-4-metil-benzen sulfonamid

U suspenziju N-(2,6-diizopropil-4-nitro-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (3,72 g) u etanolu (50 mL) dodan je kositreni (II) klorid dihidrat (11,2 g) te je mješavina 1,5 sat grijana do 80°C. Potom je izlivena na led (300 mL), jako zalužena krutim natrijevim hidroksidom (20 g) i otopljena etil acetatom (100 mL). Suspenzija je filtrirana i ekstrahirana etil acetatom (3×100 mL). Kombinirane organske faze su isprane natrijevim sulfatom i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 2,60 g (76%) naslovnog spoja u obliku prljavobijele krutine 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0,95 (d, 12 H), 2,40 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,68 (b, 2h), 5,74 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).

2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenilamin

Mješavina N-(4-amino-2,6-diizopropil-fenil)-4-metil-benzensulfonamid (346 mg), bis-(2-bromoetil) eter (151 μL), N,N-diizopropil-etilamina (0,53 mL) N-metilpirolidina (1,0 mL) 20 minuta je grijana do 180°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Mješavina je otopljena etil acetatom (20 mL), isprana matičnim lugom (30 mL) i zasićenom vodenom otopinom kalijevog karbonata (30 mL) te osušena na natrijevom sulfatu. Organska faza je koncentrirana in vacuo i ponovno otopljena u mješavini sumporne kiseline (1,9 mL) i vode (0,1 mL) te 3 sata miješana na 40°C. Dodani su led (30 mL) i voda (30 mL) te je mješavina zalužena krutim kalijevim karbonatom. Mješavina je ekstrahirana etil acetatom (3×20 mL), a kombinirane organske faze su osušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo te se dobilo 260 mg (99%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.26 (d. 12H), 2,95 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,49 (b, 2H). 3,87 (m, 4H), 6,69 (s, 2H).

N-(2,6-dietil-4-nitro-fenil)-4-metil-benzensulfonamid

2,6-dietil-fenilamin (1,57 mL) i para-toluensulfonil klorid (2,00 g) otopljeni su u piridinu (4 mL) i 10 minuta grijani do 160°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Dobivena kaša je otopljena etil acetatom (10 mL) te isprana solnom kiselinom (2M, 10 mL) i matičnim lugom (10 mL). Organska faza je osušena na natrijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo te je napravljena suspenzija od 65%-tne dušične kiseline (15 mL) i vode (60 mL). Postupno su dodani octena kiselina (60 mL) i natrijev nitrit (0,99 g) te je reakcijska mješavina 12 sati grijana do 100°C. Mješavina je ohlađena na 25°C i izlivena u ledenu vodu (200 mL), zalužena krutim natrijevim hidroksidom i ekstrahirana etil acetatom (3×50 mL). Kombinirane organske faze su isprane matičnim lugom (1×100 mL), osušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo te se dobilo 0,31 g (9%) naslovnog spoja u obliku žutog sirupa. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,98 (t, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,80 (s, 2H).

N-(4-amino-2,6-dietil-fenil)-4-metil-benzensulfonamid

Otopina natrijevog ditionita (772 mg) u vodi (6 mL) dodana je otopini N-(2,6-detil-nitro-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (309 mg) u tetrahidrofuranu (6 mL) te je dobivena mješavina 20 sati miješana na 50°C. Nakon hlađenja, voda je zasićena kalijevim karbonatom i ekstrahirana etil acetatom (2×10 mL). Kombinirane organske faze osušene su na natrijevom sulfatu, koncentrirane in vacuo i pročišćene flash kromatografijom te se dobilo 70 mg (25%) naslovnog spoja u obliku prljavobijele krutine. Proizvod je upotrijebljen izravno u sljedećoj reakciji bez spektralne karakterizacije.

N-(2,6-dietil-4-morfolin-4-ilfenil)-4-metil-benzensulfonamid

Mješavina N-(4-amino-2,6-dietil-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (70 mg), bis-(2-bromoetil)etera (33 μL), N,N-dizopropil-etilamina (115 μL) i N-metilpirolidina (0,3 mL) 20 minuta je grijana do 180°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Mješavina je razrijeđena etil acetatom (20 mL), isprana matičnim lugom (30 mL) i zasićenom vodenom otopinom kalijevog karbonata (30 mL) te osušena na natrijevom sulfatu. Organska faza je koncentrirana in vacuo te se dobilo 78 mg (91%) naslovnog spoja. LC-MS (m/z) 389 (MH+); tR = 2,77, (UV, ELSD) 57%, 98%. Sirovi proizvod je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.

(3,4-difluoro-fenil)-acetil klorid

U (3,4-difluor-fenil)-octenu kiselinu (2,0 g) otopljenu u 1,2-dikloroetanu (5 mL) dodan je tionil klorid (5 mL) te je mješavina bila 16 sati u refluksu u atmosferi argona. Sirova mješavina je koncentrirana in vacuo te se dobilo 2,2 g (100%) naslovnog spoja u obliku žutog ulja. 1H NMR (500 MHz, CDCl6): 4,10 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,17 (m, 1H).

Analogno je pripravljen sljedeći spoj:

(3-fluoro-fenil)-acetil klorid

Iskorištenje: 99%. 1H NMR (500 MHz, CD Cl3): 4,13 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,01 (m. 2H), 7,34 (m, 1H).

Spojevi prema ovom izumu

Kiselinske soli spojeva prema ovom izumu mogu se jednostavno dobiti na načine poznate kemičaru od struke.

Primjer 1 (Referenca)

1a N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid

2-bromo-4-morfolin4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0,236 g) i 4-fluorofenilacetil klorid (0,105 mL) otopljeni su u acetonitrilu (5 mL) i 10 minuta grijani do 150°C u mikrovalnom postupsku hermetićki zatvorene bočice. Dodana je voda (25 mL) i proizvod je ekstrahiran etil acetatom (3×25 mL). Organske faze su isprane matičnim lugom (50 mL), osušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 0,027 g (9%) naslovnog spoja u obliku prljavobijele krutine. LC-MS (m/z) 462 (MH+); tR = 2,84, (UV, ELSD) 96%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,23 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,14 (dd, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,46 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

1b 2-ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 22%. LC-MS (m/z) 436 (MH+); tR = 2,95, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,46 (s, 1H).

1c N-(2-bromo-4-morfolin-4-il'6'trifluorometil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid

Iskorištenje: 20%. Lc-MS (m/z) 450 (MH+); tR = 3,20, (UV, ELSD) 99%, 98%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d5): 1,09 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,59 (m,4H), 1,76 (m,2H), 1,80 (m, 1H), 2,27 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,48 (s, 1H).

1d N-(2-kloro-6-cijano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-cikloheksil-propionamid

Iskorištenje: 24%. LC-MS (m/z) 376 (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 98%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,90 (m,2H), 1,23 (m,4H), 1,51 (m, 2H). 1,64 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 2,33 (m, 4H) 3 71 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 9,79 (s, 1H).

1e N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-cikloheksil-propionamid

Iskorištenje: 19%. LC-NS (m/z) 464 (MH+); tR = 3,38, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0, 86 (dq, 2H), 1.16 (m, 3H), 1,27 (m, 1H), 1,48 (q. 2H), 1,61 (m, 1H), 1,70 (m,4H), 2,27 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,47 (s, 1H).

1f N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 44%. LC-MS (m/z) 462 (MH4); tR = 2,85, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,23 (m, 4H), 3,67 (s. 2H), 3,72 (m, 4H), 7,10 (m, 2H). 7,18 (m, 2h), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 9,82 (s, 1H).

1g N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-propionamid

Iskorištenje: 41%. LC-MS (mfr) 382 (MH+); tR = 2,16, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,09 (1, 3H), 2,27 (q,2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,47 (d, 1H) 946 (s, 1H).

1h N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-butiramid

Iskorištenje: 76%. LC-MS (m/z) 396 (MH+); tR = 2,43, (UV, ELSD) 99%, 96%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,93 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H). 9,45 (s, 1H).

1i N-(2-kloro-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 21%. LC-MS (m/z) 417 (MH+); tR = 2,84, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,23 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,07 (dt, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,36 (m, 1H),9,76(s, 1H).

1j N-(2-kloro-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid

Iskorištenje: 76%. LC-MS (m/z) 391 (MH+); tR = 2,97, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,19 (m,2H), 1,50 (m,2H), 1,60 (m,2H), 1,76 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m,4H), 7,15 (d, 1H), 7.32 (d, 1H),9,40(s, 1H).

Primjer 2

2a 2-Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamid

Bis(dibenzilidenaceton)paladij (37 mg) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (38 mg) miješani su 5 minuta u suhom otplinjenom toluenu (2 mL) u atmosferi argona. Toj mješavini su dodani N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2-ciklopentil-acetamid (200 mg), kalijev terf-butoksid (90 mg) i tiomorfolin (80 mg) te je reakcijska mješavina u hermetski zatvorenoj bočici od 4 mL 16 sati grijana do 90°C u atmosferi argona, ohlađena i filtrirana kroz siliciju (2 g). Dodana je voda/matični lug (1:1, ukupno 4 mL) te je mješavina ekstrahirana etil acetatom (3×2 mL). Kombinirane organske faze su osušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Siromi proizvod pročišćen je preparativnom LC-MS te se dobilo 5,6 mg (iskorištenje 3%) naslovnog spoja. LC-MS-TOF (m/z) 333 (MH+); tR = 2,03, (UV, ELSD) 98%, 100%.

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

2b2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenil]-acetamid

Iskorištenje: 3%. LC-MS-TOF (m/z) 393 (MH+); tR = 3,11, (UV, ELSD) 96%, 98%.

2c 2-ciklopentil-N-[2,6~dimetil-4-(2-fenil-tiomorfolin-4-H)-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 4%. Lc-MS-TOF (m/z) 409 (MH+); tR = 3,30, (UV, ELSD) 99%, 98%.

2d 2-cikopentil-N-[2,6-dimetil-4-(3-piridin-3-il-tiomorfolin-4-il)-fenil]-ecetamid

Iskorištenje: 12%. LC-MS-TOF (m/z) 410 (MH+); tR = 2,00, (UV, ELSD) 99%, 100%.

2e 2-ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-4-il]-fenil}-acetamid

Iskorištenje: 6%. LC-MS (m/z) Ali (MH+); tR = 3,64, (UV, ELSD) 95%, 100%.

2f N-{2-[2-(2-kloro-fenil)-tiomorfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid

Iskorištenje: 20%. LC-MS-TOF (m/z) 444 (MH+); tR = 3,59, (UV, ELSD) 89%, 100%.

2g 2-ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluommetil-fenil)-morfolin-4-il]-fenil}-acetamid

Iskorištenje: 26%. LC-MS (m/z) 461 (MH+); tR = 3,55, <UV, ELSD= 90%, 95%.

2h N-(4-[2-(2-kloro-fenil)-morfolin-4-il]-1,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid

Iskorištenje: 35%. LC-MS (m/z) 427 (MH+); tR = 3,44, (UV, ELSD) 77%, 95%.

2i 2-ciklopentil-N-{4-[-2-(4-fluoro-fenil)-morfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-acetamid

Iskorištenje: 17%. LC-MS (m/z) (MH+); 1R = 3,17, (UV, ELSD) 98%, 99%.

Primjer 3

3a 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Biciklo[2.2.1]hept-il-octena kiselina (0,41 g) je 2 sata grijana do 50°C u atmosferi argona u 1:1 mješavini tionil klorida i 1,2-dikloroetana (ukupno 10 mL). Otapala su uklonjena in vacuo a dobiveni kiseli klorid je ponovno otopljen u acetonitrilu (5 mL) i dodan je 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,50 g). Reakcijska mješavina je 10 minuta grijana do 150°C u mikrovalnom postupku hermetski zatvorene bočice. Dodana je voda (25 mL) i proizvod je ekstrahiran etil acetatom (3×25 mL). Kombinirane organske faze su isprane matičnim lugom (50 mL), osušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 0,074 g (9%) naslovnog spoja u obliku prljavobijele krutine. LC-MS-TOF (m/z) 343 (MH+); tR = 2,21, (UV, ELSD) 98%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,14 (m, 4H), 1,41 (m, 4H), 1,90 (m 1H), 2,02 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,62 (s. 2H), fi,92 (sa, 1H).

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

3b 2-ciktoheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-it-fenil)-acetamid

Iskorištenje; 19%. LC-MS-TOF (m/z) 331 (MH+); tR = 2,21, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,98 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 1,68 (m, 6H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (d, 2H), 3,05 (m, 4H9, 3,71 (m, 4H), 6,63 (as, 2H), 8,93 (s, 1H).

Primjer 4

4a 2-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,50 g) i ciklopentilacetil klorid (0,53 mL) otopljeni su u acetonitrilu (5 mL) i 10 minuta grijani do 150°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Dodana je voda (25 mL) i proizvod je ekstrahiran etil acetatom (3×25 mL). Organske faze su isprane matičnim lugom (50 mL), osušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 0,138 g (20%) naslovnog spoja u obliku proljavobijele krutine. LC-MS-TOF (m/z) 317 (MH+); tR = 1,93, (UV, ELSD) 95%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,25 (d, 2H), 3,05 (dd, 4H), 3,71 (dd, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,94 (s, 1H).

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

4e 3-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid

Iskorištenje: 8%. LC-MS-TOF (m/z) 345 (MH+); tR = 2,21, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,88 (m, 2H), 1,16 (m,2H), 1,25 (m, 2H), 1,49 (q, 2H). 1,63 (m, 1H), 1,69 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,05 (dd, 4H), 3,71 (dd, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,95 (s, 1H).

Primjer 5

5a 2-cikloheptil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Cikloheptil-octena kiselina (0,45 g) i jedna kap N,N-dimetilformamida miješani su 2 sata na 25°C u atmosferi argona u mješavini 1:1 oksalil klorida (2M u diklorometanu) i 1,2-dikloroetana (ukupno 12 mL). Otapala su uklonjena in vacuo i dobiveni kiseli klorid je ponovno otopljen u acetonitrilu (8 mL) te su dodani 2,6,-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,50 g) i magnezijev oksid (0,20 g). Reakcijsla mješavina je 16 sati miješana na 25°C u atmosferi argona i potom filtrirana kroz celit (10 g). Organska faza je koncentrirana in vacuo, a sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom te se dobilo 0,133 g (16%) naslovnog spoja u obliku prljavobijele krutine. LC-MS (m/z) 345 (MH+); tR = 2,36, (UV;ELSD=97%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.23 (m, 2H), 1,44 (m, 4 H), 1,60 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,18 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,94 (s, 1H).

Primjer 6 (Referenca)

6a (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbamska kiselina benzil ester

Benzil kloroformat (32 mg) je dodan otopini 0,15 M 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamina i 0,30 M N,N-duzopropil-etilamina u 1,2,-dikloroetanu (1 mL). Bočica je tresena 16 sati i koncentrirana in vacuo. Dodana je vodena otopina natrijevog hidroksida (1M, 2 ml) i sirova mješavina je ekstrahirana izopropil acetatom/tetrahidrofuranom (4:1, 2,5 mL). Organska faza je koncentrirana in vacuo i ponovno otopljena u dimetil sulfoksidu (0,5 mL) od čega je 0,2 mL podvrgnuto preprativnom LC-MS pročišćavanju te se dobilo 9,5 mg naslovnog spoja u obliku ulja. LC-MS (m/z) 341 (MH+); tR = 2,28, (UV, ELSD) 100%. 100%.

Primjer 7 (Referenca)

7a 2-(3,4-dikloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

3,4-diklorofeniloctena kiselina (39 mg) je 2 sata miješana na 25°C u atmosferi argona u 1:1 mješavini oksalil klorida (2M u diklorometanu) i 1,2-dikloroetana (ukupno 1M). Otapala su uklonjena in vacuo i dobivenom kiselom kloridu je dodana otopina 0,25 M 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamina i 0,30 M N,N-duzopropil-etilamina u 1,2-dikloroetanu (1 mL). Bočica je tresena 16 sati i koncentrirana in vacuo. Dodana je vodena otopina natrijevog hidroksida (1 M, 2 mL) te je sirova mješavina ekstrahirana izopropil acetatom/tetrahidrofuranom (4:1, 2,5 mL). Organske faze su koncentrirane in vacuo i ponovno otopljene u dimetil sulfoksidu (0,5 mL) od čega je 0,2 mL podvrgnuto preparativnom LC-MS pročišćavanju te se dobilo 2,7 mg (iskorištenje 11%) naslovnog spoja u obliku ulja. LC-MS (m/z) 394 (MH+); tR = 2,40, (UV, ELSD) 80%, 100%.

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

7p 2-ciklopen-2-enil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 69%. LC-MS (m/z) 315 (MH+); tR = 1,82, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); 1,51 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,08 (s, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,72 (m, 4H). 5,73 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 8,98 (s, 1H).

Primjer 8

8a 2-ciklopentil-N-(4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid

2-ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid (1b, 15mg), 3-piridilboronska kiselina (21 mg), vodena otopina kalijevog karbonata (5 M, 90 uL) i paladijev(II) acetat (1 mg) miješani su u acetonu (2 mL) i 20 minuta grijani do 130°C i mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Reakcijska mješavina je filtrirana kroz siliciju (500 mg), koncentrirana in vacuo, ponovno otopljena u dimetil sulfoksidu (0,5 mL) i podvrgnuta preparativnom LC-MS pročišćavanju te se dobilo 2,7 mg (iskorištenje 18 %) naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja. LC-MS (m/z) 434 (MH+); tR = 1,89, (UV, ELSD) 99%, 99%.

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

8b 2-ciklopentil-N-(5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid

Iskorištenje: &4%. LC-MS (m/z) 433 (MH+); tR = 3,16, (UV, ELSD) 96%, 99%.

8c 2-ciklopentil-N-(4'-fluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid

Iskorištenje: 20%. LC-MS (m/z) 451 (MH+); tR = 3,28, (UV, ELSD) 99%, 099%.

8d 2-ciklopentil-N-(4'-metil-5-morfolin-4-il-3-frifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid

Iskorištenje: 51 %. LC-MS (m/z) 447 (MH+), tR = 3,32, (UV, ELSD) 97%, 99%.

8e 2-ciklofenil-N-(3'-metil-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid

Iskorištenje: 37%. LC-MS (m/z) 447 (MH+); tR = 3,33, (UV, ELSD) 99%, 99%

8f 2-ciklopentil-N-(3'-4'-fluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid

Iskorištenje: 51%. LC-MS (m/z) 469 (MH+); tR = 3,29, (UV, ELSD) 99%, 99%.

Primjer 9

9a 2-ciklopentil-N-(2,6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

N-(2,6-dietil 4-morfolin-4-il-fenil)-4-melil-benzensulfonamid (78 mg), sumporna kiselina (0,95 mL) i voda (50 μL) miješani su 3 sala na 40°C. Dodani su led (30 mL) i voda (30 mL) te je mješavina zalužena krutim kalijevim karbonatom. Mješavina je ekstrahirana etil acetatom (3×20 mL), kombinirane organske faze su osušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane in vacuo. Talog je ponovno otopljen u tetrahidrofuranu (1 mL) i pomiješan s piridinom (49 μL) i ciklopentilacetil kloridom (44 μL). Mješavina je 1 sat miješana na 25°C, razrijeđena etil acetatom (20 mL) i isprana 10%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (20 mL) i matičnim lugom (20 mL). Organska faza je osušena na natrijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom te se dobilo 35 mg (51%) naslovnog spoja u obliku žućkastosmeđe krutine. LC-MS (m/z) 345 (MH+); ts = 2,27, (UV, ELSD) 84%, 98%.

9b 2-ciktopentil-N-(2,6-diizopropil-4-morfolin-45-il-fenil)-acetanil

U otopinu 2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenilamina (279 mg) i piridina (245 μL) dodan je ciklopentilacetil klorid (210 μL) te je mješavina 1 sat miješana na 25°C. Reakcijska mješavina je razrijeđena etil acetatom (20 mL) i isprana 10%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (20 mL) i matičnim lugom (20 mL). Organska faza je osušena na natrijevom sulfetu, koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom. Rekristalizacija sirovog smeđeg materijala iz vrućeg acetata/heptana dala je 122 mg (33%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR = 2,58, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H NMR (500 MHz. CDCl3): 1.19 (d, 12 H), 1,27 (m,2H), 1,60 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,70 (s, 2H).

Primjer 10

10a 2-ciklopentil-N-(2,6-difluoro-4-rnorfolin-4-il-fenil)-acetamid

2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,10 g) i ciklopentilacetil klorid (149 μL) otopljeni su u actonitrilu (4 mL) i 10 minuta grijani na 150°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Reakcijska mješavina je koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom te se dobilo 228 mg (75%9 naslovnog spoja u obliku bijele krutine. LC-MS (m/z) 325 (MH+); tR = 2,61, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,19 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,14 (m, 4 H), 3,70 (m, 4H), 6,68 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

10 e 2-ciklopent-2-enil-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Ciklopent-2-eniloctena kiselina (0,17 mL), N,N-diizopropil-etilamin (0,50 mL) i N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il-metilen]-N-metil-metanaminij heksafluoro-fosfat N-oksid (0,55 g) izmiješani su u suhom N,N-dimetilformamidu (3 mL) i 2 minute miješani u atmosferi argona. 2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamin (0,20 g) otopljen u suhom N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodan je u reakcijsku mješavinu koja je 16 sati miješana na 25°C u atmosferi argona. Dodan je etil acetat (20 mL) te je organska faza isprana zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida/vode (1:1, 20 mL), vodom (20 mL), matičnim lugom/vodom (1:1, 20 mL), osušena na magnezijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom te se dobilo 0,21 g (iskorištenje 21%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. LC-MS (m/z) 323 (MH+); tR = 2,49, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,48 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,29 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 3,14 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,68 (d, 2H), 9,25 (s, 1H).

Analogno je pripravljen sljedeći spoj:

10f 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 56%. LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR = 2,90, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H MNR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m,4H), 1,43 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 3,14 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,67 (d, 2H), 9,19 (s. 1H).

Primjer 11

11a 2-biciklo[2.21]hept-2-il-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometilfenil)-acetamid

Biciklo[2.2.1]hept-2-il-octena kiselina (160 mg), N,N-duzopropil-etilamin (0,44 mL) i N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il-metilen]-N-metil-metanaminij heksafluoro-fosfat N-oksid (0,47 g) izmiješani su u suhom N,N-dimetllformamidu (3 mL) i 2 minule miješani u atmosferi argona. 2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0,18 g) otopljen u suhom N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodan je reakcijskoj mješavini, koja je 16 sati miješana na 25°C u atmosferi argona. Dodan je etil acetat (20 mL) i organska faza je isprana zasićenom otopinom amonijevog klorida/vode (1:1, 20 mL), vodom (20 mL), matičnim lugom/vodom (1:1, 20 mL), osušena na magnezijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom te se dobilo 16 mg (iskorištenje 6%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. LC-MS (m/z) 397 (MH+); tR = 3,12, (UV, ELSD) 91%, 98%.

11d 2-ciklopent-2-enil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 25%. LC-MS (m/z) 369 (MH+); tR = 2,70, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,48 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 3,06 (m. 1 H),m 3,16 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 9,23 (s, 1H).

11e 2-ciklopentil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid

2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0,18 g) i ciklopentilacetil klorid (112 g) su otopljeni u acetonitrilu (4 mL) i 10 minuta grijani do 150°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Reakcijska mješavina je razrijeđena etil acetatom (20 mL) i isprana vodom (2×20 mL) i matičnim lugom (1×20 mL). Organska faza je osušena na magnezijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i pročišćena flash kromatografijom te se dobilo 132 mg (52%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. LC-MS (m/z) 371 (MH+); tR = 2,87, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,20 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 9,16 (s, 1H).

Analogno su pripravljeni sljedeći spojevi:

11f Heksanoična kiselina (2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-amid

Iskorištenje: 64%. LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2,86, (UV, ELSD) 95%, 99%. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): 0,88 (t, 3H), 1,30 (m,4H), 1,58 (qui, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (t, 4H),6,99 (d, 1H), 7,11 (d. 1H). 9,17 (s, 1H).

11j 2-ciklopentil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 81%. Lc-MS (m/z) 333 (MH+); tR = 2,06, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,23 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 6,48 (b, 1H), 8.80 (s, 1H).

11m 2-ciklopent-2-enil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Iskorištenje: 27%. LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR =1,91, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.51 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,29(m, 2H), 3,04 (m, 1H); 3,13 (t, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (t, 4H), 5,74 (m, 2H), 6,43 (b, 1H), 6,49 (b. 1H), 8,82 (s, 1H).

11o 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid

Biciklo[2.2.1]hept-2-il-octena kiselina (0,17 g) otopljena u oksalil kloridu (1M u diklorometanu, 0,7 mL) miješana je 2 sata na 25°C u atmosferi argona. Otapala su uklonjena in vacuo, a dobiveni kiselin klorid je ponovno otopljen u acetonitrilu (4 mL) i dodano je 2-metoksi-6-metil-morfolin-4-il- fenilamina (50 mg). Reakcijska mješavina je 10 minuta grijana do 150°C u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice i potom razrijeđena etil acetatom (20 mL) i isprana vodom (2×20 mL) i matičnim lugom (1×20 mL). Organska faza je osušena na magnezijevom sulfatu, koncentrirana in vacuo i proččišćena plash kromatografijom te se dobilo 20 mg (25%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2,30, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,14(m,4H), 1,43 (m,4H), 1,86 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,11 (t, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 6,38 (b, 1H), 6,45 (b, 1H), 8,74 (s, 1H).

Primjer 12

12b N-(2-kloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-ciklopentil-acetamid

N-(4-amino-2-kloro-6-mettl-fenil)-2-ciklopentil-acetamid (830 mg). bis-(2-kloroetil)eter (3, 35 mL) i kalijev jodid (470 mg) miješani su u apsolutnom etanolu (33 mL) i 1 sati grijani do 170× u mikrovalnom postupku hermetički zatvorene bočice. Sirova mješavine je koncentrirana in vacuo i pročišćena flash komatografijom te se dobilo 390 mg (41%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

LC-MS (mfr) 337 (MH+); tr = 2,61. (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.22 (m. 2H), 1,51 (m, 2H), 1,61 (m. 2H), 1,77 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,80 (d,1H), 6,84 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).

Tablica 1. Reagensi korišteni za pripravu spojeva u primjerima 1-12

[image] [image]

Ispitivanje in vitro i in vivo

Spojevi prema ovo izumu ispitani su i njihov učinak je prikazan u jednom ili više modela koji slijede:

Relativno istjecanje kroz kanal KCNQ2

To je primjer protokola snimanja KCNQ2 radi ocjene spojeva prema ovom izumu. Taj pokus mjeri relativno istjecanje kroz kanal KCNQ2, a provedeno je prema metodi opisanoj u Tang i sur. (Tang, W. i sur., J. Biomol. Screen. 2001., 6, 325-331) za hERG kalijeve kanale s niže opisanim modifikacijama.

Adekvatan broj CHO stanica koje izražavaju naponom poticane KCNQ2 kanale postavljene su na ploču u gustoći dovoljnoj da na dan pokusa stvori mono-konfluentni sloj. Stanice su stavljene dan prije pokusa i preko noći napunjene 1 μCi/ml [86^Rb], Na dan pokusa stanice su isprane puferom koji je sadržavao HBSS. Stanice su predinkubirane lijekom tijekom 30 minuta i 86Rb+ istjecanje je potaknuto submaksimalnom koncentracijom 15 mM KCl uz stalnu prisutnost lijeka tijekom 30 minuta. Nakon prikladnog perioda inkubacije plivajući materijal je uklonjen i prebrojen u liquid scintillation brojaču (Tricaro). Stanice su lizirane s 2 mM NaOH i prebrojena je količina 86Rb+. Relativno istjecanje je izračunato (CPMsuper/(CPMsuper + CPMstanica))cmpd/(CPMsuper/(CPMsuper + CPMstanica))15mM KCl) 100-100.

Spojevi prema ovom izumu imaju EC50 manji od 20000 nM, u većini slučajeva manji od 2000 nM, a u mnogim slučajevima manji od 200 nM. Prema tome, spojevi prema ovom izumu smatraju se korisnima u liječenju bolesti povezanih s kalijevim kanalima roda KCNQ.

Elektrofiziološko snimanje uklještenja komadića u CHO stanicama

Naponom poticane KCNQ2 struje iz CHO stanica sisavaca snimane su konvencionalnom tehnikom snimanja uklještenja komadića u konfiguraciji uklještenja komadića čitave stanice. (Hamill OP i sur., Pflugers Arch 1981., 391, 85-100). CHO stanice sa stabilnim izražajem naponom poticanih KCNQ2 kanala uzgajane su u normalnim uvjetima uzgoja stanica u CO2 inkubatorima i korištene za elektrofiziološko snimanje 1-7 dana nakon postavljanja. KCNQ2 kalijevi kanali aktivirani su postepenim naponima do + 90 mV s porastima od 2-50 mV (ili s uzlaznim protokolom) od podržavajućeg potencijala membrane između - 100 mV i - 40 mV (Tatulian L. i sur., J. Neuroscience 2001., 21 (25): 5535-5545). Elektrofiziološko djelovanje spojeva ocjenjivano je prema različitim parametrima naponom potaknutih KCNQ2 struja. Posebno je proučavano djelovanje na prag poticanja za struju i na maksimalnu induciranu struju.

Neki od spojeva prema ovom izumu ispitani su ovim testom. Očekuje se da pomak ulijevo praga poticanja ili povećanje maksimalne inducirane kalijeve struje smanjuje aktivnost u neuronskoj mreži te time čini spojeve korisnima kod bolesti s povećanom neuronskom aktivnošću - poput epilepsije.

Elektrofiziološko snimanje KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 kanala u oocitima

Naponom poticane KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 struje snimane su iz Xenopus oocvtes u koje je ubrizgan mRNA kod za ionske kanale KCNQ2, KCNQ2+KCNQ3 ili KCNQ5 (Wang i sur., Science 1009., 282, 1890-1893; Lerche i sur., J. Biol. Chem. 2000., 175, 22359-400). Kalijevi kanali KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 poticani su postepenim naponom od potencijala održavanja membrane (između -100 mV i -40 mV) do + 40 mV u povišenjima od 5-10 mV (ili s uzlaznim protokolom). Ocijenjeno je elektrofiziološko djelovanje uzrokovano ovim spojevima na različitim parametrima naponom potaknutih KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 struja. Posebno je proučavano djelovanje na prag poticanja za struju i na maksimalnu iduciranu struju. Također je ispitano hiperpolarizirajuće djelovanje nekih spojeva izravno na potencijal membrane tijekom uklještenja struje.

Maksimalni elektrošok

Ispitivanje je provedeno kod skupina mužjaka miševa pomoću komealnih elektroda i primjenom pravokutnog impulsnog napona od 26 mA tijekom 0,4 sekunde kako bi se izazvalo grčenje koje karakterizira toničko istezanje stražnjih udova (Wlaz i sur., Epilepsy Research 1, 1998., 30, 219-229.)

Napadaji izazvani pilokarpinom

Napadaji uzrokovani pilokarpinom izazivaju se intraperitonealnim ubrizgavanjem 250 mg/kg pilokarpina skupini mužjaka miševa i promatranjem djelovanja napadaja uslijed kojih dolazi do gubitka uspravnog položaja tijela u roku od 30 minuta (Starr i sur., Pharmacology Biochemistry and Benavior. 1993., 45, 321-325.)

Ispitivanje praga električkog izazivanja napadaja

Za određivanje srednjeg praga izazivanja toničkog istezanja stražnjih udova kao odgovor na kornealni elektrošok kod skupine mužjaka miševa korištena je modifikacija metode porasta i pada (Kimhall i sur, Radiation Research, 1957., 1-12). Prvi miš iz svake grupe primio je elektrošok od 14 mA (0,4 s, 50 Hz) te je promatran zbog djelovanja napadaja. Ako je napadaj primijećen, struja je kod sljedećeg miša smanjena za 1 mA, međutim, ako napadaj nije primijećen, struja je povećana za 1 mA. Taj postupak je ponavljan na svih 15 miševa u ispitnoj skupini.

Ispitivanje praga kemijskog izazivanja napadaja

Doza praga pentilentetrazola potrebna za izazivanje kloničkog grčenja mjerena je vremenski mjerenom infuzijom pentilentetrazola (5 mg/mL kod 0,5 mL) u lateralnoj repnoj veni skupine mužjaka miševa (Nutt i sur., J. Pharmacy and Pharmacology 1986., 38, 697-698).

Poticanje amigdale

Štakori su podvrgnuti kirurškom zahvatu kojim su im u dorzolateralnu amigdalu ugrađena tropolne elektrode. Nakon zahvata životinje su ostavljena da se oporave, a potom su primile ili različite doze ispitivanog spoja ili nositelja lijeka. Životinje su poticane svojim početnim pragom nakon pražnjenja + 25 μA dnevno tijekom 3-5 tjedana i svaki put su bilježene jačine napadaja, trajanje napadaja i električnog trajanja nakon pražnjenja. (Račine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972., 32, 281-294).

Nuspojave

Nuspojave centralnog živčanog sustava mjerene su bilježenjem vremena za vrijeme kojega bi miševi ostali na rotarod uređaju (Capacio i sur., Drug and Chemical Toxicology 1992., 15, 177-201) ili bilježenjem njihove lokomotorne aktivnosti preko brojanja prelazaka kroz infracrvene zrake u ispitnom kavezu (Watson i sur., Neuropharmacology 1997., 36, 1369-1375). Hipotermičko djelovanje spoja na tjelesnu temperaturu životinja mjereno je ili rektalno ili pomoću ugrađenih radio-telemetrijskih odašiljača koji su u stanju mjeriti temperaturu (Keeney i sur., Physiology and Behaviour 2001., 74,177.184).

Farmakokinetici

Farmakokinetička svojstva spoja određena su preko i.v. i p.o. doza koje su primili Spraque Dawiey štakori i, potom, uzimanjem uzoraka njihove krvi tijekom 20 sati. Koncentracije plazme određene su pomoću LC/MS/MS.

Claims (26)

1. Supstituirani derivat morfolina ili tiomorfolina naznačen time da ima opću formulu I [image] u kojoj q znači 0 ili 1, W znači O ili S, X znači CO, Z znači O, R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, C3-8-cikloalk(en)ila, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)iloksi, R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, C3-8-cikloalk(en)ila, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)ila, halo-C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)ila, -C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)iloksi, opcionalno supstituiranog fenila i opcionalno supstituiranog piridila, pri čemu su fenil i piridil opcionalno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloanlk(en)il ili C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, R3 je C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, svaki od R4, R5, R6 i R7 je neovisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika ili Ar, Ar je odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog fenila, opcionalno supstituiranog naftila, opcionalno supstituiranog piridina, opcionalno supstituiranog tiofena, opcionalno supstituiranog furana, opcionalno supstituiranog tiazola, opcionalno supstituiranog kvinolina, opcionalno supstituiranog indola, opcionalno supstituiranog 2,3-dihidro-benzofurana, opcionalno supstituiranog pirimidina, opcionalno supstituiranog pirola i opcionalno supstituiranog oksazola, pri čemu su supstituenti neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloak(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en(in)iloksi, C3-8-alk(en/in)iloksi, kao slobodna baza ili njezine soli.

2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je Ar odabran iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituiranog fenila, opcionalno supstituiranog naftila, opcionalno supstituiranog piridina, opcionalno supstituiranog 2,3-dihidro-benzofurana ili opcionalno supstituiranog tiofena.

3. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2 naznačen time da svaki Ar može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata koji je neovisno halogen, C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il ili C1-6-alk(en/in)iloksi.

4. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-3 naznačen time da q znači 0.

5. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-3 naznačen time da q znači 1.

6. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-5 naznačen time da je W atom kisika.

7. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-5 naznačen time da je W atom sumpora.

8. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-7 naznačen time da je R1 odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila i C1-6-alk(en/in)iloksi.

9. Spoj prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da je R1 C1-6-alk(en/in)il.

10. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-6 naznačen time da je R2 odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, C1-6-alk(en/in)ila, halo-C1-6-alk(en/in)ila, C1-6-alk(en/in)iloksi, opcionalno supstituiranog fenila i opcionalno supstituiranog piridila.

11. Spoj prema patentnom zahtjevu 10 naznačen time da je R2 C1-6-alk(en/in)il.

12. Spoj prema patentnom zahtjevu 10 naznačen time da opcionalno supstituirani fenil i opcionalno supstituirani piridil mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno halogen ili C1-6-alk(en/in)il.

13. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-12 naznačen time da R4 ne sadrži Ar.

14. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-13 naznačen time da R5 ne sadrži Ar.

15. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-14 naznačen time da R6 ne sadrži Ar.

16. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-15 naznačen time da R7 ne sadrži Ar.

17. Supstituirani derivat morfolina prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da u njemu q znači 0 ili 1, W znači O ili S, X znači CO, Z znači O, R1 i R2 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, halo-C1-6-alk(en/in)ila, C1-6-alk(en/in)ila i cijana, R3 znači C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, a R4, R5, R6 i R7 su neovisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika i Ar, ili njihovih soli.

18. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-17, naznačen time da je rečeni spoj odabran iz grupe koja se sastoji od: 2-ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-ciklopentil-propionamida, N-(2-kloro-6-cijano-4-morfolifr4-il-fenil)-3-cikloheksil-propionamida, 2-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenil]-acetamida, 2-ciklopentil-N-[2,6-dimetil-4-(3-piridin-3-il-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamida, 2-ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-4-il]-fenil}-acetamida, N-{4-[2-(2-kloro-fenil)-tiomorfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamida, 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 3-cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamida, 3-ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamida, 2-cikloheptil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, N-(2-bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-cikloheksil-propionamida N-(2-kloro-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-ciklopentil-acetamida, 2-ciklopentil-N{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-fenil}-acetamida, N-{4-[2-(2-kloro-fenil)-morfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamida, 2-ciklopentil-N-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-morfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-2-enil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(4-morfolin-4-il-piridin-3-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(4'-fluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(4'-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(3'-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(3',4'-difluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(2,6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopent-2-enil-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamida, 2-ciklopent-2-enil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamida, 2-ciklopentil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-ciklopent-2-enil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4'il-fenil)-acetamida, 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida i N-(2-kloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-ciklopentil-acetamida.

19. Spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-18 naznačen time da je za uporabu kao lijek.

20. Farmaceutska smjesa naznačena time da sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili diluenata i jedan ili više spojeva prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-19.

21. Uporaba spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-19 naznačena time da je za je za izradu farmaceutskih spojeva za liječenje poremećaja ili bolesti koji su odgovorni za povećani protok iona u kalijevom kanalu, a taj poremećaj ili bolest je preferirano poremećaj ili bolest centralnog živčanog sustava.

22. Uporaba prema patentnom zahtjevu 21 naznačena time da je poremećaj ili bolest koji će se liječiti odabrana iz grupe koja se sastoji od poremećaja napadajem poremećaja tjeskobe, neuropatskih bolova i bolova uslijed migrene te neurodegenerativnih poremećaja.

23. Uporaba prema patentnom zahtjevu 22 naznačena time da su poremećaji napadaja odabrani iz grupe koja se sastoji od akutnih napadaja, konvulzija, status epilepticusa poput epileptičkih sindroma i epileptičkih napadaja.

24. Uporaba prema patentnom zahtjevu 22 naznačena time da su poremećaji tjeskobe odabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja tjeskobe te poremećaja i bolesti u vezi s napadajima panike, agorafobijom, poremećaj panike s agorafobijom, poremećaj panike bez agorafobije, agorafobija bez povijesti poremećaja panike, specifične fobije, socijalne fobije i drugih specifičnih fobija, opsesivno kompulzivnog poremećaja, poremećaja post traumatskog stresa, poremećaji akutnog stresa, poremećaj tjeskobe zbog općeg zdravstvenog stanja, poremećaj tjeskobe uzrokovan nekom supstancom, poremećaj tjeskobe zbog razdvajanja, poremećaji prilagodbe, trema, hipohondrijski poremećaji, poremećaj tjeskobe zbog općeg zdravstvenog stanja i poremećaj tjeskobe uzrokovan nekom supstancom te neodređeni poremećaj tjeskobe.

25. Uporaba prema patentnom zahtjevu 22 naznačena time da su neuropatski bolovi i bolovi uslijed migrene odabrani iz grupe koja se sastoji od alodinije, hiperalgezičnih bolova, fantomskih bolova, neuropatskih bolova u vezi s dijabetičkom neuropatijom, neuropatskih bolova u vezi s trigeminalnom neuralgijom i neuropatkis bolova u vezi s migrenom.

26. Uporaba prema patentnom zahtjevu 22 naznačena time da su neurodegeneratvini poremećaji odabrani iz grupe koja se sastoji od Alzheimerove bolesti, Huntingtinive horeje, multiple skleroze, amiotropne lateralne skleroze, Creutzfeld-Jakobove bolesti, Parkinsovone bolesti, encefalopatija uzrokovanih AIDS-om ili infekcijom virusa rubele, virusa herpesa, borelije ili nepoznatih patogena, neurodegeneracija izazvanih traumom, stanja neuronske hiperpodraživosti poput ukidanja lijeka ili intoksikacije te neurodegenerativnih bolesti perifernog živčanog sustava poput polineuropalija i polineuritisa.