JPS638381A - カルボキサミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は同−化合物内に２個の環系を有する新規カルボ
斤すミド類に関する。各化合物中の上記環のうちの一方
はテトラゾールである。他方はチオフェン、ぎロールま
たけフランでおる。

該カルボキサミド類はアレルギーおよび炎症性の状態ま
たは病気を治療するのに有用彦活性を有する。従って、
本発明は医薬組成物およびその使用方法にも関する。

テトラゾリル置換基を有する既知化合物には例えば米国
特許出Ｈ第６８０１０８号の部分継続出願に係る米国竹
許出願第７９０６６４号明細書中に開示されたーシンジ
チオフェン類およびベンゾフラン類がある。これらの化
合物は好塩基性細胞およびマスト細胞からのメジエータ
例えばヒスタミンおよびロイコトリエン類の放出を防止
しセして好中球の呼吸破裂を妨ぎそれ故に寸だ抗アレル
ギーおよび免疫炎症活性を有する。ヨーロッパ特許臼Ｈ
第０１ｄ６２４５号明細書にはベンゾフラン類およびイ
ンジチオフェン類が開示されており、その中の選ばれた
化合物がさらにテトラゾリル置換基を包含している。上
記ヨーロッパ特許第０１４６２４３号明細書には５−リ
ポキシゲナーゼ活性が開示されている。

即ち、前記既知化合物は本発明がここで述べる環系の組
合せを包含していない。

〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なること
ができ、それらは（１）水素ｓ　　（１＋）低級アルキ
ル、　　（Ｉｌ＋）低級アルコキシ、（１い置換されて
いないかまたは・・ロゲン、トリフルオロメチル、低級
アルキル、ヒト１０キシ、低級アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキル
アミノの１個またはそれ以上からなる１〜５個好ましく
は１〜３個の置換基で置換されたフェニル、（Ｖ）’・
ロゲン、　　（ｖｌ）　トリフルオロメチル、　　（Ｖ
ｌｌ）ヒドロキシ、（Ｖｌｌ）アミン、（ｌｘ）モノ低
級アルキルアミノｂ（Ｘ）ｕ低級アルキルアミノ、　　
（ｘｉ）ニトロ、（Ｘｌｌ）メルカプト、（ｘｌｉｌ）
　低級アルキルチオ、（ｘｌｖ）低級アルキルスルフィ
ニル、（ｘｖ）低級アルキルスルホニルでアリ。

ＸはＯ，５（０）ｏ〜２またはＮＲ４（ここでＲ４は水
素；低級アルキル：置換されていないかまたはハロゲン
、トリフルオロメチル、低級アルキル、ヒト１０キシ、
低級アルコキシ、ニトロ、アミン、モノ低級アルキルア
ミノもしくはジ低級アルキルアミノの１個またはそれ以
上からなる１〜５個好ましくは１〜３個の置換基で置換
されたフェニル；またはアラルキルである）である〕を
有する化合物およびその医薬的に許容しうる塩に関する
。

本発明はまた式■′ （式中Ｒｓ／はＯＨでｓｂ、ｘａはＮＦＩまたはＮ−低
級アルキルでありセしてＲ５は前述の定義を有する）の
化合物の製造方法であり、それは式ａｘａｃＨ２ｃｏ２
Ｒ５’　（式中Ｒ５／は低級アルキルである）の化合物
をメチルα−ノ・ロアクリレート（ここでハロはブロモ
またはクロロである）と接触させ次いで得られた化合物
を塩基で処理して式■′の化合物を得ることからなる。

前述の定義を有する式■の化合物は、ヒトの好塩基性細
胞からのヒスタミンの放出阻害（ロ）およびまたモルモ
ットの切り刻んだ肺からのヒスタミンの放出阻害（ＦＬ
ＡＴ　）を示す一般的に是認された検定において活性で
あり、従って抗アレルギー剤および抗炎症剤として有用
である。

即ち１本発明はさらに抗アレルギー量または抗炎症量の
式Ｉの化合物およびそのための医薬的に許容しうる担体
から々るアレルぞ−または炎症治療のための医薬組成物
でもおる。

さらに、本発明はアレルギーまたは炎症を病む哺乳動物
例えばヒトに前述の定義を有する式Ｉの化合物を投与す
ることからなる該疾患の治療法である。

本発明は寸た１）後記の式■で表されるイミダゾールを
カップリング剤で処理し次いで２）得られた生成物をア
ミノテトラゾールと接触させることからなる前記式１の
化合物の製造方法である。

本発明において「低級アルキル」は１〜６個の炭素を有
するアルキルであシ、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれらの異性体を意
味する。

「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ。

プロポキシ、ブトキシ、はブトキシまたはヘキソキシお
よびそれらの異性体を意味する。

「低級アルキルチオ」はエチルメルカプト。

エチルメルカプト、プロピルメルカプト、ブチルメルカ
プト、ｋンチルメルカブトまたはへキシルメルカプトお
よびそれらの異性体を意味する。

「アラルキル」は低級アルキレニルを介して結合された
アリールであシ、該アリールは置換されていないかまた
はノ・ロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミン、モノ低級
アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノのうちの
任意の１個またはそれ以上からなる１〜５個好ましくは
１〜３個の置換基で置換されたフェニルを意味する。該
低級アルケニルはメチレニル。

エチレニル、フロピレニルｉたｕブチレニルおよびそれ
らの異性体を意味する。

［ハロゲンＪは／ロロ、ブロモ、フルオロマたはヨーＶ
である。

式１の好ましい化合物は以下のとおりである。

３−ぺ／ジルオキシー５−メチルーＮ−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミｈ＃。

４−ブロモー３−メトキシ−５−メチル−Ｎ−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミド
、 ４−プロ％−３−二トキシー５−メチル−Ｎ−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ、
ド。

４−ブロモー３−（１−メチルエトキシ）−５−メチル
−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェン
カルボキサミｒ。

４−ブロモー５−ベンジルオキシ−５−メチルーＮ−Ｉ
Ｈ−テトラゾールー５−イル−２−チオフェンカルボキ
サミド、 ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−ＩＪ
　−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェン
カルボキサミド ４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
ド、 ４−プロモー５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ
）−Ｎ−ｎｕ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェ
ンカルボキサミド、４．５−ジブロモ−３−（１−メチ
ルエトキシ）−１−メチル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。

３−（１−メチルエチルチオ）−５−）リメチルシリル
ーＮ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−フランカル
ボキサミド、 ３−（１−メチルエチルチオ）−Ｎ−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル−２−フランカルボキサミドおよび ５−プロモー３−（１−メチルエチルチオ）−Ｎ−１［
（−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミ
ド。

一般に、前述の定義を有する式ｌの化合物は新規方法で
製造され、その方法は式（ｌＩ）（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ
３およびＸは前述の定義を有する）の化合物を不活性雰
囲気中、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル等のような溶媒中において約還流
温度で３０分〜６時間好まシ、＜は約１．５時間例えば
１．１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣ！Ｏ）等のような結合
剤で処理することからなる。ついでこの還流混合物に５
−アミノテトラゾールｔ−加え、還流条件下でさらに１
．５〜５時間加熱する。上記方法は以下のスキーム■で
示される。

スキーム「 Ｘが５（０）ｏ〜２または０である弐汀の化合物は本技
術分野で知られた方法またはそれと類似の方法で製造さ
れる。

しかしながら、ＸがＮＨまたはＮＲ４（ここでＲ４は前
述のＲ３の定義と同じようにヒドロキシまたは低級アル
コキシでありそしてメルカプト、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルフィニルまたけ低級アルコキシスルホニ
ルでもある）である式■の化合物は以下のスキーム［に
示される新規方法によって製造される。

スキーム■ １　　　　　　　　Ｎ’ （式中Ｒ３はヒドロキシに限定され、ＸはＮ１（ｉたは
ＮＲ４に限定される）。

前記スキームＩＩＫ示された反応は一般にまず最初に溶
媒を用いるかまたは用いないでメチルα−ハロアクリレ
ートを結合させることによって行われる。用いることの
できる溶媒の例としてはメタノール、エタノール等が挙
げられる。

最初に該反応は００〜３５℃好ましくは約２０℃の温度
で約５分〜５時間において達成される。

この初期結合の生成物は単離してもよいしまたはしなく
てもよく、弓目売いてメタノールまたはエタノールのよ
うな溶媒中の塩基に加えられＺ、。

該塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはナト
リウムもしくはカリウム、アルコキシド例えばメトキシ
ド、エトキシドもしくはｔ−ブトキシドであることがで
きる。該塩基混合物を再び０″〜３５℃好ましくは２０
℃で約５分〜５時間攪拌して式■′の生成物を得る。場
合によりさらに式■′の化合物を知られた方法またはそ
れと類似の方法で処理して、Ｒ３がヒドロキシ以外の前
述の定義を有しそし、てＲ４が水素またはメチル以外の
前述の定義を有する式ｎ′の化合物を得る。

式Ｉの化合物は遊離酸形態、可能ならば塩基塩形態およ
び酸付加塩形態の形において有用である。これら３種の
形態は本発明の範囲内にある。実際には、塩形態での使
用は遊離形態での使用に等しい。本発明範囲内にある適
当な医薬的に許容しうる塩は鉱酸例えば塩酸および硫酸
並びに有機酸例えばメタンスルホ／酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン’ＰＩ　’Ｊ　カラ誘導さ
れてそれぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、１〕−トルエンスルホン酸塩等を
与える塩であるかまたは塩基例えば適当々有機塩基およ
び無機塩基から誘導される塩である。本発明化合物の塩
形成のために適当な無機塩基の例としてはアンモニア、
ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩およ
び炭酸水素塩が挙げられる。

また適当な有機塩基を用いて塩を形成させることもでき
る。本発明化合物との医薬的に許容しつる塩基付加塩の
形成に適当な塩基の例としてはかかる塩を形成するのに
十分に無毒性でありかつ強い有機塩基を挙げることがで
きる。これらの有機塩基は当業者ならばその限界を容易
に理解できる種類からなる。単に説明のために述べれば
、この種類には七ノー、ジーおよびトリアルキルアミン
例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチル
アミン；モノ−、ジーまたはトリヒドロキシアルキルア
ミン例えばモノ−、ジーおよびトリエタノールアミン；
アミノ酸例えばアルギニンおよびリジン：グアニジン；
Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルビにラジン；モル
ホリン；エチレンジアミン；Ｎ−（ンジルフエネチルア
ミン；　）　ＩＪ　ス（ヒドロキンメチル）アミノメタ
ン等が包含されると云える（例えば［、Ｔ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｓｃｉ、Ｊ　６６（１）、　１〜１９（１９７７
）に記載の°’　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａ
ｌｔｓ　”を参照）。

前記塩基化合物の酸付加塩は式１の化合物の遊離塩基を
適当な酸または塩基を含有する水溶液もしくはアルコー
ル水溶液またはその他の適当々溶媒中に溶解しついで溶
液を蒸発させて塩を単離させることにより製造されるか
または有機溶媒中において式Ｉの化合物の遊離塩基を酸
と反応させ並びに酸基を有する式Ｉの化合物を塩基と反
応させ、その際には塩を直接分離させるかまたは溶液の
濃縮によって塩を得ることができることによって製造さ
れる。

前記式Ｉの化合物の塩基塩は適当な塩基を式１の酸化合
物の化学量論的当量と反応させることにより製造され、
それの薬理学的に許容しうる塩基塩が得られる。

前記塩基化合物の酸溶液塩は該遊離塩基を適当が酸を含
有する水溶液もしくはアルコール水溶液またはその他の
適当な溶媒中に溶解しついで溶液を蒸発させて塩を単離
させることにより製造されるかまたは遊離塩基と酸を有
機溶媒中において反応させ、その際には塩を直接分離さ
せるかまたは溶液の濃縮によって塩を得ることができる
ことによって製造される。

本発明化合物はさらに水利または溶媒和された形態でも
存在することができる。

ここに記載の各反応の生成物は例えば抽出、蒸留、クロ
マトグラフィー等のような常套手段によって単離される
。

本発明の式Ｉを有する化合物の抗アレルギー性および抗
炎症性活性はヒトの好塩基性細胞からのヒスタミンの放
出阻害（［（ＨＢ　）およびモルモットの切り刻んだ肺
からのヒスタミンの放出阻害（ＦＬＡＴ）を示す検定に
よって測定される。Ｈ）（ＢおよびＦＬＡＴ検定の仕様
の各々については後述する。

従って、医薬組成物は本発明に記載の式Ｉの化合物およ
びその塩の単独からなるかまたはそれを既知物質から適
当に選択される医薬的に許容しうる担体と混合してなる
単位剤形で製造される。

通常の技術を有する医者または獣医ならばアレルギーま
たは炎症性症状を示している患者を容易に決定する。投
与経路の選択にかかわらず本発明化合物は製薬技術者に
知られた慣用方法によって医薬的に許容しうる投与景剤
形に処方される。

本発明化合物は錠剤、カプセル、火剤、粉剤または顆粒
のような経口単位剤形で投与されうる。これらはまた生
薬またはブジー（ｂｏｕｇｉｅ）のような形態で直腸ま
たは膣に投与され得、さらにまた製薬業者に知られた形
態を用いて非経口的に（例えば皮下に、静脈内にまたは
筋肉内に）導入されうる。それらはまた冒された個所に
直接導入される（例えば点眼剤の形態でまたは吸入によ
り）。アレルギーまたは炎症性状態、例えば紅斑の治療
のために本発明化合物はまた軟膏、クリーム、ゲル等の
形態で局所的に投与されうる。一般に好ましい投与経路
は経口による。

治療には式Ｉの化合物の有効かつ無毒性の量が用いられ
ろ。医者せたは獣医の尚業者ならば状態の進行を妨げる
かまたは阻止するだめの抗アレルギー剤または抗炎症剤
の有効量を容易に決定しかつ処方するであろう。投与ｌ
（範囲は多種の要素例えば哺乳動物の種類、年令、体重
、性および健康状態、治療している病気の症状の程度、
投与経路および用いる式Ｉの個々の化合物によって選択
される。医者または獣医の当業者ならばこの状態の進行
を妨げるかまたは阻止するための式１の化合物の有効量
を容易に決定しかつ処方するであろう。このような処置
において医者または獣医はゑ初には比較的少ない量を用
い、その後に最大の反応が得られるまで投与量を増加さ
せていくことができろ。便宜上、１日当たりの全投与量
は所望によりその日のうちにいくつかの部分に分けて投
与することができる。そのような処置において、医者ま
たは獣医は最初のうちは比較的少ない量を用い、その後
に最大の反応が得られるまで投与量を増加させていくこ
とができる。

式１を有する本発明化合物の初期投与↑は経口投与の場
合通常１日当たり１ＯＮから２ｙまでであり、好ましく
は１日に１〜４回もＬ　＜は必要て応じて１回の投与量
につき１０ｎ？〜５００ｒｆｑを投与するのがよい。そ
の他の投与形態を用いろ場合にも同量の投与量が用いら
れる。

また前記の本発明の組成物および治療方法は式１の化合
物の遊離酸、それの薬理学的に許容しつる塩基塩および
酸付加塩を包含することが理解さ）１よう。

以下に本発明を実施例によりさらによく説明するがそれ
らは本発明を限定するものでは彦い。

実施例　１ メチル３−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チオフェン
カルボキシレート エチルベンゾイルアセテ−ｈ　（１９２）％１．０モル
）およびメチルチオグリコレート（２１２２，２，０モ
ル）の混合物をアルゴン下で攪拌し、−１０℃に冷却し
ついで乾燥気体ＨＣＱで飽和する。１時間後温度は周囲
温度に上昇する。全体で５時間経た後に混合物を氷水（
３Ｑ）中で攪拌しついでエーテルで３回抽出する。合一
した抽出物を５％Ｎａ２Ｃ：０３水溶液で２回、次に水
で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減
圧下に除去し、残留物を真空下で一夜攪拌して明るい黄
色油状物２９８２を得る。これをアルゴン下メタノール
（１，４Ｑ）に溶解したナトリウム（６２，６ｆ　。

