JPS63222161A - 抗アレルギーおよび抗炎症剤として使用される新規なナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アレルギー剤として使用される種々なＮ−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルカルボキサミドがこれまでに開示さ
れている。特に、１９８４年２月２１日に発行された米
国特許第４，４３２，９８６号は、式 〔式中、　Ａｒはポリサイクル を包含する〕を有する多環式カルボキサミドを開示して
いる。

米国特許第４，４３２，９８６号の開示に反して、本発
明は２−す７タレンカルボキサミドの１−位にアルコキ
シまたはアルキルチオを有する化合物に関する。即ち、
本発明の化合物の置換分のパターンは、米国特許第４，
４３２，９８６号の開示とは異なっている。

事実、米国特許第４，４５２．９８６号は、抗アレルギ
ー化合物に対して特に有効な特定の置換分の位置を教示
しているだけで、本発明の化合物の位置は教示されてい
ない。更に、本発明の化合物は、通常の当業者によって
米国特許第４，４３２，９８６号に開示されている化合
物について予期される効果とは異なるヒト好塩基性細胞
からのヒスタミン放出の阻止剤として特に効力がある。

事実、特許第４，４５２，９８６号に記載された３−メ
トキシナフタレンポリサイクルは、ヒト好塩基性細胞か
らのヒスタミン放出を阻止しない。

アミノテトラゾールおよび酸−置換クロモーン、キサン
トンおよびアントラキノンのアミドである米国特許第八
８８ス５７４号の化合物、置換分のなかの一つとしてテ
トラゾリル基を有する選択された三環式化合物である米
国特許第４．１４５，３５０号の化合物、場合によって
は置換された８−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルカル
バモイル）キノリンである米国特許第４，１４″１６９
４号の化合物およびＣＯＸ　（式中Ｘはテトラゾリル−
５−アミンである）部分を有する化合物である米国特許
第４，２３２，０２４号の化合物は、関係の少ないもの
である。このような化合物は抗アレルギー発現剤である
が、本発明に係る分野の技術に何らの教示も与えるもの
ではない。

同様に、テトラゾリル−５−アミノカルボニル部分を開
示した出願として米国特許原第７９０６６４号および米
国特許願第７８８１１１号（本Ｉｉ＠明の譲受人に譲渡
された）がある。しかしながら、このような特許願の化
合物は、それぞれベンゾフランまたはベンゾチオフェン
およびインドール環系の誘導体である。これらの特許願
の化合物は、抗アレルギー剤として利用される。

本発明は１式（１） の新規な化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。

式中、Ｘは酸素または硫黄でありｓ　Ｒ５は１〜１２個
の炭素のアルキルであり、そしてＲ１およびＲ２は独立
して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、メルカプト
、ハロゲン、トリフルオ四メチル、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
ヒト、キシ、ニトロ、アミノ、モノー低級アルキルまた
はジー低級アルキルアミノであるかまたはＮ１詔よびＲ
２は一緒になってメチレンジオキシである。

但し、硫黄の混合酸化状態は存在しない。

本発明は、また、式（１）の化合物を含有する薬学的組
成物および治療を必要とする哺乳動物特にヒトのアレル
ギーを治療する方法に関するものである。

１〜１２個の炭素のアルキルは、例えば、メチ／Ｌ／、
　ｌチル、　フロビル、ｌチル、はブチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル。

ウンデシル、ドデシルおよびこれらの異性体を意味する
。

低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
インチルまたはヘキシルおよびこれらの異性体を包含す
る１〜６個の炭素の炭化水素鎖である。

低級アルコキシは、メトキン、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、はメトキンまたはヘキソキシおよびこれらの
異性体を包含する１〜６個の炭素を有するものである。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素である。

本発明の化合物のテトラゾール環は、水素が環のＮ１ま
たはＮ２原子上にあるような互変異性形態即ち の互変異性形態で存在する。

しかしながら、便宜上、水素は簡単にＮ１原子上にある
ものとして示す。

式（Ｉ）の新規な化合物は、縮合ベンゾ環のためにナフ
タレンの誘導体と称す。縮合環は、以下に示す通りｓ　
”Ｒ４が結合している炭素から出発して右回りに番号を
つける。

式（１）の範囲のなかのある化合物は、より有利な薬理
学的作用を有しているために好適である。

Ｒ１およびＲ２基は、好適には％　５−および６−また
は７−および８−位に結合している。

より好適にはｓ　Ｒ１およびＲ２基は６−または７−位
に結合して初りそして独立してそれぞれ水素またはメト
キシでありモしてＲ３はイソプロピルである。

□　もつとも、好適な化合物は、７−メドキシー１−（
１−メチルエトキシ）−Ｎ−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５
−イル−２−す７タレンーカルボキサミドである。

一般に、本発明の新規な化合物を製造する方法は、次の
図式■に示される通りである。

図式Ｉ Ｒ２（１） Ｒ１およびＲ２が前述した通りである式（５）のテトラ
ロン化合物〔この化合物は一商業的に入手できるかまた
はハウオルス合成（例えば、　Ｌ、？。

フイーサーおよびＡ、Ｍ、セリグマン：Ｊ、ムｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、　１７０　（１９３８年）ｔ−参
照されたい）によって製造される〕を硫黄とともに加熱
してテトラロンを芳香族化しそして前述したようなＲ１
およびＲ２を有する式（４）のす７トールを得る。例え
ば、ム、Ｊ、シャントおよびＲ，Ｈ，トムソン：　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９巻１９１９頁（１９６５年）
を参照されたい。式（４）のナフトールは、（１）コル
ベ−シュミット反応（ム、８．リントシーおよびＨ，ジ
エスキー：　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ、　５７巻５８５頁（
１９５７年）を参照されたい〕と同様な操作を使用して
重炭酸カリウムを使用することによって、または、（２
）Ｌ、ム、カーテ：　８ｙｎｔｈｅｓ＋ｉｅ　３８５頁
（１９８３年）の方法と同様な操作を使用して炭酸メチ
ルマグネシウム（スチルス試薬として知られている）を
使用することによってカルボキシル化上前述したような
ＲｌｔよびＲ２を有する式（５）のナフトエ酸を得る。

式（５）のナフトエ酸は、エステル化して前述したよう
なＲ１詔よびＲ２を有する式（６）のナフトエ酸エノー
ルエステルｔ−ｉ、そして次に式（６）のエノールＯＨ
基をアルキル化して式（７）　（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は前述した通りである〕のアルコキシエステルを得る。

アルキル化の試薬は、ハロゲン化アルキル、アルキルス
ルホネートおよびイソ尿素か、ら成る。Ｌ、、Ｔ、マチ
アス：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　５６１頁（１９７９年）
を参照されたい。

式（７）のアルコキシエステルは、しばしば油でありそ
して粗生成物を酸化して式（８）　ＣＲ１５Ｒ２および
Ｒ３は前述した通りである〕のアルコキシ酸を得る。式
（８）の酸は、５−アミノテトラゾールとの結合によっ
て前述したよ５な式（１）のカルバモイルテトラゾール
に変換する。結合試薬は、　　１．１’−カルボニルジ
イミダゾール、　　ＤＣ’Ｃ（１，３−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド）または他のペプチド−結合試薬を包
含することができる。

