UA72625C2 - Гетероциклічні сполуки - Google Patents
Гетероциклічні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA72625C2 UA72625C2 UA2002129620A UA2002129620A UA72625C2 UA 72625 C2 UA72625 C2 UA 72625C2 UA 2002129620 A UA2002129620 A UA 2002129620A UA 2002129620 A UA2002129620 A UA 2002129620A UA 72625 C2 UA72625 C2 UA 72625C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- dioxane
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 422
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 21
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano, 1H-5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 42
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 21
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 45
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 40
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 40
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 10
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 268
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 170
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 84
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 83
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 77
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 77
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 57
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 29
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 26
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 8
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIEQWZXDRGOGHA-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(methylsulfanyl)-2,4-bis(sulfanylidene)-1,3,2$l^{5},4$l^{5}-dithiadiphosphetane Chemical compound CSP1(=S)SP(=S)(SC)S1 OIEQWZXDRGOGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPVAJFQBSDUNQA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C OPVAJFQBSDUNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYVQFUJDGOBPQI-UHFFFAOYSA-N Methyl-2-hydoxyisobutyric acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C)O XYVQFUJDGOBPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- RHFBUOOSCRTDLX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(3-bromophenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC(Br)=C1 RHFBUOOSCRTDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMSZTQWZINJIMY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NMSZTQWZINJIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSSIGYLMMAUTCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-bromohexoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCBr YSSIGYLMMAUTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQIJIUWHDCRABX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(8-chloro-7-oxooctoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCC(=O)CCl RQIJIUWHDCRABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTVDTYYBFNEGLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(9-chloro-8-hydroxynonoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCC(O)CCl YTVDTYYBFNEGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPCFQHMSXVXFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(9-chloro-8-oxononoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCC(=O)CCl XDPCFQHMSXVXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKQQSACHZMCYML-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-non-8-enoxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCC=C QKQQSACHZMCYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXMZRZYFJHEMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)butanoate Chemical compound O1C(C)=C(CCCC(=O)OC)N=C1C1=CC=CC=C1 IGXMZRZYFJHEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXEAZHKNSTZSPA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(fluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CF)C=C1 NXEAZHKNSTZSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVQMSSLAJMQWRT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)pentanoate Chemical compound O1C(C)=C(CCCCC(=O)OC)N=C1C1=CC=CC=C1 HVQMSSLAJMQWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- KPAIIIVMKGHXGG-UHFFFAOYSA-N n-(8-chloro-3-oxooctan-4-yl)-4-methylbenzamide Chemical compound ClCCCCC(C(=O)CC)NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KPAIIIVMKGHXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIPQHOWTCNEBI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypropanamide Chemical compound CCC(=O)NO RSIPQHOWTCNEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- QRUYWIWZGVSDSD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(thiophene-2-carbonylamino)acetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CS1 QRUYWIWZGVSDSD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QEUPRICNPIPNLJ-GORDUTHDSA-N (e)-2-benzamidooct-4-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CC\C=C\CC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QEUPRICNPIPNLJ-GORDUTHDSA-N 0.000 description 1
- YNLZFZFMPBZERO-FARCUNLSSA-N (e)-6-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)hex-4-en-1-ol Chemical compound OCCC/C=C/CC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YNLZFZFMPBZERO-FARCUNLSSA-N 0.000 description 1
- XDENVSFWQSKKLZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical class O=C1NOC(=O)N1 XDENVSFWQSKKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BZKCAJFVPUDBMT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C BZKCAJFVPUDBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXFUSGNWNIQPC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)C1=CC=CC(Br)=C1 CGXFUSGNWNIQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYZGAWECCWELT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCCl IDYZGAWECCWELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOKQEIWOHSNOH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)C1=CC=C(Br)C=C1 ZOOKQEIWOHSNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDKULQPWCSZHD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCCCCl IDDKULQPWCSZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKLCDZOBGQHQM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-benzamido-7-oxooctoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCCCCCC(C(=O)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IXKLCDZOBGQHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDRLTOBEFEEHV-UHFFFAOYSA-N 2-(7-benzamido-8-oxonon-4-ynoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCCCC#CCC(C(=O)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 FJDRLTOBEFEEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIQRVVBMRWAEO-UHFFFAOYSA-N 2-(7-benzamido-8-oxononoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCCCCCCC(C(=O)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OSIQRVVBMRWAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMNBDVOOLQQK-UHFFFAOYSA-N 2-(8-benzamido-9-oxodecoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCC(C(=O)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LYKMNBDVOOLQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMQROAIJIAZOU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=CC(Br)=C1 GPMQROAIJIAZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHNIAJTGWEZKR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=C(Br)C=C1 KDHNIAJTGWEZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSUDSHMHBDRRA-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)hexanoic acid Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CCCCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ROSUDSHMHBDRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYICEBISLVWHG-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-8-(2-carboxypropan-2-yloxy)oct-4-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCCCC#CCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 MJYICEBISLVWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GESIGQTXPGWSSM-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-8-(2-carboxypropan-2-yloxy)octanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCCCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 GESIGQTXPGWSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUMLJHFSXAMMY-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-9-(2-carboxypropan-2-yloxy)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NKUMLJHFSXAMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVWQKBYOBKXCR-UHFFFAOYSA-N 2-benzamidohexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YAVWQKBYOBKXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SBLMDRHHYZWCPC-UHFFFAOYSA-N 2-hex-5-enylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCCCC=C SBLMDRHHYZWCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 2-iodoprop-1-ene Chemical compound CC(I)=C KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPNBITYWJLXTD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1C SIPNBITYWJLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AWLWVWCXCQRWKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 AWLWVWCXCQRWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZUKYNNQMFHRY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-4-yl]propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCCOS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C(C(F)(F)F)O1 IPZUKYNNQMFHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XONQVLNUMLXFQI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 XONQVLNUMLXFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DJHUMAQHMMXPJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)-2-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCCCBr)=C(C(F)(F)F)O1 DJHUMAQHMMXPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWHSZMDUXNMHG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound BrCCCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 WCWHSZMDUXNMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWAENBQQJLHDP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound BrCCCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BZWAENBQQJLHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSJFFACDRANHS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromopentyl)-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=C(CCCC(Br)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ILSJFFACDRANHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWYFEVDZFPREG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobutyl)-5-ethyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCCCCC1=C(CC)OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 WCWYFEVDZFPREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWFBXNDFYRHTO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)butan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ANWFBXNDFYRHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGLJXWKVFESJH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound BrCCCCCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 DJGLJXWKVFESJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYEUNOQTNLYYOB-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)-n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(CF)C=C1 OYEUNOQTNLYYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADXJCSDQCVCIS-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CF)C=C1 QADXJCSDQCVCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHIGQOWWXZDDR-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)benzoic acid 4-(fluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FCC1=CC=C(C(=O)O)C=C1.FCC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1 YWHIGQOWWXZDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MVNJWFVAYSIJFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MVNJWFVAYSIJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KNSOINJVZFTGOR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1C1=CC=CC(Br)=C1 KNSOINJVZFTGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAHSLLUMJHZDI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1C1=CC=C(Br)C=C1 MVAHSLLUMJHZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCFMCYECOBVKI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)pentan-1-ol Chemical compound OCCCCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CCCFMCYECOBVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCRSFMMCJXUNO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromophenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CC1=CC=CC(Br)=C1 IUCRSFMMCJXUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGWIARYJFOKTK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromophenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane 2-[(3-bromophenyl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound BrC=1C=C(CC(CO)CO)C=CC1.BrC=1C=C(CC2COC(OC2)(C)C)C=CC1 VNGWIARYJFOKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYJOPOVQSOJKSY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CC1=CC=C(Br)C=C1 KYJOPOVQSOJKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRULCKUCPJRSSK-UHFFFAOYSA-N 5-benzamido-6-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(C(=O)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 MRULCKUCPJRSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- ZNMIROVAYIPPFW-UHFFFAOYSA-N 6-benzamido-7-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(C(=O)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZNMIROVAYIPPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXPBVHYVAOUBY-UHFFFAOYSA-N 9-bromonon-1-ene Chemical compound BrCCCCCCCC=C RQXPBVHYVAOUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- JVEGCGQXRCOAFN-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)[AlH]CC(C)C.[Li] Chemical compound C(C(C)C)[AlH]CC(C)C.[Li] JVEGCGQXRCOAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUWKXKKVOHIPY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=C(O1)C1=CC=CC=C1)CCCCCO.BrCCCCCC=1N=C(OC1C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=C(N=C(O1)C1=CC=CC=C1)CCCCCO.BrCCCCCC=1N=C(OC1C)C1=CC=CC=C1 MYUWKXKKVOHIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 102100024066 Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035762 Disorder of lipid metabolism Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 101100165763 Homo sapiens CC2D1A gene Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N dichromium trioxide Chemical compound O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- WAYYTQKCDWLHMA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-bromophenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(Br)=C1 WAYYTQKCDWLHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOPYKKJFZHTRA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-chloropropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCCCl)C(=O)OCC WUOPYKKJFZHTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEEVEYWBDFTMKS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-bromophenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=C(Br)C=C1 NEEVEYWBDFTMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULFMPCFMFPELT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-chlorobutyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCCCl LULFMPCFMFPELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDFGTOQUSLKTA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(5-chloropentyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCCCCl CXDFGTOQUSLKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTPVVHGJYMECI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(3-fluoro-4-methylbenzoyl)amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(C)C(F)=C1 WFTPVVHGJYMECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUINVWBCZQIJHR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-bromophenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(Br)C=C1 XUINVWBCZQIJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKBMOLVXVIHQA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-chlorobenzoyl)amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KTKBMOLVXVIHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUQCVPWKPVQTR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-ethylbenzoyl)amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(CC)C=C1 KTUQCVPWKPVQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDJGPTUSMDFBA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-fluorobenzoyl)amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LQDJGPTUSMDFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSJQRLXGIPIPCG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JSJQRLXGIPIPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBNWGFHUAHJIGH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DBNWGFHUAHJIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHJQNPMBCWWDK-CMDGGOBGSA-N diethyl 2-benzamido-2-[(e)-4-bromobut-2-enyl]propanedioate Chemical compound BrC/C=C/CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ACHJQNPMBCWWDK-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- UMUWKWDWTKPPKG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzamido-2-[6-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxyhexyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OCCCCCCC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UMUWKWDWTKPPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LMXASKUITKNVDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-bromohex-4-ynoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OCCCC#CCBr LMXASKUITKNVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCJTWMIAAJVAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-bromohexoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OCCCCCCBr DGCJTWMIAAJVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKRSTKJLHCVFFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-hydroxyhex-4-ynoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OCCCC#CCO AKRSTKJLHCVFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVDKXBHJSCPQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-iodohexoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OCCCCCCI BBVDKXBHJSCPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTWOHZNXCOUWKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCI LTWOHZNXCOUWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QBEQYIIYOIZAPI-QPJJXVBHSA-N methyl (e)-6-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)hex-4-enoate Chemical compound O1C(C)=C(C/C=C/CCC(=O)OC)N=C1C1=CC=CC=C1 QBEQYIIYOIZAPI-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- SKOLKWMKFXTGML-QPJJXVBHSA-N methyl (e)-7-benzamido-8-oxonon-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC\C=C\CC(C(C)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SKOLKWMKFXTGML-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- XPWWNDDLYSGASO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(10-chloro-9-hydroxydecoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCCC(O)CCl XPWWNDDLYSGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTULBXHMHZWIHE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(10-chloro-9-oxodecoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCCC(=O)CCl GTULBXHMHZWIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNVPEUUWZUQBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-bromopentoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCBr CDNVPEUUWZUQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJPIWSLYGAPKX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-benzamido-8-oxonon-4-ynoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCC#CCC(C(C)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DCJPIWSLYGAPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFMUJJZRQNJRK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-benzamido-8-oxononoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCC(C(C)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JAFMUJJZRQNJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCSGKCYAUNPFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-bromoheptoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCBr YTCSGKCYAUNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNXWTYXIUMVTHK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-6-hydroxyheptoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCC(O)CCl ZNXWTYXIUMVTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIPWSSSULKQMT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-6-oxoheptoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCC(=O)CCl JZIPWSSSULKQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAIUZDEGJVTFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(8-benzamido-9-oxodecoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCC(C(C)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 VDAIUZDEGJVTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEOQHRIWPIVAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(8-bromooctoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCCBr SMEOQHRIWPIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAYFBRFKGFOLG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(8-chloro-7-hydroxyoctoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCC(O)CCl ICAYFBRFKGFOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYJJPOBYJQNHH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(thiophene-2-carbonylamino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CS1 GCYJJPOBYJQNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLFCCNBKCWERX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dec-9-enoxy-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCCCC=C DOLFCCNBKCWERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJMNAIEFVOKBC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-oct-7-enoxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OCCCCCCC=C CHJMNAIEFVOKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPQPTMBFXVFLBL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanoate Chemical compound O1C(C)=C(CCC(=O)OC)N=C1C1=CC=CC=C1 MPQPTMBFXVFLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWVIEBUZOSEKT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-benzamido-6-oxoheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(C(C)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JKWVIEBUZOSEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VKBGLVXBIFXWBX-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2,4-dimethylbenzamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C VKBGLVXBIFXWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQVZWXRDMQIDF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylbenzamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1C FTQVZWXRDMQIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSRNCEVLSFFMMO-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-3-methylbenzamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 GSRNCEVLSFFMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRWVVSXTXKXNC-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(C)O)C=C1 RNRWVVSXTXKXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGLETPQRHIAOC-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=CS1 OSGLETPQRHIAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWMJRTWEALGOZ-UHFFFAOYSA-N n-[7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-2-oxoheptan-3-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)C)CCCCC1COC(C)(C)OC1 VMWMJRTWEALGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical class O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 1
- VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M potassium;2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- NKDWBBLYFXRSNQ-UHFFFAOYSA-N triethyl 1-benzamidobutane-1,1,4-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NKDWBBLYFXRSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBIMFDKGVORDAU-UHFFFAOYSA-N triethyl 1-benzamidopentane-1,1,5-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QBIMFDKGVORDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Винахід пропонує профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії, що включає як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку формули [1] або її фармацевтично прийнятну сіль: , де: R1 означає необов'язково заміщений арил чи ароматичну гетероциклічну групу, Нet означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу, D означає алкілен, алкенілен, алкінілен і т.п., і Е означає карбоксигрупу і т.п., та нові сполуки поміж гетероциклічних сполук формули [1] вище, які виявляють одночасно ефект зниження тригліцеридів крові, ефект зниження LDL-C та ефект зниження глюкози крові і ефект зниження інсуліну крові чи ефект підвищення HDL-C або ефект зниження атерогенного індексу, і тому є корисними для профілактики чи лікування гіперліпідемії, артеріосклерозу, цукрового діабету, гіпертензії, ожиріння і т.п.
Description
Даний винахід стосується нових гетероциклічних сполук та їхніх фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки за даним винаходом мають здатність знижувати рівень тригліцеридів у крові, здатність до зниження ліпопротеїду низької густини - холестерину (тут та надалі - "І! 01-07"), а також здатність до зниження глюкози крові, здатність до зниження інсуліну крові або здатність до підвищення холестерину ліпопротеїдів високої густини (тат та надалі - "НОЇ -С"), здатність до зниження атерогенного індексу, який визначається як відношення не-НОЇ-С до НОЇ -С і обчислюється за формулою: (загальний холестерин - НОЇ -С)У(НОЇ -С). Таким чином, сполуки за даним винаходом є корисними для лікування хвороби коронарної артерії, інфаркту головного мозку, гіперліпідемії, артеріосклерозу чи цукрового діабету.
Синдром інсулінорезистентності, ускладнений розладом метаболізму вуглеводів та/або ліпідів та гіпертензією, привертає увагу як мультиризикова група з високою частотою ішемічної хвороби серця. Синдром інсулінорезистентності виявлений у більшості пацієнтів, що страждають на ожиріння та інсуліннезалежний цукровий діабет (МІООМ). Розлад метаболізму ліпідів визначається тут як підвищення три гліцериді о крові, спричинене переважно підвищенням хіломікронів, ліпогротеїдів дуже низької густини та залишкових ліпопротеїдів, що є їхніми проміжними метаболітами, та зниженням НОЇ -С (Оіабеїев, 37, 1595-1607 (1988);
Агсп, іпієгп. Мед., 149, 1514-1520 (1989); Оіареїез Саге, 14, 173-194 (1991)).
Хоч часто стверджувалося, що рівень тригліцеридів у крові є, можливо, важливим фактором ризику артеріосклеротичних хвороб, чіткого взаємозв'язку не було встановлено. Повідомлялося, однак, на основі нещодавно одержаних з використанням артеріографії результатів, що вказаний рівень є незалежним фактором ризику ішемічної хвороби серця (Сігсцайоп, 90, 2230-2235 (1994)).
Добре відомо, що за результатами численних епідеміологічних досліджень рівень НОЇ-С негативно корелює з поширеністю ішемічних захворювань серця (Сігсшайоп, 79, 8-15 (1989)). Вважають, що НОЇ бере участь у зворотному транспорті холестерину до печінки з позапечінкових тканин і демонструє анти- артеріосклеротичний ефект в експериментах з тваринною моделлю (). Сііп. Іпмезі, 85, 1234-1241 (1990);
Майшге, 353, 265-267 (1991).
Було підтверджено великомасштабними випробуваннями з втручанням, що рівень загального холестерину крові, особливо рівень І 01 -С, позитивно корелює з поширеністю ішемічних захворювань серця, і що вказана частота захворювань може бути знижена шляхом зниження рівня (І іріа Незеагсі Сіїпісв Ргодгат:
УАМА, 251, 351 (1984); Пріа Незеагсп Сіїпісв Ргодгат: ФАМА, 251, 365 (1984)).
Отже, сполуки, які знижують рівень тригліцериду у крові та рівень І 0 -С, а також підвищують рівень НОЇ -
С чи знижують атерогенний індекс, є корисними як ліки для артеріосклерозу, особливо для профілактики чи лікування ішемічних хвороб серця. Крім того, очікується, що сполуки, які поліпшують інсулінорезистентність, знижують рівень глюкози крові та рівень інсуліну крові і поліпшують патологічні стани таких ускладнень, як цукровий діабет, гіперінсулінемія, гіпертензія та ожиріння, що можуть бути факторами ризику артеріосклеротичних захворювань, і тим самим виявляють ефективну профілактичну чи лікувальну дію при артеріосклерозі.
Таким чином, було відомо, що 2-арил-5-алкілоксазольні похідні чи 2-арил-5-алкілтіазольні похідні загальної формули (А), які мають певний ступінь подібності до сполук за даним винаходом, виявляють ефект зниження ліпідів крові чи ефект зниження глюкози крові. і; АКІ1 -- со кко-(та)-ккв-о у якій: кільце Аг1 є арилом; М позначає оксиген чи сульфур; АК! позначає гідроген, алкіл чи галоїдалкіл; АК2 позначає алкілен; АКЗ позначає алкілен, алкенілен чи алкінілен, необов'язково заміщений алкоксигрупою, алкоксикарбонілом, ацилтіогрупою, ациламіногрупою чи арилом; О позначає карбоксигрупу, 2,4-оксазоліндіон- 5-іл, 2,4-тіазоліндіон-5-іл чи 1,2,4-оксадіазолідин-3,5-діон-2-іл; кільце Аг2 є групою формули |В1Ї чи ІВ21. кН -00 жу 0 (В1) (в 2)
Наприклад, в документах ОБР 5532256, МО 96/05186, УР Н7-188227 А, УР 561-85372 та ОБР 5401761 повідомляється, що сполуки, які підпадають під загальну формулу (А), а саме похідні 2,4-тіазолідиндіону, виявляють ефект зниження ліпідів крові чи ефект зниження глюкози крові.
В документах ОР НО-124623 А, МО 95/18125, ОР Н7-165735 А, ОБР 5468762 та ОР Н8В-92228 повідомляється, що сполуки, які підпадають під загальну формулу (А), а саме похідні 2,4-оксазолідиндіону, виявляють ефект зниження ліпідів крові чи ефект зниження глюкози крові.
В документах ОБР 5510360 та ОБР 5480896 повідомляється, що сполуки, які підпадають під загальну формулу (А), а саме похідні 1,2,4-оксадіазолідин-3,5-діону, виявляють ефект зниження ліпідів крові чи ефект зниження глюкози крові.
В документах УУО 99/462325, МО 98/00137, МО 97/31907, УУО 96/38415, ОР. НУО-323982 А, УР. Н8З-325264 А,
УР Н5-507920 А, О5Р 5510360 та ОБР 5480896 повідомляється, що сполуки, які підпадають під загальну формулу (А), а саме похідні карбонової кислоти, виявляють ефект зниження ліпідів крові чи ефект зниження глюкози крові.
Сполука загальної формули (А) характеризується тим, що вона має: (1) 2-арил-5-алкілоксазольне кільце чи 2-арил-5-алкілтіазольне кільце з одного кінця; (2) карбоксигрупу, 2,4-оксазоліндіон-5-іл, 2,4-тіазоліндіон-б5-іл чи 1,2,4-оксадіазолідин-3,5-діон-2-іл. з другого кінця; і (3) ароматичне кільце, таке як бензольне, представлене кільцем Аг, у молекулі.
Крім того, ЕР-А-220573 повідомляє, що оксазольні похідні загальної формули (В) виявляють антиартритну дію. па 005 о в дя
КО» М
Ага АКА --0-С-01 В) ще ва у якій:
АгЗ позначає заміщений феніл чи тієніл; ВЗ позначає гідроген чи алкіл; АКА позначає алкілен, який містить 1-2 атоми карбону: кожен з В?" та А» позначає алкіл; О1 позначає карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл,
М-алкілкарбамоїл чи М,М-діалкілкарбамоїл.
Однією з цілей даного винаходу є створення чудового профілактичного чи терапевтичного агента для гіперліпідемії, артеріосклерозу, цукрового діабету, гіпертензії, ожиріння і т.п., який виявляє ефект зниження тригліцеридів крові, ефект зниження І 01 -С, а також ефект зниження глюкози крові, ефект зниження інсуліну крові чи ефект підвищення НОЇ -С, ефект зниження атерогенного індексу.
Автори даного винаходу провели великий обсяг досліджень для досягнення зазначеної вище мети і знайшли, що гетероциклічні сполуки наведеної нижче формули |1| забезпечують досягнення цієї мети та утворюють даний винахід.
Таким чином, даний винахід пропонує гетероциклічну сполуку наведеної нижче формули || чи її фармацевтично прийнятні солі та фармацевтичну композицію, що включає її як активний інгредієнт.
КІ-ЯеС-2-в (11 у якій:
В! позначає арил, ароматичну гетероциклічну групу чи циклоалкіл, причому вказаний арил чи ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщені однаковими чи різними однією-трьома групами, обраними з алкілу, галоїдалкілу, тригалоїдалкілу, алкоксигрупи, галогену та нітрогрупи;
Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу, причому вказана ароматична гетероциклічна група є необов'язково заміщеною алкілом чи тригалоїдалкілом;
О позначає алкілен, алкенілен, алкінілен чи групу формули (21: й ї (2) де М/ позначає СН чи нітроген, т позначає ціле число 1-10, і п позначає ціле число 0-9, за умови, що теп дорівнює цілому числу 1-10; і Е позначає групу формули |ЗІ чи 4: в ВЗ в
Хосе (сно ї (4) (8) де У позначає оксиген чи сульфур; ВЗ та В" є однаковими чи різними і позначають кожен гідроген чи алкіл; ро є цілим числом 0-2; 7 позначає карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, гідроксиметил, карбамоїл, М- гідроксикарбамоїл, М-алкілкарбамоїл, М,М-діалкілкарбамоїл, ціаногрупу, 1Н-5-тетразоліл, 1-алкіл-5-тетразоліл чи 2-алкіл-5-тетразоліл, за умови, що коли О позначає групу формули (21, Е не може бути групою формули |41.
Поміж гетероциклічних сполук формули |1) ті, у яких Неї позначає групу формули |521|: «Є 7 тий в (б) де В? позначає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл, О позначає алкілен, що містить 1-2 атоми карбону, Е позначає групу формули |4| і М позначає оксиген, включають відомі сполуки.
Однак, автори даного винаходу уперше знайшли, що сполуки формули |(1| виявляють ефект зниження тригліцеридів крові, ефект зниження І 01 -С, а також ефект зниження глюкози крові, ефект зниження інсуліну крові чи ефект підвищення НОЇ -С, ефект зниження атерогенного індексу.
Гетероциклічн сполуки (1|, що відрізняються від сполук формули (|1|, у якій Неї позначає групу формули 52), О позначає алкілен, що містить 1-2 атоми карбону, В22 позначає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл, Е позначає групу формули |4| і М позначає оксиген, є новими сполуками, що не були досі описані у жодному документі.
Поміж сполук (1) за даним винаходом кращими є ті, у яких О позначає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 3-10 атомів карбону. Іншими кращими сполуками є ті, у яких Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули І5|:
ща щ- (5) де Х позначає оксиген, сульфур чи МАЄ, Вб позначає гідроген чи алкіл, В? позначає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл.
Ще кращими сполуками поміж сполук (1| за даним винаходом є ті, у яких Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (5|, Х позначає оксиген, сульфур чи МН, В? позначає гідроген чи алкіл, В? позначає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл, і О позначає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 3- атомів карбону.
Ще кращими сполуками поміж сполук (1) за даним винаходом є ті, у яких В' позначає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, обраними з алкілу, галогену, тригалоїдалкілу та алкоксигрупи; Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (За|:
Х
-ї
К
Ба) де Х має значення, визначені вище, а В» позначає алкіл чи тригалоїдалкіл; і ЮО позначає алкілен чи алкенілен, що містить 3-7 атомів карбону.
Ще більш кращими сполуками поміж сполук (1| за даним винаходом є, по-перше, ті, у яких В' позначає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, обраними з алкілу, галогену, тригалоїдалкілу та алкоксигрупи, Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (за|, Х позначає оксиген, сульфур чи МВ, В? позначає гідроген чи алкіл, В"? позначає алкіл чи тригалоїдалкіл, О позначає алкілен чи алкенілен, що містить 3-5 атомів карбону, Е позначає групу формули ІЗ), р дорівнює 1, У позначає оксиген, ВЗ позначає гідроген чи алкіл, і 7 позначає карбоксигрупу чи алкоксикарбоніл; і по-друге, ті, у яких В! позначає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, обраними з алкілу, галогену та алкоксигрупи, Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (За|, Х позначає оксиген, сульфур чи МАЄ, Ве позначає гідроген чи алкіл, В!» позначає алкіл чи тригалоїдалкіл, О позначає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 5-7 атомів карбону, Е позначає групу формули (|4|, У позначає оксиген, ВЗ та В" є однаковими чи різними і позначають кожен гідроген чи алкіл, а 7 позначає карбоксигрупу чи алкоксикарбоніл.
Особливо кращими сполуками поміж сполук (1| за даним винаходом є, по-перше, ті, у яких В' позначає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, обраними з алкілу та алкоксигрупи, Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули |5а|, Х позначає оксиген, В!» позначає алкіл, Ю позначає алкілен, що містить 3-5 атомів карбону, Е позначає групу формули (ЗІ, р дорівнює 1, У позначає оксиген, ВЗ позначає алкіл і 7 позначає карбокси; та, по-друге, ті, у яких В' позначає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, обраними з алкілу, галогену та алкоксигрупи, Неї позначає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (за), Х позначає оксиген, В": позначає алкіл, О позначає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 5-7 атомів карбону, Е позначає групу формули |4|, М позначає оксиген, ВЗ та В" є однаковими і позначають кожен алкіл, а 7 позначає карбоксигрупу.
Конкретні приклади кращих сполук |1| за даним винаходом включають такі гетероциклічні сполуки (1)-(14) чи їхні фармацевтично прийнятні солі: (1) 2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|пропіонову кислоту, (2) с-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту, (3) 2-метил-2-І|6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-4-гексинілокси|пропіонову кислоту, (4) 2-ізобутил-с-5-І(І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту, (5) 2-етил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту, (6) 2-метил-с-5-44-(5-метил-2-(4-трифторметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту, (7) 2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-3-бутеніл|-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту, (8) с-5-4-(2-(4-трет-бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту, (9) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|пропанол, (10) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|гексилокси|пропіонову кислоту, (11) 2-метил-с-5-4-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-і-2-карбонову кислоту, (12) 2-метил-с-5-14-І(5-метил-2-(3-фтор-4-метилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту, (13) 2-метил-с-5-4-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-і-2-карбонову кислоту, (14) 2-метил-с-5-4-(5-метил-2-(3,4-диметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту.
В цілях даного винаходу, термін "алкіл", що використовується тут, позначає алкільну групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів карбону, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, н-гексил, ізогексил, н-гептил та ізогептил.
Кращими є алкільні групи з лінійним ланцюгом, які містять від 1 до З атомів карбону, наприклад, метил, етил та н-пропіл.
Приклади алкільного фрагмента груп "галоїдалкіл", "тригалоїдалкіл", "алкоксигрупа", "алкоксикарбоніл", "М-алкілкарбамоїл", "М,М-діалкілкарбамоїл", "1-алкіл-5--тетразоліл" та "2-алкіл-5-тетразоліл" включають алкільні групи, як вони були визначені вище.
Термін "циклоалкіл" позначає циклоалкільну групц, що містить від 4 до 8 атомів карбону, наприклад, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Кращими є циклоалкільні групи, що містять від 5 до 7 атомів карбону.
Термін "алкілен" позначає алкіленову групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів карбону, наприклад, метилен, етилен, 1-метилетилен, 2-метилетилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен та декаметилен. Кращими є алкіленові групи, що містять від З до 10 атомів карбону, а ще кращими - ті, що містять від З до 7 атомів карбону.
Термін "алкенілен" позначає алкеніленову групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до атомів карбону, наприклад, етенілен, 1-пропенілен, 2-пропенілен, 1-бутенілен, 2-бутенілен, З-бутенілен, 1- пентенілен, 2-пентенілен, З-пентенілен, 4-пентенілен, 4-метил-З-пентенілен, 1-гексенілен, 2-гексенілен, 3- гексенілен, 4-гексенілен, 5-гексенілен, 1-гептенілен, 2-гептенілен, 3-гептенілен, 4-гептенілен, 5-гептенілен, 6- гептенілен, 1-октенілен, 2-октенілен, 3-октенілен, 4-октенілен, 5-октенілен, б-октенілен, 7-октенілен, 1- ноненілен, 2-ноненілен, З3-ноненілен, 4-ноненілен, 5-ноненілен, б-ноненілен, 7-ноненілен, 8-ноненілен, 1- деценілен, 2-деценілен, З-деценілен, 4-деценілен, 5-деценілен, б-деценілен, 7-деценілен, 8-деценілен та 9- деценілен. Кращими є алкеніленові групи, що містять від З до 10 атомі карбону, а ще кращими - ті, що містять від З до 7 атомів карбону.
Термін "алкінілен" позначає алкініленову групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів карбону, наприклад, етинілен, 1-пропінілен, 2-пропінілен, 1-бутинілен, 2-бутинілен, З-бутинілен, 1- пентинілен, 2-пентинілен, З-пентинілен, 4-пентинілен, 2-метил-З-пентинілен, 1-гексинілен, 2-гексинілен, 3- гексинілен, 4-гексинілен, 5-гексинілен, 1-гептинілен, 2-гептинілен, З3-гептинілен, 4-гептинілен, 5-гептинілен, 6- гептинілен, 1-октинілен, 2-октинілен, 3-октинілен, 4-октинілен, 5-октинілен, б-октинілен, 7-октинілен, 1- нонінілен, 2-нонінілен, З-нонінілен, 4-нонінілен, 5-нонінілен, б-нонінілен, 7-нонінілен, 8-нонінілен, 1-децинілен, 2-децинілен, З-децинілен, 4-децинілен, 5-децинілен, б-децинілен, 7-децинілен, 8-децинілен та 9-децинілен.
Кращими є алкініленові групи, що містять від З до 10 атомів карбону, а ще кращими - ті, що містять від З до 7 атомів карбону.
Термін "арил" позначає арильну групу, що містить від 6 до 10 атомів карбону, наприклад, феніл, 1-нафтил та 2-нафтил, а кращим є феніл.
Термін "ароматичне гетероциклічне кільце" позначає 5-6--ленне ароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, обраних з нітрогену, оксигену та сульфуру, або таке кільце, конденсоване з бензольним кільцем.
Приклади включають 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, З-індоліл, 2-фурил, 3-фурил, 3-бензофураніл, 2-тієніл, 3- тієніл, З-бензотієніл, 2-оксазоліл, 2-тіазоліл, 2-бензотіазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 2-бензімідазоліл, 1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл, 1Н-тетразол-5-іл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, піридин-1-оксид-2-ил, піридин-1-оксид-3- ил, піридин-1-оксид-4-ил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 2-піразиніл, 1,3,5-триазин-2-іл.
Термін "двовалентне ароматичне гетероциклічне кільце" позначає 5-6б--ленне ароматичне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, обраних з нітрогену, оксигену та сульфуру, або таке кільце, конденсоване з бензольним кільцем. Приклади включають піролілен, індолілен, фуранілен, бензофуранілен, тієнілен, бензотієнілен; оксазолілен, тіазолілен, бензотіазолілен, імідазолілен, бензімідазолілен, 1Н-1,2,4-триазолілен, піридинілен, піримідинілен, піразинілен та 1,3,5-триазинілен.
Приклади "галогену" включають фтор, хлор, бром та йод.
Приклади галоїдного фрагменту "галоїдалкілу" та "тригалоїдалкілу" включають галоген, як він був визначений вище.
Конкретні приклади "тригалоїдалкілу" включають трифторметил, трихлорметил, 2, 2, 2-трифторетил та 2, 2, 2-трихлоретил.
Сполуки (|1| за даним винаходом можуть бути одержані за методиками, описаними нижче чи у робочих
Прикладах.
СПОСІБА
Сполука |1а| за даним винаходом, у якій Е позначає групу формули (ЗІ, а 7 позначає алкоксикарбоніл, може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (111 та сполуки (221. -В КЗСОСОУНТА. зах
Віва птн
ІК дн йо 7 утНе во
В-Ней що Х й (сно со
Пд де В", Неї, О, У, р та ВЗ мають значення, які було визначено вище, а В"! позначає алкіл.
Загалом, реакція може бути проведена у відповідному розчиннику (наприклад, полярному розчиннику, такому як ацетонітрил чи М,М-диметилформамід (ДМФ), ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) чи діетиловий ефір, галогенованому вуглеводневому розчиннику, такому як хлороформ чи дихлорметан, складноефірному розчиннику, такому як метилацетат чи етилацетат, вуглеводневому розчиннику, такому як бензол, толуол чи н-гексан, чи їхній суміші), у присутності кислоти Льюїса (наприклад, бортрифторефіратний комплекс) при температурі від -20 до 150"С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (11) та сполуки (22), або температури реакції, загалом придатними значеннями будуть від 30 хвилин до 24 годин.
Сполука (22) краще використовується у кількості від 1 до 5 молей на один моль сполуки (111.
СПОСІБ в
Сполука (105) за даним винаходом, у якій Е позначає групу формули |4і, а 7 позначає карбоксигрупу, може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (121 та сполуки (131, з наступною обробкою кислотою. вк щу
ВА Веє- сни т-й жа і яв я я-и не пе ве їх к -ї у КО А нн тоне НУ нн , ше
Ха
Не й
Кислота що й х р пн пк и но пи и В
Це де В", Неї, М, ВЗ та В" мають значення, які було визначено вище, І позначає відхідну групу, таку як галоген, метансульфонілоксигрупу чи толуолсульфонілоксигрупу, Т позначає галоген, ВЗ та В!" є однаковими чи різними і позначають кожен алкіл, О' позначає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що має на один атом карбону менше, ніж О (О має таке саме значення, як було визначено вище).
Сполука (14) може бути одержана, загалом, шляхом обробки сполуки (13| металевим реагентом, таким як бутиллітій чи -магній, з наступним проведенням реакції зі сполукою (121 у присутності йодиду міді чи броміду міді при температурі від -80 до 1507С, у апротонному розчиннику (наприклад, полярному розчиннику, такому як ацетонітрил чи М,М-диметилформамід (ДМФ), ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) чи діетиловий ефір, галогенованому вуглеводневому розчиннику, такому як хлороформ чи дихлорметан, складноефірному розчиннику, такому як метилацетат чи етилацетат, вуглеводневому розчиннику, такому як бензол, толуол чи н-гексан, чи їхній суміші). Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (121, сполуки (13) та металевого реагенту чи температури реакції, загалом він зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Металевий реагент та сполука (12) краще використовуються у кількості від 1 до 1,2 молей на один моль сполуки |131|.
Сполука (10| може бути, загалом, одержана шляхом обробки сполуки |14| кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою) у спиртовому розчиннику (наприклад, метанол чи етанол) при температурі від - 80 до 80"С протягом часу від 5 хвилин до 24 годин.
СспосІБ с
Сполука (1сі|, у якій О позначає алкенілен, приєднаний до Неї фрагментом з ненасиченим зв'язком, може бути одержана за реакцією Віттіга з використанням сполуки (15) та сполуки (161. т
Ві-Неє-сно 3 РізР-СНИ ДАЕ --ж ВІ--Нес-СН--Сн-0й- (15) (16) (16) де В", Неї, Е та Т мають значення, визначені вище, РА позначає феніл, 0? позначає алкенілен, що містить на два атоми карбону менше, ніж О (О має значення, визначене вище), чи групу формули (2) вище.
Реакція може бути проведена, загалом, у розчиннику, подібному до того, що використовується у Способі вище, у присутності основи (наприклад, гідроксиду натрію) при температурі від -20 до 150"С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (15| та сполуки (16) чи температури реакції, загалом, придатні значення знаходяться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Сполука (16) краще використовується у кількості від 1 до 1,2 молей на один моль сполуки (151.
СспОосІБО
Сполука 9) за даним винаходом, у якій Неї позначає групу формули (За);
Х
-ї
М
(Ба) де Х та В"? мають значення, визначені вище, Е позначає групу формули |З) чи (|4), а 7 позначає алкоксикарбоніл, може бути також одержана шляхом проведення реакції сполуки (17| з оксихлоридом фосфору, тіонілхлоридом, пентоксидом фосфору, реагентом Деві-метилом - (2,4-біс(метилтіо)-1,3-дитіа-2,4- дифосфетан-2,4-дисульфідом), реагентом Лоусона - (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4- дисульфідом), аміаком чи алкіламіном. Якщо використовуються оксихлорид фосфору, тіонілхлорид чи пентоксид фосфору, то можуть бути одержані оксазольні похідні, якщо використовуються реагент Деві-метил чи реагент Лоусона, можуть бути одержані тіазольні похідні, а якщо використовуються аміак чи алкіламін, то можуть бути одержані імідазольні похідні.
СОКІВ РОСЬ чи Х
ЕВЕАСОМНАЯ 0/----- ві-х
Б--ЕЇ реагент Лоусона і т.п. М р--в! ап (14) де В", О та В!5 мають значення, визначені вище, а Е! позначає групу формули І(З1Ї чи (411: у в3 в
М Кк - х М соди --0-С05К соки ? (сно 2 (41) . (31) де ВУ, ВУ, В", М та р мають значення, визначені вище.
Загалом, реакція може бути проведена у відповідному розчиннику (наприклад, вуглеводневому розчиннику, такому як бензол, толуол чи ксилол, галогенованому вуглеводневому розчиннику, такому як хлороформ чи дихлорметан, полярному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід (ДМФ), ефірному розчиннику, такому як, тетрагідрофуран (ТГФ) чи діетиловий ефір, або оцтовій кислоті, чи їхній суміші) при температурі від -10 до 200"С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду реагенту (наприклад, оксихлорид фосфору, реагент Лоусона, алкіламін), виду сполуки (17| чи температури реакції, він загалом придатно знаходиться в інтервалі від ЗО хвилин до 24 годин. Оксихлорид фосфору, тіонілхлорид, пентоксид фосфору, реагент Деві-метил, реагент Лоусона, аміак чи алкіламін краще використовуються у кількості від 1 до 10 молей на один моль сполуки (171.
СПОСІБЕ
Сполука (1е| за даним винаходом, у якій Неї позначає групу формули |За| вище, Е позначає групу формули |4) і 7 позначає алкоксикарбоніл, може також бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (18) та сполуки (191. х 15 І ві
М
1 и
В - в они-б-соКМИ -- (А 5 -» сви 19) (18) 15
Х 3 рі "- це М,
МК ві сну-у--0-- сови
Пе) де В", ВУ, ВУ, В", В, Х, У, Ї та О' мають значення, визначені вище.
Реакція може бути проведена, загалом, у розчиннику, подібному до того, що використовується у Способі А вище, у присутності основи (наприклад, гідриду натрію чи карбонату натрію) при температурі від -20 до 15076.
Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (18) та сполуки (19| чи температури реакції, він загалом придатно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Сполука (19| краще використовується у кількості від 1 до 1,2 молей на один моль сполуки (181.
СПОСІБ Е
Сполука |(14| за даним винаходом, у якій Неї позначає групу формули (|За| вище, може також бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (201) та сполуки (211.
А де дей
В'-сХВВ» Кк ж х Ми і
НЕ 8 й 1-Х ви їі де В", А, 0, Е" та Х мають значення, визначені вище, а І! позначає хлор чи бром.
Реакція може бути проведена, загалом, без розчинника чи у розчиннику, подібному до того, що використовується у Способі А вище, у присутності основи (наприклад, гідриду натрію чи карбонату натрію) при температурі від -20 до 150"С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (201 та сполуки (211Ї чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Сполука (211) краще використовується у кількості від 1 до 1,2 молей на один моль сполуки (201. спосІіБ а
Сполука (Пп) за даним винаходом, у якій 7 позначає карбоксигрупу, може бути одержана шляхом гідролізу сполуки (19) за даним винаходом, у якій 2 позначає алкоксикарбоніл.
Сполука (194| за даним винаходом може бути одержана шляхом надання змоги сполуці |1п| за даним винаходом конденсуватися зі спиртом (73) чи вступити до реакції з алкілувальним агентом.
Крім того, сполука 1їЇ за даним винаходом, у якій 7 позначає карбамоїл, М-гідроксикарбамоїл, М- алкілкарбамоїл чи М,М-діалкілкарбамоїл, може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (Й) за даним винаходом зі сполукою (821, тобто, аміаком, гідроксиламіном, алкіламіном чи діалкіламіном.
Гідроліз 2
ВА-НеЄ-4-82 5534. КА-Неб-0-Е
Пів) и (в)
ВК -ОН (73) або алкілувальний агент
ВХ. 8 (82) з
Ку вА-не--0-ї 111) де В", В", Неї, О та Е! мають значення, визначені вище; В" позначає гідроген і ВЗ позначає гідроген, гідроксильну групу чи алкіл, або В" позначає алкіл і В? позначає алкіл; Е? позначає групу формули (321 чи (І421;
ЕЗ позначає групу формули ІЗЗІ чи (431: в ві в - р х/ (сно) -ї СОН --С-А-С0оН (32) | (42) ку 7 юю В" х Ж -- ок (Се) Шк в ур (33) (43) де ВУЗ, ВУ, В", ВУ, У та р мають значення, визначені вище.
Гідроліз сполуки (19| може загалом бути проведений у змішаному розчиннику, що складається зі спиртового розчинника, такого як метанол, етанол, ізопропанол чи трет-бутиловий спирт, та води у присутності кислоти (наприклад, хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти чи п-толуолсульфокислоти) чи основи (наприклад, гідроксид натрію чи гідроксид калію) при температурі від -20 до 15070. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (19| чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Кислота чи основа краще використовуються у кількості від 1 до 20 молей на один моль сполуки 1941.
Конденсація між сполукою (|1п| та спиртом (73| може бути, загалом, проведена з використанням спирту як розчиннику у присутності кислоти (наприклад, хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти чи п- толуолсульфокислоти) при температурі від -20 до 15070. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (ТП, виду спирту чи температури реакції, він загалом зручно находиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Кислота краще використовується у кількості від 0,1 до 1,2 молей на 1 моль сполуки | ТП).
Зазначена реакція конденсації може також бути проведена у розчиннику, подібному до того, що використовується у Способі А вище, у присутності агента конденсації (наприклад, / М,М'- дициклогексилкарбодіїмід чи 1,1"-карбонілдіїімідазол) при температурі від -20 до 150"С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки |11)|, виду спирту чи агента конденсації, чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Агент конденсації краще використовується у кількості від 1 до 1,2 молей на 1 моль сполуки (1 ПНІ.
Реакція між сполукою |1й| та алкілувальним агентом (наприклад, триметилсилілдіазометан/метанол, метилиодид) може бути проведена у розчиннику, подібному до того, що використовується у Способі А вище при температурі від -20 до 150"С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки |(1ЙІ, виду алкілувального агента чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від ЗО хвилин до 24 годин. Алкілувальний агент краще використовується у кількості від 1 до 2 молей на 1 моль сполуки | НІ.
Реакція між сполукою |11) та сполукою І82| може бути проведена у спосіб, аналогічний до зазначеної реакції конденсації між сполукою |1Й) та спиртом (731. Крім того, сполука /1ї|Ї за даним винаходом може бути одержана шляхом проведення реакції реакційноздатного похідного сполуки |1й)| та сполуки (|82| у спосіб, відомий фахівцям. Приклади реакційноздатних похідних включають реагенти, що загалом використовуються в амідуванні, такі як галоїдангідриди кислот (хлорангідрид кислоти чи бромангідрид кислоти), змішаний ангідрид кислоти, активований амід і т.п.
Наприклад, якщо як реакційноздатне похідне використовується галоїдангідрид кислоти, то реакція може бути проведена у апротонному розчиннику (наприклад, полярному розчиннику, такому як ацетонітрил чи М,М- диметилформамід (ДМФ), ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) чи дієетиловий ефір, галогенованому вуглеводневому розчиннику, такому як хлороформ чи дихлорметан, вуглеводневому розчиннику, такому як бензол, толуол чи н-гексан, або їхній суміші) у присутності основи (наприклад, карбонату калію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, піридину, 4-диметиламінопіридину, триетиламіну, гідроксиду натрію) при температурі від -20 до 1007С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду галоїдангідриду кислота та сполуки ІЗ2| чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Сполука І82| краще використовується у кількості від 1 до 1,2 молей на один моль галоїдангідриду кислоти.
СспОосІБ Н
Сполука (Кк) за даним винаходом, у якій О позначає алкенілен, приєднаний до Неї через фрагмент з ненасиченим зв'язком, може також бути одержана шляхом дегідрогенування сполуки (|1)| за даним винаходом, у якій О позначає алкілен.
Крім того, сполука КІ) за даним винаходом може також бути одержана шляхом гідрогенування сполуки
Пт за даним винаходом, у якій Ю позначає алкінілен, приєднаний до Неї через фрагмент з ненасиченим зв'язком.
Сполука І1/| за даним винаходом може також бути одержана шляхом гідрогенування сполуки ПК) за даним винаходом.
К--Неє-СНосна-р-К! аз ж
Гідрогенування В Чес--снеСн--2-в! р пк І
ВА Нес-сео- б-р Гідрогенування (Ів) де В", Неї, О-Та Е! мають значення, визначені вище.
Дегідрогенування сполуки |1Ї|) може бути проведене шляхом проведення реакції сполуки з М- бромсукцинімідом (МВ5) чи М-хлорсукцинімідом (МС5) у розчиннику, подібному до того, що використовується у Способі А вище, при температурі від -20 до 150"С, а потім проведення реакції з основою (наприклад, гідроксидом натрію чи гідроксидом калію) у спиртовому розчиннику, такому як метанол чи етанол. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки |1)| чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від ЗО хвилин до 24 годин. МВ5, МО5 чи основи краще використовуються у кількості від 1 до 1,2 молей на 1 моль сполуки |1)).
Гідрогенування сполуки (1т| може бути проведене у спиртовому розчиннику (наприклад, метанолі чи етанолі) у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, паладій-карбонат кальцію чи паладій-вугілля) при температурі від -20 до 1507С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки | ті, паладієвого каталізатора чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин.
Паладієвий каталізатор краще використовується у кількості від 0,05 до 0,5 молей на 1 моль сполуки (ті.
Гідрогенування сполуки (1К| може бути проведене у спиртовому розчиннику (наприклад, метанолі чи етанолі) у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, паладій-вугілля) при температурі від -20 до 15070. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки |1КІ, паладієвого каталізатора чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від ЗО хвилин до 24 годин. Паладієвий каталізатор краще використовується у кількості від 0,05 до 0,2 молей на 1 моль сполуки (КІ.
СПОСІБ І
Сполука (1п| за даним винаходом, у якій 7 позначає гідроксиметил, може бути одержана шляхом відновлення сполуки (194) за даним винаходом, у якій 72 позначає алкоксикарбоніл.
Відновлення
ВА-Неф-0--5 0 ---- ВА-НеС-0-ї
Пе) Ол) де В", Неї, О, Е" мають значення, визначені вище, Е" позначає групу наведеної нижче формули (341 чи
І441: ч Ку КИ у -у-- СВО сно) 0 СНоОВ й (З де Н, А, У та р мають значення, визначені вище.
Реакція може бути проведена у присутності відновлювального агента (наприклад, гідриду літію-алюмінію, борогідриду натрію чи літійдізобутилалюмінійгідриду) у відповідному розчиннику (наприклад, ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) чи діетиловий ефір, полярному розчиннику, такому як М,М- диметилформамід (ДМФ) чи диметил сульфоксид, спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол чи ізопропанол, чи їхній суміші) при температурі від -20 до 100"С. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (19) чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Відновлювальний агент краще використовується у кількості від 0,5 до 2 молей на один моль сполуки па.
СПОСІБ
Сполука Та), у якій Е позначає групу формули |ЗІ чи |4| і 7 позначає ціаногрупу, може бути одержана зі сполука (рі за даним винаходом, у якій 2 позначає карбамоїл чи М-гідроксикарбамоїл.
Дегідратуючий агент 1 т.д.
ВА ЩеЄ-0-Е О0---жя ВА-НеЄ-й-ї6
Ов) Па) де В", Неї та О мають значення, визначені вище, Е? позначає групу формули ІЗ5І чи (45), і ЕУ позначає групу формули |ЗбІ чи І461:
А вд м х мне --0 оохнкй (Сцо)юї 0 ЗОМНЕ шин - 51 (зв) мо)
Я. З З ві
Ж АК КЕ
М сфор (СнезвняОбеМ ШО г їже
НЕТУ) іо де ВУ, ВУ, У та р мають значення, визначені вище, а В"? позначає гідроген чи гідроксильну групу.
Якщо використовується вихідна сполука, у якій 7 позначає карбамоїл, тобто, В"? позначає гідроген, вона може бути загалом оброблена дегідратуючим агентом (наприклад, пентоксидом фосфору, тіонілхлоридом, трифтороцтовим ангідридом чи М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом) без розчинника чи у розчиннику, подібному до того, що використовується у Способі А вище. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки (рі, виду дегідратуючого агента чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 24 годин. Дегідратуючий агент краще використовується у кількості від 1 до 5 молей на 1 моль сполуки (рі.
Якщо використовується вихідна сполука, у якій 7 позначає М-гідроксикарбамоїл, тобто, В!? позначає гідроксильну групу, то реакція може бути проведена у відповідності до методу А.Гідцогі єї аї., Зупіпевів, 168 (1987).
СПОСІБ Кк
Сполука (14 за даним винаходом, у якій Е позначає групу формули |ЗІ чи (4 і 7 позначає 1Н-5-тетразоліл, може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (14| за даним винаходом, у якій 7 позначає ціаногрупу, з азидом.
Азид
КА-Неє-0-Е0. 32320000 ВА Неє-0-ї!
Па) пк де В", Неї, О та Е?ЄУ мають значення, визначені вище, а Е" позначає групу формули ІЗ371 чи І47|:
З
В ге м
Ї -- (СН) в |і у
М М
(зт) Щт (47) Н
Н де ВУ, ВУ, М та р мають значення, визначені вище.
Реакція може бути загалом проведена у відповідному розчиннику (наприклад, спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол чи метоксіетанол, вуглеводневому розчиннику, такому як бензол чи толуол, галогенованому вуглеводневому розчиннику, такому як хлороформ чи дихлорметан, полярному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід (ДМФ) чи диметилсульфоксид, ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), чи їхній суміші) у присутності азиду (наприклад, азиду натрію, азидтриметилсилану чи азидтриметилстануму) при температурі від 0 до 200"С. Реакція може бути проведена у присутності добавки, такої як хлорид літію чи хлорид амонію. Хоч час реакції змінюється у залежності від виду сполуки |1а|, виду азиду чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 100 годин.
СПОСІБ
Сполука |15| за даним винаходом, у якій Е позначає групу формули |ЗІ чи (4) ії 7 позначає 1-алкіл-5- тетразоліл чи 2-алкіл-5-тетразоліл, може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки п за даним винаходом, у якій 7 позначає 1Н-5-тетразоліл, з алкілувальним агентом. 1 КО,
В--Неє--8. Аж ВА-Нек-0-йЙ (123 0151 де В", Неї, 0, Е" та І мають визначені вище значення, В? позначає алкіл і Е" позначає групу формули ІЗ8)І чи І481:
ри Я Ж ра щі де ще Ки чи НІ
На чи ЧІ хо . ї ї БІ р (ВІ
К й з
К х -я К ях й но --- вони ШІ
К- ши яка У ей ув де ВУ, ВУ, У, р та В2О мають значення, визначені вище.
Реакція може бути проведена, наприклад, у розчиннику, подібному до того, що використовується у
Способі А вище, у присутності алкілувального агента (наприклад, галоїдалкілу, алкілмезилату чи алкілтозилату) та основи при температурі від 0 до 150"С. Приклади використовуваної основи включають органічний амін (наприклад, піридин чи триетиламін), гідрид металу (наприклад, гідрид натрію), неорганічну основу (наприклад, карбонат калію, бікарбонат натрію чи гідроксид натрію). Хоч час реакції змінюється у залежності від виду вихідного матеріалу чи температури реакції, він загалом зручно знаходиться в інтервалі від 30 хвилин до 100 годин. Галогенуючий агент та основа використовують обидва у кількості від 1 до 10 молей, краще, від 1 до 5 молей на один моль сполуки (1 п.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у формі таутомерів. Даний винахід включає відповідні таутомери до обсягу винаходу.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у формі геометричних ізомерів внаслідок присутності подвійного зв'язку. Даний винахід включає відповідні геометричні ізомери та їхні суміші.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у формі стереоізомерів внаслідок присутності асиметричного атому карбону. Даний винахід включає відповідні стереоізомери та їхні суміші.
Такий стереоізомер може бути одержаний з суміші за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем.
Крім того, вказаний стереоїзомер може бути одержаний з суміші методом рідинної хроматографії з використанням колонці для відокремлення оптично активної речовини (наприклад, СНІВАГЇСЕЇ ФО ОО,
СНІВАГ СЕЇ Ф ОБ, САЇІСЕЇ,, Ц.).
Якщо сполука за даним винаходом має карбоксильну групу, вона може бути перетворена на фармацевтично прийнятну сіль у відомий спосіб. Приклади фармацевтично прийнятної солі включають сіль лужного металу (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль, і т.д.), сіль лужноземельного металу (наприклад, кальцієва сіль, магнієва сіль, і т.д.), сіль амонію, сіль з органічним аміном (наприклад, триетиламіном, лізином, аргініном, і т.д.), і т.п.
Наприклад, сіль лужного металу сполуки за даним винаходом може бути одержана шляхом додавання одного еквівалента гідроксиду натрію чи гідроксиду калію до сполуки за даним винаходом, краще, у спиртовому розчиннику.
Сіль лужноземельного металу сполуки за даним винаходом може бути одержана шляхом розчинення солі лужного металу, одержаної у згаданий вище спосіб, у воді, метанолі, етанолі чи змішаному розчиннику, що складається з них, та додавання одного еквівалента хлориду кальцію і т.п.
Якщо сполука за даним винаходом є основною, вона може бути перетворена на фармацевтично прийнятну сіль у відомий спосіб. Приклади солі включають сіль з неорганічною кислотою, такою як хлористоводневою кислотою, сірчаною кислота, азотною кислотою, фосфорною кислотою і т.п.; чи сіль з органічною кислотою, такою як фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, метансульфокислотою, п- толуолсульфокислотою і т.п. Наприклад, хлористоводнева сіль сполуки за даним винаходом може бути одержана шляхом додавання одного еквівалента хлористоводневої кислоти до сполуки за даним винаходом, краще, у спиртовому розчиннику.
Сполука за даним винаходом чи її сіль може бути виділена та очищена з реакційної суміші описаної вище реакції будь-яким звичайним методом, наприклад, екстракцією, концентруванням, нейтралізацією, фільтрацією, перекристалізацією, хроматографією на колонці, тонкошаровою хроматографією і т.п.
Сполуки, що використовуються як вихідний матеріал для одержання сполук за даним винаходом, є відомими сполуками чи можуть бути, наприклад, одержані у відповідності до способів, описаних нижче чи у
Типових прикладах.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК | 1141 та (116)
Поміж сполук формули (111), що використовуються як вихідний матеріал у Способі А, ті, у яких О позначає
СНне-0! і М позначає оксиген (сполука |11аї) чи сульфур (сполука (1101) можуть бути одержані у відповідності до таких способів.
он у-- 90 ї-6- (сні) «СО т-ді х (во) (сно) вон би (сне) ро
ВІ--Неє-СНо-ї, . (12) - КД ВА Неє-СнучИ! х (52) (СН) 570
І он - «НН Я - Квести пів) (сно) вон 1) Бромувальний агент 5Н твою ; в певтсунйК 2) (МН») 205 Ки п) (СН) ВЗН де В", Неї, О", р, Т та Ї мають значення, визначені вище.
Сполука ІЗ51| може бути одержана шляхом дегідратаційної конденсації сполуки |50О| та ацетону у відповідному розчиннику (наприклад, бензолі) у присутності кислотного каталізатора (наприклад, п- толуолсульфокислоти).
Сполука І52| може бути одержана шляхом додавання три-н-бутилфосфіну та йодиду купруму до сполуки
ІБ1Ї у відповідному розчиннику (наприклад, безводному тетрагідрофурані) та проведення реакції зі сполукою 121 при температурі -607С чи нижче. Замість три-н-бутилфосфіну та йодиду купруму може бути використаний магній.
Сполука (11а| може бути одержана шляхом обробки сполуки І521| у відповідному розчиннику (наприклад, етанолі чи метанолі) за кислотних умов (наприклад, у присутності піридиній-п--олуолсульфонату) при температурі відО до 10070.
Сполука (115| може бути одержана шляхом перетворення сполуки (17а| на бромід за реакцією з бромувальним агентом (наприклад, трифенілфосфін/чотирибромистий карбон чи трибромід фосфору) у відповідному розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, бензол), а потім проведення реакції з тіосечовиною при температурі від -20 до 100"С.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |5оа
Поміж сполук формули І50ОЇ, що використовуються як вихідний матеріал для одержання сполуки (|11а вище, сполуки (5дОаї, у яких р дорівнює 1, можуть бути одержані у відповідності до таких способів. сно (сбовІВ ще (54) Сов ІДНнОВЛеНнНняЯ Н тот тА -я 18 (53) (55) Со (50) Н де 0! та Т мають значення, визначені вище, і В'"З позначає алкіл.
Сполука (55| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І53| та складного діефіру малонової кислоти І|54| у відповідному розчиннику (наприклад, безводному тетрагідрофурані) у присутності основного каталізатора (наприклад, гідриду натрію) при температурі від -50 до 10070.
Сполука (Зба| може бути одержана шляхом введення сполуки І55)| у реакцію у спосіб, аналогічний до описаного у Способі І вище.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |5ОБІ
Поміж сполук формули І50ОЇ, що використовуються як вихідний матеріал для одержання сполуки (|11а) вище, сполуки І5ОБІ, у яких р дорівнює 0, можуть бути одержані у відповідності до таких способів.
Окиснення Н тА сне СВ я ТВ (58) (вові ЗВ де 0! та Т мають значення, визначені вище.
Сполука |5ОБ| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки |56| з окисним агентом (наприклад, тетроксидом осмію) у відповідному розчиннику (наприклад, діетиловому ефірі) при температурі від -20 до 50760.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |5ОСІ
Поміж сполук формули І50ОЇ, що використовуються як вихідний матеріал для одержання сполуки (|11а) вище, сполуки (50с|, у яких р дорівнює 2, можуть бути одержані у відповідності до таких способів. 18 і /Оант т-сносОовя вв) Со 2-4 т-0-К.-Свусодів (ву СК ве) Сбов/В
І) Гідроліз СОН о -/ Відновлення ОН пенні и 2) Декарбоксилювання он (60) (50с)
де 0", Т та В"З мають значення, визначені вище.
Сполука І59| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І55| та сполуки 58) у відповідному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані чи етанолі) у присутності основи (наприклад, алкоксиду натрію, такому як етоксид натрію чи гідрид натрію) при температурі в інтервалі від -207С до кімнатної температури.
Сполука (6ОЇ може бути одержана шляхом проведення гідролізу сполуки І59| у спосіб, аналогічний до описаного у Способі Сх вище, з наступним проведенням реакції декарбоксилювання шляхом нагрівання при температурі від 50 до 1507С без розчинника чи у відповідному розчиннику (наприклад, ксилол, толуол, етилацетат чи їхні суміші).
Сполука |50с| може бути одержана шляхом проведення відновлення сполуки 60) у спосіб, аналогічний до описаного у Способі І вище.
Сполука (50с| може також бути одержана шляхом проведення етерифікації сполуки І6О| у звичайний спосіб з наступним відновленням у спосіб, аналогічний до описаного вище.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК | 11с| та 114)
Поміж сполук формули (11), що використовуються як вихідний матеріал у Способі А, ті, у яких Неї позначає групу формули (5аї, О позначає 0!-СН», р дорівнює 1 і М позначає оксиген (сполука (11с|) чи сульфур (сполука (1141), можуть бути одержані у відповідності до таких способів. и сно (С0оВ18) ки в- Х міс к- ке
МК тв сват, М трі. сну-сн(созвів) (18 (81) х 15
Відновлення ві - я ча (Пс) Н 1) Бромувальний х Ів агент в- хе сн 2) (но) зс5 й Й Ї (119) ЗН де В", В", В", 0/, Х та Ї мають значення, визначені вище.
Сполука ІЗ!Ї може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (18| та діалкілового ефіру малонової кислоти у відповідному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані чи етанолі) у присутності основи (наприклад, алкоксиду натрію, такому як етоксид натрію, чи гідриду натрію) при температурі в інтервалі від - 20"С до кімнатної температури.
Сполука (11с| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки ІЗ1| у спосіб, аналогічний до описаного у Способі І вище.
Сполука (114| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (11є)| у спосіб, аналогічний до способу одержання сполуки (116) зі сполуки |11аї.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |13)
Сполука (13), що використовується як вихідний матеріал у Способі В, може бути одержана у відповідності до таких способів. вк вк хи 1-04 (53) МІ
НЖ--С- СОВА 0-6 со (19) (81) ! в в
Гідроліз М --- - 2 Т-1--0--С05Н (62)
ВІЗ ви
М
« На-С-Снобн вк А - и -- т-во Ав (13) Кум де ВУЗ, ВУ, В", ВЗ, В", р/, У та Т мають значення, визначені вище.
Сполука ІЄЇ| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (19| та сполуки І53| у спосіб, аналогічний до описаного у Способі Е.
Сполука І62| може бути одержана шляхом обробки сполуки |61| у спосіб, аналогічний до гідролізу, описаного у Способі Сх вище.
Сполука |(13| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І621| та сполуки І63| у відповідному розчиннику (наприклад, толуол) при температурі від 90 до 15070.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |16)
Сполука (16), що використовується як вихідний матеріал у Способі С, може бути одержана у відповідності до таких способів.
Рв І
Т-Сно "о РВуРАСНЯ ЮА (во 6) де Е, 02, Т та РИ мають значення, визначені вище.
Сполука (16Ї може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І64| та трифенілфосфіну у розчиннику, аналогічно до описаного вище Способу А при температурі від -20 до 150760.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |17)
Сполука І17)|, що використовується як вихідний матеріал у Способі О, може бути одержана у відповідності до таких способів. соків сознів ві-со-т ою ВАК шт ві--соми--Х (65) содк со ия (66) (673 т-0-8! 18 - СОКИ гідролі сон в) в--сомн--К-р--в ал, висох сов 2) Декарбоксилювання р--к2 (693 (703 (ВІ5С0) 50 ів сові ти сок п. - Я ВІ сох-Х - тон, ві--сохн- п-я2 або алкілувальний агент В-її (723 (17) де В", В", В», ВВ, Е", Е2, О та Т мають значення, визначені вище.
Сполука І67| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І65)| та сполуки І66) у розчиннику аналогічно описаному вище Способу А у присутності основи (наприклад, триетиламіну чи диметиланіліну) при температурі від -20 до 150760.
Сполука І69| може бути одержана зі сполук І67| та (68) у спосіб, аналогічний до того, що використовувався для одержання сполуки І59| вище.
Сполука (70) може бути одержана зі сполуки І|69| у спосіб, аналогічний до того, що використовувався для одержання сполуки І|БОЇ вище.
Сполука (72| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І701| та сполуки (711 у відповідному розчиннику (наприклад, піридині) при температурі від 50 до 110"С, а потім - від ЗО до 100"С після додавання води.
Сполука (17|Ї може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (721, аналогічної до описаної у способі Сх вище, у якій сполуку 191) одержують зі сполуки (1 п).
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |бва
Поміж сполук формул Іб8|, що використовуються як вихідний матеріал для одержання сполуки (|17| вище, сполука |бвВаї, у якій Е' позначає групу формули (31), може бути одержана у відповідності до таких способів.
ТН вЗсосоК сову дз
Т- на ін) х п (14) (сно) в'я (вва) (сно) В у Сов де 0, Т, У, р, ВЗ та В"! мають значення, визначені вище.
Сполука Ібв8а| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (221 та сполуки І74|, яка може бути одержана у такий самий спосіб, як сполука |50|, аналогічний до описаного у Способі А вище.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |б8БІ
Поміж сполук формули 681, що використовуються як вихідний матеріал для одержання сполуки |17| вище, сполуки 6801, у яких Е! позначає групу формули (41) можуть бути одержані у відповідності до таких способів. в и ве
Х/ Т-0- (15) Ми н--со98- - - - -- Т-0-ї-«-с05811 ц9) (68Б3 де 0, Т, М, ВУ, В та В"! мають значення, визначені вище.
Сполука |(680| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (19| та сполуки І75) у спосіб, аналогічний до описаного для одержання сполуки І61| вище.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ 18)
Сполука (18), що використовується як вихідний матеріал у Способі Е, може бути одержана у відповідності до таких способів.
Х Відновлення Х 0
МК ді. сови М трісне (76) (п) х 15 пт В-К Х
Кр сю, (18) де В", В", В"5, Х, р! та Ї мають значення, визначені вище.
Сполука І77| може бути одержана зі сполуки І76Ї, яку одержують у спосіб, описаний у Способі О вище, і відповідності до методики, описаної у Способі І вище.
Сполука (18) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І77| та бромувального агента (наприклад, трифенілфосфін/тетрабромід карбону) чи галоїдангідриду сульфокислоти (наприклад, п- толуолсульфонілхлорид) у розчиннику за методикою, аналогічною до описаної у Способі А вище, при температурі від -20 до 150760.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ |21)
Сполука (21), що використовується як вихідний матеріал у Способі Е, може бути одержана у відповідності до таких способів. Щ й нене ПИ ЗК Я іт КУ ся ' ця З . А. д-р Склекснмя . ци Ши й ни и Ся ее Щи ї : тя е
І -щ : де В», О, Е! та І! мають значення, визначені вище.
Сполука І79| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки 178) з окисним агентом (наприклад, м-хлорпербензойною кислотою) у відповідному розчиннику (наприклад, дихлорметан) при температурі в інтервалі від -107С до кімнатної температури.
Сполука І8ЗОЇ може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І79| з хлоридом літію чи бромідом літію у відповідному розчиннику (наприклад, безводному тетрагідрофурані) при кімнатній температурі.
Сполука І21| може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки І8ЗО|Ї з реагентом Джонса (наприклад, конц.сірчаної кислоти та оксиду хрому(МІ)) при кімнатній температурі.
Сполука за даним винаходом виявляє ефект зниження тригліцеридів крові ефект та ефект зниження Іі -
С, і тому є придатною для профілактики та лікування хвороб, таких як гіперліпідемія, спричинених підвищеним рівнем тригліцеридів крові чи рівнем загального холестерину.
Сполуки за даним винаходом виявляли різні ефекти у мишей КК-АХУ, які є тваринною моделлю МІООМ і у яких розвивається гіпертригліцеридимія, гіперглікемія та гіперінсулінемія, такі як ефект зниження тригліцеридів крові, ефект зниження холестерину ліпопротеїдів дуже низької густини (тут та надалі позначаються як "МІ І -
С"), ефект зниження Ї01-С та ефект зниження глюкози крові, ефект зниження інсуліну крові, чи ефект підвищення НОЇ-С чи ефект зниження атерогенного індексу і, як очікується, є особливо кращими профілактичними чи лікувальними агентами при артеріосклерозі у порівнянні з відомими сполуками. Крім того, токсичність сполук за даним винаходом є досить низькою порівняно з ефективною дозою.
Відповідно до цього, сполуки та фармацевтичні композиції за даним винаходом є не лише придатними для профілактики та лікування артеріосклерозу, спричиненого гіперліпідемією, але також застосовні до профілактики та лікування, наприклад, інфаркту міокарда, захворювань коронарної артерії, включаючи реоклюзію після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), стенокардії та ішемічної хвороби серця, спричиненої захворюваннями коронарної артерії, інфаркту головного мозку, включаючи інфаркт кортикальної гілки та інфаркт проникної гілки, тромб та артеріосклероз, викликаний тими самими причинами і т.п.
Крім того, сполуки та фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути використані у профілактиці та лікуванні ожиріння, гіпертензії, цукрового діабету, особливо інсуліннезалежного цукрового діабету.
Якщо сполука за винаходом вводиться як лікарський засіб, вона може бути введена ссавцям, включаючи людину, як така або у формі фармацевтичної композиції, що містить сполуку у фармацевтично прийнятному, нетоксичному та інертному носії в концентрації, наприклад, від 0,195 до 99,595, краще, від 0,595 до 90905.
Приклади застосовного носія включають тверді, напівтверді чи рідкі розріджувачі, наповнювачі та інші допоміжні речовини для композицій, причому використовується принаймні одна з них. Фармацевтичні композиції, краще, вводять у дозованій лікарській формі. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути введені внутрішньовенно, перорально, у тканини, місцево (наприклад, трансдермально) чи ректально. Звичайно, використовується дозована лікарська форма, яка є особливо кращою для кожного зі способів введення. Особливо кращим є пероральне введення.
Дозування фармацевтичних композицій для профілактики чи лікування артеріосклерозу треба, краще, регулювати з урахуванням стану пацієнта, такого як вік, вага тіла, шлях введення, природа та тяжкість захворювання; але добова доза сполуки за даним винаходом як активного інгредієнта для дорослого може загалом складати 0,1-100мг/людину, краще, 0,5-20мг/людину. Вказаний вище діапазон доз є некритичним, і у деяких випадках достатньою може виявитися доза, нижча від вказаного діапазону, а в інших випадках може бути потрібною доза вище вказаного діапазону. Добова доза може бути введена 2 чи З кратними дозами.
Якщо фармацевтична композиція має бути використана для профілактики чи лікування цукрового діабету чи інших хвороб, доза сполуки за даним винаходом може бути встановлена у відповідності до наведених вище значень.
НАЙКРАЩИЙ СПОСІБ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Наведені нижче Приклади, включаючи Типові приклади, Робочі приклади, Тестові приклади та Приклади композицій дані для додаткової більш детальної ілюстрації даного винаходу, і не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.
Типовий приклад 1
Діетил-(4-хлорбутил)малонат
До 458мл сухого.тетрагідрофурану (ТГФ) додають 13,4г 6095 гідриду натрію, і 160,6г діетилмалонату додають по краплях при перемішуванні при охолодженні льодом. Після додавання реагентів продовжують перемішування протягом 15 хвилин і додають 57,3г 1-бром-4-хлорбутану. Суміш перемішують протягом 50 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у охолоджену льодом воду, нейтралізують розведеною хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок дистилюють при зниженому тиску одержуючи 26,8г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини. Т.кип. 127-130" (5мм рт.ст.).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 1, були одержані такі сполуки:
Діетил-(З-хлорпропіл)малонат; і
Діетил-(5-хлорпентил)малонат.
Типовий приклад 2
Діетил-(5-гексеніл)умалонат
До 120мл сухого тетрагідрофурану (ТГФ) додають 4,9г 60905 гідриду натрію, і 29,5г діетилмалонату додають по краплях при перемішуванні з охолодженням льодом. Після додавання реагентів продовжують перемішування протягом 15 хвилин, а потім додають до суміші 10г б-бром-1-гексену і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 21 години. Реакційний розчин охолоджують, виливають у охолоджену льодом воду, нейтралізують розведеною хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодекю С-200, н-гексанх'етилацетат -20:1), одержуючи 14,5г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,23-1,47 (1ОН, м), 1,84-2,11 (АН, м), 3,28-3,37 (1Н, м), 4,14-4,25 (АН, м), 4,91-5,05 (2Н, м), 5,69-5,90 (1Н, м).
Типовий приклад З б-Хлор-2-гідроксиметил-1-гексанол
До 214мл сухого ефіру додають 8г огідриду літію-алюмінію о, і розчин 26,7г діетил-(4- хлорбутилумалонату/5Змл сухого ефіру додають по краплях при перемішуванні з охолодженням льодом.
Після 1-годинного перемішування при кімнатній температурі суміш охолоджують водою з льодом і додають поступово 17Змл тетрагідрофурану/14,7мл води. Потім додають 14,7мл 1Н розчину гідроксиду натрію та З5мл води, перемішують протягом 15 хвилин, фільтрують для видалення нерозчинних речовин. Фільтрат концентрують, одержуючи 18,2г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини. 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,22-1,38 (2Н, м), 1,42-1,58 (2Н, м), 1,68-1,88 (ЗН, м), 2,36-2,44 (2Н, м), 3,55 (2Н, т), 3,61- 3,72 (2Н, м), 3,77-3,88 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 3, були одержані такі сполуки: 5-Хлор-2-гідроксиметил-1-пентанол; 7-Хлор-2-гідроксиметил-1-гептанол; і 2-Гідроксиметил-7-октен-1-ол.
Типовий приклад 4
Метил-с-5-(4-хлорбутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
До 270мл ацетонітрилу додають 18г б-хлор-2-гідроксиметил-1-гексанолу та 44г метилпіруватуу. До розчинуу суміші додають при перемішуванні 65,2г ефірату трифториду бору (приблизно 4795) при кімнатній температурі і перемішують протягом 14 годин. Реакційну суміш виливають у розчин бікарбонату натрію в охолодженій льодом воді та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УМаКкодею С-200, н-гексан'етилацетат ї-10:1), одержуючи 14,8г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 0,99-1,11 (2Н, м), 1,37-1,55 (5Н, м), 1,68-1,82 (2Н, м), 1,95-2,09 (1Н, м), 3,41 (2Н, т), 3,48- 3,60 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 3,92-4,00 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 4, були одержані такі сполуки: Метил-с-5-(З-хлорпропіл)-2- метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат; і Метил-с-5-(5-хлорпентил)-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат.
Типовий приклад 5
Діетил-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-(7)-2-бутеніл|малонат 2-(4-Хлор-(2)-2-бутенілокси|гетрагідро-2Н-піран (100г) розчиняють у 2000мл сухого тетрагідрофурану/вб0Омл сухого М,М-диметилформаміду. До розчину додають 100г діетилмалонату, а потім 25г 6095 гідриду натрію при перемішуванні з охолодженням льодом, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду і екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УМакоде(ю С-200, н- гексан'етилацетат -9:1), одержуючи 65,5г цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,27 (6Н, т), 1,50-1,90 (6Н, м), 2,67 (2Н, т), 3,39 (1Н, т), 3,45-3,60 (1Н, м), 3,80-3,95 (1Н, м), 4,05-4,35 (6Н, м), 4,61 (1Н, дд), 5,45-5,75 (2Н, м).
Типовий приклад 6 2-Гідроксиметил-6-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-(2)-4-гексен-1-ол
Діетил-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-(7)-2-бутеніл|малонат (65,5г) розчиняють у б5Омл сухого тетрагідрофурану, і додають до нього 15,1г боргідриду натрію. Розчин 110г метанолу/275мл тетрагідрофурану додають по краплях поступово при перемішуванні при нагріванні до кипіння зі зворотним холодильником.
Потім додають 13,18г хлориду літію та 11г боргідриду натрію і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 години. Реакційний розчин охолоджують та виливають у льодяну воду і екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодекю С-200, хлороформ), одержуючи 22,8г цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини. 1ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,40-1,90 (7Н, м), 2,20 (2Н, шир.), 2,26 (2Н, ддд), 3,46-3,90 (6Н, м), 4,10-4,30 (2Н, м), 4,68 (ІН, дд), 5,50-5,80 (2Н, м).
Типовий приклад 7
Метил-с-5-(4-гідрокси-(2)-2-бутеніл|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат
Ефірат трифториду бору (приблизно 4795, 26,8г) додають по краплях до розчину 21,79г 2-гідроксиметил-б- (тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-(2)-4-гексен-1-олу, 43О0мл ацетонітрилу та 38,57г метилпірувату при охолодженні льодом, і суміш перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають в розчин бікарбонату натрію у воді з льодом та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УлаКкодекю С-200, н-гексан'етилацетат -7:1), одержуючи 5,36г цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,85 (2Н, дд), 1,95-2,20 (1Н, м), 3,43 (2Н, дд), 3,84 (ЗН, с), 3,95 (2Н, ДД), 4,14 (2Н, дд), 5,44 (1Н, ддд), 5,70 (1Н, ддд).
Типовий приклад 8
Метил-с-5-(4-хлор-(7)-2-бутеніл|-2-метил-1,3-діоксан-г--2-карбоксилат
Метил-с-5-(4-гідрокси-(2)-2-бутеніл|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат (538мг) розчиняють у 12мл М,М- диметилформаміду, і додають 1,13г 2,4,6-триметилпіридину та 396мг хлориду літію. Потім додають по краплях при охолодженні льодом 1,07г метансульфонілхлориду, суміш перемішують протягом 9 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у льодяну воду, додають до нього 0,5Н хлористоводневу кислоту і розчин екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф б-200, н-гексан'етилацетат -9:1), одержуючи 561мг цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини. 1ТН-ЯМР (СОСІз) 6:1,52 (ЗН, с), 1,89 (2Н, дд), 2,00-2,20 (1Н, м), 3,45 (2Н, дд), 3,85 (ЗН, с), 3,95 (2Н, дд), 4,00 (2Н, дд), 5,53 (1Н, ддд), 5,72 (1Н, ддд).
Типовий приклад 9
Метил-с-5-(4-йод-(Е)-2-бутеніл|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
Метил-с-5-(4-хлор-(7)-2-бутеніл|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат (З0Омг) розчиняють у 5мл ацетону та додають до нього йодид натрію. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Реакційний розчин охолоджують, додають до нього льодяну воду і суміш екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 353Змг цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини.
ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,51 (ЗН, с), 1,79 (2Н, дд), 2,00-2,20 (1Н, м), 3,41 (2Н, дд), 3,81 (2Н, дд), 3,84 (ЗН, т), 3,93 (2Н, дд), 5,48-5,93 (2Н, м).
Типовий приклад 10
Метил-с-5-(4-йодбутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
Метил-с-5-(4-хлорбутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат (14,8г) розчиняють у 148мл ацетону і додають 44,2г йодиду натрію. Суміш перемішують протягом 22,5 годин при 40"С. Реакційний розчин концентрують, до залишку додають воду і розчин екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 19,9 г цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини. 1ІЄН-ЯМР (СОСІз) б: 0,99-1,10 (2Н, м), 1,30-1,45 (2Н, м), 1,51 (ЗН, с), 1,72-1,86 (2Н, м), 1,97-2,08 (1Н, м), 3,16 (2Н, т), 3,40 (2Н, т), 3,83 (ЗН, с), 3,92-4,00 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 10, були одержані такі сполуки:
Метил-с-5-(3З-йодпропіл)-2-метил-1,3-діоксан-г/-2-карбоксилат, і
Метил-с-5-(5-йодпентил)-2-метил-1,3-діоксан-і/-2-карбоксилат.
Типовий приклад 11 6б-Бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-2-гексин
У потоці аргону, 13,46г 3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-1-протну розчиняють у 135мл безводного тетрагідрофурану, і додають по краплях бомл розчину 1,6Н н-бутиллітію у гексані протягом 20 хвилин при перемішуванні при внутрішній температурі розчину -107С. Суміш перемішують протягом 1 години при такій саме температурі. Після перемішування протягом ще 1 години при кімнатній температурі, внутрішню температуру змінюють на -3"С і додають до суміші 16,7мл триаміду гексаметилфосфорної кислоти (НМРА).
Потім додають 58,14г 1,3-дибромпропану порціями при внутрішній температурі -107С і суміш перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у льодяну воду, екстрагують ефіром, промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок дистилюють при зниженому тиску, одержуючи 12,0г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
Т.кип. 121-1267С (5мм рт.ст.).
Типовий приклад 12
Метил-2-(6-бромгексилокси)-2-метилпропіонат
До 120мл сухого М,М-диметилформаміду додають 4,0г 6095 гідриду натрію. До суміші додають по краплях 11,81г метил-2-гідроксиізобутирату при перемішуванні з охолодженням льодом і перемішують протягом 10 хвилин. Потім додають 122г 1,6-дибромгексану та перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі.
Реакційний розчин виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УмаКкодекю С-200, н-гексан'етилацетат -20:1), одержуючи 6,25г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини. "Н-ЯМР (СОС Із) 6: 1,42-1,65 (12Н, м), 1,80-1,94 (2Н, м), 3,32-3,45 (4Н, м), 3,73 (ЗН, с).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 12, були одержані такі сполуки:
Метил-2-(5-бромпентилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(7-бромгептилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(8-бромоктилокси)-2-метилпропіонат,
Етил-2-метил-2-І|6-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-4-гексинілокси|пропіонат,
Етил-2-(6-бромгексилокси)-2-метилпропіонат, та
Метил-2-І(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|-2-метилпропіонат.
Типовий приклад 13
Етил-2-(6-гідрокси-4-гексинілокси)-2-метилпропіонат
Етил-2-метил-2-|6-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-4-гексинілокси|пропіонат (3,72г) розчиняють у З7мл етанолу, додають до нього 15,372мг Атрепузіф і суміш перемішують протягом 1 години при 55-607С. Після охолодження, суміш фільтрують та фільтрат концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде(ф С-200, н-гексан'еєтилацетат -9:1-3:1), одержуючи 1,98г цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини. "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 1,29 (ЗН, т), 1,42 (6Н, с), 1,70-1,83 (2Н, м), 2,30-2,39 (2Н,
М), 3,44-3,50 (2Н,м), 4,14-4,26 (АН, м).
Типовий приклад 14
Метил-2-метил-2-(8-ноненілокси)пропіонат
До 5Бб0Омл сухого М/'М-диметилформаміду додають 17г 6095 гідриду натрію та 48г метил-2- гідроксиїзобутирату додають по краплях при перемішуванні з охолодженням льодом і перемішують протягом хвилин. Потім додають 100г 9-бром-1-нонену (чистота: 63,495) і суміш перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок дистилюють при зниженому тиску, одержуючи 29,9г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини. Т.кип. 124-127"С. (дмм рт.ст.).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 14, були одержані такі сполуки:
Метил-2-(6б-гептенілокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-метил-2-(7-октенілокси)пропіонат, та
Метил-2-(9-деценілокси)-2-метилпропіонат,
Типовий приклад 15
Метил-2-(8,9-епоксинонілокси)-2-метилпропіонат
Метил-2-метил-2-(8-ноненілокси)пропіонат (40г) розчиняють у З20мл метиленхлориду та додають при перемішуванні з охолодженням льодом 40,8г 7095 З-хлорпербензойної кислоти, і суміш перемішують протягом годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрують для видалення нерозчинних речовин, та фільтрат концентрують. Залишок розчиняють у н-гексані та промивають 4 рази водним розчином 1095 карбонату калію, промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 43,2 г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини. 1ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,25-1,70 (18Н, м), 2,44-2,48 (1Н, м), 2,72-2,77 (1Н, м), 2,85-2,97 (1Н, м), 3,34 (2Н т), 3,73 (ЗН.с).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 15, були одержані такі сполуки:
Метил-2-(6,7-епоксигептилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(7,8-епоксіоктилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(9,10-епоксидецилокси)-2-метилпропіонат, і
Метил-с-5-(5,6-епоксигексил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат.
Типовий приклад 16
Метил-2-(9-хлор-8-гідроксинонілокси)-2-метилпропіонат
Метил-2-(8,9-епоксинонілокси)-2-метилпропіонат (26г) розчиняють у 26б0мл сухого тетрагідрофурану, додають 6,8г хлориду літію та 7г оцтової кислоти та суміш перемішують протягом 22 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином бікарбонату натрію та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 31,7г цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 16, були одержані такі сполуки:
Метил-2-(7-хлор-6-гідроксигептилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(8-хлор-7-гідроксіоктилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(10-хлор-9-гідроксидецилокси)-2-метилпропіонат, і
Метил-с-5-(б-хлор-5-гідроксигексил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат.
Типовий приклад 17
Метил-2-(9-хлор-8-оксононілокси)-2-метилпропіонат
Метил-2-(9-хлор-8-гідроксинонілокси)-2-метилпропіонат (31г) розчиняють у 465мл ацетону і додають по краплях при перемішуванні з охолодженням льодом 4бмл реагенту Джонса, одержаного шляхом додавання 10,2мл конц.сірчаної кислоти та 12г оксиду хрому(МІ) до 45мл води при охолодженні льодом. Після 3- годинного перемішування при кімнатній температурі, надлишкову кількість реагенту Джонса розкладають шляхом додавання ізопропілового спирту. Реакційну суміш виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф С-200, н-гексан'етилацетат -7,5:1), одержуючи 18,16г цільової сполуки у вигляді маслянистої рідини. 1ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,24-1,40 (6Н, м), 1,41 (6Н, с), 1,45-1,75 (АН, м), 2,58 (2Н, т), 3,34 (2Н, т), 3,73 (ЗН, с), 4,07 (2Н, с).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 17, були одержані такі сполуки:
Метил-2-(7-хлор-6-оксогептилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(8-хлор-7-оксооктилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(10-хлор-9-оксодецилокси)-2-метилпропіонат, і
Метил-с-5-(б-хлор-5-оксогексил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат.
Типовий приклад 18
Діетил п-толуоїламіномалонат
Діетиламіномалонату гідрохлорид (20,5г) суспендують у 180мл метиленхлориду та додають 29,4 гприетиламіну при охолодженні водою з льодом. Після 30-хвилинного перемішування додають по краплях 15г п-толуоїлхлориду і суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин промивають водою, розведеною хлористоводневою кислотою, та водою, осушають над безводним сульфатом магнію і концентрують. До залишку додають ізопропіловий ефір і кристали, що утворюються, збирають фільтрацією та висушують, одержуючи 25,9г цільової сполуки у вигляді білої кристалічної речовини.
Т.пл. 101-10226.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 18, були одержані такі сполуки:
Діетилбензоїламіномалонат,
Діетил-(4-хлорбензоїл)аміномалонат,
Діетил-(4-фторбензоїламіно)малонат,
Дієетил-(4-трифторметилбензоїл)аміномалонат,
Діетил-(4-трет-бутилбензоїл)аміномалонат, і
Діетил-(4-етилбензоїл)аміномалонат.
Типовий приклад 19
Етил-с-5-(5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
До 27мл сухого етанолу додають 6,г 2095 етанольний розчин етоксиду натрію та 5,4г діетил-п- толуоїламіномалонату і перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додають по краплях розчин 6,Зг метил-с-5-(4-йодбутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилату/5,4мл сухого етанолу та перемішують протягом 15 годин при 50-60"С. Реакційний розчин виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУ/акодеб 0-200, н- гексан'етилацетат -5:1), Одержуючи 4,34г цільової сполуки у вигляді жовтуватих кристалів.
Т.пл. 60-637С.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 19, були одержані такі сполуки:
Етил-с-5-(4-бензоїламіно-4,4-біс(етоксикарбоніл)бутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Етил-с-5-(5-бензоїламіно-5,5-біс(етоксикарбоніл)пентил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Етил-с-5-(6-бензоїламіно-6б,6-біс(етоксикарбоніл)гексил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Етил-с-5-(5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(4-фторбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Етил-с-5-(5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(4--трифторметилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2- карбоксилат,
Етил-с-5-(5-(4-трет-бутилбензоїламіно)-5,5-біс-(етоксикарбоніл)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2- карбоксилат,
Етил-с-5-(5-бензоїламіно-5,5-біс(етоксикарбоніл)-(Е)-2-пентеніл|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат, 5-(5-Бензоїламіно-5,5-біс(етоксикарбоніл)пентил-2,2-диметил-1,3-діоксан,
Етил-с-5-(5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(4-хлорбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Етил-с-5-І6,6-біс(етоксикарбоніл)-6-(п-толуоїламіно)гексил|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат,
Етил-с-5-(5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(3-фтор-4-метилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2- карбоксилат, і
Етил-с-5-(5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(4-етилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат.
Типовий приклад 20
Етил-2-(7-бензоїламіно-7,7-біс(етоксикарбоніл)гептилокси)-2-метилпропіонат
До бБмл сухого етанол додають б75мг 2095 етанольного розчину етоксиду натрію та 698мг діетилбензоїламіномалонату і перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додають по краплях розчин 914мг метил-6-бромгексилокси-2-метилпропіонату/лємл сухого етанолу та перемішують протягом 15 годин при 50-60"С. Реакційний розчин виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодекю С-200, н-гексан'етилацетат -5:1), одержуючи 642мг цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини. 1ІЄН-ЯМР (СОСІзв) 6::1,10-1,37 (15Н, м), 1,38 (6Н, с), 1,42-1,60 (2Н, м), 2,41-2,49 (2Н, м), 3,30 (2Н, т), 4,11-4,33 (6Н, м), 7,40-7,60 (АН, м), 7,81-7,86 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 20, були одержані такі сполуки:
Етил-2-метил-2-|7-(п-толуоїламіно)-7,7-біс(етоксикарбоніл)гептилокси|-пропіонат,
Етил-2-(7-бензоїламіно-7,7-біс(етоксикарбоніл)-4-гєптинілокси|-2-метилпропіонат,
Етил-2-(7-(4-хлорбензоїламіно)-7,7-біс(етоксикарбоніл)угептилокси|-2-метилпропіонат,
Етил-2-І(7,7-біс(етоксикарбоніл)-7-(4-фторбензоїламіно)гептилокси|-2-метилпоопіонат.
Етил-2-(7-(4-трет-бутилбензоїламіно)-7,7-біс(етоксикарбоніл)угептилокси|-2-метилпропіонат,
Етил-2-(6-бензоїламіно-6,6-біс(етоксикарбоніл)гексилокси|-2-метилпропіонат,
Етил-2-|І8-бензоїламіно-8,8-біс(етоксикарбоніл)октилокси|-2-метилпропіонат,
Етил-5-бензоїламіно-5,5-біс(етоксикарбоніл)пентаноат,
Етил-6-бензоїламіно-6,6-біс(етоксикарбоніл)гексаноат,
Етил-5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(п-толуоїламіно)пентаноат, і 5-(Бензоїламіно)-1-бром-5,5-біс(етоксикарбоніл)-(Е)-2-пентен.
Типовий приклад 21 с-5-ІБ-Карбокси-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Етил-с-5-(5,5-біс(етоксикарбоніл)-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат (423) розчиняють у 33,бмл етанолу та додають розчин 2,0г гідроксиду натрію/8,4мл води. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційний розчин концентрують. До залишку додають воду, суміш підкислюють хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 3,23г жовтуватої маслянистої рідини. Маслянисту рідину, що утворюється, перемішують протягом 30 хвилин при 130"С, одержуючи 3,1г цільової сполуки у вигляді білих кристалів.
Т.пл. 152-15676.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 21, були одержані такі сполуки: с-5-(4-Бензоїламіно-4-карбоксибутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(5-Бензоїламіно-5-карбоксипентил)-2-метил-1,3-діоксан-/-2-карбонова кислота, с-5-(6-Бензоїламіно-б6-карбоксигексил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(І5-Карбокси-5-(4-фторбензоїламіно)пентилі|-2-метил-1,3-діоксан-гї-2-карбонова кислота, с-5-І(І5-Карбокси-5-(4-т-рифторметилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(5-(4-трет-Бутилбензоїламіно)-5-карбоксипентил)|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(ІБ-Бензоїламіно-5-карбокси-(Е)-2-пентеніл|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, 5-(5-Бензоїламіно-5-карбоксипентил)-2,2-диметил-1,3-діоксан, 2-(7-Бензоїламіно-7-карбоксигептилокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(/7-Карбокси-7-(п-толуоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонова кислота, 2-(7-Бензоїламіно-7-карбокси-4-гептинілокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(/7-Карбокси-7-(4-хлорбензоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонова кислота, 2-Ї7-Карбокси-7-(4-фторбензоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонова кислота, 2-(/7-(4-трет-Бутилбензоїламіно)-7-карбоксигептилокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(8-Бензоїламіно-8-карбоксіоктилокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(6-Бензоїламіно-б6-карбоксигексилокси)-2-метилпропіонова кислота, 5-Бензоїламіно-5-карбоксипентанова кислота, б-Бензоїламіно-6-карбоксигексанова кислота, с-5-І(ІБ-Карбокси-5-(4-хлорбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-І6-Карбокси-6-(п-толуоїламіно)гексил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, 5-Карбокси-5-(п-толуоїламіно)пентанова кислота, с-5-І5-Карбокси-5-(3-фтор-4-метилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, та с-5-І5-Карбокси-5-(4-етилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбонова кислота.
Типовий приклад 22 с-5-(ІБ-Ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота с-5-І(ІБ-Карбокси-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту (3,1г) розчиняють у 15,5мл піридину, додають 10,2мл оцтового ангідриду та перемішують протягом 1 години при 90"С. Потім додають по краплях 10,2мл води та перемішують протягом 30 хвилин при 90"С. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом» осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УМакодеію С-200, хлороформ:метанол -100:1), одержуючи 2,2г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІзв) б: 0,99-1,10 (2Н, м), 1,15-1,45 (4Н, м), 1,54 (ЗН, с), 1,50-1,82 (1Н, м), 1,84-2,15 (2Н, м), 2,27 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 3,47 (2Н, дд), 3,89-4,04 (2Н, м), 4,82-4,92 (1Н, м), 7,01 (1Н, д), 7,22-7,27 (2Н, м), 7,68-7,74 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 22, були одержані такі сполуки: с-5-(4-Ацетил-4-бензоїламінобутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(5-Ацетил-5-бензоїламінопентил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(6-Ацетил-б-бензоїламіногексил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-ІБ-Ацетил-5-(4-фторбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(ІБ-Ацетил-5-(4-трифторметилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбонова кислота, с-5-ІБ-Ацетил-5-(4-трет-бутилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-(ІБ-Ацетил-5-бензоїламіно-(Е)-2-пентеніл|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, 5-(5-Ацетил-5-бензоїламінопентил)-2,2-диметил-1,3-діоксан, 2-(7-Ацетил-7-бензоїламіногептилокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(7-Ацетил-7-(п-толуоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонова кислота, 2-(7-Ацетил-7-бензоїламіно-4-гептинілокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(/7-Ацетил-7-(4-хлорбензоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонова кислота, 2-І(І7-Ацетил-7-(4-фторбензоїламіно)гептилокси)|-2-метилпропіонова кислота,
2-І(І7-Ацетил-7-(4-трет-бутилбензоїламіно)гептилокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(8-Ацетил-8-бензоїламінооктилокси)-2-метилпропіонова кислота, 2-(6-Ацетил-6-бензоїламіногексилокси)-2-метилпропіонова кислота, 5-Ацетил-5-бензоїламінопентанова кислота, 6-Ацетил-б-бензоїламіногексанова кислота, с-5-(ІБ5-Ацетил-5-(4-хлорбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-|І6-Ацетил-6-(п-толуоїламіно)гексил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, 5-Ацєтил-5-(п-толуоїламіно)пентанова кислота, с-5-(ІБ-Ацетил-5-(3-фтор-4-метилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, с-5-ІБ-Ацетил-5-(4-етилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, і 7-Ацетил-7-(бензоїламіно)-(Е)-4-гептанова кислота.
Типовий приклад 23
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат с-5|5-Ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту (2,1г) розчиняють у 44мл бензолу та 4,2мл метанолу, та додають по краплях-при перемішуванні з охолодженням льодом 4,2мл 2,0М гексанового розчину триметилсилілдіазометану. Суміш перемішують протягом 1 години та концентрують.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Ууакодекю С-200, н-гексан'етилацетат 2,571), одержуючи 0,85г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 0,90-1,08 (2Н, м), 1,10-1,40 (АН, м), 1,50 (ЗН, с), 1,55-1,80 (1Н, м), 1,85-2,16 (2Н, м), 2,27 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 3,36 (2Н, дд), 3,82 (ЗН, с), 3,92 (2Н, дд), 4,80-4,89 (1Н, м), 6,89 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,70 (2Н, д).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 23, були одержані такі сполуки:
Метил-с-5-(4-ацетил-4-бензоїламінобутил)-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-бензоїламінопентил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(6-ацетил-б6-бензоїламіногексил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(4-фторбензоїламіно)пентилі|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(4--рифторметилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(4-трет-бутилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат, і
Метил-с-5-(5-ацетил-5-бензоїламіно-(Е)-2-пентеніл|-2-метил-1,3-діоксан-г/-2-карбоксилат.
Типовий приклад 24
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат с-5-(ІБ-Ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонову кислоту (20г) розчиняють у 140мл ацетонітрилу і додають 14,5г метилиодиду та 14,1г карбонату калію. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом, магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУ/акоде(б 0-200, н- гексан'етилацетат -2:1), одержуючи 10,3г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 24, були одержані такі сполуки:
Метил-с-5-(5-ацетил-5-бензоїламінопентил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(4-хлорбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(б-ацетил-6-(п-толуоїламіно)гексил|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(3-фтор-4-метилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат, і
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(4-етилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат.
Типовий приклад 25
Метил-б-ацетил-6-бензоїламіногексаноат 6-Ацетил-6-бензоїламіногексанову кислоту (4,35г) розчиняють у 100мл метанолу та додають 0,5мл конц.сірчаної кислоти. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин.
Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 4,4г цільової сполуки у вигляді жовтуватих кристалів.
Т.пл. 59-6076.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 25, були одержані такі сполуки:
Метил-2-(7-ацетил-7-бензоїламіногептилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(7-ацетил-7-(п-толуоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонат,
Метил-2-(7-ацетил-7-бензоїламіно-4-гептинілокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-|7-ацетил-7-(4-хлорбензоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонат,
Метил-2-|7-ацетил-7-(4-фторбензоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонат,
Метил-2-|7-ацетил-7-(4-трет-бутилбензоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонат,
Метил-2-(8-ацетил-8-бензоїламінооктилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(6-ацетил-б6-бензоїламіногексилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-5-ацетил-5-бензоїламінопентаноат,
Метил-5-ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентаноат, і
Метил-7-ацетил-7-(бензоїламіно)-(Е)-4-гептеноат.
Типовий приклад 26
Дієтил-(З-бромбензил)малонат
Гідрид натрію (6095, 1,6г) суспендують у 20мл сухого тетрагідрофурану//5мл сухого /М,М- диметилформаміду і додають по краплях 7 ,бмл діетилмалонату при охолодженні льодом. Суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають розчин 5г 3-бромбензилброміду/лОмл сухого тетрагідрофурану, та перемішують протягом 1 години при охолодженні льодом. До реакційного розчину додають льодяну воду і екстрагують ефіром, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде(ф С-200, н-гексан'етилацетат -10:1), одержуючи 5,41г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,22 (6Н, т), 3,81 (2Н, д), 3,61 (1Н, т), 4,17 (4Н, кв), 7,10-7,20 (2Н, м), 7,29-7,40 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 26, були одержані такі сполуки:
Дієетил-(4-бромбензил)малонат.
Типовий приклад 27
Дієтил-(4-бромфеніл)малонат
У потоці аргону, 10,85г діетилкарбонату розчиняють у бОмл бензолу, додають 2,75г 60905 гідриду натрію та нагрівають суміш до кипіння зі зворотним холодильником. Розчин 5,58г етил-4-бромфенілацетату/20мл бензолу додають по краплях до розчину протягом 1 години і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження до реакційного розчину повільно додають по краплях льодяну воду. Органічний шар відокремлюють, промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУакоде(ю С-200, н- гексан:'етилацетат -10:1), одержуючи 6,45г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,26 (6Н, т), 4,21 (АН, кв), 4,56 (1Н, с), 7,29 (2Н, д), 7,50 (2Н, д).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 27, були одержані такі сполуки:
Дієтил-(З-бромфеніл)малонат.
Типовий приклад 28 2-(3-Бромбензил)-1,3-пропандіол
До 94мл охолодженого льодом 1,0М толуольного розчину діізобутилалюмінійгідриду додають по краплях 5,41г діетил-(З-бромбензил)-малонату при 157С чи нижче у потоці аргону. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при охолодженні льодом, підігрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 2 годин.
Реакційний розчин охолоджують льодом та повільно додають по краплях 21мл метанолу, а потім додають по краплях 41їмл 2Н хлористоводневої кислоти. Суміш перемішують протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрують для видалення нерозчинних речовин, екстрагують етилацетатом, промивають насиченим бікарбонату натрію, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде(Фф С-200, хлороформ:метанол -10:1), одержуючи 1,96г цільової сполуки у вигляді білих кристалів.
Т.пл. 61-6376С.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 28, були одержані такі сполуки: 2-(4-Бромбензил)-1,3-пропандіол, 2-(4-Бромфеніл)-1,3-пропандіол, і 2-(3-Бромфеніл)-1,3-пропандіол.
Типовий приклад 29 5-(3-Бромбензил)-2,2-диметил-1,3-діоксан 2-(3-Бромбензил)-1,3-пропандіол (1,85г) розчиняють у суміші вмл ацетону/1вмл бензолу і додають 7Омг п- толуолсульфокислоти моногідрату.
Розчин піддають азеотропному зневодненню в апараті Діна-Старка протягом 1 години. Після додавання насиченого розчину бікарбонату натрію суміш екстрагують етилацетатом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф б-200, н-гексан'еєтилацетат -4:1), одержуючи 1,47г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини. 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,43 (6Н, д), 1,90-2,10 (1Н, м), 2,60 (2Н, д), 3,61 (2Н, дд), 3,86 (2Н, дд), 7,05-7,20 (2Н, м), 7,30-7,40 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 29, були одержані такі сполуки: 5-(4-Бромбензил)-2,2-диметил-1,3-діоксан, 5-(4-Бромфеніл)-2,2-диметил-1,3-діоксан, та 5-(3-Бромфеніл)-2,2-диметил-1,3-діоксан.
Типовий приклад 30 2,2-Диметил-5-13-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|бензил)-1,3-діоксан
У потоці аргону, 1,45г 5-(3-бромбензил)-2,2-диметил-1,3-діоксану розчиняють у 7мл сухого тетрагідрофурану і охолоджують на бані з сухим льодом-ацетоном. До суміші додають б,9мл М,М,М',М'- тетраметилетилендіаміну, а потім додають по краплях н-бутиллітій (1,6М розчин у гексані) при температурі - 60"С чи нижче. Після 10-хвилинного перемішування додають суспензію 1,03г три-н-бутилфосфіну та 0,97г йодиду міді//мл сухого тетрагідрофурану і суміш перемішують протягом 10 хвилин. Розчин 1,52г 4-йодметил-
Б-метил-2-фенілоксазолу//мл сухого тетрагідрофурану додають по краплях при температурі -607С чи нижче, і суміш перемішують протягом 15 хвилин за таких саме умов. Баню забирають і суміш перемішують протягом 1,5 години. До реакційного розчину додають насичений водний розчин хлориду амонію. Суміш розводять водою, екстрагують ефіром, фільтрують для видалення нерозчинних речовин, промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУакоде(ю С-200, н-гексан'етилацетат -4:1), одержуючи 0,34г цільової сполуки у вигляді білих кристалів.
Т.пл. 85-8776.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 30, були одержані такі сполуки: 2,2-Диметил-514-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил|бензил)-1,3-діоксан, 2,2-Диметил-5-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|феніл)-1,3-діоксан, і 2,2-Диметил-5-(3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілуметил|феніл)-1,3-діоксан.