２．７モル）の攪拌溶液に滴加する。室温で７０分経過
後にこの混合物を氷水（１Ｑ）中に注ぎ、十分攪拌しそ
、して釧塩酸で酸性にする。沈殿をろ去し、水ですすぎ
ついで乾燥させて生成物（１３２Ｆ）を得る。融点９２
〜９５℃。

実施例　２ メチル３−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−２−チオフ
ェンカルボキシレート 実施例１に記載の方法によりエチルα−メチルアセトア
セテ−）　（２９１，０，２０モル）、メチルチオグリ
コレ−）　（４５Ｆ、０．４０モル）およびナトリウム
（１ｏ、２ｙ、ｏ、４４モル）から製造される。メタノ
ールからの再結晶で生成物（１５，２ｒ）が得られる。

融点５２〜５４℃。

実施例　３ メチル３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカ
ルボキシレート 実施例１に記載の方法によジエチルアセトアセテ−）　
（１３Ｃ１，１，０モル）、メチルチオグリコレート（
２１２ｆ、２．０モル）およびナトリウム（５３４，２
，３モル）から製造されろ。粗生成物を２つの部分のジ
クロロメタンとともに振盪し、ろ過しそして減圧下る液
より溶媒を除去して生成物（９０，１ｆ　）を得る。融
点５０〜５３℃。

実施例　４ メチル４−プロモー３−ヒドロキシ−５−メチル−２−
チオフェンカルボキシレート 酢ｗｌ（２５ｍ／）に溶解したメチル３−ヒドロキシ−
５−メチル−２−チオフェンカルボキシレート　（５，
０り、２９ミリモル）の攪拌溶液に臭素（４，６ｙ、２
９ミｌＪモル）を室温で滴下して加える。１６時間後こ
の混合物を氷水（２０Ｃｄ）の中に入れて攪拌しそして
沈殿をろ去し、水、５％チオ硫酸ナトリウノ・水溶液、
再び水ですすぎついで乾燥させる。メチルｔ−ブチルエ
ーテルかう再結晶させて純粋な生成物（４，１Ｆ）を得
る。融点９６〜９７℃。

実施例　５ メチル３−ヒト”ロキシー４−プロモー５−フェニル−
２−チオフェンカルボキシレート実施例４に記載の方法
によりメチル３−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チオ
フェンカルボキシレート（５，Ｏｆ、２１ミリモル）糺
よび臭素（３，４２１２１ミリモル）から製造される。

メタノールから再結晶させて生成物（４，Ｏｆ）を得る
。融点８５〜８７℃。

実施例　６ メチル３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシレー
ト メタノール（１００ｍ／）中に溶解したメチルチオグリ
コレ−）（１９，２Ｆ％１８１ミリモル）の溶液を水浴
で冷却し、攪拌しながらメタノール（１０〇−）中のナ
トリウム（ａＯｆ、３４８ミリモル）の溶液に加える。

次にメタノール（２５＋ｄ）に溶解シたメチルα−クロ
ロアクリレート（２２，１Ｆ、１８３ミリモル）の溶液
を温度が３０℃を越えないような速度で加える。周囲温
度で１時間経過後メタノールを減圧下に除去する。残留
物を水中に溶解し、ＨＣＱで酸性にしついで留出物がき
れいになるまで水蒸気蒸留する。留出物を冷却し、振盪
し、得られた沈殿をろ去し、水ですすぎついで乾燥させ
て生成物（２１，３ｆ　）を得る。融点４３〜４５℃。

実施例　７ メチル３−ヒドロキシ−４−プロモー２−チオフェンカ
ルボキシレート 実施例４に記載の方法によりメチル３−ヒドロキシ−２
−チオフェンカルボキシレート（１２，０２１フロミリ
モル）および臭素（１２，１、フロミリモル）から製造
される。メタノールから再結晶させて生成物（９，４ｆ
　）を得る。融点７９〜８１℃。

実施例　８ メチル３−ヒドロキシ−４，５−’）プロモー２−チオ
フェンカルボキシレート メチル３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシレー
ト（１２，Ｏｆ１フロミリモル）を酢酸（３５−）中に
溶解しついで室温において攪拌する。

臭素（２１５Ｆ、１７２ミリモル）を１回で加える。

２０時間後懸濁された固形物をろ去し、冷インプロパツ
ールですすぎついで乾燥させて純粋表生成物（１０９Ｆ
）を得る。融点１６０〜１３１℃。

実施例　９ メチル３−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチｈ）−ｓ
−メーｙ−ルー２−チオフェンカルボキシレート 実施例１に記載の方法によりエチルα−インプロピルア
セトアセテ−）　（Ｍａｎｕｅ１氏および）Ｉａｇｅｎ
氏による「Ｏｒｇ、　８７ｎ、ＪＺ、　２４８　（１９
５１）に記載の方法により製造される）（１２Ｆ、７０
ミｌＪモル）、メチルチオグリコレ−１−（１５，７り
、１４０ミリモル）およびナトリウム（３，２Ｆ、１３
９ミリモル）から製造される。生成物をＣＦ１２Ｃ１２
で２回抽出する。合一した抽出物をＮａＣＱ水溶液で２
回洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥させついで減圧下に溶媒
を除去する。残留物を蒸留して生成物（３，３Ｆ）を得
る。沸点６８〜７１℃＜０．５ＦｍＨｆ）。

実施例　１０ メチル３−ヒドロキシ−４−りｐロー５−メチル−２−
チオ７工ンカルボキシレート 実施例１に記載の方法によジエチルα−クロロアセトア
セテート（５ｉ、０．３５モル）、メチルチオグリコレ
ート（１０２ｇ、０．７０モル）およびナトリウム（１
９，７Ｆ、　０．８６モル）から久造される。

生成物はイソプロパツールからの分別再結晶によって結
晶性沈殿から得られて２．８１になる。

融点１０５−１０７℃。

実施例　１１ メチル３−ヒドロキシ−４，５−ｕクロロ−２−チオフ
ェンカルボキシレート メチル３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシレー
ト（１０，ＯＩｉ、６３ミリモル）およびＮ−・クロロ
スクシンイミ）’　（２２，０１１，１６５ミ！Ｊ　％
ル）の混合物をアルゴン下酢醜（５０１１Ｌｔ）中で攪
拌しついで８５°Ｃに加熱する。４時間後混合物を氷水
（１７５ｍ）中に入れて攪拌し、エーテルで３回抽出す
る。合一した抽出物ｆ　ＮａＣｊ　水溶液で２回洗浄し
次に洗液が塩基性を保持するまでＫＨＣＯｓ水溶液で洗
浄する。その有機溶液’１Ｍｇ５○４で乾燥させ、溶媒
を減圧下に除去する。残留物を酢酸（３５ｍＺ）中に溶
解し、その中にＨＣｌガスを泡立たせながら室温で１５
分間攪拌する。

混合物を４８時間放置しついで減圧下に濃縮する。沈殿
をろ去し、冷イソプロ／ぞノールですすぎ、乾燥させて
生成物（６，４、Ｆ　）を得る。融点１０９−１１０°
Ｃ０ 実施例　１２ メチル３−ヒドロキシ−５−メチルエチル−２−チオフ
ェンカルボキシレート 実施例１に記載の方法によジエチルイソブチリルアセテ
−）　（４ｉ、０．２８モル）、メチルチオグリフレー
ト（５９，９１，０，５６モル）およびナトリウム（１
３，７Ｆ、　０．６０モル）から製造される。後処理混
合物ヲ酸性化する前に生成物がす）　ＩＪウム塩として
沈殿し、それをろ夫し、エタノールですすぎついで乾燥
させる。この場を水中で攪拌し、２１ＩＨｃノで酸性に
しそして混合物ｆ　ＮａＣ１水溶液で２回抽出しついで
ＭｇＳＯ４で乾燥させる。

減圧下に溶媒を除去して生成物をさらに使用するのに十
分純粋な明るい黄色油状物として得る。

実施例　１３ メチル３−ヒドロキシ−４−プロモー５−メチルエチル
−２−チオフェンカルボキシレート実施例４に記載の方
法によジメチル３−ヒドロキシ−５−メチルエチル−２
−チオフェンカルホキシレー）　（３，Ｏ，Ｆ、　ｉ５
ミ！Ｊモル）および臭素（２，１，１ｓミリモル）から
天運される。イソプロパツールから再結晶させて生成物
（１，９Ｆ　）を得る。融点５７−５９°ｃ０ 実施例　１４ メチル３−ヒドロキシ−４−プロモー５−メトキシ−２
−チオフェンカルボキシレートアルゴン下、クロロホル
ム（４ｏ−）に溶解シタメチル３−ヒドロキシ−４−プ
ロモー２−チオフェンカルボキシレート＜８．２ｆｉ、
３５ミリモル）の攪拌溶液にスルフリルクロライド（３
，１ｍ、３７ミリモル）を室温で滴下して加える。２４
時間後この混合物を減圧下に蒸発し、残留物をメタノー
ル（２５ｍ）中で攪拌する。さらに２４時間経過後、沈
殿をろ去し、メタノールですすぎついで乾燥させて生成
物（４，２Ｊｌを得る。融点１０７−１０９℃。

実施例　１５ メチル３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボキシレート アルゴン下、メタノール（３５ｍ）に溶解したナトリウ
ムｎｕ、１６５ミリモル）の溶液に、メタノール（２５
ｍ）に溶解したジメチルａ−メチル−チオジグリフレー
ト（５ｏｌｌａｄｉｅ　−Ｃａｖａｌｌｏ、　ｒ　Ｂｕ
ｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　　Ｆｒ、　Ｊ　４３７
（１９６８））（１αｌ’、５３ミリモル）とシュウ酸
ジメチル（９，４ｇ、７９ミリモル）との混合物を徐々
に加え、水浴で１０−１５°Ｃに維持する。添加後この
混合物を徐々に加熱して１時間還流しついで冷却しそし
て減圧下に濃縮する。沈ｊＵｋろ去し、エーテルですす
ぎ、風乾し、水中に溶解しついで４Ｎ塩酸で酸性にする
。沈殿をろ去し、水ですすぎついで乾燥させて生成物（
６，８，９）’に得る。

融点１１＜Ｓ−１１７’Ｃ０ 実施例　１６ メチル３．４−４；ヒドロキシ−５−フェニル−２−チ
オ７エンカルボキシレート 実施例１５に記載の方法によシジメチルα−フェニルー
チオジグリコレート（９，Ｏ，Ｆ、３５ミリモル）、シ
ュウ酸ジメチル（６゜１ｇ、５２ミリモル）およびナト
リウム（２，！Ｍ、１０９ミリモル）から製造される。

生成物がベージュ色粉末（３，８、Ｆ　）として得られ
る。融点１４３−１４４°Ｃ０出発物質として用いる種
々のチオフェンは知られた方法またはそれと類似の方法
にょシ製造される。例えば実施例７．８および１１のチ
オフェンはＣｏ　ｒ　ｒａ１氏およびＬｌｓｓａｖｅｔ
ｚｋｙ　　氏による「Ｓｙｎ、コ８４７−５０（１９８
４）　　に記載のような方法により製造され、実施例６
のチオフェンはＨｕｄｄｌｅ　Ｓ　ｔｏｎ氏およびＢａ
ｒｋｅｒ氏による「Ｓｙｎ。

Ｃｏｍ、Ｊ　７３１−３４（１９７９）に記載のような
方法によシ製造され、実施例１４のチオフェンはＣｏｒ
ｒａ１氏およびＬｌｓｓａｖｅｔｚｋｙ氏による「Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋ、　１．Ｊ　２７１１
−１４（１９８４）に記載のような方法によシ袈造され
、実施例１および３のチオフェンはＢｒｅｌｉｖｅｔ氏
等による「Ｂｕｌｌ、Ｓａｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒ、　
Ｊ　４．１３４４−５１　（１９７１）に記載のような
方法によシ羨造される。

前記の対応する実施例１−１６において使用するチオフ
ェンは以下の表１に示されるような融点を有して製造さ
れる。

表　　１ １　　Ｐｈ　　Ｈ９２−９５ ２Ｍｅ　　Ｍｅ　　　５２−５４ ５　　Ｍｅ　　Ｈ５０−５３ ４Ｍｅ　　Ｂｒ　　　９６−９７ ５　　Ｐｈ　　Ｂｒ　　　８５−８７ ６　　ＨＨ４３−４５ ７ＨＥ、ｒ　　　９６−９７ ８　　Ｂｒ　　Ｂｒ　　　１３０−１３１９　　Ｍｅ　
　ｉＰｒ　　　６Ｂ−７１（０，３間圧） １０　　Ｍｅ　　Ｃ１１０５−１０７ １１０Ｉ　　Ｃ１１０９−１１０ １２ｉＰｒ　　Ｈ− １３１Ｐｒ　Ｂｒ　　　５７−５９ １４　、ＭｅＯＢｒ　　　１０７−１０９１５　　Ｍｅ
　　ＯＨ１１６−１１７ １６Ｐｈ　　ＯＨ１４＜Ｓ−１４７ 表中、Ｐｈはフェニルでろｊ）　、Ｍｅはメチルであ［
、ｉＰｒはイソプロピルであシそしてＭｅＯはメトキシ
である。勿論、Ｈ，Ｂｒ５ＣＪおよびＯＨは本技術分野
で一般に認められているとおシである。

実施例　１７ ジメチルα−メチル−チオジグリフレートメチル２−ブ
ロモプロピオネート（８，９ｇ、５６ミリモル）および
ジイソプロピルエチルアミン（６，１，５３ミリモル）
の混合物を水浴中で冷却し、その間にメチルチオグリコ
レ−）　（５，ｉ、　５３ミリモル）を滴加する。水浴
を除去し、混合物を室温で１２時間攪拌しついで水（１
５０ｍＡ）で希釈し、エーテルで２回抽出する。合一し
た抽出物ｆＮａｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させる。

溶媒を減圧下に除去し、残留物を蒸留して生成物（９，
ＯＦ　）を澄んだ無色油状物として得る。

沸点７２−７４℃。０・８″ 実施例　１８ ジメチルα−フェニル−チオグリコレート実施例１７に
記載の方法によ如メチルα−ブロモフェニルアセテ−１
’　（１１，６，９，４８ミリモル）、メチルチオグリ
フレー）（５，１，ｌｉｌ、４８ミリモル）およびトリ
エチルアミン（４，９ｇ、４８ミリモル）から製造され
る。減圧下に溶媒を除去して生成物Ｃ９，５Ｉｉ）　’
ｅさらに使用するのに十分純粋な澄んだ油状物として得
る。

実施例　１９ メチル３−メトキシ−４，５−：）メチル−２−チオフ
ェンカルボキシレート 窒Ｉ下、メチル３−ヒドロキシ−４，５−９メトキシ−
２−チオフェンカルボキシレート（Ｓ、Ｏ９，２７ミリ
モル）ヲア七トン（５０ｍ）中に溶解する。炭酸カリウ
ム（４，５１１，５２ミリモル）次に硫＃ジメチルＣ４
，２１，５２ミリモル）′ｆ：加え、その混合物管攪拌
し、還流下に加熱する。１８時間後、減圧下でこの混合
物よシ溶媒を除去し、残留物を水（１００ｔｎｔ）とジ
クロロメタン（１００ｍｇ）　　との間に分配する。分
離後水性層をジクロロメタン（７５ｍ）で抽出する。合
一した有機抽出物をプラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させついで減圧下に溶媒を除去する。残留物をは
メタンから再結晶させて生成物（３，４１りを得る。

融点３７−３９°Ｃ０ 実施例　２０ メチル３−（１−メチルエトキシ）−５−フェニル−２
−チオ７エンカルポキシレートアルゴン下〜ジメチルス
ルホキシド（ｓｏｙ）中にメチル３−ヒドロキシ−５−
フェニル−２−チオフェンカルボキシレート（２０，［
’、８５ミリモル）を溶解し、水浴中で冷却する。カリ
ウムｔ−ブトキシド（１０，ＩＮ、９０ミリモル）を加
え次に２５分後に２−ブ四モプロパン（２２，１，Ｆ。