式（１）の化合物の塩は、以下に記載されるような無機
または有機塩基と反応させることによって製造すること
ができる。

式（６）の中間体の他合成法は図式■に示される通りで
ある。

図式■ （図式■におけるように進行する） 炭酸ジメチル射よぴ水素化ナトリウムによるカルボキシ
ル化によって図式Ｉに示したような式（３）のテトラロ
ンを式（９）　（Ｒ１坊よびＲ２は前述した通りである
〕のエノール性ケト−エステルに変換する。この操作は
、Ｄ、Ｗ、ジョンソンおよびり、Ｎ、　ｆｆシンダー　
ＡｕＩＩｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、２７巻１２７７頁（１
９７４年）の方法と同様な方法である。更に式（９）の
化合物に対する同様な方法については、Ｗ、Ｚ、バッチ
マンおよびり、Ｇ、　）−マス：Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　６４巻９４頁（１
９４２年）を参照されたい。式（９）のエステルを遊離
ラジカル開始剤の存在下においてＮ−プロモサクシンイ
ミドで臭素化する。この目的に対して使用することので
きる触媒としては、過酸化ベンゾイル、α、α−アゾイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）および他の物質があげら
れる。式（１ｏ）　（Ｒ１およびＲ２は前述した通りで
ある〕のブロモエステル中間体塩基で処理して脱ハロゲ
ン化水素を行ってそしテ式（６）のす７タレンエノール
エステルヲ得ル。

使用できる塩基の例は、ピリジン、　Ｎ、Ｎ−ジエチル
アニリン、１．８１アザビシクロ（５，４，０３ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）および他の物質である。

本発明の方法に対して必要な出発物質は、商業的に入手
できるかまたは当該技術において知られている方法によ
って合成することかできる。

式（１）の化合物は、遊離酸の形態において。

塩基塩の形態においておよび酸付加塩の形態で有用であ
る。本発明にはこれら有用な５形態が含まれている。実
際に、塩形態の使用は、塩基形態の使用に相当する。本
発明の範囲内の適当な薬学的に許容し得る塩は、鉱酸例
えば塩酸塩、スル７アメート１．メタンスルホネート、
ベンゼンスルホネート、ｐ−）ルエンスルホネート等を
与える塩酸および硫酸、有機酸例えばメタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などか
ら誘導されたものまたは塩基例えば適当な有機または無
機塩基から誘導されたものである。本発明の化合物の塩
の形成に対する適当な無機塩基の例は、アンモニア、ナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩およ
び重炭酸塩を包含する。

塩は、また、適当な有機塩基を使用して形成することも
できる。本発明の化合物との薬学的に許容し得る塩基付
加塩の形成に適した塩基は、非毒性でありそしてこのよ
うな塩を形成するのに十分強い有機塩基を包含する。こ
れらの有機塩基は、当該技術に精通する者によって容易
に理解される。単に例示の目的のために示すと、これら
の級はモノ−、ジーおよびトリアルキルアミン例えばメ
チルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミン、
七ノー、ジーまたはトリヒドロキシアルキルアミン例え
ばモノ−、ジーおよびトリエタノールアミン、アミノ酸
例えばアルギニンおよびリシン、グアニジン、Ｎ−メチ
ルグルコサミン、Ｎ−メチルビハラジン、モルホリン、
エチレンジアミン％　Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどに包含す
ると言うことができる。〔例えば、Ｐｈ５Ｌ　ｒｍａ　
Ｃｅ　ｕｔ　ｉ　Ｃ＆ＩＳ　ａ’ｌｔ　８　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ。

１３ｃｉ、　６６（１）巻１〜１９頁（１９７７年）を
参照されたい〕。

前記の塩基性化合物の酸付加塩は、化合物（Ｉ）の遊離
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液、アルコー
ル水溶液または他の適当な溶剤に溶解しそして溶液を蒸
発することにより塩を単離することによって、または反
応を有機溶剤中で行うよりにして化合物（１）の遊′離
塩基を酸と反応させならびに酸基を有する化合物（Ｉ）
を塩基と反応させることによって〔この場合においては
塩は直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ること
ができる〕製造される。

前述した式（１）の化合物の塩基塩は、適当な塩基を化
学量論的な相当量の式（りの酸化合物と反応させてその
薬理学的に許容し得る塩基塩を得ることによって製造さ
れる。

前記の塩基性化合物の酸溶液塩は、遊離塩基を適当な酸
を含有する水溶液またはアルコール水溶液または他の適
当な溶剤に溶離しそして溶液を蒸発することによって、
または、遊離塩基環よぴ酸を有機溶剤中で反応させるこ
とによって〔この場合においては塩は直接分離するかま
たは溶液の濃縮によって得ることができる〕製造される
。

本発明の化合物は、また、水和形態または溶媒和形態で
存在し得る。

本明細書中に記載した反応の生成物は、在来の手段例え
ば抽出、蒸留、クロマトグラフィー処理などによって単
離される。

本発明の式（１）を有する化合物から予期される活性内
にない抗アレルギー活性度は、ヒト好塩基性細胞からの
ヒスタミン放出（Ｆｍｐ）メ阻止を測定する試験によっ
て証明される。ＨＨＢ試験に対するプロトコールの記載
は、以下に見出される。

このように、薬学的組成物は、単独でまたは既知の担体
から適当に選択された薬学的に許容し得る担体と混合し
た化合物からなる単位使用形態で本発明の式（１）の化
合物およびその塩から製造される。

通常の熟練した医師または獣医は、アレルギーまたは炎
症症状を示す患者または動物を容易に決定することがで
きる。選択される投与方法とは関係なしに、本発明の化
合物を製薬技術者に知られている在来の方法によって薬
学的に許容し得る使用形態に処方することができる。

化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉剤または顆粒のよ
うな経口的単位使用形態で投与することができる。化合
物は、また、坐剤またはブジーのような形態で直腸的に
または膣的に投与することもできる。化合物は、また、
製薬技術者に知られている形態を使用して非経口的に〔
例えば皮下的に、静脈内的にまたは筋向的に〕投与する
こともできる。化合物は、また、侵された部位に直接〔
例えば滴眼剤の形態でまたは吸入によって〕投与するこ
とができる。紅斑のようなアレルギーまたは炎症性疾患
の治療においては１本発明の化合物は、また、軟膏、ク
リーム、ダルなどの形態で局所的に投与することもでき
る。一般に、好適な投与方法は、経口的投与である。

有効であるが非毒性の量の化合物（１）が、治療に使用
される。通常の熟練した医師または獣医は、疾患の進行
を防止または阻止するための抗アレルギーまたは抗炎症
剤の有効量を容易に決定しそして処方することができる
。使用量は、哺乳動物の型、年令、体重、性別および健
康状態、治療される疾患の症状の程度、投与方法および
使用される式（１）の特定の化合物を包含する種々なフ
ァクターによって選択される。通常の熟練した医師また
は獣医は、疾患の進行を防止または阻止するための化合
物（りの有効量を容易に決定しそして処方することがで
きる。そのような進行において、医師または獣医は、は
じめに比較的低使用量を使用し、次に最高の応答が得ら
れるまで投与量を増加する。便宜上、もし必要ならば全
体の一日当りの使用量を分割しそして一日中少量ずつ投
与することができる。

そのような進行において、医師または獣医は、はじめに
比較的低い使用量を使用し、その後最高の応答が得られ
るまで投与量を増加することができる。

式（１）を有する本発明の化合物の初期使用量は、通常
、経口的に１日当り１０Ｗｌｉ〜２！ｉ好適には経口的
に１投与量当り１０〜５００′ＨＩであり、必要に応じ
て１日当り１〜４回に分けて投与することができる。他
の形態の投与を使用する場合は、相当する投与量が投与
される。

前述した本発明の組成物および治療方法は、式（１）の
化合物の遊離酸、薬理学的に許容し得る塩基塩および酸
付加塩から成る。

以下の実施例は更に本発明を説明するために示すもので
あるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
。

実施例　１ ６−メドキシー１−す７タレノール ６−メトキシー１−テトラｏ　ン５ＣＬＱＩＩ（（１２
８モル）および元素状硫黄９．２　Ｆ　（α２９−１ニ
ル）の混合物を、３時間（硫化水素ガスの発生が止むま
で）２５０〜２６０°で攪拌加熱する。混合物を冷却し
そして次にバルブからバルブへの蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ
−ｂｕｌｂｄｉｓｔｉｌ：Ｌａｔｉｏｎ）を行なう。留
出物をジクロロメタン５００−に溶解しそして溶液を１
．　ＯＮ水酸化カリウム溶液（３ｘ１ｓｏ−）で抽出す
る。

塩基抽出液を合し、水中で冷却しそして１０嘩塩酸で酸
性にして粗す７トール生成物をゴム状物として沈殿させ
た。ゴム状物を第５ブチルメチルエーテルとともに磨砕
して分析的に純粋なす７トー／Ｌ／１６．８ＪＦ（収率
５４９Ｇ）ｔ’得る。融点８４〜８６°（Ｍ、Ｐ、シビ
、、ＩＴ１．ダンクワルドおよびｖ、ｘコークス：　Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　５１巻２７１Ｊｊ（１９８
６年）によって８５〜８４°の融点が与えられている〕
。

Ｃ１１Ｈ１００２に対する計算ｆｉｔ：Ｃ７−８４Ｂ　
５．７９実験値：Ｃ７シ６６　　Ｈ＆６９ また、前記操作と同様な操作によって適当なテトラロン
から、次の化合物を製造した。

実施例　２ ５−メトキシ−１−ナフタレノール 融点１３６〜１３８°ＣＭ、Ｐ、シビ等の前記文献によ
って１３６〜１３８°の融点が与えられている〕。

ｃｌ　ＩＨｌ　００２に対する計算値二Ｃ７５，８４Ｈ
５，７９実験値：　Ｃ７５，８８Ｈ５，８４ 実施例　３ ７−メドキシー１−ナフタレノール 融点１０５〜１０７°（Ａ、Ｊ、シャントおよびＲ，Ｈ
，）ムソン：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９巻１９１
９頁（１９６３年）によって１０３〜１０５°の融点が
与えられている〕。

ｃｌ　ＩＨｌ　００２に対する計算値：　Ｃ７５，８４
Ｈ５，７９実験値：　Ｃ７５Ａ、４９　　Ｈ５，８５実
施例　４ ７−（１−メチルエトキシ）−１−す７タレノール 融点１２７〜１２９゜ ＣＩ　３Ｈ１４０２に対する計算値：　Ｃ’　７７．２
０　　Ｈ６，９８実験値：　Ｃ７７，４８Ｈ＆８７ 実施例　５ ５．４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−ナフ
タレン 窒素雰囲気中のピリジン塩酸塩１６４．９（１，４２モ
ル）を含有するフラスコを、１９０°に攪拌および加熱
する。３０分後に、７−メドキシー１−テトラロン５ｎ
ｏＩ！（α２８モル）を一度に加えそして１９０°での
加熱を２時間つづける。混合物を冷却しそして氷体２．
Ｏ１ｇ上に江刺する。沈殿した固体を一過しそして水で
洗浄して分析的に純粋なフェノール生成物３７．７Ｉｉ
（収率９７％）を得る。

融点１５４〜１５６°（、Ｔ、Ｖ、ブラウン：Ａｎｎ、
４５１巻１頁（１９２７年）によって１５９°の融点が
与えられている〕。

０１０Ｈ１００２に対する計算値：　Ｃ’　７４．０６
　　Ｈ６，２１実験値：　Ｃ７４，０６Ｈ６，２２ 実施例　６ ３．４−ジヒドロ−７−（１−メチルエトキシ）−１（
２Ｈ）−ナフタレノン 窒素雰囲気下のジメチルスルホキシド２４０−中のカリ
ウム第５ブトキシド２４．３ＩＩ（α２２モル）の懸濁
液を、ジメチルスルホキシド４００−中の３，４−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−す７タレノン２９
．２．９　（１１８モル）の溶液を４５分にわたって滴
加しながら、冷水浴中で攪拌および冷却する。

混合物を室温で更に４５分攪拌し次に２−ブロモプロパ
ン２五７ｍ（３１，１、α２５七ル）を一度に加える。

更に３０分攪拌した後、混合物を氷／水ｚｏＫ４に加え
そしてジクロロメタン（４ｘ３００−）で抽出する。合
した有機層を水（２Ｘ１５０ｍ）で逆洗浄し、乾燥しく
無水の硫酸マグネシウム）次に蒸発（真空）して油状残
留物を得る。残留物のフラッシュクロマトグラフィーｍ
製（シリカゲル、ジクロロメタン溶離）は、分析的に純
粋なエーテル生成物２４．０ＩＩ（収率６５俤）を油と
して与える。このものは、実施例４に記載したナフトー
ルに変換するのに適している。

ｃｊ　！ＳＨＩ　６０２に対する計算値：　ｃ　７６．
４４　　Ｈ７，９０実験値：　ｃ　７６．４４　　Ｈ７
，８６実施例　７ １−ヒドロキシ−６−メドキシー２−す７タレンカルボ
ン酸 ６−メドキシー１−ナフタレノール１４．０ＩＩ（α０
８０モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭
酸メチルマグネシウムの２．５Ｍ溶液　′１００ゴ（１
２５モル）の混合物を、３００ｃｃの加圧反応器に密閉
しそして窒素ガスで５５０　ｐｓｉに加圧する。反応器
を攪拌することなしに１８０゜に６時間加熱し、冷却し
そして次に反応混合物を氷／水１．７５ｋに加える。混
合物を６．ＯＮ水性塩酸で酸性にする。沈殿した粗生成
物を一過し。

新鮮な水３５〇−中で攪拌し次に再Ｐ遇する。固体を加
温しながら５％重炭酸ナトリウム水溶液６００ゴに溶解
し次に溶液を活性炭で脱色する。

木炭処理からのｐ液を冷却し、酢酸エチル（２ｘａｏｏ
−）で洗浄し、水中で冷却し次に再び６．ＯＮ水性塩酸
で酸性にする。沈殿した生成物をＰ遇し次に水で洗浄し
て分析的に純粋なヒドロキシｉ１１．１４．０＃（収率
８０慢）を得る。融点１８８°（分解）。