Типовий приклад 31 5-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)-1-пентанол
До 17мл сухого ефіру додають 550мг гідриду літію-алюмінію, і додають по краплях 3,3г метил-5-(5-метил- 2-фенілоксазол-4-іл)-1-пентаноату/Омл сухого ефіру. Після 1-годинного перемішування при кімнатній температурі суміш охолоджують льодяною водою та поступово додають по краплях 12мл тетрагідрофурану/0,7мл води. Потім додають 0,/мл 1Н гідроксиду натрію та 2,5мл води і перемішують протягом 15 хвилин. Суміш фільтрують для видалення нерозчинних речовин і фільтрат концентрують, одержуючи 2,9г цільової сполуки у вигляді жовтуватих кристалів.
Т.пл. 40-4276.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 31, були одержані такі сполуки: 4-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)-1-бутанол, 4-(5-Метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|-1-бутанол, 4-(2-(п-Толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|-1-бутанол, 6-(5-Метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|-1-гексанол, та 6-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексен-1-ол.
Типовий приклад 32 4-(5-Бромпентил)-5-метил-2-фенілоксазол 5-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)-1-пентанол (2,9г) розчиняють у б2гмл сухого ефіру і додають 84г тетраброміду карбону. До суміші додають поступово 6,бг трифенілфосфіну при охолодженні льодом. Суміш потім перемішують протягом 2,5 годин при кімнатній температурі, фільтрують для видалення нерозчинних речовин та фільтрат концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодею б-200, н-гексан'єтилацетат -10:1), одержуючи 2,61г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 32, були одержані такі сполуки: 4-(4-Бромбутил)-5-метил-2-фенілоксазол,
Етил-2-(6-бром-4-гексинілокси)-2-метилпропіонат, 4-(4-Бромбутил)-5-метил-2-(п-толіл)оксазол, 4-(4-Бромбутил)-2-(п-толіл)-5-трифторметилоксазол, 4-(6-Бромгексил)-5-метил-2-(п-толіл)оксазол, та 4-І(6-Бром-(Е)-2-гексеніл|-5-метил-2-фенілоксазол.
Типовий приклад 33
Діетил-І5-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)упентил|малонат
До ЗБ5мл сухого тетрагідрофурану додають б5Омг 6095 гідриду натрію і додають по краплях при перемішуванні 3,9г діетилмалонату при охолодженні льодом. Після перемішування протягом 10 хвилин додають 4-(4-бромпентил)-5-метил-2-фенілоксазол (2,5г). Суміш перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, а потім нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 12 годин.
Реакційний розчин виливають у льодяну воду, нейтралізують розведеною хлористоводневою кислотою, а потім екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/уакодекю С-200, н- гексан:'етилацетат -10:1), одержуючи 2,75г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,26 (6Н, т), 1,32-1,43 (4Н, м), 1,55-1,75 (2Н, м), 1,82-2,00 (2Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,47 (2Н, т), 3,31 (1Н, т), 4,19 (4Н, кв), 7,37-7,47 (ЗН, м), 7,95-8,00 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 33, були одержані такі сполуки:
Діетил-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|малонат,
Діетил-(4-(5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|брутил)малонат,
Діетил-(4-(2-(п-толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|бутил)малонат, і
Дієтил-(5-(бензоїламіно)-5,5-біс(етоксикарбоніл)-(Е)-2-пентеніл|малонат.
Типовий приклад 34 4-(6,6-Біс(гідроксиметил)гексил|-5-метил-2-фенілоксазол
До 15мл сухого ефіру додають 637мг гідриду літію-алюмінію, та додають по краплях 2,6г діетил-|5-(5- метил-2-фенілоксазол-4-іл)упентил|Імалонату/лОмл, сухого ефіру. Після 2-годинного перемішування при кімнатній температурі суміш охолоджують льодяною водою та додають по краплях поступово 14мл тетрагідрофурану/О,8мл води. До суміші додають 0,8мл водного розчину 1Н гідроксиду натрію та 2,Змл води і перемішують протягом 15 хвилин та фільтрують для видалення нерозчинних речовин. Фільтрат концентрують, одержуючи 2,0г цільової сполуки у вигляді білих кристалів.
Т.пл. 71-74"6.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 34, були одержані такі сполуки: 4-І5,5-Біс(гідроксиметил)пєнтил|-5-метил-2-фенілоксазол, 4-І5,5-Біс(гідроксиметил)пентил|-5-метил-2-(п-толіл)оксазол, 4-І5,5-Біс(гідроксиметил)пентил|-2-(п-толіл)-5-трифторметилоксазол, і 4-І5,5-Біс(гідроксиметил)пентил)|-5-етил-2-(п-толіл)оксазол.
Типовий приклад 35 4-13-(2,2-Біс(гідроксиметил)етил|бензил)-5-метил-2-фенілоксазол
Змішаний розчин 320мг 2,2-диметил-5-(3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|бензил)-1,3-діоксану, 2імл етанолу та 21мг п-толуолсульфонату піридинію (РРТ5) перемішують протягом 2 годин при 55-607С.
Реакційний розчин концентрують та залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодею б-200, хлороформ), одержуючи З05мг цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,90-2,15 (1Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,35 (2Н, шир.), 2,60 (2Н, д), 3,64 (2Н, дд), 3,78 (2Н, дд), 3,85 (2Н, с), 6,90-7,50 (7Н, м), 7,85-8,05 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 35, були одержані такі сполуки: 4-4-(2,2-Біс(гідроксиметил)етил|бензил)-5-метил-2-фенілоксазол, 4-4-11,1-Біс(гідроксиметил)метил|бензил)-5-метил-2-фенілоксазол, 4-3-11,1-Біс(гідроксиметил)метил|бензил)-5-метил-2-фенілоксазол, і 4-І5,5-Біс(гідроксиметил)пентил|-5-метил-2-фенілоксазол.
Типовий приклад 36
Метил-5-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)пентаноат
Метил-б-ацетил-б-бензоїламіногексаноат (4,35г) розчиняють у 87мл толуолу, додають 2,9мл оксихлориду фосфору та нагрівають до кипіння зі зворотним-холодильником протягом 50 хвилин. Реакційний розчин охолоджують; виливають у льодяну воду, нейтралізують водним розчином бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом та промивають розсолом. Одержаний розчин осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 3,40г цільової сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої рідини.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 36, були одержані такі сполуки:
Метил-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутаноат,
Метил-4-|5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутаноат,
Етил-6-(б5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|гексаноат, та
Метил-6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексеноат.
Типовий приклад 37 1-бром-3-(2,2-біс(етоксикарбоніл)-2-(п-толуоїламіно)етил|бензол
До 100мл сухого етанолу додають 21,45г 2095 етанольного розчину етоксиду натрію та 17,61г діетил-п- толуоїламіномалонату та перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі під атмосферою аргону.
Після додання по краплях 15,00г З-бромбензилброміду, реакційний розчин перемішують протягом 8 годин при 557"С, а потім концентрують. До залишку додають воду та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом та осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 29,82г цільової сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 1.31 (6Н, т), 2,41 (ЗН, с), 3,74 (2Н, с), 4,30 (4Н, кв), 6,90-7,40 (7Н, м), 7,60-7,70 (2Н, м).
Типовий приклад 38 1-Бром-3-(2-карбокси-2-(п-толуоїламіно)етил|бензол 1-Бром-3-(2,2-біс(етоксикарбоніл)-2-(п-толуоїламіно)етил|бензол (28,93г) розчиняють у 200мл етанолу, додають розчин 9,6бг гідроксиду натрію/бОмл води та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційний розчин концентрують. До залишку додають воду та промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють хлористоводневою кислотою, екстрагують етилацетатом. Органічний шар осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 24,19г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини. Одержану маслянисту рідину розчиняють у 150мл етилацетату і, після додавання 150мл ксилолу, перемішують протягом 15 годин при 130"С. Розчинник відганяють при зниженому тиску і одержані кристали промивають діетиловим ефіром, одержуючи 17,22г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 196-19776.
Типовий приклад 39 1-(2-Ацетил-2-(п-толуоїламіно)етил|-3-бромбензол 1-Бром-3-(2-карбокси-2-(п-толуоїламіно)етил|бензол (16,84г) розчиняють у в85мл піридину, додають 55мл оцтового ангідриду та перемішують протягом З годин під атмосферою аргону при 90-957С. Поступово додають по краплях воду (55мл) таким чином, щоб максимальна температура не перевищувала 100"С, і суміш перемішують протягом 20 хвилин при 60-70"С. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Одержаний розчин промивають по черзі 1095 хлористоводневою кислотою, водою та насиченим водним розчином бікарбонату натрію і осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску. Одержані кристали промивають ізопропіловим ефіром, одержуючи 13,31 г цільової сполуки у вигляді коричнюватих кристалів.
Т.пл. 106-10776.
Типовий приклад 40 1-Бром-3-|5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|метилубензол 1-(2-Ацетил-2-(п-толуоїламіно)етил|-3-бромбензол (13,26г) розчиняють у 260мл толуолу, додають 6,8мл оксихлориду фосфору та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Одержаний розчин промивають водним розчином насиченого бікарбонату натрію, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде(б 0-200, н- гексан'етилацетат -4:1), одержуючи 10,86г цільової сполуки у вигляді жовтуватих кристалів.
Т.пл. 74-7576.
Типовий приклад 41 3-Ц5-Метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Іметилібензальдегід
М,М-Диметилформамід (ЗОмл) додають до 9,48г 1-бром-3-|5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|метилібензолу, 2,83г форміату натрію та 0,97г дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію(і!), і суміш перемішують протягом 9 годин при 1107"С, барботуючи монооксид карбону. До реакційного розчину додають воду та екстрагують етилацетатом, фільтрують для видалення нерозчинних речовин, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Ууакодекю С-200, н-гексан: етил ацетат -4:1), одержуючи 3,58г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 98-99 76.
Типовий приклад 42 3-Ц5-Метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Ііметилібензиловий спирт 3-Ц5-Метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Ііметилібензальдегід (3,54г) суспендують у З5мл метанолу та додають до нього 230мг боргідриду натрію при перемішуванні з охолодженням льодом, і перемішують протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають водою та осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 3,54г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 97-9926.
Типовий приклад 43
3-Ц5-Метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Іметилібензилбромід 3-Ц5-Метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Ііметилібензиловий спирт (3,52г) розчиняють у бОмл дихлорметану.
Після додавання 3,77г трифенілфосфіну та 5,17г тетраброміду карбону, суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують та залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Уакодекю С-200, н-гексан:'етилацетат -4:1), одержуючи 3,96г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 101-10226.
Типовий приклад 44
Діетил-3-Ц5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Іметилібензилмалонат
До 15мл, сухого тетрагідрофурану та 7мл сухого М,М-диметилформаміду додають 0,88г 6095 гідриду натрію. До суміші додають по краплях 4,40г діетилмалонату при перемішуванні з охолодженням льодом. Після 15-хвилинного перемішування додають розчин 3,93г 3-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4- іл|їіметилібензилброміду/5мл сухого тетрагідрофурану та перемішують протягом 1 години при охолодженні льодом. Реакційний розчин виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають водою та осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску та залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодекю С-200, н-гексан'етилацетат -5:1), одержуючи 3,95г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,17 (6Н, т), 2,25 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 3,18 (2Н, д), 3,62 (1Н, т), 4,07 (2Н, с), 4,12 (АН, кв), 7,00-7,30 (6Н, м), 7,80-7,90 (2Н, м).
Типовий приклад 45 2-ІЗ3-Ц5-Метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Іметилібензилі|-1,3-пропандіол
До ЗОмл сухого тетрагідрофурану додають 854мг гідриду літію-алюмінію, і додають по краплях при перемішуванні 3,94г діетил-3-(5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Іметилібензилмалонату/10Омл сухого тетрагідрофурану при охолодженні льодом. Суміш перемішують протягом 1,5 години при кімнатній температурі та охолоджують льодяною водою. До суміші додають по черзі по краплях 0,85мл води, 0,85мМл 1595 розчину гідроксиду натрію та 2,5мл води, і перемішують протягом 15 хвилин. Суміш фільтрують для видалення нерозчинних речовин і фільтрат концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті та осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску та залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде(юф С-200, хлороформ:метанол -20:1), одержуючи 2,32г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 114-11576.
Типовий приклад 46
Діетил-(З-фтор-4-метилбензоїл)аміномалонат
До розчину 10,1г З-фтор-4-метилбензойної кислоти та 15,2г діетилмалонату гідрохлориду у 200мл М,М- диметилформаміду додають по черзі 9,7г 1-гідроксибензотриазолу, 23мл триетиламіну та 13,8г 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлориду, і перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Після додавання до реакційного розчину води суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають по черзі водою, 1095 хлористоводневою кислотою, водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску та залишок кристалізують додаванням ізопропілового ефіру, одержуючи 15,1г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 102-103 76.
Типовий приклад 47 1-(п-Толуолсульфонілокси)-3-(2-(п-толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|Іпропан
З3-(2-(п-Толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|-1-пропанол (6,40г), синтезований за методом Камавзе еї. аї. (Спет. РНаїттп. Виї., 46, 749-756 (1998)), розчиняють у З5мл дихлорметану. До розчину додають по черзі 293мМг 4-(диметиламіно)піридину, 4,7мл триетиламіну та 5,13г п-толуолсульфонілхлориду та перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. До реакційного розчину додають етилацетат та промивають по черзі водою, 1095 хлористоводневою кислотою та насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 10,08г цільової сполуки у вигляді блідо-коричневих кристалів.
Т.пл. 57-5876.
Типовий приклад 48 4-(2-(п-Толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|-бутаннітрилу
До дОмл диметилсульфоксиду додають 10,08г 1(п-толуолсульфонілокси)-3-(2-(п-толіл)-5- трифторметилоксазол-4-іл|Іпропану, 1,16г ціаніду натрію та перемішують протягом 2 годин при 9070. До реакційного розчину додають воду і суміш екстрагують діетиловим ефіром, промивають водою та осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 6,35г цільової сполуки у вигляді блідо-коричневих кристалів.
Т.пл. 41-42,576.
Типовий приклад 49
Метил-4-|2-(п-толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|бутаноат 4-(2-(п-Толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|брутаннітрил (5,28г) розчиняють у 40мл метанолу, та перемішують протягом 10 хвилин при охолодженні льодом, барботуючи газоподібний хлористий водень. Після припинення барботування суміш підігрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 30 хвилин.
До реакційного розчину додають 5мл води та суміш перемішують протягом 30 хвилин і залишають при кімнатній температурі на ніч. Після додавання води реакційний розчин екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УМакодефФ 0С-200, н- гексан:'етилацетат -4:1), одержуючи 5,63г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 44,5-4576.
Типовий приклад 50
Метил-4-(фторметил)бензоат
Сухий ацетонітрил (150мл) додають до 25,00г метил-4-(бромметил)бензоату, 19,02г фториду калію та 9,51г фториду кальцію і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом З днів. Реакційний розчин концентрують. Після додавання 200мл ацетонітрилу, нерозчинні речовини видаляють фільтрацією і фільтрат знов концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УМО-СЕЇ Є 51 - 60-230/70, н-гексан'етилацетат -10:1-4:1), з наступною дистиляцією при зниженому тиску, одержуючи 14,45г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
Т.кип. 118,5-119"С/18мм рт.ст.
ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 3,93 (ЗН, с), 5,44 (2Н, д), 7,40-7,46 (2Н, м), 8,03-8,09 (2Н, м).
Типовий приклад 51 4-(Фторметил)бензойна кислота
У 200мл метанолу розчиняють 8,68г метил-4-(фторметил)бензоату і додають по краплях при перемішуванні та охолодженні 7/мл водного розчину 1Н гідроксиду натрію. Суміш потім перемішують протягом 3,5 годин при кімнатній температурі. Після підкислення суміші ТА хлористоводневою кислотою кристали, що випалу до осаду, збирають фільтрацією і фільтрат концентрують. Кристали, що випали до осаду, об'єднують із залишком, одержаним шляхом концентрування фільтрату, і додають до них воду. Суміш екстрагують етилацетатом і осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 7,47г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 192-19476.
Типовий приклад 52 4-(Фторметил)бензоїлхлорид 4-(фторметил)бензойну кислоту (6б,20г) розчиняють у ЗОмл бензолу, додають 0,Змл М,М- диметилформаміду, а потім додають по краплях 4,4 мл тіонілхлориду. Суміш перемішують протягом 1 години при 40"С, а потім нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом ще 1 години. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 6,70г цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини.
Типовий приклад 53
Етил-6-хлор-2-етоксикарбоніл-2-(п-толуоїламіно)гексаноат
Натрій (6,42г) розчиняють у 390мл етанолу при кімнатній температурі. До розчину додають 78,0г діетил-п- толуоїламіномалонату та додають по краплях при нагріванні до кипіння зі зворотним холодильником 47,9г 1- бром-4-хлорбутану. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційний розчин концентрують. До залишку додають воду і суміш промивають етилацетатом. Після промивання по черзі 1095 хлористоводневою кислотою та водою, розчин осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУ/акоде(б 0-200, н- гексан:'етилацетат -9:1), одержуючи 55,7г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,26 (6Н, т), 1,26-1,42 (2Н, м), 1,72-1,86 (2Н, м), 2,41 (ЗН, с), 2,44-2,52 (2Н, м), 3,51 (2Н, т), 4,28 (4Н, кв), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,71-7,75 (2Н, м).
Типовий приклад 54 б-Хлор-2-(п-толуоїламіно)гексанова кислота
Етил-6-хлор-2-етоксикарбоніл-2-(п-толуоїламіно)-гексаноат (103,2г) розчиняють у 412мл етанолу, додають розчин 24,5г гідроксиду натрію/98мл води та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційний розчин концентрують. До залишку додають етилацетат. Суміш підкислюють хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 80,0 г безбарвної смолистої речовини. До одержаної смоли додають 7/5мл оцтової кислоти та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Після перемішування суміші та вистоювання до охолодження кристали, що випали до осаду, промивають етилацетатом та перекристалізовують з оцтової кислоти, одержуючи 26,0г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 177-18176.
Типовий приклад 55 8-Хлор-4-(п-толуоїламіно)-3-октанон б-Хлор-2-(п-толуоїламіно)гексанову кислоту (10,0г) розчиняють у 15мл сухого піридину, додають 15мМл пропіонового ангідриду та перемішують протягом 2,5 годин при 90"С. До суміші додають повільно 15мл води так, щоб максимальна температура не перевищувала 85"С, та перемішують протягом 20 хвилин при 807С.
Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду та екстрагують діетиловим ефіром. Екстракт промивають по черзі 1095 хлористоводневою кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф С-200, н-гексан'етилацетат -8:1-4:1), одержуючи 6,0г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 85-8676.
Типовий приклад 56 4-(4-Хлорбутил)-5-етил-2-(п-толіл)уоксазол
У 150мл толуолу розчиняють 6,5г 8-хлор-4-(п-толуоїламіно)-3-октанону, додають 4,1мл дксихлориду фосфору та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають по черзі насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Ууакоде(б 0-200, н- гексан'етилацетат -8:1), одержуючи 5,5г цільової сполуки у вигляді жовтуватих кристалів. 1ІЄН-ЯМР (СОСІз) б: 1,27 (ЗН, т), 1,78-1,87 (4Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,52 (2Н, т), 2,67 (2Н, кв), 3,57 (2Н, т), 7,23
(2Н, д), 7,84-7,89 (2Н, м).
Типовий приклад 57
Діетил-4-(б-етил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|рутилмалонат
До 32,8мл 2195 етанольного розчину етоксиду натрію додають при нагріванні до кипіння зі зворотним холодильником 16,7мл діетилмалонату. Потім додають по краплях 5,0г 4-(4-хлорбутил)-5-етил-2-(п- толіл)уоксазолу/5мл етанолу та суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 7 годин під атмосферою аргону. Реакційний розчин виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф С-200, н-гексан:'етилацетат -10:1), одержуючи 2,65 г цільової сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,25 (6Н, т), 1,29 (ЗН, т), 1,35-1,46 (2Н, м), 1,65-1,73 (2Н, м), 1,88-1,99 (2Н, м), 2,39 (ЗН, с), 2,48 (2Н, т), 2,66 (2Н, кв), 3,32 (1Н, т), 4,13-4,26 (АН, м), 7,22 (2Н д), 7,87 (2Н д).
Типовий приклад 58
За методикою, описаною у наведеному далі Прикладі 6, були одержані такі сполуки: 2,2-Диметил-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|)|-1,3-діоксан,
Метил-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутират, і
Метил-3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)пропіонат.
Типовий приклад 59 1-(о-Толуоїламіно)-2-пропанол
До 100мл розчину 5,83г 1-аміно-2-пропанолу у толуолі додають 18,0мл триетиламіну та повільно додають, по краплях 1Омл розчину 10,00г о-толуоїлхлориду у толуолі при перемішуванні з охолодженням льодом. Після
З0-хвилинного перемішування льодяну баню забирають та суміш перемішують протягом ще 1 години при кімнатній температурі. До реакційного розчину додають воду та суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають по черзі 1095 хлористоводневою кислотою, льодяною водою та насиченим водним розчином бікарбонату натрію, осушають над безводним сульфатом магнію та розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок кристалізують шляхом додавання діетилового ефіру, одержуючи 7,25г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 78-8176.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 59, були одержані такі сполуки: 1--4-Фторметилбензоїламіно)-2-пропанол, 1-(м-Толуоїламіно)-2-пропанол, і 1--"Циклогексилкарбоніламіно)-2-пропанол.
Типовий приклад 60 1-(о-Толуоїламіно)-2-пропанон
Хлорхромат піридинию (15,91г) додають до 14Змл суспензії 7,13г 1-(о-толуоїламіно)-2-пропанолу та 15,91г целіту у дихлорметані при перемішуванні. Суміш перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі.
Реакційний розчин очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУакодекю С-200, хлороформ) та розчинник відганяють при зниженому тиску. Елюат знов очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУакодею (С-200, н-гексан'етилацетат -1:2), одержуючи 5,73г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 65-66760.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 60, були одержані такі сполуки: 1-(2,4-Диметилбензоїламіно)-2-пропанон, 1-(4-Фторметилбензоїламіно)-2-пропанон, 1-(м-Толуоїламіно)-2-пропанон, 1-(3,4-Диметилбензоїламіно)-2-пропанон, 1 --4-Метоксибензоїламіно)-2-пропанон, та 1--"Циклогексилкарбоніламіно)-2-пропанон.
Типовий приклад 61
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(о-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат
Під атмосферою аргону 40мл суспензії 1,18г 6095 гідриду натрію у М,М-диметилформаміді охолоджують до -257"С на бані з сухим льодом-ацетоном, а потім повільно додають по краплях 15мл розчину 5,65г 1-(0- толуоїламіно)-2-пропанону у М,М-диметилформаміді. Після 1-годинного перемішування повільно додають по краплях бмл розчину 10,09г метил-с-5-(4-йодбутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилату у /М,М- диметилформаміді та суміш перемішують протягом ще 1 години. До реакційного розчину додають їмл 1Н хлористоводневої кислоти, а потім воду, і суміш екстрагують діеетиловим ефіром. Екстракт промивають водним 0,595 розчином гідроксиду натрію, осушають над безводним сульфатом магнію та розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УМакодефю С-200, н- гексан:'етилацетат -1:1), одержуючи 6,38г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІв) б: 1,01-1,08 (2Н, м), 1,22-1,39 (4Н, м), 1,51 (ЗН, с), 1,62-1,71 (2Н, м), 1,97-2.09 (1Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 3,39 (2Н, т), 3,83 (ЗН, с), 3,94 (2Н, дд), 4,84 (1Н. кв), 6,49 (1Н, д), 7,22-7,42 (4Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 61, були одержані такі сполуки:
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(2,4-диметилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(4-фторметилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(м-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(3,4-диметилбензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(4-метоксибензоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбсксилат,
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(2-теноїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат, і
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(циклогексилкарбоніламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат.
Типовий приклад 62
1-3,4-Диметилбензоїламіно)-2-пропанол
Де ЗОмл розчину 5,00г 3,4-диметилбензойної кислоти та 2,75г 1-аміно-2-пропанолу у М,М- диметилформаміді додають по черзі 4,95г 1-гідроксибензотриазолу, б6,9бмл триєтиламіну та 7,02г 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлориду та перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після додавання води, реакційний розчин екстрагують етилацетатом, промивають по черзі 1095 хлористоводневою кислотою, льодяною водою та насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 6,28г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 77-78"6.
За методикою, описаною у Типовому прикладі 62, були одержані такі сполуки: 1-(2,4-Диметилбензоїламіно)-2-пропанол, і 1-(4-Метоксибензоїламіно)-2-пропанол.
Типовий приклад 63
Метил-2-(2-теноїламіно)ацетат
До 25О0мл суспензії 12,56г метил-2-аміноацетату гідрохлориду у дихлорметані додають 20,24г триетиламіну та перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після охолодження льодом повільно додають по краплях 20мл розчину 14,66г 2-теноїлхлориду у дихлорметані. Льодяну баню забирають і суміш перемішують протягом 14 годин при кімнатній температурі. Кристали, що випали до осаду, збирають фільтрацією та промивають дихлорметаном. Розчинник видаляють з фільтрату дистиляцією при зниженому тиску. До залишку додають т-бутилметиловий ефір для осадження. Обидва продукти об'єднують, одержуючи 17,20 г цільової сполуки у вигляді коричнюватих кристалів. 1ІН-ЯМР (СОСІ»з) 6: 3,80 (ЗН, с), 4,23 (2Н, д), 6,62 (1Н, шир.), 7,09 (1Н, дд), 7,50 (1Н, дд), 7,57(1Н, дд).
Типовий приклад 64 2-(2-Теноїламіно)ацетат натрію
До 200мл розчину 16,70г метил-2-(2-теноїламіно)дацетату у метанолі додають 20мл водного розчину 4,02г гідроксиду натрію та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок кристалізують шляхом додавання ізопропанолу, одержуючи 18,03г цільової сполуки у вигляді блідо-жовтих кристалів.
Типовий приклад 65 1-(2-Теноїламіно)-2-пропанон
До 44,Омл суспензії 16,70г 2-(2-теноїламіно)ацетату натрію у В-піколіні додають 42,7мл оцтового ангідриду та перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Після охолодження льодом повільно додають по краплях по черзі 26,Змл етанолу, 129,7мл води та 45,2мл конц.хлористоводневої кислоти і суміш перемішують протягом 15 хвилин, як вона є. Після забирання льодяної бані суміш перемішують протягом ще 15 хвилин при кімнатній температурі. Додають воду (25О0мл) і кристали, що випали до осаду, збирають та промивають водою.
До кристалів додають 37,0мл води та суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після додавання 14,0г хлориду натрію суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом ще 1 години. Реакційний розчин екстрагують етилацетатом та осушають над безводним сульфатом магнію. Після додавання активованого вугілля (Куогуоки-5ігазадію МОІМ/У433), суміш перемішують протягом хвилин при кімнатній температурі. Розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок кристалізують шляхом додавання т-бутилметилового ефіру, одержуючи 7,15г цільової сполуки у вигляді блідо-коричневих кристалів.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 2,27 (ЗН, с), 4,34 (2Н, д), 6,80 (1Н, шир.), 7,09 (1Н, дд), 7,50 (1Н, дд), 7,57(1Н, дд).
Типовий приклад 66 4-І5,5-Біс(бромметил)пентил|-5-метил-2-(п-толіл)-оксазол
До ої5мл розчину 2,251 4-І(5,5-біс(гідроксиметил)пентил|-5-метил-2-(п-толіл)оксазолу у /М,М- диметилформаміді додають по черзі 3,92мл у-колідину, 2,57г броміду літію та 2,3мл метансульфонілхлориду, та перемішують при нагріванні протягом 2,5 годин при 80"С. До реакційного розчину додають воду та суміш екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію і розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф С- 200, н-гексан.-етилацетат -9:1), одержуючи 1,45г цільової сполуки у вигляді коричневої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,30-1,55 (2Н, м), 1,60-1,85 (4Н, м), 1,95-2,15 (1Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 2,49 (2Н, т), 2,82-3,05 (4Н, м), 7,38-7,45 (2Н, м), 7,94-8,01 (2Н, м).
Типовий приклад 67 4-І5,5-Біс(ацетилтіометил)пентил|-5-метил-2-(п-толіл)уоксазол
До 4мл розчину 923мг 4-І5,5-біс(бромметил)лентил|-5-метил-2-(п-толіл)уоксазолу у поліетиленгліколі-200 додають 1,18г тіолацетату калію та перемішують при нагріванні протягом 1,5 годин при 80"С. До реакційного розчину додають воду та суміш екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію і розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УуакодеФ С-200, н-гексан'етилацетат -9:1), одержуючи 830мг цільової сполуки у вигляді коричневої маслянистої рідини.
ІЄН-ЯМР (СОСІз) б: 1,35-1,50 (4Н, м), 1,55-1,70 (2Н, м), 1,75-1,95 (1Н, м), 2,32 (ЗН, с), 2,33 (6Н, с), 2,38 (ЗН, с), 2,47 (2Н, т), 2,82-3,05 (4Н, м), 7,20-7,25 (2Н, м), 7,84-7,89 (2Н, м).
За методикою, описаною у Типовому прикладі 67, були одержані такі сполуки: 5-Метил-4-(б-ацетилтіогексил)-2-(п-толіл)оксазол.
Типовий приклад 68 4-І5,5-Біс(меркаптометил)пентил|-5-метил-2-(л-толіл)оксазол
До вмл розчину 830мг 4-(5,5-біс(ацетилтіометил)пентил|-5-метил-2-(п-толіл)уоксазолу у метанолі додають
Змл водного 1Н розчину гідроксиду натрію та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційний розчин підкислюють 1Н хлористоводневою кислотою, екстрагують дихлорметаном та осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 635мг цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,25-1,95 (9Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 2,48 (2Н, т), 2,55-2,85 (4Н, м), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,81-7,89 (2Н, дд).
Типовий приклад 69
Етил-6-йодгексаноат
До 112мл розчину 13,38г етил-6-бромгексаноату у ацетоні додають 26,97г йодиду натрію та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційний розчин охолоджують, фільтрують для видалення нерозчинних речовин та промивають ацетоном. Фільтрат концентрують і, після додавання води, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою та розсолом по черзі, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 16,21г цільової сполуки у вигляді червоно-жовтої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,26 (ЗН, т), 1,39-1,51 (2Н, м), 1,58-1,73 (2Н, м), 1,78-1,92 (2Н, м), 2,31 (2Н, т), 3,19 (2Н, т), 4,13 (2Н, кв).
Типовий приклад 70
Етил-7-ацетил-7-(п-толуоїламіно)гептаноат
Суспензію (1О0Омл) 6095 гідриду натрію (2,64г) у М,М-диметилформаміді охолоджують до -187С за допомогою бані з льодом-хлоридом натрію, та повільно додають по краплях Зімл розчину 12,62г 1-(п- толуоїламіно)-2-пропанону у М,М-диметилформаміді. Після 1-годинного перемішування повільно додають по краплях Зімл розчину 16,21г етил-б6-йодгексаноату у М,М-диметилформаміді. Льодяну баню забирають та суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Після додавання льодяної води реакційний розчин екстрагують етилацетатом, промивають по черзі водою та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (М/акоде(ю С-200, н-гексан'етилацетат -3:1), одержуючи 13,13г цільової сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,20-1,45 (АН, м), 1,24 (ЗН, т), 1,54-1,77 (ЗН, м), 2,01-2,08 (1Н, м), 2,23-2,31 (2Н, т), 2,40 (ЗН, с), 2,78 (ЗН, с), 4,11 (2Н, кв), 4,18-4,90 (1Н, м), 6,90 (1Н, д), 7,25 (2Н,д), 7,71 (2Н д).
Типовий приклад 71
Етил-2-(6б-йодгексилокси)-2-метилпропіонат
До 7бмл розчину 12,16г етил-2-(6б-бромгексилокси)-2-метилпропіонату у ацетоні додають 18,52г йодиду натрію та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційний розчин охолоджують, фільтрують для видалення нерозчинних речовин та промивають ацетоном. Фільтрат концентрують і, після додавання води, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають по черзі водою та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 14,46г цільової сполуки у вигляді червоно-жовтої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОС) 6: 1,29 (ЗН, т), 1,37-1,40 (4Н, м), 1,41 (6Н, с), 1,55-1,62 (2Н, м), 1,80-1,87 (2Н, м), 3,19 (2Н, т), 3,56 (2Н, т), 4,12 (2Н, кв).
Типовий приклад 72
Етил-2-(7/-ацетил-7-(п-толуоїламіно)гептилокси|-2-метилпропіонат
Суспензію (7Омл) 1,81г 6090 гідриду натрію у М,М-диметилформаміді охолоджують до -187С за допомогою бані з льодом-хлоридом натрію та додають повільно 21мл розчину 8,67г 1-(п-толуоїламіно)-2-пропанону у М,М- диметилформаміді. Після 1-годинного перемішування повільно додають по краплях 21мл розчину 14,10г етил- 2-(6-йодгексилокси)-2-метилпропіонату у М,М-диметилформаміді. Баню-забирають і суміш перемішують протягом ще 18 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин після додавання льодяної води екстрагують етилацетатом, промивають по черзі водою та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію, і розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф С-200, н-гексан'етилацетат -3:1), одержуючи 12,20г цільової сполуки у вигляді жовтих кристалів. 1ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,23-1,41 (6Н, м), 1,27 (ЗН, т), 1,39 (ВН, с), 1,51-1,57 (2Н, м), 1,71-1,74 (1Н, т)-2-,01-2,08 (ІН, м), 2,27 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 3,32 (2Н, т), 4,17 (2Н, кв), 4,80-4,90 (1Н, м), 6,89 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,71 (2Н, д).
Типовий приклад 73 7-(Бензоїламіно)-7-карбокси-(Е)-4-гептенова кислота
До 17Омл розчину 8,50г діетил-(5-(бензоїламіно)-5,5-біс(етоксикарбоніл)-(Е)-2-пентеніл|малонату у етанолі додають З4мл водного розчину гідроксиду натрію (5,53г) та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційний розчин концентрують і залишок, після додавання води, промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють хлористоводневою кислотою, екстрагують етилацетатом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують, одержуючи 6,58г блідо-жовтої маслянистої рідини. Одержану маслянисту рідину розчиняють у 90мл етилацетату. До розчину додають 90мл ксилолу та перемішують протягом 15 годин при 130"С. Розчинник відганяють при зниженому тиску, і кристали, що утворюються, промивають ізопропіловим ефіром, одержуючи 4,52г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 13876.
Приклад 1
Метил-2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил/|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат 4-І5,5-Біс(гідроксиметил)пентил|-5-метил-2-фенілоксазол (36бг) розчиняють у 432мл ацетонітрилу і додають 25,4г метилпірувату. До суміші додають при перемішуванні при кімнатній температурі 35,3г ефірату трифториду бору (приблизно 4795) та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають в охолоджений льодом водний розчин гідрогенкарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/уакодекю С-200, н-
гексан'етилацетат -7,5:1) і фракції, що елююються раніше, концентрують, одержуючи 16,5г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІв) б: 1,00-1,12 (2Н, м), 1,22-1,40 (2Н, м), 1,55-1,70 (5Н, м), 1,90-2,20 (1Н, м), 2,30 (ЗН, с), 2,45 (2Н, т), 3,39 (2Н, т), 3,82 (ЗН, с), 3,95 (2Н, дд), 7,37-7,47 (ЗН, м), 7,92-8,03 (2Н, м).
Приклад 2
Метил-2-метила-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил/|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
Останні фракції за Прикладом 1 збирають та концентрують, одержуючи 11г залишку, який знов очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУ/акодеІФф С-200, н-гексан'етилацетат -7,5:1), одержуючи 0,83г цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,33-1,44 (ЗН, м), 1,51 (ЗН, с), 1,63-1,78 (4Н, м), 2,33 (ЗН, с), 2,51 (2Н, т), 3,75-3,81 (2Н,
М), 3,83 (ЗН, с), 3,91-3,99 (2Н, м), 7,38-7,45 (ЗН, м), 7,96-8,01 (2Н, м).
За методикою, описаною у Прикладах 1 та 2, були одержані такі сполуки:
Метил-с-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-ї-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил)|-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат,
Метил-2-етил-с-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-ізобутил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-/-2-карбоксилат,
Метил-2,5-диметил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2,5-диметил-і-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил/|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-5-етил-2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-5-етил-2-метил-і-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-|І3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)пропіл|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-і-5-|ІЗ-(5Х-метил-2-фенілоксазол-4-іл)пропіл|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметиліІбензил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметилі|феніл)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-(3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-метил|феніл)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(2-(п-толіл)-5-трифторметил-оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-етил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат, і
Етил-2-етил-с-5-14-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат.
Приклад З
Метил-2-метил-с-5-І4-(2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
До 5мл ацетонітрилу, у якому розчиняють 1,25г 4-|5,5-біс(гідроксиметил)пентил|-2-фенілоксазолу, додають 927мг метилпірувату. До суміші додають при перемішуванні при кімнатній температурі 1,3г ефірату трифториду бору (приблизно 4795) і перемішують протягом 30 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у льодяний водний розчин бікарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде(ф С-200, н-гексан:ізопропіловий ефір -1:1) і фракції, що елююються раніше, концентрують, одержуючи 450мг цільової сполуки у вигляді білих кристалів.
Т.пл. 71-74"6. 1ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,01-1,12 (2Н, м), 1,27-1,43 (2Н, м), 1,51 (ЗН, с), 1,59-1,74 (2Н, м), 1,90-2,20 (1Н, м), 2,56 (2Н, т), 3,39 (2Н, т), 3,83 (ЗН, с), 3,96 (2Н, дд), 7,41-7,47 (АН, м), 7,99-8,05 (2Н, м).
Приклад 4
Метил-2-метил-і-5-(4-(2-фенілоксазол-4-іл)бутил|)|-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат
Останні фракції за Прикладом З збирають та концентрують. Залишок знов . очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УуакодекюЮ С-200, н-гексаном:ізопропіловий ефір -1:1), одержуючи 110мг цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,25-1,48 (2Н, м), 1,51 (ЗН, с), 1,63-1,80 (5Н, м), 2,62 (2Н, т), 3,76-3,86 (5Н, м), 3,92-4,00 (2Н, м), 7,41-7,47 (4Н, м), 8,00-8,05 (2Н, м).
Приклад 5
Метил-2-метил-5-13-|(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|бензил)-1,3-діоксан-2-карбоксилат
До 5мл ацетонітрилу додають 297мг 4-(3-(2,2-біс-«(гідроксиметил)етил|-бензил)-5-метил-2-фенілоксазолу та 369мг метилпірувату. До суміші додають 544мг ефірату трифториду бору (приблизно 4795) при перемішуванні при кімнатній температурі, і перемішують протягом 14 годин при кімнатній температурі.
Реакційний розчин виливають у льодяний водний розчин бікарбонату натрію і екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодекю С-200, н-гексан'етилацетат -3:1), одержуючи 185мг суміші (цисттранс -2,5:1, на основі інтегрального значення ЯМР) у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
Приклад 6
Метил-2-метил-С-5-14-(5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
Метил-с-5-(5-ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат (0,85г) розчиняють у 17мл толуолу. Після додавання 644мг оксихлориду фосфору суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду, нейтралізують водним розчином бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (М/акоде(ф С-200, хлороформ:метанол -100:1), одержуючи 0,42г цільової сполуки у вигляді білих кристалів. Т.пл. 92-9426.
Елементний аналіз для Сг2НгоМОБ:
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М, 3,61
Знайдено (95): С, 68,07; Н, 7,43; М,3,65.
За методикою, описаною у Прикладі 6, були одержані такі сполуки:
Метил-2-метил-с-5-|І3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)пропіл|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-|5-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)упентил|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-14-(2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-с-5-14-(2-(4-трет-бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(4--трифторметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-2-бутеніл|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-2-І(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)угексилокси|пропіонат,
Метил-2-метил-2-16-|5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|ІгексилоксиІпропіонат,
Метил-2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-4-гексинілокси|пропіонат,
Метил-2-16-(2-(4-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|Ігексилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-16-(2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|гексилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-(6-(2-(4-трет-бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|-гексилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-метил-2-(7-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)угептилокси|пропіонат,
Метил-2-метил-2-І|5-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)упентилокси|пропіонат,
Метил-2-І(6-(5-етил-2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|-2-метилпропіонат,
Метил-2-метил-2-16-|5-метил-2-(4-піридил)оксазол-4-іл|Ігексилокси)-пропіонат,
Метил-2-метил-2-16-|(5-метил-2-(З-піридил)оксазол-4-іл|Ігексилокси)-пропіонат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(4-хлорфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-15-|(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|пентил)-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(3-фтор-4-метилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(4-етилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(2,4-диметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(2-(4-фторметилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(м-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(о-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(3,4-диметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(4-метоксифеніл)-оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат,
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(2-тієніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-/-2-карбоксилат, метил-2-метил-с-5-(4-(2д-циклогексил-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-/-2-карбоксилат, і
Етил-2-метил-2-16-|5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Ігексилокси)пропіонат.
Приклад 7
Метил-2-метил-2-(6--(2-фенілоксазол-4-іл)угексилокси|пропіонат
Суміш 956бмг бензаміду та 1,1г метил-2-(8-хлор-7-оксооктилокси)-2-метилпропіонату перемішують протягом 2 годин при 120"С. Реакційний розчин охолоджують, розчиняють у етилацетаті, промивають шляхом додавання бікарбонату натрію, промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УМакоде(ю С-200, н- гексан:'етилацетат -9:1), одержуючи 658 мг цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини. 1ІН-ЯМР.-(СОСІзв) б: 1,36-1,50 (1ОН, м), 1,55-1,80 (4Н, м), 2,54-2,63 (2Н, м), 3,35 (2Н, т), 3,73 (ЗН, с), 7,41- 7,А7 (АН, м), 7,99-8,05 (2Н, м).
За методикою, описаною у Прикладі 7, були одержані такі сполуки:
Метил-2-метил-2-(7-(2-фенілоксазол-4-іл)угептилокси|пропіонат,
Метил-2-17-(2-(4-хлорфеніл)оксазол-4-іл|гептилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-17-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-іл|гептилокси)-2-метилпропіонат,
Метил-2-16-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-іл|гексилокси)-2-метилпропіонат, і
Метил-2-метил-2-|8-(2-фенілоксазол-4-іл)октилокси|пропіонат.
Приклад 8
Метил-2-метил-2-(7-(2-фенілтіазол-4-іл)угептилокси|пропіонат
Суміш 783Змг тіобензаміду та 1,0г метил-2-(9-хлор-8-оксононілокси)-2-метилпропіонату перемішують протягом 2 годин при 120"С. Реакційний розчин охолоджують та розчиняють у етилацетаті, промивають шляхом додавання бікарбонату натрію, промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУакоде(б С-200, н- гексан:'етилацетат -9:1), одержуючи 963Змг цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОС з) 6: 1,36-1,39 (6Н, м), 1,42 (6Н, с), 1,54-1,61 (2Н, м), 1,72-1,80 (2Н, м), 2,78-2,86 (2Н, м), 3,31- 3,38 (2Н, м), 3,73 (ЗН, с), 6,87 (1Н, с), 7,39-7,46 (ЗН, м) 7,91-7,96 (2Н, м).
За методикою, описаною у Прикладі 8, були одержані такі сполуки: Метил-2-метил-2-(8-(2-фенілтіазол-4- іл)октилокси|пропіонат.
Приклад 9 2-Метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Метил-2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат (15,76г) розчиняють у 215мл метанолу, додають розчин 2,53г гідроксиду натрію/28мл води та суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду, підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок розчиняють при нагріванні у толуолі/н-гексані і залишають охолонути. Осад збирають фільтрацією, одержуючи 13,52г цільової сполуки.
ІН-ЯМР (СОСІв) б: 1,00-1,15 (2Н, м), 1,25-1,45 (2Н, м), 1,50-1,70 (5Н, м), 1,90-2,20 (1Н, м), 2,32 (ЗН, с), 2,52 (2Н, т), 3,49 (2Н, дд), 3,99 (2Н, дд), 7,40-7,50 (ЗН, м), 7,90-8,05 (2Н м), 9,70 (1Н, шир.).
Елементний аналіз для СгоНг25МО»5
Розрах. (905): С, 66,84; Н, 7,01; М,3,90
Знайдено (95): С, 66,76; Н, 7,09; М,3,82.
Приклад 10 2-Метил-с-5-(3-Ї(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)метил|бензил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Метил-2-метил-5-13-|(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|бензил)-1,3-діоксан-2-карбоксилат (суміш цисттранс -3:1) (185мг) розчиняють у 5мл метанолу, додають 0,5мл 2Н гідроксид натрію та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду, підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. До залишку додають ефір. Кристали, що випали до осаду, збирають фільтрацією, перекристалізовують з ацетонітрилу та висушують, одержуючи 109мг цільової сполуки у вигляді білих кристалів. Т.пл. 147-149260.
Елементний аналіз для Сг«Нг25МО»5
Розрах. (95): С, 70,75; Н, 6,18; М,3,44
Знайдено (95): С, 70,85; Н, 6,26; М, 3,33.
Приклади 2-Метил-с-5-(4-І(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-і-2-карбоксилат (250мг) розчиняють у 2,5мл метанолу, додають розчин 51мг гідроксиду натрію/0О,бмл води та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду, підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. До залишку додають ефір, осад збирають фільтрацією, розчиняють у ацетонітрилі при нагріванні та залишають охолонути. Осад збирають фільтрацією та висушують, одержуючи 196бмг цільової сполуки.
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (95): С, 67,54; Н, 7,29; М, 3,75
Знайдено (95): С, 67,57; Н, 7,25; М,3,76.
Сполуки за Прикладами 12-52 були одержані за методикою, описаною у Прикладі 11.
Приклад 12 2-Метила -5-І4-(5-мєтил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 135-14026.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,38-1,50 (ЗН, м), 1,56 (ЗН, с), 1,60-1,80 (4Н, м), 2,33 (ЗН, с), 2,54 (2Н, т), 3,79 (2Н, дд), 4,03 (2Н, дд), 7,20 (1Н, шир.), 7,40-7,50 (ЗН, м), 7,90-8,10 (2Н, м).
Елементний аналіз для СгоНг25МО»5
Розрах. (905); С, 66,84; Н, 7,01; М,3,90
Знайдено (95): С, 67,35; Н, 7,00; М,3,77.
Приклад 13 2-Метил-с-5-|І5-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)пентил)|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 135-13776.
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (95): С, 67,54; Н, 7,29; М, 3,75
Знайдено (95): С, 67,44; Н, 7,34; М,3,77.
Приклад 14 2-Метил-с-5-І4-(2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для С1і9Нг2зМО»5
Розрах. (905): С, 66,07; Н, 6,71; М,4,06
Знайдено (95): С, 66,09; Н, 6,75; М,4,03.
Приклад 15 с-5-І4-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 119-121276.
Елементний аналіз для С1і9Нг2зМО»5
Розрах. (905): С, 66,07; Н, 6,71; М,4,06
Знайдено (95): С, 66,02; Н, 6,87; М,4,18.
Приклад 16
І1-5-(4-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 103-10576.
Елементний аналіз для С1і9Нг2зМО»5
Розрах. (905): С, 66,07; Н, 6,71; М,4,06
Знайдено (95): С, 66,07; Н, 6,99; М,4,04.
Приклад 17 2-Метиля-5-(4-І(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 120-122276.
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (95): С, 67,54; Н, 7,29; М, 3,75
Знайдено (95): С, 67,61; Н, 7,35; М,3,74.
Приклад 18 с-5-44-І(2-(4-трет-Бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|брутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для Сг4НззМО»5
Розрах. (905): С, 69,37; Н, 8,00; М, 3,37
Знайдено (95): С, 69,26; Н, 7,96; М, 3,43.
Приклад 19 с-5-44-(2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|брутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 138-139,576.
Елементний аналіз для СгоНгаЕМО»
Розрах. (905): С, 63,65; Н, 6,41; М,3,71
Знайдено (95): С, 63,62; Н, 6,58; М,3,69.
Приклад 20 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(4--трифторметилфеніл)-оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для СгіНгаЕзМО»
Розрах. (905): С, 59,01; Н, 5,66; М,3,28
Знайдено (95): С, 59,14; Н, 5,83; М,3,29.
Приклад 21 2-Етил-с-5-І(І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (905): С, 67,54; Н, 7,29; М,3,75
Знайдено (95): С, 67,05; Н, 7,24; М,3,60.
Приклад 22 2-Ізобутил-с-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 126-13026.
Елементний аналіз для СгзНзіМО»5
Розрах. (905): С, 68,80; Н, 7,78; М,3,49
Знайдено (95): С, 68,72; Н, 7,88; М, 3,45.
Приклад 23 2,5-Диметил-с-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 147-15026.
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (95): С, 67,54; Н, 7,29; М,3,75
Знайдено (95): С, 68,17; Н, 7,76; М,3,46.
Приклад 24 2,5-Диметил-і-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.лл. 142-144276.
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (95): С, 67,54; Н, 7,29; М,3,75
Знайдено (95): С, 67,35; Н, 7,37; М,3,44.
Приклад 25 5-Етил-2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 155-15876.
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М,3,61
Знайдено (95): С, 68,18; Н, 7,59; М,3,49.
Приклад 26 5-Етил-2-метил-і-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 126-13026.
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М, 3,61
Знайдено (95): С, 67,77; Н, 7,57; М, 3,47.
Приклад 27 2-Метил-с-5-|3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)пропіл|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 131-134276.
Елементний аналіз для С1і9Нг2зМО»5
Розрах. (905): С, 66,07; Н, 6,71; М,4,06
Знайдено (95): С, 65,59; Н, 6,69; М,3,92.
Приклад 28 2-Метила -5-І3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)упропіл|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 164-16670.
Елементний аналіз для С1і9Нг2зМО»5
Розрах. (96): С, 66,07; Н, 6,71; М, 4,06
Знайдено (95): С, 65,64; Н, 6,70; М, 3,91.
Приклад 29 2-Метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-2-бутеніл|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 148-15026.
Елементний аналіз для СгоНгзМО»5
Розрах. (905): С, 67,21; Н, 6,49; М,3,92
Знайдено (95); С, 67,26; Н, 6,36; М,3,82.
Приклад 30 2-Метил-5-14-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|бензил)-1,3-діоксан-2-карбонова кислота
Була одержана суміш (цис:транс -4;1 на основі інтегрального значення ЯМР).
Елементний аналіз для Сг«Нг25МО»5
Розрах. (905): С, 70,75; Н, 6,18; М,3,44
Знайдено (95): С, 70,69; Н, 6,23; М, 3,45.
Приклад 31 2-Метил-с-5-(4-Ї(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|феніл)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 215-21676.
Елементний аналіз для СгзНг2зМО»5
Розрах. (905): С, 70,21; Н, 5,89; М,3,56
Знайдено (95): С, 70,02; Н, 5,88; М,3,35.
Приклад 32 2-Метил-с-5-(3-((5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)уметил|феніл)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 122-12476.
Елементний аналіз для СгзНг2зМО»5
Розрах. (Ус): С, 70,21; Н, 5,89; М, 3,56
Знайдено (95): С, 70,05; Н, 6,08; М, 3,51.
Приклад 33 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(З-піридил)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 126-12926.
Елементний аналіз для С1і9НгаМ2О5
Розрах. (905): С, 63,32; Н, 6,71; М,7,77
Знайдено (95): С, 63,16; Н, 6,73; М,7,57.
Приклад 34 2-Метил-2-І5-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)упентилокси|пропіонова кислота
Т.пл. 66-687С.
Елементний аналіз для Сі9Н25МО НгО
Розрах. (905): С, 65,31; Н, 7,79, М, 4,01
Знайдено (95): С, 65,20; Н, 7,84; М, 4,03.
Приклад 35 2-Метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)угексилокси|пропіонова кислота
Елементний аналіз для СгоН27МО4
Розрах. (905): С, 69,54; Н, 7,88; М,4,05
Знайдено (95): С, 69,12; Н, 7,86; М,4,11.
Приклад 36 2-Метил-2-(7-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)угептилокси|пропіонова кислота
Т.лл. 70-7176.
Елементний аналіз для СгіНгоМОл
Розрах. (905): С, 70,17; Н, 8,13; М,3,90
Знайдено (95): С, 70,03; Н, 8,15; М,3,90.
Приклад 37 2-Метил-2-16-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Ігексилокси|пропіонова кислота
Елементний аналіз для СгіНгоМОл
Розрах. (905): С, 70,17; Н, 8,13; М,3,90
Знайдено (95): С, 70,07; Н, 8,07; М,3,92.
Приклад 38 2-Метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-4-гексинілокси|пропіонова кислота
Елементний аналіз для СгоНгзМО4
Розрах. (905): С, 70,36; Н, 6,79; М,4,10
Знайдено (95): С, 70,24; Н, 6,51; М,3,90.
Приклад 39 2-16--2--4-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|гексилокси)-2-метилпропіонова кислота
Елементний аналіз для СгоНовСІМОх
Розрах. (905): С, 63,24; Н, 6,90; М, 3,69
Знайдено (95): С, 63,17; Н, 6,82; М,3,82.
Приклад 40 2-16-(2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|Ігексилокси)-2-метилпропіонова кислота
Т.пл. 64-67"6С.
Елементний аналіз для СгоНовЕМОх
Розрах. (905): С, 66,10; Н, 7,21; М,3,85
Знайдено (95): С, 66,18; Н, 7,30; М,4,06.
Приклад 41 2-16-(2-(4-трет-Бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|Ігексилокси)-2-метилпропіонова кислота
Т.пл. 89-9176.
Елементний аналіз для Сг«НзМОл
Розрах. (905): С, 71,79; Н, 8,79; М,3,49
Знайдено (95): С, 71,79; Н, 8,81; М,3,52.
Приклад 42 2-|6-(5-Етил-2-фенілоксазол-4-іл)угексилокси|-2-метилпропіонова кислота
Т.пл. 88,5-8976.
Елементний аналіз для СгіНгоМОл
Розрах. (905): С, 70,17; Н, 8,13; М,3,90
Знайдено (95): С, 70,36; Н, 8,07; М,3,90.
Приклад 43 2-Метил-2-І6-(2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|пропіонова кислота
Т.пл. 75-77"76.
Елементний аналіз для Сі9Нг5МО4
Розрах. (95): С, 68,86; Н, 7,60; М, 4,23
Знайдено (95): С, 68,89; Н, 7,62; М,4,27.
Приклад 44 2-Метил-2-|(7-(2-фенілоксазол-4-іл)угептилокси|пропіонова кислота
Т.пл. 72-7576.
Елементний аналіз для СгоН27МО4
Розрах. (905): С, 69,54; Н, 7,88; М,4,05
Знайдено (95): С, 69,67; Н, 7,89; М,4,06.
Приклад 45 2-Метил-2-І(8-(2-фенілоксазол-4-іл)октилокси|пропіонова кислота
Т.пл. 59-6176.
Елементний аналіз для СгіНгоМОл
Розрах. (96): С, 70,17; Н, 8,13; М, 3,90
Знайдено (95): С, 70,02; Н, 8,30; М,3,91.
Приклад 46 2-17--2--4-Хлорфеніл)оксазол-4-іл|гептилокси)-2-метилпропіонова кислота
Т.пл. 91-9376.
Елементний аналіз для СгоНовСІМОх
Розрах. (95): С, 63,24; Н, 6,90; М, 3,69
Знайдено (95): С, 63,39; Н, 6,98; М, 3,72.
Приклад 47 2-17-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-іл|гептилокси)-2-метилпропіонова кислота
Т.пл. 67-74"6.
Елементний аналіз для СгоНовЕМОх
Розрах. (95): С, 66,10; Н, 7,21; М,3,85
Знайдено (95): С, 65,90; Н, 7,06; М, 3,84.
Приклад 48 2-16-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілІігексилокси)-2-метилпропіонова кислота
Т.пл. 80-8376С.
Елементний аналіз для Сі9НгаЕМОХ
Розрах. (905): С, 65,31; Н, 6,92; М,4,01
Знайдено (95): С, 65,15; Н, 6,77; М,3,91.
Приклад 49 2-Метил-2-(7-(2-фенілтіазол-4-іл)угептилокси|пропіонова кислота
Т.пл. 71-7276.
Елементний аналіз для СгоНгіМОзО
Розрах. (95): С, 66,45; Н, 7,53; М, 3,87
Знайдено (95): С, 66,46; Н, 7,57; М, 3,98.
Приклад 50 2-Метил-2-І(8-(2-фенілтіазол-4-іл)уоктилокси|пропіонова кислота
Т.пл. 64-7076.
Елементний аналіз для СгіНгоМОз5.НгО
Розрах. (95): С, 64,09; Н, 7,94; М, 3,56
Знайдено (95): С, 64,67; Н, 7,89; М, 3,83.
Приклад 51 2-Метил-2-16-(5-метил-2-(4-піридил)оксазол-4-іл|гексилокси)пропіонова кислота
Т.пл. 91-932760.
Елементний аналіз для С19НгвМ2О4
Розрах. (905): С, 65,88; Н, 7,56; М,8,09
Знайдено (95): С, 65,79; Н, 7,52; М,8,03,
Приклад 52 2-Метил-2-16-(5-метил-2-(З-піридил)оксазол-4-іл|гексилокси)пропіонова кислота
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,25-1,50 (1ОН, м), 1,55-1,75 (АН, м), 2,34 (ЗН, с), 2,50 (2Н, т), 3,45 (2Н, т), 7,35-7,42 (1Н, м), 8,26-8,30 (1Н, м), 8,62-8,66 (1Н, м), 9,21-9,22 (1Н, м).
Приклад 53 2-Метил-с-5'14-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-3-бутеніл|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Метил-2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат (7,5г) розчиняють у
ЗОмл М,М-диметилформаміду та додають по краплях при перемішуванні розчин 3,57г М-бромсукциніміду (МВ5)/2О0мл М,М-диметилформаміду при охолодженні льодом. Після 30-хвилинного перемішування, реакційний розчин виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодею С-200, н-гексан'етилацетат -7:1), одержуючи 215мг маслянистої рідини.
Одержану маслянисту рідину розчиняють у Змл метанолу. До розчину додають 7Омг гідроксиду натрію та
О,дмл води, і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин та концентрують. Після додавання льоду залишок підкислюють 1Н хлористоводневою кислотою, екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф С-200, етилацетат), одержуючи ЗО мг цільової сполуки.
ІЄН-ЯМР (СОСІз) б: 1,22 (2Н, ддд), 1,65 (ЗН, с), 2,00-2,30 (ЗН, м), 2,38 (ЗН, с), 3,51 (2Н, дд), 4,02 (2Н, дд), 4,20 (1Н, шир.), 6,15-6,40 (2Н, м), 7,40-7,60 (ЗН, м), 7,90-8,20 (2Н, м).
Приклад 54 2-Метил-2-І(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|пропіонат калію
До 20мл розчину 920мг метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|-2-метилпропіонату у метанолі додають 20мл водного розчину 20бмг гідроксиду натрію та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційний розчин концентрують. Після додавання льодяної води залишок підкислюють 1090 хлористоводневою кислотою. Суміш екстрагують етилацетатом, промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде(Ф С-200, хлороформ), одержуючи 670м 2-І|6-(5-метил-2- фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|-2-метилпропіонової кислоти у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
Частину (100мг) маслянистої:рідини перетворюють на калієву сіль за допомогою гідроксиду калію. Після додавання ізопропілового ефіру осад збирають фільтрацією, одержуючи 88мг цільової сполуки.
Елементний аналіз для СгоНгаМОК.-1/2нН20
Розрах. (905): С, 61,51; Н, 6,45; М,3,59
Знайдено (95): С, 61,56; Н, 6,24; М,3,53.
Приклад 55 2-Метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)угексилокси|пропаном
До 214мл сухого ефіру додають 1,35г гідриду літію-алюмінію та додають по краплях при перемішуванні розчин 10,7г метил-2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|пропіонату/ломл сухого ефіру при охолодженні льодом та перемішують протягом 1 години. До суміші додають по краплях 4Змл тетрагідрофурану/1, 7мл води, а потім додають 6,Змл води та 1,7мл 1Н гідроксиду натрію і суміш перемішують протягом 15 хвилин та фільтрують для видалення нерозчинних речовин. Фільтрат концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодекю С-200, н-гексан'етилацетат -3:1), одержуючи 8,44г цільової сполуки.
Елементний аналіз для СгоНгоМОз-:НгО
Розрах. (90): С, 70,55; Н, 8,88; М,4,11
Знайдено (95): С, 70,95; Н, 8,67; М,4,21.
Сполуки за Прикладами 56-58 були одержані за методикою, описаною у Прикладі 55.
Приклад 56 2-16-(2-(4-трет-Бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|-гексилокси)-2-метилпропанол 1ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,14 (ВН, с), 1,34-1,43 (11Н, м), 1,45-1,75 (6Н, м), 1,95-2,10 (1Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,47 (2Н, т), 3,30-3,41 (4Н, м), 7,41-7,45 (2Н, м), 7,88-7,92 (2Н, м).
Елементний аналіз для СгаНз7МОз-НгО
Розрах. (905): С, 71,07; Н, 9,69; М,3,45
Знайдено (95): С, 70,89; Н, 9,32; М,3,20.
Приклад 57 2-Метил-2-16-(5-метил-2-(З-піридил)оксазол-4-іл|гексилоксизупропанол 1ТН-ЯМР (СОСІз) б: 1,15 (ВН, с), 1,34-1,40 (4Н, м), 1,45-1,85 (АН, м), 1,95-2,10 (1Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,45 (2Н, т), 3,31-3,40 (4Н, м), 7,27-7,36 (1К, м), 8,22-8,28 (1Н, м), 8,61-8,6-4 (1Н, м), 9,20-9,21 (1Н, м).
Елементний аналіз для С1і9Нг8М2Оз-НгО
Розрах. (905): С, 65,12; Н, 8,63; М,7,99
Знайдено (95): С, 65,24; Н, 8,40; М,7,73.
Приклад 58 і-2-Гідроксиметил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан
Т.пл. 58-5976.
Елементний аналіз для СгіНгоМОл
Розрах. (905): С, 70,17; Н, 8,13; М,3,90
Знайдено (95): С, 69,97; Н, 8,05; М,3,88.
Приклад 59
Метансульфонатна сіль 2-метил-2-16-|(5-метил-2-(4-піридил)оксазол-4-іл|-гексилоксиупропанолу
Метил-2-метил-2-16-|І5-метил-2-(4-піридил)оксазол-4-іл|гексилокси)пропіонат (210мг) розчиняють у 20мл сухого ефіру, додають 44мг гідриду літію-алюмінію та перемішують протягом 30 хвилин при охолодженні льодом. Потім додають по краплях 5мл тетрагідрофурану/0,3Змл води, перемішують протягом 15 хвилин та фільтрують для видалення нерозчинних речовин, і фільтрат концентрують. Залишок розчиняють у ефірі. До розчину додають 59мг метансульфокислоти/1мл ефіру та фільтрують для збирання кристалів, що випали до осаду, які промивають ефіром та висушують, одержуючи 195мг цільової сполуки у вигляді блідо-жовтих кристалів.
Т.пл. 128-13026.
Елементний аналіз для СізНгвМ2Оз-СНаОз5.НгО
Розрах. (95): С, 53,79; Н, 7,67; М, 6,27
Знайдено (95): С, 53,87; Н, 7,28; М,6,17.
Приклад 60 2-Метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-/-2-карбогідроксамова кислота 2-Метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил)|-1,3-діоксан-і-2-карбонову кислоту (350мг) розчиняють у 7,5мл тетрагідрофурану, додають 174мг 1,1'-карбонілдіїімідазолу та перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують та додають Змл метанолу для розчинення залишку, додають по краплях розчин 190мг хлориду гідроксиламоніюбмл метанолу та ЗЗбмг триетиламіну та перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у льодяну воду, екстрагують етилацетатом, промивають насиченим бікарбонату натрію розчин та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акоде!Ф С-200, хлороформ:метанол -100:1), одержуючи 53,8мг цільової сполуки у вигляді білих кристалів.
Т.пл. 115-11676.
Елементний аналіз для СгоНовіМгО5-1/4Н2О
Розрах. (905): С, 63,39; Н, 7,05; М, 7,39
Знайдено (95): С, 63,35; Н, 6,85; М,7,37.
Сполуки за Прикладами 61-77 були одержані за методикою, описаною у Прикладі 11.
Приклад 61 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(4-хлорфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 145-14676.
Елементний аналіз для СгоНгаСІМО»5
Розрах. (905): С, 60,99; Н, 6,14; М,3,56
Знайдено (95): С, 60,75; Н, 6,25; М, 3,36.
Приклад 62 2-Метил-с-5-(5-І5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|пентил)-1,3-діокс-ан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 118-11926.
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М, 3,61
Знайдено (95): С, 68,20; Н, 7,53; М,3,60.
Приклад 63 2-Етил-с-5-44-І(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|-бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 123-12676.
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М, 3,61
Знайдено (95): С, 69,22; Н, 7,53; М,3,21.
Приклад 64 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(3-фтор-4-метилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для СгіНовЕМО5
Розрах. (95): С, 64,44; Н, 6,69; М, 3,58
Знайдено (95): С, 64,49; Н, 6,68; М, 3,90.
Приклад 65 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(4-етилфеніл)оксазол-4-іл|брутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 14776.
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М,3,61
Знайдено (95): С, 67,99; Н, 7,50; М, 3,76.
Приклад 66 2-Метил-с-5-14-(2-(п-толіл)-5-трифторметилоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 130-131276.
Елементний аналіз для СгіНгаЕзМО»
Розрах. (905): С, 59,01; Н, 5,66; М,3,28
Знайдено (95): С, 59,11; Н, 5,67; М,3,16.
Приклад 67 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(2,4-диметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 130-131276.
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М,3,61
Знайдено (95): С, 68,25; Н, 7,53; М, 3,65.
Приклад 68 2-Метил-с-5-(4--2-(4-фторметилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 144-14576.
Елементний аналіз для СгіНовЕМО5
Розрах. (95): С, 64,44; Н, 6,69; М, 3,58
Знайдено (95): С, 64,35; Н, 6,69; М, 3,52.
Приклад 69 2-Метил-с-5-(4-І5-етил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|-бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 160-16126.
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (95): С, 68,20; Н, 7,54; М, 3,61
Знайдено (95): С, 68,15; Н, 7,52; М,3,56.
Приклад 70 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(п-толіл)тіазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для Сгі/Н27МОг5
Розрах. (905): С, 64,76; Н, 6,99; М,3,60
Знайдено (95): С, 64,68; Н, 6,97; М, 3,64.
Приклад 71 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(м-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (95): С, 67,54; Н, 7,29; М, 3,75
Знайдено (95): С, 67,57; Н, 7,22; М, 3,80.
Приклад 72 2-Метил-с-5-(4-І(5-метил-2-(о-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 121-12276.
Елементний аналіз для СгіН27МО5
Розрах. (96): С, 67,54; Н, 7,29; М, 3,75
Знайдено (95): С, 67,47; Н, 7,29; М,3,71.
Приклад 73 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(3,4-диметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для Сг2НгоМО»5
Розрах. (Ус): С, 68,20; Н, 7,54; М, 3,61
Знайдено (95): С, 68,31; Н, 7,53; М, 3,65.
Приклад 74 2-Метил-с-5-(4-І(5-метил-2-(4-метоксифеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для СгіН27МОв
Розрах. (95): С, 64,77; Н, 6,99; М, 3,60
Знайдено (95): С, 64,80; Н, 7,13; М,3,57.
Приклад 75 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(2-тіеніл)уоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Елементний аналіз для СівНгзіМО55
Розрах. (905): С, 59,16; Н, 6,34; М,3,83
Знайдено (95): С, 59,45; Н, 6,32; М, 3,76.
Приклад 76 2-Метил-с-5-(4--2-циклогексил-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 118-12176.
Елементний аналіз для СгоНзіМО»5
Розрах. (96): С, 65,73; Н, 8,55; М, 3,83
Знайдено (95): С, 65,75; Н, 8,57; М, 3,80.
Приклад 77 2-Метил-с-5-14-11,5-диметил-2-(п-толіл)імідазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Т.пл. 192-1947С (розкладається).
Елементний аналіз для Сг2НзоМ2гО41 НгО
Розрах. (96): С, 65,32; Н, 7,97; М, 6,93
Знайдено (95): С, 65,36; Н, 7,58; М,6,75.
Приклад 78
Метил-2-метил-с-5-ІЗ3-ЦЧ5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Іметилібензилі|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат 2-ІЗ3-Ц5-Метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|Іметилібензилі|-1,3-пропандіол (2,29г) розчиняють у ЗвмМл ацетонітрилу та додають 2,65г метилпірувату. До суміші додають при перемішуванні при кімнатній температурі 3,69г ефірату трифториду бору (приблизно 4795) та перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливають у водний розчин бікарбонату натрію та екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають водою, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодеїю С-200, н-гексан'етилацетат -4:1) та фракції, що елююються раніше, концентрують, одержуючи 752мг цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини. 1ІН-ЯМР (СОСІв) б: 1,49 (ЗН, с), 2,20-2,35 (ЗН, м), 2,25 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 3,48 (2Н, т), 3,80-3,95 (АН, м), 3,83 (ЗН, с), 6,92-7,24 (6Н, м), 7,80-7,90 (2Н, м).
Приклад 79
Метил-2-метил-і-5-І3-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|метилібензилі|-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
Останні фракції за Прикладом 78 збирають та концентрують, одержуючи 294мг цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,57 (ЗН, с), 2,20-2,35 (1Н, м), 2,25 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 2,98 (2Н, д), 3,70-3,88 (4Н, м), 3,82 (ЗН, с), 3,93 (2Н, дд), 7,00-7,30 (6Н, м), 7,87 (2Н, д).
Приклад 80 2-Метил-с-5-І3-Пб-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|-метилібензил/|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
У 20мл метанолу розчиняють 968мг метил-2-метил-с-5-І3-Ч5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Іметилубензил|- 1,3-діоксан-г-2-карбоксилату. Після додавання 3,3 мл водного 1Н розчину гідроксиду натрію суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційний розчин концентрують. Залишок, після додавання води, промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють 1Н хлористоводневою кислотою та екстрагують діетиловим ефіром, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок кристалізують шляхом додавання діетилового ефіру та промивають ізопропіловим ефіром, одержуючи 73З3мг цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 151-15276.
Елементний аналіз для С25Н27МО5
Розрах. (905): С, 71,24; Н, 6,46; М,3,32
Знайдено (95): С, 71,50; Н, 6,42; М,3,48.
Приклад 81 2-Метила -5-ІЗ-|5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-ілїметилуібензил/|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота
Цільову сполуку одержують за методикою Прикладу 80.
Елементний аналіз для С25Н27МО5
Розрах. (96): С, 71,24; Н, 6,46; М,3,32
Знайдено (95): С, 70,18; Н, 6,34; М,3,91.
Приклад 82 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-дитіан-г-2-карбонова кислота
До о2мл розчину 124мг метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-дитіан-г-2-
карбоксилату у метанолі додають їмл водного розчину 1Н гідроксиду натрію та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційний розчин концентрують. Залишок, після додавання води, промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють 1Н хлористоводневою кислотою, екстрагують етилацетатом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок кристалізують шляхом додавання ізопропілового ефіру та промивають н-гексаном, одержуючи 88мг цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 157-15926,
Елементний аналіз для СгіН27МОз52
Розрах. (905): С, 62,19; Н, 6,71; М,3,45
Знайдено (95): С, 61,93; Н, 6,70; М,3,40.
Приклад 83 2-Метила-5-(4-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-дитіан-г-2-карбонова кислота
Цільову сполуку одержують за методикою Прикладу 82.
Т.пл. 162-164276.
Елементний аналіз для СгіН27МОз52
Розрах. (905): С, 62,19; Н, 6,71; М,3,45
Знайдено (95): С, 61,75; Н, 6,66; М,3,42.
Приклад 84 2-Метил-2-16-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-ілігексилтіо)пропіонова кислота
Під атмосферою аргону, 24мг розтертого у порошок гідроксиду натрію додають до 2мл розчину 100мг 4-(6- ацетилтіогексил)-5-метил-2-(п-толіл)уоксазолу в ацетоні та перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. До реакційного розчину додають 20мкл води, потім 113Змг 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанолу 0,5- гідриду (хлоретону), а потім 96,5мг розтертого у порошок гідроксиду натрію трьома порціями з інтервалами у хвилин. Суміш перемішують протягом ще 18 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують. Залишок, після додавання води, екстрагують діетиловим ефіром. Органічні шари об'єднують, промивають водою, і промивну рідину підкислюють 1Н хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, промивають по черзі водою та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію, та розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (У/акодекю С-200, хлороформ:метанол -100:1) і одержані кристали жеге промивають н- гексаном, одержуючи 28,Омг цільової сполуки у вигляді блідо-жовтих кристалів.
Т.пл. 111276.
Елементний аналіз для СгіНгоМОз52
Розрах. (95): С, 67,17; Н, 7,78; М,3,73
Знайдено (95): С, 67,33; Н, 7,85; М,3,67.
Приклад 85 2-Метил-2-16-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Ігексилокси|пропіононітрил
Трибромід фосфору (6,77г) додають до 94мл розчину 4,90г 2-метил-2-(6-І(5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4- іл|Ігексилокси)пропіоногідроксамової кислоти у бензолі та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду. Після додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію, суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають по черзі водою та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (М/акодекю С-200, н-гексан'єтилацетат -9:1), одержуючи 3,32г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 3670.
Елементний аналіз для СгіНовіМгО».-1/520
Розрах. (905): С, 73,31; Н, 8,32; М,8,14
Знайдено (95): С, 73,21; Н, 8,27; М,7,88.
Приклад 86 5-(1-Метил-1-(6-|І5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|гексилоксізетил|тетразол
Азид натрію (4,12г) та 2,97г хлориду амонію додають до 27мл розчину 2,70г 2-метил-2-(6-|І5-метил-2-(п- толіл)оксазол-4-іл|гексилоксизїпропіононітрилу у М,М-диметилформаміді та перемішують протягом 1,5 годин при 120"С. До реакційного розчину додають льодяну воду та екстрагують етилацетатом, промивають по черзі водою та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУакоде(ю С-200, хлороформ:метанол - від 100:1 до 50:1) та перекристалізовують з ізопропілового ефіру, одержуючи 1,69г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 8776.
Елементний аналіз для СгіНгоМ5О2
Розрах. (905): С, 65,77; Н, 7,62; М,18,26
Знайдено (95): С, 65,67; Н, 7,65; М,17,97.
Приклад 87 2-Метил-с-5-(4-І5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксиамід
Під атмосферою аргону, 45мл розчину 3,00г 2-метил-с-5-(4-(5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|бутил)-1,3- діоксан-г-2-карбонової кислоти у тетрагідрофурані охолоджують льодом і додають по краплях 1,12мл триетиламіну, а потім 5мл розчину 959мг етилхлороформіату у тетрагідрофурані. Після 45-хвилинного перемішування додають по краплях 45мл насиченого аміаком тетрагідрофурану та перемішують протягом ще 1 години. До реакційного розчину додають воду та екстрагують етилацетатом, промивають по черзі насиченим бікарбонатом натрію та водою і осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску і одержані кристали промивають діетиловим ефіром, одержуючи 2,81г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 146-14776.
Елементний аналіз для СгіНгвМ2О4
Розрах. (95): С, 67,72; Н, 7,58; М,7,52
Знайдено (95): С, 67,26; Н, 7,54; М, 7,39.
Приклад 88 2-Метил-с-5-(4-І(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|брутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонітрил
Під атмосферою аргону, 2,04мл триетиламіну додають по краплях до З4мл розчину 2,27г 2-метил-с-5-(4- (Б-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксиаміду у тетрагідрофурані. Після 10-хвилинного перемішування при охолодженні льодом додають по краплях повільно 5мл розчину 1,53г трифтороцтового ангідриду у тетрагідрофурані та перемішують ще 1 годину. До реакційного розчину додають воду, та екстрагують діетиловим ефіром, промивають по черзі насиченим бікарбонатом натрію та водою, осушають над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (М/акодекю С-200, н-гексан'єтилацетат -4:1), одержуючи 2,07г цільової сполуки у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 79-8076.
Елементний аналіз для СгіНгвМ2гОз
Розрах. (905): С, 71,16; Н, 7,39; М,7,90
Знайдено (95): С, 71,01; Н, 7,42; М,7,90.
Приклад 89
Метил-2-метил-с-5-(4-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-дитіан-г-2-карбоксилат
До 2Омл розчину 635мг 4-І5,5-біс(меркаптометил)пентил|-5-метил-2-(п-толіл)уоксазолу у ацетонітрилі додають 0,344мл метилпірувату та 0,48мл ефірату трифториду бору (приблизно 4795) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (УУХакоде(ю С-200, н- гексан'етилацетат -9:1) і фракції, що елююються раніше, концентрують, одержуючи 124мг цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 1,25-1,55 (4Н, м), 1,69 (ЗН, с), 1,70-1,90 (ЗН, м), 2,31 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 2,40-2,60 (4Н,
М), 3,54 (2Н, м), 3,77 (ЗН, с), 7,22 (2Н, с), 7,86 (2Н, с).
Приклад 90
Метил-2-метил-і-5-(4-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-дитіан-г-2-карбоксилат
Останні фракції за Прикладом 89 збирають та концентрують, одержуючи 124мг цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІв) 6: 1,30-1,50 (4Н, м), 1,55-1,90 (7Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 2,47 (2Н, т), 2,58 (2Н, ДОД), 3,07 (2Н, дд), 3,11 (2Н, с), 7,23 (2Н, д), 7,87 (2Н, д).
Приклад 91 2-Метил-2-16-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Ігексилокси)пропіоно-гідроксамова кислота
До 20мл розчину 4,84г етил-2-метил-2-(6-|І5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Ігексилокси)пропіонату У метанолі додають 3,47г хлориду гідроксиламонію, а потім повільно додають по краплях при перемішуванні 12,5мл розчину 5М гідроксиду калію у метанолі при охолодженні льодом. Льодяну баню забирають та суміш перемішують протягом Зб годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують. Залишок підкислюють 5095 водним розчином оцтової кислоти, додають до нього воду та екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають по черзі водою та розсолом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок концентрують після додавання толуолу, та знов концентрують після додавання етанолу, одержуючи 4.,90г цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини.
ІН-ЯМР (СОСІЗз) б: 1,36-1,41 (4Н, м), 1,38 (6Н, с), 1,53-1,70 (4Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 2,48 (2Н, т), 3,37 (2Н, т), 7,23 (2Н, д), 7,87 (2Н, д).
Приклад 92
Метил-2-метил-с-5-14-П,5-диметил-2-(п-толіл)імідазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
До 20мл розчину 0,вог метил-с-5-|І5-ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3-діоксан-ї-2- карбоксилату у ксилолі додають 1,5мл розчину 2М метиламіну у тетрагідрофурані та 0,84мл оцтової кислоти.