１８０　ミＩＪモル）を加え、水浴を取＃）除く。２４
時間後混合物を８０°Ｃに１時間加熱しついで氷水（５
００づ）中に注ぎ、攪拌しそして濃ＨＣＩで酸性化する
。この混合物を２００−ずつのジクロロメタンで３回抽
出し合一した抽出物をプラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させついで減圧下に溶媒を除去して生成物（２２，
１１１）’ｉｋさらに使用するのに十分純粋なシロップ
状残留物として得る。

実施例　２１ メチル３−（ｉ−メチルエトキシ）−５−メチル−２−
チオフェンカルボキシレート アルゴン下、アセトニトリル（４５０ｒｎｔ）中にメチ
ル６−ヒドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボ
キシレート（２０，ＯＬ　１１６ミリモル）を溶解する
。トリイソゾロピルイソ尿素（Ｂ６．６ｆｉ。

４６５　”　ＩＪモル）を加え、その混合物ｔ−ｍ拌し
ついで還流下に加熱する。２４時間後混合物を冷却し、
沈殿をろ去し、冷ＭｅＣＮですすぎついで除去する。回
転蒸発器によシろ液から溶媒を除去しついで過剰のトリ
イソプロピルイソ尿素を減圧蒸留によシ除去する。残存
する残留物を少量の酢酸エチル中に溶解し、冷却し、ろ
過しついでシリカゲルの短いカラムに通す。流出液全減
圧下に蒸発して生成物（１８，１）をさらに使用するの
に十分純粋な油状物として得られる。

表２の化合物は実施例１９．２０および２１に示された
方法で製造される。

Ｐｈ　ＳＭｅ　ｓ　ｉＰｒおよびＭｅＯは前述の表１で
定義したとおシである。さらにここでの表２においてＢ
ｎはベンジルであシそしてｇｔはエチルである。ＥｔＯ
はエトキシ、ＢｎＯはベンジルオキシそして１Ｐｒｏは
インプロポキシである。残シのＲ１またはＲ２の略語は
本技術分野で理解されるとおシである。

実施例　４４ ３−エトキシ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン
酸 水（１５０ｍ）に溶解した水酸化カリウム（１４，１，
２２９ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン（１５０
１ｎｔ）中のメチル３−エトキシ−５−フェニル−２−
チオフェンカルボキシレート（１２，１，４６”ｌＪモ
ル）の溶液を加える。この混合物を攪拌し、還流下に２
４時間加熱しついでテトラヒドロフランを回転蒸発器を
用いて除去する。水性懸濁液を水浴中で冷却し、濃ＨＣ
Ｉで酸性にする。沈殿をろ過によシ集め、水で十分すす
ぎついで乾燥させて純粋な生成物（１０，１）ｔ−得る
。融点１７４−１７５°Ｃ０ 実施例　４５ ４−ブロモー３−（１−メチルエトキシ）−５−フェニ
ル−２，−チオフェンカルボン酸メチル４−ブロモ−３
−（１−メチルエトキシ）−５−フェニル−２−チオフ
ェンカルボキシレート（４，１，１４ミリモル）をメタ
ノール（５ゴ）中で攪拌し、ＩＮ　ＮａＯＨ（２７＊）
　を加え、その混合物ｔＵ拌し、還流下に加熱する。３
時間復温合物を水（５００ｍ）中に入れて攪拌しそして
１ＨｆＪで酸性にする。沈殿をろ去し、水ですすぎつい
で乾燥させて生成物（４，７、ＩｉＦ　”）を得る。

融点１５９−１６０℃。

また以下の表３中の実施例は前記実施例４４または５１
と類似の方法によシ製造される化合物である。

表　　３ ４６　Ｐｈ　ＨＭｅＯ４４１５４−５ ４７Ｐｈ　ＨｌＰｒＯ４４１４３−５ ４８Ｐｈ　ＨＢｎＯ４４１７１−４ ４９Ｍｅ　Ｈ１Ｐｒｏ　　４５　１１０−１１５０　Ｍ
ｅ　ＨＢｎＯ４５１５２−３ ５１Ｍｅ　Ｍｅ　ＭｅＯ４４１３９−４０５２Ｍｅ　Ｍ
ｅ　ＥｔＯ４４１２５−６５３Ｍｅ　Ｍｅ　１Ｐｒｏ　
　４４　１３３−４５４　Ｍｅ　Ｂｒ　ＭｅＯ５１１７
２−３５５Ｍｅ　Ｂｒ　ＥｔＯ５１１５７−８５６Ｍｅ
　Ｂｒ　１Ｐｒｏ　　５１　１２９−３０５７　Ｍｅ　
Ｂｒ　ＢｎＯ５１’ｌ７２−５５８　　ＨＢｒ１ＰｒＯ
５１１２７−８５９Ｂｒ　　　Ｂｒ　　１Ｐｒｏ　　　
　５１　　　　１３８−４２６０　　　　ＨＭｅＯＭｅ
Ｏ＊　　　　　１３１−２６１　　　Ｍｅ　　　ＭｅＯ
ＭｅＯ５１１３２−３６２Ｍｅ　　０１Ｐｒ　１Ｐｒｏ
　　　　５１　　　　８２−４６５　　　Ｍｅ　　　ｉ
Ｐｒ　１Ｐｒｏ　　　　５１　　　　１６３−４６４　
　　Ｍｅ　　　ＣＪｌｐｒＯ５１１３２−４６５ｉＰｒ
　　　ＨｉＰｒＯ５１８７−８９６６ｉＰｒ　　Ｂｒ　
　１Ｐｒｏ　　　　５１　　　　１３１−２６７　　　
Ｃｔｌ　　　Ｃ１１Ｐｒｏ　　　　５１　　　　１３３
−４６８　　　ＭｅＯＢｒ　　１ｐｒＯ５１１１５−１
６６９ｐｈ　　０１Ｐｒ　１ｐｒＯ５１１５９−６０ｄ
帯Ｆａｇｅｒ（ファガー）　、　Ｊ、　　Ａｍ、　　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

６７．２２１７（１９４５）。

表６に記載の置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、前
記の表１および表２に定鵜された通）である。

実施例　７０ ３−メトキシ−４，５−ジメチル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミド アルゴン下、テトラヒドロフラン（８０ｍ）に溶解した
３−メトキシ−４，５−ジメチル−２−チオ７エンカル
ボン酸（４，５１，２４ミリモル）の溶液に１，１′−
カルボニルジイミダゾール（４，１＃１２５ミリモル）
を加える。この混合物を攪拌し、還流下に１．５時間加
熱する。５−アミノテトラゾール（２，１１２４ミｌＪ
モル）を加え、還流下での加熱をさらに２．５時間続け
る。この混合物を冷却し、沈殿をろ去し、テトラヒドロ
フランですすぎ、乾燥させついでＱＮＨＣ１中で攪拌す
る。

１０分後間濁された固形物をろ過によシ集め、水ですす
ぎついで乾燥させて生成物（４，４Ｎ　）を得る。融点
２２９℃（分解）。

実施例　７１ ４−プロモー５−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
ド アルゴン下、テトラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解した
４−プロモー３−（１−メチルエトキシ）−２−チオフ
ェンカルボン酸（３，５Ｊ９．１３ミリモル）の溶液に
１，１′−カルボニルジイミダゾール（２，２，９，１
４ミＩＪモル）を加える。この混合物を攪拌し、還流下
に１．５時間加熱する。５−アミノテトラゾール（１，
１、！７．１３ミリモル）ヲ加え、さらに２．５時間還
流化での加熱を続ける。ついでこの混合物を氷水（２０
０ｍ）中に入れて攪拌し、濃ＨＣＪで酸性にする。１時
間後沈殿をろ去し、水ですすぎついで乾燥させて生成物
（４，１ｇ）を得る。融点１９３−１９４℃。

表４ ７２　Ｐｈ　　ＨＭｅＯ７０２３７−８７３Ｐｈ　　Ｈ
ＥｔＯ７（）　　２６４ｄ７４　Ｐｈ　　ＨｌＰｒＯ７
０２５６ｄ７５　Ｐｈ　　ＨＥｎＯ７０２４９ｄ ７６　Ｐｈ　　Ｂｒ　１Ｐｒｏ　　７１　２２６−７７
７　Ｍｅ　　Ｈ１Ｐｒ０　７０　２３５ｄ７８　Ｍｅ　
　ＨＢｎＯ７０２３８ｄ ７９　Ｍｅ　　Ｍｅ　ＢｔＯ７０２３９−４０ｄ８０　
Ｍｅ　　Ｍｅ　１Ｐｒｏ　　７０　２４６ｄ８１　　Ｍ
ｅ　　Ｂｒ　ＭｅＯ７１２０８−９ｄ８２　Ｍｅ　　Ｂ
ｒ　ＥｔＯ７１２１１−１３ｄ８３　Ｍｅ　　Ｅｒ　１
Ｐｒｏ　　７０　１１７ｄ８４　　　Ｍｅ　　　　Ｂｒ
　　　ＢｎＯ７０１９９−２００ｄ８５　　　Ｂｒ　　
　　　Ｂｒ　　　１Ｐｒｏ　　　　　７１　　　　　２
３０ｄ８６　　　ＨＭｅＯＭｓＯ７１２１６ｄ８７　　
　Ｍｅ　　　　　ＭｅＯＭｅＯ７１２２２ｄ８８　　　
Ｍｅ　　　　０１Ｐｒ　　ｉＰｒ○　　　　７１　　　
　　１９３−５８９　　　Ｍｅ　　　　　ｉＰｒ　　１
Ｐｒｏ　　　　　７１　　　　　１３＜５−７９０　　
　Ｍｅ　　　　Ｃ１１Ｐｒｏ　　　　　７１　　　　２
１４−１５９１　　　１Ｐｒ　　　　Ｈ１Ｐｒｏ　　　
　　７１　　　　１９０−９１９２　　　ｉＰｒ　　　
　Ｂｒ　　　１Ｐｒｏ　　　　　７１　　　　　２１８
−１９９３　　　ＣＩ　　　　Ｃ１１Ｐｒｏ　　　　　
７１　　　　　２２８ｄ９４　　　ＭｅＯＢｒ　　　ｉ
Ｐｒ○　　　　７１　　　　　２１１−１２９５　　　
　Ｐｈ　　　　０１Ｐｒ　　１Ｐｒｏ　　　　　７１　
　　　　２００−０８表４に記載の置換基Ｒ１、Ｒ’２
およびＲ３の各々は前記の表１ｉよび２に定義したとお
シである。

実施例　９６ ２−チオフェンカルボキサミド　６−メドキシーＮ−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル−化合物と１Ｈイミダゾー
ル（１：１　’） テトラヒドロフラン（、２５０＋ｄ）中における３−メ
トキシ−２−チオフェンカルボン酸（Ｓａｌ。

Ｇｒａｎｏｗｉｔｚ、　Ａｒｋｉｖ　Ｆｆｆｉｒ　Ｋｅ
ｍｉ　ｓ　１２　＊　２３９−２４６（１９５８）　）
　（６Ｃ１，ｌｉ＋、　０．０３８モル）および１．１
’−カルボニルジイミダゾール（６，１４，９，０，０
３８モル）の混合物を窒素下、室温で８０分間攪拌する
。

この溶液に５−７ミノテトラゾール（３，２１゜０．０
３８モル）を加え、その混合物ｔ−室温で１９時間攪拌
する。得られた固形物（６，２，Ｓ’、融点１７６−１
７８℃）をろ過しついでメタノールから再結晶させて４
．５りの分析上純粋な生成物を得る。融点１７６−１７
８°Ｃ０ 実施例　９７ ２−チオ７エンカルボキサミド　３−（４−メチルフェ
ノキシ）−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル。

テトラヒドロフラン（２００ｍ１）中における５−（ｐ
−トリルオキシ）チオフェン−２−カルボンｍ　（Ｊｅ
ｆｆｒｅｙ　Ｗ、　Ｈ，Ｗａｔｔｈｓｙ氏およびＭａｈ
ｅｓｈ　　Ｄｅｓａｉ氏による「Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈ
ｅｍ、　Ｊ　５４７（９）、１７５５−１７５９（１９
８２））（７，０１゜０．０３モル）および１，１′−
カルボニルジイミダゾール（４，８ｉ　、　０．０３モ
ル）の混合物を窒素下、室温で１３５分間攪拌する。こ
の溶液に５−アミノテトラゾール（２，５！Ｍ、０．０
６モル）を加える。

反応混合物を室温で２１時間攪拌しついで速流下に７５
分間加熱する。溶媒を真空中＜４５°Ｃで除去して残留
物を得る。メタノール−酢酸エチル、次にメタノールか
ら再結晶させて３．５８Ｉの分析上純粋な生成物を得る
。融点２５８−２６０°Ｃ０実施例　９８ ２−チオ７エンカルボキサミド　３−（４−メトキシフ
ェニルチオ）−Ｎ−ＩＨ−テトラソール−５−イル 工程Ａ、５−（４−メトキシフェニルチオ）チオ７エン プロモチオフエン（５０＆、０．３１モル）、ｐ−メト
キシベンゼンチオール（４５，２，９、α３１モル）、
酸化第一銅（２２，７，９，０，１５モル）、水酸化カ
リウム（２０，３ＮＳ０．３１モル）およびジメチルホ
ルムアミド（３００Ｔｓｔ）の混合物を窒素下で６６時
間還流する。この反応混合＊’ｔ−冷却し、６Ｎ”Ｊｈ
酸と氷の１８１混合物中に注ぐ。この混合物をトルエン
で抽出する。合一したトルエン抽出物を水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液および水で洗浄する。溶媒を真空中で蒸発
した後に粗油状物（３３Ｊ）を蒸留して２２．９の無色
油状物を得る。沸点１４０℃（０，１簡Ｈｇ）。

工程Ｂ、？１−（４−メトキシフェニルチオ）チオフェ
ン−２−カルボン酸 乾燥エーテル（１５Ｍ）に溶解した６−（４−メトキシ
フェニルチオ）チオフェン（２１，４４Ｎ、０．０９６
モル）の攪拌溶液にシクロヘキサン−エーテル中のフェ
ニルリチウムの溶液（３９，５ｍ、２．７モル）を０℃
で滴加する。０°Ｃで５時間攪拌した後にこの溶液ヲ−
７８°Ｃにおけるドライアイス／エーテル混合物中に注
ぎ、この温度で１時間攪拌する。この混合物を室温に加
温し、水（３００ｍ）を加える。各層を分離し、その水
性相をエーテルで抽出する。この水性相を温度を１５°
Ｃ以下に維持しながら塩酸水溶液で慎重に酸性にし、エ
ーテルで抽出する。このエーテル溶液を硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去して１４．５ＪＦ
の固形物を得る。融点２２０−２２２℃（分解）。アセ
トニトリルから再結晶させて８．５Ｉの生成物ｔ−得る
。融点２２０−２２２℃（分解）。

工程０．　２−チオフェンカルボキサミド、３−（４−
メトキシフェニルチオ）−Ｎ− １Ｈ−テトラゾール−５−イル 窒素下、アセトニトリル（２５０ｍ）中の３−（４−メ
トキシフェニルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（７
，９ＩＩ、　０．０３４％ル）および１．１’−力ルボ
キシルジイミダゾール（６，５５，９，０，０４モル）
の混合物ｔ−攪拌しなから１−３／４時間還流する。ア
セトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解した５−アミノテト
ラゾール（ｓ４ｇ、０．０４モル）およびトリエチルア
ミン（４，０９＃、０．０４モル）の溶液を滴下して加
える。この混合物’！に１７．５時間還流加熱し、つい
で大部分のア七トニ）　ＩＩルを水吸引器圧の下４０°
Ｃで除去する。残留物を冷水（８ｏｏ＊）で処理し、次
に酢ｍｃ　１３ｍ）で酸性にする。得られた固形物をろ
過によ）分離し、水ついでエーテルで洗浄し、乾燥させ
て１１．１Ｆの固形物ヲ得る。ジメチルホルムアミド−
メタノールから再結晶させて６．５　／　（５８％）の
分析上純粋な生成物を得る。融点２４５−２４７℃（分
解）。

実施例　９９ エチル３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール
−２−カルボキシレート Ｍｏｎｏ　ｓ　ｅ氏等による「Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｂｕｌｌ、　Ｊ、２６．２２２４（１９７８）に記
載の方法を用いてエチル３−ヒドロキシ−１−フェニル
−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが製造された
。

実施例　１００ エチル３−ヒドロキシ−１−（７二二ルメチル）−１Ｈ
−ピロール−２−カルポキシレートＭｏｍｏ　ｓ　ｅ氏
等による「Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、　
Ｊ、２６，２２２４（１９７８）に記載の方法を用いて
エチル３−ヒドロキシ−１−（７二二ルメチル）−１Ｈ
−？’ａ−ルー・２−カルボキシレートが製造された。

実施例　１０１ メチル３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボキシレート メチルサルコシネート（１４，５Ｌ　０．１４モル）を
メチルα−クロロアクリレ−）　（、１６，９，９，０
，１４モル）に滴加し、攪拌しついで水浴中で冷却する
。１５分後アルゴン下においてこの混合物をメタノール
（３０ｍ）中に溶解し、メタノール（１２５ｍ）に溶解
したナトリウム（９，７，Ｆ。

０．４２モル）の溶液に滴下して加える。室温で１８時
間経過後に減圧下でこの混合物からメタノール′ｆ：除
去する。残留物を水（６００ゴ）中に取シ入れ、Ｈ３Ｐ
Ｏ４で酸性にしついで１００−ずつの酢酸エチルで５回
抽出する。合一した抽出物ｆ　Ｍｇ８０４で乾燥させ、
減圧下に濃縮しそしてシリカゲルの短カラムに通してろ
過する。減圧下る液から溶媒全除去して生成物（１６，
５！ｉ）を、さらに使用するのに十分純粋な油状物とし
て得る。分析上純粋な試料は真空蒸留によシ得られ、沸
点６１−６４°（（３，５ｍ５）　　次にその留出物を
ｎ−はンタンから再結晶させて生成物を光沢のある白色
結晶として得る。融点４４−４６°Ｃ０実施例１０２ メチル３−ヒドロキシ−Ｉ　Ｈ−ピロール−２−カルボ
キシレート 実施例１０１に記載の方法によジメチルグリシネート（
２２，９，０，２５モル）、メチルα−クロロアクリレ
ート（２９，１，０，２５モル）およびナトリウム（１
７！ｌ、０．７４モル）から製造される。シリカゲルで
のろ過を行い１ついでろ液を蒸発させて生成物（１Ｂ、
６．！１ｌ）ｔ−純粋な結晶状態で得る。融点１００−
１０２℃。

実施例　１０３　　゛ エチル４．５−’、；フロモー６−ヒドロキシー１−フ
ェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート エチル３−ヒドロキシ−１−フェニル−ＩＨ−ピロール
−２−カルホキシレー）（５，０＃。

０．０２２モル）を酢酸（２０ｍ）中に溶解し、周囲温
度で攪拌し、その間に臭素（２，４ｍｔ、０．０４７モ
ル）を滴加する。１時間後その懸濁された固形物をろ夫
し、冷エタノールですすぎついで乾燥させて純粋な生成
物（７，８＃　）　ｆ得る。融点１４４−１４５℃。

実施例　１０４ エチル４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１−（フェ
ニルメチル）−１に一ピロールー２−７’Ｊルポキシレ
ート 実施例１０３に記載の方法を用いてエチル３−ヒドロキ
シ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボキシレート（＆１．９゜０．０１３モル）　　およ
び臭素（１，３ｍ／、０．０２６％ル）から製造される
。エタノールから再結晶させて純粋な生成物（３，９Ｆ
　’）を得る。融点１０７−１０８℃。

実施例　１０５ メチル４．５−シフロモー３−ヒドロキシー１−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート メチル３−ヒドロキシ−１−メチル−ＩＨ−ピロール−
２−カルボキシレート（５，０，９゜０．０３２モル）
を酢酸（５０ｍ）中に溶解しついで室温で攪拌し、その
間に臭素（３，３ｍ、０．０６５モル）を滴加する。１
時間後この混合物を水（２５０ｍ）に入れて撹拌し、沈
殿をろ過により集め、水で数回すすぎついで乾燥させて
純粋な生成物（６，９！ｙ）を得る。融点１２８−１３
０°Ｃ０実施例　１０６ メチル３−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボキシレート 窒素下メチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−力
ｈボキシレート（２，０，９，０，０１４モル）をＤＭ
Ｆ（１５ｄ）中に溶解する。炭酸カリウム（２，８ｇ、
０．０２０モル）ついで２−ブロモプロパン（５ｍｌ、
０．０５モル）を加え、その混合物を室温で１８時間つ
いで５０°Ｃで３時間攪拌し次に氷水（４００ｍ）中に
入れて攪拌する。

この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合一した抽出
物をプラインで２回洗浄しそしてＭｇ８０４で乾燥させ
る。減圧下に溶媒を除去して粗生成物を結晶性残留物と
して得る。エーテルから再結晶させて純粋な生成物（１
，６Ｊ）ｔ−得る。融点７７−７９℃。

実施例　１０７ エチル４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
−１−７二二ルー１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレー
ト アルゴン下エチル４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−
１−７エールー１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（４，０、！ｉＦ、　０．０１０モル）をＤＭＳＯ（２
０ｍ）中に溶解する。カリウムｔ−ブトキシド（１，２
１！、　０．０１１モル）を加えついで１５分後に２−
ブロモプロパン（２，６，９、０，０２１モル）を加え
、その混合物を室温で攪拌する。

２４時間後この混合物を氷水（３００ｍ）中に入れて攪
拌しそして１２５−ずつのＣＨ２Ｃｌ２　　で３回抽出
する。合一した抽出物を１００−ずつの飽和プラインで
２回洗浄しついでＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下に溶
媒を除去して生成物（４，１，９）を、さらに使用する
のに十分純粋な油状物として得る。

実施例　１０８ エチル４．５−’）フロモー３−（１−メチルエトキシ
）−１−（フェニルメチル）−１ａ−ピロール−２−カ
ルボキシレート 実施例１０７に記載の方法を用いてエチル４．５−ジブ
ロモ−３−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−ピロール−２−カルボキシレート（３，２，９，０，
００８モル）、カリウムを一ブトキシド（１，０ｇ、０
．００９モル）および２−ブロモプロパン（２，０、ｌ
ｉ＋、　０．０１６モル）から製造される。水溶液を後
処理して生成物を結晶化させ、それをろ去し、水ですす
ぎついで乾燥させて純粋な生成物（３，０、Ｆ　’）　
’を得た。融点４６−４８℃。

実施例　１０９ メチル４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート アルゴン下、メチル４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ
−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（９，６，９，０，０３モル）および炭酸カリウム（５
，Ｏ，Ｆ、　　α０３６モル）をアセトン（１００ｍｌ
）　とＤＭＦ（１５ｍ）との混合物中で攪拌しついで加
熱して還流する。２２時間後、減圧下に溶媒を除去し、
残留物−ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２　（５００ｒｎｔ）と水（４
０Ｃ１ｄ）との間に分配する。各層を分離し、水性相を
ＣＨ２（Ｊ２　（６００ｄ）で抽出する。合一した有機
抽出物を３００−の飽和プラインで２回洗浄しついでＭ
ｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下に溶媒を除去して結晶性
生成物（１０，６ｇ）ｋ得る。融点４２−４５°Ｃ０ 実施例　１１０ メチル４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート 実施例１０３に記載の方法を用いてメチル３−（１−メ
チルエトキシ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレー
ト（，１，５，９，０，００８モル）および臭素（０，
８４ｍ、０．０１６モル）から製造される。生成物は結
晶性粉末（２，２，９）として得られる。融点１２４−
１２５°Ｃ０ 実施例　１１１ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−１−
フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 窒素下、エチル４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエ
トキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボ
キシレート（５，Ｏ、？、　０．００７モル）ヲメタノ
ール（４０ｄ）中に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｒａ
ｌ”）を加えそして混合物を攪拌し・加熱して還流する
。２時間後この混合物を冷却し次に減圧下メタノールを
除去する０残留物をシュウ酸で酢性にし、沈殿をろ去し
１温水で十分にすすぎついで乾燥させて純粋な生成物（
２，６ｇ）を得る。融点７６°Ｃ（分解）。

実施例　１１２ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチル４．５−　’）　フロモー３−（１−メチルエト
キシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２
−カルボキシレート（２，５，９，０，００６モル）を
メタノール（３０ｍｊ）中に溶解しついで２Ｎ　Ｎａｏ
Ｈ（１５ａｔ　）’を加える。この混合物を窒素下で加
熱して還流する。１時間後この混合物を氷水（３５０＋
ｄ）中に入れて攪拌し、シん酸で酸性にする。沈殿をろ
去し、冷希酸、氷水ですすぎついで乾燥させて純粋な生
成物（２，２！ｉ）を得る。融点１２２°Ｃ（分解）。

実施例　１１３ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−１−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 実施例１１１に記載の方法によジエチル４．５−Ｕプロ
モー３−（１−メチルエトキシ）−１−メｆルーＩＨ−
ピロールー２−カルボキシレー）　（５，０＃、０．０
１４モル）から製造して生成物（４，６，９）を得る。

融点８９°Ｃ（分解）。

実施例　１１４ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチノしエトキシ）−１
Ｈ−ピｐ−ルー２−カルボン酸 、窒素下メチル４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエ
トキシ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１
，５，９，０，００４モル）をＤＭＳ　Ｏ（１００ｍＡ
）中で室温において攪拌する０カリウムｔ−ブトキシド
（２，５、！ｉ＋　、　０．０２２モル）を加える。１
２時間後この混合物を水（６００ｍ）中に入れて攪拌し
、エーテルで２回抽出する。エーテル抽出物を除去し、
その水性相ｋＨｓＰ○４で酸性にしついでＣＨ２（Ｊ２
　　で３回抽出する。合一した抽出物をブラインで洗浄
し、Ｍｇ５Ｏ，ｓで乾燥させる。減圧下に溶媒を除去し
て生成物（１，４，９）をさらに使用するのに十分純粋
な澄んだ油状物として得た。

実施例　１１５ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−１−
フェニル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−
ピロール−２−カルボキサミドＴＨＦ（２５−）に溶解
した４、５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−
１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，
０ｇ　、　ｏ、ｏｏｓモル）および１，１′−カルボニ
ルジイミダゾール（ａ８Ｉ！、０．００５モル）の溶液
をアルゴン下に加熱して還流する。１時間後、５アミノ
テトラゾール（０，４１，０，００５％ル）を加える。

２５時間後この混合物を氷水（２５０ｍ）中に入れて攪
拌しついで希Ｈ（Ｊで酸性にする。沈Ｍをろ去し、水で
すすぎついで乾燥させる。メチル１−ブチルエーテルか
ら再結晶させて純粋な生成物（０，８，！ｉ＋）を得る
。融点１８４°Ｃ（分解）。

実施例　１１６ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−１−
（フェニルメチル）−Ｎ−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−
イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド 実施例１１５に記載の方法によシ４，５−ジブロモ−３
−（１−メチルエトキシ）−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，１ｇ、０．００
５モル）、１．１’−カルボニルジイミダゾール（０，
９Ｎ、０．００５５モル）および５−アミノテトラゾー
ル（０，４１，０，００５モル）から製造される。アセ
トニトリルから再結晶させて生成物（１，２，９）を得
る。融点１９９−２０５℃。

実施例　１１７ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−１−
メチル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボキサミド実施例１１５に記載の方法
によシ４，５−ジブロモ−５−（１−メチルエトキシ）
−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３，
５ｇ、０．０１モル）、１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール（１，７Ｎ、００１モル）および５−アミノテト
ラゾール（０，８７１１，０，０１モル）から製造され
る。酢酸エチルから再結晶させて生成物（２，１ｇ）！
得る。融点２１８−２２０℃（分解）。

実施例　１１８ ４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
ＩＨ−テトラゾール−５−イルーＩＨ−ピロールー２−
カルボキサミド 実施例１１５に記載の方法によシ４，５−ジブロモ−３
−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸（１，４，９，０，００４モル）、１．１′−カ
ルボニルジイミダゾール（１，２Ｎ。

０．００７モル）および５−アミノテトラゾール（ｏ、
ｓ、ｐ、ｏ、００７モル）から製造される。アセトニト
リルから再結晶させて生成物（０，５，９）を得る。融
点１９４−１９６°Ｃ０ 実施例　１１９ ６．４−ジイソプロプキシ−２，５−フランジカルボン
酸 窒素雰囲気下、１０ＩＩ！ｌのジメチルスルホキシドに
溶解した１、２６Ｎ（５，１６ミリモル）のジエチル３
，４−ジヒＰロキシー２，５−フランジカルボキシレー
ト（Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｔ、Ｂ、氏およびＪｏｈｎｓ　
、　Ｃ，Ｏ，氏によるｒ　Ｊ　、　ｐｓｎ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　Ｊ　２８　、４８９（ｊ９０６）　）の
室温溶液に、７ＷＬｌのジメチルスルホキシドに溶解し
た１、２５ＩＩ（１１，１１ミリモル、１．０８当量）
のカリウムｔ−ブトキシＰの溶液を迅速に加える。

得られた溶液を室温で５分間攪拌し、５．２８．９（２
６，６３ミリモル、５．１６当量）の２−プロモプロノ
タンで処理する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下室
源で２４時間攪拌しついで水上に注ぐ。この水性混合物
を酢酸エチルで３回抽出する。合一した抽出物を水で２
回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させついで真空中で濃縮して１．２３１の
ジエチル３，４−ジイソプロプキシ−２，５−フランジ
カルボキシレートを固形物として得る。

前記固形物の１．２３　ｆＩを１０１ｔｌのテトラヒド
ロフランおよび３．５　ｒ！ｔｔのメタノール中に溶解
し、水中における３、３１Ｌｔ（８，３ミリモル）の２
．５Ｎ水酸化ナトリウムで処理する。得られた混合物を
室温で１９時間攪拌しついでジエチルエーテルで２回抽
出する。その水溶液を５多塩酸水溶液で酸性にし、その
酸性溶液を酢酸エチルで３回抽出する。合一した酢酸エ
チル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥させついで真空中で濃縮して１．
００１理論量１．０２，９．９８％）の所望生成物を黄
色固形物として得る。熱ジエチルエーテルで磨砕した試
料は分析上純粋であった。融点１３１〜１３２℃。

実施例　１２０ ３．４−ジイソプロポキシ−Ｎ、Ｎ’−ジー１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル−２，５−フランジカルボキサミド 窒素雰囲気下、２０ａｕのアセトニ）　ＩＪル中におけ
る０、８（［１（２，９４ミリモル）の３．４−ジイソ
プロポキシ−２，５−フランジカルボン酸および１．１
０１ｉ８ミリモル、１．１５当１）の１．１′−カルボ
ニルジイミダゾールの混合物を還流下に１時間加温する
。冷却したこの反応混合物にトリエチルアミン（ｔａ　
ｓｙ、　１４．３４ミリモル、２．４３当量）および０
．５８．９（６，８２ミリモル、１．１６当量）の無水
５−アミノテトラゾールを加え、得られた混合物を窒素
下で１６時間還流温度に加温する。

冷却した反応混合物を２００ｆｉＡ’の氷水上に注ぎ、
その水溶液を１０チ塩酸水溶液で酸性にする。

得られた沈殿を真空ろ過により単離し、水洗し、熱アセ
トニトリルで２回磨砕して０１５モルの２−プロ・ぐノ
ールを含有している０、３３１理論量１．１’１．２８
％）の分析上純粋な所望生成物を得る。融点２５６〜２
５９℃（分解）。

実施例　１２１ ５−メチル−３，４−ジイソプロポキシ−Ｎ　−１）Ｉ
−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミＰ 実施例１１９に記載の操作に従って、ジメチルスルホキ
シｒ（１０５ｍＪ）中のカリウムも−ブトキシＦ’　（
７，１１，６３，３ミリモル、１．２当量）および２−
ブロモプロパン（３２，８ｇ、２６６．２ミリモル、１
０．１当ｆｉ−）を用いて２？時間かけてエチル３．４
−ジヒＰロキシー５−メチルー２−フランカルボキシレ
ート（Ｃｏｈｅｎ　＋へ１Ｍ１氏米国特許第４，１２７
，５９２号明細省、１９７８年’）（４，１１２６，４
ミリモル）をエチル５−メチル−３，４−ジイソプロー
キシ−２−フランカルボキシレートに変換する。粗残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（８１０２，３，５
Ｘ１３ｃｍ、　２５チ酢酸二チル／ヘキサン溶離剤）に
かけて５．４．９　（理論量６．７Ｌ　５１％）の生成
物を黄色油状物として得る。

実施例１１９に記載の操作に従って前記油状物（３，Ｓ
ｌ、　１２．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０
Ｔｌｌｌ）、メタノール（１５ｄ）および水（７尻ｌ）
の還流混合物（２２時間）中において２．５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（１ｏ、ｏｙ、　２５．０　ミリモル、
２．０当ｉ）でケン化して２．８　、Ｆ　（理論ｔ２．
ｓｓｙ。

９８チ）の粗５−メチルー３．４−ジイソプロポキシ−
２−フランカルボン酸を橙色油状物として得る。

実施例１２０に記載の操作に従って還流（２，５時間）
アセトニトリル（４６ｍ／）中において２．００、Ｆ（
８，８４ミリモル）の前記カルボン酸、１．６５．９（
１（３，１８ミリモル、１．１５当量）の１．１′−カ
ルボニルジイミダゾール、２．２１２１．５ミリモル、
２．４当量）のトリエチルアミンおよび０．８９．９　
（１０，４６ミリモル、１．１８当量）の５−アミノテ
トラゾールをカルバモイルテトラゾールに変換スる。ト
ルエンから再結晶させて０．７５１理論量２．７３１ｉ
。

２７チ）の５−メチル−３，４−ジイソプロポキシ−Ｎ
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキ
サミＰを得る。融点１９０〜１９２℃（分解）。

実施例　１２２ メチル３．４−　シヒＰロキシー５−フェニルー２−フ
ランカルボキンレート 窒素雰囲気下、１９５ｄのテトラヒドロフラン中におけ
る６０％水素化す）　ＩＪウム／鉱油懸濁液５．５１１
（１３８，０ミリモル、１．２８当量）の０℃スラリー
を機械的に攪拌し、それに２８ｄのテトラヒドロフラン
中のＩ　Ｂ、０１　（１０８，０ミリモル）のメチル（
ＤＬ）−マンプレートの溶液を満願する（３０分）。得
られた混合物をＯ℃３０分間攪拌しついで２０．４１！
（１２９，０ミリモル、１．１ｇ当量）のメチルブロモ
アセテートで滴下処理する（１５分）。この反応混合物
に沃化ナトリウム（１，１，９％７．０ミリモＡ／、０
．０６当量）を加え、得られた混合物を室温で４時間攪
拌する。この反応混合物を５００ｍ／の飽和塩化アンモ
ニウム水溶液上に注ぎ、各層を分離し、水性層を酢酸エ
チルで４回抽出する。合一した有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させついで真空中で濃縮して油状物を得る。

分別蒸留して１６．０１理論ｉ２５．７．９．６２％）
のツメチル２−フェニルジグリコレートを得る。沸点１
１０〜１２５℃（０，４瓢Ｈｇ）（ジエチル２−フェニ
ルジグリコレートの製造は５ｏｌｌａｄｉｅ−Ｃａｖａ
ｌｌｏ　Ａ、氏およびＶｉｅｌｅｓ　、　Ｐ、氏による
ｒ　Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、Ｊ　５１７（
１９６７）に記載されている）。

ジエチル２−メチルノグリコレートのジエチル３，４−
ジヒドロキシ−５−メチル−２−ツランノカルポキシレ
ートへのｇ　換（Ｃｏｈｅｎ、Ａ、Ｍ、　氏による米国
特許第４，１２７，５９２号明細書、１９７８年）と類
似の操作に従って、トルエン（７０ｒｎｌ）中のジメチ
ル２−フェニルジグリコレート（９０，９，３７，８ミ
リモル）、ジメチルオキサレート（８，９９，７５，４
ミリモル、２０当ｆｆ１）、ナトリウムメトキンド（７
６，５ミリモル、２．０当量）を４．２ｇ（理論量８．
９ｇ、４７条）の黄色固形物であるメチル３．４−ゾヒ
ｒロキシー５−フェニルー２−フランカルボキシレート
に変換する。このフランカルボキンレートの１試料をト
ルエンカラ再結晶させて分析上純粋な試料を得る。融点
１９５〜１９６℃。

実施例　１２３ ３．４−−）イソプロポキシ−５−フェニル−Ｎ−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミＰ 実施例１１９に記載の操作に従ってメチル３，４−ジヒ
Ｐロキシー５−フェニルー２−フランカルボキシレート
（４，８０，９，２１，６ミリモル）をツメチルスルホ
キシド（７０ｍ／）中においてカリウムも一ブトキシド
（５，８５，９，５２，３ミリモル、１゜２１当量）お
よび２−ブロモプロパ７（２１，Ｏｌ。

１７０．４ミリモル、３．９４当量）で室温において６
．５時間処理して５．６２１１の粗メチル６．４−ジイ
ソプロポキシ−５−フェニル−２−フランカルボキシレ
ートを赤色油状物として得る。

実施例１１９に記載の操作に従って前記油状物（５，３
２，９）を還流（７時間）メタノール（５５ｍ／）中に
おいて２．５Ｎ水酸化ナトリウム（８，０ｄ１２０ミリ
モル）でケン化して４．６３Ｆの粗３，４−ジイソプロ
ポキシー５−フェニル−２−フランカルボン酸を赤色固
形物として得る。

前記１２０に記載の操作に従って前記粗カルボン酸（４
，６３，９）を還流（４，５時間）アセトニトリル（６
０＋＋ｔｅ）中において１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール（２，９８，９，１８，４ミリモル）、トリエチ
ルアミン（５，１，９，５０，４ミリモル）および５−
アミノテトラゾール（１，５５，９，１８，２ミリモル
）で処理して４．７４ｇの粗カルバモイルテトラゾール
を得る。エタノール／水から再結晶させて３．５ＩＩ（
理論量５．６５，９．前記カルボン酸から６２％）の６
，４−ジイソゾロホキシー５−フェニル−Ｎ−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミドを黄
褐色固形物として得る。融点１２２〜１２５℃（分解）
。

実施列　１２４ ５−メチル−３−イソプロポキシ−Ｎ−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル−２−フランカルボキサミＰ 窒素雰囲気下４０！ＩＬｔのジメチルスルホキシＰに溶
解した２、０１１（１１，８ミリモル）のエチル３−ヒ
Ｐロキシー５−メチルー２−フランカルボキシレート（
Ｔａｋｅｉ、Ｈ，氏およびＭｕｋａｉｙａｍａ　Ｔ、氏
によるｒ　Ｂｕｌｌ　、　Ｓｏｃ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ
ｐｎ　、Ｊ旦、３６０７（１９７０）　）の溶液に１１
肩ｔのジメチルスルホキシＰに溶解した１、６Ｎ（１４
，３ミリモル、１．２当量）のカリウムも一ブトキシド
の溶液を加える。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、
５．９　Ｎ　（４７，９ミＩＪ　モル、４．１当量）の
２−ブロモプロ・９ンで処理する。この反応混合物を窒
素下室源で７５時間攪拌しついで１０（ｌｔｊの水上に
注ぐ。水性溶液を酢酸エチルで４回抽出する。合一した
抽出物を水で２回ついで飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液
で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、真空中で濃
縮して１．７ｇ（理論量２．５１．６８チ）のエチル５
−メチル−６−イツプロポキシー２−フランカルボキシ
レートを淡黄色油状物として得る。

実施例１１９に記載のように、還流（７，５時間）メタ
ノール（１００扉ｌ）中における４、０ｍ１（１０，０
ミリモル、２．０当着）の２．５Ｎ水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液を用いて１．０．９　（５，０ミＩＪモル）の
前記油状物をケン化して０．６１ｇの不安定な５−メチ
ル−３−イソプロポキシ−２−フランカルボン酸を黄色
固形物として得る。

実施列１２０に記載の操作に従い、還流（１６時間）ア
セトニトリル中における０、６０１３．７ミリモル、１
．１当量）の１，１′−カルポニルノイミ□゛ンゾール
、０．３３ｇ（３，９ミリモル、１．２当量）の５−ア
ミノテトラゾールおよび０．８０．１７．９ミリモル、
２．４当量）のトリエチルアミンを用いて０．６１１３
．３ミリモル）の前記カルボン酸を０４５Ｉの黄褐色固
形物としてのカルバモイルテトラゾールに変換する。再
結晶を行って０．３５ｇ（理論量１．２６１１全体で２
８係）の分析上純粋な５−メチル−３−イソプロポキシ
−Ｎ　−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フラン
カルボキサミＰを黄褐色の結晶性固形物として得る。融
点２４０〜２４２℃（分解）。

実施例　１２５ Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボ
キサミＰ 実施例１２０に記載の操作に従い、２−フランカルボン
酸（５，ＯＯ，９，４４，４６ミリモル）を還流（１７
時間）アセトニトリル（２５０ｍｇ　）中において１，
１′−カルボニルジイミダゾール（８，３１Ｌ５１、２
５ミリモル、１．１５当′Ｉｉ）、トリエチルアミン（
１０，９，９，１０７，６ミリモル、２４当量）および
５−アミノテトラゾール（４，５１，９１５３，０２ミ
リモル、１．１ｇ当量）で処理して粗カルバモイル生成
物を得る。Ｎ、Ｎ’−ツメチルホルムアミド／水から再
結晶させて４．９０１理論量７．９６．９．６２チ）の
Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボ
キサミＰを白色固形物として得る。融点２８０〜２８６
℃（分解）。

実施例　１２６ ５−トリメチルシリル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル−２−フランカルボキサミド実施例１２０に記載の
操作に従い、５−トリメチルシリル−２−フランカルボ
ン酸（Ｋｎｉｇｈｔ　、Ｄ−Ｗ１氏およびＮ０ｔｔ、、
Ａ、Ｐ、氏によるｒ　Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、
　。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｊ工、　２６．１１２５
（１９８５）　　（５，ＯＯＪ。

２ｚ１３ミリモル）を還流（２１時間）アセトニトリル
（１３０１１ｔｔ）中において１．１′−カルボニルジ
イミダゾール（５，１１，３１，６４ミリモル、１．１
７当量）、トリエチルアミン（６，６Ｎ、６５．３ミリ
モル、２．４当量）および５−アミノテトラゾール（２
，７６，９，３２，４４ミリモル、１．２０当量）で処
理して＆７５１の粗カルバモイルテトラゾールを得る。

イソプロノ４ノールから再結晶させて３．７５　、Ｆ　
（理論量１１２．！ｉ＋、　５５％）の分析上純粋なト
リメチルシリル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−
２−フランカルボキサミＰを白色固形物として得る。融
点２４７〜２４８℃。

実施例　１２７ ３−イソゾロピルチオ−５−トリメチルシリル−２−フ
ランカルボン酸 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（１７５ｄ）中
に溶解した新しく生成させたりチウムジイソプロピルア
ミ）’（３２８，０ミリモル、２．４１当量）の−７６
℃溶液に５０−の乾燥テトラヒドロ７ランに溶解した２
５．０１．Ｎ１３＆０ミリモル）の５−トリメチルシリ
ル−２−フランカルボン酸（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ　、Ａ
、Ｊ、氏およびＣｈａｄｗｉｃｋ　、Ｄ、Ｊ、氏による
ｒ　Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｌ、、　Ｊ　２６
　、１７７７（１９８５）　）の溶液を１０分かけて加
え、得られた混合物を−７６〜−６５℃で１．５時間攪
拌する。反応混合物を一７６℃に再冷却し、２５−のテ
トラヒドロフラン中における２３．５８Ｆ　（１５１０
ミリモル、１．１１当量）のジイソプロピルスルフィド
で処理し、得られた混合物を徐々に室温に冷却しながら
４時間攪拌する。この反応混合物を１．５１の水上に注
ぎ、水性混合物を２００−のジエチルエーテルで３回抽
出し、４０ＯＮの氷で処理しついで濃塩酸で酸性にする
。得られた沈殿を真空ろ過により集めついでジエチルエ
ーテル／シクロヘキサンから再結晶させて１ｓ、２２Ｊ
（理論量３５．１４５＋、５２％）の分析上純粋な３−
イソプロピルチオ−５−トリメチルシリル−２−フラン
カルボン酸を黄褐色固形物として得る。融点１８１〜１
８３℃。

実施例　１２８ ３−イソプロピルチオ−５−トリメチルシリル−Ｎ−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミ
Ｐ 実施例１２０に記載の操作に従い、６−イソプロピル−
５−トリメチルシリル−２−フランカルボン酸（４，０
０Ｉｉ、　１５．４８ミリモル）を還流（１，５時間）
アセトニトリル（７４ｄ）中において１．１／−カルボ
ニルジイミダゾール（３，０［１１１８，５０ミリモル
、１２０当量）、トリエチルアミン（３，８９，５７，
３ミリモル、２．４当＃）および５−アミノテトラゾー
ル（１，５９ｊｌ、　１８．６９ミリモル、１．２１当
ｉ）で処理して粗カルバモイルテトラゾールを得る。ト
ルエンから再結晶させて３．６４１理論ｉ−５，Ｏｎ、
　７２％）の分析上純粋な５−イソプロピルチオー５−
トリメチルシリル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
−２−フランカルボキサミＰを黄褐色固形物として得る
。融点１８１〜１８２℃。

実施例　１２９ ３−イソプロピルチオ−Ｎ−１）！−テトラゾールー５
−イルー２−フラン力ルポキサミビ１５−のテトラヒＰ
ロフランに溶解した１、５１１Ｉ（４，６４ミリモル）
の３−イソプロピルチオ−５−トリメチルシリル−Ｎ−
ＩＦ（−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキ
サミドの室温溶液に５．Ｏｍ／（５，０ミリモル、１．
１当量）の１．０Ｍテトラ−ｎ−グチルアンモニウムフ
ルオライＰ／テトラヒＰロフランの溶液を加える。得ら
れた混合物を室温で１８時間攪拌しついで真空中で濃縮
する。残留物を水（１００ｒＩＬＡり中に懸濁し、１０
％塩酸水溶液で酸性にする。沈殿を真空ろ過により単離
し、トルエンから再結晶させてｔ２ｉ（理論量１．７７
Ｆ、７１俤）のカルバモイルテトラゾールを黄褐色固形
物として得る。融点２０１〜２０３℃。

実施例　１３０ ５−プロモー３−イソプロピルチオ−Ｎ−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル−２−フランカルボ中すミド 窒素雰囲気下、１３−のクロロホルムおよび２０ｄの氷
酢酸に溶解し九五９８．Ｆ（１２，２２ミリモル）の３
−イソプロピルチオ−５−トリメチルシリル−Ｎ−ＩＥ
（−テトラソール−５−イル−２−フランカルボキサミ
ドの室温溶液に７　ｙｔｌのクロロホルムに溶解した３
、　１　ｇ（１９，５ミリモル、１．６半量）の臭素の
溶液を満願する。得られた混合物を室温で２３時間攪拌
しついで２００ｍ／の水上に注ぐ。この水性混合物を酢
酸エチルで３回抽出する。合一した抽出物を１０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させついで真空中で濃
縮して黄色固形物を得る。イソプロパツール／水から再
結晶させて１．５８１（理論ｆｉｔ４．０６Ｆ、３８チ
）の所望生成物を黄色固形物として得る。融点２００〜
２１０℃（分解）０実施例　１３１ ２−　（４，５−ジブロモ−２−フラニル）　−４，４
−ツメチルオキサゾリン オキサゾリン合成へのメイヤー（ｍａｙｅｒ）氏の一般
的研究方法に従う（ｍｅｙｅｒｓ、Ａ、１．氏等による
「Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　３９　、２７８７（１９７
４）　）。

ＣＨ２Ｃ２（１５０ｔｒｉ　）中における１１．１８ｇ
（４１，４２ミリモル）の４．５−ジブロモ−２−フラ
ンカルボン酸（Ｃｈａｄｗｉｃｋ、　Ｄ、Ｊ、氏等によ
るｒ　Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｊ　１　、１７６６（１
９７２））および６．１（４９３ミリモル、１．２当量
）のオキサリルクロライドの混合物を３滴のＤＭＦで処
理する。直ちにこの反応混合物から二酸化炭素が発生し
、それを氷／Ｈ２０浴中で時々冷却しながら調整する。

２時間攪拌後反応混合物を真空中で濃縮する。残留物を
クーグルロール装置を用いて真空蒸留して１１．６９．
９の酸クロライＰを淡黄色油状物として得る（酸クロラ
イＰ生成の方法はＢｕｒｇｓ　ｔａｈｌｅｒ　。

Ａ、Ｗ、氏等によるｒ　５ｙｎｔｈｅａｉｓＪ　７６７
　（１９７６）に報告されている）。

前記酸クロライ）’（４０，５４ミリモル）のｃｕ２ｃ
ｚ２（３５＋ｑｊ）中における溶液を０℃に冷却し、Ｃ
Ｈ２Ｃ２２（２ｏ肩ｊ）中における７、　２２．９　（
８１，０８ミリモル、２．００当りの２−アミノ−２−
メチル−１−ゾロ７９ノールを滴下して加える。この反
応混合物を２５℃で２，５時間攪拌し、ろ過する。

ろ液を真空中で濃縮する。ろ液からの沈殿を１０％　Ｈ
Ｃ１水溶液、Ｈ２Ｏおよびジエチルエーテルで洗浄する
。洗浄した沈殿をろ液残留物と合一し、得られた混合物
をトルエン（１００ｍ／）中に懸濁しついで０℃に冷却
する。トルエン（１０ｍＡり中におけるチオニルクロラ
イ）’１４．４ｇ（１２０，６ミリモル）を前記の０℃
懸濁液に滴下して加える。

この反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、真空中で濃
縮し、Ｈ２Ｏ中に取り入れついで４ＮＮａＯＨ水溶液で
塩基性にする。この塩基性水溶液をジエチルエーテルで
４回抽出する。合一した抽出物を飽和ＮａＣ２水溶液で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで真空中で濃
縮して９．９１１／備論ｆｔ１３．３８Ｌ７４％）の所
望オキサゾリンを得る。これはそれ以上精製せずに使用
される。

実施例　１６２ ２−　（４，５−ジブロモ−３−イソプロピルチオ−２
−フラニル）　−４，４−ツメチルオキサゾリンアルゴ
ン雰囲気下、テトラヒドロフラン（８０ゴ）に溶解した
新しく生成したリチウムジイソプロピルアミド（３３，
８９ミリモル、１．１４当量）の−７８℃溶液に乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｄ）に溶解した９、　６３１！
（２９，８１ミリモル）の２−　（４，５−ジブロモ−
２−フラニル）　−４，４−ジメチルオキサゾリンの溶
液を滴下して加える。

得られた溶液を一７８℃で１０分間攪拌し、この反応混
合物にテトラヒドロフラン（２０ｍ／）に溶解した５、
４９１４６．４９ミリモル、１．５６当ｔ）のイソプロ
ピルスルフィＰの溶液を滴下して加える。この反応混合
物を−７８〜−１０℃で３．７５時間攪拌しついで５チ
ＨＣ１水溶液（３５０ｎｔ）−ヒに注ぐ。得られた水溶
液をジエチルエーテルで４回抽出する。合一した有機抽
出物を飽和ＮａＣ２水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４で）そして真空中で濃縮する。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２，７Ｘ２５ｃｍ、　１０％ＣＥ
（２ｃｔ２／１０％酢酸エチル／ヘキサン）により７．
６７．９　（理論量１１．８４ｇ、６５幅）の所望生成
物を黄色固形物として得る。ヘキサンから再結晶させて
分析試料を得る。融点７１〜７２℃。

実施例　１ろろ ４．５−ジブロモ−３−（イソプロピルチオ）−２−フ
ランカルボン酸 窒素雰囲気下、３．０１．９　（７，５８ミリモル）の
２−　（４，５−ノプロモー３−イソプロピルチオ−２
−フラニル）　−４，４−ジメチルオキサゾリンおよび
４Ｎ　ＨＣ１水溶液の混合物を還流下に０．５時間加温
する。この反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（６
０ｍ／）、テトラヒドロフラン（３０ａｋ）および４．
２５ｇ（１７７，０ミリモル）の無水ＬｉＯＨで処理す
る。この反応混合物を０℃で２時間、２５℃で１６時間
攪拌し、ついで真空中で濃縮する。得られた残留物をＨ
２Ｏ中に溶解しついでジエチルエーテルで２回抽出する
。この水性溶液を１０係ＨＣ１水溶液で酸性にしついで
酢酸エチルで４回抽出する。合一した抽出物を飽和Ｎａ
ＣＡ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）つい
で真空中で濃縮してｔ６３１理論量２．６１ｇ、６２　
％　）のカルボン酸をベー・ツユ色固形物として得る。

ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて分析試料
を得る。融点１３０〜１３１℃。

実施例　１３４ ４．５−ジブロモ−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミ
ド 実施例１２０に記載の操作て従い、還流（１８時間）ア
セトニトリル（２５ｍ／）中において１．９０１５．６
９ミリモル）の４，５−ジグロモー３−（イソプロピル
チオ）−２−フランカルボン酸・　１．１１１＆８５ミ
リモル、１．２０当量）の１．１′−カルボニルジイミ
ダゾール、１．３８ｇ（１３，６６ミリモル、２．４０
当量）のトリエチルアミンおよび０．５８１＆８２ミリ
モル、１．２０当量）の５−アミノテトラゾールからカ
ルバモイルテトラゾールを得る。酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させて１．４３　ｙ　（理論量２．３４．９
．６１％）の分析試料を得る。融点２４１〜２４２℃。

実施例　１３５ メチル４−プロモー３−［：（ジメチルアミノ）チオキ
ソメトキシクー５−メチル−２−チオフェンカルボキシ
レート アルゴン下、メチル４−プロモー３−ヒＰロキシー５−
メチルー２−チオフエ／カルボキンレート（２，５１，
１０ミリモル）をＤＭＦ（２０ＷＬｌ）中で攪拌する。

ジメチルチオカルバミルクロライド（２，６５ｇ、２１
ミリモル）および１，４−ノアデビシクロ［２，２，２
］オクタン（２，４１，２１ミリモル）を加える。この
混合物を室温で２時間ついで５０℃で２０時間攪拌し、
氷水（２００ｍ／）中に注ぎそしてトルエンで２回抽出
する。合一した抽出物を２ＮＨＣｔ１水、０．５　Ｍ　
ＮａＨＣＯ３および水で順次洗浄しついでＭｇＳＯ４で
乾燥させる。減圧下に溶媒を除去し、酢酸エチルから再
結晶させて生成物（２，：ｌ）を得る。融点１５２〜１
５４℃。

実施例　１３６ メチル４−ゾロモー３−（Ｃ（ツメチルアミン）カルボ
ニルコチオ）−５−メチル−２−チオフェンカルボキシ
レート アルゴン下、メチル４−プロモー３−［（ツメチルアミ
ノ）チオキソメトキシ〕−５−メチル−２−チオフェン
カルボキシレート（４，３＆。

１３　ミＩＪモル）ヲジフェニルエーテル（５０晟／）
中に攪拌しついで２２５℃に加熱する。２．５時間後こ
の混き物を冷却させついでジエチルエーテル（２５０ｍ
／）中に入れて攪拌する。４５分後沈殿をろ去し、ジエ
チルエーテルですすぎついで乾燥させて生成ｖ！Ｊ（２
，８ｇ）を得る。融点１７５〜１７６℃。

実施例　１３７ ４−ブロモ−３−メルカプト−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボン酸 メチル４−ゾロモー３−（Ｃ（ジメチルアミノ）カルボ
ニルコチオ）−５−メチル−２−千オフエンカルボキシ
レー）’　（１，５ｇ、４　ミＵモル）ヲメタノール（
３ＷＬ／）と５Ｎ水酸化ナトリウム（１０＋ａ／）との
混合物中で撹拌し、還流下に加熱す已。２−２一時間後
この混合物を冷却し、氷水中で攪拌しそして＠　ＨＣｌ
で酸性にする。沈殿をろ去し、水ですすぎついで乾燥さ
せて生成物（１，０，９）を得る。融点１７７℃（分解
）。

実施例　１３８ １−メチルエチル４−プロモー５−メチ゛ルー６−（：
（１−メチルエチル）チオクー２−チオフェンカルボン
酸 アルゴン下、４−プロモー３−メルカプト−５−メチル
−２−チオフェンカルボンｉ（９，ＯＦ。

３６ミリモ／Ｌ／）をアセトニトリル（’＋ＯＤ尻り中
で攪拌する。トリイソゾロピルイソ尿素（２６５Ｎ１１
４２ミＩＪモル）を加え、その混合物を還流下に加熱す
る。１８時間後この混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発器
により除去しそして残留物をエーテル（１００ｍ／）と
混合しついで冷却する。沈殿をろ去し、冷エーテルです
すぎついで除去した。ろ液から回転蒸発器シζよりエー
テルを除去し、過剰のトリイソプロピルイソ尿素を減圧
下（沸点８０℃、１０飢）での蒸留により除去して生成
物（１１，１ｇ）をさらに使用するのに十分純枠な油状
物として得る。

実施例　１３９ ４−ブロモ−５−メチル−３−（（１−メチルエチル）
チオヨー２−チオフェンカルボン酸７　Ａ／−ｆン下、
１−メチル二チル４−ブロモー５−メチル−３４（１−
メチルエチル）千オ〕−２−チオフエン力ルポキシレー
）（１ｔ１１Ｉ。

３３ミリモル）をメタノール（１０ｄ）と１Ｎ水酸化ナ
トリウム（７０ｇ／）との混合物中において攪拌しつい
で還流下に加熱する。４．５時間後この混合物を冷却し
、氷水（３００ｍｅ）中で攪拌しついでエーテル（５０
ｍ／）で２回抽出する。

水性層を濃ＨＣｔで酸性にし、沈殿をろ去し、水ですす
ぎついで乾燥させて生成物（８，１）を得る。融点１３
２〜１３４℃。

実施例　１４０ ４−ブロモー５−メチル−３−（（１−メチルエチル）
チオ）−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−チオフェ
ン−２−カルボキサミＰアルがン下、ＴＨＦ　（２５ｍ
ｌ　）中における４−ブロモー５−メチル−３−（（１
−メチルエチル）チオヨー２−チオフェンカルボン酸（
３，ＯＦ。

１０ミリモ／Ｌ／）および１．１′−力ルボニルジイミ
ダゾール（１，８ＪＩ、　　１１　ミ１７モル）の混合
物を攪拌しついで還流下に加熱する。１．５時間後５−
アミノテトラゾール（０，８７，？、　１ａミリモル）
を加え、さらに２．５時間加熱を続ける。ついでこの混
合物を冷却し、氷水（３００ａｔ／）中で攪拌し、濃Ｈ
Ｃ１で酸性にする。沈殿をろ去し、４ＮＨＣｔで洗浄し
、水ですすぎついで乾燥させて生成物（３，１）を得る
。融点２３５℃（分解）。

ヒスタミン放出阻害剤としての本発明化合物の有用性は
以下の試験により示される。これらの試験は本質的には
当業者において本発明に記載の病気または状態を治療す
るのに有用な活性を示すものとして一般に受は入れられ
ている。

以下に各方法について記載する。

ヒト好塩基球からのヒスタミン放出 （以下Ｉ（ＨＢと称す） ＨＨＢ検定によりヒトの血液の好塩基球からの活性ヒス
タミン放出および薬物によるその阻害の量が計測される
。即ち、該検定により、状態または病気の治療用として
の式ｌの化合物の本発明の計画が得られる。本明細書中
に記載のように該検定はｒＡｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ
、Ｊ　５７．３８３〜３９４（１９７４）のＲ，Ｐ、　
８ｉｒｏｇａｎｉａｎ氏による「ＡｎＡｕｔｏｍａｔｅ
ｄ　Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−Ｆｌｏｗ　５ｙｓｔｅｔｎ
　ｆｏｒ　ｔｈｅＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｌ
ｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆＨｉｓ
ｔａｍｉｎｅ　Ｊに記載の方法の変法からなる。

方　　法 白血球の調製 標準静脈穿刺方法を用いてアレルギーの供血者（攻車に
より誘発された適当な前のヒスタミンを基にして選択さ
れる）から７０ｍ１の血液を採取し、抗凝血剤として１
チューブ当り水中の１５９６　ＥＤ’ｒＡを０．０８−
含有する１０−パキュテーナ中に入れる。この血液試料
を回転ミキサー上にしばらくの間置く。血液に接触する
全ガラス製品はシリコーン処理されている。この血液を
６本のプラスチック製５〇−遠心分離管中に等分し、そ
の容量を書き留める。ヘスパン（ヒドロキシエチル殿粉
）をｔｏ−の血液につき０．５−加える。前記管を数回
逆さにして混合しそして沈降赤血球と、白血球および血
小板て富んだ血漿との間にはつきりした分離が観察され
るまで室温に静置する。これは通常３５〜４５分以内に
起る。

７３８　ｇｒ２の血漿フラクションをピペットで取り出
し、２本のきれいなプラスチツク製５０ＷＬｔ遠心分離
管中に入れる。これらの管を１０５０　ＲＰＭ（ｉｏｏ
ｆ）で、ＨＬ−８０−ターを有するＳ　Ｏｒ’ｉ’ａ　
１ＲＣ−３遠心分ｈａ中において４Ｃで１２分間遠心分
離にかける。血小板は血漿中に残留し捨てられる。ｋレ
ット化された白血球を静かに振盪してその細胞ボタン（
ｃｅｌｌ　ｂｕｔｔｏｎ）を粉砕しついで以下の記載の
ように２回洗浄する。

第１洗浄−容管中において、分散された細胞に０．００
５Ｍ　ＥＤＴＡ含有の臥バッファー５−を加えついで静
かに渦動させる。次に２５−のバッファーを加えそして
静かに渦動させる。これら試料を再び前述のように遠心
分離機にかける。

上僚み液を流し、各管中の細胞ボタンを静かに分散させ
る。

第２洗浄−細胞を再懸濁させるためにＥＤＴＡを含有す
るＨＡバッファー５−を各盲に加える。

次に白血球を１本の管中に入れてプールし、その容量を
ＥＤＴＡ宮有の臥バッファーで４０−までにしついで静
かに渦動させる。このプールした試料を１０５０　ＲＰ
Ｍで１２分間遠心分離機にかける。上澄み液を捨て、細
胞ボタンを分散させる。この洗浄した細胞に１６ゴのＨ
ＡＣＭバッファー（付表３）を加え、静かに渦動させる
。一つの試料を血液学用に調製し、そこでは全白血球お
よび血小板の数がクールターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅ
ｒ　Ｃｏｕｎｔ、ｅｒ）を用いて計測される。

定量（０，１ｍ）の細胞を６％過塩素酸（全ヒスタミン
含量に対して）、ビヒクル対照（自発性放出用）または
薬物のいずれかの０．４−を含有する試験管に加える。

これらの管を室温で８分間インキュベートし、次に３７
℃の水浴中に２分以上入れる。これらの管にバッファー
または攻撃剤（！１７ｃ）を加え、３７℃でさらに４５
分間インキュベートする。次にこれらの管を２００ＯＲ
ＰＭ（１２０Ｏｒ）で３分間回転させて細胞をベレット
にしそして上澄み液を試験カップ中に注ぐ。

薬物調製 各試験化合物の３００μＭ原液を以下のようにシテｖＩ
４製ｆ　ル０化合物（分子ｉ／　３３．３３　）　＋１
７）適当量を１００−容量フラスコ中に計り入れついで
０、５　ｍ／　ＤＭＳＯを加える。化合物が容易ｉ／ｉ
：溶解しない場合にはホットプレート上で徐々に加温し
、約３０−の蒸留水を加える。化合物が溶液状態である
場合には蒸留水を用いてそれを１００ｍ／の全容量まで
ｔてする。薬物が溶液状態でない場合には０．２　ｍｌ
のＩＮ　ＮａＯＨ（ｉたはＨＣｌ　）を加え次に蒸留水
を加えて１００ａｉ！の全溶液にする。この原液の５−
を２倍濃縮ＨＡＣＭバッファー５−で希釈（１：２）　
Ｌ、て、１５０μＭの濃度を生ずるストックを得る。細
胞および刺激に加えられると１００μＭ薬′吻の最終試
験濃度が生じる（４００μｔの薬物、１００μｔの細１
および１００μｔの攻撃剤またはビヒクル）。ＨＡＣＭ
バッファーを用いてさらに３３、１０．６．６．１．０
μＭ等に希釈される。

短いブタフサおよびハウスダスト抽出ζ勿（Ｃ）ｒｅｅ
ｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）は１　ｍｌ当たり
それぞれ４０．０００および１０，０００蛋白′Ｘ窒素
単位（ＰＮＵ、乙−）のストック濃度における水性抽出
物として供給される。抗−工ｇＥ抗血清（ウサギからの
抗体）の水溶液はＤａｋｏ　ｖｉａ　Ａｃｃｕｒａｔｅ
　Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌｓ社から購入する。Ｖｅｇａ　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からのトリペプチドｆ−ｍｅ
　ｔ−１ｅｕ−ｐｈｅを用いる。ブタフサ、ハウスダス
トおよび抗−ＩｇＥの各水溶液を２倍濃縮ＨＡＣＭで１
°２に希釈し次にさらてＨＡＣＭで希釈を行ってブタフ
サおよびノ・ウスダストについては６０００　ＰＮＵ／
Ｉｌ＋７！の最終ストック濃度にしぞして抗−ＩｇＥ抗
血清については１：５０の希釈にした。ｆｍｌｐについ
ては２８．５ｍｙの該トリペプチドを１ｒｎｌのＤＭＳ
Ｏまたは１ｒｎｌの氷酢酸中に溶解しついで４９艷の蒸
留水および５０−の２倍ＨＡＣＭを加えてＨＡＣＭ中６
００μＭの最終ストックを得る。…を１４に調整する。

作用ｍＷをさらに希釈するにはＨＡＣＭバッファー中で
行なう。

全ストックおよび作用溶液は４℃に貯蔵する。

作用溶液は細胞反応での最終濃度の２からなり、従って
攻撃剤の作用溶液は必要とする最終庚度の６倍でｔＡ製
される（即ち６００　μＭのｆ−ｍｅｔ−１ｓｕ−ｐｈ
ｅは細胞反応において１００μＭの最終濃度をもたらす
）。

プロトコールデザイン １、５　ｍｌのポリプロピレン製の蓋付き反応管または
５．　ＯｒｒＬｔのプラスチック製の蓋なし管のいずれ
かを用いて３部の試料について実験する。試験化合物お
よび攻撃剤は前記のようＶζしてＨＡＣＭバッファー中
で調製する。固定された８指ピペツトを用いる。使用す
る容量および試薬添加のタイミングを示す一つのサンプ
ルのプロトコールは付表２に記載されるとおりである。

試験化合物またはビヒクル対照を１．５×の最終所望濃
度になるように３本の反応管に加える（即ち、全反応容
［６００μｔについて試験化合物４００１１ｔ）。容管
に１００μｔの細胞を加え、この混合物を室温で８分間
そして３７Ｃで２分間インキュベートしその後抗原また
はその他の刺激物投与で攻撃を行う。次に６×最終濃度
での１００ｍ１の攻撃剤を加え、その最終混合物を振盪
水浴中３７０で４５分間インキュベートする。これによ
り！細胞調製が常に懸濁状態にあることができろ。反応
は４℃で６分間の２０００　ＰＰＭでの遠心分離により
停止される。上澄み（約５００μｔ）を２．０　ｍｌ自
動分析器ビーカー中に注ぎそして螢光づ用定法によりヒ
スタミンについて検査する。

各実、険において、−人の供血者からの細胞に対して前
述でデザインされたプロトフールおよび個々の攻撃剤に
対する該供血者のあらかじめ測定された感度に従って１
種またはそれ以上の攻撃剤投与で攻撃を行う。短いブタ
フサおよびハウスダスト濃度はＰＮＵ／ｒｎｔで表され
、ｆｍｌｐ攻撃剤攻撃性クロモル濃度（μＭ）で表示さ
れそして抗−ＩｇＥ抗血清およびＣ５ａ攻撃剤は希釈度
例えばＩＥ−５（１：　１００，０００　）、３Ｆ−５
（１：　３０，０００　）およびＩＥ−４（１：１０，
０００）で示される。

「全体の」（酸処理済み）試料中における全ヒスタミン
濃度は、許容されうるには１５　ｎｆ／ＮＬｌでなけれ
ばならない。細胞からの自発性のヒスタミン放出は全ヒ
スタミンの１５％を越えるべきではなく、しばしば〈５
チである。放出されるヒスタミンの最大係は供血者によ
って変化する。

攻撃剤により放出される正味の址は、試験化合物による
阻害を自信をもって評価するためには全細胞のヒスタミ
ンの２５％以上でなければならない。「全体の」および
攻撃されたａ風の両方から自発性のヒスタミン放出を引
くと放出の正味チが計算できる。阻害率（％）は以下の
式を用いて計算される。

断片にした肺での過敏症試験 （以下ＦＬＡＴと称す） ＦＬＡＴ検定により活性的に感作されたモルモットの肺
からのヒスタミン放出および薬物によるその阻害の量を
計測することができる。即ち該検定はさらに状態または
病気の治療用としての式Ｉの化合物の本発明の評価が得
られる。このヒスタミン濃度は５ｈａｒｅ氏等による“
Ａ　Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔ
ｒｉｃ　Ａｓ５ａｙ　ｏｆ　Ｈｌｓｔａｍｉｎｅ　１ｎ
Ｔｉｓｓｕｅｓ”、　ＪＰｇＴ、　１２７．１８２（１
９５９）に元来記載の螢光測定法を用いそして前記のＳ
ｉｒａｇａｎｉａｎ氏により変形された自動化法を用い
て量的に測定される。

方　　法 卵白アルブミン（ＯＡ）に対して敏感にされたモルモッ
トから得た肺を摘出し、切り刻んで小片にする。それら
を３７℃水浴中でインキュベートしついで薬物またはビ
ヒクルの存在下抗原にさらす。抗原で攻撃されるとヒス
タミン（多種の酵素およびその他の有機化合物と一緒に
なった）が組織断片内のマスト細胞の顆粒から放出され
る。喘息および花粉症の症状は明らかにこれらマスト細
胞の活性化から生ずるのでヒスタミン放出は該活性化の
標識である。薬物の効力はヒスタミン放出の阻害として
測定される。ヒスタミン放出は一連の連続流動抽出工程
を用いる自動化螢光測定法によって量的に測定される。

前記抽出操作の終りにヒスタミンは０−７タルアルデヒ
ドと結合して螢光を発する縮合生成物を生成する。この
螢光強度はそのヒスタミン濃度と一次的に相関する。

ヒスタミン放出の阻害 試験すべき化合物を０．５−のＤＭＳＯ中に溶解する。

この溶液にＨ２Ｏを加えて０．５％ＤＭＳＯ中２×１０
−４Ｍの最終薬′物譲度にする（最終培−４１濃度０．
２５％）。この溶液中で不溶性の化合物は１ＮＮａＯＨ
を１００〜２００μを加えることにより可溶化される。

２ｍｔｃ／）薬物またはビヒクル対照を４．４倍の、Ｈ
ＥＰＥＳ−Ｃａ−Ｍｇ−バッファー濃ｌａ液α６−と一
緒にして適当なバッファーのモル濃度およびｐ＋１を維
持する。薬″ｖＩＪ′またはビヒクル溶／ｌ（２，６ｍ
／）のいずれかを６．６−の容量につき、１ｄのＨＥＰ
ＥＳ−Ｃａ−Ｍｇ−バッファー中における組織断片を含
有するバイアルに加える。

各実験において数種の試験群を処理する。それらは１）
自発性ヒスタミン放出（薬物ビヒクルおよびバッファー
だけを受は入れている）、２）ＯＡで誘発された（対照
）ヒスタミン放出（薬物ビヒクルおよびＯＡを受は入れ
ている）、ろ）試験化合物の存在下における、ＯＡで誘
発されたヒスタミン放出および４）試験化合物およびバ
ッファーの存在下における自発性ヒスタミン放出である
。

業物添加の１０分後にバッファー中に５ｒｒｙ／−のＯ
Ａを含有するかまたはバッファー単独である０、　４−
を各バイアルに加え（最終浴濃度は０３ｍｇ／ｍｌのＯ
Ａである）ついで３７℃で１５分培養する。次にヒスタ
ミン検定のために各バイアルから上湿み液（培養物）１
ｒｎｔを取り出す。各バイアルに８％過塩素酸５ゴを加
えることによす組織中に残存しているヒスタミンを放出
させ、１０分間培養し、その後ヒスタミン検定のために
さらに別の２−（全体で）を取り出す。「培養物」およ
び「全体」の両方におけるヒスタミン含有試料を５ｏｒ
ｖａｌｌ遠心分離機で１２００Ｘｒにおいて１０分間遠
心分離し２いでヒスタミン測定のために６管から０．７
−を取り出す。この方法においてヒスタミンは前記ＨＨ
Ｂ検定に記載の一連の連続流動工程を用いて抽出される
。この抽出操作の終了時にヒスタミンはｐＨ１２におい
て０−フタルアルデヒドと結合して、４５０　ｎｍ波長
の元によって励起されると螢光な発する縮合生成物を生
成する。抗原で誘発されたヒスタミンの阻害率（（６）
を計算するにはピーク読みがヒスタミンのＡ度に正比例
する相対螢光出力を用いる。

ＨＨＢ検定を使用すると実施例７１．７５．７８．８１
．８２．８３．８４．８５．８７．８９．９０．９３．
９４．９５．９８および１１７の化合物が、抗原で攻撃
されたヒト好塩基球からのヒスタミン放出の阻害に関し
てはより好ましい化合物であることが見出される。

さらに、より詳しく云えば前記実施例の本発明化合物は
以下の表Ａに示されるようにＦＬＡＴ検定において敏感
にされたモルモットからのヒスタミン放出を阻害するこ
とが見出される。

表　　　Ａ ７００・１ ７９　　１．０ ８４　　１．０ ８３　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０９０　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．０９３　　　　
　　　　　　　　　　　　　１．０７３　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．０７Ｆ３　　　　　　　　　
　　　　　　１．０１４０　　　　　　　　　　　　　
　　７、５従って、本発明はまた前記の病気または状態
を抗するに有効な量の前記式Ｉの化合物を医薬的に許容
しうる担体とともに含有することからなる前記の病気ま
たは状態のうちの１種を治療するための医薬組成物をも
包含する。

本発明はさらに前記の病気または状態を患うヒトを含め
た哨乳動物に前記式ｉの化合物を含有する対応する医薬
組成物を適当な単位剤形で経口または非経口的に好まし
くは経口的に投与することからなる前記の病気または状
態のうちの１種を治療するだめの方法も包含する。

本発明により記載の化合物から医薬組成物を調製するの
に、不活性な医薬的に許容しうる担体は固形または液体
のいずれかであることができる。固形製剤の例としては
粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および生
薬を挙げることができる。固形担体は希釈剤、香味剤、
溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤とし
ても作用しうる１種またはそれ以上の物質であることが
できるし、それはまたカプセル化物質であることもでき
る。粉剤の場合その担体は微粉化活性化合物との混合物
で存在する微粉化固形物である。錠剤の場合、活性化合
物は必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合さ
れそして所望の形および大きさに固められる。上記の粉
剤および錠剤は５％または１０チ〜約７０％の活性成分
を含有するのが好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、メルク、糖、ラク
トース、はクチン、デキストリン、デンゾ／、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター
等である。「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物
質を有する活性化合物の製剤を包含することを意図する
ものであり・これは活性成分（他の担体を含有する力為
または含有しないで）が担体により包囲され、それ故に
その担体と結合しているカプセルを提供する。同様に、
カシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカ
プセルは経口投与用に適した固形剤形として投与されう
る。

生薬を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類の混合
物またはカカオバターのような低融解ワックスを最初に
融解しついでその中に活性成分を攪拌により均一に分散
させる。ついでその溶融均一混合物を好都合な大きさの
型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。

液体形態の製剤例としては溶液、懸濁液および乳液を挙
げることができる。例えば非経口注射用として水溶液ま
たはプロピレングリコール水溶液が挙げられる。また、
液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状態
で調製されうる。経口用に適した水溶液は、活性成分を
水中に溶解しついで所望に応じて、適当な着色剤、香料
、安定剤および濃化剤を加えることにより調製できる。

経口用に適した水性懸濁液は、粘稠性物質すなわち天然
ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよびその他の周知懸
濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させることに
より調製されうる。

また、使用直前に経口または非経口投与用の液体形態製
剤に変換されうる固形形態製剤も包含される。このよう
な液体形態の例としては、溶液、懸濁液および乳液が挙
げられる。これらの特定の固形形態製剤は単位剤形で提
供されるのが最も好都合であり、これはそのままで使用
されて単一の液体投与量単位を提供する。あるいはまた
、充分量の固形物が提供されて、液体形態への変換後に
例えば注射器、茶さじまたはその他の容量測定用容器で
あらかじめ測定される容量の液体形態製剤を測定するこ
と・により多数回分の個々の液体投与量な得ることもで
きる。

多数回分の液体投与量がこのように調製される場合には
、可能性のある分解を遅延させるために上記液体投与量
の未使用部分を低温（例えば冷蔵下）に保持するのが好
ましい。液体形態に変換されうるこれらの固形形態製剤
は、活性物質の外に香味剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、
人工ないし天然の甘味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を
含有しうる。液体形態製剤を調製するのに使用される液
体は水、等張囲の水、エタノール、グリセリン、ポリエ
チレングリコール等およびそれらの混合物であるのがよ
い。当然ながら、この使用される液体は例えば多鼠のエ
タン−ルを含有する液体製剤が非経口用に適していない
ように、その投与経路に関して選択されるものである。

製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態に
おいて、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量
に細分される。この単位剤形はパッケージ製剤であるこ
とができ、そのパッケージは個別の量の製剤を含有して
おり、例えばバイアルまたはアンプル中にバックされた
錠剤、カプセルおよび粉剤である。また、単位剤形はカ
プセル、カシェ−もしくは錠剤それ自体であることもで
きるし、または包装された形態でのこれらのいずれかの
過当数であることもできる。

単位投与量の製剤中における活性化合物の世は個々の適
用および活性成分の効力によって１１１９〜５００叩、
好適には５〜１００　ｍｇで変えられるかまたは調製さ
れうる。また、所望によりこれら組成物はその他の混和
性治療剤を含有しうる。

前記の治療上使用においてその投与量は患者の要求、治
療されている状態の程度および用いられている化合物に
よって変更されうる。

特定の状態に関する適正投与量の決定は画業者に自明の
ことである。一般に、治療はその化合物の最適投与量よ
りも少ない投与量から開始される。その後、投与量は一
定の状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加され
る。便宜上、１日当たりの全投与数を分割して、所望に
応じてその日のうちにいくつかの部分に分けて投与して
もよい。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名 手続補正書　　　　　Ｚ 昭和６２年７月２１日 特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿 ｌ、事件の表示 昭和６２年特許顆第１４５４４２号 ２、発明の名称 カルボキサミド類 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　ワーナーーランバート・コンパニー４、代理人 ５、補正命令の日付　（自発） ６、補正の対象 補正の内容 １）特許請求の範囲を別紙のとおり補正します。

２）第１８頁第６行の「（×い低級アルキルスルホニル
であり、」を次のとおり補正します・ｒ　（ｘｖ）　低
級アルキルスルホニル、（ｘｙｉ）ベンジルオキシ、（
ｘｖｉｉ）置換されていないかまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルキルで置換されたフェノキシ、（ｘｖｉ
ｉｉ）置換されていないかまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルキルもしくは１〜４個の炭素原子を有するア
ル＝キ・／でｆｆ１ｌされたフェニルチオであり、」以
上 ２、特許請求の範囲 １）式（１） 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なること
ができ、それらは（１）水素、（１１）低級アルキル、
（齢低級アルコキシ、　　（ｉｖ）置換されていないか
またはハロゲ゛ン、トリフルオロメチル、低級アルキル
、ヒドロキシ、低級アルコキン、ニトロ、アミン、モノ
低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノの１
個またはそれ以上からなる１〜５個好ましくは１〜３個
の置換基で置換されたフェニル、（Ｖ）ハロケ゛ン、（
ｖｌ）　トリフルオロメチル、（ｖｉｉ）ヒドロキシ、
　　（ｖｉｉｉ）アミン、（ｉｘ）モノ低級アルキルア
ミノ、　　（Ｘ）ジ低級アルキルアミノ、　　（ｘｉ）
ニトロ、（ｘｉｉ）メルカプト、（ｘｉｉｉ）低級アル
キルチオ、（Ｘ１ｖ）低級アルキルスルフィニル、（ｘ
ｖ）　低級フルキルスルホニル、（×■１）ヘンシルオ
キシ、（ｘｙｉＤ置換されていないかまたは１〜Ｘば０
．５（０）ｏ〜２またばＮＲ４（ここでＲ４は水素：低
級アルキル；置換されていないかまたはハロゲン、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ニトロ、アミン、モノ低級アルキルアミノもし
くはり低級アルキルアミノの１個まだはそれ以上からな
る１〜５個好ましくは１〜６個の置換基で置換されたフ
ェニル；またはアラルキルである）である〕を有する化
合物およびその医薬的に許容しうる塩。

２）　　ｘがＯである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。

３）　　ｘがＳである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。

ａ）　　Ｋが５（０）１〜２である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。

５）ｘがＮＲ４である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。

６）Ｒ４が水素である特許請求の範囲第５項記載の化合
物。

７）３−メトキシ−４，５−ジメチル−Ｎ　−１Ｆ［−
テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第６項記載の化合物。

８）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−Ｉ
Ｆ（−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボ
キサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。

９）３−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミドである
特許請求の範囲第３項記載の化合物。

１０）３−エトキシ−５−フェニル−Ｎ−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミドであ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。

１１）３−（１−メチルエトキシ）−５−フェニル−Ｎ
−ＩＥ（−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカ
ルボキサミド１である特許請求の範囲第３項記載の化合
物。

１２）３−ベンジルオキシ−５−フェニル−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第５項記載の化合物。

１３）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−５−
フェニル−Ｎ−ＩＥＥ−テトラゾール−５−イル−２−
チオフェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項
記載の化合物。

１ａ）３−（１−メチルエトキシ）−５−メチル−Ｎ　
−Ｉ　Ｅ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカ
ルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物
。

１５）６−ベンジルオキシ−５−メチル−Ｎ−［−ｆ　
トラフ’−ルー５−イルー２−チオ７エンカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第６項記載の化合物。

１６）６−ニトキシー４，５−ジメチル−Ｎ−ＩＥＩ−
テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。

１７）３−（１−メチルエトキシ）　−４，５−ジメチ
ル−Ｍ　−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオ
フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第６項記載
の化合物。

１日）４−ブロモ−３−メトキシ−５−メチル−ｕ−ｉ
ａ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキ
サミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。

１９）４−ブロモ−３−エトキシ−５−メチル−Ｎ−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキ
サミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。

２０）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−５−
メチル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−チオ
フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第６項記載
の化合物。

２１）４−ブロモー３−ベンジルオキシ−５−メチル−
Ｎ−Ｉ　Ｆ！−テトラゾール−５−イル−２−チオフェ
ンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化
合物。

２２）　　４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキ
シ）−Ｎ−１Ｆ１−テトラゾール−５−イル−２−チオ
フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載
の化合物。

２３）　　３，４−ジメトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル−２−チオ７エンカルボキサミドである特
許請求の範囲第３項記載の化合物。

２４）　　３．４−ジメトキシ−５−メチル−Ｎ−１Ｈ
−テトラソール−５−イル−２−チオフェンカルボキサ
ミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。

２５）　　３．４−ジ（１−メチルエトキシ）−５−メ
チル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−チオフ
ェンカルボキサミドである特許請求の範囲第５項記載の
化合物。

２６）４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−５−
メチル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−チオ
フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載
の化合物。

２７）３−（１−メチルエトキシ）−５−（１−メチル
エチル）−Ｎ−ＩＦｉ−テトラゾール−５−イル−２−
チオ７エンカルポキサミドである特許請求の範囲第３項
記載の化合物。

２８）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−ｓ−
（ｉ−メチルエチル）−Ｎ−１Ｅ（−テトラソール−５
−１ルー２−チオフェンカルボキサミｒである特許請求
の範囲第３項記載の化合物。

２９）　　４．５−ジクロロ−３−（１−メチルエトキ
シ）−Ｎ−ＩＦｉ−テトラゾール−５−イル−２−チオ
フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載
の化合物。

３０）４−ブａモー５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）−ｕ−１ｑ−テトラゾール−５−イル−２−チ
オ７工ンカルボキ丈ミドである特許請求の範囲第３項記
載の化合物。

３１）　　３．ａ−ジ（１−メチルエトキシ）−５−７
二二ルーＮ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−チオ
フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載
の化合物。

３２）３−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル−２−チオフェンカルボキサミＶでちる特許請求の範
囲第５項記載の化合物。

３３）３−（４−メチルフェノキシ）−Ｎ−Ｉ　Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミド
である特許請求の範囲第５項記載の化合物。

３４）３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。

６５）５−メチル−４−（１−メチルエチル）−６−（
１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＥ−テトラソール−５−
イル−２−チオフェンカルボキナミドである特許請求の
範囲第３項記載の化合物。

６６）４−ブロモ−５−メチル−３−〔（１−メチルエ
チル）チオ〕−Ｎ−ＩＦ！−テトラゾール−５−イル−
２−チオフェンカルボキサミドである特許請求の範囲第
３項記載の化合物。

３７）　　４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキ
シ）−１−フェニル−Ｎ−ＩＦｉ−テトラゾール−５−
イル−１１ＩＩ−ピロール−２−カルボキサミドである
特許請求の範囲第６項記載の化合物。

３８）　　４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキ
シ）−１−（フェニルメチル）−Ｎ−ＩＦ（−テトラゾ
ール−５−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
である特許請求の範囲第６項記載の化合物。

３９）　　４．５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキ
シ）−１−メチル−Ｎ−１Ｅ（−テトラゾール−５−イ
ル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドである特許請
求の範囲第６項記載の化合物。

４０）　　４．５−ジブロモ−６−（１−メチルエトキ
シ）−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第６項
記載の化合物。

４１）　　３．４−ジインプロポキシ−Ｎ　、　Ｎ’−
ジー１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２，５−フランジ
カルボキサミドである特許請求の範囲第２項記載の化合
物。

４２）５−メチル−３，４−ジイソプロポキシ−Ｎ−１
［（−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサ
ミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。

４３）　　３．４−’；インプロポキシー５−フェニル
−Ｎ−ＩＦｆ−テトラゾール−５−イル−２−フランカ
ルボキサミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
。

４４）５−メチル−３−イソプロポキシ−Ｎ−ＩＥｌ−
テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミドで
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。

４５）Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−フラン
カルボキサミドである特許請求の範囲第２項記載の化合
物。

４６）５−）ジメチルシリル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−２−フランカルボキサミドである特許請求
の範囲第２項記載の化合物。

４７）　　３−イソプロピルチオ−５−トリメチルシリ
ル−Ｎ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−２−フランカ
ルボキサミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
。

４８）３−イノプロピル千オーＮ−１Ｅ−テトラゾール
−５−イル−２−フランカルボキサミドである特許請求
の範囲第２項記載の化合物。

４９）５−ブロモ−６−イノプロピルチオ−Ｎ−１Ｆｌ
−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミド
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。

５０）　　４．５−ジブロモ−３−イノプロピルチオ−
Ｎ　−ｉ　”ｉｉ−テトラゾール−５−イル−２−フラ
ンカルボキサミドである特許請求の範囲第２項記載の化
合物。

５１）抗アレルギーまたは抗炎症上有効な蛍の特許請求
の範囲第１項記載の化合物および医薬的に許容しうる担
体からなるアレルギーまだは炎症を治療するための医薬
組成物。

５２）アレルギーまだ炎症を病む哺乳動物に特許請求の
範囲第１項記載の式Ｉの化合物を単位剤形で投与するこ
とからなるアレルギーまだは炎症の治療法。

５５）式（ＩＩ） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前述の定義を有する
）の化合物を結合剤で処理し、次いで得られた生成物を
５−アミノテトラゾールと接触させることからなる特許
請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の製法。

５４）式（■）′ 〔式中Ｒ３／はＯＨであり、ＸはＮＨまたはＮＲ４（こ
こでＲ４は水素：低級アルキル；置換されていないかま
たはハロゲン、トリフルオロメ゛チル、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキン、ニトロ、アミン、モノ低
級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノの１個
またはそれ以上からなる１〜５個好ましくは１〜６個の
置換基で置換されたフェニル二″！たけアラルキルであ
る）でありセしてＲ５は水素またはアルキルである〕の
化合物の製造において、式ａｘａｃ＋＋２ｃｏ２ｕ’５
　（式中ｘａは前述の定義を有しそしてＲＳ／は低級ア
ルキルである）の化合物をメチルα−・・ロアクリレー
ト（ここでハロはクロロまたはブロモである）と接触さ
せることからなる前記式（■）′の化合物の製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または相異な
   ることができ、それらは（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アル
   キル、（ｉｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｖ）置換されて
   いないかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ
   、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミ
   ノの１個またはそれ以上からなる１〜５個好ましくは１
   〜３個の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）ハロゲン
   、（ｖｉ）トリフルオロメチル、（ｖｉｉ）ヒドロキシ
   、（ｖｉｉｉ）アミノ、（ｉｘ）モノ低級アルキルアミ
   ノ、（ｘ）ジ低級アルキルアミノ、（ｘｉ）ニトロ、（
   ｘｉｉ）メルカプト、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオ、
   （ｘｉｖ）低級アルキルスルフィニル、（ｘｖ）低級ア
   ルキルスルホニルであり、 ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）＿０＿〜＿２またはＮＲ＿４（ここで
   Ｒ＿４は水素；低級アルキル；置換されていないかまた
   はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ低級ア
   ルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノの１個また
   はそれ以上からなる１〜５個好ましくは１〜３個の置換
   基で置換されたフェニル；またはアラルキルである）で
   ある〕を有する化合物およびその医薬的に許容しうる塩
   。 ２）ＸがＯである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）ＸがＳである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）ＸがＳ（Ｏ）＿１＿〜＿２である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５）ＸがＮＲ＿４である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６）Ｒ＿４が水素である特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。 ７）３−メトキシ−４，５−ジメチル−Ｎ−１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミドで
   ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ８）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１
   Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキ
   サミドである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ９）３−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミドである
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １０）３−エトキシ−５−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラ
   ゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミドであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １１）３−（１−メチルエトキシ）−５−フェニル−Ｎ
   −１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカル
   ボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １２）３−ベンジルオキシ−５−フェニル−Ｎ−１Ｈ−
   テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
   ドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １３）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−５−
   フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チ
   オフェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 １４）３−（１−メチルエトキシ）−５−メチル−Ｎ−
   １Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボ
   キサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １５）３−ベンジルオキシ−５−メチル−Ｎ−１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミド
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １６）３−エトキシ−４，５−ジメチル−Ｎ−１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミド
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １７）３−（１−メチルエトキシ）−４，５−ジメチル
   −Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェン
   カルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 １８）４−ブロモ−３−メトキシ−５−メチル−Ｎ−１
   Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキ
   サミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １９）４−ブロモ−３−エトキシ−５−メチル−Ｎ−１
   Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキ
   サミドである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２０）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−５−
   メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオ
   フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ２１）４−ブロモ−３−ベンジルオキシ−５−メチル−
   Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカ
   ルボキサミドである特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 ２２）４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
   −Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェン
   カルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ２３）３，４−ジメトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
   ５−イル−２−チオフェンカルボキサミドである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ２４）３，４−ジメトキシ−５−メチル−Ｎ−１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミド
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ２５）３，４−ジ（１−メチルエトキシ）−５−メチル
   −Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェン
   カルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ２６）４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−５−
   メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオ
   フェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ２７）３−（１−メチルエトキシ）−５−（１−メチル
   エチル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チ
   オフェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ２８）４−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−５−
   （１−メチルエチル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−
   イル−２−チオフェンカルボキサミドである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ２９）４，５−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）
   −Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェン
   カルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ３０）４−ブロモ−５−メトキシ−３−（１−メチルエ
   トキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チ
   オフェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ３１）３，４−ジ（１−メチルエトキシ）−５−フェニ
   ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−チオフェ
   ンカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ３２）５−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
   ル−２−チオフェンカルボキサミドである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ３３）３−（４−メチルフェノキシ）−Ｎ−１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミドで
   ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ３４）３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−１Ｈ−
   テトラゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキサミ
   ドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ３５）５−メチル−４−（１−メチルエチル）−３−（
   １−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−
   イル−２−チオフェンカルボキサミドである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ３６）４−ブロモ−５−メチル−３−〔（１−メチルエ
   チル）チオ〕−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２
   −チオフェンカルボキサミドである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ３７）４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
   −１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−
   １Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドである特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 ３８）４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
   −１−（フェニルメチル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
   ５−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドである
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ３９）４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
   −１−メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１
   Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドである特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 ４０）４，５−ジブロモ−３−（１−メチルエトキシ）
   −Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピロール
   −２−カルボキサミドである特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。 ４１）３，４−ジイソプロポキシ−Ｎ，Ｎ′−ジ−１Ｈ
   −テトラゾール−５−イル−２，５−フランジカルボキ
   サミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４２）５−メチル−３，４−ジイソプロポキシ−Ｎ−１
   Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミ
   ドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４３）３，４−ジイソプロポキシ−５−フェニル−Ｎ−
   １Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサ
   ミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４４）５−メチル−３−イソプロポキシ−Ｎ−１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミドであ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４５）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フラン
   カルボキサミドである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４６）５−トリメチルシリル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル−２−フランカルボキサミドである特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４７）３−イソプロピルチオ−５−トリメチルシリル−
   Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボ
   キサミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４８）３−イソプロピルチオ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル−２−フランカルボキサミドである特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４９）５−ブロモ−３−イソプロピルチオ−Ｎ−１Ｈ−
   テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサミドで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５０）４，５−ジブロモ−５−イソプロピルチオ−Ｎ−
   １Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−フランカルボキサ
   ミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５１）抗アレルギーまたは抗炎症上有効な量の特許請求
   の範囲第１項記載の化合物および医薬的に許容しうる担
   体からなるアレルギーまたは炎症を治療するための医薬
   組成物。 ５２）アレルギーまた炎症を病む哺乳動物に特許請求の
   範囲第１項記載の式 I の化合物を単位剤形で投与する
   ことからなるアレルギーまたは炎症の治療法。 ５３）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは前述の定義を
   有する）の化合物を結合剤で処理し、次いで得られた生
   成物を５−アミノテトラゾールと接触させることからな
   る特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物の製法。 ５４）式（II）′ ▲数式、化学式、表等があります▼II′ 〔式中Ｒ＿３′はＯＨであり、ＸａはＮＨまたはＮＲ＿
   ４（ここでＲ＿４は水素；低級アルキル；置換されてい
   ないかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノモ
   ノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノの
   １個またはそれ以上からなる１〜５個好ましくは１〜５
   個の置換基で置換されたフェニル；またはアラルキルで
   ある）でありそしてＲ＿５は水素またはアルキルである
   〕の化合物の製造において、式ＨＸ＿ａＣＨ＿２ＣＯ＿
   ２Ｒ′＿５（式中Ｘ＿ａは前述の定義を有しそしてＲ＿
   ５′は低級アルキルである）の化合物をメチルα−ハロ
   アクリレート（ここでハロはクロロまたはブロモである
   ）と接触させることからなる前記式（II）′の化合物の
   製法。