Ｃ１２Ｈ１００４に対する計算値：　Ｃ６＆０５　　Ｈ
４，６２実験値：　Ｃ６６，３６Ｈ４，７４ また、適当なナフトールを使用し実施例７の前記操作と
同様な操作によって、次の化合物が製造された。

実施例　８ １−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ナフタレンカルボ
ン酸 融点１９７°（分解）〔Ｐ、ヒル、　Ｗ、Ｆ、ショート
およびＨ，ストロムベルブ：　１．　Ｃｈｅｍ、　Ｓａ
ｃ、　９５７（１９５７年）によって２１２〜２１３°
の融点が与えられている〕。

ＣＩ　２Ｈ１００４”α２５Ｈ２０に対する計算値ＩＣ
６４，７１Ｈ４，７５実験値：Ｃ６４，３８Ｈ４，７５ 実施例　９ １−ヒドロキシ−７−メドキシー２−ナフタレンカルボ
ン酸 融点１９６°（分Ｓ）。

Ｃ１２”１００４”（Ｌ２５Ｈ２０に対する計算値：Ｃ
６４，７１Ｈ４，７５実験値：Ｃ６５，０６Ｈ４，６２ 実施例　１０ １−ヒドロキシ−７−（１−メチルエトキシ）−２−ナ
フタレンカルボン酸 融点１８９°（分解） Ｃ１４Ｈ１４０４に対する計算値：　Ｃ６＆２８　　Ｈ
５，７３実験値：　ｃ　６ａ２９　　Ｈ５，７６実施例
　１１ １−ヒドロキシ−７−メドキシー２−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル 窒素下のメタノール７５−中の１−ヒドロキシ−７−メ
ドキシー２−ナフタレンカルボン酸６．２．９（１１０
２８モル）の懸濁液を、三弗化硼素ニーテレ−）　１５
．０ｍ（１７，３Ｌα１２モル）で１５分にわたり処理
する。混合物を、４５分還流下で攪拌し、冷却し次に水
冷５１重炭酸ナトリクム水溶液５００−に徐々に加える
。沈殿した生成物を、濾過し次に水で洗浄して更に合成
使用に適した融点８０〜８５°のエステル６．０Ｉｉ（
収率９２チ）を得る。クロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル、ジクロロメタン溶離）により精製した試料は、分
析的に純粋である。融点７９〜８１°（Ｍ。

Ｅ、ア四ソン、　Ａ、Ｗ、シティ−１８，イカツーおよ
びＭ、ｄｅ　Ｌ、ボルゴ：　：Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　８ｏ
ｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍ、１５４２頁（１９８４年
）によって８１〜８２°の融点が与えられている〕。

Ｃｌ５Ｈ１２０４に対する計算値：　Ｃ６７，２３）１
５．２１実験値：　Ｃ６７，３３Ｈ５，１Ｂ また。適当なカルボン酸を使用して実施例１１の前記操
作と同様な操作によって次の化合物が得られた。

実施例　１２ １−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエス
テル 融点７４〜７６°（Ｎ、Ｊ、Ｐ、ブルームおよびＰ、Ｃ
）。

サメス：　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　Ｐａｒｋ、　
１．４６５頁（１９８１年）によって７６〜７７°の融
点が与えられている〕。

Ｃｌ２Ｈ１００３に対する計算値：　Ｃ７１，２８Ｈ４
，９８実験値：　Ｃ７１，０６Ｈ５，０５ 実施例　１５ １−ヒＶロキシー５−メトキシー２−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル −融点１１４〜１１６°〔前述したヒル等によって１１
８〜１１９°の融点が与えられている〕。

０１３Ｈ１２０４に対する計算値：　０６７．２５　　
Ｈ５，２１実験値：　０６７．３７　　Ｅ［５，１４実
施例　１４ １−ヒドロキシ−６−メドキシー２−す７タレンカルボ
ン酸メチルエステル 融点１０８〜１１０゜ Ｃ１！Ｈ１２０４に対する計算値：　０６７．２５　　
Ｅｌ　５．２１実験値：　０６７、２７　　Ｈ５，１５
実施例　１５ １−ヒドロキシ−７−（１−メチルエトキシ）−２−＋
７タレン力ルボン酸メチルエステル融点７７〜７９゜ ０１ｓＦｉ１６０ｓ　Ｋ対する計算値：０６９．２２　
１Ｅ　４２０実験値：　（！　６９．１７　　Ｈ＆４５
実施例　１６ ローメトキシー１−（ｔ−メチルエトキシ）−２−ナフ
タレンカルボン酸 窒素下のりメチルスルホキシド４５−中のカリウム第３
ブトキシド５．２ｆ（α０４モル）の懸濁液を、ジメチ
ルスルホキシド８〇−中の１−ヒドロキシ−６−メドキ
シー２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル７、５　
Ｆ　（１０５２モル）の溶液で２０分にわたシ処理する
。混合物を４５分攪拌し、次に２−ブロモプロパン４．
６ｍ（６，Ｏｆ。

α０４９モル）を一度に添加して処理する。混合物を室
温で７２時間攪拌し１次に氷／水７５０ｆに加エル。ア
ルコキシ−エステル中間体を％Ｉ）　クロロメタン（５
×１５０ｍ）で抽出することによって分離する。合した
有機抽出液を、水（Ｉ　Ｘ２００ｍｇ）、１５Ｎ水酸化
カリウム水溶液（２Ｘ２００＋ｄ）次に再び水で洗浄す
る。有機層を乾燥しく無水の硫酸マグネシウム）次に蒸
発（真空）して黄色の油として粗製の中間体６−メドキ
シー１−（１−メチルエトキシ）−２−ナフタレンカル
ボン酸メチルエステルｚ９り（収率９０Ｘ）を得る。

前述した全粗製残留物をメタノール５０−に溶解しそし
て水５〇−中の水酸化カリウム４．２ｆ（０，０７５モ
ル）の溶液で処理する。混合物を２時間還流下で攪拌し
、冷却しそして氷／水５００ｆに加える。６．ＯＮ塩酸
で酸性にしてゴム状物として粗カルボン醗生成物を得る
。このゴム状物をジクロロメタン（３×７５ｍ）で抽出
しそして合した抽出液を水（１×１５（１ｍ）で逆洗浄
し、乾燥しく無水の硫酸マグネシウム）次に蒸発する。

残留物をエーテル／ヘキサンとともに磨砕して分析的に
純粋々カルボン酸生成物５．７　ｆ　（褥６８Ｘ）を得
る。融点１３８〜１４１゜ Ｃ１５ｔｈ６０４に対する計算値二〇　６９．２１　　
Ｅｔ　６．２０実験値：　０６９．５４　　Ｈ＆１６ まり、適当なヒドロキシエステルを使用して実施例１６
の前記操作と同様な操作によって次の化合物を製造した
。

実施例　１７ １−（１−メチルエトキシ）−２−ナフタレンカルボン
酸 融点１０９〜１１１’ ０１４Ｈ１４０５に対する計算値：Ｃ７五０２Ｅ［６，
１３実験値：０７五１３Ｈ＆３８ 実施例　１８ ５−メトキシ−１−（１−メチルエトキシ）−２−ナフ
タレンカルボ／酸 融点１２９〜１３１′ ０１５Ｅ［１６０４に対する計算値：　　０６９．２１
　　Ｈ＆２０実験値：　　０１９１　　Ｈ＆９６ 実施例　１９ ７−メドキシー１−（１−メチルエトキシ）−２−ナフ
タレンカルボン酸 取点１０６〜１０９゜ Ｃ１５Ｈ１６０４に対する計算値：　Ｃ！　６９．２１
　　Ｅｌ　６．２０実験値：　ｃ　６＆９８　　Ｈ６，
３２実施例　２０ １．７−ビス（１−メチルエトキシ）−２−ナフタレン
カルボン酸 融点９０〜９２゜ Ｃ！１７Ｈ２００４に対する計算値＝Ｃ７０８１１１［
６，９９実験値：　０７０．７２　　Ｈ７，１１実施例
　２１ １．７−シメトキシー２−ナフタレンカルボン酸窒素雰
囲気下のＭ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−中の１−
ヒＶロキシー７−メトキシー２−ナフタレンカルボン酸
メチルエステル五７ｆ（０，０１６モル）および無水の
炭酸カリウム２．９２（１０２１モル）の混合物を、ｉ
！−Ｖメタン五〇−（１’３　Ｆ、α０４８モル）で処
理する。混合物を、室温で２４時間攪拌し１次に氷／水
１５０ｆＫ加える。粗中間体エステルをジクロロメタン
（３ｘ５０ｄ）Ｋよる抽出によって分離する。合した有
機層を水（２Ｘ５０ｓｄ）で洗浄し、乾燥しく無水の硫
酸マグネシウム）次に蒸発（真空）する。

前述したようＫして得られた全粗製残留物を実施例１６
に記載したように鹸化する。分析的に純粋なカルボン酸
生成物は２．７ｆ（収率７３％）である。融点１３０〜
１３２゜ ０１３Ｈ１２０４に対する計算値：　Ｃ６７，２５Ｈ５
，２１実験値：　ａ　６７．５２　　ｉ　５．２！１実
施例　２２ ６−メドキシー１−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＦ
ｉ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタレンカルボキ
サミド 窒素雰囲気下のアセトニトリル４〇−中の６−メドキシ
ー１−（１−メチルエトキシ）−２−ナフタレンカルボ
ン酸４．５ｆ（（ＬＯ１７モル）および１，１１−カル
ボニルジイミダゾール３２Ｆ（００２０モル）の混合物
を１時間還流下で攪拌する。混合物を冷却し、無水の５
−アミノテトラゾールｔ７ｙ（０，０２０モル）および
トリエチルアミン５．６節！（４，１Ｆ、１０４０モル
）で処理し次に再び５時間還流下で攪拌する。反応混合
物を冷却し、氷／水５００ｆに加えセして氷酢駿で酸性
にする。沈殿した固体を一過しそして水で洗浄して分析
的に純粋なカルバモイルテトラゾール生成物５．４ｆ（
収率９７％）を得石。融点２６５°（分解）。

ＣＩ　４１１７Ｎ５０５に対する 計算値：Ｃ−１５ａ７２　　Ｅ［５，２４Ｎ　　２１．
４０実験値：０５ａ８９　　）１　５．３０　　Ｎ　　
２１．０’０また、適当なカルボン酸を使用して例２２
の前記操作と同様な操作によって次の化合物を製造した
。

実施例　２３ １−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ｊＥ！−テトラゾー
ル−５−イル−２−ナフタレンカルボキサミド０ 融点２６７°（分解） ｃ１５Ｈ１５Ｎ５０２に対する 計算値：０　６［Ｌ５９　　！１　　ａ［９Ｎ　　２五
５６実験値＝０６１７９　　Ｆ１５．５５　１２５５５
実施例　２４ １．７−シメトキシーＮ−ＩＥ！−テトラゾール−５−
イル−゛２−す７タレン力ルボキサミｒ融点２４２’（
分解） ０１４Ｈ１３１５０３に対する 計算値：０　５＆１８　　Ｈ４，３８Ｎ　　２Ｘ４０実
験値：Ｃ！　　５６．２２　　Ｆ１４．２５　　Ｎ　　
２工１３実施例　２５ ５−メトキシ−１−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＥ
ｆ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタレンカルボキ
サミド 融点２７８’（分解） （１６Ｈ１７Ｎ５０５に対する 計算値ＳＯＳ＆７２　　Ｅ！　　＆２４　　Ｎ　　２１
．４０実験値：Ｃ！　　５ａ４３　　Ｈ５，１８Ｎ　　
２１．５４実施例　２６ ツーメトキシ−１−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＦ
ｌ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタレンカルボキ
サミド９ 融点２５２°（分解） ｃｌ　６Ｈ１７Ｍ５０Ｂに対する 計算値：Ｏ５ａ７２　　Ｈ５，２４Ｎ　　２１．４０実
験値：０　５ａ３２　　Ｅ［５，０４Ｍ　　２１．４９
実施例　２７ １．７−ビス（１−メチルエトキシ）−ｍ−１ａ−テト
ラゾール−５−イル−２−ナフタレンカルボキサミド 融点２３５°（分解） ０１８Ｅ！２１Ｎ５０Ｂに対する 計算値：０　６Ｑ、８５　　Ｆ１５．９６　　Ｎ　　１
９．７１実験値：０　６（Ｌ４４　　Ｈ５，８２Ｍ　　
１９．７８実施例　２８ ６−メドキシー１−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル−２−す７タレンカルボキサ
ミドナトリウム塩 メタノール３〇−中の６−メドキクー１−（１−メチル
エトキシ）−Ｎ−１８−テトラゾール−５−イル−２−
ナフタレンカルボキサミド五２７Ｆ（α０１０モル）の
懸濁液をｓ　　２．ＯＯＮ水酸化ナトリウム水溶液５．
０−で処理する。混合物を蒸気浴上で数時間処理し次に
熱時炉遇する。冷却したｐ液を蒸発（真空）してもとの
容量のＨにする。溶液を水浴中で冷却しそして沈殿した
固体を一過しそして冷メタノールで数回洗浄して分析的
に純粋なす）　ＩＪウム塩五〇１（収率８７Ｘ）を得る
。融点１９０’（分解） ０１ａＨ１６Ｎｓｏ５Ｍａ　Ｋ対する 計算値ＳＯ５５，Ｃ１Ｉ　　Ｈ４，６２Ｎ　　２０．０
５実験値：Ｃ５５，０３Ｈ４，８１Ｎ　　２α０９実施
例　２９ ７−メドキシー１−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−ＩＦ
ｌ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタレンカルボキ
サミドナトリウム塩 メタノール２０〇−中の７−メドキシー１−（１−メチ
ルエトキシ）−Ｎ−１ｉ−テトラゾール−５−イル−２
−ナフタレンカルボキサミド５．５Ｆ（（ＬＯ１７モル
）の懸濁液を、２．０ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液＆５
−で処理する。混合物を蒸気浴上で１０分処理しそして
熱時−過する。冷却したろ液を蒸発（真空）乾個し次に
残留物を２−プロパツールに数回再溶解しそして再蒸発
する。最終残留物をアセトニトリルとともに磨砕して水
和水ｃＬ２５当量を含有する分析的に純粋なナトリウム
塩５．１　ｆ　（収率８６％）を得る。

