JP2017529389A5 - - Google Patents

Claims (35)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で示される化合物、
   又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体
   ［式中、
   Ｘは、Ｏ、ＯＨ、又はＣｌであり；
   Ｌは、−（ＣＨ₂）_mＣＨ₂ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）_mＹ（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ²（ＣＨ₂）_p−、又は−（ＣＨ₂）_mＮＲ²Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pであり；
   Ｙは、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）_qであり；
   Ｒ¹は、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^a及びＲ^bで置換され、任意に１つ以上のＲ^eで置換され；
   Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
   Ｒ^a及びＲ^bの一方は、水素であり、もう一方は、−（ＣＨ₂）_rＣＯ₂Ｒ^x、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^x、−（ＣＨ₂）_rテトラゾール、−（ＣＨ₂）_rオキサジアゾロン、−（ＣＨ₂）_rテトラゾロン、−（ＣＨ₂）_rチアジアゾロール、−（ＣＨ₂）_rイソオキサゾール−３−オール、−（ＣＨ₂）_rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^x、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂アルキルであり；
   Ｒ^cは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^x、ＣＯ₂Ｒ^x、又はＮＯ₂であり；
   Ｒ^dは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
   各Ｒ^xは、それぞれ独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
   各Ｒ^eは、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＯＲ^y、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨＲ^z、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
   Ｒ^fは、Ｈであるか又は存在せず；
   各Ｒ^y及びＲ^zは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；
   各ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であり、ここでｍ＋ｐ＜３であり；
   ｑは、０、１、又は２であり；
   ｒは、０又は１であり；そして
   点線は任意の二重結合であるが、
   ただし、
   ＸがＯであり、Ｌが−ＳＣＨ₂−であり、Ｒ^dが任意に置換されたフェニルである時、Ｒ^cは−ＣＮではなく、
   ＸがＯであり、Ｌが−ＳＣＨ₂−であり、そしてＲ^dがメチルである時、Ｒ^cはＣ₁〜Ｃ₆アルキルではなく、そして
   ＸがＯであり、Ｌが−ＳＣＨ₂−であり、Ｒ^dが２−フリルである時、Ｒ^cは−ＣＮではない］。
2. 前記化合物が 式（Ｉａ）
   

   

   で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が 式（Ｉｂ）
   

   

   で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩であって、ここで、ｎは０、１、２、又は３である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
   ここで、
   Ｒ^a及びＲ^bの一方は水素であり、もう一方は、ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^x、テトラゾール、又はオキサジアゾロンであり；
   Ｒ^cは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^x、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
   Ｒ^dは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
   Ｒ^xは、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
   各Ｒ^eは、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＯＲ^y、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨＲ^z、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
   各Ｒ^y及びＲ^zは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；
   ｎは、０、１、２、又は３であるが、
   ただし、Ｒ^dが任意に置換されたフェニルである時、Ｒ^cは−ＣＮではなく、そしてＲ^dが２−フリルである時、Ｒ^cは−ＣＮではない、化合物。
5. 前記化合物が 式（ＩＩ）
   

   

   で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
6. 請求項５に記載の化合物であって、
   Ｒ^cは、−ＣＮ、−ＯＲ^x、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
   Ｒ^dは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
   Ｒ^xは、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである、化合物。
7. Ｒ^cは、−ＣＮ又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^dは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ^dは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、又は任意に置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ^aは、水素、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^bは、水素、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
12. ｎは０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
13. 前記化合物が 式（ＩＩＩ）
    

    

    で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
14. 請求項１３に記載の化合物であって、
    Ｒ^a及びＲ^bの一方は水素であり、もう一方は、−（ＣＨ₂）_rＣＯ₂Ｒ^x、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^x、−（ＣＨ₂）_rテトラゾール、−（ＣＨ₂）_rオキサジアゾロン、−（ＣＨ₂）_rテトラゾロン、−（ＣＨ₂）_rチアジアゾロール、−（ＣＨ₂）_rイソオキサゾール−３−オール、−（ＣＨ₂）_rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^x、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂アルキルであり；
    Ｒ^cは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^x、ＣＯ₂Ｒ^x、又はＮＯ₂であり；
    Ｒ^dは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
    各Ｒ^xは、それぞれ独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
    各Ｒ^eは、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＯＲ^y、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨＲ^z、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
    各Ｒ^y及びＲ^zは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；
    ｎは、０、１、２、又は３である、化合物。
15. 以下の式：
    

    

    又はその医薬的に許容し得る塩、のいずれか１つを有する、請求項１の化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
17. １つ以上の更なる治療薬を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−ε−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
19. ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ⁺）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
20. ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
21. 酸化的代謝を促進するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
22. α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−ε−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、以下の式：
    

    

    

    の１つを有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
23. 前記α-アミノ-β-カルボキシムコン酸-α-セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能不全に関連する疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１８に記載の使用。
24. 前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ ⁺ ）レベルの減少に関連する疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１９に記載の使用。
25. 前記ミトコンドリア機能障害に関連する障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２０に記載の使用。
26. 酸化的代謝の促進が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、請求項２１に記載の使用。
27. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−β−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の阻害によって治療することができる疾患または障害の治療用医薬。
28. 前記α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−β−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の阻害によって治療することができる疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２７に記載の医薬。
29. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ ⁺ ）レベルの減少に関連する疾患または障害の治療用医薬。
30. 前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ ⁺ ）レベルの減少に関連する疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２９に記載の医薬。
31. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、ミトコンドリア機能障害に関連する障害の治療用医薬。
32. 前記ミトコンドリア機能障害に関連する障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３１に記載の医薬。
33. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、酸化的代謝を促進するための医薬。
34. 酸化的代謝の促進が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、請求項３３に記載の医薬。
35. α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−β−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能不全に関連する疾患または障害の治療用医薬であって、以下の式：
    

    

    

    

    の１つを有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬。