JP2015517563A5

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Publication number: JP2015517563A5
Application number: JP2015513268A
Authority: JP
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2016-07-07

Claims

急性騒音性難聴の予防に使用するための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体を含む、医薬組成物:

（式中、
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:

式中、
R₁は、H、C_1-4アルキル、ハロ、ハロC_1-4アルキル、CN、C_1-4アルコキシ、又はハロC_1-4アルコキシであり;
R₂は、H、C_1-4アルキル、C_3-5スピロカルボシクリル、ハロC_1-4アルキル、又はハロであり;
R₃は、H、C_1-4アルキル、ハロC_1-4アルキル、ハロであり;或いは、R₃は存在せず;
R₁₃は、H、C_1-4アルキル、ハロC_1-4アルキル、ハロであり;或いは、R₁₃は存在せず;
R₁₄は、H、C_1-4アルキル、ハロC_1-4アルキル、ハロであり;或いは、R₁₄は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR₁₅又はNであり;
R₁₅は、H又はC_1-4アルキルであり;
R₁₆は、ハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、ハロ-C_1-4アルキル、ハロ-C_1-4アルコキシ、又はCNであり;
R₁₇は、H、ハロ、シアノ、C_1-4アルキル、又はC_1-4アルコキシであり;但し、R₁₇がHである場合、R₁₆はパラ位にはないことを条件とし;
R₄は、C_1-4アルキルであり;
R₅は、H又はC_1-4アルキルであり;
或いは、R₄とR₅は縮合してC_3-4スピロカルボシクリルを形成してよく;
式中、R₂及びR₃は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R₂は縮合環原子に結合してよく;式中、R₁₃及びR₁₄は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
急性騒音性難聴の予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体の使用:

（式中、
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:

式中、
R₁は、H、C_1-4アルキル、ハロ、ハロC_1-4アルキル、CN、C_1-4アルコキシ、又はハロC_1-4アルコキシであり;
R₂は、H、C_1-4アルキル、C_3-5スピロカルボシクリル、ハロC_1-4アルキル、又はハロであり;
R₃は、H、C_1-4アルキル、ハロC_1-4アルキル、ハロであり;或いは、R₃は存在せず;
R₁₃は、H、C_1-4アルキル、ハロC_1-4アルキル、ハロであり;或いは、R₁₃は存在せず;
R₁₄は、H、C_1-4アルキル、ハロC_1-4アルキル、ハロであり;或いは、R₁₄は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR₁₅又はNであり;
R₁₅は、H又はC_1-4アルキルであり;
R₁₆は、ハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、ハロ-C_1-4アルキル、ハロ-C_1-4アルコキシ、又はCNであり;
R₁₇は、H、ハロ、シアノ、C_1-4アルキル、又はC_1-4アルコキシであり;但し、R₁₇がHである場合、R₁₆はパラ位にはないことを条件とし;
R₄は、C_1-4アルキルであり;
R₅は、H又はC_1-4アルキルであり;
或いは、R₄とR₅は縮合してC_3-4スピロカルボシクリルを形成してよく;
式中、R₂及びR₃は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R₂は縮合環原子に結合してよく;式中、R₁₃及びR₁₄は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
Wが(Wb)基である、請求項１記載の使用のための医薬組成物、又は請求項２記載の使用。
前記急性騒音性難聴の予防が、騒音曝露後の聴覚閾値の永続的な変化の発生を予防又は低減させることである、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
前記急性騒音性難聴の予防が、騒音曝露後の永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させることである、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
前記急性騒音性難聴の予防が、騒音曝露後の永続的に低下する中枢性聴覚処理(例えば、聴覚の時間的処理及び/又は音声理解)の発生を予防又は低減させることである、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の前に開始される、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の最大1週間、6日、5日、4日、3日、2日、24時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、又は最大15分前など、最大2週間前に投与される、請求項７記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の間に開始される、請求項１〜８のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の後に開始される、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の最大1週間、6日、5日、4日、3日、2日、24時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、又は最大15分後など、事象の最大2週間後に開始され、好適には、式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の最大2日後に開始される、請求項１０記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与が、少なくとも2週間、1か月、2か月、6か月、1年、又は無期限など、少なくとも1週間の期間継続されるか；又は
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与が、最大7日間、1〜2週間、2〜4週間、又は1〜2か月間であるか；又は
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露の後最大1か月間、最大3週間、最大2週間、最大1週間、最大5日間、最大3日間、最大2日間、又は最大1日など、最大2か月間継続する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物が、急性騒音性難聴の治療又は予防のための別の治療剤、例えば、デキサメタゾンなどのステロイド性抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
Wが(Wa)基である、請求項１、請求項２又は請求項４〜１３のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
Wが(Wc)基である、請求項１、請求項２又は請求項４〜１３のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。
式(I)の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用:
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);及び
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例51)。
式(I)の化合物がプロドラッグであり、以下に示されるとおり、ヒダントインの二級窒素で官能化されている、請求項１〜１６のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用:

（式中、Lは下記から選択される：
a)-PO(OH)O^-・M⁺（式中、M⁺は医薬として許容し得る一価の対イオンである）、
b)-PO(O^-)₂・2M⁺、
c)-PO(O^-)₂・D²⁺（式中、D²⁺は医薬として許容し得る二価の対イオンである）、
d)-CH(R^X)-PO(OH)O^-・M⁺（式中、R^Xは水素又はC_1-3アルキルである）、
e)-CH(R^X)-PO(O^-)₂・2M⁺、
f)-CH(R^X)-PO(O^-)₂・D²⁺
g)-SO₃ ^-・M⁺、
h)-CH(R^X)-SO₃ ^-・M⁺、及び
i)-CO-CH₂CH₂-CO₂・M⁺）。
前記急性騒音性難聴の予防が耳鳴りの予防である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物、又は使用。