融点１９３〜１９７″ ０１６Ｈ１６Ｎ５０３Ｎａ４２５Ｈ２０に対する計算値
：０　５４．５１　　　Ｈ４，７０Ｎ　　１９．８０実
験値：０　５４．０６　１！４．５５　　Ｍ　　１９．
６６例　　３０ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キンー２−す７タレンカルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン２４〇−中の水素化
ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）２４．０ｆ（（Ｌ
６０モル）および炭駿ジメチル（水素化ナトリウムから
新らしく蒸留した）４９．５ｍ（５２，９ｆ、Ｑ、５９
モル）の懸濁液を、攪拌および加熱還流する。テトラヒ
ドロフラン１０５ｍ　中の６−メドキシー１−テトラロ
ン２９．７ｆ（０，１７モル）の溶液を２時間にわたり
滴加しながら還流をつづける。添加完了後に、混合物を
更に９０分還流下で攪拌し、水中で冷却しそして氷酢酸
３６−で滴加処理し次いで氷水４５０−を加える。２−
相反応混合物を酢酸エチル（４Ｘ　２５０ｍ）で抽出し
次に合した有機層を水（１×６００＋ｄ）、５％重炭酸
ナトリウム水溶液（３ｘｓｏｏ−）次に再び水で洗浄す
る。酢酸エチル抽出液を乾燥（無水の硫酸ナトリウム）
し次に蒸発（真空）する。

残留物をヘキサン５０〇−中で粉砕攪拌する。−過によ
って、更に合成に使用するのに適したエステル生成物３
７．９　Ｆ　（収率９６％）を得る。融点７９〜８１°
。バルブ対パルプ蒸留次でヘキサン／酢酸エチルからの
再結晶によって精製した試料は、分析的に純粋表もので
ある。融点８２〜８４゜〔Ｊ、ジャクニスおよびＡ、ホ
レオイ：　Ｂｕｌ１８ｏａ。

Ｃｈｅｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　５１２頁（１９５０年）に
よって８８〜８９°の融点が与えられている〕。

（１５Ｈ１４０４に１する 計算値：０　６６．６５　１！６．０２実験値：０６＆
６．９Ｈ＆ＯＯ 実施例　３１ １．２，３．４−テト２ヒＶロー２−プロモー６−メド
キシー１−オキソ−２−す７タレンカルボン酸メチルエ
ステル 窒素雰囲気下のクロロホルム４０−中の１．２，３．４
−テトラヒｒロー６−メドキシー１−オキソ−２−ナフ
タレンカルボン酸メチルエステル５．２ｙ（α０２２モ
ル）の溶液を、Ｍ−プロモサクシンイミｒ４．４Ｆ（１
０２５モル）次でα、α−アゾビスインブチロニトリル
０．０２５２（α０００１５モル）で少量ずつで処理す
る。混合物を１時間還流下で攪拌し、水中で冷却し次に
ヘキサン３０−でうすめる。沈殿したサクシンイミド副
生成物を一過しそして捨てる。ろ液の蒸発（真空）およ
びエーテル／石油エーテルからの残留物の再結晶によっ
て分析的に純粋なブロモエステル５．１２（収率７３％
）を得る。融点９９〜１０１゜０１３Ｈ１３Ｂｒ０４に
対スル 計算値：Ｃ４９，Ｒ６Ｈ４，１８Ｂｒ　　２ａ５２実験
値：０　４９．７９　　Ｆｌ　　４．１６　　Ｂｒ　　
２ａ４０実施例　３２ １−ヒｒロキシー６−メトキシー２−ナフタレンカルボ
ン酸メチルエステル（代替操作）窒素雰囲気下のテトラ
ヒドロ７ラン１０〇−中の１．２，３．４−テトラヒド
ロ−２−ブロモ−６−メドキシー１−オキンー２−す７
タレンカルｌン酸メチルエステル１α２ｆ（（１０３３
モル）（７）ＩＩＱを、ナト２ヒＶロフラン２〇−中の
１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ：ｌウンデク−７
−オンＩ　Ｑ、Ｏｄ（Ｉ　Ｃｌ３１％（１０６７−１−
ル）の溶液で１５分にわたシ処理する。混合物を室温で
１６時間攪拌し、次に氷／水４５０Ｆに加える。＆ＯＮ
塩酸で酸性にして粗製ナフタレンエステル生成物を沈殿
させる。固体を一過し、水で洗浄し次に水性メタノール
から再結晶して最終生成物５．１ｆ（収率６７％）を得
る。融点１０９〜１１１′。この物質は例１１に記載し
た操作によって製造したものと同一である。

ヒスタミン放出の阻止剤としての本発明の化合物の有用
性は１次の試験特にヒト好塩基性細胞からのヒスタミン
放出即ち［Ｂの試験によって証明される。ＨＨＢ試験は
１本質的に一般に、本発明に記載したような疾患ｔたけ
病気を治療するための特有の有用性を有する活性度を証
明するために当業者に認められているものである。

更に、細分肺アナフィラキシー試験即チＦＬＡＴは、一
般に５本明細書中に記載した疾患または病気を治療する
ための有用性を有する活性度を証明するために当業者に
認められているものである。

それぞれの操作の説明は次の通シである。

ヒト好塩基性細胞からのヒスタミン放出（以下Ｅ！ＨＢ
と称す） ＥｉＥＩＢ試験は、ヒト血液の好塩基性細胞からの活性
なヒスタミン放出および薬剤によるその阻。

止の量を計る。このように、この試験は、本発明におけ
るような病気または疾患を治療するための式（１）の化
合物の評価を提供する。本明細臀に記載したように、こ
の試験はＡｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

５７巻３８３〜３９４頁（１９７４年）の６ヒスタミン
の抽出および螢光測定分析のための自動化連続−流れシ
ステム°′にＲ，Ｐ、シラガニアンによって記載された
方法の変形法からなる。

方法 白血球の製造 標準静脈穿刺法を使用して、抗凝固剤として水中の１５
％１１１）ＴＡの０．０８＋＋ｄ／管を含有する１〇−
のバキュテーナー中にアレルギー供与体（挑戦（ｃｈａ
ｌｌｅｎｇｅ）によって誘起された適当なヒスタミンを
基にして選定された）から血液数−を取シ出す。血液試
料を回転ミキサー上に簡単におく。血液を含有するすべ
てのガラス器具類は、シリコン処理する。血液を５本の
プラスチック性の５０−の遠心管にとりそして容量を記
録する。血液１．０−当りα５−のヘス／（ン（ヒドロ
キシエチル殿粉）を加える。管を数回転回して混合しそ
して室温で沈降赤血球および白血球および血小板に富ん
矩血漿の間のはつきりした分離が観察されるまでかき乱
すことなしに放置する。これは、通常５５〜４５分以内
に起る。

血漿７ラクシヨンをピはット分離しそして２本のきれい
な５０−の遠心管中に入れる。管を１１０５ＯＲＰ　（
１００Ｆ）でＨＬ−８０−ターを具備したツルパルＲＯ
−５遠心分離機中で４°で１２分遠心分離する血小板は
血漿中に残留しそして捨てられる。はレット化白血球を
おだやかに振盪して細胞ボタン状物を粉砕しそして以下
に記載するように２回洗浄する。

洗浄１　０．００５ＭＩＣＤＴムを有するＥＩＡ緩衝液
５−をそれぞれの管中の分散した細胞に加えそしておだ
やかに旋回する。次に緩衝液２５−を加えそしておだや
かに旋回する。試料を再び前述したように遠心分離する
。上澄液を流出分離しそしてそれぞれの管中の細胞ボタ
ン状物をおだやかに分散する。

洗浄２　　ＥＤＴＡを有するＨＡ緩衝液５−をそれぞれ
の管に加えて細胞を再懸濁する。次に、白血球を一本の
管に集めそして’ＩＤＴＡを有するｌ１ｉＡ緩衝液で４
０−までＫしそしておだやかに旋回する。集めた試料を
、１１０５０ＲＰで１２分遠心分離する。上澄液を捨て
そして細胞ボタン状物を分散する。ＨＡＯＭ緩衝液１６
−を洗浄した細胞に加えそしておだやかに旋回する。試
料を血液学のために準備し、全白血球および血小板計算
をコルターカウンターを使用して行う。

細胞の一部分（０，１ｍ）を、６％過塩素酸（全体のヒ
スタミン含量に対して）、ベヒクル対照物（自然ヒスタ
ミンに対して）または薬剤α４−を含有する試験管に加
える。管を室温で８分培養しそして次に２分以上の時間
５７″の水浴中におく。緩衝液筒たは挑戦剤（３７’）
を管に加えそしてこれらを更に４５分３７″で培養する
。

次に管を２００ＯＲＰＭ　（ｔｚｏｏｒ）で５分細く絞
り出して細胞をにレット化しそして上澄液を試験カップ
に江刺する。

薬剤の製造 それぞれの試験化合物の３００μＭ原溶液を、次のよう
にして製造する。化合物の適当な量（分子量／３五３３
）を１００ｍの容量測定フラスコに計量して入れそして
ＤＭＳＯ（Ｌ　５−を加える。

もし化合物が容易に溶解しない場合は、それを熱板上で
おだやかに加温しそして蒸留水約３０−を加える。もし
化合物が溶解する場合は、蒸留水を使用してそれを１０
０ｍｔでの全容量にする。もし薬剤が溶解しない場合は
、　　１１　Ｎａ０Ｈ（ｔたはＨｃＱ　）α２−を加え
次に蒸留水を加えて１００−の全溶液にする。原溶液５
−を２倍の濃度の［ＣＭ　（へはス　アルブミン　カル
シウムマグネシウム）緩衝液５−で稀釈（１：２）ｔ、
て１５０μＭの操作濃度を得る。細胞および刺激剤に加
えた場合、１００μＭの薬剤の最終試験濃度が得られる
（薬剤４００μ誌、細に１０（１ｍおよび挑戦剤または
ベヒクル１０Ｃ１１１゜３３，１０゜五３．１．０μＭ
などについて更に稀釈をＨＡＯＭＩｌ（ｉｌ液で行う。

挑戦剤の製造 短すワギクおよびハウス・ダス）　（ｈｏｕｓｓｄｕｓ
ｔ　）抽出液（グリール・ラボラトリーズ・インコーポ
レーテツＶ）を、それぞれ１−当り４Ｑ、０００および
１へ０００蛋白質窒素単位（ＰＮｔｒ／−）の原濃度の
水性抽出液として与える。抗−工ｇＫ抗血清（うさぎ産
生抗体）の水溶液を、ダコ・ビア・アヤユレート・ケミ
カルズから購入する。はガ・ビオケミカルズからのトリ
はプチドｆ−ｍｅｔ　−１ｅｕ　−ｐｈｅ　（ｆｍｌｐ
）を使用する。サワギク（ｒａｇｖｅ＋ｓｄ）　、ハウ
スダストおよび抗−工ｇＦｉの水溶液を２倍の濃度のＨ
ＡＯＭで稀釈（１：２）Ｌそして次に更にＨＡＯＭでう
すめてサワギクおよびハウスダストについては６０００
Ｉ’ＭＵ／−そして抗−工ｇＫ抗血清については１：５
０稀釈の最終製濃度を得る。ｆｍｌｐについては　）　
ＩＪ　　６プチＶ２１１１９″ｆ：ＤＭＳＯ１−または
氷酢酸１−に溶解し次に蒸留水４９ｍおよび２倍の■Ａ
（：！Ｍ５０−を加えてＨＡＯＭ中の６００μＭの最終
製濃度を得る。−■を７４に調節する。更に、操作溶液
に対する稀釈をＨＡＯＭｉｉｌ衝液中で行う。すべての
原および操作溶液を４″で静置する。操作溶液は細胞反
応において最終容量のＡからなる。それ故に、挑戦剤の
操作濃度は必要な最終濃度の６倍までにする（即ち、６
００μＭのｆ　−ｍｅｔ　−１ｅｕ　−ｐｈｅは細胞反
応において１００μＭの最終濃度を与える）。

プロトコールデザイン 試料は、１．５−のポリプロピレンのキャップ付反応管
または５．０−のプラスチックのキャップ付でない管を
使用して三重に実験する。試験化合物および挑戦剤を前
述したようにＥｉＡＯＭ緩衝液中で製造する。固定され
た容量のピはットを使用する。

試験化合物またはにヒクル対照物を、１．５Ｘ最終所望
濃度（即ち、６００μａの全反応容量当シ試験化合物４
００μｇ）で３本の反応管に加える。抗原または他の刺
激挑戦に先立って細胞１００μａをそれぞれの管に加え
そして混合物を室温で８分培養しそして５７°で２分イ
ンキュイードする。次に１６×最終濃度における挑戦剤
１００μｅを加えそして最終混合物を振盪水浴中で４５
分３７°でインキエベートする。これは。

細胞が変らずに懸濁していることを確実にする。

反応を、４°で３分間２０００　ＲＰＭ　で遠心分離す
ることによって中止する。上澄液（〜５００μＱ）を２
．０−の自動分析機ビーカーに江刺しそして螢光測定法
によってヒスタミンについて試験する。

それぞれの実験において、一つの供与体からの細胞は、
計画されたプロトコールおよび特定の挑戦剤に対する供
与体の予め測定された感受性によって、１またはそれ以
上の挑戦剤で挑戦する。短すワギクおよびハウスダスト
濃度はＰＮｔ７／−で示し、ｆｍｌｐ挑戦剤はミクロモ
ル濃度（庵）でありそして抗−工ｇＥ抗血清および０５
ａ挑戦剤は稀釈例えばＩＰ−ｓ　（１：１００，０００
）、５Ｎ−５（１：３０．０００）および１ト４（１：
１ｃＬ０００）である。

結果の計算および解釈 全（酸処理した）試料中の全ヒスタミン濃度は、許容さ
れるべき１５ｎｆ／−でなければならない。細胞からの
ヒスタミンの自然放出は、全ヒスタミンの１５％を超え
てはならないそしてしばしばく５％である。最高のヒス
タミン放出％供与体によって変化する。挑戦剤罠よって
放出される正味量は、試験化合物による阻止を厳密に評
価するために全細胞ヒスタミンの２５％以上でなければ
なら々い。自然ヒスタミン放出は正味放出％を計算する
ために全および挑戦細胞から差引かれる。阻止％は１次
の式を使用して計算する。

１１１ＨＢ試験を使用した場合は、式（１）の化合物は
。

一般に試験した例によって抗原で挑戦したヒト好塩基性
細抱からのヒスタミンの放出を阻止する仁とそしてその
結果当該技術者によって予期される活性度とは異なる活
性度を有することが証明される。

結果は以下の表に示される通りである。

ＨＨＢ試験 表 ２３　　　　　　　　　　　　　　トロ２４　　　　　
　　　　　　　５７豐 ２７　　　　　　　　試験した最高の投与量で０従って
１本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た抗疾患または抗病気的に有効な量の前述した式（１）
の化合物からまる前述した疾患または病気の一つを治療
するための薬学的組成物を包含する。

更にまた１本発明は、適当な単位投与形態の前述した式
（１）の化合物を含有する相当する薬学的組成物を哺乳
動物に経口的または非経口的好適には経口的に投与する
ことからなる病気Ｋかかったヒトを包含する哺乳動物の
前述した疾患または病気の一つを治療する方法を包含す
る。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造する場合、不活
性な薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であシ
得る。固体形態の製剤は粉剤１錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシェ−および坐剤を包含する。固体の担体は、
稀釈剤。

風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩
壊剤としても作用する１ｔたはそれ以上の物質であり得
る。または、それは封入物質であってもよい。粉剤にお
いては、担体は細粉された物質である。錠剤においては
、活性化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体
と混合しそして所望の形状および大きさに圧搾する。粉
剤および錠剤は、好適には活性成分的５または１０〜７
０Ｘを含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトーズ
、Ｒクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガン
トゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、低融点ワックス、ココアバｐ　−などで
ある。製剤なる語は、活性成分（他の担体を有するまた
は有しない）が担体によって囲まれセして担体と一緒に
なったカプセルを与える担体としての封入物質と活性化
合物との処方を包含するよう企図するものである。同様
に、カシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およ
びカプセルを、経口投与に適した固体の使用形態として
使用することができる。

坐剤の製造に際しては、はじめに脂肪酸グリセライドの
混合物またはココアバターのような低融点ワックスをと
かしそして活性成分を攪拌などによってその中に均質に
分散させる。次に融解した均質な混合物を在来の大きさ
の型に江刺し、冷却しそしてそれによって固化させる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例として、非経口的注射用の水溶液または水−プロ
ピレングリコール溶液ヲアげることができる。液状製剤
は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液とし
て処方することもできる。経口使用に適した水溶液は、
活性成分を水に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤
、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製
造することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、
粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび
他の公知の懸濁剤と一緒に細粉した活性成分を水に分、
散することによって製造することができる。

また、使用直前に経口または非経口投与用の液状形態の
製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤も包含され
る。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液
を包含する。これらの特定の固体形態の製剤は、もつと
も有利には単位投与形態で与えられそしてそのｉｔ使用
して１回の液状使用単位を与える。このようにする代り
に、液状形態に変換した後、注射器、茶さじまたは他の
容量測定容器によって液状形態の製剤の予定された容量
を測定することによって多数回の個々の液体投与量を得
ることができるような十分な量の固体を与えることがで
きる。

多数回の液状投与量がそのようにし°Ｃ製造された場合
は、液体投与量の未使用の部分は可能な分解を遅延させ
るために低温度（例えば冷却下）に維持することが好適
である。液状形態に変換すべく企図された固体形態の製
剤は、活性物質以外に風味料、着色剤、安定剤、緩衝剤
１人工および天然甘味料１分散剤、濃化剤、溶解剤など
を含有することができる。液状形態の製剤を製造するた
めに利用される液体は、水、等張水、エタノール、グリ
セリン、プロピレングリコールなどならびにこれらの混
介物である。通常。

利用される液体は投与方法に関して選択される。

例えば、多量のエタノールを含有する液状製剤は、非経
口的使用に適していない。

好適には、薬学的製剤は、本位投与形態にある。このよ
うな形態におい“ては、製剤は適当な量の活性成分を含
有する単位投与量に再分割される。単位使用形態は、包
装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル
中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装製剤
となすことができる。単位投与形態は、また、カプセル
、カシェ−または錠剤それ自体であってもよくまたそれ
は包装された形態のこれらの何れかの適当な数であって
もよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は％特定の適用お
よび活性成分の力価によって１０〜２．０００■好適に
は１０〜５００岬に変化または調節することができる。

もし必要であれば１組成物は、また、他の受は入れうる
治療剤を含有することもできる。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 式中、Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ＿３は１〜１２個の炭素のアルキルであり、そして Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素、低級アルキル、低
   級アルコキシ、メルカプト、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
   低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ
   、モノ低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノである
   かまたは一緒になつてメチレンジオキシである。但し、
   Ｓは混合酸化状態を有することができない。 ２）Ｒ＿３がイソプロピルである請求項１記載の化合物
   。 ３）Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。 ４）Ｒ＿１およびＲ＿２が５−および６−または７−お
   よび８−位にある請求項１記載の化合物。 ５）化合物が６−メトキシ−１−（１−メチルエトキシ
   ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタレ
   ンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。 ６）請求項５記載の化合物のナトリウム塩。 ７）化合物が１−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−
   テトラゾール−５−イル−２−ナフタレンカルボキサミ
   ドである請求項３記載の化合物。 ８）化合物が１，７−ジメトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル−２−ナフタレンカルボキサミドである
   請求項３記載の化合物。 ９）化合物が５−メトキシ−１−（１−メチルエトキシ
   ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタレ
   ンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。 １０）化合物が７−メトキシ−１−（１−メチルエトキ
   シ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタ
   レンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。 １１）請求項１０記載の化合物のナトリウム塩。 １２）化合物が１，７−ビス（１−メチルエトキシ）−
   Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−ナフタレンカ
   ルボキサミドである請求項３記載の化合物。 １３）好塩基性細胞からのヒスタミン放出を阻止するの
   に有効な量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容
   し得る担体からなるヒスタミン放出の阻止から有利な作
   用を受ける疾患または病気を治療するための薬学的組成
   物。 １４）単位投与形態の請求項１記載の化合物をヒスタミ
   ン放出の阻止から有利な作用を受ける哺乳動物に投与す
   ることからなる好塩基性細胞からのヒスタミン放出を阻
   止するために哺乳動物を治療する方法。 １５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前述した通りであ
   る）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて式（ I ）の化合物を得ることか
   らなる請求項１記載の化合物の製法。