Суміш піддають азеотропному зневодненню за допомогою апарата Діна-Старка протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджують, виливають у водний бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Ууакодею С-200. хлороформ: метанол -100:1), одержуючи 634мг цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини. 1ІЄН-ЯМР (СОСІз) 6: 0,97-1,10 (2Н, м), 1,20-1,40 (2Н, м), 1,50 (ЗН, с); 1,54-1,70 (2Н, м), 1,90-2,15 (1Н, м), 2,18 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 2,51 (2Н, т), 3,38 (2Н, т), 3,53 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,95 (2Н, дд), 7,23 (2Н, дд), 7,45 (2Н, дд).
Приклад 93
Метил-2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(п-толіл)тіазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбоксилат
У 1Омл тетрагідрофурану розчиняють 1,01г метил-с-5-І5-ацетил-5-(п-толуоїламіно)пентил|-2-метил-1,3- діоксан-г-2-карбоксилату. Після додавання 1,42г 2,4-біс(метилтіо)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфіду (реагент Деві-метил), суміш перемішують протягом З годин при 50-557"С та ще З години при 70-7570. До реакційного розчину додають етилацетат і промивають по черзі 1095 хлористоводневою кислотою, водою та 1095 гідроксидом натрію, осушають над сульфат магнію та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Ууакодекю С-200, н-гексан'етилацетат -5:1), одержуючи 384мг цільової сполуки у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини. 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,00-1,15 (2Н, м), 1,23-1,40 (2Н, м), 1,51 (ЗН, с), 1,60-1,77 (2Н, м), 1,92-2,14 (1Н, м), 2,37 (6Н, с), 2,66 (2Н, т), 3,39 (2Н, т), 3,83 (ЗН, с), 3,95 (2Н, дд), 7,20 (2Н, д), 7.75 (2Н, д).
Експериментальний приклад 1
Вплив на метаболізм вуглеводів та ліпідів у мишей КК-АУ
Експеримент був проведений з використанням як тестових сполук, описаних у Прикладах, та троглітазону (Тодійагопе) (5-І4-(б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ілметокси)бензил)-2,4-тіазолідиндіон) як контрольної сполуки.
Кожну досліджувану сполуку вводили перорально мишам КК-АХ (у віці 10 тижнів, самці), які є тваринною моделью МІООМ, протягом 4 днів у визначених дозах. Наступного дня після останнього введення відбирали кров з кров'яних судин кінця хвоста нагодованих тварин для виготовлення гепаринізованої плазми. Після цього брали кров з великої черевної вени при анестезії пентобарбіталом для виготовлення сироватки. Рівень глюкози (ВС), рівень тригліцеридів (ТО) та рівень інсуліну (Іп5) у плазмі вимірювали з використанням СП тест- системи на глюкозу У/ако (Улако Риге Спетіса! Іпаивілез, ЦЯ), СГПІМТЕСН Та-5 ПАТОВОМ І АВОВАТОНІЕ5,
ІМС.) чи Е тест-системи на тригліцериди У/ако (У/ако Риге Спетісаї! Іпдизіпев, ЦО), та набору реагентів для вимірювання інсуліну у пацюків (Могіпада Віоспетізігу Незеагсі Іпвійше) чи системи для вимірювання інсуліну у мишей ВАЕВІ5-іп5иіп-тоцйве-Т (Моизе Іпзийп ЕОБА(ТМВ) КІТ, Зпірауаді Со., ЦЯ), відповідно. Також вимірювали суму рівня МІ 01 -С та рівня І 01-С у сироватці (тут та надалі позначається "(М 01 -С"), рівень загального холестерину (ТС) та рівень НОЇ -С за допомогою високоефективної системи рідинної хроматографії для вимірювання холестерину ліпопротеїдів («ТОБОН СОВРОВАТІОМ). Рівень (М) 0 -С визначали тому, що не можна було окремо виміряти МІ 01 -С та І 0І-С. Атерогенний індекс (АЇ) обчислювали у відповідності до такої формули: А!І- (рівень ТС)-(рівень НОЇ -С (рівень НОЇ -С)
Результати наведені у Таблиці 1.
Таблиця 1
Вплив на метаболізм вуглеводів та ліпідів у мишей КК-АУ
Досліджувана Доза Процент зміни кожного параметра порівняно контрольною групою (90) сполука (мг/кг) та ва Іпе МЛЩв/ще) нос А!
Приклад 39 1 -56 -14 -20 -53 36 -73
Приклад 14 1 -293 -22 -87 -38 19 -45
Приклад 9 1 -46 -12 -36 -293 36 -49
Приклад 54 1 -72 -24 -14 -717 24 -83
Приклад 38 1 -50 -21 -39 -38 З8 -65
Приклад 21 З -52 -18 -26 -26 5 -38
Приклад 20 1 -31 -15 -44 -33 0) -44
Приклад 53 З -51 -46 -37 -49 З -62
Приклад 18 З -43 -1- -1 -20 76 -65
Приклад 55 10 -45 -22 2 -44 62 --2
Приклад 37 З -51 -5 -27 -54 33 -70
Приклад 11 З -83 -36 -16 -89 11 -91
Приклад 81 1 -62 -8 -21 -76 32 -83
Приклад 64 1 -53 -12 -20 -63 21 --2
Приклад 70 З -37 -15 5 -33 41 -53
Приклад 71 З -89 -51 -681 -90 1 -90
Приклад 73 З -92 -53 -68 -90 -8 -85
Приклад 74 З -46 -18 -33 -58 55 --2
Приклад 75 З -47 -23 -293 -50 37 -61
Сполуки за даним винаходом виявляють чудовий ефект зниження тригліцеридів крові та ефект зниження (М О-С. Крім того, сполуки за даним винаходом виявляють ефект зниження глюкози крові, ефект зниження інсуліну крові чи ефект підвищення НОЇ -С або ефект зниження атерогенного індексу. Очевидно, що сполуки за даним винаходом є придатними для застосування як профілактичний чи лікувальний агент при артеріосклерозі і т.п.
Приклад композиції 1
Таблетка (для орального введення)
Рецептура на таблетку (200мг)
Сполука за Прикладом 71 20мг
Кукурудзяний крохмаль 88мМг
Кристалічна целюлоза 80мг
Карбоксиметилцелюлоза, кальцієва сіль 10мг
Пухкий оксид силіцію 1мг
Стеарат магнію 1мг
Суміш, що містить інгредієнти у наведеному вище співвідношенні, пресують з утворенням таблеток для перорального введення.
Приклад композиції 2
Таблетка (для пероральнгоо введення)
Рецептура на таблетку (120мг)
Сполука за Прикладом 11 1мг
Лактоза бомг
Кукурудзяний крохмаль ЗОмг
Кристалічна целюлоза 20мг
Гідроксипропілцелюлоза 7Мг
Стеарат магнію 2Мг
Суміш, що містить інгредієнти у наведеному вище співвідношенні, пресують з утворенням таблеток для перорального введення.
Приклад композиції З
Таблетка (для перорального введення)
Рецептура на таблетку (180мг)
Сполука за Прикладом 73 100мг
Лактоза 45мМг
Кукурудзяний крохмаль 20мг
Гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення 9мМг
Полівініловий спирт (частково омилений) 5мг
Стеарат магнію 1мг
Суміш, що містить інгредієнти у наведеному вище співвідношенні, пресують з утворенням таблеток для перорального введення.
Промислова застосовність
Сполуки за даним винаходом виявляють одночасно чудовий ефект зниження тригліцеридів крові, ефект зниження (М) ОЇ -С та ефект зниження глюкози крові, ефект зниження інсуліну крові чи ефект підвищення
НОЇ-С або ефект зниження атерогенного індексу, і тому є корисними для профілактики чи лікування захворювань коронарної артерії, інфаркту мозку, гіперліпідемії, артеріосклерозу, цукрового діабету, гіпертензії, ожиріння і т.п.
Claims (29)
1. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії, що включає як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль: кА - НеА- А 0-- ЕЕ й у у якій: В! є арилом, ароматичною гетероциклічною групою чи циклоалкілом, причому вказаний арил чи ароматична гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однаковими чи різними однією-трьома групами, вибраними з алкілу, галоїдалкілу, тригалоїдалкілу, алкоксигрупи, галогену та нітрогрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу, причому вказана ароматична гетероциклічна група є необов'язково заміщеною алкілом чи тригалоїдалкілом, О означає алкілен, алкенілен, алкінілен чи групу формули (21: й -«(сну- (сН)/- МУ І де М/ означає СН чи нітроген, т означає ціле число 1-10 і п означає ціле число 0-9, за умови, що теп дорівнює цілому числу 1-10, і Е означає групу формули |ЗІ чи (41: - Й (СНО У 7 ІЗ), КЕ -Ахи,- -К2-Ао
І. де У означає оксиген чи сульфур, ЕЗ та РЕ" є однаковими чи різними і означають кожен гідроген чи алкіл, р означає ціле число 0-2, 7 означає карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, гідроксиметил, карбамоїл, М- гідроксикарбамоїл, М-алкілкарбамоїл, М,М-діалкілкарбамоїл, ціаногрупу, 1Н-5-тетразоліл, 1-алкіл-5-тетразоліл чи 2-алкіл-5-тетразоліл, за умови, що коли О означає групу формули (21, Е не може бути групою формули (4).
2. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 1, у якому О означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 3-10 атомів карбону.
3. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 1, у якому Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули І5|: е й Я- Е2 БІ, | що де Х означає оксиген, сульфур чи МР, Ве означає гідроген чи алкіл, і 2 означає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл.
4. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 1, у якому Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули І5|: Хх й. М е2 БІ, | що де Х означає оксиген, сульфур чи МР, Ве означає гідроген чи алкіл, і 2 означає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл, і О означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 3-10 атомів карбону.
5. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 4, у якому В' означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу, галогену, тригалоїдалкілу та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули ІЗаї|: ВІ х -к 1 М Іза), де Х означає оксиген, сульфур чи МЕ, В? означає гідроген чи алкіл, і В» означає алкіл чи тригалоїдалкіл, і О означає алкілен чи алкенілен, що містить 3-7 атомів карбону.
6. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 5, у якому В! означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу, галогену, тригалоїдалкілу та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (Заї, Х означає оксиген, сульфур чи МР, В? означає гідроген чи алкіл, В: означає алкіл чи тригалоїдалкіл, О означає алкілен чи алкенілен, що містить 3-5 атомів карбону, Е означає групу формули |З, у якій р дорівнює 1, У означає оксиген, ВЗ означає гідроген чи алкіл і 7 означає карбоксигрупу чи алкоксикарбоніл.
7. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 5, у якому В! означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу, галогену та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (За), Х означає оксиген, сульфур чи МР, Ве означає гідроген чи алкіл, В? означає алкіл чи тригалоїдалкіл, О означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 5-7 атомів карбону, Е означає групу формули (4, у якій М означає оксиген, РЕЗ та В" є однаковими чи різними і кожен означає гідроген чи алкіл і 7 означає карбоксигрупу чи алкоксикарбоніл.
8. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 6, у якому В' означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкіл та алкокси, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (5а)|, у якій Х означає оксиген, В": означає алкіл, О означає алкілен, що містить 3-5 атомів карбону, Е означає групу формули |ЗІ, у якій р дорівнює 1, У означає оксиген, ЕЗ означає алкіл і 7 означає карбоксигрупу.
9. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 7, у якому В! означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу, галогену та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (5а)Ї, у якій Х означає оксиген, В!» означає алкіл, О означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 5-7 атомів карбону, Е означає групу формули (41, у якій М означає оксиген, ЕЗ та Б: є однаковими і означають кожен алкіл, а 7 означає карбоксигрупу.
10. Профілактичний чи лікувальний засіб при гіперліпідемії за п. 1, який вибирають з групи, що складається зі сполук: (1) 2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|пропіонова кислота, (2) с-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (3) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-4-гексинілокси|пропіонова кислота, (4) 2-ізобутил-с-5-І(І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (5) 2-етил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (6) 2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(4--рифторметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (7) 2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-3-бутеніл|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (8) с-5-4-(2-(4-трет-бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (9) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|пропанол, (10) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|Ігексилокси)пропіонова кислота, (11) 2-метил-с-5-(4-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-і-2-карбонова кислота, (12) 2-метил-с-5-4-(5-метил-2-(3-фтор-4-метилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (13) 2-метил-с-5-4-(5-метил-2-(м-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота і (14) 2-метил-с-5-4-(5-метил-2-(3,4-диметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-с-2-карбонова кислота.
11. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку, визначену у будь-якому з пп. 2-10, або її фармацевтично прийнятну сіль.
12. Профілактичний чи лікувальний засіб при артеріосклерозі, що містить як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку, визначену у будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль.
13. Профілактичний чи лікувальний засіб при ішемічній хворобі серця, що містить як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку, визначену у будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль.
14. Профілактичний чи лікувальний засіб при інфаркті мозку, що містить як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку, визначену у будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль.
15. Профілактичний чи лікувальний засіб при реоклюзії після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), що містить як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку, визначену у будь-якому з пп. 1- 10, або її фармацевтично прийнятну сіль.
16. Профілактичний чи лікувальний засіб при цукровому діабеті, що містить як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку, визначену у будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль.
17. Профілактичний чи лікувальний засіб при ожирінні, що містить як активний інгредієнт гетероциклічну сполуку, визначену у будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль.
18. Гетероциклічна сполука формули (1), визначена у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, за умови, що сполука формули ||, у якій О означає алкілен, що містить 1-6 атомів карбону, Е означає групу формули |41, у якій У означає оксиген, є виключеною.
19. Гетероциклічна сполука за п. 18, у якій О означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 3-10 атомів карбону, або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Гетероциклічна сполука за п. 18, у якій Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (БІ: е м 2 К БІ. де Х означає оксиген, сульфур чи МЕ, В? означає гідроген чи алкіл, і Р? означає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Гетероциклічна сполука за п. 18, у якій Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (БІ: е м 2 К БІ. де Х означає оксиген, сульфур чи МЕ, В? означає гідроген чи алкіл, і Р? означає гідроген, алкіл чи тригалоїдалкіл, а Ор означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 3-10 атомів карбону, або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Гетероциклічна сполука за п. 21, у якій Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули І5аї:
В15 х М (заї, де Х означає оксиген, сульфур чи МЕ, В? означає гідроген чи алкіл, і В» означає алкіл чи тригалоїдалкіл, а О означає алкілен чи алкенілен, що містить 3-7 атомів карбону, або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Гетероциклічна сполука за п. 21, у якій В! означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу, галогену, тригалоїдалкілу та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (Ба), де Х означає оксиген, сульфур чи МЕ, В? означає гідроген чи алкіл, В? означає алкіл чи тригалоїдалкіл, і О означає алкілен чи алкенілен, що містить 3-5 атомів карбону, Е означає групу формули |ЗІ, у якій р дорівнює 1, У означає оксиген, ВЗ означає гідроген чи алкіл, і 7 означає карбокси чи алкоксикарбоніл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Гетероциклічна сполука за п. 22, у якій КЕ! означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу, галогену та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (5а), у якій Х означає оксиген, сульфур чи МЕ, В? означає гідроген чи алкіл, В!» означає алкіл чи тригалоїдалкіл, а О означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 7 атомів карбону, Е означає групу формули (4, у якій У означає оксиген, РЗ та Р" є однаковими чи різними і позначають кожен гідроген чи алкіл, і 7 означає карбокси чи алкоксикарбоніл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Гетероциклічна сполука за п. 23, у якій В! означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (|заї, У якій Х означає оксиген, В: означає алкіл, а О означає алкілен, що містить 3-5 атомів карбону, Е означає групу формули (ЗІ, у якій р дорівнює 1, М означає оксиген, ЕЗ означає алкіл, і 2 означає карбоксигрупу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Гетероциклічна сполука за п. 24, у якій В! означає феніл, необов'язково заміщений однією-двома групами, вибраними з алкілу, галогену та алкоксигрупи, Неї означає двовалентну ароматичну гетероциклічну групу формули (Заї, у якій Х означає оксиген, В: означає алкіл, а О означає алкілен, алкенілен чи алкінілен, що містить 7 атомів карбону, Е означає групу формули ||, у якій М означає оксиген, ЕЗ та В" є однаковими і означають кожен алкіл, і 7 означає карбоксигрупу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Гетероциклічна сполука за п. 18, яку вибирають з групи, що складається зі сполук: (1) с-5-(4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутил|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (2) 2-ізобутил-с-5-І(І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (3) 2-етил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)бутилі|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (4) 2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(4--трифторметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (5) 2-метил-с-5-І4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-3-бутеніл|-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (6) с-5-44-(2-(4-трет-бутилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|бутил)-2-метил-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (7) 2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(п-толіл)уоксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (8) 2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(3-фтор-4-метилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, (9) 2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(м-толіл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г/-2-карбонова кислота і (10) 2-метил-с-5-14-(5-метил-2-(3,4-диметилфеніл)оксазол-4-іл|бутил)-1,3-діоксан-г-2-карбонова кислота, або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Гетероциклічна сполука, вибрана з групи, що складається зі сполук: (1) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|пропіонова кислота, (2) метил-2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)угексилокси|пропіонат, (3) 2-метил-2-І6-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)угексилокси|пропіонова кислота, (4) метил-2-метил-2-І6-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-ілугексилокси|пропіонат, (5) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-4-гексинілокси|пропіонова кислота, (6) метил-2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-4-гексинілокси|пропіонат, (7) 2-16-(2-(4-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|Ігексилокси)-2-метилпропіонова кислота, (8) метил-2-16-(2-(4-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|гексилокси)-2-метилпропіонат, (9) 2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|пропіонова кислота, (10) метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексенілокси|-2-метилпропіонат і (11) 2-метил-2-І(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)гексилокси|пропанол, або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Гетероциклічна сполука за п. 28, яку вибирають з групи, що складається з: (1) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|пропіонової кислоти, (2) 2-метил-2-І6-(5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-іл)угексилокси|пропіонової кислоти, (3) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-4-гексинілокси|пропіонової кислоти, (4) 2-16-(2-(4-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|Ігексилокси)-2-метилпропіонової кислоти, (5) 2-метил-2-І6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-(Е)-4-гексинілокси|пропіонової кислоти і (6) 2-метил-2-(6-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілугексилокси|пропанолу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000156936 | 2000-05-26 | ||
PCT/JP2001/004400 WO2001090087A1 (fr) | 2000-05-26 | 2001-05-25 | Composes heterocycliques |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72625C2 true UA72625C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=18661643
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002129620A UA72625C2 (uk) | 2000-05-26 | 2001-05-25 | Гетероциклічні сполуки |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7144906B2 (uk) |
EP (2) | EP1295875A4 (uk) |
JP (1) | JP3591514B2 (uk) |
KR (1) | KR100545507B1 (uk) |
CN (1) | CN1238347C (uk) |
AU (2) | AU2001258841B2 (uk) |
BR (1) | BR0111199A (uk) |
CA (1) | CA2410382A1 (uk) |
HU (1) | HUP0302397A3 (uk) |
IL (1) | IL152979A0 (uk) |
MX (1) | MXPA02011609A (uk) |
NO (1) | NO20025659L (uk) |
RU (1) | RU2259361C2 (uk) |
UA (1) | UA72625C2 (uk) |
WO (1) | WO2001090087A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200209152B (uk) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2525302A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | David Bundle | Multivalent inhibitors of serum amyloid p component |
EP1479677A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
AU2004272428A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Crystal of heterocyclic compound |
EP1709035A1 (en) * | 2004-01-09 | 2006-10-11 | Cadila Healthcare Ltd. | 1 , 3 - dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of i.a. obesity and diabetes |
JP2008510696A (ja) * | 2004-08-20 | 2008-04-10 | カディラ ヘルスケア リミティド | 新規抗糖尿病化合物 |
WO2006030892A1 (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 複素環化合物の製造方法 |
WO2007096261A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of dioxane derivatives |
RU2444518C2 (ru) * | 2007-01-08 | 2012-03-10 | Сеул Нэшнл Юниверсити Индастри Фаундейшн | ПРОИЗВОДНОЕ ТИАЗОЛА КАК PPARδ ЛИГАНД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ, КОСМЕТИЧЕСКИЙ И ДИЕТИЧЕСКИЙ ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ, СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО |
JP5357894B2 (ja) | 2008-12-01 | 2013-12-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 |
PT2427415T (pt) * | 2009-05-08 | 2019-05-31 | Basf As | Ácidos gordos polinsaturados para o tratamento de doenças relacionadas com as áreas cardiovascular, metabólica e de doença inflamatória |
UA104489C2 (uk) * | 2009-10-01 | 2014-02-10 | Каділа Хелткере Лімітед | Сполуки для лікування дисліпідемії та споріднених хвороб |
LT3573611T (lt) * | 2017-01-24 | 2022-03-25 | Alphala Co., Ltd. | Amidų junginiai ir jų naudojimas |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1473212A (en) * | 1974-02-27 | 1977-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiazolylmethyl acetic acid derivatives methods for their preparation and compositions containing them |
JPS60208971A (ja) * | 1984-03-30 | 1985-10-21 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 新規なオキサゾ−ル誘導体 |
ZW19786A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-18 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
FR2699172B1 (fr) | 1992-12-11 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux dérivés de 4-méthyl-1,3-oxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5614544A (en) * | 1993-09-14 | 1997-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazolidinedione derivatives and their use |
WO1999031056A1 (fr) | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
JP4345230B2 (ja) * | 1998-03-10 | 2009-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
US6664281B1 (en) * | 1998-08-27 | 2003-12-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
US6589969B1 (en) * | 1998-10-16 | 2003-07-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
GB0031109D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0031107D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
KR100654516B1 (ko) * | 2001-05-15 | 2006-12-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 당뇨병 치료에서 ppar-알파 및 -감마 활성제로서사용하기 위한 카복실산 치환된 옥사졸 유도체 |
JP4436129B2 (ja) * | 2001-08-31 | 2010-03-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ジアリールシクロアルキル誘導体、その製造法及びppar−活性剤としてのその使用 |
US6716842B2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
-
2001
- 2001-05-25 UA UA2002129620A patent/UA72625C2/uk unknown
- 2001-05-25 AU AU2001258841A patent/AU2001258841B2/en not_active Ceased
- 2001-05-25 RU RU2002135079/04A patent/RU2259361C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 EP EP01932267A patent/EP1295875A4/en not_active Withdrawn
- 2001-05-25 CA CA002410382A patent/CA2410382A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-25 JP JP2001586275A patent/JP3591514B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-25 US US10/276,670 patent/US7144906B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-25 HU HU0302397A patent/HUP0302397A3/hu unknown
- 2001-05-25 KR KR1020027016023A patent/KR100545507B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 BR BR0111199-0A patent/BR0111199A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 CN CNB018101402A patent/CN1238347C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-25 EP EP05018610A patent/EP1634876A3/en not_active Withdrawn
- 2001-05-25 WO PCT/JP2001/004400 patent/WO2001090087A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2001-05-25 AU AU5884101A patent/AU5884101A/xx active Pending
- 2001-05-25 MX MXPA02011609A patent/MXPA02011609A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-25 IL IL15297901A patent/IL152979A0/xx unknown
-
2002
- 2002-11-11 ZA ZA200209152A patent/ZA200209152B/en unknown
- 2002-11-25 NO NO20025659A patent/NO20025659L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-17 US US10/781,475 patent/US6998412B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-17 US US10/781,293 patent/US7030143B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-17 US US10/781,433 patent/US7022723B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7144906B2 (en) | 2006-12-05 |
KR100545507B1 (ko) | 2006-01-24 |
EP1634876A2 (en) | 2006-03-15 |
NO20025659D0 (no) | 2002-11-25 |
IL152979A0 (en) | 2003-06-24 |
US20050009785A1 (en) | 2005-01-13 |
ZA200209152B (en) | 2004-02-11 |
CA2410382A1 (en) | 2002-11-25 |
KR20030019399A (ko) | 2003-03-06 |
HUP0302397A2 (hu) | 2003-11-28 |
EP1295875A1 (en) | 2003-03-26 |
AU2001258841B2 (en) | 2005-06-23 |
CN1238347C (zh) | 2006-01-25 |
CN1430612A (zh) | 2003-07-16 |
HUP0302397A3 (en) | 2007-02-28 |
RU2259361C2 (ru) | 2005-08-27 |
NO20025659L (no) | 2002-11-25 |
WO2001090087A1 (fr) | 2001-11-29 |
US7022723B2 (en) | 2006-04-04 |
MXPA02011609A (es) | 2003-03-27 |
BR0111199A (pt) | 2003-04-01 |
US7030143B2 (en) | 2006-04-18 |
EP1634876A3 (en) | 2007-03-14 |
AU5884101A (en) | 2001-12-03 |
US20040162325A1 (en) | 2004-08-19 |
US20050009892A1 (en) | 2005-01-13 |
JP3591514B2 (ja) | 2004-11-24 |
EP1295875A4 (en) | 2004-05-06 |
US6998412B2 (en) | 2006-02-14 |
US20030166697A1 (en) | 2003-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3028628B2 (ja) | 抗炎症剤としての2−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体 | |
JP5113823B2 (ja) | 代謝調節剤として有用なマロニル−CoA脱炭酸酵素阻害剤 | |
EP2650287B9 (en) | Thiazole Derivative and use thereof as VAP-1 Inhibitor | |
UA72625C2 (uk) | Гетероциклічні сполуки | |
HU194186B (en) | Process for producing 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyridine derivatives | |
US4861798A (en) | Lipoxygenase inhibitory compounds | |
JP2008001719A (ja) | マロニル−CoA脱炭酸酵素阻害剤を用いた疾患の治療法 | |
WO2010137350A1 (ja) | 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤 | |
WO2006051808A1 (ja) | Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤 | |
US10954228B2 (en) | 1 H-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof | |
KR20130106422A (ko) | 연속 아리시클릭 화합물 | |
US10538511B2 (en) | Metalloenzyme inhibitor compounds | |
FR2545826A1 (fr) | Dihydropyridylimidates cycliques, et leur application pharmacologique | |
JPH044312B2 (uk) | ||
JPH0476989B2 (uk) | ||
JP2004250460A (ja) | 複素環誘導体 | |
JPH08325250A (ja) | 新規置換フェノール誘導体 | |
KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
EP3778577A1 (en) | Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity | |
EP0802897A1 (en) | Novel compounds | |
WO2011105099A1 (ja) | 新規な4-アルコキシピリミジン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬 |