MX2014001732A - Antagonistas del receptor de acido lisofosfatidico. - Google Patents

Antagonistas del receptor de acido lisofosfatidico.

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MX2014001732A
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MX
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alkyl
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MX2014001732A
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Brad O Buckman
Scott D Seiwert
John B Nicholas
Kumaraswamy Emayan
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Intermune Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos, métodos para elaborar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico.

Description

- - ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ÁCIDO LISOFOSFATIDICO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad para la solicitud de E.U. No. 61/523,776, presentada el 15 de agosto de 2011, la Solicitud de E.U. No. 61/570,739, presentada el 14 de diciembre de 2011, la solicitud de E.U. No. 61/613,395, presentada el 20 de marzo de 2012, y la Solicitud de E.U. No. 61/674,214, presentada el 20 de julio de 2012, todas las cuales se incorporan en la presente mediante las referencias en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos, métodos para producir tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades, trastornos o condiciones asociados con uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los lisofosfolípidos son mediadores de lípidos bioactivos derivados de membrana que afectan funciones celulares fundamentales. Estas funciones celulares incluyen, pero no se limitan a, proliferación, diferenciación, supervivencia, migración, adhesión, invasión y morfogénesis. Estas funciones celulares influyen en procesos biológicos que - - incluyen, pero no se limitan a, neurogénesis, angiogénesis, cicatrización de heridas, fibrosis, inmunidad y carcinogénesis .
El ácido lisofosfatídico (LPA) es un lisofosfolípido que se ha demostrado que actúa a través de conjuntos de receptores específicos acoplados a la proteína G (GPCRs) de manera autocrina y paracrina. El enlace del LPA a sus GPCRs cognado (LPAi, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 y LPA6) activa las trayectorias de señalización intracelular para producir una diversidad de respuestas biológicas. Los antagonistas de los receptores de LPA pueden emplearse en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones en los cuales el LPA juega un papel.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : - - A es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; Por ejemplo, A puede seleccionarse - - sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; B es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; Por ejemplo, B puede seleccionarse de: en donde cada * es un punto de unión de B a L1 o los anillos en B se encuentran no sustituidos - - sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados alquilo, halo, ciano u oxo; o B se encuentra opcionalmente ausente cuando o una variante opcionalmente sustituida del mismo; G junto con los átomos a los cuales se encuentra unido forma un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo; es un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 5 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 5 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, e hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido; - - 25 - - 25 - - 25 - - o variantes opcionalmente sustituidas del mismo; L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -O-, un enlazador -NH- , un enlazador -C(0)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -C=C-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador =C(R15)-, o un enlazador - C(R15)=; L2 se selecciona de un enlace, un enlazador enlazador -NH- , un enlazador -C(O)-, un enlazador -enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -C enlazador -CH=CH- ; L3 se encuentra ausente, un enlazador =C(R )- o un enlazador -C(R )=; W es C(R6)2, NR6 u O; X es o S(0)p; cada Y se selecciona independientemente de CR6 o N; Y1 es C(R6)2, NR6 U O; Y2 es -CH=, =CH- , O N; Y5 es C(R6)2, NR6, O, o S; cada Y4 se encuentra independientemente ausente, CR9, C(R9)2, N o NH, siempre que solamente un Y4 pueda encontrarse ausente; L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH- o un heterociclo de , o isósteros de ácido carboxílico; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentra unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R2 se selecciona de H, alquilo, arilo o heteroarilo, y R3 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente - - sustituido, o R3 se selecciona de H, alquilo, arilo o heteroarilo y R2 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo; o R4 y R5 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, o cicloalquilo C3-6; cada R10 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, cicloalquilo C3_6 o ciano; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo o halógeno o dos R9 se unen juntos con los átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo Ci_6, o R7 y R8 se unen juntos con el átomo o átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclo espirocíclico, un carbociclo espirocíclico, un heterociclo fusionado o un carbociclo fusionado; cada R15 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo o ciano; m es independientemente un entero de 0 a 3 ; n es un - - entero de 0 a 3 ; p es un entero de 1 a 2 ; q es un entero de 1 a 6; y representa un enlace único o doble; siempre que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (I) : (l) si A y B se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, ciclohexilo, indolilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y sus variantes sustituidos con halo o metilo; si L3 se encuentra ausente; si L5 es un enlace; si D es -COOR6 y m es 0 o 1; y si R2 y R3 son ambos H, o R2 es H y R3 es alquilo, o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; si R9 se selecciona de H, alquilo o halógeno; (2) si A y B son ambos fenilo; si L1 es un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, o - - un enlazador -C=C- si L3 se encuentra ausente, si L5 es un enlace; y si (3) si A y B son ambos fenilo; si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; si R2 y R3 son ambos H, o R2 es H y R3 es alquilo, o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; si R4 y R5 son H o alquilo; entonces L4 no es un enlace amida, un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace metil urea, un enlace -CH2S (=0) CH2- , o un enlace -CH2C (=0) CH2- ; (4) si A y B son ambos fenilo; si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 encuentra ausente; si D es -C00H y m es 1; si n es 1; si un R9 es cloro; y si R4 y R5 son aml si B es fenilo; - - si n es 1; si un R9 es cloro; si R4 es metilo; y si R5 es hidrógeno; entonces L4 no es -NHC(0)0-; y siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no pueda tener la estructura seleccionada del grupo que consiste de : - - y ; en donde Ra es H o etilo.
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticas incluye además al menos una de las siguientes condiciones: (1) si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; entonces L4 no es un enlace amida, un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace metil urea, un enlace -CH2S(=0)CH2-, o un enlace -CH2C (=0) CH2- ; y (2) si A y B son ambos fenilo; si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; si n es 1; si un R9 es cloro; y si R4 y R5 son ambos H; entonces L4 no es un enlace -NH-S02.
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 2 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto - - se selecciona de los compuestos de la Tabla 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 4 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 5 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 6 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 7 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 8 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 9 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 10 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 11 y sus sales - - farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 12 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 13 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 14 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 15 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 16 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 17 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 18 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 19 y sus sales farmacéuticamente aceptables .
- - En una modalidad del primer aspecto, el compuesto se selecciona de los compuestos 5 a 8, 14 a 21, 23, 24, 26, 27, 29, 31 a 34, 37 a 42, 44 a 46, 51 a 53, 56, 60 a 94, 96 a 255, y 274, como se describen en esta especificación, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad del primer aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) es un isómero (R) - representado por la Fórmula (Ig) : el compuesto de la Fórmula (I) es un isómero (S) - representado por la Fórmula (Ih) : (Ih) - - En una modalidad del primer aspecto, se cumple al menos una de las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (I) : (1) si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; y si D es -COOH y m es 1; entonces L4 no es un enlace amida, un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace metil urea, un enlace -CH2S (=0) CH2- , o un enlace -CH2C(=0)CH2-; y (2) si A y B son ambos fenilo; si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; si n es 1; si un R9 es cloro; y si R4 y R5 son ambos H; entonces L4 no es un enlace -NH-S02.
En una modalidad del primer aspecto, se cumple al menos una de las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (I) : si A y B se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, ciclohexilo, indolilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, y sus variantes sustituidos con si L3 se encuentra ausente; si L5 es un enlace; si D es -C00R6 y m es 0 o 1 y - 4 - si R2 y R3 son ambos H, o R2 es H y R3 es alquilo, o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; entonces En un segundo aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se representa por la Fórmula (la) : - - en A se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano B se selecciona de: B se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; C se selecciona de oxazol opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, tiazol opcionalmente sustituido e isotiazol opcionalmente sustituido; - - L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador -NH-, un enlazador =C(R15)-, o un enlazador -C(R15)=; L2 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -0CH2-, un enlazador -CH=CH- , o un enlazador -NH-; y L5 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, un enlazador -CH20- , un enlazador -0CH2, un enlazador -CH=CH- , o un heterociclo de 4 a 7 miembros .
En una modalidad del segundo aspecto, G se selecciona de - 2 - en donde cada R4 se selecciona independientemente de H o alquilo.
En una modalidad del segundo aspecto, R6 es H.
En una modalidad del segundo aspecto, m = 1; R2 es hidrógeno y R3 se selecciona de fenilo, imidazol, piridina, tiazol u oxazol.
En una modalidad del segundo aspecto, m = 1; R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una azetidina opcionalmente sustituida, un oxetano opcionalmente sustituido, un beta-lactam opcionalmente sustituido, un tetrahidropirano opcionalmente sustituido, un ciclopropilo opcionalmente sustituido, un ciclobutilo opcionalmente sustituido, un ciclopentilo opcionalmente sustituido o un ciclohexilo opcionalmente sustituido.
- - En una modalidad del segundo aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo .
En una modalidad del segundo aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una 1-azetidina opcionalmente sustituida, y en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, benzoilo, éster, sulfonilo y amido.
En una modalidad del segundo aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclobutilo.
En una modalidad del segundo aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopentilo.
En una modalidad del segundo aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclohexilo.
En una modalidad del segundo aspecto, en donde A es fenilo, B es fenilo, L1 es un enlace y L3 se selecciona de: S «JWP .. ,v En una modalidad del segundo aspecto, L En una modalidad del segundo aspecto, L5 es un enlace y en donde 3 se selecciona de: 5 en donde * es un punto de unión de R3 a A.
En una modalidad del segundo aspecto, A es fenilo y en donde B se selecciona de: - - En una modalidad del segundo aspecto, B es fenilo y se selecciona de : - - En una modalidad del segundo aspecto, A es fenilo y En una modalidad del segundo aspecto, A es fenilo y B es En una modalidad del segundo aspecto, A es fenilo y En una modalidad del segundo aspecto, A es fenilo y B es En una modalidad del segundo aspecto, A es fenilo y B es En una modalidad del segundo aspecto, A es fenilo y B en donde B es fenilo y A es - - En un tercer aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se representa por la Fórmula (Ib) : cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo; y L2 es un enlace, -O-, -C(O)-, o -CH2-; cada R11 y R12 se selecciona independientemente de alquilo, halógeno o ciano; s es un entero de 0 a 4; y t es un entero de 0 a 4.
En una modalidad del tercer aspecto, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una azetidina opcionalmente sustituida, un - - oxetano opcionalmente sustituido, un beta-lactam opcionalmente sustituido, un tetrahidropirano opcionalmente sustituido o un ciclopropilo opcionalmente sustituido, un ciclobutilo opcionalmente sustituido, un ciclopentilo opcionalmente sustituido o un ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclobutilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopentilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un oxetano opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un tetrahidropirano opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen - - juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una 1-azetidina opcionalmente sustituida y en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, bencilo, éster sulfonilo y amido.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un beta-lactam opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, R6 es H.
En una modalidad del tercer aspecto, R2 y R3 son ambos H.
En una modalidad del tercer aspecto, R4 es alquilo Cl-3- En una modalidad del tercer aspecto, al menos un R9 es halógeno o alquilo.
En una modalidad del tercer aspecto, todos los R9 son hidrógeno.
En una modalidad del tercer aspecto, al menos un R11 es halógeno, alquilo o ciano.
En una modalidad adicional, al menos un R11 es halógeno .
En una modalidad del tercer aspecto, al menos un R12 es halógeno, alquilo o ciano. En una modalidad adicional, al menos un R12 es halógeno.
En una modalidad del tercer aspecto, tanto s como t son cero. - tercer aspecto, opcionalmente sustituido en donde Z se selecciona de R10, o S.
En una modalidad del tercer aspecto, es es es - - opcionalmente sustituido en donde Z se selecciona de NR , 0, o S sustituido, o opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, es sel es - - es , opcionalmente sustituido, en donde selecciona de O y S. s - 4 - , es , 1-3 C3.6. , es , es , es - - En una modalidad del tercer aspecto, es opcionalmente sustituido, en donde Z es O, o S.
En una modalidad particular, opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, opcionalmente sustituido. es opcionalmente sustituido, y en donde el residuo de fenilo en C se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo o halógeno .
En una modalidad del tercer aspecto, es - - y en donde el residuo de fenilo en C se sustituye opcionalmente con uno o más grupos alquilo o halógeno .
En una modalidad del tercer aspecto, es es es ionalmente - - - - En una modalidad del tercer aspecto, opcionalmente sustituido. En una modalidad se selecciona de: - - opc ona men e sus u o. n una mo a a - - sustituido. En una modalidad selecciona de opcionalmente sustituido.
En una modalidad del tercer aspecto, el grupo opcionalmente sustituido en el anillo C se selecciona de alquilo C1-3, halógeno, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-3 o ciano. una modalidad del tercer aspecto, hidrógeno . una modalidad del tercer aspecto, R6 es alquilo Ci- En un cuarto aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se representa por la Fórmula (Ic) : - - cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; y se selecciona de oxazol opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, isotiazol opcionalmente sustituido y tiazol opcionalmente sustituido.
En una modalidad del cuarto aspecto, R6 es H.
En una modalidad del cuarto aspecto, R6 es alquilo Cl-3- En una modalidad del cuarto aspecto, al menos uno de R2 y R3 es un alquilo Ci-3.
En una modalidad del cuarto aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo .
- - En una modalidad del cuarto aspecto, R2 y R3 son ambos H.
En una modalidad del cuarto aspecto, n es 1 y R4 y R5 son ambos H.
En una modalidad del cuarto aspecto, n es 0.
En una modalidad del cuarto aspecto, R4 y R5 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del cuarto aspecto, , n es 1, 2 o 3, y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo Ci_3.
En una modalidad del cuarto aspecto, al menos un Y4 es CR9.
En una modalidad del cuarto aspecto, al menos un R9 es halógeno.
En una modalidad del cuarto aspecto, al menos un Y4 es N.
En una modalidad del cuarto aspecto, todos los R9 son hidrógeno.
En una modalidad del cuarto aspecto, la Fórmula (Ic) también se representa por la Fórmula (Im) : (Im) .
- - En una modalidad del cuarto aspecto, al menos un entre dos átom modalidad adicional, En una modalidad del cuarto aspecto, ??V es En una modalidad del cuarto aspecto, cada Y es CH. En una modalidad del cuarto aspecto, L4 es un enlace -NH-S02-.
En una modalidad del cuarto aspecto, L es En una modalidad del cuarto aspecto, L es - - En una modalidad del cuarto aspecto, L4 es En una modalidad del cuarto aspecto, L4 es En una modalidad del cuarto aspecto, L4 es En una modalidad del cuarto aspecto, cada R6 se selecciona independientemente de H o alquilo.
En una modalidad del cuarto aspecto, q es 1 o 2 y, en la definición de L4, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo Ci-3.
En una modalidad del cuarto aspecto, L4 comprende un enlace -NH-S02-NH-.
En una modalidad del cuarto aspecto, L4 comprende un enlace -NH-C (=0) -S02- .
En una modalidad del cuarto aspecto, L4 comprende un enlace -NH- (CH2) 2-0- .
En una modalidad del cuarto aspecto, L4 comprende un enlace -NH-CH2-C (=0) -O- .
En un quinto aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se representa por la Fórmula (Id) o (le) : L1, L2 y L3 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, y un enlazador -CH=CH- ; y R4 se selecciona de H y alquilo.
En una modalidad del quinto aspecto, D es COOH.
En una modalidad del quinto aspecto, A se selecciona de fenilo, - - en donde cada anillo en A se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno u oxo.
En una modalidad del quinto aspecto, B se selecciona de fenilo, en donde cada anillo en B se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno u oxo.
En una modalidad del quinto aspecto, cada A o B se selecciona independientemente de: siendo cada uno no sustituido o sustituido con uno o más - - sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo.
En una modalidad del quinto aspecto, R selecciona de H y alquilo C1-3.
En una modalidad del quinto aspecto, al menos es alquilo Ci-3 o halógeno.
En una modalidad del quinto aspecto, A o B es , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo.
En una modalidad del quinto aspecto, D es -C(=0)0H y R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo .
En una modalidad del quinto aspecto, D es -C(=0)OH y tanto R2 como R3 son hidrógeno.
En una modalidad del quinto aspecto, A o B es modalidad del quinto aspecto, A o B es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo.
En una modalidad del quinto aspecto, A o B es -En una modalidad del quinto aspecto, A o B es - - no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. En una modalidad adicional, A o B es En una modalidad de , se selecciona de oxazol opcionalmente sustituido, un isoxazol opcionalmente sustituido, un tiazol opcionalmente sustituido, un isotiazol opcionalmente sustituido, un selecciona de y en donde cada anillo C se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_3, - - loalquil E selecciona cada anillo C se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, halógeno o ciano. una modalidad del quinto aspecto, y en donde R se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-3, cicloalquilo C3.6 o ciano.
En una modalidad del quinto aspecto, cada anillo C se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, halógeno, o ciano.
En una modalidad del quinto aspecto, tanto L1 como L2 son un enlace.
En una modalidad del quinto aspecto, uno de L1 y L2 es un enlace y el otro se selecciona independientemente de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlace -OCH2, y un enlace -CH=CH- .
En una modalidad del quinto aspecto, uno de L1 y L2 - 5 - es un enlace y el otro es un enlazador -CH20- .
En una modalidad del quinto aspecto, uno de L1 y L2 es un enlace y el otro es in enlazador -OCH2- .
En una modalidad del quinto aspecto, uno de L1 y L2 es un enlace y el otro es un enlazador -CH=CH- .
En un sexto aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se representa por la Fórmula (If) : en donde cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; L5 se selecciona de un enlace, o un heterociclo de 4 a 7 miembros, L2 se selecciona de un enlace, un enlazador -O-, un enlazador - H-, un enlazador -C(0)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -C=C-, o un enlazador -CH=CH-, y en donde C se selecciona de un oxazol opcxonalmente sustituido, un isoxazol opcionalmente sustituido, tiazol opcionalmente sustituido e isotiazol opcionalmente sustituido.
En una modalidad del sexto aspecto, m es 0.
En una modalidad del sexto aspecto, m es 1.
En una modalidad del sexto aspecto, L5 es un enlace .
En una modalidad del sexto aspecto, L2 es un enlace .
En una modalidad del sexto aspecto, en donde m = 1, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo, y D es En una modalidad del sexto aspecto, D es C(=0)OR6.
En una modalidad del sexto aspecto, R6 es H.
En una modalidad del sexto aspecto, L5 se selecciona de pirrolidina opcionalmente sustituida o piperidina opcionalmente sustituida.
En una modalidad del sexto aspecto, L5 es En un séptimo aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se - - representa por la Fórmula (Ii) : En una modalidad del séptimo aspecto, L es un enlace y C es \ opcionalmente sustituido.
En una modalidad del séptimo aspecto, cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo, y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo.
En una modalidad del séptimo aspecto, en donde R4 es H o alquilo.
En una modalidad del séptimo aspecto, tanto R6 como R9 son H.
En un octavo aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se representa por la Fórmula (Ij): En una modalidad del octavo aspecto, en donde C es oxazol opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, En una modalidad del octavo aspecto, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo .
En una modalidad del octavo aspecto, R4 es hidrógeno o alquilo Cx-3.
En una modalidad del octavo aspecto, en donde la Fórmula (Ij) se selecciona de: En un noveno aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto también se representa por la Fórmula (Ik) : - - - - o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo; y B se selecciona de: - - un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo; y se selecciona de: - 7 - - - - se selecciona de: - - L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, un enlazador -O-, un enlazador -C(O)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -C=C-, o un enlazador -CH=CH-; carboxílico; L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2- o un enlazador -CH=CH- , R9 se selecciona de H, alquilo o halógeno; cada R6 y R10 se selecciona independientemente de H o alquilo; Y2 es -CH=, =CH- o N; y Y3 es C(R6)2, NR6, O, o S; y siempre que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (Ik) : (1) si A y B se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, ciclohexilo, indolilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, y sus variantes sustituidos con flúor, trifluorometilo o metoxi; si L3 se encuentra ausente; si L5 es un enlace; y si es -COOH entonces (2) si A y B son ambos fenilo; si L1 es un enlazador -CH20-, un enlazador -0CH2- o ; si L se encuentra ausente; si L es un enlace; y si D es entonces (3) si A y B son ambos fenilo: si L1, L2 y L5 son todos un enlace : si L3 se encuentra ausente; y si D es -COOH y m es 1; entonces L4 no es un enlace de amida; un enlace de carbamato, un enlace de urea, un enlace de metil urea, un enlace -CH2S (=0) CH2- , o un enlace -CH2C(=0) CH2; y ; si L1, L2 y L5 son - - todos un enlace ; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; si n es 1; si R9 es cloro; y si R4 y R5 son ambos H; entonces L4 no es un enlace -NH-S02-, En un décimo aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o un hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; por ejemplo, A puede seleccionarse del grupo que consiste de: - - en donde cada * es un punto de unión de A a L1 o L3, y en donde los anillos en A se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; B es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o un hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; por ejemplo, B puede seleccionarse del grupo que consiste de: - - en donde cada * es un punto de unión de B a L1 o L3, y en donde los anillos en B se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; G junto con los átomos a los cuales se encuentra unido forma un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de - - alquilo, halo u oxo; L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -O-, un enlazador -NH- , un enlazador -C(0)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -0CH2-, un enlazador -C=C-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador =C(R15)- o un enlazador - 15 = un enlazador =C(R )-, o un enlazador -C(R15)=; ' cada Y se selecciona independientemente de CRe o N; cada Y1 es independientemente C(R6)2, NR6, u 0; cada Y4 es independientemente CR9 o N, en donde un Y4 puede estar ausente; - - Y2 es -CH=, =CH-; o N; Y3 es C(R6)2, NR6, O, o S; L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20- , un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador o un heterociclo de 4 a 7 miembros; carboxílico; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentra unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R2 se selecciona de H, alquilo, arilo o heteroarilo, y R3 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R3 se selecciona de H, alquilo y arilo y R2 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo; o R4 y R5 se unen juntos con el átomo al cual se - - encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, o cicloalquilo; cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo Ci-6, o R7 y R8 se unen juntos con el átomo o átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclo espirocíclico, un carbociclo espirocíclico, un heterociclo fusionado o un carbociclo fusionado; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo o halógeno o dos R9 se unen juntos con los átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R15 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo o ciano; cada R13 y R14 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; o R13 y R14 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; m es independientemente un entero de 0 a 3 ; n es un entero de 0 a 3 ; p es un entero de l a 2; - - q es un entero de 1 a 6; y representa un enlace único o doble.
En una modalidad del décimo aspecto, el compuesto de la Fórmula (II) es un isómero (R) - representado por la Fórmula (lie) : En una modalidad del décimo aspecto, el compuesto de la Fórmula (II) es un isómero (S) - representado por la Formula (lid) : En una modalidad del décimo aspecto, el compuesto de la Fórmula (II) se selecciona de los compuestos de la Tabla 21, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- - En un décimo primer aspecto, el compuesto o si sal farmacéuticamente aceptable del décimo aspecto también se representa por la Fórmula (lia) : En una modalidad del décimo primer aspecto, L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH-, un heterociclo de 4 a 7 miembros .
En una modalidad del décimo primer aspecto, L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20- , un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador -NH- , un enlazador =C(R15)- o un enlazador -C(R15) = .
En una modalidad del décimo primer aspecto, m es 1, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno.
En una modalidad del décimo primer aspecto, m es 1, y en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una azetidina opcionalmente sustituida, un oxetano opcionalmente sustituido, un beta-lactam opcionalmente sustituido, un tetrahidropirano opcionalmente sustituido, un ciclopropilo opcionalmente - - sustituido, un ciclobutilo opcionalmente sustituido, un ciclopentilo opcionalmente sustituido o un ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del décimo primer aspecto, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo .
En una modalidad del décimo primer aspecto, en donde A es En una modalidad del décimo primer aspecto, en En una modalidad del décimo primer aspecto, q es 1.
En una modalidad del décimo primer aspecto, q es 2.
En una modalidad del décimo primer aspecto, q es 3.
En una modalidad del décimo primer aspecto, L4 es dad del décimo primer aspecto, W es NRS, , y Y1 es O.
- - En una modalidad del décimo primer aspecto, en donde n es 1, y en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno.
En un décimo segundo aspecto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable del décimo aspecto también se representa por la Fórmula (Ilb) : cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo, y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; y cada R4 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo .
En una modalidad del décimo segundo aspecto, tanto R2 como R3 son hidrógeno.
En una modalidad del décimo segundo aspecto, R2 y R3 - - se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del décimo segundo aspecto, tanto R13 como R14 son hidrógeno.
En una modalidad del décimo segundo aspecto, q es 1, R13 es hidrógeno y R14 se selecciona de un grupo alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad del décimo segundo aspecto, R4 es hidrógeno .
En una modalidad del décimo segundo aspecto, R4 es alquilo .
En una modalidad del décimo segundo aspecto, R6 es alquilo.
En una modalidad del décimo segundo aspecto, todos los R9 son hidrógeno .
Estas y otras modalidades se describen en mayor detalle más adelante .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Actividad del Ácido Lisofosfatídico (LPA) Los lisofosfolípidos (tales como el ácido lisofosfatídico (LPA) ) afectan funciones celulares fundamentales que incluyen proliferación, diferenciación, supervivencia, migración, adhesión, invasión y morfogénesis celular. Estas funciones influyen en muchos procesos - - biológicos que incluyen neurogénesis, angiogénesis , cicatrización de heridas, inmunidad y carcinogénesis . El LPA actúa a través de conjuntos de receptores específicos acoplados a la protelna G (GPCRs) de manera autocrina y paracrina. El enlace del LPA a sus GPCRs cognado (LPAi, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 y LPAS) activa las trayectorias de señalización intracelular para producir una diversidad de respuestas biológicas. El LPA juega un papel como molécula efectora biológica y tiene un rango diverso de acciones fisiológicas tales como, pero sin limitarse a, efectos en la presión sanguínea, activación de plaquetas, y contracción de músculo blando, y una variedad de efectos celulares, que incluyen crecimiento celular, envolvimiento celular, retracción de neurita y formación de fibras de tensión de actina y migración celular. Los efectos del LPA predominantemente están mediados por el receptor. La activación de los receptores de LPA (LPAi, LPA2, LPA3, LPA4, LPAS y LPA6) con LPA media un rango de cascadas de señalización corriente abajo. La trayectoria real y el punto de extremo realizado dependen de un rango de variables que incluyen el uso del receptor, el tipo celular, el nivel de expresión de un receptor o protelna de señalización, y la concentración del LPA. Casi todas las células, tejidos y órganos de mamífero co-expresan varios subtipos del receptor de LPA, lo cual indica que los receptores de LPA señalan de - - manera cooperativa. LPAi, LPA2 y LPA3 comparten alta similitud de secuencia de aminoácidos.
Un método de tratamiento de una modalidad preferida comprende inhibir la actividad fisiológica del LPA en un mamífero administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una modalidad preferida o su sal farmacéuticamente aceptable al mamífero que lo necesita.
Se proporcionan medicamentos para tratar una enfermedad o condición dependiente de LPA o mediada por LPA en un mamífero que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una modalidad preferida. Un compuesto de una modalidad preferida también puede emplearse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición dependiente de LPA o mediada por LPA. También se proporciona el uso de un compuesto de la modalidad preferida en el tratamiento o prevención.
En cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en la presente que implican el tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de LPA mediante la administración de un compuesto de la modalidad preferida también se contemplan métodos que comprenden administrar al menos un agente adicional además del compuesto de las modalidades preferidas. En varias modalidades, cada agente se administra en cualquier orden, incluyendo de manera simultánea. Los compuestos de las modalidades preferidas son - - útiles como antagonistas de al menos un receptor de LPA, o para inhibir la actividad de al menos un receptor de LPA, o para el tratamiento de una enfermedad o condición que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de al menos un receptor de LPA.
Los compuestos de las modalidades preferidas, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus profármacos farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, que son antagonistas de al menos un receptor de LPA (e.g., LPA2, LPA2, LPA3) pueden utilizarse para tratar pacientes que sufren de una o más condiciones o enfermedades dependientes de LPA o mediadas por LPA incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis pulmonar idiopática. En algunas modalidades, las condiciones o enfermedades dependientes de LPA incluyen aquellas en done se encuentra presente y/o se observa un exceso absoluto o relativo de LPA.
Uno o más de los compuestos de las modalidades preferidas pueden proporcionarse en forma de sales, solvatos, metanolitos activos, tautómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de las modalidades preferidas pueden proporcionarse en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto. En algunas modalidades, la composición farmacéutica también contiene al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable.
- - La composición farmacéutica puede formularse para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica, o administración ótica. La composición farmacéutica puede encontrarse en forma de una tableta, un pildora, una cápsula, un líquido, un inhalante, una solución en aerosol nasal, un supositorio, una suspensión, un gel, un coloide, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento, una loción, gotas ópticas, o gotas para oídos .
Las composiciones farmacéuticas de las modalidades preferidas pueden comprender además uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales diferentes al compuesto de las modalidades preferidas. Tales agentes pueden incluir, pero no se limitan a, corticoesteroides , inmunosupresores, analgésicos, agentes anticáncer, antiinflamatorios, antagonistas del receptor de quimiosina, broncodilatadores, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de formación de leucotrieno, inhibidores de monoacilglicerol cinasa, inhibidores de fosfolipasa Ai, inhibidores de fosfolipasa A2, e inhibidores de lisofosfolipasa D (LisoPLD) , inhibidores de autotaxin, descongestionantes, antihistaminas , mucolíticos, anticolinérgicos, antitusivos, expectorantes y agonistas de ß13-2.
Otros objetivos, características y ventajas de los - - compuestos, métodos y composiciones descritos en la presente se harán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades específicas, se proporcionan solamente a modo de ilustración, debido a que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente descripción se harán aparentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
Definiciones A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por el de experiencia ordinaria en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones referidas en la presente se incorporan mediante la referencia en su totalidad a menos que se defina de otra manera. En el caso en que exista una pluralidad de definiciones para un término en la presente, prevalecen aquellos en esta sección a menos que se defina de otra manera. Como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. A menos que se indique de otra manera, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masa, MR, HPLC, - - química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. El uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se defina de otra manera. Además, el uso del término "que incluye" así como de otras formas tales como "incluyen", "incluye" e "incluido", no es limitante. Como se utilizan en esta especificación, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "que comprende" deben interpretarse con un significado abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos" . Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "que comprende" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye al menos las características o componentes citados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.
Los encabezados de sección utilizados en la presente son solamente para propósitos organizacionales y no deben interpretarse como limitantes del tema descrito.
Como se utilizan en la presente, las abreviaturas orgánicas comunes se definen como sigue: Ac acetilo - - Ac20 anhídrido acético ac . acuoso Bn bencilo Bz benzoilo BOC o Boc ter-butoxicarbonilo Bu n-butilo Cat . Catalítico Cbz carbobenciloxi CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol °C temperatura en grados centígrados DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCE 1, 2-dicloroetano DCM cloruro de metileno DIEA diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DME dimetoxietano DMF ?,?' -dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida ee% exceso enantiomérico Et etilo EtOAc etil acetato g gramo ( s) h o hr hora (s) HATU hexafluorofosfato de 2- (1H-7- - - azabenzotriazol-1-il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil uronio HOBT N-hidroxibenzotriazol iPr isopropilo LCMS cromatografía líquida-espectrometríc de masa LDA diisopropilamida de litio m minuto (s) mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico MeOH metanol MeCN acetonitrilo ml mililitro (s) MTBE metilo terciario-butil éter NH4OAc acetato de amonio PG grupo de protección Pd/C paladio sobre carbono activado Pd(dppf)C12 dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) Ph fenilo ppt precipitado RCM metátesis de cierre de anillo rt temperatura ambiente sBuLi sec-butilitio SFC cromatografía de fluido supercrítico TEA trietilamina TCDI 1,1' -tiocarbonil diimidazol - - Ter, t terciario TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada TMEDA tetrametiletilenodiamina µ? microlitro ( s ) Los términos "individuo", "huésped", "sujeto", y "paciente" son términos amplios y deben dárseles sus significados ordinarios y comunes para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado) , y se refieren sin limitación a un mamífero incluyendo, pero sin limitarse a, primates, incluyendo simios (chimpancés, simios, monos) y humanos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, roedores, ratas, ratones, conejillos de indias o lo similar.
Como se utilizan en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y lo similar son términos amplios, y deben dárseles sus significados ordinarios y comunes para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado) y se refieren sin limitación a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de evitar completa o parcialmente una enfermedad o un síntoma de la misma y/o puede ser - - terapéutico en términos de cura parcial o completa para una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir que se presente la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha sido diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, i.e., detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, i.e., ocasionar la regresión de la enfermedad.
El término "modular" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) y se refiere sin limitación a la interacción con un objetivo ya sea directa o indirectamente a fin de alterar la actividad del objetivo, incluyendo, solamente a modo de ejemplo, para aumentar la actividad del objetivo, para inhibir la actividad del objetivo, para limitar la actividad del objetivo, o para extender la actividad del objetivo.
El término "modulador" como se utiliza en la presente es un término amplio y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o - - personalizado) y se refiere sin limitación a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, un agonista parcial, un agonista inverso, y un antagonista. En una modalidad, un modulador es un antagonista.
El término "agonista" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) y se refiere sin limitación a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador de enzimas o un modulador de hormonas que se enlaza a un receptor específico y desencadena una respuesta en la célula. Un agonista imita la acción de un ligando endógeno (tal como LPA, pros aglandina, hormona, o neurotransmisor) que se enlaza al mismo receptor.
El término "antagonista" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) y se refiere sin limitación a una molécula tal como un compuesto, que disminuye, inhibe o previene la acción de otra molécula o la actividad de un sitio receptor. Los antagonistas incluyen, pero no se limitan a, antagonistas - - competitivos, antagonistas no competitivos, antagonistas a-competitivos, agonistas parciales y agonistas inversos.
El término "dependiente de LPA" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) y se refiere sin limitación a condiciones o trastornos que no se presentarían, o no se presentarían al mismo grado, en ausencia de LPA.
El término "mediado por LPA" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) y se refiere sin limitación a condiciones o trastornos que podrían presentarse en ausencia de LPA pero que pueden presentarse en presencia de LPA.
El término "selectividad", aplicado a un receptor de LPA contra otros receptores de LPA, como se utiliza en la presente, es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) y se refiere sin limitación a un compuesto que tiene una IC50 (ensayo de flujo Ca) para el receptor de LPA indicado que es al menos 10 veces menor que la IC50 para otros receptores de LPA. En algunas modalidades, la selectividad - - para un receptor de LPA contra otro receptor de LPA significa que el compuesto tiene una IC50 para el receptor de LPA indicado que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 40 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 200 veces, al menos 500 veces o al menos 1000 veces menor que la IC50 para otros receptores de LPA. Por ejemplo, un antagonista del receptor de LPA! selectivo tiene una IC50 que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 40 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 200 veces, al menos 500 veces o al menos 1000 veces menor que la IC50 para otros receptores de LPA (e.g., LPA2, LPA3) .
Los términos "co-administración" y términos similares como se utilizan en la presente, son términos amplios, y deben dárseles sus significados ordinarios y comunes para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado) y se refieren sin limitación a la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes se administran por medio de una vía de administración igual o diferente o al mismo o diferente tiempo .
Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" son términos amplios y deben dárseles sus significados ordinarios y comunes para la - - persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado) y se refieren sin limitación a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra que aliviará hasta algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se trata. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o de cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse utilizando técnicas, tales como estudio de escalado de dosis . Cuando un fármaco se ha aprobado por la U.S. Food y Drug Administration (FDA) o una agencia médica extranjera equivalente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere opcionalmente a la dosis aprobada por la FDA o su agencia extranjera equivalente para el tratamiento de la enfermedad o condición identificada.
El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un - - significado especial o personalizado) y se refiere sin limitación a un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, e.g., un compuesto de la modalidad preferida y un co-agente, se administran ambos al paciente de manera simultánea en forma de una entidad o dosis única. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, e.g., un compuesto de la modalidad preferida y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente o concurrentemente o secuencialmente con limites de tiempo intermedios no específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Ésta última también se aplica a terapia de cóctel, e.g., la administración de tres o más ingredientes activos.
Como se utiliza en la presente, cualquier grupo (s) •R" tal (es) como, sin limitación, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 representa (n) sustituyentes que pueden unirse al átomo indicado. Un grupo R puede encontrarse sustituido o no sustituido. Si se describen dos grupos "R" "tomados juntos" los grupos R y los átomos a los cuales se encuentran unidos pueden formar un cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si R2 y R3, o R2, - - R3 o R4 y el átomo al cual se encuentran unidos se indican "tomados juntos" o "unidos entre sí" significa que se encuentran enlazados covalentemente uno con el otro para formar un anillo: Cuando un grupo se describe estando "opcionalmente sustituido" ese grupo puede encontrarse no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados . De manera similar, cuando un grupo se describe estando "no sustituido o sustituido" si se sustituye, el sustituyente puede seleccionarse de uno o más de los sustituyentes indicados. Si no se indica ningún sustituyente, significa que el grupo indicado como "opcionalmente sustituido" o "sustituido" puede sustituirse individual e independientemente con uno o más grupos individual e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil) alquilo, hidroxi, hidroxilo protegido, alcoxi, ariloxi, arilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, 0-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, - - sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, amino, un grupo amino mono-sustituido y un grupo amino di-sustituido, y sus derivados protegidos.
Como se utiliza en la presente, ,¾Ca a Cb" en donde «a" y "b" son enteros, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o al número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroalilciclilo. Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, el anillo del cicloalquilo, el anillo del cicloalquenilo, el anillo del cicloalquinilo, el anillo del arilo, el anillo del heteroarilo o el anillo del heteroalilciclilo pueden contener de "a" a "b" átomos de carbono, inclusive. Por tanto, por ejemplo, un grupo "alquilo Cx a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2 - , CH3CH2CH(CH3) - y (CH3)3C-. Si no se designa ningún "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroalilciclilo, debe asumirse el rango más amplio descrito en estas definiciones.
Como se utiliza en la presente "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que comprende un grupo hidrocarburo totalmente saturado (sin enlaces dobles - - ni triples) . El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada entero en el rango dado, e.g., "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre el caso del término "alquilo" cuando no se designa ningún rango numérico) . El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos puede designarse como "alquilo Ci-C4" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquilo Ci-C4" indica que existen de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, i.e., la cadena de alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilos. El grupo alquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo recta o ramificada uno o más enlaces dobles. Un - - grupo alquenilo puede encontrarse no sustituido o sustituido.
Como se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo recta o ramificada uno o más enlaces triples. Un grupo alquinilo puede encontrarse no sustituido o sustituido .
Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo mono- o multi-cíclicos completamente saturado (sin enlaces dobles ni triples) . Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden unirse entre sí de manera fusionada. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o de 3 a 8 átomos en el(los) anillo(s). Un grupo cicloalquilo puede encontrarse no sustituido o sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero de ningún modo se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo mono- o multi-cíclico que contiene uno o más enlaces dobles al menos en un anillo; aunque, si existe más de uno, los enlaces dobles no pueden formar un sistema pi-electrón completamente deslocalizado a través de todos los anillos (de otra manera el grupo sería "arilo," como se define en la presente). Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden - - estar conectados entre sí de manera fusionada. Un grupo cicloalquenilo puede encontrarse no sustituido o sustituido.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquinilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo mono- o multi-cíclico que contiene uno o más enlaces triples al menos en un anillo. Si existe más de un enlace triple, los enlaces triples no pueden formar un sistema pi-electrón completamente deslocalizado a través de todos los anillos . Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden unirse entre sí de manera fusionada. Un grupo cicloalquinilo puede encontrarse no sustituido o sustituido.
Como se utiliza en la presente, "carbociclilo" o "hidrocarbilo cíclico" se refiere a todos los sistemas de anillos de carbono. Tales sistemas pueden ser insaturados, pueden incluir alguna insaturación, o pueden contener alguna porción aromática, o ser todos aromáticos. Un grupo carbociclilo puede encontrarse no sustituido o sustituido.
Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico carbocíclico (todo carbono) (que incluye, e.g., sistemas de anillos fusionados, puenteados o espiro en donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico, e.g., uno o más anillos de arilo con uno o más anillos de arilo o no arilo) que tiene un sistema pi-electrón completamente deslocalizado a través de al menos uno de los anillos. El número de átomos - - de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C14, un grupo arilo C6-C10, o un grupo arilo C6. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno, y azuleno. Un grupo arilo puede encontrarse sustituido o no sustituido .
Como se utiliza en la presente, "heterociclilo" se refiere a sistemas de anillos que incluyen al menos un heteroátomo (e.g., O, N, S) . Tales sistemas pueden estar insaturados, pueden incluir alguna insaturación, o pueden contener alguna porción aromática, o ser todos aromáticos. Un grupo heterociclilo puede encontrarse no sustituido o sustituido .
Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico (un sistema de anillos que tiene al menos un anillo con un sistema pi-electrón completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos , es decir, un elemento diferente al carbono, que incluye pero no se limita a, nitrógeno, oxígeno, y azufre, y al menos un anillo aromático. El número de átomos en el (los) anillo (s) de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener de 4 a 14 átomos en el (los) anillo(s), de 5 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o de 5 a 6 átomos en el (los) anillo (s). Además, el término - - "heteroarilo" incluye sistemas de anillos fusionados en donde dos anillos, tales como al menos un anillo de arilo y al menos un anillo de heteroarilo, o al menos dos anillos de heteroarilo, comparten al menos un enlace químico. Ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrólo, oxazol, benzoxazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1 , 2 , 4 -oxadiazol, tiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol , indol, indazol, pirazol, benzopirazol , isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina, y triazina. Un grupo heteroarilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" se refiere un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, y tricíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros en donde los átomos de carbono junto con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema de anillos. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que un sistema pi-electrón completamente deslocalizado no se presenta a través de todos los anillos. Los heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Un - - heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, a fin de que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio tales como lactamos, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, y carbamatos cíclicos. Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden unirse entre sí de manera fusionada. Adicionalmente, cualquier nitrógeno en un heteroalicíclico puede cuaternizarse . Los grupos heteroaliciclilo o heteroalicíclicos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos. Ejemplos de tales grupos "heteroalicíclicos" o "heteroaliciclilo" incluyen pero no se limitan a, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1, 4-dioxolano, 1, 3-oxatiano, 1, 4 -oxatiina, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1, 3-ditiolano, 1 , -oxatiano, tetrahidro-1 , 4 -tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1, 3 , 5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, N-óxido piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina, y sus análogos benzo-fusionados - - (e.gr., benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina, 3,4-metilenodioxyfenilo) .
Como se utiliza en la presente, "aralquilo" y "arilo (alquilo) " se refieren a un grupo arilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y arilo de un aralquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a bencilo, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo, y naftilalquilo .
Como se utiliza en la presente, "heteroaralquilo" y "heteroarilo (alquilo) " se refieren a un grupo heteroarilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y heteroarilo del heteroaralquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a 2-tienilalquilo, 3 -tienilalquilo, furilalquilo, tienilalquilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, e imidazolilalquilo, y sus análogos benzo-fusionados .
Un " (heteroaliciclilo) alquilo" es un grupo heterocíclico o uno h_*teroaliciclilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El alquileno inferior y heterocíclico o un heterociclilo de un (heteroaliciclilo) alquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a - - tetrahidro-2H-piran-4-il) metilo, (piperidin-4-il) etilo, (piperidin-4-il) propilo, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metilo, y (1, 3-tiazinan-4-il)metilo.
Los "grupos alquileno inferior" son grupos de unión -CH2- de cadena recta, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) , y butileno ( -CH2CH2CH2CH2- ) . Un grupo alquileno inferior puede sustituirse remplazando uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior con un sustituyente (s) listado (s) bajo la definición de "sustituido" .
Como se utiliza en la presente, "alcoxi" se refiere a la fórmula -0R en donde R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo o un cicloalquinilo como se definió anteriormente. Una lista no limitante de alcoxis es metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi) , n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi . Un alcoxi puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "acilo" se refiere a un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo, y acrilo. Un acilo puede encontrarse sustituido o no - - sustituido.
Como se utiliza en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se remplazan por un grupo hidroxi . Los grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, y 2,2-dihidroxietilo . Un hidroxialquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se remplazan por un halógeno (e.g., mono-haloalquilo, di-haloalquilo, y tri-haloalquilo) . Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y l-cloro-2-fluorometilo, 2 -fluoroisobutilo . Un haloalquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se remplazan por un halógeno (e.g. , mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi y tri- haloalcoxi) . Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y l-cloro-2-fluorometoxi, 2-fluoroisobutoxi . Un haloalcoxi puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "ariloxi" y - - "ariltio" se refiere a RO- y RS-, en los cuales R es un arilo, tal como pero sin limitarse a fenilo. Tanto el ariloxi como el ariltio pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos .
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en el cual R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo . Un sulfenilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=0)-R" en el cual R puede ser el mismo definido con respecto al sulfenilo. Un sulfinilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "S02R" en el cual R puede ser el mismo definido con respecto al sulfenilo. Un sulfonilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo wRC(=0)0-" en el cual R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo, como se define en la presente. Un 0-carboxi puede encontrarse sustituido o no sustituido. - 11 - Los términos "éster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=0)OR" en el cual R puede ser el mismo definido con respecto al O-carboxi. Un éster y C-carboxi pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)R" en el cual R puede ser el mismo definido con respecto al O-carboxi. Un tiocarbonilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CSO2-" en donde X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CS (O) 2N (RA) -" en donde X es un halógeno y RA hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo.
El término "amino" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo W-CN".
El término "azido" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -N3.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS" . Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo - - NCS" .
Un grupo "mercapto" se refiere a un grupo "-SH".
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo C=0.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-S02N(RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo. Un S-sulfonamido puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RS02N(RA)-N en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo. Un N-sulfonamido puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo M-OC(=0)N(RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo . Un O-carbamilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo WROC(=0)N(RA) -" en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, - - cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo . Un N-carbamilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo wO-tiocarbamilo" se refiere a un grupo w-OC(=S) -N(RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo. Un O-tiocarbamilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo WN- tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC (=S) N (RA) - " en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo . Un N-tiocarbamilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo w-C(=0)N(RARB) " en el cual RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo. Un C-amido puede encontrarse sustituido o no sustituido.
- - Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC (=0) N (RA) - " en el cual R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclilo) alquilo. Un N-amido puede encontrarse sustituido o no sustituido.
El término "átomo de halógeno" o "halógeno" como se utiliza en la presente, significa cualquiera de los átomos radio-estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de Elementos, tales como, flúor, cloro, bromo, y yodo.
Cuando no se especifican los números de los sustituyentes (e.g. , haloalquilo) , pueden estar presentes uno o más sustituyentes. Por ejemplo "haloalquilo" puede incluir uno o más halógenos iguales o diferentes. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo Ci-C3" puede incluir uno o más del mismo o diferentes grupos alcoxi que contienen uno, dos o tres átomos .
Como se utilizan en la presente, las abreviaturas para cualquiera de los grupos de protección, los aminoácidos y otros compuestos, a menos que se indique de otra manera, son de acuerdo con su uso común, las abreviaturas reconocidas, o la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, Biochem. 11:942-944 (1972)).
El término "aminoácido enlazado a -N" se refiere a un aminoácido que está unido al residuo indicado a través de - - uno de sus principales grupos amino de cadena principal o amino mono- sustituidos . Cuando el aminoácido está unido en un aminoácido enlazado a -N, uno de los hidrógenos que es parte del grupo amino de cadena principal o amino mono-sustituido no se encuentra presente y el aminoácido se une a través del nitrógeno. Como se utiliza en la presente, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido (aminoácidos tanto estándar como no estándar) , que incluye, pero no se limita a, ?-aminoácidos, ?-aminoácidos, ?-aminoácidos y D-aminoácidos . Ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, y valina. Ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, selenocisteína, ornitina, taurina, hidroxiprolina, selenometionina, hipusina, lantionina, ácido 2-aminoisobutírico, dehidroalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propilo-glicina, homo-alanina, y norleucina. Los aminoácidos enlazados a -N pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos .
El término "derivado de éster de aminoácido enlazado a -N" se refiere a un aminoácido en el cual uno de - - sus grupos de ácido carboxílico de cadena principal se ha convertido en un grupo éster. En algunas modalidades, el grupo éster tiene una fórmula seleccionada de alquil-0-C(=0) -, cicloalquil-0-C(=0) -, aril-O-C (=0) - y aril (alquil) -0-C (=0) -. Una lista no limitante de grupos éster incluye, metil-0-C(=0)-, etil-0-C(=0) -, n-propil-0-C(=0) - , isopropil-O-C (=0) - , n-butil-0-C(=0) -, isobutil-0-C(=0) -, ter-butil-O-C (=0) - , neopentil-O-C (=0) - , ciclopropil-O-C (=0) - , ciclobutil-O-C (=0) -, ciclopentil-O-C (=0) - , ciclohexil-O-C (=0) - , fenil-O-C (=0) - , y bencil-O-C (=0) - . Los derivados de éster de aminoácido enlazado a pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos.
Los términos "grupo de protección" y "grupos de protección" como se utilizan en la presente se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos agregado a una molécula a fin de prevenir que los grupos existentes en la molécula experimenten reacciones químicas no deseadas. Ejemplos de residuos del grupo de protección se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (Grupos de protección en la síntesis orgánica) 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, y en J.F. . McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos de protección en la química orgánica) Plenum Press, 1973, de los cuales ambos se incorporan en la presente mediante la referencia para el propósito limitado de describir grupos de protección adecuados. Los residuos del grupo de protección pueden - - seleccionarse de tal manera que sean estables a ciertas condiciones de reacción y fácilmente removidos en la etapa conveniente utilizando metodología conocida de la técnica. Una lista no limitante de grupos de protección incluye bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos (e.g., t- butoxicarbonilo (BOC) , acetilo, o isobutirilo) ; arilalquilcarbonilos (e.g., benciloxicarbonilo o benzoilo) ; metil éter sustituido (e.g., metoximetil éter); etil éter sustituido; un bencil éter sustituido; tetrahidropiranil éter; silil éteres (e.g., trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, o t- butildifenilsililo) ; ásteres (e.g., benzoato éster) ; carbonatos (e.g., metoximetilcarbonato) ; sulfonatos (e.g., tosilato o mesilato) ; cetal acíclico (e.g., dimetil acetal); cetales cíclicos (e.g., 1,3-dioxano o 1, 3-dioxolanos) ; ¦ acetal acíclico; acetal cíclico; hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetales cíclicos (e.g., 1,3-ditiano o 1, 3-ditiolano) ; y grupos triarilmetilo (e.g., tritilo; monometoxitritilo (MMTr) ; 4 , 4 ' -dimetoxitritilo (D Tr) ; o 4,4' , 4" -trimetoxitritilo (TMTr) ) .
"Grupo de partida" como se utiliza en la presente se refiere a cualquier átomo o residuo capaz de ser desplazado por otro átomo o residuo en una reacción química. Más específicamente, en algunas modalidades, "grupo de partida" se refiere al átomo o residuo que se desplaza en una - - reacción de sustitución nucleófila. En algunas modalidades, los "grupos de partida" son cualquier átomo o residuo que sea base conjugada de ácidos fuertes. Ejemplos de grupos de partida adecuados incluyen, pero no se limitan a, tosilatos y halógenos. Las características y ejemplos no limitantes de grupos de partida pueden encontrarse, por ejemplo en Organic Chemistry, (Química orgánica) 2d ed. , Francis Carey (1992), páginas 328-331; Introduction to Organic Chemistry, (Introducción a la química orgánica) 2d ed. , Andrew Streitwieser y Clayton Heathcock (1981) , páginas 169-171; y Organic Chemistry, (Química orgánica) 5a ed. , John McMurry (2000), páginas 398 y 408; todos los cuales se incorporan en la presente mediante la referencia para el propósito limitado de describir las características y ejemplos de los grupos de partida.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y acostumbrado para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) , y se refiere sin limitación a una sal de un compuesto que no ocasiona irritación significativa a un organismo al cual se administra y no abroga la actividad biológica ni las propiedades del compuesto. En algunas modalidades, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Las sales - - farmacéuticas pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico (e.g., ácido clorhídrico o ácido bromhídrico) , ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácido carboxílico alifático o aromático o sulfónico, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trfluoroacético, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, o ácido naftalenosulfónico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de litio, sodio o potasio, una sal de metal de tierra alcalina, tal como una sal de calcio, magnesio o aluminio, una sal de bases orgánicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, alquilamina Cx-C6, - - ciclohexilamina, diciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina; o una sal de una base inorgánica, tal como aluminio hidróxido, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o lo similar.
El término "profármaco" como se utiliza en la presente es un término amplio, y debe dársele su significado ordinario y acostumbrado para la persona de experiencia ordinaria en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado) , y se refiere sin limitación a un compuesto o una composición farmacéutica que puede administrarse a un paciente en una forma menos activa o inactiva, que después puede metabolizarse in vivo en un metabolito más activo. En ciertas modalidades, a su administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas modalidades, un profármaco se metaboliza enzimáticamente por medio de una o más etapas o procesos en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tiene uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces - - cada centro puede ser independientemente de configuración R o de configuración S o una mezcla de las mismas. Por tanto, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, enantiomérreamente enriquecidos, o pueden ser mezclas estereoisoméricas, e incluyen todas las formas diastereoméricas , y enantioméricas . Adicionalmente se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tiene uno o más enlaces dobles que generan isómeros geométricos que pueden definirse como E o Z, cada enlace doble puede ser independientemente E o Z o una mezcla de los mismos. Los estereoisómeros se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como, síntesis estereoselectiva y/o la separación de los estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales .
De manera similar, se entiende que, en cualquier compuesto descrito, se pretende incluir también todas las formas tautoméricas .
Donde se representa un sus ituyente como un di-radical (i.e., que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula) , debe entenderse que el sustituyente puede unirse en cualquier configuración direccional a menos que se indique de otra manera. Por tanto, por ejemplo, un sustituyente representado como -AE- o incluye el sustituyente orientado de tal manera que la A se encuentre unida en el punto de unión más hacia la izquierda de la molécula así como - - el caso en el cual A se encuentra unido al punto de unión más a la derecha de la molécula.
Debe entenderse que ciertas convenciones de nomenclatura de radical pueden incluir ya sea un mono-radical o un di-radical, dependiendo del contexto. Por ejemplo, cuando un sustituyente requiere dos puntos de unión al resto de la molécula, se entiende que el sustituyente es un di- radical. Un sustituyente identificado como alquilo, que requiere dos puntos de unión, incluye di-radicales tales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, y lo similar; un sustituyente representado como alcoxi que requiere dos puntos de unión, incluye di-radicales tales como -OCH2-, -OCH2CH2-, OCH2CH(CH3) CH2-, y lo similar: y un sustituyente representado como arilo C(=0)- que requiere dos puntos de unión, incluye similar.
Debe entenderse que cuando los compuestos descritos en la presente tienen valencias sin llenar, entonces las valencias deben llenarse con hidrógenos y/o deuterios .
Se entiende que los compuestos descritos en la presente pueden etiquetarse isotópicamente o mediante otros medios, incluyendo, pero sin limitarse a, el uso de cromóforos o residuos fluorescentes, etiquetas bioluminiscentes, o etiquetas quimioluminiscentes . La - - sustitución con isótopos tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, incremento en la vida media in vivo o reducidos requerimientos de dosis. Cada elemento químico representado en una estructura de compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura de compuesto se describe explícitamente o se entiende que está presente un átomo de hidrógeno en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en que puede estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluyendo, pero sin limitarse a hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio) . Por tanto, la referencia en la presente a un compuesto abarca yodas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.
Se entiende que los métodos y formulaciones descritos en la presente incluye, el uso de N-óxidos (si es apropiado) , formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen las diferentes disposiciones cristalinas de empacado de la misma composición elemental de un compuesto), fases amorfas, y/o sales, solvatos, hidratos, y conformadores farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las modalidades preferidas, así como metabolitos y metabolitos activos de estos compuestos que - - tienen el mismo tipo de actividad. Un conformador es una estructura que es un isómero conformacional . El isomerismo conformacional es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero con diferentes conformaciones (conformadores) de átomos alrededor de un enlace de rotación. En modalidades específicas, los compuestos descritos en la presente existen en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, o lo similar. En otras modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas de un solvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, o lo similar. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el solvente es alcohol. Adicionalmente, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en la presente. Otras formas en las cuales pueden proporcionarse los compuestos de las modalidades preferidas incluyen formas amorfas, formas pulverizadas y formas nano-particuladas .
De manera similar, se entiende que los compuestos - - descritos en la presente, tales como los compuestos de las modalidades preferidas, incluyen el compuesto en cualquiera de las formas descritas en la presente (e.g., sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, formas cristalinas, formas amorfas, formas solvatadas, formas enantioméricas , formas tautoméricas , y lo similar) .
Enfermedades, Trastornos y Condiciones Asociadas con la Actividad de LPA Los compuestos de las modalidades preferidas inhiben la actividad fisiológica de LPA. Por definición los compuestos de las modalidades preferidas son útiles como agentes para el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales es deseable la inhibición de la actividad fisiológica de LPA, tal como en el tratamiento de enfermedades en las cuales participa un receptor de LPA, o está involucrado en la etiología o patología de la enfermedad, o se encuentra asociado de otra manera con al menos un síntoma de la enfermedad. Los compuestos de las modalidades preferidas pueden emplearse para el tratamiento o prevención de efectos secundarios, complicaciones o eventos adversos asociados con el uso de un agente terapéutico o una acción terapéutica convencional (e.g., cirugía, etc.) utilizado en el tratamiento de una enfermedad o condición en la cual es deseable la inhibición de la actividad fisiológica de LPA. Los compuestos de las modalidades preferidas son - - antagonistas de al menos uno de los receptores de LPA, e.g., LPAi, LPA2, LPA3, LPA4 , LPA5, y/o LPA6. Ciertos compuestos de las modalidades preferidas son antagonistas selectivos para uno o más de los receptores de LPA en relación a los otros receptores de LPA.
Los compuestos de las modalidades preferidas se utilizan en el tratamiento de enfermedades, trastornos, o condiciones en los cuales la activación de al menos un receptor de LPA mediante LPA contribuye a la sintomatología o la progresión de la enfermedad, trastorno, o condición. Los compuestos de las modalidades preferidas son antagonistas del (los) receptor (es) de LPA. Las enfermedades, trastornos, o condiciones que pueden utilizar los compuestos de las modalidades preferidas para tratarse incluyen, pero no se limitan a, fibrosis, cáncer, o trastornos respiratorios. Por ejemplo, la fibrosis puede incluir fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis renal, o fibrosis hepática. En una modalidad, la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática.
Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante" como se utilizan en la presente, son términos amplios y se refieren sin limitación a condiciones asociadas con la acumulación anormal de células y/o de fibronectina y/o colágeno y/o con el reclutamiento incrementado de fibroblastos e incluyen pero no se limitan a fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el pulmón. Las - - enfermedades, trastornos, o condiciones ejemplares que implican fibrosis incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar idiopática.
LPA y LPAi juegan papeles patógenos clave en la fibrosis pulmonar. La actividad quimioatrayente de fibroblastos juega un papel en los pulmones en pacientes con fibrosis pulmonar. Los efectos profibróticos de la estimulación del receptor de LPAi se explica por la fuga vascular mediada por el receptor de LPAX y el reclutamiento incrementado de fibroblastos, ambos eventos profibróticos . La trayectoria de LPA-LPAi tiene un papel en la mediación de la migración de fibroblastos y en la fuga vascular en IPF. El resultado final es el proceso de cicatrización aberrante que caracteriza esta condición fibrótica. La trayectoria de LPA-LPA2 contribuye a la activación de la trayectoria de TGF-ß en la fibrosis pulmonar. Los compuestos que inhiben el LPA2 pueden mostrar eficacia en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. Los compuestos que inhiben tanto LPAi como LPA2 pueden mostrar eficacia mejorada en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en comparación con los compuestos que inhiben solamente el LPAi o el LPA2.
Compuestos Se proporcionan en la presente compuestos que tienen la Fórmula (I) : - - en donde los grupos A, B, C, D, L1, L2, L3, L4 , L5, R2, R3, R4, R5, y Y4 y cualquier subgrupo contenido en los mismos son como se define en cualquier parte en la presente.
Se proporcionan en la presente compuestos que tienen la Fórmula (II) : en donde los grupos A, B, D, L1, L3, L4, Ls, R2, R3, R4, R5, R13, R14, y Y4, y cualquier subgrupo contenido en los mismos son como se define en cualquier parte en la presente.
Cualquier compuesto específicamente descrito en las siguientes referencias y que caiga dentro del alcance de los compuestos definidos por la Fórmula (I) se excluye expresamente de los compuestos y métodos abarcados por o - 1 - reivindicados dentro de la presente solicitud o cualquier solicitud que reivindique prioridad para la misma Publicación Internacional PCT No. WO/2011017350 -Al Publicación Internacional PCT No. WO/2010141768 -Al Publicación Internacional PCT NO. WO/2010077883 -Al Publicación Internacional PCT No. WO/2010077882 -Al Publicación Internacional PCT No. WO/2010068775 -Al Publicación de Patente de E.U. No. US-20110098352 -Al Publicación de Patente de E.U. No. US-20110098302 -Al Publicación de Patente de E.U. NO. US-20110082181 -Al Publicación de Patente de E.U. NO. US-20110082164 -Al Publicación de Patente de E.U. No. US-20100311799 -Al Publicación de Patente de E.U. No. US-20100152257 -Al Publicación Internacional PCT No. WO/2010141761 -Al Publicación Internacional PCT No. O/2011041729 -Al Publicación Internacional PCT No. WO/2011041694 -Al Publicación Internacional PCT No 1 WO/2011041462-A1; Publicación Internacional PCT No. WO/2011041461-A1.
Esquemas de Reacción Ejemplares Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos seleccionados de las modalidades preferidas. A menos que se defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son como se definen en - - cualquier parte en la presente.
L2 como enlazador de O o N - Desplazamiento nucleofílico X1 = Br, 1, Cl, OTf; X2 =H, C¾OH , Acoplamiento del Residuo que Contiene C y B al Residuo que Contiene A y D - - Carbamato C o Carbamato B, Síntesis C Acoplamiento del Enlazador de Acetileno - - Síntesis de Benzofurano Azo-benzofurano Sustituido R R= alquilo, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo - - - - Síntesis de Compuestos Acetileno Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos de acetileno seleccionados de las modalidades preferidas. A menos que se defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son como se definen en cualquier parte en la presente .
- - Síntesis de Compuestos de Tetrahidropirano Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos de tetrahidropirano seleccionados de las modalidades preferidas. A menos que se defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son como se definen en cualquier parte en la presente.
Síntesis de Compuestos de Oxetano - - Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos de oxetano seleccionados de las modalidades preferidas . A menos que se defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son como se definen en cualquier parte en la presente. o ata alterna - - Síntesis de Compuestos de Azetidina Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos de azetidina seleccionados de las modalidades preferidas. A menos que se defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son como se definen en cualquier parte en la presente. - 4 - Síntesis de Compuestos de Beta-lactam Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos de beta-lactam seleccionados de las modalidades preferidas. A menos que se - - defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son como se definen en cualquier parte en la presente.
Chemische Berichte, 90, 1357-63; 1957 Justus Liebigs Annalen der Chemie, 661, 181-7; 1963 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(16), 4757-4761, 2010 Síntesis de Compuestos de Benzofurano Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos de benzofurano seleccionados de las modalidades preferidas. A menos que se defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son - - como se definen en cualquier parte en la presente - - 25 - - Síntesis de Compuestos de Indol Los siguientes esquemas de reacción pueden emplearse en la preparación de compuestos de indol seleccionados de las modalidades preferidas . A menos que se defina específicamente de otra manera con respecto a un esquema de reacción particular, los grupos y subgrupos incluidos en los compuestos en los esquemas de reacción son como se definen en cualquier parte en la presente.
- - HOJMeOH Compuestos de Heteroarilo Ejemplares Los siguientes compuestos ejemplares de la Fórmula (I) se prepararon de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante . - - compuesto de 1 , 2 , 3 -triazol T.M.l se preparó acuerdo con la siguiente ruta: M I Ref 1: (^mistry-ABarqiem Jonnrwl, 9(12), 2770-2774, 2003 Ref. 1 : Química- Una Revista Europea, 9(12), 2770-2774; 2003 Una primera ruta alternativa para preparar compuesto de 1, 2, 3 -triazol T.M.l fue como sigue: - - T.M. 1 Ref 2: Organic Process Research & Development, 13(6), 1407-1412; 2009 Ref 3: Journal of Heterocyclic Chemistry, 24(5), 1275-9; 1987 Ref. 2: Investigación y Desarrollo del Proceso Orgánico, 13(6), 1407-1412; 2009 Ref. 3: Revista de Química de Heterocíclicos, 24(5), 1275-9; 1987 Una segunda ruta alternativa para preparar compuesto de 1, 2, 3-triazol T.M.l fue como sigue: - - 2) CemJidcri Budnrald Los métodos seleccionados descritos en la Publicación de Patente de E.U. No. 2008/0139572, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de 1, 2, 3-triazol T.M.l: El compuesto de 1, 2 , 3-triazol T.M.10 se preparó como sigue: - - Brf1:PCTM. ¿ni.., 2M5(*»É, 1S S920D5 Ref. 1 : Sol. Int. del PCT, 2005084296, 5 de Sep., 2005 El compuesto de 1,2-pirazol T.M.15 se preparó como sigue : - - T. 1S R*fl: Hrtnrvtyilc Cemn.wka&niv. U^.itS-Jtí^CtS Rtf2: PCTIM.A]!pL,2tfl«132811, S« 20lie Ref. 1 : Comunicaciones de Heterocíclicos, 11(5), 385-388, 2005 Ref. 2: Sol. Int. del PCT, 2006132811, 14 de Dic, 2006 Una ruta alternativa para la preparación del compuesto de 1,2-pirazol T.M.15 fue como sigue: 2)C«nüd«iiB diWill Los métodos seleccionados descritos en Journal of Organic Chemistry, 73(1), 177-183 (2008), cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de 1,2-pirazol T.M.15: El compuesto de N-Me imidazol T.M.24 se preparó como sigue: Ref 1: US 20090275561 Ref 2: WO200 137454 - - Una ruta alternativa para la preparación del compuesto de N-Me imidazol T.M.24 fue como sigue: Hef 1: SyrthÉñí, 0C) , 767-71; 1Í88 Rcf 2: Cheratal& Bimnu«di lBdle-n,42(»), m4-9fl¡ im Ref. 1 : Síntesis, (10) 767-71; 1988 Ref. 2: Boletín de Química y Farmacéutica, 42(9), 1784-90; 1994 - - compuesto de 1,3-oxazol T.M.30 se preparó como sigue : T.M. 30 Ref l: \VO2009102318 Ref 2:Tetrahedron, 66(7), 1465-1471; 2010 Ref. 1 : WO2009102318 Ref. 2: Tetrahedro, 66(7), 1465-1471, 2010 - - compuesto de 1,3-tiazol T.M.33 se preparó como T.M.IJ Rrfl: PCTH.AgpL, 2009117421, 24 Sq> 200» Rrf2: CTint. itai.^OlllItneS.OC Jn2011 Ref. 1: Sol. Int. del PCT, 2009117421, 24 de Sep. 2009 Ref. 2: Sol. Int. del PCT 2011003065, 6 de Junio, 2011 - - El compuesto de tiadiazol T.M.12 se preparó como Ref. 1 : Revista Asiática de Química, 19(6),4679-4683; 2007 Carbamatos de Oxazol Aromáticos Ejemplares Los siguientes compuestos ejemplares de la Fórmula (I) se prepararon de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante.
- - El carbamato T.M.lOl se preparó como sigue: Los métodos seleccionados descritos en Journal of Organic Chemistry, 70(20), 8204-8207 (2005), cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de carbamato T.M.lOl: 894 Los métodos seleccionados descritos en - - Heterocycles, 55(2), 265-277 (2001), cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetizacion del compuesto de carbamato T.M.lOl: Los métodos seleccionados descritos en la Publicación Internacional PCT No. 2002/076976, 3 de octubre de 2002, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetizacion del compuesto de carbamato T.M.lOl: Una ruta alternativa para la preparación del carbamato T.M.lOl fue como sigue: - - Ref. 1 : Journal of Organic Chemistry 67(3), 1001-1003; 2002.
Ref. 1 : Revista de Química Orgánica, 67(3), 1001-1003; 2002 Los métodos seleccionados descritos en Journal of Organic Chemistry, 67(3), 1001-1003; 2002, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de - - carbamato T.M.102 se preparó como sigue Ref 1: Zhimal Qi^a-iictesJmiKlui™, 24(9), 1806-15, 1988 Ref 2: PCT Int. AppL, 2010088177, 05 Aug 2010 Ref 3: Joumal o Ü¿ Chemical S ociety, C hemical C dm-mmcatiorts, (23), 2457-9; 1995 Ref. 1 : Zhumal Organicheskoi Khimii, 24(9), 1806-16; 1988 Ref. 2: Sol. Int. del PCT 2010088177, 5 de Agosto de 2010 Ref. 3: Revista de la Sociedad de Química, Comunicaciones de Química, (23), 2457-9; 1995 Los métodos seleccionados descritos en Zhumal Organicheskoi Khimii, 24(9), 1806-16; 1988, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de carbamato T.M.102: - - Los métodos seleccionados descritos en la Publicación Internacional PCT 2010088177, 5 de agosto de 2010, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de carbamato T.M.102: Los métodos seleccionados descritos en Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (23) , 2457-9; 1995, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de carbamato T.M.102: - - Una ruta alternativa para la síntesis del carbamato T.M.102 fue como sigue: Ref 3: Jouiml af the Chemical Scciety, Chemical Ccammu-ikat iis, (23), 2457-9, 1995 Baf 4: Faming ZhianH Shenjirg Goigkai Shiorr-ngshu, 101704815, 12 May 2010 Ref. 3: Revista de la Sociedad de Química, Comunicaciones de Química, (23), 2457-9, 1995 Los métodos seleccionados descritos en Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101704815, 12 de mayo de 2010, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de carbamato T.M.102: b . -» o* C - - Los métodos seleccionados descritos en Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (23) , 2457-9; 1995, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se emplearon en la sintetización del compuesto de carbamato T.M.102: Tlazoles Fenil Sustituidos Ejemplares El siguiente compuesto ejemplar de la Fórmula (I) se preparó de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante . tiazol fenil sustituido T.M.201 se preparó como sigue - - Ref. 1 : Sol. Int. del PCT 2009007098, 15 de Junio, 2009 Ácidos Carboxílicos de Prolina Terminales Ejemplares El siguiente compuesto ejemplar de la Fórmula (I) se preparó de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante.
El ácido carboxílico de prolina terminal T.M.202 se preparó como sigue : - - Rrf l: CtgBrac Letters.Sf 19 ?.3853- 5855; 2007 Compuesto Enlazador de Naftilo-acetileno Ejemplar Los siguientes compuestos ejemplares de la Fórmula (I) se prepararon de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante.
El compuesto enlazador de naftilo-acetileno T.M.203 se preparó como sigue: - - El compuesto enlazador de naftilo-acetileno T.m.204 se preparó como sigue: Ref2 R*f2 NaOH COOH TMSC1 COOMe THF: H20 Mí OH Ref 1 : Synthetic Camminka- re, 31(20), 3059-3068, 2001 Ref2: Sjmt esis, Q3), 3967-3973; 2010 Ref. 1 Comunicaciones Sintéticas, 31 (20), 3059-3068; 2001 Ref. 2:Síntesis, (23) 3967-3973; 2010 Compuesto de Benzoxazol Ejemplar El compuesto de benzoxazol T.MB se preparó como sigue : - - Una síntesis alternativa del compuesto benzoxazol T.MB fue como sigue: Compuestos de Oxazol-2 [3H] -ona Ejemplares compuesto de oxazol-2 -3 [H] -ona puede prepararse como sigue Ref.: Chemische Berichte, 1970, vol.103, p.236 - 244.
El compuesto de 3-metoxioxazol-2-3 [H] -ona puede prepararse como sigue: Ref.: Chemische Serichte.1970, vof.103, p.236 - 244.
Compuesto de Piridazina Ejemplar El compuesto de piridazina puede prepararse sigue : - - Ref.: Chemistry Letters, (1), 54-55; 2001.
Compuestos de Heterobicíclico-Acetileno Ejemplares Los siguientes compuestos ejemplares de la Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante : El compuesto T.M.301 puede prepararse utilizando el esquema sintético siguiente El compuesto T.M.302 puede prepararse utilizando el esquema sintético siguiente: El compuesto T.M.303 puede prepararse utilizando el esquema sintético siguiente: Compuestos Heterobicíclicos 5, 6-fusionados Ej emplares Los siguientes compuestos ejemplares de la Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante: - - compuesto imidazo-piridina T.M.401 puede prepararse mediante el esquema sintético siguiente: Los análogos de pirimidina sustituidos que pueden utilizarse en la síntesis comprenden: - - El compuesto de pirazolo-pirimidina T.M.402 puede prepararse mediante el esquema sintético siguiente: El compuesto de pirazolo-piridazina T.M.403 puede prepararse mediante el esquema sintético siguiente: - - El compuesto de imidazo-piridazina T.M.404 puede prepararse mediante el esquema sintético siguiente: Las aminopiridazinas sustituidas que pueden utilizarse en la síntesis comprenden: El compuesto de imidazo-pirazina T.M.405 puede prepararse mediante el esquema sintético siguiente: - - - j. Mee?. C em 20!1,5 .¡ 8! S nt?¾#$¾ £ 2292 Síntesis 2009, p.3293 OH Síntesis Ejemplar de Compuestos de Tieno-piridina Los siguientes compuestos de tieno-piridina ejemplares de la Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los diversos esquemas de reacción presentados más adelante: Un esquema sintético alternativo para la síntesis de T.M.501 es el siguiente: - - Un esquema sintético alternativo para la síntesis de T.M.502 es el siguiente: comercialmerrte disponible Journal fur Praktische Chemie 1 992, 334, p. 483 Compuestos Ejemplares de la Fórmula (I) En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla l - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 1A. algunas modalidades, los compuestos - - Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 2.
- - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 3.
- - - - - - - - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 4. - - - - - - - - - - 5 10 15 20 25 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 5.
- - - - - - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 6.
- - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 7.
- - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 8. - - - - - - 25 - - - - 25 - - - - - - - - - - - - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 9.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 10.
- - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 11.
- - - - - - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 12.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 15. - - - - - - - - - - - - - - - - - - 25 - - 25 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 25 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos listados en la Tabla 19.
- - - - Síntesis de los Compuestos Los compuestos de la Fórmula (I) descritos presente se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente. Además, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en la presente pueden variar.
El material de inicio utilizado para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) ya sea se sintetiza o se obtiene de fuentes comerciales, tales como, pero sin limitarse a, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, o lo similar. Los compuestos descritos en la presente y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan utilizando las técnicas y - - materiales descritos en la presente o conocidos de otra manera, incluyendo aquellos encontrados en March, Advanced Organic Chemistry (Química Orgánica Avanzada), 4 a edición (Wiley 1992) ; Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4 a edición, Vol. A y B (Plenum 2000, 2001) y Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos de protección en síntesis orgánica), 3a edición (Wiley, 1999). Los métodos generales para la preparación de compuestos pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados para la introducción de los diversos residuos encontrados en las fórmulas proporcionadas en la presente.
Composiciones/Formulaciones Farmacéuticas, Vías de Administración y Métodos de Tratamiento En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se preparan en composiciones farmacéuticas . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración a un paciente que lo necesita pueden prepararse utilizando técnicas conocidas en la técnica. También pueden utilizarse ingredientes inactivos f rmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en composiciones farmacéuticas. Una vez seleccionada la vía de administración, puede desarrollarse una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen las descritas, e.g., en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (La ciencia y práctica farmacéuticas) - - decimonovena edición (Easton Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L. , Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición, (Lippincott Williams & Wilkins 1999) , cuyo contenido se incorpora expresamente en la presente mediante la referencia.
Las composiciones f rmacéuticas adecuadas para su uso en los métodos de las modalidades preferidas incluyen una mezcla de uno o más compuestos de una modalidad preferida con otros componentes químicos (e.g., ingredientes inactivos o activos farmacéuticamente aceptables) , tales como vehículos, excipientes, aglutinantes, agentes rellenadores , agentes de suspensión, agentes saborizantes , agentes edulcorantes, agentes de desintegración, agentes dispersantes, surfactantes, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizantes, agentes humectantes, plastificadores, estabilizadores, mejoradores de penetración, agentes humidificantes, agentes anti-espumado, antioxidantes, conservadores, o una o más combinaciones de los mismos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente que lo necesita.
Las composiciones farmacéuticas de las modalidades - - preferidas pueden administrarse de manera sistémica y/o local a un paciente que lo necesita en una variedad de formas y mediante múltiples vías de administración, incluyendo, pero son limitarse a, vías de administración oral, parenteral (e.g., intravenosa, subcutánea, intramuscular, inyecciones intramedulares, intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal , intralinf tica, inyecciones intranasales) , inhalación, inyección (e.g., intramuscular, subcutánea o intravenosa), rectal (e.g., enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios en jalea o enemas de retención) , intranasal, bucal, tópica o transdérmica . Tales composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de dispersiones líquidas acuosas, dispersiones orales acuosas, emulsiones, soluciones, elíxires, geles, jarabes, dispersiones auto-emulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, aerosoles, brumas, formas de dosis sólidas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, tabletas, pastillas, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones en multi-partículas, y formulaciones de liberación mixta inmediata y controlada. Las composiciones tópicamente administrables incluyen soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, champús, exfoliantes, masajeadores, untables, barras - - medicadas, vendajes medicados, bálsamos, cremas o ungüentos.
Los compuestos de las modalidades preferidas y las composiciones farmacéuticas que los comprenden pueden utilizarse para tratar, prevenir, revertir, detener o retrasar la progresión de enfermedades o condiciones dependientes de LPA o mediadas por LPA una vez que se hacen claramente evidentes o para tratar los síntomas asociados con o relacionados a enfermedades o condiciones dependientes de LPA o mediadas por LPA, administrando el compuesto a un sujeto que lo necesita, e.g., a un sujeto que tiene la enfermedad o condición dependiente de LPA o mediada por LPA al momento de la administración, o en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición dependiente de LPA o mediada por LPA.
También se proporcionan métodos que incluyen el diagnóstico o la determinación de si el paciente sufre o no de una enfermedad o condición dependiente de LPA o mediada por LPA administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una modalidad preferida y determinando si el paciente responde o no al tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de manera continua o intermitente, e.g., en administraciones únicas de una cantidad efectiva del compuesto, o en administraciones dos veces, tres veces, o cuatro veces o más a lo largo de un día. Las composiciones - - farmacéuticas pueden administrarse durante un solo día o en múltiples días, con un tiempo entre administraciones, e.g., de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 24 horas. Por ejemplo, el compuesto de las modalidades preferidas puede administrarse de manera continua o intermitente tal como en una sola dosis; o en múltiples dosis administrando una dosis cada 6 horas, u 8 horas, o 12 horas, o 24 horas. También se contemplan métodos de administración que incluyen un día libre del fármaco, en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o se reduce temporalmente la dosis del compuesto administrado; al final del día libre del fármaco, se reanuda la dosificación del compuesto. La extensión del día libre del fármaco varía de 2 días, o 1 mes, o dos meses, o 3 meses, o 6 meses, o 9 meses, a 1 año o más. La composición farmacéutica puede administrarse terapéuticamente o profilácticamente durante un período fijo de tiempo de manera indefinida.
Los compuestos de las modalidades preferidas pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de LPA o mediadas por LPA. El tratamiento implica la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de las modalidades preferidas o una sal, metabolito activo, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva, a dicho - - paciente . Los compuestos de las modalidades preferidas pueden administrarse para tratamiento profiláctico y/o terapéutico. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que sufre ya de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos mitigar parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o condición. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la severidad y el curso de la enfermedad o condición, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos, y al juicio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente efectivas pueden determinarse mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, una prueba clínica de intensificación de dosis. En aplicaciones profilácticas, los compuestos de las modalidades preferidas se administran a un paciente susceptible o de otra manera en riesgo de una enfermedad, trastorno o condición particular. La dosis del fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante cierta longitud de tiempo (i.e., un "día libre del fármaco").
Las dosis empleadas para tratamiento de un adulto humano se encuentran típicamente en el rango de 0.01 mg a 5000 mg por día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día. La dosis deseada puede proporcionarse en una dosis única o en dosis divididas.
- - En ciertas modalidades, los pacientes que necesitan el tratamiento pueden identificarse mediante exploración para SNPs del gen receptor de LPA. Los pacientes pueden seleccionarse además en base a la expresión incrementada del receptor de LPA en el tejido de interés. La expresión del receptor de LPA se determina mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, inmunoanálisis Northern, inmunoanálisis Western, PCR cuantitativa (qPCR) , citometría de flujo, auto-radiografía (que utiliza un radioligando de molécula pequeña o ligando PET) . En algunas modalidades, los pacientes se seleccionan en base a la concentración de LPA en suero o tej ido medida por espectrometría de masa . En algunas modalidades, los pacientes se seleccionan en base a una combinación de los marcadores anteriores (concentraciones de LPA incrementadas y expresión del receptor de LPA incrementada) .
En ciertas modalidades, los compuestos de las modalidades preferidas se administran con otro tratamiento terapéutico u otro agente terapéutico, e.g., un segundo agente terapéutico que modula diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o condición que se trata, proporcionando así un mayor beneficio general que la administración de cualquier agente terapéutico solo. Para terapias de combinación, las dosis de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo del fármaco - - específico empleado, de la enfermedad o condición que se trata y de otros factores. Cuando se co-administran con uno o más agentes terapéuticos diferentes, los compuestos de las modalidades preferidas pueden administrarse ya sea simultáneamente con los uno o más agentes terapéuticos diferentes, o secuencialmente, y pueden estar presentes en la misma forma de dosis unitaria o en diferentes formas de dosis unitarias. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos, solamente a modo de ejemplo, se proporcionan en una forma única, unificada o en formas múltiples. En el tratamiento del cáncer, es ventajoso administrar un compuesto de una modalidad preferida en combinación con uno o más agentes anticáncer y/o terapia de radiación. En el tratamiento de fibrosis, es ventajoso administrar un compuesto de una modalidad preferida en combinación con uno o más inmunosupresores y/o con corticoesteroides . En el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de LPA o mediadas por LPA, tal como la terapia de trastornos respiratorios (e.g., fibrosis pulmonar, asma, EPOC, rinitis) , es ventajoso administrar un compuesto de una modalidad preferida en combinación con uno o más agentes utilizados en el tratamiento de condiciones respiratorias, e.g., agentes anti-inflamatorios o corticoesteroides inhalados .
EJEMPLOS Estos ejemplos se proporcionan solamente para propósitos ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente.
Síntesis de los compuestos Síntesis del compuesto 6 R- isómero Ruta sintética (Esquema I-A) Una solución de metilamina en MeOH (45 g, 517 mmol, 37% peso/peso) se agregó al compuesto I-la (30 g, 258.6 mmol) a temperatura ambiente, después la mezcla se calentó a 45 °C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con DCM (250 mi X 3) , la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó con Na2S04, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto I-2a (29 g, rendimiento 88%) .
A una solución agitada del compuesto I-2a (1.00 g, 7.82 mmol) y piridina (0.74 mi, 7.82 mmol) en THF se agregó - - por goteo el compuesto I-3a (1.71 g, 7.82 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se agitó durante 0.5 horas, después se calentó lentamente a la temperatura ambiente , y se agitó durante la noche . Se agregó H20 (60 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto I-4a (0.8 g, rendimiento 33%).
A una solución agitada de I-4a (0.78 g, 2.5 mmol) en HOAc (10 mi) se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (0.17 g, 2.5 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto I-5a (0.66 g, rendimiento 89%), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de I-5a (0.66 g, 2.23 mmol) en 10 mi de MeOH/H20 (v/v = 5:1) se agregó hidróxido de litio (0.12 g, 2.74 mmol). La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. Se retiró el MeOH in vacuo y el residuo se ajustó a un pH = 2. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi X 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró para proporcionar el compuesto 1-4 (0.36 g, rendimiento 58%). MS (ESI) m/z (M+H) + 280.
Ruta sintética (Esquema I-B) Se agregó un complejo de borano dimetil sulfuro (10 mi, 100 mmol) a una solución de catalizador 1-2 (7.8 mi, 7.8 mmol) en 100 mi de THF, después el compuesto 1-1 (20 g, 129 mmol) en THF (50 mi) se agregó por goteo a temperatura ambiente dentro de 20 minutos. La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales, y después se templó con CH3OH. La mezcla se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 80:1) para proporcionar el compuesto 1-3 (8 g, rendimiento 79%, ee % -80%) .
Una mezcla del compuesto 1-3 (1.87 g, 12 mmol), el compuesto 1-4 (2.82 g, 10 mmol), DPPA (3.3 g, 12 mmol) y TEA (2.02 g, 20 mmol) en tolueno se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 30:1) para proporcionar 1-5 (3 g, rendimiento 69%).
- - Ruta sintética (Esquema I-C) Se agregó bromo (1.46 mi, 28.3 mmol) a la mezcla del compuesto 1-6 (5.27 g, 28.3 mmol) en 25 mi de HOAc. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de reposar durante la noche, el producto crudo se precipitó. Se recristalizó a partir de cloroformo para proporcionar el compuesto 1-7 (2.8 g, rendimiento 37%).
Una mezcla del compuesto 1-7 (2.6 g, 10 mmol) y cloruro de tionilo (5 mi) en EtOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . La mezcla se concentró in vacuo, y se re-disolvió con EtOAc (100 mi) , y después la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto 1-8 - - (2 g, rendimiento 69%) .
A una mezcla agitada del compuesto 1-8 (1.8 g, 6.14 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1.87 g, 7.37 mmol) y K2C03 (1.68 g, 12.3 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (200 mg) bajo protección de N2, y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 50:1) para proporcionar el producto 1-9 (1.2 g, rendimiento 58%) .
Preparación del intermediario 1-10 (compuesto 5) A una mezcla agitada del compuesto 1-9 (586 mg, 1.72 mmol), 1-5 (500 mg, 1.15 mmol), y Na2C03 (244 mg, 2.3 mmol) en DME/H20 (8 ml/2 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (50 mg) bajo protección de N2, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (80 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para producir 1-10 (400 mg, rendimiento 61%). XH NMR (CDC13, 400 Hz) : d 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.86-7.88 (m, 3H) , 7.44-7.59 (m, 6H) , 7.22-37 (m, 4H) , 6.23-6.28 (m, 1H) , 4.23-4.18 (q, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.44-1.68 (m, 3H) , 1.28 (t, J = 7.2 - - Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) +569.0.
Preparación del compuesto 6 Una mezcla de 1-10 (285 mg, 0.5 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (42 mg, 1 mmol) en MeOH/H20 (6 mi, v/v = 5/1) se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el MeOH, y se acidificó con HC1 acuoso (2 N) hasta un pH ~3, se extrajo con DCM (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación y HPLC quiral para proporcionar el compuesto 6 (R) isómero (85 mg, rendimiento: 30%) . XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.49 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.39-7.60 (m, 9H) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 5.97-6.02 (q, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 541.0.
Preparación del compuesto 7 R-Isómero Ruta sintética (Esquema II) - - i¡_3 Compuesto 7 Una mezcla del compuesto II-l (1.9 g, 10 mmol) , azufre (0.5 g, 25 mmol) y morfolina (1.74 g, 20 mmol) se calentó a 150°C durante 2.5 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, la mezcla se trató con etanol durante un periodo de 60 minutos. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración por succión y re-cristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto II-2 (2.1 g, rendimiento 72%) .
La mezcla del compuesto II-2 (1.6 g, 5.5 mmol), solución acuosa de KOH al 50% (10 mi) y EtOH (10 mi) se agitó - - a reflujo durante 6 horas. El EtOH se retiró in vacuo, el residuo se diluyó con agua (20 mi) , y se lavó con tolueno. La capa acuosa se ajustó a un pH = 1 con HC1 concentrado, después se extrajo con DCM (50 mi X 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró para proporcionar el compuesto II-3 (1.0 g, rendimiento 88%) .
Preparación del intermediario II-4 Una mezcla del compuesto II-3 (1.0 g, 4.8 mmol) y cloruro de tionilo (2 mi) en MeOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . La mezcla se concentró in vacuo, y se re-disolvió con EtOAc (100 mi) , después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 70:1) para proporcionar el compuesto II-4 (700 mg, rendimiento 66%) .
Preparación del intermediario II-5 Se agregó A1C13 (634 mg, 4.77 mmol) a una solución del compuesto II-4 (700 mg, 3.18 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mi) , la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en 20 mi de hielo/agua, después se extrajo con DCM (30 mi X 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se concentró para - - proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto II-5 (300 mg, rendimiento 46%) .
Preparación del intermediario II- 6 Se agregó Tf20 (820 mg, 3.6 mmol) a una solución del compuesto II-5 (0.5 g, 2.8 mmol) y TEA (0.57 g, 5.6 mmol) en DCM seco (10 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) mostró que el material de inicio se consumió completamente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con agua (5 mi) . La capa orgánica se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 70:1) para proporcionar el compuesto II- 6 (300 mg, rendimiento 64%) .
Preparación del intermediario II- 7 A una mezcla del compuesto II-6 (300 mg, 0.93 mmol), bis (pinacolato) diboro (353 mg, 1.39 mmol) y K2C03 (190 mg, 1.86 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (50 mg) bajo protección de N2, y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para producir el - - producto II-7 (150 mg, rendimiento 51%) .
Preparación del intermediario II-8 A una mezcla del compuesto II-7 (150 mg, 0.47 mmol) , 1-5 (227 mg, 0.52 mmol) , y Na2C03 (100 mg, 0.95 mmol) en DME (3 mi) y H20 (0.8 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (20 mg) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Después de diluirse con EtOAc (60 mi), la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (éter de petróleo : EtOAc = 2:1) para proporcionar el producto II-8 (150 mg, rendimiento 58%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 545.1.
Preparación del Compuesto 7 Una mezcla del compuesto II-8 (130 mg, 0.24 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (20 mg, 0.48 mmol) en eOH/H20 (3 mi, v/v = 5/1) se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el MeOH, y después se acidificó con HCl acuoso (2 N) hasta un pH = 3, y después se extrajo con DCM (30 mi X 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación y HPLC quiral para proporcionar el compuesto 7 (R) isómero (85 mg, rendimiento 30%) . H MR (CD3OD, 400 MHz) : d 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.52-7.66 (m, 3H) , 7.17-7.29 (m, 5H) , 6.16-6.19 (q, 1 H) , 3.65 (s, 2H) , 2.98 (t, J = - - 7.2 Hz, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.00-2.09 (m, 2H) , 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.1.
Síntesis del compuesto 8 R-Isómero Ruta sintética (Esquema III) Una mezcla del compuesto III-l (5 g, 31.73 mmol) , el compuesto III-2 (6.63 g, 38.32 mmol), K2C03 (9.69 g, 70.21 mmol), Cu (449 mg, 7.01 mmol) y Cul (488 mg, 2.56 mmol) en DMF (100 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtró y se concentró, el residuo se dividió entre H20 (30 mi) y DCM (100 mi) , la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto III-3 (3 g, rendimiento 32%) .
La mezcla del compuesto III-3 (3 g, 10.2 mmol), el compuesto III-4 (1.91 g, 12.2 mmol), DPPA (3.35 g, 12.3 mmol) y TEA (2.06 g, 20.4 mmol) en tolueno (80 mi) se calentó a - - reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 (30 mi) y DCM (100 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto III-5 (3.0 g, rendimiento 66%). MS (ESI) m/z (M+H)+447.
La mezcla del compuesto III-5 (2.5 g, 5.59 mmol) , el compuesto III-6 (1.79 g, 6.17 mmol), Na2C03 (1.79 g, 16.88 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (204 mg, 0.28 mmol) en 40 mi de DME : H20 (v/v = 3/1) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con agua (50 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto III-7 (0.7 g, rendimiento 24%). MS (ESI) m/z (M+H) + 531.0.
Preparación del Compuesto 8 A una solución agitada de III-7 (0.71 g, 1.34 mmol) en 10 mi de MeOH/H20 (v/v = 5/1) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.07 g, 1.67 mmol) bajo argón. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo argón durante 1 hora. La solución se concentró in vacuo y el residuo se ajustó hasta un pH = 2 con HC1 concentrado. La - - fase acuosa se extrajo con DCM (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 8 (R) isómero (0.6 g, rendimiento 89%). XH NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) : d 12.37 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.59-7.68 (ra, 5H) , 7.40-7.46 (m, 5H) , 7.08-7.20 (m, 3H) , 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 503.0.
Síntesis de los compuestos 14 y 16 Ruta sintética (Esquema IV) - - A una solución agitada de IV- 1 (20 g, 108.1 mmol) en THF (100 mi) se agregó por goteo una solución de bromuro de fenilmagnesio (3 M en THF, 37.8 mi, 113.4 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. La solución se templó con 100 mi de H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto IV-2 (19 g, rendimiento 67%) .
A una solución agitada de IV-2 (7.0 g, 26.7 mmol) en DCM (70 mi) se agregó por goteo S0C12 (3.82 g, 32.06 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se agitó durante 1 hora a 0°C, y después se calentó lentamente a temperatura ambiente, continuó la agitación durante 1 hora.
- - Se agregó agua (50 mi) , y la mezcla se extrajo con DCM (50 mi x 2) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 100:1) para proporcionar el compuesto IV-3 (5.6 g, rendimiento 75%).
Se agregó por goteo tetracloruro de titanio (2 mi) a una solución agitada de IV-3 (5.60 g, 19.89 mmol) y cianuro de trimetilsililo (1.97 g, 19.85 mmol) en DCM (60 mi) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La solución se templó con 40 mi de H20, y se extrajo con EtOAc (50 mlx2) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 50:1) para proporcionar el compuesto IV-4 (4.46 g, rendimiento 82%).
A una solución agitada de IV-4 (4.46 g, 16.39 mmol) en agua (37 mi) se agregó por goteo H2S04 concentrado (37 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (30 mi) , y se extrajo con CHC13 (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto IV-5 - (4.7 g, rendimiento 98%).
A una solución del compuesto IV-5 (4.7 g, 16.15 mmol) en metanol (50 mi) se agregó H2S04 concentrado (2 mi) por goteo a 0°C. Después de la adición, la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto IV-6 (4.7 g, rendimiento 95%).
Se cargó un matraz con el compuesto IV-6 (4.70 g, 15.41 mmol), bis (pinacolato) diboro (7.8 g, 30.71 mmol), KOAc (3.00 g, 30.71 mmol) y 100 mi de dioxano. El matraz se purgó con nitrógeno tres veces, y después se agregó al mismo Pd(dppf)Cl2 (563 mg, 0.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas bajo una atmosfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua (50 mi) , y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 50:1) para producir el compuesto IV-7 (5.0 g, rendimiento 75%).
Se cargó un matraz con el compuesto IV-7 (2 g, 4.59 - - mmol) , 1-5 (1.78 g, 5.06 mmol) , Na2C03 (1.46 g, 13.77 mmol) y 40 mi de DME : H20 (v/v = 3:1). El matraz se purgó con nitrógeno tres veces, y después se agregó al mismo Pd(dppf)Cl2 (168 mg, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas bajo una atmosfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua (50 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo :EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto IV-8 (0.95 g, rendimiento 36%). MS (ESI) m/z (M+H) + 581.2.
Preparación del Compuesto 14 A una solución agitada del compuesto IV-8 (0.95 g, 1.64 mmol) en 10 mi de MeOH/H20 (v/v=5:l) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.08 g, 1.9 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Se retiró el MeOH bajo presión reducida, y el residuo se ajustó hasta un pH = 2 con HC1 acuoso (1 N) . La fase acuosa se extrajo con DCM (20 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar la mezcla IV (0.2 g, rendimiento 16%). MS (ESI) m/z ( +H) + 567.1.
Separación de los estereoisómeros de la mezcla IV 0.2 g de la mezcla IV se separaron mediante SFC para proporcionar los dos diastereomeros del compuesto 14 (50 mg) y del compuesto 16 (132 mg) . Compuesto 14: ¾ MR (DMSO-ds, 300 MHz) : d 9.40 (s, 1H) , 7.64 -7.77 (m, 7H) , 7.23-7.45 (m, 10H) , 5.96 (q, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.52 (d, J = 5.7 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 567.1. Compuesto 16: XH NMR (DMSO-dg, 300MHz): d 12.80 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 7.67 -7.81 (m, 7H) , 7.25-7.47 (m, 10H) , 5.98 (q, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 4.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 567.1.
Síntesis del compuesto 20 R-Isómero Ruta sintética (Esquema V-A) Se burbujeó gas de H2S a una solución agitada del compuesto V-1 (50.0 g, 360 mmol) y TEA (0.85 mi) en THF (1000 - - mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 0.5 horas, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto V-2 (30 g, rendimiento 59%) .
Una solución agitada de V-2 (30 g, 210 mmol) en una solución saturada de amoniaco en metanol (500 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Se retiró el MeOH bajo presión reducida, la capa acuosa se dejó reposar durante la noche, y el precipitado se recolectó para proporcionar el compuesto V-3 (24 g, rendimiento 80%) .
A una solución agitada de V-3 (2.05 g, 14.53 mmol) en metanol (90 mi) se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (30%, 4.08 mi) a 0°C. Después de la adición, la solución se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró, y se dejaron aproximadamente 30 mi del solvente. El residuo se enfrió en un baño de hielo. El producto cristalizado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto V-4 (1 g, rendimiento 51%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 140.
A una solución agitada de yodo (5.48 g, 21.57 mmol) y nitrito de isoamilo (3.36 g, 28.71 mmol) en nitrometano (10 mi) se agregó el compuesto V-4 (1.0 g, 7.19 mmol), y después la mezcla se agitó a 110°C durante 4 horas. La solución se templó con 10 mi de H20 y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter - - de petróleo : EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto V-5 (0.84 g, rendimiento 47%).
A una solución agitada del compuesto V-5 (0.84 g, 3.36 ramol) en NH4OH acuoso al 30% (10 mi) se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (30%, 16.8 mi) a 0°C, y después la mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. Después la mezcla se concentró, hasta que quedaron aproximadamente 10 mi del solvente. El residuo se enfrió en un baño de hielo, y el producto cristalizado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto V-6 (0.5 g, rendimiento 56%).
Se agregó NaN02 (1.28 g, 18.55 mmol) a una solución del compuesto V-6 (0.5 g, 1.86 mmol) en H2S04 concentrado (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluyó con 50 mi de cloroformo. La capa acuosa se separó y se extrajo con cloroformo (20 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto V-7 (0.45 g, rendimiento 89%).
Una mezcla del compuesto V-7 (0.45 g, 1.67 mmol), (R) -1- (2-cloro-fenil) -etanol (0.31 g, 2.00 mmol), DPPA (0.55 g, 2.00 mmol) y TEA (338 mg, 3.34 mmol) en tolueno (10 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se diluyó con agua (50 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se - - concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto V-8 (0.54 g, rendimiento 88%) . MS (ESI) m/z (M+H) + 422.3.
Ruta sintética (Esquema V-B) Se cargó un matraz con el compuesto V-9 (4 g, 13.80 mmol) , el compuesto V-10 (3.90 g, 13.80 mmol) , Na2C03 (2.92 g, 27.54 mmol) y 80 mi de THF/H20 (v/v = 5:1). El matraz se purgó con nitrógeno tres veces, y después se agregó al mismo Pd(dppf)Cl2 (504 mg, 0.68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche bajo una atmosfera de nitrógeno. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, - - la mezcla se concentró para proporcionar un residuo, y éste se diluyó con agua (50 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 100:1) para proporcionar el compuesto V-ll (1.80 g, rendimiento 42%) .
Se cargó un matraz con el compuesto V-ll (1.80 g, 5.64 mmol) , bis (pinacolato) diboro (2.87 g, 11.30 mmol) , KOAc (1.11 g, 11.33 mmol) y 50 mi de dioxano. El matraz se purgó con nitrógeno tres veces, y después se agregó al mismo Pd(dppf)Cl2 (206 mg, 0.28 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas bajo una atmosfera de nitrógeno. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para proporcionar un residuo, y éste se diluyó con agua (50 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 100:1) para proporcionar el compuesto V-12 (1.70 g, rendimiento 82%).
La mezcla del compuesto V-8 (0.55 g, 1.30 mmol), el compuesto V-12 (0.48 g, 1.30 mmol), Na2C03 (0.28 g, 2.60 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.07 mmol) en 15 mi de DME : H20 (v/v = 3:1) se calentó a reflujo durante 2 horas bajo una atmosfera - - de nitrógeno. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para proporcionar un residuo, y éste se diluyó con agua (50 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto V-13 (0.42 g, rendimiento 36%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 534.
Preparación del Compuesto 20 A una solución del compuesto V-13 (0.42 g, 0.78 mmol) en 10 mi de MeOH:H20 (v/v=5:l) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (42 mg, 1 mmol) . La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. Se retiró el MeOH bajo presión reducida, y el residuo se ajustó con HC1 acuoso (2 N) hasta un pH = 2. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 20 (R) Isómero (0.04 g, rendimiento 10%). ?? MR (CD3OD, 400 MHz) : d 7.55 -7.68 (m, 8H) , 7.25-7.41 (m, 5H) , 6.10-6.12 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 507.0.
Síntesis del compuesto 21 Ruta sintética (Esquema VI) - - A una mezcla agitada del compuesto VI-1 (10 g, 57 mmol) y Znl2 (0.2 g) en tolueno/CH3CN (v/v=3:l, 100 mi) se agregó TMSCN (7.3 g, 73.8 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. Después la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) , la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto VI-2 (8.8 g, rendimiento 56%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 276.1.
Una mezcla de TMSC1 (19.5 g, 180 mmol) y Nal (27 g, - - 180 mmol) en CH3CN (7.4 g, 180 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se agregó una solución del compuesto VI-2 (8.25 g, 30 mmol) en hexano (150 mi), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mi) , la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo :EtOAc = 40:1) para proporcionar el compuesto VI-3 (3.5 g, rendimiento 62%). XH MR (DMSO-de, 300MHz): d 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.76-6.80 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.64-2.78 (m, 2H) , 1.94-2.02 (m, 2H) , 1.72-1.82 (m, 2H) .
Una solución del compuesto VI-3 (3.5 g, 18.7 mmol) en HCl/MeOH (4N, 50 mi) se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el MeOH, y el residuo resultante se re-disolvió con EtOAc (100 mi) , la capa orgánica se lavó con Na2C03 saturado acuoso, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 50:1) para proporcionar el producto VI-4 (1.2 g, rendimiento 29%). ¾ NMR (CDCl3í 300MHz) : d 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.61-6.70 (m, 2H) , 3.76-3.78 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 2.66 -2.86 (m, 2H) , 1.67 -2.17 (m, 4H) .
Se agregó BBr3 (27.5 g, 11 mmol) a una solución - - agitada del compuesto Vl-4 (1.2 g, 5.5 mmol) en DCM (10 mi) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se vació sobre hielo, y se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró para proporcionar el compuesto VI-5 (0.4 g, rendimiento 36%).
A una solución del compuesto VI-5 (400 mg, 1.96 mmol) y TEA (594 mg, 5.88 mmol) en DCM (10 mi) se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (1.1 g, 3.92 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se vació sobre hielo, y se extrajo con DCM (50 mi x 3) , la capa orgánica combinada, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener el producto VI-6 (0.35 g, rendimiento 53%) .
Se cargó un matraz con el compuesto VI-6 (900 mg, 2.66 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.01 g, 3.99 mmol), K2C03 (730 mg, 5.32 mmol) y 1,4-dioxano (10 mi) . El matraz se purgó con nitrógeno tres veces, y después Pd(dppf)Cl2 (100 mg) se agregó al mismo. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 horas bajo una atmosfera de nitrógeno. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (éter de petróleo : EtOAc 10:1) para proporcionar el producto VI-7 (500 mg, - - rendimiento 59%) .
Se cargó un matraz con el compuesto VI-7 (500 mg, 1.58 mmol) , 1-5 (690 mg, 1.58 mmol) , Na2C03 (335 mg, 3.16 mmol) y 1, 4-dioxano/H20 (10 ml/2 mi) . El matraz se purgó con nitrógeno tres veces, y después se agregó al mismo Pd(dppf)Cl2 (50 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas . Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc 20:1-10:1) para proporcionar el producto VI-8 (300 mg, rendimiento 35%). MS (ESI) m/z (M+H) + 545.1.
Preparación del Compuesto 21 A una solución del compuesto VI-8 (300 mg, 0.55 mmol) en MeOH/H20 (v/v=5:l, 6 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (46 mg, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora, y después se concentró in vacuo para retirar el MeOH, se agregó HC1 acuoso (2 N) para ajustar el pH a ~3. La mezcla se extrajo con DCM (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 21 como una mezcla de diastereómeros (160 mg, rendimiento 55%) . ?? R (CD30D, 400 Hz): d 7.65 -7.86 (m, 5H) , 7.30-7.46 (m, 6H) , 6.15-6.21 (m, 1?) , 3.85-3.88 (m, 1H) , 2.84-2.98 (m, 2H) , 2.15-2.30 (m, 4H) , 1.98-2.13 (m, 2H) , 1.79-1.89 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 531.1.
Síntesis del compuesto 17 Ruta sintética (Esquema VII) El compuesto VII-1 (300 mg, 1.02 mmol) se disolvió en 15 mi de tolueno. A la solución resultante se agregó DPPA (353 mg, 1.28 mmol), t-BuOH (95 mg, 1.28 mmol) y Et3N (216 mg, 2.14 mmol), y después la solución se agitó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc (30 mlx 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (éter de petróleo : EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto VII-2 (250 mg, - - rendimiento 66%) .
Se cargó un matraz con el compuesto VII-2 (50 mg, 0.14 mmol) , el compuesto VII-3 (82.4 mg, 0.28 mmol) , Na2C03 (30 mg, 0.28 mmol), dioxano/H20 (12 mi, v/v=5/l) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol). El matraz se purgó con nitrógeno y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (10 mi) , y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (éter de petróleo : EtOAc 3:1) para proporcionar el compuesto VII-4 (30 mg, rendimiento 48%). XH MR (CDC13, 400 MHz) : d 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 5.8 (brs, 1H) , 4.18 (q, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.51 (brs, 9H) , 1.28 (t, J = 7.2 Hz , 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 437.
A una solución del compuesto VII-4 (30 mg, 0.068 mmol) en DCM (4 mi) se agregó TFA (1.0 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después la solución se concentró. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar el intermediario VII-5 (20 mg, rendimiento 86%) como un sólido amarillo claro.
- - Preparación del intermediario VII-6 (Compuesto 15) A una solución del compuesto VII-5 (35 mg, 0.104 mmol) en piridina (5 mi) se agregó cloruro de fenilmetanosulfonilo (39 mg, 0.208 mmol). La solución se agitó a 50°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (éter de petróleo :EtOAc = 2:1) para proporcionar VII-6 (12 mg, rendimiento 23%) como un sólido amarillo claro. H NMR (CDC13, 400 Hz) : d 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.32 (m, 5H) , 5.93 (s, 1H) , 4.18 (m, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 491.0.
Preparación del Compuesto 17 A una solución de VII-6 (6 mg, 0.01 mmol) en eOH (3 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (2.5 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HC1 acuoso (1 N) hasta un pH=3~4, y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 17 (3.5 mg, rendimiento 62%). ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.65 (brs, 1H) , 8.02 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.80 (d, J = - - 8.4Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz , 2 H) , 7.35 (m, 7H) , 4.38 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 2.24 (s, 3H) . MS (ESI) m/z ( +H) + 462.9.
Síntesis del compuesto 19 Ruta sintética (Esquema VIII) Preparación del intermediario VIII- 1 (Compuesto 18) A una solución del compuesto VII-5 (30 mg, 0.09 mmol) en piridina (5 mi) se agregó cloruro de bencenosulfonilo (31 mg, 0.18 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar VIII- 1 (14 mg, rendimiento 33%) como un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) : d 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49-7.39 (m, 5 H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 6.18 (brs, 1H) , 4.20 (q, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 477.1.
Preparación del Compuesto 19 La preparación del Compuesto 19 es similar a la del compuesto 17. El compuesto 19 se obtuvo (6.4 mg, rendimiento 76%) como un sólido blanco. XH NMR (CD3OD, 400 Hz): d 7.69 - - (m, 4H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.44 (m, 3 H) , 7.38 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 2.08 (s, 3H) . S (ESI) ra/z (M+H)+ 449.0.
Síntesis del compuesto 22 Ruta sintética (Esquema VIII) Una mezcla del compuesto VIII-1 (2 g, 4.6 mmol) , el compuesto VIII-2 (1.4 g, 9.2 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg) , BINAP (40 mg) y Cs2C03 (3.2 g, 9.6 mmol) en tolueno se agitó a reflujo durante 12 horas bajo protección de nitrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE:EA=10:1) para proporcionar el producto VIII-3 (1.1 g, rendimiento 47.4%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 506.
Preparación del Compuesto 22 - - Una mezcla del compuesto VIII-3 (1 g, 2 mmol) y LiOH.H20 (160 mg, 4 mmol) en MeOH/H20 (v/v=5:l, 12 mi) se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el MeOH, se agregó HC1 acuoso (2 N) para a ustar el pH a 3, y se extrajo con DCM (40 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 22 (400 mg, rendimiento 42%). 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.76 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.58-7.68 (m, 3H) , 7.29-7.51 (m, 7H) , 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.95-6.01 (m, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 492.0.
Síntesis del compuesto 23 y el compuesto 24 Ruta sintética (Esquema IX) - - Compuesto 21 se separó mediante SFC para proporcionar el compuesto 23 y el compuesto 24. Compuesto 23: XH MR (CD3OD, 300MHz): d 7.82 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.61-7.70 (m, 3H) , 7.27-7.42 (m, 6H) , 6.10-6.20 (m, 1H) , 3.79-3.81 (m, 1H) , 2.86-2.90 (m, 2H) , 2.08-2.21 (m, 4H) , 2.00-2.05 (m, 2H) , 1.79-1.84 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H) MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.1. Compuesto 24: XH NMR (CD3OD, 300MHz): d 7.82 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.61-7.70 (m, 3H) , 7.27-7.42 (m, 6H) , 6.10-6.20 (m, 1H) , 3.79-3.81 (m, 1H) , 2.84-2.88 (m, 2H) , 2.10-2.18 (m, 4H) , 2.02-2.05 (m, 2H) , 1.76-1.82 (m, 1H) , 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H) MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.1.
Síntesis de los compuestos 26 y 27 Ruta sintética (Esquema X) - - A una solución agitada del compuesto XI-1 (2.5 g, 11.8 mmol) en THF (30 mi) se agregó NaBH4 (900 mg, 23.6 mmol) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se templó con agua, y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado XI-2 (2.0 g, rendimiento 79%), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agregó S0C12 (5 mi) a una solución agitada del compuesto XI-2 (2.0 g, 9.4 mmol) en DCM seco (20 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo para obtener el producto crudo XI-3 (2.0 g, rendimiento: 92%), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una mezcla agitada del compuesto XI-3 (2.0 g, 8.6 mmol) y T SCN (1.28 g, 12.9 mmol) en DCM seco (20 mi) se agregó TiCl4 (1 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se templó con MeOH, y se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, - - y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=50:1) para proporcionar el producto deseado XI-4 (1.2 g, rendimiento 61%).
Una solución del compuesto XI-4 (1.2 g, 5.4 mmol) en HCl/MeOH (4M, 20 mi) se agitó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se re-disolvió en EA, se lavó con solución saturada de Na2C03 y salmuera, después se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE:EA=50:1) para proporcionar el producto XI-5 (850 mg, rendimiento: 62%) .
A una mezcla agitada del compuesto XI-5 (700 mg, 2.77 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.05 g, 4.15 mmol) y Na2C03 (587 mg, 5.54 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (70 mg) bajo protección de N2, y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con EA (100 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE:EA=70:1) para proporcionar el producto XI-6 (500 mg, rendimiento 60%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.71 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.87-3.13 (m, 2H) , 2.28-2.48 (m, 2H) , 1.34 (s, 12H) .
- - A una mezcla agitada del compuesto XI-6 (500 mg, 1.65 mmol) , intermediario XI-1 (720 mg, 1.65 mmol) , y Na2C03 (350 mg, 3.3 mmol) en DME (10 mi) y H20 (2 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (70 mg) bajo protección de N2, y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EA (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE:EA=70:1) para proporcionar el producto XI-7 (300 mg, rendimiento 34%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.
Preparación del Compuesto 26 y el compuesto 27 Una mezcla del compuesto XI-7 (300 mg, 0.57 mmol) y LiOH (45 mg, 1.1 mmol) en MeOH/H20 (v/v=5:l, 6 mi) se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el MeOH, después se agregó HC1 acuoso (2 N) para ajustar el pH a ~3. La mezcla se extrajo con DCM (30 mi x 3) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado XI-8 (180 mg, rendimiento 62%) , que se separó mediante SFC para proporcionar el compuesto 26 y del compuesto 27. Compuesto 26: 1H NMR (CD30D, 400 MHz): d 7.83 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.63-7.71 (m, 3H) , 7.54 (s, 1H) , 7.29-7.50 (m, 5H) , 6.13-6.17 (m, 1H) , 4.02-4.06 (m, 1H) , 2.94-3.19 (m, 2H) , 2.36-2.45 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z (M+H) + 517.1. Compuesto - - 27: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : d 7.86 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.65 7.73 (m, 3H) , 7.56 (s, 1H) , 7.31-7.50 (m, 5H) , 6.16-6.21 (m 1H) , 4.05-4.10 (m, 1H) , 2.97-3.21 (m, 2H) , 2.39-2.47 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z (M+H) 517.1.
Síntesis del compuesto 29 Ruta sintética (Esquema XII) A una solución agitada de XII-1 (5 g, 16 mmol) en HOAc (50 mi) se agregó hxdrocloruro de hidroxilamina (1.6 g, - - 32 mmol) bajo protección de nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto XII-2 (3.9 g, rendimiento 82.9%), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agregó SEM-C1 (2.92 g, 17.6 mmol) por goteo a una solución agitada de XII-2 (4.4 g, 14.96 mmol) y NaH (0.431 g, 17.6 mmol) en D F (50 mi) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos., la mezcla se templó con agua (20 mi) y se extrajo con EA (60 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con la salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA=20/1) para proporcionar el compuesto XII-3 (3.3 g, rendimiento 52%). MS (ESI) m/z (M+H) + 425.
A una solución agitada de XII-3 (3.3 g, 7.76 mmol) en 55 mi de MeOH/H20 (v/v=5:l) se agregó LiOH.H20 (0.62 g, 14.8 mmol) . La solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Se retiró el MeOH in vacuo y el residuo se ajustó a un pH 3. La fase acuosa se extra o con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el compuesto XII-4 (2 g, rendimiento 63%). MS (ESI) m/z (M+H) + 412.
La mezcla del compuesto XII-4 (0.5 g, 1.216 mmol), - - el compuesto XII-5 (0.178 g, 1.46 mmol) , DPPA (0.4g, 1.46 mmol) y Et3N (250 mg, 2.4 mmol) en tolueno (10 mi) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=5:1) para proporcionar el compuesto XII-6 (0.2 g, rendimiento 25%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 565.9.
La mezcla del compuesto XII-6 (0.2 g, 0.35 mmol), el compuesto XII-7 (0.12 g, 0.412 mmol), Na2C03 (0.38 g, 1.06 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.0175 mmol) en DME/H20 (10 mi, v/v =3:1) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=5:1) para proporcionar el compuesto XII-8 (90 mg, rendimiento 39%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 648.2.
Una solución del compuesto XII-8 (300 mg, 0.436) en metanol (5 mi) se agregó a una solución de HCl en metanol (4 M, 2.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS detectó que la reacción se había - - completado. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto XII-9 (200 mg, 84%) como un sólido blanco, que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 29 A una solución agitada de XII-9 (0.2 g, 0.39 mmol) en 10 mi de MeOH/H20 (v/v=5:l) se agregó LiOH.H20 (20 mg, 0.5 mmol) . Después de la adición, la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se concentró in vacuo y el residuo se ajustó hasta un pH=2 con HC1 concentrado. La fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 29 (35 mg, rendimiento 18.5%). 1H MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.61-7.79 (m, 7H) , 7.28-7.42 (m, 5H) , 6.12-6.17 (q, 1H) , 3.66 (s, 1H) , 2.20 (s, 2H) , 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 490.2.
Síntesis del compuesto 31 Ruta sintética (Esquema XIII) - - A una solución agitada del compuesto XIII-1 (7.00 g, 25.83 mmol) , fenol (7.28 g, 77.49 mmol) y FeCl3.6H20 (698 mg, 0.25 mmol) en DCE (30 mi) se agregó peróxido de di-ter-butilo (7.55 g, 51.66 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se agitó durante 1 hora a 100°C. Después la mezcla se templó con agua, y la capa orgánica se separó, se secó, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto XIII-2 (2.6 g, rendimiento 29%). MS (ESI) m/z (M+l)+ 345.
A una solución agitada del compuesto XIII-2 (2.60 g, 7.54 mmol) en MeOH/H20 (v/v=5/l, 50 mi) se agregó NaOH - - (437 mg, 10.93 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche. Después de concentrar in vacuo, la capa acuosa se ajustó a un pH 3 con HC1 concentrado, y se extrajo con EA. Las capas orgánicas se separaron, se secaron, y se concentraron para proporcionar el compuesto XIII-3 (1.7 g, rendimiento 71%). MS (ESI) m/z (M+H)+317.
A una solución agitada del compuesto XIII-3 (700 mg, 2.21 mmol), el compuesto XIII-4 (413 mg, 2.64 mmol) y DPPA (726 mg, 2.64 mmol) en tolueno (15 mi) se agregó TEA (446 mg, 4.41 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se agitó a 100°C durante 1 hora. Después la mezcla se templó con agua, y la capa orgánica se separó, se secó, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto XIII-5 (776 mg, rendimiento 75%) . MS (ESI) m/z (M+l)+ 470.
La mezcla del compuesto XIII-5 (776 mg, 1.65 mmol), el compuesto XIII-6 (479 g, 1.65 mmol), Na2C03 (350 mg, 3.30 mmol) y Pd (dppf)Cl2 (60 mg, 0.08 mmol) en DME/H20 (v/v=4/l, 20 mi) se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. La TLC monitoreó la reacción. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua (30 mi) , y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de - - columna sobre gel de sílice (PE:EA=4:1) para proporcionar el compuesto XIII-7 (336 mg, rendimiento 37%) . MS (ESI) m/z (M+l)+ 540.
Preparación del Compuesto 31 A una solución agitada del compuesto XIII-7 (336 g, 0.61 mmol) en 20 mi de MeOH/H20 (v/v=5:l) se agregó LiOH.H20 (31 mg, 0.74 mmol). Después de la adición, la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se concentró in vacuo y el residuo se ajustó hasta un pH=2 con HCl concentrado. La fase acuosa se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 31 (168 mg, rendimiento 53%). ¾ MR (DMSO-de, 400 MHz) : d 12.41 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.81-7.95 (m, 2H) , 7.53-7.78 (m, 6H) , 7.28- 7.51 (m, 8H) , 6.06 (q, 4 H) , 3.65 (s, 2 H) , 1.61 (d, J = 5.2 Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 526.1.
Síntesis del compuesto 25 Ruta sintética (Esquema XIV) - - Compuesto 25 A una solución del compuesto XIV-1 (9.2 g, 50 mmol) en etanol (50 mi) se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (5.17 g, 75 mmol), seguido por la adición de solución de hidróxido de sodio (20 g, 18% t) . La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua de hielo. El sólido blanco se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto crudo XIV-2 (9.7 g, rendimiento 97%) .
A una solución del compuesto XIV-2 (2.0 g, 10 mmol) en dimetilformamida (20 mi) se agregó parcialmente NCS (1.6 g, 12 mmol) a 15°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se vació en agua de hielo, y el sólido se - - recolectó mediante filtración. El sólido se disolvió en EtOAc (50 mi) , se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XIV-3 (2.1 g, rendimiento 90%) .
A una solución del compuesto XIV-4 (1.5 g, 1.0 mmol) en metanol (50 mi) a 0-10°C se agregó el compuesto XIV-3 (2.1 g, 9.0 mmol), seguido por la adición de metóxido de sodio (540 mg, 10.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se agregó metóxido de sodio (540 mg, 10.0 mmol). Después de la adición la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua de hielo, y se neutralizó hasta un pH=5.0 con 3 N de solución de HC1. El sólido se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto crudo XIV-5 (2.2 g, rendimiento 79%).
A una solución del compuesto XIV-5 (620 mg, 2 mmol) en THF (30 mi) se agregó agua (10 mi) e hidróxido de sodio (400 mg, 10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente. La fase acuosa se diluyó con agua de hielo y se neutralizó hasta un pH~3 con 3 N de solución de hidrocloruro. El sólido blanco se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto crudo XIV-6 (500 mg, rendimiento 89%) .
- - A una solución del compuesto XIV-6 (0.98 g, 3.48 mmol) en tolueno seco (30 mi) se agregó alcohol XIV-7 (816 mg, 5.22 mmol), trietilamina (1.0 mi) y DPPA (1.15 g, 4.18 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EA, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el producto XIV- 8 (1.1 g, rendimiento 73%) .
A una mezcla agitada del compuesto XIV- 8 (242 mg, 0.55 mmol), el compuesto XIV-9 (200 mg, 0.69 mmol), y K2C03 (100 mg, 0.72 mmol) en dioxano (15 mi) y H20 (3 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (62 mg) y PPh3 (20 mg) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EA, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el producto XIV-10 (60 mg, rendimiento: 21%) .
Preparación del Compuesto 25 A una solución del compuesto XIV-10 (90 mg, 0.17 mmol) en THF (30 mi) se agregó agua (10 mi) y LiOH.H20 (150 mg, 3.57 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó hasta un pH~6 con HCl acuoso (3 N) . La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo - - se secó por congelación y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 25 (40 mg, rendimiento 47%). 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.20 (s, 1H) , 7.73-7.36 (m, 12H),' 5.95 (s, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 491.2.
Sxntesis del compuesto 28 Ruta sintética (Esquema XV) XV-7 Compuesto 28 El compuesto XV-1 (20 g, 102.56 mmol) se agregó a una solución de KOH (57.43 g, 1.02 mol) en agua (85 mi) y tolueno (280 mi) a temperatura ambiente. Se agregó TBAB (4.03 g, 10.3 mmol) y 1, 2-dibromoetano (23.14 g, 123.08 mmol) y la solución se calentó a 65 °C durante la noche. La - - reacción se monitoreó mediante TLC. La capa orgánica se lavó 2 veces con ácido clorhídrico diluido, se secó y se evaporó para producir el compuesto XV-2 (8 g, rendimiento 35%) .
Una mezcla del compuesto XV-2 (7.5 g, 33.78 mmol) , KOH (7.6 g, 135 mmol) y etilenglicol (50 mi) se calentó a 160°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (200 mi) y la mezcla se acidificó hasta un pH=3~4 con HC1 acuoso (2 N) para precipitar el producto. El producto se recolectó mediante filtración para producir el compuesto XV-3 (5.6 g, rendimiento 69%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 240.
A una solución del compuesto XV-3 (7 g, 29 mmol) en metanol (80 mi) se agregó por goteo ácido sulfúrico (30 mi) . Después de la adición, la mezcla se calentó a 65°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 (200 mi) , se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir el compuesto XV-4 (6.5 g, rendimiento 88%).
A una solución del compuesto XV-4 (5.5 g, 21.65 mmol) en dioxano (100 mi) se agregó bis (pinacolato) diboro (11 g, 43.3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, cantidad catalizada). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (150 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se - - lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto XV-5 (5.5 g, rendimiento 84%).
Se cargó un matraz con el compuesto XV-5 (1 g, 3.3 mmol) , el compuesto XV-6 (1.44 g, 3.3 mmol) , y Na2C03 (0.7 g, 6.6 mmol) . Se agregó al mismo DME (100 mi) y agua (20 mi) . La mezcla se purgó con nitrógeno, y después se agregó Pd(dppf)Cl2 (120 mg) . La mezcla resultante se agitó a 90°C bajo nitrógeno durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua de hielo. La fase acuosa se neutralizó con HC1 acuoso (2 N) a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=2:1) para proporcionar el compuesto XV-7 (0.5 g, rendimiento 57%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.
Preparación del Compuesto 28 A una solución del compuesto XV-7 (1 g, 1.88 mmol) en metanol (100 mi) se agregó LiOH.H20 (250 mg, 5.95 mmol) y agua (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó para retirar el metanol, la capa acuosa se acidificó hasta un pH=4~5 con 1 N de HC1 y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron - - sobre Na2S04, y se concentraron, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 28 (256 mg, rendimiento 26%) . 1H NMR: (DMSO-d6, 300 ???) d 9.46 (s, 1H) , 7.81-7.77 (m, 4H) , 7.63-7.61 (m, 3H) , 7.53-7.50 (m, 2H) , 7.43-7.39 (m, 3H) , 6.02-5.99 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 3.2Hz, 3 H) , 1.38-1.37 (m, 2H) , 1.01-0.98 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 517.2.
Síntesis del compuesto 30 Ruta sintética (Esquema XVI) El intermediario XVI-2 se preparó como se describe en el compuesto 28.
Se cargó un matraz con el compuesto XVI-1 (0.4 g, 1.33 mmol) , el compuesto XVI-2 (0.58 g, 1.33 mmol) , Na2C03 (0.28 g, 2.66 mmol), DME (60 mi) y agua (12 mi). La mezcla se purgó con nitrógeno, y después se agregó Pd(dppf)Cl2 (50 - - mg) . La mezcla resultante se agitó a 90°C bajo nitrógeno durante la noche . reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua de hielo. La fase acuosa se neutralizó con HC1 acuoso (2 N) a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto XVI-3 (0.228 g, rendimiento 53%). MS (ESI) m/z (M+H) + 531.1.
Preparación del Compuesto 30 A una solución del compuesto XVI-3 (0.4 g, 0.75 mmol) en metanol (80 mi) se agregó LiOH.H20 (90 mg, 2.14 mmol) y agua (80 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó para retirar el metanol, la capa acuosa se acidificó hasta un pH=4~5 con 1 N de HC1 y se extrajo con EtOAc (80 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 30 (178 mg, rendimiento 46%) . ?? MR: (DMSO-d6, 300 Hz) d 9.18 (S, 1H) , 7.79-7.77 (m, 4H) , 7.62-7.61 (m, 3H) , 7.34-7.32 (m, 5H) , 5.93-5.92 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.49-1.44 (m, 5H) , 1.16-1.15 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 517.1.
Síntesis del compuesto 32 Ruta sintética (Esquema XVII) - - A una solución del compuesto XVII-1 (2.0 g, 6.62 mmol) en THF/H20 (60 mi, 5:1) se agregó Na2C03 (1.403 g, 13.24 mmol) , el compuesto XVII-2 (2.05 g, 7.28 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (484 mg, 0.66 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EA 100:1?40:1) para proporcionar el compuesto XVII-3 (1.0 g, rendimiento 46%).
A una solución del compuesto XVII-3 (440 mg, 1.33 mmol) en dioxano (20 mi) se agregó KOAc (260 mg, 2.66 mmol), el compuesto XVII-13 (676 mg, 2.66 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (97 mg, - - 0.13 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se diluyó con agua (40 mi) , y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE:EA=3:1) para proporcionar el compuesto XVII-4 (380 mg, rendimiento 76%) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z ( +H)+ 378.9.
A una solución del compuesto XVII-4 (300 mg, 0.79 mmol) en DME/H20 (20 mi, v/v=3/l) se agregó Na2C03 (167 mg, 1.58 mmol), el compuesto XVII-5 (334 mg, 0.79 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (58 mg,0.08 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se diluyó con agua (30 mi) , y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE:EA=3:1) para proporcionar el compuesto XVII-6 (120 mg, rendimiento 28%) como un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 32 Compuesto XVII-6 (240 mg, 0.438 mmol) y LiOH.H20 (147 mg, 3.5 mmol) se agregó en 20 mi de MeOH/H20 (v:v=4:l). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla se - - concentró, se diluyó con agua, se acidificó hasta un pH=3~4 con HC1 acuoso (1 N) , y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA=1:4) para proporcionar el compuesto 32 (122 mg, rendimiento 52%) . 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.39 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 7.76-7.74 (m, 2H) , 7.65-7.58 (m, 5 H) , 7.53-76.82 (m, 5H) , 5.60-5.95 (q, 1H) , 32.26 (s, 3H) , 1.53-1.47 (m, 4H) , 1.20-1.18 (m, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 533.1.
Síntesis del compuesto 41 Ruta sintética (Esquema XVIII) Compuesto 41 - - A una mezcla agitada del compuesto VXIII-1 (2.0 g, 6.47 mmol) , el compuesto VXIII-2 (4.32 g, 13.6 mmol) , y K3P04 (1.65 g, 7.76 mmol) en dimetoxietano (30 mi), etanol (10 mi) y H20 (4 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (530 mg) . La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE: EA=10:1) para proporcionar el compuesto VXIII-3 (1.9 g, rendimiento: 70%).
A una solución del compuesto XVIII 3 (1.9 g, 4.5 mmol) en etanol (35 mi) se agregó níquel Raney (0.5 g). La mezcla de reacción se lavó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XVIII 4 (1.9 g, rendimiento 99%), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto XVIII-4 (1.72 g, 4.1 mmol) en DCM seco (30 mi) se agregó reactivo de Lawesson (1.64 g, 4.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se agregó cloranilo (1.0 g, 4.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otro día. La mezcla se diluyó con agua de hielo, se extrajo con DCM (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó - - mediante cromatografía de columna (PE:EA=10 :1) para proporcionar el compuesto XVIII-5 (700 mg, rendimiento 39%) . S (ESI) m/z (M+H)+ 437.5.
A una solución del compuesto XVIII- 5 (530 mg, 1.2 mmol) en THF/CH3OH (18 ml/18 mi) se agregó solución de hidróxido de sodio (18 mi, 1N) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó hasta un pH=4.0 con 3 N de solución de hidrocloruro. La mezcla se concentró para retirar el THF solvente y metanol, y después se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XVIII-6 (376 mg, rendimiento: 76%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto XVIII-6 (376 mg, 1.06 mmol) en metanol seco (20 mi) se agregó clorosilano de trimetilo (92 ul, 1.06 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se templó agregando agua de hielo y se neutralizó hasta un pH=8.0 con solución de hidróxido de sodio al 10%. La mezcla se concentró para retirar el metanol solvente después se extrajo con EtOAc (50ml x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XVIII- 7 (321 mg, rendimiento: 82.5%) .
- - A una solución del compuesto XVIII-7 (321 mg, 0.87 mmol) en tolueno seco (20 mi) se agregó (R)-l-(2-clorofenil) etanol (407 mg, 2.61 mmol), trietilamina (0.6 mi) y DPPA (288 mg, 1.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=20 :1) para proporcionar el compuesto XVIII-8 (110 g, rendimiento: 72.8%). MS (ESI) m/z ( +H) + 521.0.
Preparación del Compuesto 41 A una solución del compuesto XVIII-8 (110 mg, 0.21 mmol) en THF (15 mi) se agregó agua (5 mi) y monohidrato de hidróxido de litio (45 mg, 1.06 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó hasta un pH=5.0 con 3 N de solución de hidrocloruro . La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 41 (50 mg, rendimiento: 46.7%). 1HNMR (CD3CN 400 MHz) d 7.58-7.80 (m, 7H) , 7.43-7.30 (m, 6H) , 6.03-6.05 (m, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 4.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 507.0.
Síntesis del compuesto 56 Ruta sintética (Esquema XXIX) - - Compuesto 56 Compuesto 56a El compuesto 56 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 41. Compuesto 56: XH MR (metanol-d4 400 MHz) d 7.56-7.84 (m, 6H) , 7.10-7.47 (m, 6H) , 6.11 (q, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 1.63 (m, 2H) , 1.55 (d, J = 6.4Hz, 3H) . 1.23 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 533.1.
El compuesto 56a se preparó de manera análoga al compuesto 41a. Compuesto 46a: ^ MR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.79- - - 7.81 (m, 2H) , 7.65-7.66 (m, 2H) , 7.31-7.52 (m, 8H) , 5.98 (q, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.45 {br, 3H) , 1.29 (br, 2H) , 0.75 (br, 2H) . S (ESI) m/z (M+H) + 533.1.
Síntesis del compuesto 51 Ruta sintética (Esquema XXX) Compuesto 51 El compuesto 51 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31. Compuesto 51: MR (Metanol-d4, 400 MHz) : d 8.01 (m, 2H) , 7.61-7.71 (m, 5H) , 7.15-7.49 (m, 8H) , 7.22 (s, 1H) , 6.15(t, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 1.57-1.60 (m, 5H) 1.20-1.25 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+566.1.
Síntesis del compuesto 52 Ruta sintética (Esquema XXXI) - - Compuesto 52 compuesto 52 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31.
Compuesto 52: 1H MR (CD3OD, 400 MHz) : d 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.69-7.74 (m, 3H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43-7.49 (m, 4H) , 7.35-7.40 (ra, 3H) , 7.12 (m, 1H) , , 6.21 (q, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.60-1.67 (m, 5H) , 1.23-1.24 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 566.2.
Síntesis del compuesto 53 Ruta sintética (Esquema XXXII) Compuesto 53 compuesto 53 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31. Compuesto 53: XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : d 7.96-7.98 (m, 2H) , 7.69-7.75 (m, 3H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.36-7.49 (m, 6H) , 7.12-7.21 (m, 2H) , 6.21 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 1.60-1.67 (m, 5H) , 1.23-1.24 (m, 2H) . S (ESI) m/z (M+H) + 566.3.
El compuesto 53a se preparó de manera análoga al compuesto 31a. *H NMR (CD30D, 400 MHz): d 9.62 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.47-7.54 (m, 5H) , 7.33-7.35 (m, 3H) , 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.25 (q, J = 9.8 Hz, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.20- 1.21 (ra, 2H) , 0.70-0.71 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 566.1.
Síntesis del compuesto 60 - - Ruta sintética (Esquema XXXIII) Compuesto 60 compuesto 60 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31.
Compuesto 60: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.68 (s, 1 H) , 7.90 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.47-7.50 (m, 4H) , 7.36-7.47 (m, 5H) , 7.11-7.20 (m, 2H) , 6.00-6.02 (q, 1H) , 1.56 (d, J = 4.2 Hz ,3H), 1.44-1.47 (q, 2H) , 1.15-1.20 (q, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 570.1.
Síntesis del compuesto 61 Ruta sintética (Esquema XXXIV) - - Compuesto 61 El compuesto 61 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31. Compuesto 61: ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.71 (s, 1 H) , 7.86-7.88 (m, 2H) , 7.60-7.76 (m, 6H) , 7.41-7.48 (m, 6H) , 7.16-7.39 (m, 1H) , 6.01-6.02 (q, 1H) , 1.56-1.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H) 1.45-1.48 (m, 2H) , 1.15-1.18 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 570.2.
Síntesis del compuesto 62 Ruta sintética (Esquema XXXV) - - Compuesto 62 A una solución agitada de 1-fluoro-2 -nitro-benceno (3.1 g, 22.13 mmol) en DMSO (25 mi) se agregó el compuesto XXXV-1 (4.0 g, 14.75 mmol) y K2C03 (4.1 gf 29.5 mmol). Después la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se extrajo con etil acetato (3 x 100 mi) , la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto XXXV-2 (6.1 g, rendimiento en crudo - - 105%), que se utilizó directamente.
Se agregó polvo de Fe (4.5 g, 81.1 mmol) a una solución del compuesto XXXV-2 (6.10 g, 14.7 mmol) en una mezcla de ácido acético (96 mi) y etanol (120 mi) . La mezcla se colocó en un baño de aceite precalentado (100°C) y se agitó durante la noche a esta temperatura. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró. El residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, salmuera, se secó y se concentró. Los sólidos resultantes se lavaron con t-butilmetiléter y se secaron para proporcionar el compuesto XXXV-3 (2.4 g, rendimiento 47%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 343.7.
A una solución agitada del compuesto XXXV-3 (2.4 g, 6.97 mmol) en DMF (20 mi) se agregó NaH (0.34 g, 8.37 mmol) seguido por SEMC1 (1.3 g, 7.66 mmol) a 0°C bajo nitrógeno.. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se vació en agua de hielo y se extrajo con etil acetato (3 x 30 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA = 30/1) para proporcionar el compuesto XXXV-4 (3.3 g, rendimiento 100%).
A una solución agitada de XXXV-4 (3.3 g, 7.38 mmol) en 15 mi de MeOH/THF/H20 (v/v=l:l:l) se agregó hidróxido de - - sodio (1.2 g, 30.00 mmol) . La solución se calentó a 80°C durante 20 horas. El solvente se retiró in vacuo y el sólido resultante se lavó con PE, después se trató con 1 N de Solución acuosa de HC1 y se extrajo con etil acetato (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar el compuesto XXXV-5 (3.0 g, rendimiento 97%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 448.1.
La mezcla del compuesto XXXV-5 (1.60 g, 3.36 mmol), el compuesto XXXV-6 (0.63 g, 4.03 mmol), DPPA (1.11 g, 4.03 mmol) y Et3N (0.94 mi, 6.72 mmol) en tolueno (20 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 y DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto XXXV-7 (1.1 g, rendimiento 55%) .
La mezcla del compuesto XXXV-7 (0.7 g, 1.17 mmol), el compuesto XXXV-8 (0.42 g, 1.40 mmol), Na2C03 (0.25 g, 2.34 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0.06 mmol) en D E/H20 (8 mi, v/v =3:1) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se dividió entre etil acetato y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con etil - - acetato (3 x 15 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/etil acetato = 5/1) para proporcionar el compuesto XXXV-9 (0.27 g, rendimiento 33%). MS (ESI) m/z (M+Na) + 717.3.
A una solución agitada de XXXV-9 (0.25 g, 0.36 mmol) en 2 mi de MeOH se agregó una solución de HC1 en eOH (4 N, 2 mi) . La mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 4 horas. Se agregó agua y etil acetato a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución saturada acuosa de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto XXXV-10 (0.25 g, rendimiento en crudo 117%) como un producto crudo que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de XXXV-10 (0.2 g, 0.34 mmol) en 5 mi de MeOH se agregó K2C03 (0.3 g, 2.2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se trató con H20 y se extrajo con etil acetato (3 x 15 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto XXXV-11 (0.11 g, rendimiento 47%) .
- - Preparación del Compuesto 62 Una mezcla del compuesto XXXV-11 (100 mg, 0.18 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (30 mg, 0.71 mmol) en MeOH/THF/H20 (5 mi, v/v/v=l/l/l) se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla se concentró in vacuo para retirar el MeOH y THF, y después se acidificó con HC1 acuoso (2 N) hasta un pH = 3, y después se extrajo con etil acetato (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 62 (20 mg, rendimiento 21%) . ? NMR (CD30D, 400 MHz) : d 11.21 (s, 1H) , 8.77 (br, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.34-7.49 (m, 8H) , 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.04 (q, J = 6 Hz, 1H) , 1.50-1.53 (m, 5H) , 1.19-1.21 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 551.1.
Síntesis del compuesto 63 Ruta sintética (Esquema XXXVI) Compuesto 63a A una solución del compuesto XXXVI-1 (8.55 g, 50 mmol) en 4 N de solución de hidrocloruro (60 mi) se agregó por goteo de NaN02 (3.8 g, 55 mmol) en agua (10 mi) a 0°C. Después de la adición la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se agregó Na 3 (3.9 g, 60 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XXXVI-2 (10 g, rendimiento: 100%) , que se - - utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto XXXVI-2 (1.97 g, 10 mmol) en tolueno (20 mi) se agregó etil 3-(trimetilsilil) ropiolato (1.7 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se agitó a reflujo durante la noche. Después la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto crudo XXXVI-3 (3.67 g, crudo), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto XXXVI-3 (3.67 g, 10 mmol) en THF (30 mi) se agregó TABF (3.9 g, 15 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El análisis TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=15:1) para proporcionar el compuesto XXXV -4 (1.98 g, rendimiento 67%) .
A una solución del compuesto XXXVI-4 (2.0 g, 6.7 mmol) en THF/H20 (30 ml/10 mi) se agregó hidróxido de litio (1.43 g, 33.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó hasta un pH=4.0 con 3 N de solución de hidrocloruro. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XXXVI-5 (1.8 g, crudo), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
- - A una solución del compuesto XXXVI-5 (1.8 g, 6.7 mmol) en tolueno seco (50 mi) se agregó (R) -1- (2 -clorofenil) etanol (1.58 g, 10.1 mmol), trietilamina (2.0 mi) y DPPA (2.2 g, 8.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=15:1) para proporcionar el compuesto XXXVI-6 (1.9 g, rendimiento: 67.6 %) . ^NMR (CD3CN, 400 ??) d 7.95 (s, 1 H) , 7.75 (m, 3 H) , 7.46-7.32 (m, 5 H) , 6.08 (m, 1 H) , 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) .
A una mezcla agitada del compuesto XXXVI-6 (630 mg, 1.5 mmol), el compuesto XXXVI-7 (5.21 g, 1.65 mmol), y K3P04 (382 mg, 1.8 mmol) en dimetoxietano (30 mi) etanol (10 mi) y H20 (4 mi) se agregó Pd(dppf)2Cl2 (200 mg) . La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=15:1) para proporcionar el compuesto XXXVI-8 (0.5 g, rendimiento: 62.9%). S (ESI) m/z (M+H)+ 517.0.
Preparación del Compuesto 63 A una solución del compuesto XXXVI-8 (454 mg, 0.88 mmol) en THF (30 mi) se agregó agua (10 mi) y monohidrato de hidróxido de litio (180 mg, 4.5 mmol) . La mezcla de reacción - - se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó hasta un pH = 4.0 con 3 N de solución de hidrocloruro . La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC (PE:EA=1:1) para proporcionar el compuesto 63 (200 mg, rendimiento: 45.2%). MS (ESI) m/z (M+H) + 503.1.
Preparación del Compuesto 63a A una solución del compuesto 63 (75 mg, 0.15 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó 0.1 N de solución de hidróxido de sodio (1.5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se liofilizó para proporcionar el compuesto 63a (78 mg, rendimiento: 100%) . 1HNMR (DMS0-d6 400 MHz) d 7.75-7.83 (m, 4 H) , 7.58-7.64 (m, 3 H) , 7.39-7.48 (m, 4 H) , 7.25-7.35 (m, 2 H) , 5.95 (m, 1 H) , 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.33 (br, 2 H) , 0.94 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 503.1.
Síntesis del compuesto 64 Ruta sintética (Esquema XXXVII) - - Compuesto 64 A una solución del compuesto XXXVII-1 (8.55 g, 50 mmol) en 4 N de solución de hidrocloruro (60 mi) se agregó por goteo de NaN02 (3.8 g, 55 mmol) en agua (10 mi) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se agregó NaN3 (3.9 g, 60 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo XXXVII-2 (10 g, rendimiento: 100%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto XXXVII-2 (1.0 g, 5.05 - - mmol) en tolueno (20 mi) se agregó etil éster de ácido but-2-inoico (0.7 mi, 6.06 mmol) . La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=5:1) para proporcionar el compuesto XXXVII-3 (400 mg, rendimiento: 32%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 309.9.
A una solución del compuesto XXXVII-3 (1.33 g, 4.29 mmol) en MeOH/THF/H20 (10 ml/10 ml/10 mi) se agregó NaOH (0.86 g, 21.45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó hasta un pH=4.0 con 3 N de solución de hidrocloruro . La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XXXVII-4 (1.15 g, rendimiento: 96%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI) m/z (M+H) + 281.9.
A una solución del compuesto XXXVII-4 (0.4 g, 1.42 mmol) en tolueno seco (10 mi) se agregó (R) -1- (2-clorofenil) etanol (287 mg, 1.84 mmol), trietilamina (287 mg) y DPPA (0.51 g, 1.84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el compuesto XXXVII-5 (370 mg, - - rendimiento: 60 %) . MS (ESI) m/z (M+H) + 435.0.
A una mezcla agitada del compuesto XXXVII-5 (370 mg, 0.85 mmol) , el compuesto XXXVII-6 (308 mg, 1.02 mmol) , y Na2C03 (190 mg, 1.79 mmol) en DME (9 mi) y H20 (3 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.085 mmol). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el compuesto XXXVII-7 (200 mg, rendimiento: 44%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.2.
El compuesto 64 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 63. Compuesto 64: MS (ESI) m/z (M+H) + 517.2.
El compuesto 64a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 63a. 1HNMR (DMSO-dg 400 MHz) d 9.99(s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.31-7.43 (m, 6 H) , 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1 H) , 2.15 (s, 3H) , 1.41 (br, 3H) , 1.23 (br, 2 H) , 0.75 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 517.1.
Síntesis del compuesto 65 Ruta sintética (Esquema XXXVIII) El intermediario XXXVIII-4 se preparó mediante el mismo método sintético descrito en la síntesis del intermediario XXXVI1-4 (Esquema XXXVII) .
El compuesto 65 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 64. Compuesto 65: MS (ESI) m/z (M+H) + 483.2.
El compuesto 65a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 64a. Compuesto 65a: ^ MR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.24-7.35m, 7 H) , 5.65 (q, J = 6.4 Hz, 1 H) , 2.11 (s, 3H) , 1.37 (br, 3H) , 1.19 (br, 2 H) , 0.69 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.2.
Síntesis del compuesto 66 Ruta sintética (Esquema XXXIX) - - El compuesto 66 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 63. Compuesto 66: MS (ESI) m/z (M+H) + 469.1.
El compuesto 66a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 63a. Compuesto 66a: 1H MR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.59-7.78 (m, 2 H) , 7.55 (d, J = 8.4Hz, 3 H) , 7.37 (d, J = 8.4Hz, 3 H) , 7.22-7.31 (m, 5 H) , 5.69 (q, 1 H) , 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.28 (br, 2 H) , 0.84 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 469.1.
Síntesis del compuesto 67 Ruta sintética (Esquema XL) - - Compuesto 67 Compuesto 67a La mezcla del compuesto XL-1 (20 g, 0.17 mol) y el compuesto XL-2 (20.6 g, 0.17 mol) se agitó a 90°C durante 2 horas . La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto crudo XL-3 (26 g, rendimiento 90%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Una solución del compuesto XL-3 (2.19 g, 12.8 mmol) en EtOH (10 mi) se agregó a una solución del compuesto XL-4 (2.86 g, 12.8 mmol) en EtOH (60 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y - - se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto XL-5 (0.5 g, rendimiento 13.2%) .
A una mezcla agitada del compuesto XL-5 (1 g, 3.4 mmol) , el compuesto XL-6 (1.06 g, 3.4 mmol) y Na2C03 (1.08 g, 10.2 mmol) en dimetoxietano (15 mi) y H20 (5 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (124 mg, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se lavó con N2 y se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto XL-7 (850 mg, rendimiento 65%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.1.
A una solución del compuesto XL-7 (100 mg, 0.256 mmol) en THF (6 mi) se agregó agua (2 mi) e hidróxido de sodio (51 mg, 1.27 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se neutralizó hasta un pH=4.0 con 1N de solución de hidrocloruro, se extrajo con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XL-8 (85 mg, rendimiento 95%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto XL-8 (90 mg, 0.259 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó T SC1 (28 mg, 0.26 mmol) a 80°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente - 4 - durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (DCM:MeOH=10 : 1) para proporcionar el compuesto XL-9 (10 mg, rendimiento 10.7%).
A una solución del compuesto XL-9 (100 mg, 0.276 mmol) en tolueno seco (5 mi) se agregó (R) -1- (2-clorofenil) etanol (50 mg, 0.331 mmol), trietilamina (55 mg, 0.552 mmol) y DPPA (90 mg, 0.331 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE:EA=5:1) para proporcionar el compuesto XL-10 (40 mg, rendimiento 28%). MS (ESI) m/z (M+H) + 516.1.
Preparación del Compuesto 67 A una solución del compuesto XL-10 (100 mg, 0.19 mmol) en THF (6 mi) se agregó agua (2 mi) y monohidrato de litio (40 mg, 0.95 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó hasta un pH=4.0 con 1N de solución de hidrocloruro, se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 67 (91 mg, rendimiento 90.9%) .
Preparación del Compuesto 67a - - A una solución del compuesto 67 (91 mg, 0.182 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó 0.1 N de solución de hidróxido de sodio (1.8 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto 67a (91 mg, rendimiento 100%) . """HNMR : (DMSO-d6 400 MHz) d 7.65-7.74 (m, 4H) , 7.28-7.52 (m, 9H) , 6.32 (s, 1H) , 5.93 (q, 1H) , 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.23 (br, 2H) , 0.74 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 502.1 Síntesis del compuesto 68 Ruta sintética (Esquema XLI) Compuesto 68 NaOH acuoso Compuesto 68a - - Una mezcla del compuesto XLI-1 (3.7 g, 26.6 mmol) , el compuesto XLI-2 (10.6 g, 53.4 mmol), Cu(OAc)2 y Py en diclorometano (400 mi) se agregó a tamices moleculares 4A en polvo. La mezcla de reacción se lavó con 02 y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celita, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el compuesto XLI-3 (4.5 g, rendimiento 57.5%).
El compuesto 68 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 67 (30 mg, rendimiento 68%). MS (ESI) m/z (M+H) + 502.2. Compuesto 68a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 67a. 1HNMR (DMS0-d6 400 MHz) d 8.52 (S, 1H) , 7.93-7.95 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.61 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 6.94 (s, 1H) , 5.96 (q, 1H) , 1.45 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.20-1.26 (m, 4H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 502.2.
Síntesis del compuesto 69 Ruta sintética (Esquema XLII) - - La mezcla del compuesto XLII-1 (4 g, 11.36 mmol) , el compuesto XLII-2 (3.52 g, 12.5 mmol), Na2C03 (2.4 g, 22.72 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (930 mg, 1.14 mmol) en 160 mi de DME : H20 (v/v=3/l) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 (100 mi) y DCM (100 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (100 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto XLII-3 (2.5 g, rendimiento 58.1%). MS (ESI) m/z (M+H) + 381.0.
El compuesto 69 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 32. Compuesto 69: ¾ MR (DMSO 400 MHz) : d 9.45 (s, 1H) , 7.68- 7.70 (m, 2H) , 7.53-7.55 (m, 5H) , 7.44-7.46 (m, 6H) , 7.21-7.22 (m, 1H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 7.08-7.10 (m, 1H) , 5.94-5.96 (m, 1H) , 4.67(s, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 583.1.
Preparación del Compuesto 70 y el compuesto 71 Compuesto 71 0.2 g del compuesto 69 se separaron mediante SFC para proporcionar el compuesto 70 (77 mg) y el compuesto 71 (100 mg) . Compuesto 70: ½ MR (DMSO 400 MHz) 59.47 (s, 1H) , 7.70-7.72 (m, 2H) , 7.55-7.57 (m, 5H) , 7.46-7.48 (m, 6H) , 7.21-7.20 (m, 1H) , 7.19-7.18 (m, 2H) , 7.10-7.07 (m, 1H) , 5.98-5.94 (m, 1H) , 4.68(s, 1H) , 2.22(s, 3H) , 1.51 (d, J = 5.6Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 583.1. Compuesto 71: XH NMR (DMSO 400 MHz) d 9.39 (s, 1H) , 7.70-7.71 (m, 2H) , 7.57-7.59 (m, 5H) , 7.46-7.48 (m, 6H) , 7.19-7.21(m, 3H) , 7.17-7.19 (m, 1H) , 5.97-5.96 (m, 1H) , 4.95(s, 1H) , 2.33(s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 583.1.
Síntesis del compuesto 72 - - Ruta sintética (Esquema XLIII) Compuesto 72 Compuesto 72a A una solución agitada del compuesto XLIII-1 (1 g, 3.72 mmol) , el compuesto XLIII-1A (0.49 g 4.46 mmol) , TEA (0.75 g 7.44 mmol) en tolueno (30 mi) se agregó DPPA (1.23 g, 4.46 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre 2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para proporcionar el compuesto XLIII-2 (0.45 g, rendimiento 32%). MS (ESI) m/z (M+H) + 375.1.
El compuesto 72 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44.
- - Compuesto 72: MS (ESI) m/z ( +H) + 486.0.
El compuesto 72a se preparó de manera análoga al compuesto 44a. Compuesto 72a: 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.77-7.78 (m, 3H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28-7.39 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.27-1.24 (br, 2H) , 0.73-0.7 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 486.1.
Síntesis del compuesto 73 Ruta sintética (Esquema XLIV) Compuesto 73 Compuesto 73a compuesto 73 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44.
Compuesto 73: MS (ESI) m/z (M+H)+503.1.
El compuesto 73a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a.
Compuesto 73a: ½ NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 9.017 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.57-7.61 (m, 4H) , 7.37-7.44 (m, - - 4H) , 7.17-7.23(m, 2?) , 5.18(s, 2?) , 2.31 (s, 3?) , 1.40 (br, 2?) ,0.99 (br, 2?) MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.1.
Síntesis del compuesto 74 Ruta sintética (Esquema XLV) Compuesto 74 Compuesto 74a El compuesto XLV-1 se preparó mediante el mismo método descrito en la síntesis del compuesto 1-4 (Esquema 1-A) .
A una solución del compuesto XLV-1 (8 g, 28.08 mmol) en tolueno seco (150 mi) se agregó el compuesto XLV-2 (1.58 g, 10.1 mmol), trietilamina (8.0 mi) y DPPA (9.2 g, 33.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 10 /l) para proporcionar el compuesto XLV-3 (9.4 g, - - rendimiento: 83 %) . MS (ESI) m/z (M+H) + 402.0.
El compuesto 74 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 28 y se llevó a cabo sin caracterización adicional.
El compuesto 74a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. Compuesto 74a: 1H MR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.29-7.32 (m, 7 H) , 5.78 (q, 1 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.28 (br, 2 H) , 0.74 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.1.
Síntesis del compuesto 75 Ruta sintética (Esquema XLVI) - - Compuesto 75a Una mezcla del compuesto XLVI-1 (20 g, 120 mmol) , Mg (3 g, 121 mmol) , etanol/CCl4 (30 ml/3 mi) y tolueno anhidro (300 mi) se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 0.5 horas, después se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 0-5°C, el compuesto XLVI-2 (16.4 g, 121 mmol) se agregó por goteo durante 30 minutos y la - - mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con HC1 acuoso (1N) , NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo XLVI-3 (25.0 g, rendimiento: 76%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto XLVI-3 (34 g, 128.8 mmol) en etanol (200 mi) se agregó HONH2.HCl (9.8 g, 141.6 mmol) , Na2C03 (3.4 g, 64.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se concentró, y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto XLVI-4 (14 g, rendimiento: 47%). MS (ESI) m/z (M+H) + 234.1.
Una mezcla del compuesto XLVI-4 (2 g, 8.5 mmol), POBr3 (19.6 g, 68.6 mmol) y TEA (1.14 mi, 8.5 mmol) se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se templó mediante agua de hielo, se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna para proporcionar el compuesto XLVI-5 (400 mg, rendimiento: 16%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 297.1.
A una mezcla agitada del compuesto XLVI-5 (1.2 g, 4.05 mmol), el compuesto XLVI-6 (1.53 g, 4.05 mmol), y Na2C03 (945 mg, 8.91 mmol) en DME (40 mi) y H20 (10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (296 mg, 0.405 mmol). La mezcla de reacción se - - lavó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto XLVI-7 (1.36 g, rendimiento: 92%). MS (ESI) m/z (M+H)+482.1.
A una solución del compuesto XLVI-7 (820 mg, 1.76 mmol) en THF/MeOH/agua (10 ml/10 ml/10 mi) se agregó hidróxido de sodio (840 mg, 21 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se acidificó hasta un pH=4.0 con 1N de solución de hidrocloruro, y se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto XLVI-8 (740 mg, rendimiento: 75%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
El compuesto 75 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 28 (80 mg, rendimiento: 59%) y se llevó a cabo sin caracterización adicional .
El compuesto 75a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a (82 mg, rendimiento: 92%). ¾ N R: (400 MHz, D SO-d6) d 7.89-7.91 (m, 2 H) , 7.75-7.80 (m, 4 H) , 7.32-7.56 (m, 11 H) , 5.96 (br, 1 H) , 1.47 (br, 3 H) , 1.28 (brs, 2 H) , 1.28 (brs, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.1.
- - Síntesis del compuesto 76 Ruta sintética (Esquema XLVII) El compuesto 76 se preparó de manera análoga al compuesto 28. Compuesto 76: MS (ESI) m/z (M+H) + 495.2. El compuesto 76a se preparó de manera análoga al compuesto 28a. Compuesto 76a: ¾ MR: (400 MHz , DMSO-d6) d 9.48 (s, 1 H) , 7.77-7.83 (m, 4 H) , 7.54-7.56 (m, 2 H) , 7.35-7.38 (m, 4 H) , 7.26-7.28 (m, 2 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.40 (br, 2H) , 1.28 (br, 2H) , 1.21 (br, 2H) , 0.71 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 495.2.
Síntesis del compuesto 77 Ruta sintética (Esquema XLVIII) - - A una solución agitada del compuesto XLVIII-1 (10.00 g, 39.69 mmol) en DCM (20 mi) y Py (50 mi) se agregó por goteo cloruro de acetilo (3.73 g, 47.51 mmol) a 0°C bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La TLC monitoreó la reacción. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en hielo/agua (100 mi) , se extrajo con DCM (50 mi x 3) , - - las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA = 100:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-2 (11.67 g , rendimiento: 92%).
Una solución agitada del compuesto XLVIII-2 (8.00 g, 54.43 mmol) y A1C13 (7.26 g, 54.43 mmol) se calentó a 160°C durante 3 horas bajo argón. La solución se templó con agua, se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante cromatografía (PE : EA = 50:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-3 (6.5 g, rendimiento 81.25%). ¾ MR (400 MHz, DMSO-dg) 510.94 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1H) , 7.07 (s, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) .
A una solución agitada del compuesto XLVIII-3 (5.00 g, 17.10 mmol) y Na2C03 (3.52 g, 25.5 mmol) en DMF (50 mi) se agregó por goteo CH3I (5.8 g, 40.8 mmol) a 0°C bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, y se extrajo con DCM (50 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 80:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-4 (5.1 g , rendimiento: 98.1%).
Una solución agitada del compuesto XLVIII-4 (5.1 g, 16.61 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (5.77 g, 83.03 - - mmol) en Py (50 mi) se calentó a 130°C durante 6 horas bajo argón. La solución se concentró in vacuo. El material crudo se absorbió con agua, se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto XLVIII-5 (5.2 g, rendimiento: 97%), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución agitada del compuesto XLVIII-5 (4.9 g, 15.2 mmol), Cul (289 mg, 1.52 mmol) y DMEDA (401 mg, 4.65 mmol) en THF (30 mi) se agregó t-BuONa (2.92 g, 30.4 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después la solución se templó con agua y se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA = 100:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-6 (1.13 g, rendimiento: 30.7%) .
A una solución agitada de XLVIII-6 (626 mg, 2.59 mmol) en DCM (10 mi) se agregó por goteo BBr3 (1 mi, 10.4 mmol) a 0°C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua, y se extrajo con DCM (50 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó - - mediante cromatografía de columna (PE:EA = 50:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-7 (11.67 g, rendimiento 92%) .
A una solución del compuesto XLVIII-7 (694 mg, 3.04 mmol) , Na2C03 (645 mg, 6.08 mmol) y el compuesto 7A (883 g, 3.04 mmol) en DME : H20 = 3:1 (20 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (111 mg, 0.15 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 2:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-8 (650 mg, rendimiento: 68.6%). MS (ESI) m/z (M+l)+312.
A una solución agitada del compuesto XLVIII-8 (650 mg, 2.1 mmol) y Et3N (1.11 g, 5.25 mmol) en DCM (10 mi) se agregó por goteo Tf20 (648 mg, 2.4 mmol) a 0°C bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, y se extrajo con DCM (10 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA=20:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-9 (700 mg, rendimiento: 75.6%). MS (ESI) m/z (M+l)+ - - 444.
Pd(OAc)2 (58 mg, 0.26 mmol) y Xantphos (103 mg, 0.17 mmol) se agregaron a una solución del compuesto XLVIII-9 (715 mg, 1.61 mmol), Cs2C03 (582 mg, 1.11 mmol) y el compuesto XLVIII-9A (315 mg, 1.74 mmol) en THF (15 mi), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en 3N de HC1 acuoso, y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 2:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-10 (200 mg, rendimiento: 45.4%). MS (ESI) m/z (M+l) + 311.3.
A una solución agitada del compuesto XLVIII-10 (176 mg, 0.56 mmol) en DCE (10 mi) y Py (110 mg, 1.39 mmol) se agregó por goteo el compuesto XLVIII-10A (302 mg, 1.43 mmol) a 0°C bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se agregó el compuesto XLVIII-10B (581 mg, 3.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante - - cromatografía (PE:EA = 2:1) para proporcionar el compuesto XLVIII-11 (152 mg, rendimiento: 50.2%). S (ESI) m/z (M+l)+ 493.
Preparación del Compuesto 77 A una solución agitada del compuesto XLVIII-11 (152 mg, 0.31 mmol) en MeOH:H20 = 5:1 (20 mi) se agregó LiOH (16 mg, 0.38 mmol) bajo argón. Después de la adición, solución se agitó durante la noche a 60°C. La solución se concentró in vacuo y se extrajo mediante éter (30 mi x 3) . La capa acuosa se acidificó, y se extrajo mediante EtOAc (30 mi) . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto 77 (20 mg, rendimiento: 14.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.40 (s, 1 H) , 9.80 (s, 1 H) , 7.79 (S, 1 H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.36-7.66 (m, 7 H) , 6.12-6.10 (q, 1 H) , 3.64 (s, 2 H) , 2.52 (s, 3 H) , 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 465.1.
Síntesis del compuesto Ruta sintética (Esquema XLIX) - - Compuesto 78 A la solución del compuesto XLIX-1 (10 g, 0.056 mol) en DCM seco (300 mi) se agregó cloruro de acetilo (4.8 g, 0.06 mol), después se agregó A1C13 (15.6 g, 0.118 mol) por varios lotes, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de reacción se vació en agua de hielo, después se agregó solución de HC1 a la mezcla, se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto XLIX- 2 (5.1 g, rendimiento: 41.4%).
Una mezcla del compuesto XLIX-2 (5.1 g, 23 mmol) , azufre (1.8 g, 57.5 mmol) y morfolina (14.0 g, 87 mmol) se - - calentó a 150°C durante 2.5 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, la mezcla se trató con etanol durante un período de 60 minutos. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración por succión y re-cristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto XLIX-3 (7.3 g, rendimiento: 98.2%).
A la solución del compuesto XLIX-3 (7.3 g, 22.6 mol) en dioxano (300 mi) se agregó solución de HC1 (40 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, y después se concentró; el residuo se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (300 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto XLIX-4 (5 g, rendimiento: 93.0%) .
Una mezcla del compuesto XLIX-4 (5.0 g, 4.8 mmol) y cloruro de tionilo (10 mi) en EtOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . La mezcla se concentró in vacuo, y se re-disolvió con EtOAc (300 mi) , después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto XLIX-5 (5.5 g, rendimiento: 98.5%).
A la solución del compuesto XLIX-5 (1 g, 3.76 mmol) en CHC13 se agregó Br2 (0.6 g, 3.76 mmol) y FeCl3 (100 mg, 0.61 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto crudo XLIX-6 (85% pureza, 1 g, rendimiento: 11%), que se utilizó directamente sin purificación adicional.
A la solución del compuesto XLIX-6 (1 g, 2.9 mmol) en DMF se agregó acetato de potasio (0.57 g, 5.8 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.81 g, 3.19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (200 mg) . La mezcla se des-gasificó durante 10 minutos, después se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto crudo XLIX-7 (500 mg, rendimiento 43.8%, 80% pureza, la impureza proviene de la última etapa) que se utilizó directamente sin purificación adicional.
A la solución del compuesto XLIX-8 (500 mg, 2.14 mmol) y el compuesto XLIX-7 (0.84 g, 2.14 mmol) en DME/H20 (30 mi, 3:1) se agregó Na2C03 (500 mg, 4.7 mmol) y Pd(PPh3)4 (300 mg) . La mezcla se des-gasificó durante 10 minutos, después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto XLIX-9 (450 mg, rendimiento: 50.2%) .
A la solución del compuesto XLIX-9 (450 mg, 1.07 mmol) en MeOH/H20 (2:1, 20 mi) se agregó solución de LiOH (1N, 2.5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, y la solución se - - ajustó a un pH = 1, y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto XLIX-10 (300 mg, rendimiento: 77.0%).
A la solución del compuesto XLIX-10 (500 mg, 1.37 mmol) en MeOH absoluto se agregó TMSC1 a 0°C, la mezcla se agitó durante 1 hora, y después se verificó la TLC. La mezcla de reacción se templó por medio de agua, y después se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto XLIX-11 (400 mg, rendimiento: 77.0%).
A la solución del compuesto XLIX-11 (400 mg, 1.06 mmol) en tolueno se agregó DIEA (273 mg, 2.11 mmol) y 4A MS (500 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, después se agregaron (R) -1- (2-clorofenil) etanol (183 mg, 1.17 mol) y DPPA (321 mg, 1.17 mmol). Después de eso, la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, la masa se lavó con EtOAc, y después el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto XLIX-12 (380 mg, rendimiento: 69.3%).
Preparación del Compuesto 78 A la solución del compuesto XLIX-12 (380 mg, 0.69 - - mmol) en eOH (10 mi) y agua (5 mi) se agregó solución de LiOH (1N, 1.3 mi). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa restante se lavó con EtOAc (40 mi x 3) , y después el acuoso se ajustó a un pH =1 por medio de HCl acuoso, después se extrajo con DCM/isopropanol (3:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 78 como un sólido blanco (270 mg, rendimiento: 74.9%). 1H MR (CDC13, 400 Hz) : d 9.48 (brs, 1 H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.64-7.71 (m, 4 H) , 7.47-7.49 (m, 2 H) , 7.38 (m, 1 H) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 6.01 (q, J = 7.8 Hz, 1 H) , 3.20 (s, 2 H) , 2.83 (s, 4 H) , 2.13 (s, 3 H) , 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) .
Síntesis del compuesto 79 Ruta sintética (Esquema L) Compuesto 79 A una solución del compuesto L-l (12g, 50 raraol) en DMF (50 mi) se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 4.4 g, 110 mmol) en porciones. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 15-corona-5. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se agregaron Nal y l-cloro-2- (2-cloroetoxi) etano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . Después la reacción se templó con agua cuidadosamente y se ajustó el pH a 6-7 con HC1 acuoso (2N) , y se extrajo con EtOAc (50 mlx3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó - - sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 10/1 a 5/1) para proporcionar el compuesto L-2 como un aceite incoloro (2.7 g, rendimiento: 17%) .
Se cargó un matraz con el compuesto L-2 (2 g, 6.4 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1.6 g, 6.4 mmol) y KOAc (1.26 g, 12.8 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi). El matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (234 mg, 0.32 mmol) al mismo y después la mezcla se purgó con nitrógeno de nuevo. La mezcla se agitó a 110°C durante 12 horas. La TLC (PE : EA = 5:1) monitoreó la reacción. Después de consumir el material de inicio, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mi) , se extrajo con EA (50 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 10:1 a 5:1) para proporcionar compuesto L-3 como un sólido amarillo claro (1 g, rendimiento: 44%) .
Se cargó un matraz con el compuesto L-3 (172 mg, 0.477 mmol), el compuesto L-4 (160 mg, 0.367 mmol), Na2C03 (58 mg, 0.5505 mmol), DME (3 mi) y H20 (0.8 mi). El matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (13.5 mg, 0.01835 mmol) al mismo y después la mezcla se purgó con nitrógeno de nuevo. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La TLC ( PE : EA = 2:1) monitoreó la reacción. Después de consumir el material de inicio, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EA (100 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 2:1) para proporcionar el compuesto L-5 (190 mg, rendimiento: 88%). MS (ESI) m/z ( +H) + 589.3.
Preparación del Compuesto 79 A una solución del compuesto L-5 (130 mg, 0.22 mmol) en MeOH/H20 (v/v = 5:1, 12 mi) se agregó LiOH.H20 (57 mg, 1.32 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La LCMS monitoreó la reacción y se detectó el producto deseado y el subproducto L-6. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el MeOH, después se agregó HCl acuoso (2N) para ajustar el pH = 4-5, y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 79 (14 mg, rendimiento: 11.4%) . 1HNMR (CDC13, 400 MHz) d 8.07-7.75 (m, 3H) , 7.65-7.48 (m, 6H) , 7.40-7.27 (m, 2H) , 7.15-6.95 (m, 2H) , 6.28-6.18 (m, 1H) , 4.01-3.92 (m, 2H) , 3.67 (t, J =11.2 Hz, 2H) , 2.57 (d, J =13.2 Hz, 2H) , 2.30 (m, 3H) , 2.10-1.95 (m, 3H) , 1.41 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 561.1.
Síntesis del compuesto 80 Ruta sintética (Esquema LI) Li-4 Compuesto 80 Se disolvió sodio de metal (0.92 g 0.04 mol) en EtOH (30 mi) . Después de agitar durante 30 minutos, el solvente se retiró bajo vacío. El EtONa recién preparado se agregó a la mezcla del compuesto LI-1 (48.6 g, 0.2 mol) y HCHO (18 g, 0.6 mol) en DMF (500 mi). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templó con agua, se extrajo con EA (150 MI x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA=10 : 1-2 : 1) para proporcionar el compuesto LI-2 (22.3 g, rendimiento: 37%) .
A una suspensión de LAH (17.06 g, 0.45 mol) en THF (500 mi) se agregó por goteo una solución del compuesto LI-2 - - (45.5 g, 0.15 mol) en THF (200 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se sometió a reflujo bajo 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se templó con agua de hielo (100 mi) cuidadosamente, y después se acidificó con HC1 acuoso (2 N) a un pH = 2-3. Ésta se extrajo con EtOAc (200 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 25:1) para producir el compuesto LI-3 (23.4 g , rendimiento: 60%).
A una mezcla del compuesto LI-3 (17 g, 65.1 mmol) y etil carbonato (7.7 g, 65.1 mmol) se agregó EtOH absoluto (2 mi) y KOH (0.5 mg, 0.009 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante 1 hora y después la mezcla se destiló durante 1 hora para retirar el EtOH. Después de eso, la mezcla se calentó a 140°C durante 1 hora, y a 180-200°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 1/1) para proporcionar el compuesto LI-4 (2.2 g, rendimiento: 14%) y se recuperaron 12 g del compuesto LI-3.
A una solución del compuesto LI-4 (972.4 mg, 4 mmol) en acetona (10 mi) se agregó reactivo de Jone (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La TLC (PE/EA = 1/1) monitoreó la - - reacción. El solvente se retiró bajo presión reducida, la mezcla restante se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo LI-5 (1 g, rendimiento crudo: 97%) , que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del compuesto LI-5 (520 mg, 2 mmol) en DCM (10 mi) se agregó una solución de TMSCHN2 en hexanos (2M, 1.2 mi, 2.4 mmol) a 0°C y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo LI-6 (600 mg, rendimiento crudo 110%) , que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Se cargó un matraz con el compuesto LI-6 (50 mg, 0.18 mmol), bis (pinacolato) diboro (46 mg, 0.18 mmol), KOAc (35 mg, 0.36 mmol) y 10 mi de dioxano. Se lavó con nitrógeno durante tres minutos, y después se agregó Pd(dppf)Cl2 (6.6 mg, 0.009 mmol, 0.05 equivalentes) al mismo. Después de lavar con nitrógeno durante tres minutos adicionales, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El análisis TLC (PE:EA = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 mi) , se extra o con EtOAc (20 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto LI-7 como un sólido amarillo claro (25 mg, rendimiento: 43%) .
Preparación del Compuesto 80 Se cargó un matraz con el compuesto LI-7 (25 mg, 0.0786 mmol) , el compuesto LI-8 (31.5 mg, 0.0786 mmol) , Na2C03 (13 mg, 0.12 mmol), DME (1 mi) y agua (0.2 mi). Se desgasificó con nitrógeno tres veces, y después se agregó Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 0.004 mmol, 0.05 equivalentes) al mismo. Después de des-gasificar con nitrógeno durante tres minutos adicionales, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas bajo una atmosfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado y se detectó el producto ácido. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mi) , se acidificó con HC1 acuoso (1N) a un pH = 4-5, se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 80 (10.5 mg, rendimiento: 43%). ¾ MR (CDC13, 300 MHz) d 7.95-7.70 (m, 3H) , 7.64-7.52 (m, 4H) , 7.45-7.30 (m, 4H) , 7.22-7.09 (m, 2H) , 5.86 (brs, 2H) , 5.34- 5.27 (m, 2H) , 5.09-5.02 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.62 & 1.42 (doble s, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 499.4.
Síntesis del compuesto 81 Ruta sintética (Esquema LII) Compuesto 81 Compuesto 81 a Una solución de NaOH (50%, 8 mi) se agregó por goteo a una mezcla del compuesto LII-1 (2 g, 8.23 mmol) , 1- bromo-2-cloroetano (2.37 g, 16.5 mmol) y cloruro de bencil- trietilamonio (0.094 g, 0.41 mmol) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se monitoreó por medio de TLC. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó dos veces con ácido clorhídrico diluido, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE: EA = 50:1~20:1) para proporcionar el compuesto LII-2 (1.35 g, rendimiento: 61%) .
Una mezcla del compuesto LII-2 (0.8 g, 3 mmol) , NaOH (2.4 g, 60 mmol) en MeOH (15 mi) y HzO (10 mi) se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (200 mi) y la mezcla se acidificó a un pH = 3-4 con HC1 acuoso (2N) , la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró para producir el compuesto LII-3 (0.86 g, rendimiento: 100%) .
A una solución del compuesto LII-3 (0.86 g, 3 mmol) en metanol (15 mi) se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (0.33g, 3 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después el solvente se evaporó bajo vacío para producir el compuesto LII-4 (0.9 g, rendimiento 100%).
A una mezcla del compuesto LII-4 (0.604 g, 2 mmol) y el compuesto LII-6 (0.4 g, 4 mmol) en DMF (10 mi) y TEA (2 mi) se agregó Cul (0.04 g, 0.2 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.14 g, 0.2 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE: EA = 20:1) para proporcionar el compuesto LII-7 (0.48 g, rendimiento: 88%) .
Una mezcla del compuesto LII-7 (0.48 g, 1.76 mmol) y TBAF (0.524 g, 2 mmol) en DCM (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vació en agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (25 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto LII-8 (0.35 g, rendimiento: 99%) .
A una mezcla del compuesto LII-8 (0.14 g, 0.7 mmol) y el compuesto LII-5 (0.268 g, 0.64 mmol) en DMF (10ml) y TEA (0.3 mi) se agregó Cul (0.012 g, 0.06 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.044 g, 0.06 mmol). La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (40 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna - - sobre gel de sílice (PE: EA = 10:1 ~ 4:1) para proporcionar el compuesto LII-9 (0.22 g, rendimiento: 69%).
Preparación del Compuesto 81 A una solución del compuesto LII-9 (0.22 g, 0.44 mmol) en metanol (5 mi) se agregó LiOH.H20 (0.094g, 2.22 mmol) y agua (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se acidificó con 2N de HCl acuoso a un pH = 4-5 y después se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 81 (0.18 g, rendimiento: 85.3%) . XH NMR: (CDC13, 400 MHz) d 7.41-7.33 (m, 6H) , 7.22-7.16 (m, 2 H) , 6.22 (q, J = 6.4Hz, 1 H) , 2.39 (s, 3H) , 1.73-1.70 (m, 2H) , 1.57 (d, J = 6.4Hz, 3 H) , 1.29-1.25 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 481.1.
Preparación del Compuesto 81a A una solución del compuesto 81 (0.13 g, 0.27 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NaOH acuoso (0.1 M, 2.7 mi, 0.27 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se evaporó bajo vacío y se secó por congelación para proporcionar el compuesto 81a (0.135 g, rendimiento: 100%). XH NMR: (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.57 (brs, 1H) , 7.62-7.42 (m, 2H) , 7.35-7.22 (m, 6H) , 6.02 (q, J = 6.4Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.22-1.18 (m, 2H) , 0.71-0.66 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 481.1.
Síntesis del compuesto 82 Ruta sintética (Esquema LUI) Compuesto 82 Compuesto 82a El compuesto LIII-1 se preparó mediante el mismo método descrito en la síntesis del compuesto LII-8 (Esquema LII) .
El compuesto 82 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 81. Compuesto 82: H R: (CDC13, 400 ???) d 7.41-7.28 (m, 9H) , 6.45 (s, 1H) , 5.89 (q, J = 6.4Hz, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.73-1.70 (m, 2H) , 1.50 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.29-1.24 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 447.1, (M+Na) + 469.1. El compuesto 82a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 81a.
Compuesto 82a: XH MR: (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.49 (brs, 1H) , 7.45-7.24 (m, 9H) , 5.79 (q, J = 6.4Hz, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.52 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.22-1.18 (m, 2H) , 0.70-0.65 (m, 2H) . S (ESI) m/z (M+H) + 447.1, ( +Na)+ 469.1 Síntesis del compuesto 83 Ruta sintética (Esquema LIV) El compuesto 83 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44.
El compuesto 83a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.01 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.51(d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.32- 7.42 (m, 4H) , 7.13-7.210 (m, 2H) , 5.95 (q, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.50 (br, 3H),1.28 (br, 2H) , 0.75 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 517.1.
Síntesis del compuesto 84 Ruta sintética (Esquema LV) Compuesto 84 Compuesto 84a El compuesto 84 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. El compuesto 84a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a.
Compuesto 84a: ¾ MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.53-8.54 (m, 1H) , 7.71-7.77 (m, 3H) , 7.61 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.27-7.33 (m, 2H) , 5.74 (q, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.52 (d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.22-1.29 (m, 2H) , 0.73-0.75 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 500.1.
Síntesis del compuesto 85 Ruta sintética (Esquema LVI) - El compuesto 85 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 85: MS (ESI) m/z (M+H)+499.2.
El compuesto 85a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz.) : d 7.69 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.15-7.24(m, 4H) , 5.13 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.25-1.26 (m, 2H) , 0.71-0.72 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 499.2.
Síntesis del compuesto 86 Ruta sintética (Esquema LVII) Compuesto 86 El compuesto 86 se preparó de manera análoga al compuesto 44. Compuesto 86: MS (ESI) m/z (M+H)+513.2.
El compuesto 86a se preparó de manera análoga al compuesto 44a. Compuesto 86a: ^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.93 (br, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.34-7.41 (m, 3H) , 7.16-7.18 (m, 3H) , 5.90 (s, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.45 (br, 3H) , 1.25-1.26 (m, 2H) , 0.72-0.73 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 513.2.
Síntesis del compuesto 87 Ruta sintética (Esquema LVIII) - - Compuesti 87 Compuesto 87a A una mezcla agitada del compuesto LVIII-1 (100 mg, 0.266 mmol) , el compuesto LVIII-2 (112 mg, 0.266 mmol) , y Na2C03 (56 mg, 0.532 mmol) en DME (4.5 mi) y H20 (1.5 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 80°C durante la noche.
La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre a2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna (PE : EA = 4:1) para proporcionar el compuesto IVIII-3 (65 mg, rendimiento: 45%) .
MS (ESI) m/z (M+H)+545.1.
Preparación del compuesto 87 A una solución del compuesto LVIII-3 (65 mg, 0.119 mmol) en THF (1 mi) se agregó CH3CN (3 mi) y t-BuONa (14 mg, - - 0.143 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH = 4.0 con 3N de solución de hidrocloruro . La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró, y después se liofilizó para proporcionar el compuesto 87 (60 mg, rendimiento: 95%). MS (ESI) m/z (M+H) + 531.2.
Preparación del compuesto 87a A una solución del compuesto 87 (60 mg, 0.113 mmol) en MeC (3 mi) se agregó 0.05N de solución de hidróxido de sodio (2.2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se liofilizó para proporcionar el compuesto 87a. 1HNMR (DMSO-d6 400 MHz) 59.15 (s, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) , 7.94-7.97 (m, 2H) , 7.82-7.86 (m, 2H) , 7.33-7.49 (m, 5 H) , 6.05 (q, 1 H) , 2.18 (s, 3H) , 1.53(br, 3H) , 1.27-1.29 (m, 2 H) , 0.93-0.96 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 531.2.
Síntesis del compuesto 88 Ruta sintética (Esquema LIX) El compuesto 88 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 87. Compuesto 88: MS (ESI) m/z (M+H) + 497.0.
El compuesto 88a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 87a. Compuesto 88a: 1H MR (DMS0-d6 400 MHz) d 8.02 (s, 1 H) , 7.89-7.93(m, 2 H) , 7.78(d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.60(d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.46(d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.29(br, 5H) , 5.73 (q, 1 H) , 2.31 (s, 3H) , 1.46 (br, 3H) , 1.27-1.29 (m, 2 H) , 0.92-0.95 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.0.
Síntesis del compuesto 89 Ruta sintética (Esquema LX) El compuesto 89 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 87. Compuesto 89: MS (ESI) m/z (M+H) + 483.2.
El compuesto 89a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 87a. Compuesto 89a: XH MR (DMSO-d6 400 MHz) d 9.41 (br, 1 H) , 8.06 (S, 1 H) , 7.96-7.97 (m, 2 H) , 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.47(d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.36(br, 5H) , 5.14 (s, 2 H) , 2.32 (s, 3H) , 1.21-1.23(m, 2 H) , 0.91-0.93 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.2.
Sxntesis del compuesto 90 Ruta sintética (Esquema LXI) A una solución de LAH (22.8g, 0.6 mol) en THF (1000 mi) se agregó el compuesto LXI-1 (53.2g, 0.2 mol en THF 1000 mi) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se templó con agua (22.8 mi) y NaOH acuoso (10% en agua, 22.8 mi), después se agregó MgS04 (40 g) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, se filtró y se concentró para obtener el compuesto LXI-2 (41.5g, rendimiento: 88.3%).
A una solución del compuesto LXI-2 (39. Og, 164.6 mmol) y ZnCl2 (0.41g, 3.1 mmol) en DCM (600 mi) se agregó S0C12 (39. Og, 329.2 mmol) a -5°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró para obtener el residuo y se lavó con heptano a -10°C para obtener el compuesto LXI-3 (38.5g, rendimiento: 92.0%).
A una solución del compuesto LXI-3 (10.2 g, 40 mmol) en MeCN (100 mi) se agregó NaCN (2.0 g, 40 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (300 mi) , la mezcla resultante se enfrió a 0°C, el compuesto LXI-4 (9.4 g, rendimiento: 93.0%) se recolectó mediante filtración, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
La mezcla del compuesto LXI-4 (4.0 g, 16.3 mmol) en H2S04 (60 g) , HOAc (77 g) y agua (250 mi) se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (300 mi) y se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto LXI-5 (3.6 g, rendimiento: 83.9%).
La mezcla del compuesto LXI-5 (3.0 g, 11.4 mmol) en HCl/MeOH (50 mi) se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar, se agregó agua (50 mi) , y se extrajo con EtOAc (40 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto LXI-6 (2.45 g, rendimiento: 77.3%) .
A una solución agitada del compuesto LXI-6 (277 mg, 1.0 mmol), el compuesto LXI-7 (294 mg, 3.0 mmol) , Cul (20 mg, 0.1 mmol) en TEA (5 mi) se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0.01 mmol) bajo Ar. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo Ar durante la noche. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mlx3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo para obtener el compuesto LXI-8 (0.25g, rendimiento crudo: 77.6%), que se utilizó directamente sin purificación adicional .
La mezcla del compuesto LXI-8 (710 mg, 2.2 mmol), TBAF (690 mg, 2.65 mmol) en DCM (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se agregó H20, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 50/1) para proporcionar el compuesto LXI-9 (400 mg, rendimiento 81.4%) .
A una solución agitada del compuesto LXI-9 (100 mg, 0.45 mmol), el compuesto LXI-9A (207.3 mg, 0.54 mmol), Cul (10 mg, 0.05 mmol) en TEA (5 mi) se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0.05 mmol) bajo Ar. Después de la adición, la solución - - se calentó a reflujo bajo Ar durante 2 horas. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mlx3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =10:1) para proporcionar el compuesto LXI-10 (125 mg, rendimiento 47.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+485.1.
Preparación del Compuesto 90 A una solución del compuesto LXI-10 (120 mg, 0.248 mmol) en MeOH (10 mi) , THF (10 ral, H20 (10 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (41 mg, 1.0 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se concentró, se agregó agua (20 mi) y HC1 (2N) para ajustar el pH = 2, y se extrajo con EtOAc (25 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida para obtener el residuo que se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 90 (110 mg, rendimiento: 83.5%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.0.
Preparación del Compuesto 90a A una solución del compuesto 90 (104 mg, 0.221mmol) en MeOH (lml) y agua (10 mi) se agregó NaOH (0.05N, 4.25 mi) se agitó durante una hora, después la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar el compuesto 90a. XH MR (DMSO- d6, 400 MHz) : 59.57 (br, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (s, H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.24-7.33 (m, 6H) , 5.79 (q, 1H) , 3.34 (s, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 471.0.
Síntesis del compuesto 91 Ruta sintética (Esquema LXII) Compuesto 91 Compuesdto 91 a El compuesto 91 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 90. Compuesto 91: MS (ESI) m/z (M+H) + 457.0.
El compuesto 91a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 90a. Compuesto 91a: XH MR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.53 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 ??,??), 7.75 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.67(s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.29-7.36 (m, 3 H) , 7.25-7.27 (m, 3H) , 5.16 (s, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.1.
Síntesis del compuesto 92 Ruta sintética (Esquema LXIII) A una solución agitada del compuesto LXIII-1 (2.46 g, 10 mmol) y el compuesto LXIII-2 (1.86 g, 13 mmol) en DMSO (25 mi) se agregó NaH (1.0 g, 25 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (50 mi) , y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi x - 2) , se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto LXIII-3 (2.45 g, rendimiento crudo: 77.3%), que se utilizó directamente sin purificación adicional .
La mezcla del compuesto LXIII-3 (2.2 g, 8.1 mmol) , NaOH (3.24 g, 81 mmol) en etano-1, 2-diol (20 mi) se agitó a 150°C durante 3 días en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó H20 (100 mi) , y la mezcla se lavó con t-BuOMe, el acuoso se ajustó a un pH = 2 con HC1 (2N) y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo para obtener el compuesto LXIII-5 (2.0 g, rendimiento: 94.3%). El residuo se utilizó directamente sin purificación adicional.
La mezcla del compuesto LXIII-5 (2.0 g, 6.9 mmol) en HCl/MeOH (4N, 40 mi) se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de concentrar, la mezcla se diluyó con agua (40 mi) , y se extrajo con EtOAc (40 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi) , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto LXIII-6 (1.60 g, rendimiento: 76%) .
A una solución agitada del compuesto LXIII-6 (1.60 g, 5.26 mmol), el compuesto LXIII-6A (1.29 g, 13.16 mmol), Cul (105 mg, 0.526 mmol) en TEA (20 mi) se agregó Pd (PPh3) 2C12 (368 mg, 0.526 mmol) bajo Ar. Después de la adición, la - - solución se calentó a reflujo bajo Ar durante 5 horas. La solución se concentró, después se agregó H20 (100 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para obtener el compuesto LXIII-7 (1.50 g, rendimiento 91.7%), que se utilizó directamente sin purificación adicional.
La mezcla del compuesto LXIII-7 (1.50 g, 4.65 mmol) , TBAF (2.0 g, 7.60 mmol) en DCM (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se agregó H20, el residuo se dividió entre H20 (30 mi) y DCM (60 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA=20/l) para proporcionar el compuesto LXIII-8 (0.95 g, rendimiento: 81.8 %) .
El compuesto 92 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 90 y se utilizó sin caracterización adicional.
El compuesto 92a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 90a. Compuesto 92a: Hí MR (DMSO-d6, 400 Hz) : d 7.96 (s, 1 H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64-7.69 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.21-7.33 (m, 6H) , 5.71 (q, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.20-1.21(m, 2H) , 0.74-0.75(m, 2H) . MS - - (ESI) m/z (M+H)+ 497.1.
Síntesis del compuesto 93 Ruta sintética (Esquema LXIV) Compuesto 93 Compuesto 93a El compuesto 93 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 90. Compuesto 93: S (ESI) m/z (M+H) + 531.1.
El compuesto 93a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 90a. Compuesto 93a: XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) : 69.67(s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.70-7.75 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.45-7.47(m, 1H) , 7.32-7.38(m, 3H) , 6.05 (q, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 5.2 Hz, 3H),1.25(br, 2H) , 0.81 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 531.1.
Síntesis del compuesto 94 - - Ruta sintética (Esquema LXV) Compuesto 94 El compuesto 94 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 90 y se utilizó sin caracterización adicional.
El compuesto 94a se preparó de manera análoga al compuesto 90a. Compuesto 94a: ¾ NMR (DMSO-d6> 400 MHz) : d 9.73 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.77(d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.51-7.54 (m, 2H) , 7.30-7.44 (m, 4H) , 6.05 (q, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 1.22(br, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 505.1.
Síntesis del compuesto 95 Ruta sintética (Esquema LXVI) Compuesto 95 El compuesto 95 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 95: ¾ NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 8.69 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.63-7.65 (m, 4H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ,4.78-4.85 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.49-1.52 (m, 2H) , 1.18-1.20 (m, 8H) . S (ESI) m/z (M+H) + 437.2.
Síntesis del compuesto 96 Ruta sintética (Esquema LXVII) Compuesto 96 El compuesto 96 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 96: XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.38 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.61-7.66 (m, 4 H) , 7.41-7.46 (m, 3H) , 7.16-7.25 (m, 3 H) , 5.17 (s, 2H) 2.31 (s, 3H) , 1.48 -1.51 (m, 2H) , 1.18 -1.21 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+503.1.
Síntesis del compuesto 97 Ruta sintética (Esquema LXVIII) Compuesto 97 El compuesto 97 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 97: ¾ MR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 9.01 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.61-7.65 (m, 4 H) , 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.27-7.38 (m, 4 H) , 5.12 (s, 2H) 2.32 (s, 3H) , 1.50 -1.53 (m, 2H) , 1.18 -1.21 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 519.1.
Síntesis del compuesto 98 Ruta sintética (Esquema LXIX) Compuesto 98 El compuesto 98 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 98: XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.95 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.60-7.72 (m, 4 H) , 7.44 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.37-7.38 (m, 2 H) , 7.12-7.17 (m, 2 H) , 5.10 (s, 2H) 2.31(s, 3H) , 1.50 -1.52 (m, 2H) , 1.17 -1.18 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.2.
Síntesis del compuesto 99 Ruta sintética (Esquema LXX) Compuesto 99 El compuesto 99 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 99: XH NMR (Metanol-d4 400 MHz) : d 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60-7.65 (m, 4H) , 7.46-7.52 (m, 4H) , 7.32-7.34 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.63-1.64 (m, 2H) , 1.26-1.28 (ta, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 553.1.
Síntesis del compuesto 100 Ruta sintética (Esquema LXXI) - - Compuesto 100 El compuesto 100 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. 1H NMR (D SO-de temp=80) : d: 8.97(s, 1H) , 7.72-7.75 (m, 2H) , 7.60-7.64 (m, 4H) , 7.40-7.46 (m, 2H) , 7.33-7.40 (m, 4H) , 5.10(s, 2H) , 2.31(s, 3H) , 1.50-1.51(m, 2H) , 1.17-1.18(m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 519.2.
Síntesis del compuesto 101 Ruta sintética (Esquema LXXII) - - Compuesto 101 El compuesto 101 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 101: XH NMR (DMSO-d6 temp=80) : d: 9.06(s, 1H) , 7.72-7.75(m, 2H) , 7.46-7.64 (m, 5H) , 7.43-7.45(m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 2H) , 5.22(S, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.50-1.53 (m, 2H) , 1.17-1.20(m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 553.0.
Síntesis del compuesto 102 Ruta sintética (Esquema LXXIII) - - Compuesto 102 El compuesto 102 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 102: XH MR (DMSO-d6 temp=80) : d 9.07(s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61-7.65 (m, 5H) , 7.41-7.46(m, 4H) , 7.20-7.22 (m, 1H) , 5.18(s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.51-1.52(m, 2H) , 1.19-1.21(m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 537.1.
Síntesis del compuesto 103 Ruta sintética (Esquema LXXIV) - - Compuesto 103 El compuesto 103 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. Compuesto 103: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.45 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.62-7.66 (m, 4H) , 7.41-7.46 (m, 5H) , 5.26 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.48-1.51 (m, 2H) , 1.19-1.21 (m, 2H) MS (ESI) m/z (M+H) + 537.1 Síntesis del compuesto 104 Ruta sintética (Esquema LXXV) - - Compuesto 104 Se agregó NaH (2.2 g, 55 mmol) a una solución del compuesto LXXV-1 (5.0 g, 25.6 mmol) en THF (80 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se agregó el compuesto LXXV-1A (5.1 g, 30.7 mmol) por goteo, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Se agregó agua (20 mi) , y se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) , la capa orgánica combinada se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto LXXV-2 (3.1 g, rendimiento: 47.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+282.2.
La mezcla del compuesto LXXV-2 (3 g, 10.7 mmol), el compuesto LXXV-2A (4.07 g, 16 mmol), KOAc (2.1 g, 21.4 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (780 mg, 1.07 mmol) en 50 mi de dioxano se calentó a reflujo bajo argón durante 4 horas. La mezcla se - - concentró, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto LXXV-3 (3.1 g, rendimiento 85.7%).
A una solución del compuesto LXXV-3 (3.0 g, 9.12 mmol) en DME : H20 = 3:1 (20 mi), se agregaron Na2C03 (1.93 g, 18.24 mmol) y el compuesto LXXV-3A (3.1 g, 11 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd (dppf)Cl2 (664 mg, 0.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3 ) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA = 50:1) para proporcionar el compuesto LXXV-4 (2.1 g, rendimiento 64.6%). MS (ESI) m/z (M+H)+358.2.
La mezcla del compuesto LXXV-4 (1 g, 2.8 mmol), el compuesto LXXV-2A (1.07 g, 4.2 mmol), KOAc (0.55 g, 5.6 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (204 mg, 0.28 mmol) en 50 mi de dioxano se calentó a reflujo bajo argón durante 4 horas. La mezcla se concentró, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró. El - - residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 50:1) para proporcionar el compuesto LXXV-5 (0.8 g, rendimiento 70.8%). MS (ESI) m/z (M+H) + 406.1.
A una solución del compuesto LXXV-5 (330 mg, 0.81 mmol) en DME:H20 = 3:1 (20 mi), se agregaron Na2C03 (172 mg, 1.62 mmol) y el compuesto LXXV-5A (409 mg, 0.97 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd (dppf)Cl2 (59 mg, 0.081 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después la mezcla se vació en agua, y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto LXXV-6 (0.12 g , rendimiento 25.7%). MS (ESI) m/z (M+l)+ 574.1.
Preparación del Compuesto 104 A una solución del compuesto LXXV-6 (120 mg, 0.21 mmol) en THF (25 mi) se agregó agua (25 mi) y monohidrato de hidróxido de litio (101 mg, 4.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH = 5.0 con 3N de solución de hidrocloruro. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 104 (20.2 mg, - - rendimiento: 17.7 %) . 1HNMR (DMSO-d6 400 MHz) : d 8.38 (s, 1H) , 7.34-7.89 (m, 12H) , 6.56 (br, 1H) , 6.02 (br, 1H) , 5.02 (s, 1H) , 2.31 (s, 1H) , 1.48 (d, J = 5.2Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 546.0.
El compuesto 105 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 56. MS (ESI) m/z (M+H)+ 499.0.
El compuesto 105a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 41a. Compuesto 105a: XH MR (DMSO-dg 400 MHz): d 8.84 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.29-7.32 (m, 5H) , 5.70-5.75 (q, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.45 (br, 3H) , 1.24-1.26 (m, 2H) , 0.72-0.74 (m, 2?) . MS (ESI) m/z (M+H) + 499.0.
Síntesis del compuesto 106 Ruta sintética (Esquema LXXVII) LXXVII-1A Compuesto 106 Compuesto 106a Una mezcla del compuesto LXXVII-1 (1.48 g, 1.0 equivalentes) y compuesto LXXVII-1A (0.328 g, 1.02 equivalentes) en EtOH (32 mi) se calentó a 75°C durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, después se diluyó con agua de hielo, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi) . La capa orgánica se combinó y se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo LXXVII-2 (1.41 g, rendimiento crudo 100%). MS (ESI) m/z (M+H) +328.9.
- - NaN02 (0.595 g, 2.0 equivalentes) disuelto en H20 (8.7 mi) se agregó por goteo a una solución del compuesto LXXVII-2 (1.41 g, 1.0 equivalentes) y el compuesto LXXVII-2A (88.2 mi) a O°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 horas y a 25°C durante la noche. Después la mezcla se ajustó a un pH = 8.0 con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (100 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mi) , se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto LXXVII-3 (360 mg, rendimiento 26.77%). MS (ESI) m/z (M+H) + 313.8.
A una solución del compuesto LXXVII-3 (800 mg, 2.56 mmol) en THF (4 mi) , MeOH (4 mi) y H20 (4 mi) se agregó hidróxido de sodio (512 mg, 12.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se concentró in vacuo para retirar el solvente . La fase acuosa se diluyó con agua de hielo y se neutralizó a un pH~3 con 3N de solución de hidrocloruro, y después se extrajo mediante EA, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto crudo LXXVII-4 (680 mg, rendimiento: 94%) , que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z (M+H)+286.0.
A una solución del compuesto LXXVII-4 (283 mg, 1 mmol) en tolueno seco (8 mi) se agregó (R) -1- (fenil) etanol - - (159 mg, 1.3 mmol) , trietilamina (202 mg) y DPPA (357 mg, 1.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 6/1) para proporcionar el compuesto LXXVII-5 (170 mg, rendimiento: 42 %) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.0.
A una mezcla agitada del compuesto LXXVII-5 (170 mg, 0.42 mmol), el compuesto LXXVII-5A (140 mg, 0.46 mmol), y Na2C03 (89 mg, 0.84 mmol) en DME (9 mi) y H20 (3 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.042 mmol). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna (PE : EA = 4:1) para proporcionar el compuesto LXXVII-6 (90 mg, rendimiento: 43%) . MS (ESI) m/z (M+H)+499.2.
Preparación del Compuesto 106 A una solución del compuesto LXXVII-6 (90 mg, 0.181 mmol) en THF (4 mi) se agregó CH3CN (1. mi) y t-BuONa (21 mg, 0.217 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH = 4 con 3N de solución de hidrocloruro. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró, y después se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 106 (42 mg, rendimiento: 48%). S (ESI) m/z (M+H)+ 485.3.
Preparación del Compuesto 106a A una solución del compuesto 106 (42 mg, 0.0.087 mmol) en MeCN (4 mi) se agregó 0.05N de solución de hidróxido de sodio (1.7 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después se liofilizó para proporcionar el compuesto 106a. E MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.48 (s, 1H) , 8.15(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.24-7.41 (m, 7H) , 5.85(q, 1H) , 1.51(d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.35-1.37 (m, 2H) , 0.89-0.91 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 485.3.
Síntesis del compuesto 107 Ruta sintética (Esquema LXXVIII) - - El compuesto 107 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 106. MS (ESI) m/z ( +H)+ 519.2.
El compuesto 107a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 106a. Compuesto 107a: 1H R (, DMSO-d6, 400 Hz) : d 8.33 (s, 1H) , 8.26(d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.54-7.61(m, 5H) , 7.23-7.43 (m, 5H) , 6.12(q, 1H) , 1.49 (d, J = 6.4 Hz , 3H) , 1.37-1.39 (m, 2H) , 0.96-0.98 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 519.2.
Síntesis del compuesto 108 Ruta sintética (Esquema LXXIX) Compuesto 108 Compuesto 108a El compuesto 108 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 106. MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
El compuesto 108a se preparó de manera análoga al - - procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 106 XH MR (DMS0-d6 400 MHz) d 8.23-8.38 (br, 3H) , 7.61(d, J 8.4Hz, 2H) , 7.53(d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.28-7.40 (m, 7H) , 5.1 ( S , 2H) , 1.28-1.29 (m, 2 H) , 0.84-0.85 (m, 2H) . MS (ESI) m/ (M+H)+ 471.1.
Síntesis del compuesto 109 Ruta sintética (Esquema LXXX) LXXX-2A Compuesto 109 Compuesto 109a A una solución agitada del compuesto LXXX-1 (3 g, 12.69 mmol) en metanol (30 mi), se agregó THF (30 mi) y agua - - (30 mi), NaOH (1.52 g, 38.1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto LXXX-2 (2.2 g, rendimiento 83%) .
A una solución agitada del compuesto LXXX 2 (0.7 g, 3.37 mmol), el compuesto LXXX-2A (0.53 g, 4.36 mmol), TEA (677 mg, 6.7 mmol) en tolueno (10 mi) se agregó DPPA (1.2 g, 4.36 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La solución se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto LXXX-3 (0.76 g, rendimiento 69%). MS (ESI) m/z (M+Na) + 350.9.
La mezcla del compuesto LXXX-3 (400 mg, 1.22 mmol), el compuesto LXXX-3A (462 mg, 1.22 mmol), Na2C03 (259 mg, 2.44 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (40 mg) en D E (12 mi) y agua (4 mi) se agitó bajo microondas durante 15 minutos a 120°C. Después se agregó agua (20 mi), y se extrajo con EtOAc (15 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc/HOAc = 2:1) para proporcionar el - - compuesto LXXX-4 (520 mg, rendimiento: 88%) . MS (ESI) m/z (M+Na)+ 521.1.
El compuesto 109 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 106 (0.13 g, rendimiento 45%). MS (ESI) m/z (M+Na) + 507.0.
El compuesto 109a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 106a (108 mg, rendimiento: 79%). XH MR (DMS0-dg, 400 MHz) : d 9.51 (br, 1H, 9.02 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.29-7.35 (m, 7H) , 5.69 (q, 1H) , 1.43 (m, 3H) , 1.19 (br, 2H) , 0.69 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 507.2.
Síntesis del compuesto 110 Ruta sintética (Esquema LXXXI) IXXXI-2A Compuesto 110 Compuesto 110a - - El compuesto 110 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 109. S (ESI) m/z (M+H)+ 519.1.
El compuesto 110a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 109a. 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) : d 9.62 (br, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30-7.32 (m, 4H) , 5.91(q, 1H) , 1.40 (m, 3H) , 1.17 (br, 2H) , 0.66 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 541.2 Síntesis del compuesto 111 Ruta sintética (Esquema LXXXII) Compuesto 111 El compuesto 111 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 109. MS - - (ESI) m/z (M+H)+ 471.0.
El compuesto Illa se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 109a. ? NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.58 (br, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.33-7.37 (m, 7H) , 5.09 (q, 1H) , 1.20 (br, 2H) ,0.70 (br, 2H) S (ESI) m/z (M+H)+ 493.0.
Síntesis del compuesto 112 Ruta sintética (Esquema LXXXIII) LXXXIIl-IA Compuesto 112 Compuesto 11 - - A una solución del compuesto LXXXIII-1 (10.0 g, 54 mmol) en EtOH (200 mi) se agregó el compuesto LXXXIII-1A (3.56 g, 54 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el sólido precipitado se filtró para proporcionar el compuesto LXXXIII-2 (12.6 g, rendimiento 98%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto LXXXIII-2 (2.32 g, 10 mmol) en S2C12 (2.4 mi, 30 mmol) se agregó piridina (0.16 mi, 2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró para proporcionar el compuesto crudo LXXXIII-3, que se lavó con EtOH caliente, y se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el compuesto puro LXXXIII-3 (1.7 g, rendimiento 58%). MS (ESI) m/z (M+H)+298.9.
La mezcla del compuesto LXXXIII-3 (1.0 g, 3.34 mmol) en H2S04 concentrado (12 mi) se agitó a 100°C durante 2 horas . La mezcla se vació en agua de hielo para proporcionar un precipitado blanco. El precipitado blanco se filtró, se lavó con H20, y se secó para proporcionar el compuesto LXXXIII-4 (0.9 g, rendimiento 89%). MS (ESI) m/z (M+H)+317.1.
A una solución agitada del compuesto LXXXIII-4 (500 mg, 1.57 mmol) en H2S04 concentrado (12 mi) protegida con un tubo de secado con CaCl2, se agregó NaN02 (1.08 g, 15.7 mmol) en porciones a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después la mezcla se vació en agua de hielo para proporcionar un precipitado blanco. El precipitado blanco se filtró, se lavó con H20, y se secó para proporcionar el compuesto LXXXIII-5 (450 mg, rendimiento 90%). ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7.59 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H) .
La solución del compuesto LXXXIII-5 (100 mg, 0.313 mmol) en MeOH/HCl (4N, 5 mi) se agitó a 60 °C durante la noche. Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, la capa orgánica se secó, se concentró, y se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto LXXXIII-6 (88 mg, rendimiento 85%) . MS (ESI) m/z (M+H)+331.9.
A una mezcla agitada del compuesto LXXXIII-6 (1.24 g, 3.74 mmol), el compuesto LXXXIII-7 (1.36 g, 4.49 mmol) y K2C03 (0.77 g, 5.61 mmol) en DMF (10 mi) se agregó Pd(OAc)2 (83 mg) . La mezcla de reacción se lavó con N2 y se calentó a 140°C durante 10 minutos en microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto LXXXIII-8 (0.96 g, rendimiento 30%). MS (ESI) m/z (M+H)+428.1.
- - A una solución del compuesto LXXXIII-8 (168 mg, 0.393 mmol) en THF (3 mi) se agregó agua (1 mi) e hidróxido de sodio (79 mg, 1.97 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se neutralizó a un pH = 4.0 con 1N de solución de hidrocloruro, se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto LXXXIII-9 (141 mg, rendimiento 90%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI) m/z (M+H)+400.0.
A una solución del compuesto LXXXIII-9 (157 mg, 0.393 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó TMSC1 (334 mg, 3.15 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se concentró para proporcionar el compuesto LXXXIII-10 (130 mg, rendimiento 80%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI) m/z (M+H)+414.1.
A una solución del compuesto LXXXIII-10 (130 mg, 0.315 mmol) en tolueno seco (2 mi) se agregó el compuesto LXXXIII-11 (45.3 mg, 0.378 mmol), trietilamina (63.6 mg, 0.630 mmol) y DPPA (104 mg, 0.378 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó - - mediante TLC de preparación (PE : EA = 3:1) para proporcionar el compuesto LXXXIII-12 (85 mg, rendimiento 81%) . MS (ESI) m/z (M+H)+533.2.
Preparación del Compuesto 112 A una solución del compuesto LXXXIII-12 (85.3 mg, 0.16 mmol) en THF (6 mi) se agregó agua (2 mi) y monohidrato de litio (33.7 mg, 0.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó a un pH = 4.0 con 1N de solución de hidrocloruro, se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto 112 (31 mg, rendimiento 37.3%). MS (ESI) m/z (M+H)+519.1.
Preparación del Compuesto 112a A una solución del compuesto 112 (31 mg, 0.06 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó 0.05N de solución de hidróxido de sodio (1.197 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se liofilizó para proporcionar el compuesto 112a. XH MR (DMSO-d6 t=80 400 MHz) : d 7.74 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.28-7.35 (m, 5H) , 5.75 (q, 1H) , 1.49 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.28-1.29 (m, 2H) , 0.74-0.76 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+519.3.
Síntesis del compuesto 113 Ruta sintética (Esquema LXXXIV) - - Compuesto 113 Compuesto 1 3a El compuesto 113 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 112. MS (ESI) m/z (M+H) + 533.2.
El compuesto 113a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 112a. 1H R (DMSO-dg, t=80, 400 MHz) : d 9.60 (br, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.34-7.55 (m, 8H) , 5.98 (q, 1H) , 1.50 (brs, 3H) , 1.22-1.23 (m, 2H) , 0.71-0.73 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+575.1.
Síntesis del compuesto 114 Ruta sintética (Esquema LXXXV) - - A la solución del compuesto LXXXV-10 (1.3 g, 3.15 mmol) en MeOH (30 mi) y ácido acético (20 mi) se agregó Zn (0.15 mol). La mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto LXXXV-11 (56.5 mg, rendimiento 4.7%). MS (ESI) m/z (M+H) + 380.1.
A una solución del compuesto LXXXV-11 (46.5 mg, 0.12 mmol) en tolueno seco (3 mi) se agregó (R) -1- (fenil) etanol (18 mg, 0.15 mmol), trietilamina (25 mg, 0.25 mmol) y DPPA (40 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.
- - El residuo se purificó mediante TLC (PE : EA = 10:3) para proporcionar el compuesto LXXXV-12 (40.5 mg, rendimiento: 55 %) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 499.3.
El compuesto 114 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44 (11 mg, rendimiento: 28%). MS (ESI) m/z (M+H) + 485.0.
El compuesto 114a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. 1HNMR (Metanol-d4, 400 MHz) d 8.59 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.59-7.63 (m, 4H) , 7.30-7.49 (m, 7 H) , 5.82 (br, 1 H) , 1.56-1.59 (m, 5 H) , 1.15-1.18 (q, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 485.1.
Síntesis del compuesto 115 Ruta sintética (Esquema LXXXVI) Compuesto 115 - - A una solución del compuesto LXXXV -1 (1.5 g, 4.9 mmol) en DME:H20 = 3:1 (20 mi), se agregaron Na2C03 (1.05 g, 9.9 mmol) y el compuesto LXXXVI-1A (1.47 mg, 4.9 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd(dppf)Cl2 (182 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo, El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 100:1) para proporcionar el compuesto LXXXVI-2 (1.06 g , rendimiento 59.6%) .
El compuesto 115 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 32 (153.6 mg, rendimiento 42.7%) . MS (ESI) m/z (M+H) + 547.2.
El compuesto 115a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. ^ MR (400 MHz, DMSO-d6) : d9.20 (s, 1 H) , 7.53-7.64 (m, 4 H) , 7.23-7.45 (m, 7 H) , 5.90 (q, 1 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 1.50-1.44 (m, 5 H) , 1.20-1.17 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 547.2.
Síntesis del compuesto 116 Ruta sintética (Esquema LXXXVII) - - El compuesto 116 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115. MS (ESI) m/z (M+H)+ 547.2.
El compuesto 116a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115a. 1H R (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.38 (s, 1 H) , 7.56-7.58 (m, 1 H) , 7.56-7.29 (m, 10 H) , 5.98 (q, 1 H) , 2.26 (s, 6 H) , 1.48-1.53 (m, 5 H) , 1.19-1.22 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 547.2.
Síntesis del compuesto 117 Ruta sintética (Esquema LXXXVIII) - - El compuesto 117 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115 (57 mg, rendimiento: 58.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 551.2.
El compuesto 117a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.09 (s, 1H) , 7.28-7.61 (m, 11H) , 5.99-6.04 (q, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.28-1.31 (m, 2H) , 0.66-0.69 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 551.2.
Síntesis del compuesto 118 Ruta sintética (Esquema LXXXIX) - - Compuesto 118 Compuesto 118a A una solución del compuesto LXXXIX-1 (20 g, 93 mmol) en THF (30 mi) se agregó BH3.THF (1 M, 223 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (200 mi) a la mezcla y después se lavó con NaHC03 saturado. El acuoso se extrajo con EtOAc (300 mi x 3) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío para proporcionar compuesto deseado LXXXIX-2 (16 g, rendimiento: 85.5%).
A una solución del compuesto LXXXIX-2 (10 g, 50 mmol) en DCM(120 mi) se agregó PBr3 (6.77 g, 25 mmol a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (120 mi) a la mezcla. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto LXXXIX-3 (12 g, rendimiento: 93.4%).
A una solución del compuesto LXXXIX-3 (6 g, 25 mmol) en DMF (70 mi) se agregó NaC (1.7 g, 37 mmol) a 0°C y después se agregó H20 (6 mi) . Esta mezcla se agitó a 25 °C durante 15 horas. Después de completar, se agregó agua (100 mi) seguido por NaHC03 saturado (90 mi) . La mezcla se extrajo con etil acetato (100 mi x 3) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto LXXXIX-4 (5 g, rendimiento: 92%) .
A una solución del compuesto LXXXIX-4 (4 g, 19 mmol) en H20 (45 mi) se agregó KOH (4.27 g, 76 mmol). Esta mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla se lavó con etil acetato (40 mi) , y después se ajustó el pH a 5-6 por medio de 1N de HCl . La mezcla se extrajo con etil acetato (60 mi x 3) . La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto LXXXIX-5 (3.5 g, - - rendimiento: 80 %) .
La mezcla del compuesto LXXXIX-5 (1 g, 4.39 mmol) en 50 mi de HCl/MeOH se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto LXXXIX-6 (800 mg, rendimiento: 75.47%), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución agitada del compuesto LXXXIX-6 (1.1 g, 4.5 mmol), el compuesto LXXXIX-6A (1.38 g, 5.45 mmol) KOAc (872 mg, 9.19 mmol) en 50 mi de dioxano se agregó Pd(dppf)Cl2 a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 20:1) para proporcionar el compuesto LXXXIX-7 (800 mg, rendimiento: 60.61 %) .
A una solución agitada del compuesto LXXXIX-7 (300 mg, 0.667 mmol), el compuesto LXXXIX-7A (212 mg, 0.733 mmol) y Na2C03 (141 mg, 0.736 mmol) en 10 mi de DME/H20 (v/v=5:l) se agregó Pd(dppf)Cl2 a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron para - - proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante TLC de preparación (PE:EA = 1:1) para proporcionar el compuesto LXXXIX-8 (72 mg, rendimiento: 19.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+535.2.
Preparación del Compuesto 118 A una solución del compuesto LXXXIX-8 (60 mg, 0.1123 mmol) en MeOH (3 mi), THF (3 mi) y H20 (3 mi), se agregó LiOH (23 mg, 0.5618 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de concentrar, la mezcla se ajustó a un pH = 2 con HC1 (1N) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 118 (28 mg, rendimiento: 47.92%). MS (ESI) m/z (M+H)+521.2.
Preparación del Compuesto 118a A una solución del compuesto 118 (28 mg, 0.054 mmol) en MeOH (1 mi) y MeCN (5 mi) se agregó 0.05 N de solución de hidróxido de sodio (1.07 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se secó por congelación para proporcionar el compuesto 118a. ¾ MR (DMSO-ds, 400 Hz) : d 9.01 (s, 1H) , 7.69(d( J = 8.4Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.24-7.43 (m, 7H) , 5.99-6.04 (q, 1H) , 3.30 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.30(s, 3H) , 1.48 (d, J = 5.2Hz, 3H) MS (ESI) m/z (M+H)+521.2.
- - El compuesto 119 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. Compuesto 119a. XH NMR (Metanol-d4, 400 MHz) : d 7.47-7.60 (m, 8H) , 7.25-7.36 (m, 3H) , 6.09-6.12 (q, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.46-1.49 (m, 2H) , 0.98-1.01 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 551.1.
Síntesis del compuesto 120 Ruta sintética (Esquema XCI) - - El compuesto 120 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m/z (M+H)+ 585.
El compuesto 120a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. 1H R: (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.56 (s, 1 H) , 7.77 (d, J = 6.8Hz, 1 H) , 7.33-7.55 (m, 9 H) , 5.95-5.96 (q, 1 H) , 2.32 (s, 3 H) , 1.49-1.52 (m, 5 H) , 1.18 -1.22 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 585.2.
Síntesis del compuesto 121 Ruta sintética (Esquema XCII) - - Compuesto 121 Compuesto 121 a El compuesto 121 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115. MS (ESI) m/z (M+H)+ 565.1.
El compuesto 121a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115a. NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.42 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H),7.54-7.56 (m, 6 H) , 7.47-7.32 (m, 3 H) , 7.24-7.21 (m, 1 H) , 5.96-5.98 (q, 1 H) , 2.33 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.48-1.52 (m, 5 H) , 1.20-1.22 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 565.1.
Síntesis del compuesto 122 Ruta sintética (Esquema XCIII) - - Compuesto 122 Compuesto 122a El compuesto 122 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115. MS (ESI) m/z (M+H)+ 581.0.
El compuesto 122a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115a. 1H MR (DMSO-d6 t=80 400 MHz) d 7.31-7.43 (m, 8H) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.02 (q, 1 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) , 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.23-1.25 (m, 2 H) , 0.68-0.71 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 581.1.
Síntesis del compuesto 123 Ruta sintética (Esquema XCIV) - - Compuesto 123 El compuesto 123 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115. MS (ESI) m/z (M+H)+ 561.0.
El compuesto 123a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115a. XH MR (DMSO-d6 400 MHz) : d9.35 (s, 1 H) , 7.35-7.46 (m, 2 H) , 7.19-7.33 (m, 4 H) , 7.09- 7.17 (m, 3 H) , 6.93-6.99 (m, 1 H) , 5.98 (q, 1 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 1.46-1.60 (br, 2H) , 1.26 (brs, 3 H) , 0.76-0.73 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 561.0.
Síntesis del compuesto 124 Ruta sintética (Esquema XCV) - - Compuesto 124 El compuesto 124 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115. MS (ESI) m/z (M+H)+ 565.1.
El compuesto 124a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 115a. H NMR (DMSO-d6 400 MHz) : d 8.93 (s, 1 H) , 7.22-7.53 (m, 9 H) , 7.01-7.18 (m, 1 H) , 6.02-5.96 (q, 1 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.21 (sf 3 H) , 1.54 (br, 3 H) , 1.31-1.45 (m, 2 H) , 0.74-0.82 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 565.1.
Síntesis del compuesto 125 Ruta sintética (Esquema XCVI) - - Compuesto 125 A una solución agitada del compuesto XCVl-l (20 g, 93.5 mmol) en MeOH (200 mi) se agregó S0C12 (33 g, 208.5 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La reacción se templó con agua y la mezcla se ajustó a un pH = 9 con NaHC03 acuoso se extrajo con EtOAc, se combinó con la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La mezcla se purificó mediante columna (PE : EA = 100:1) para proporcionar el compuesto XCVI-2 (17 g, rendimiento: 79.8%).
Se agregó NaH (2.2 g, 55 mmol) a una solución del compuesto XCVI-2 (5.0 g, 22 mmol) en THF (80 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después el - - compuesto XCVI-2A (4.7 g, 22 mmol) se agregó por goteo, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de enfriar a temperatura ambiente , se agregó agua (20 mi) , y se extrajo con EtOAc (50 mil x 2) , la capa orgánica combinada se concentró y se re-cristalizó para proporcionar el compuesto XCVI-3 (1.7 g, rendimiento: 27.4%).
La mezcla del compuesto XCVI-3 (1 g, 3.546 mmol), el compuesto XCVI-3A (1.08 g, 4.25 mmol), KOAc (0.68 g, 7.09 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.1 g) en dioxano se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 50/1) para proporcionar el compuesto XCVI-4 (500 mg, rendimiento: 42.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+331.2.
La mezcla del compuesto XCVI-4A (500 mg, 1.2 mmol), el compuesto XCVI-4 (475.9 mg, 1.44 mmol), Na2C03 (254 mg, 2.4 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (50 mg) en DME/H20 (10 mi, v/v = 3:1) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto XCVI-5 - - (500 mg, rendimiento: 61.1%). MS (ESI) m/z (M+H)+541.2.
Preparación del compuesto 125 A una solución del compuesto XCVI-5 (500 mg, 0.9259 mmol) en MeOH (3 mi) , THF (3 mi) y H20 (3 mi) , se agregó LiOH (194 mg, 4.629 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, la mezcla se ajustó a un pH = 2 con HC1 (1N) y se extrajo con EtOAc (20 mil x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 125 (167 mg, rendimiento: 34.3%). MS (ESI) m/z (M+H)+527.2.
Preparación del compuesto 125a A una solución del compuesto 125 (154 mg, 0.2927 mmol) en MeOH (1 mi) y MeCN (5 mi) se agregó 0.05 N de solución de hidróxido de sodio (5.8 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se secó por congelación para proporcionar el compuesto 125a. ? MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.95 (brs, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.47-7.53 (m, 4H) , 7.28-7.34 (m, 5H) , 5.75 (q, 1H) , 2.67-2.71 (br, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.48-1.66 (m, 6H) ,1.47 (d, J = 4.4Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 527.2.
Síntesis del compuesto 126 Ruta sintética (Esquema XCVII) - - Se agregó NaH (2.2 g, 55 mmol) a una solución del compuesto XCVII-2 (5.0 g, 22 mmol) en THF (80 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después el compuesto XCVII-2A (5.04 g, 22 mmol) se agregó en porciones, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó, agua (20 mi) , y se extrajo con EtOAc (50 mil x 2) , la capa orgánica combinada se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 100/1) para proporcionar el compuesto XCVII-3 (3.1 g, rendimiento: 47.7%) . MS (ESI) m/z (M+H)+297.1.
El compuesto 126 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 125 (31 mg, rendimiento: 26.5%). MS (ESI) m/z (M+H) 541.2.
El compuesto 126a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 125a. H MR (DMSO-dg, 400 MHz) : d 9.44 (brs, 1H) , 7.86-7.94 (m, 2H) , 7.41-7.70 (m, 6H) , 7.09-7.32 (m, 4H) , 6.94-7.03 (m, 1H) , 5.64- 5.85 (m, 1H) , 2.39-2.51 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.54-1.67 (m, 9H) , 1.05-1.18 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 541.1.
Síntesis del compuesto 127 Ruta sintética (Esquema XCVIII) Compuesto 127 A una solución agitada de NaH (5.10 g, 127.5 mmol) - - en DMF (60 mi) se agregó el compuesto XCVIII-1 (10 g, 51 mmol) y el compuesto XCVIII-1A (10.3 g, 51 mmol) a 0°C bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla se vació en agua, se extrajo con DCM (50 mil x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 100:1) para proporcionar el compuesto XCVIII-2 (4.6 g, rendimiento 38%) .
Una solución agitada del compuesto XCVIII-2 (4.62 g, 19.6 mmol), KOH (4.39 g, 78.4 mmol) y etilenglicol (20 mi) se calentó a 160 °C durante 2 horas bajo argón. La solución se templó con agua, se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) , la capa acuosa se acidificó a un pH~3 y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) , se secó sobre Na2S0 , se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 50:1) para proporcionar el compuesto XCVIII-3 (4.32 g, rendimiento 98%).
Una solución agitada del compuesto XCVIII-3 (5 g, 19.6 mmol), H2S04 (6.4 mi) y CH3OH (60 mi) se calentó a 70°C durante 4 horas bajo argón. La solución se templó con agua, y se extrajo con EtOAc (60 mil x 3), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 100:1) para proporcionar el compuesto XCVIII-4 (4.3 g, rendimiento 81.6%) .
- - La mezcla del compuesto XCVIII-4 (3.67 g, 13.7 mmol) , el compuesto XCVIII-4A (6.95 g, 27.4 mmol) , KOAc (2.68 g, 27.4 mmol) y Pd (dppf)Cl2 (500 mg, 0.70 mmol) en 60 mi de dioxano se calentó a reflujo bajo argón durante 4 horas. La mezcla se concentró, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 100:1) para proporcionar el compuesto XCVIII-5 (3 g, rendimiento 69.4%) .
A una solución del compuesto XCVIII-5 (3.00 g, 9.5 mmol) en DME : H20 = 3:1 (30 mi), se agregaron Na2C03 (2.01 g, 18.9 mmol) y el compuesto XCVIII-5A (2.68 g, 9.5 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd (dppf)Cl2 (347 mg, 0.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. La TLC monitoreó la reacción. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 50:1) para proporcionar el compuesto XCVIII-6 (2.05 g, rendimiento 62.7%).
La mezcla del compuesto XCVIII-6 (2.05 g, 5.94 mmol), el compuesto XCVIII-4A (3.00 g, 11.81 mmol), KOAc (1.16 g, 11.81 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (217 mg, 0.29 mmol) en 50 - - mi de dioxano se calentó a reflujo bajo argón durante 4 horas. La mezcla se concentró, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 40:1) para proporcionar el compuesto XCVIII-7 (1.98 g, rendimiento 84.9%) .
A una solución del compuesto XCVIII-7 (1.00 g, 2.55 mmol) , Na2C03 (540 mg, 5.09 mmol) y el compuesto XCVIII-7A (0.99 g, 2.55 mmol) en DME : H20 = 3:1 (20 mi) se agregó Pd (dppf)Cl2 (93 mg, 0.12 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno y se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. La TLC monitoreó la reacción. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA 5:1) para proporcionar el compuesto XCVIII-8 (890 mg, rendimiento 65.9%). MS (ESI) m/z (M+l)+ 527.1.
El compuesto 127 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44 (211 mg, rendimiento 24.3%). MS (ESI) m/z (M+H) + 513.3.
El compuesto 127a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. 1H - - MR (400 MHz , DMSO-dg) : 59.30 (s, 1 H) , 7.57-7.74 (m, 6 H) , 7.41-7.58 (m, 6 H) , 7.41-7.58 (m, 1H) , 5.76 (q, 1 H) , 2.72- 2.78 (m, 2 H) , 2.44-2.47 (m, 2 H) , 2.07 (s, 3 H) , 1.80-1.97 (m, 2 H) , 1.52 (d, J = 6.0HZ, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 513.3.
Síntesis del compuesto 128 Ruta sintética (Esquema XCIX) Compuesto 128 Una solución del compuesto XCIX-1 (20.2 g, 0.1 mol), NH20H.HC1 (7.20 g, O.llmol) y Na2C03 (5.3 g, 50 mmol) en EtOH (500 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar, el residuo se vació en agua de hielo (200 mi) , el sólido precipitado se recolectó para proporcionar el compuesto XCIX-2 (13.50 g, rendimiento: 76%).
- - La mezcla del compuesto XCIX-2 (13.5 g, 78.9 mmol) en POBr3 (180 g, 631 mmol) y TEA (8.0 g, 78.9 se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 75 horas. Después se agregó agua de hielo (60 mi) , la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) , y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04; y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto XCIX-3 (9.5 g, rendimiento: 51.9%).
Se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg) y Cul (30 mg) a una solución agitada del compuesto XCIX-4 (0.3 g, 1.34 mmol), el compuesto XCIX-3 (0.3 g, 1.29 mmol) en TEA (5 mi) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución se concentró, después se agregó H20 (10 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto XCIX-5 (65 mg, rendimiento 12.8%).
A una solución agitada del compuesto XCIX-5 (65 mg, 0.17 mmol) en THF (4 mi) y agua (1 mi), se agregó NaOH (14 mg, 0.34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar, se agregó agua (10 mi) , se ajustó el pH a 4 con HC1 (1 N) , y se extrajo con EtOAc (15 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron - - con salmuera (20 mi) , se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo XCIX-6 (49 mg, rendimiento 84.9%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.0.
Se agregó TMSC1 (116 mg, 1.07 mmol) a una mezcla del compuesto XCIX-6 (90 mg, 0.268 mmol) en 8 mi de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se agregó agua (10 mi), y se extrajo con EtOAc (20 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (20 mi) , se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto XCIX-7 (crudo 88 mg) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución agitada del compuesto XCIX-7 (66 mg, 0.189 mmol), el compuesto XCIX-7A (25.3 mg, 0.2 mmol), TEA (38 mg, 0.37 mmol) en tolueno (10 mi) se agregó DPPA (62 mg, 0.22 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto XCIX-8 (46 mg, rendimiento 52%). MS (ESI) m/z (M+H)+469.1.
Preparación del compuesto 128 A una solución agitada del compuesto XCIX-8 (46 mg, 1.0 mmol) en THF/MeOH/H20 (2 ml/2 ml/l mi) se agregó LiOH (11.8 mg, 0.49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, se agregó - - agua (10 mi) , se ajustó el pH a 3 con 1N de HCl, y se extrajo con EtOAc (15 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 128 (18 mg, rendimiento: 40.3%). MS (ESI) m/z ( +H) + 455.0.
Preparación del compuesto 128a A una solución del compuesto 128 (16 mg, 0.035 mmol) en CH3CN (2 mi) se agregó NaOH acuoso (0.05N, 0.7 mi), y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar el compuesto 128a. 1H NMR (Metanol-di, 400 MHz) : d 8.05 (s, 1H) , 7.81-7.86 (m, 3H) , 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.27-7.47 (m, 6H) , 5.85 (q, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.0Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.0.
Síntesis del compuesto 129 Ruta sintética (Esquema C) láloga al Compuesto 129 - - procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 128 (30 mg, rendimiento: 51%). MS (ESI) m/z (M+H) + 489.2.
El compuesto 129a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 128a. ¾ MR (Metanol-d4, 400 MHz) : d 8.05 (s, 1H) , 7.80-7.86 (m, 3H) , 7.60 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.46(d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.38(d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.22-7.29 (m, 2H) 6.22(q, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 2.24 ( S , 3H) , 1.60 (d, J = 6.0Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 489.2.
Síntesis del compuesto 130 Ruta sintética (Esquema CI) Compuesto 130 El procedimiento detallado para el compuesto CI-1 se ha descrito en la síntesis del compuesto 92. El compuesto - - 130 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 128. MS (ESI) m/z (M+H) + 481.2.
El compuesto 130a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 128a. H MR (Metanol-d4< 400 MHz) : d 9.53 (br, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.82-7.86 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.28-7.41 (m, 6H) , 5.78-5.84 (q, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.42 (br, 2H) , 1.09 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 481.2.
Síntesis del compuesto 131 Ruta sintética (Esquema CII) Compuesto 131 El compuesto 131 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 130. MS (ESI) m/z (M+H)+ 515.1.
El compuesto 131a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 128a. 1H - - NMR (Metanol-d4, 400 MHz) : d 8.04 (s, 1H) , 7.64-7.84 (m, 3H) , 7.62-7.64 (m, 2H) , 7.24-7.47 (m, 4H) , 6.18-6.23 (q, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.55-1.60 (m, 5H) , 1.12-1.23 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 515.1.
Síntesis del compuesto 132 Ruta sintética (Esquema CIII) Compuesto 132 Una mezcla del compuesto CIII-1 (8.0 g, 48.30 mmol) , Mel (19.8 g, 139.46 mmol) y Cs2C03 (45.4 g, 139.46 mmol) en 120 mi de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se - - extrajo con etil acetato (200 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto CIII-2 (10 g, rendimiento 94%) . 80 mi de HC1 en dioxano (4 N, 320 mmol) se agregaron a una solución del compuesto CIII-2 (10.0 g, 48.5 mmol) en 25 mi de THF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto CIII-3 (7.8 g, rendimiento crudo 100%) .
A una suspensión del compuesto CIII-3 (7.8 g, 47.10 mmol) y Na2C03 (20.0 g, 180.38 mmol) en DMSO (50 mi) se agregó el compuesto CIII-4 (6.6 g, 47.10 mmol). La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vació en agua y se extrajo con etil acetato (100 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se lavó con TBME para proporcionar el compuesto CIII-5 (5.5 g, rendimiento 47%) .
Una mezcla del compuesto CIII-5 (5.5 g, 22.0 mmol) y catalizador Pd/C (1.1 g) en metanol (150 mi) se agitó durante 1 día a 40°C bajo una atmosfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto CIII-6 (4.7 g, rendimiento 97%) .
- - A una mezcla del compuesto CIII-6 (4.7 g, 21.35 mmol) , bis (pinacolato) diboro CIII-6A (6.5 g, 25.62 mmol) y BPO (0.52 g, 2.14 mmol) en CH3CN (80 mi) se agregó ter-butil nitrito (3.3 g, 32.03 mmol) lentamente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre agua y etil acetato. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (100 mi x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con Na2S03 saturado, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 15/1) para proporcionar el compuesto CIII-7 (2.7 g, rendimiento 38%) .
Se burbujeó argón a través de la mezcla del compuesto CIII-7 (200 mg, 0.6 mmol), el compuesto CIII-8 (242 mg, 0.6 mmol) y Na2C03 (127 mg, 1.20 mmol) en un solvente mezclado de DME/H20 (6 mi, v/v = 3/1) . Después se agregó el catalizador Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 5/1) para proporcionar el compuesto CIII-9 (290 mg, rendimiento 91%) . MS (ESI) m/z (M+H) + 526.3.
Preparación del compuesto 132 A una solución agitada de CIII-9 (285 mg, 0.54 mmol) en 10 mi de THF/MeOH/H20 (v/v/v = 1/1/1) se agregó - - monohidrato de hidróxido de litio (91 mg, 2.17 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente volátil se evaporó in vacuo. La solución acuosa resultante se acidificó a un pH = 3 mediante solución acuosa de ácido cítrico, y se extrajo con etil acetato (15 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 132 (181 mg, rendimiento 65%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 512.3.
Preparación del compuesto 132a A una solución agitada del compuesto 132 (180 mg, 0.351 mmol) en 1 mi de THF se agregó 0.05 N de Solución acuosa de NaOH (7.029 mi, 0.351 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y el solvente volátil se evaporó. El residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto 132a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.43 (s, 1H) , 7.68-7.78 (m, 4H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.09-7.44 (m, 5H) , 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.74-5.77 (m, 1H) , 3.48-3.50 (m, 1H) , 3.19-3.27 (m, 3H) , 2.76-2.80 (m, 1H) , 2.16-2.20 (m, 4H) , 2.00-2.06 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 512.3.
Síntesis del compuesto 133 Ruta sintética (Esquema CIV) - - Compuesto 133 El compuesto 133 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132. MS (ESI) m/z (M+H)+ 511.1.
El compuesto 133a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.92(s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.66(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.54(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.28- 7.35(m, 5H) , 6.60(d, J = 8.4Hz, 2H) , 5.75-5.80(q, 1H) , 3.41- 3.53 (m, 1H) , 3.33-3.39 (m, 1H) , 3.29-3.33 (m, 1H) , 3.21-3.27 ( m, 1H) , 2.83-2.84 (m, 1H) , 2.18-2.20 (m, 1H) , 1.99-2.08 (m, 5H) , 1.50-1.52(d, J = 6.4Hz , 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 511.1.
Síntesis del compuesto 134 Ruta sintética (Esquema CV) Compuesto 134 Compuesto 134a El compuesto 134 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132 (48.0 mg, rendimiento: 49.2%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 546.3.
El compuesto 134a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132a. 1H NMR ((DMSO-de, 400 Hz) : d 7.79 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.75(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.70-7.75(m, 4H) , 7.46-7.55(m, 2H) , 6.60(d, J = 8.8Hz, 2H) , 6.02-6.07 (q, 1H) , 3.39-3.53 (m, 1H) , 3.21-3.37(m, 3H) , 2.78-2.85 (m, 1H) , 2.14-2.25(m, 1H) , 2.11(s,3H), 2.00-2.08 (m, 1H) , 1.52 (d, J = 6.4Hz , 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 545.1.
- - Síntesis del compuesto 135 Ruta sintética (Esquema CVI) Compuesto 135 Compuesto 135a El compuesto 135 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132. El compuesto 135a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132a. 1H MR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 8.97 (br, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.32-7.47 (m, 4H) , 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.06 (q, J =6.4 Hz, 1H) , 3.56-3.59 (m, 2H) , 3.34-3.48 (m, 2H) , 3.14-3.20 (m, 1H) , 2.21-2.24 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.52 (d, J =6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 546.0.
Síntesis del compuesto 136 Ruta sintética (Esquema CVII) - - Una mezcla del compuesto CVII-1 (8.0 g, 48.30 mmol) en 4 N de HC1 en MeOH (120 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas . La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto CVII-2 (10.6 g, rendimiento 95%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
El compuesto 136 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132 (95 mg, rendimiento 49%). XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5 9.33 (s, - - 1H) , 7.72-7.77 (m, 4H) , 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.21-7.44 (m,5H), 7.06 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 5.77 (q, J = 6.4Hz, 1H) , 3.74-3.78 (m, 1H) , 3.57-3.60 (m, 1H) , 3.03-3.08 (m, 1H) , 2.88-2.93 (m, 1H) , 2.56-2.58 (ra, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.92-1.94 (ra, 1H) , 1.72-1.75 (m, 1H) , 1.60-1.68 (m, 2H) , 1.56 (d, J = 6.4Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 526.1.
El compuesto 136a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132a (80 mg, rendimiento 81%). K NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 9.32 (s, 1H) , 7.72-7.74 (m, 4H) , 7.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.21-7.43 (m,5H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 5.77 (m, 1H) , 3.79-3.82 (m, 1H) , 3.62-3.65 (m, 1H) , 2.87-2.92 (m, 1H) , 2.76-2.81 (m, 1H) , 2.33-2.36 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.92-1.94 (m, 1H) , 1.69-1.71 (m, 1H) ,1.53-1.55 (m, 5H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 526.3.
Síntesis del compuesto 137 Ruta sintética (Esquema CVIII) - - El compuesto 137 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 136. NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 12.37 (br, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 7.73- 7.75 (m, 4H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.21-7.43 (m, 5H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.76-5.78 (m, 1H) , 3.74-3.76 (m, 1H) , 3.56-3.62 (ra, 1H) , 3.03-3.08 (m, 1H) , 2.87-2.93 (m, 1H) , 2.55-2.57 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.92-1.94 (m, 1H) , 1.71-1.76 (m, 1H) , 1.56-1.65 (m, 5H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 526.1.
- - El compuesto 137a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132a. 1H MR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.40 (br, 1H) , 7.72-7.75 (m, 4H) , 7.59 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.21-7.43 (m, 5H) , 6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 5.76 (m, 1H) , 3.82-3.85 (m, 1H) , 3.67-3.70 (m, 1H) , 2.66-2.79 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.05-2.09 (m, 1H) , 1.93-1.95 (m, 1H) , 1.67-1.70 (m, 1H) , 1.40-1.55 (m, 5H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 526.1.
Síntesis del compuesto 138 Ruta sintética (Esquema CIX) El compuesto 138 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 136 (120 mg, rendimiento 56%). ?? NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7.81-7.88 (m, 2H) , 7.59-7.74 (m, 5H) , 7.31-7.44 (m, 5H) , 6.19 (m, 1H) , - - 3.80-3.83 (m, 1H) , 3.59-3.62 (m, 1H) , 3.08-3.14 (m, 1H) , 2.90-2.96 (m, 1H) , 2.67-2.72 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.04-2.09 (m, 1H) , 1.84-1.89 (m, 1H) , 1.71-1.78 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.4HZ, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 560.2.
El compuesto 138a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132a. ""? MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.60 (br, 1H) , 7.71-7.78 (m, 4H) , 7.59-7.65 (m, 3H) , 6.99-7.52 (m, 5H) , 6.01 (q, J = 6.4Hz, 1H) , 3.84-3.87 (m, 1H) , 3.69-3.72 (m, 1H) , 2.69-2.79 (m, 2H) , 2.07-2.20 (m, 4H) , 1.92-1.95 (m, 1H) , 1.67-1.70 (m,lH), 1.57 (d, J = 6.4Hz,3H), 1.38-1.58 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 560.0.
Síntesis del compuesto 139 Ruta sintética (Esquema CX) Compuesto 139 - - El compuesto 139 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 137. MS (ESI) m/z (M+H)+ 560.1.
El compuesto 139a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132a. ? N R (DMSO-d6/ 400 MHz) : d 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55-7.63 (m, 5H) , 7.31-7.37 (m, 3H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.84-3.86 (m, 1H) , 3.67-3.70 (m, 1H) , 2.65-2.79 (m, 2H) , 2.09-2.10 (m, 4H) , 1.93-1.96 (m, 1H) , 1.67-1.71 (m,lH), 1.36-1.49 (m, 5H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 560.3.
Síntesis del compuesto 140 Ruta sintética (Esquema CXI) - - A un matraz de fondo redondo de 500 mi conteniendo una barra de agitación se agregó dietileterato de trifluoruro de boro (14.5 mi, 115 mmol) y el matraz se enfrió a -30 °C. El compuesto CXI-1 (6.0 g, 27.3 mmol) disuelto en THF (75 mi) - - se agregó por goteo. Ter-butilnitrito al 90% (12 mi, 100 mmol) se disolvió en THF (75 mi) y se agregó por goteo. La reacción se dejó calentar a -5 °C momento en el cual se agregaron 100 mi de dietil éter y la mezcla se dejó agitar a -5 °C durante 10 minutos hasta que se precipitó un sólido pálido. El sólido se filtró y se lavó con éter para proporcionar un sólido pálido que después se agregó en una porción a un matraz de fondo redondo de 500 mi conteniendo una barra de agitación, yoduro de potasio (6.4 g, 38.7 mmol), yodo (4.92 g, 19.4 mmol), y acetonitrilo (100 mi). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregaron 150 mi de una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio así como 150 mi de DCM. La mezcla se dejó agitar durante 5 minutos, las capas se separaron, los orgánicos se secaron utilizando MgS04 anhidro y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se purificó mediante columna (PE) para proporcionar el compuesto CXI-2 (4.6 g, rendimiento 51.1%) .
A una solución de TsN3 (10.4 g, 0.528 mmol) en CH3CN seco (100 mi) se agregó el compuesto CXI-3 (8.77 g, 52.8 mmol) y K2C03 (14.6 g, 106 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se filtró, el filtrado se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una mezcla agitada del compuesto CXI-5 (30 g, 0.265 mol), l-bromo-2-cloroetano (75 g, 0.528 mol) en DMF - - (200 mi) se agregó K2C03 (110 g, 0.8 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua de hielo, se extrajo con hexano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo fue el compuesto principal CXI-6 (22 g, rendimiento 59.6%) y se utilizó directamente.
A una mezcla agitada de 70 mi de piridina/ácido acético/agua (1/1/1) se agregó el compuesto CXI-6 (crudo proveniente del procedimiento anterior) y NaH2P02 (10 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se lavó con N2 y se agregó a la misma Ni Raney (5 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con hielo-agua, se extrajo con hexano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo fue el compuesto principal CXI-7 y se utilizó directamente.
A una solución del compuesto CXI-4 (crudo, obtenido de la última etapa) se agregó el compuesto CXI- 7 (crudo, obtenido del procedimiento anterior) y 200 mi de metanol a 0°C. Después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con hielo-agua, se extrajo con hexano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. The compuesto crudo CXI-8 se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una mezcla agitada del compuesto CXI-2 (100 mg, 0.301 mmol) , el compuesto crudo CXI-8 (41.6 mg, 0.301 mmol) y - - Cul (19 mg, 0.100 mmol) en DMF (5 mi) y TEA (1 mi) se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0.030 mmol). La mezcla de reacción se lavó con N2 y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CXI- 9 (50 mg, rendimiento 50%) .
A una mezcla agitada del compuesto CXI-9 (107 mg, 0.31 mmol), el compuesto CXI-9A (159 mg, 0.62 mmol) y KOAc (63 mg, 0.63 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.015 mmol). La mezcla de reacción se lavó con N2 y se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) , se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CXI-10 (97 mg, rendimiento 82.2%).
A una mezcla agitada del compuesto CXI-10 (122 mg, 0.324 mmol), el compuesto CXI-11 (90 mg, 0.386 mmol) y Na2C03 (103 mg, 0.972 mmol) en dimetoxietano (3 mi) y H20 (1 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.016 mmol). La mezcla de reacción se lavó con N2 y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) , se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se - - concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CXI-12 (97 mg, rendimiento 82.2%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.2.
A una solución del compuesto CXi-12 (130 mg, 0.322 mmol) en THF (18 mi) se agregó agua (6 mi) e hidróxido de sodio (64.7 mg, 1.61 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se neutralizó a un pH=4.0 con 1N de solución de hidrocloruro, se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto CXI-13 (50 mg, rendimiento crudo 43.1%), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto CXI-13 (50 mg, 0.138 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó TMSC1 (15 mg, 0.138 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC (PE : EA = 1:1) para proporcionar el compuesto CXI-14 (30 mg, rendimiento 57.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
A una solución del compuesto CXI-14 (30 mg, 0.068 mmol) en tolueno seco (3 mi) se agregó (R)-fenil etanol (1.15 mg, 0.096 mmol), trietilamina (15.9 mg, 0.158 mmol) y DPPA (26.1 mg, 0.095 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi), se - - lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 3:1) para proporcionar el compuesto CXI-15 (30 mg, rendimiento 75.4%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 495.2.
Preparación del compuesto 140 A una solución del compuesto CXI-15 (20 mg, 0.04 mmol) en THF (4.5 mi) se agregó agua (1.5 mi) y monohidrato de litio (6.4 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó a un pH=4.0 con 1N de solución de hidrocloruro, se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 140 (3.9 mg, rendimiento 19.5%). 1HNMR (Metanol-d4 400 MHz) d 8.22 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.84-7.88 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.02-7.52 (m, 6H) , 5.83-5.85 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.64-1.62 (m, 5H) , 1.44-1.46 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 481.1.
Síntesis del compuesto 141 Ruta sintética (Esquema CXII) - - El compuesto 141 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 140. MS (ESI) m/z (M+H)+ 515.2.
El compuesto 141a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 87a. 1H MR (DMSO-d6 400 MHz) d 9.15 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.93-7.96 (m, 2H) , 7.81-7.86 (m, 2H) , 7.33-7.49(m, 5H) , 6.04 (q, 1 H) , 2.18 (s, 3H) , 1.52(br, 3H) , 1.26-1.29 (m, 2 H) , 0.93-0.96 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 515.2.
Síntesis del compuesto 142 Ruta sintética (Esquema CXIII) - - Compuesto 142 El compuesto 142 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 140. MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.1.
El compuesto 142a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 87a. 1H NMR (DMSO-de 400 MHz) d 8.28 (s, 1H) , 7.93-7.97 (m, 2H) , 7.80-7.88 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.33-7.45 (m, 5H) , 5.17 (s, 2 H) , 2.19 (s, 3H) , 1.26-1.27 (m, 2 H) , 0.91- 0.92 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 467.1.
Síntesis del compuesto 143 Ruta sintética (Esquema CXIV) - - Compuesto 143 A una solución del compuesto CXIV-1 (5 g, 24.8 mmol) en tolueno (50 mi) se agregó el compuesto CXIV-IA (16 g, 124 mmol) seguido por la adición de DMF (0.1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar, el compuesto crudo CXIV-2 (crudo 5 g) se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Se agregó NaH (0.55 g, 22.6 mmol) a una mezcla del compuesto CXIV-2A (2.3 g, 20.35 mmol) en 30 mi de tolueno. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente se agregó una solución del compuesto CXIV-2 (5 g, 23 mmol) en 20 mi de tolueno. La mezcla de reacción se agitó durante la - - noche a temperatura ambiente. Después de templar con H20, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto CXIV-3 (1.8 g, rendimiento 30%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.1.
A una solución agitada del compuesto CXIV-3 (1.00 g, 3.38 mmol) en MeOH:H20 = 5:1(20 mi) se agregó LiOH (276 mg, 6.57 mmol). Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a 60 °C. La solución se concentró in vacuo y la capa acuosa se extrajo mediante éter (30 mi x 3) y se acidificó, el producto se extrajo mediante EA para proporcionar el compuesto CXIV-4 (0.98 g, rendimiento 95%).
A una solución agitada del compuesto CXIV-4 (918 mg, 3.42 mmol), el compuesto CXIV-4A (502 mg, 4.11 mmol) y DPPA (1.13 g, 4.11 mmol) en tolueno (15 mi) se agregó TEA (692 mg, 6.85 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante 1 hora a 100°C. La solución se templó con agua, y se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se separó, se secó, y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CXIV-5 (1 g, rendimiento 69.4%). MS (ESI) m/z (M+l)+ 388.2.
A una solución del compuesto CXIV-5 (1.0 g, 2.58 mmol) en DME : H20 = 3:1 (20 mi), Na2C03 (548 mg, 5.16 mmol) y el compuesto CXIV-5A (780 mg, 2.58 mmol) se agregó - - Pd(dppf)Cl2 (94 mg, 0.13 mmol) , la mezcla resultante se purgó con nitrógeno. Después la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche bajo protección de nitrógeno. La TLC monitoreó la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CXIV-6 (0.35 g, rendimiento 28%). MS (ESI) m/z ( +l)+ 483.1.
Preparación del compuesto 143 A una solución agitada de CXIV-6 (350 mg, 0.73 mmol) en MeOH:H20 = 5:1(12 mi) se agregó LiOH (38 mg, 0.90 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo y la capa acuosa se acidificó con IN de HCl, y después se extrajo mediante EtOAc (50 mi) , la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto 143 (93.4 mg, rendimiento 27.3%). MS (ESI) m/z (M+H) + 469.1.
Preparación del compuesto 143a A una solución agitada del compuesto 143 (93.4 mg, 0.2 mmol) en MeOH (3 mi) se agregó 0.05N de NaOH (7.9 mg, 0.2 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante 30 minutos a 0°C, y después se liofilizó para proporcionar el compuesto 143a. ^NMR (400 MHz, DMS0-d5) d 9.56 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 7.62-7.73 (ra, 6 H) , 7.38-7.44 (m, 7 H) , 5.76 (q, 1 H) , 1.48-1.48 (br, 5 H) , 1.19-1.18 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.2.
Síntesis del compuesto 144 Ruta sintética (Esquema CXV) Compuesto 144 Compuesto 144a El compuesto 144 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.67 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 7.74- 7.62 (m, 7 H) , 7.45-7.42 (m, 5 H) , 6.01 (q, 1 H) , 1.50-1.47 (m, 5 H) , 1.19-1.18 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 503.3. El compuesto 144a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143a. XH NMR: (400 MHz, DMSO-dg) : d 9.67 (s, 1 H) , 8.38 (s, 1 H) , 7.59-7.72 (ra, 7 H) , 7.34 -7.45 (m, 5 H) , 6.00 (q, 1 H) , 1.47-1.46 (br, 5 H) , 1.17-1.16 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.3.
Síntesis del compuesto 145 Ruta sintética (Esquema CXVI) Compuesto 145 El compuesto 145 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143. MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.2.
El compuesto 145 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143a. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) d 9.60 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 7.73-7.76 (m, 4 H) , 7.64(d, J = 8.4Hz, 4 H) , 7.39-7.49 (m, 7 H) , 5.14 (s, 2 H) , 1.49-1.47 (brs, 2 H) , 1.20-1.18 (brs, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 456.2.
Síntesis del compuesto 146 Ruta sintética (Esquema CXVII) - - El compuesto CXVII-1 (1.50 g, 4.286 mmol) se disolvió en formamida (14.4 mi) y se agitó durante 30 minutos a 45°C, y después se agitó durante 1 hora a 110°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (40 mi) , y se extrajo con etil acetato (50 mi x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto CXVII-2 (292 mg, rendimiento 23.01%).
A una solución agitada del compuesto CXVII-2 (1.2 g, 4.06 mmol) en 30 mi de MeOH/H20/THF (v/v/v = 1/1/1) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (649.6 mg, 16.24 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró in vacuo, y se ajustó el pH a 2 con HCl (2 N) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CXVII-3 (820 mg, rendimiento: 72.3%) .
La mezcla del compuesto CXVII-3 (350 mg, 1.32 mmol), el compuesto CXVII-3A (197 mg, 1.57 mmol), DPPA (431 mg, 1.6 mmol) y Et3N (266 mg, 2.64 mmol) en tolueno (15 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 y DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto CXVII-4 (280 mg, rendimiento 55%). S (ESI) m/z (M+H) + 388.9.
El compuesto 146 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143 (80 mg, rendimiento: 85%). H NMR (DMSO-d6, 400 Hz) : d 10.00 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 - - Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.31-7.41 (m, 7H) , 5.75 (q, 1H) , 1.44-1.50 (m, 5H) , 1.13-1.25 (m, 2H) .
El compuesto 146a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143a. ¾ MR (DMSO-dg, 400 MHz) : d 8.24 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.29-7.36 (m, 7H) , 5.77 (q, 1H) , 1.49 (d, J = 6.4 Hz , 3H) , 1.23-1.24 (m, 2H) , 0.73-0.75 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 469.1.
Síntesis del compuesto 147 Ruta sintética (Esquema CXVIII) Compuesto 147 El compuesto 147 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 146. MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.0.
El compuesto 147a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143a. """H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.11 (s, 1 H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.32-7.51 (m, 8H) , 6.01 (q, 1H) , 1.48 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.22-1.24 (m, 2H) , 0.75-0.76 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 503.0.
Síntesis del compuesto 148 Ruta sintética (Esquema CXIX) El compuesto 148 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 146. MS (ESI) m/z (M+H) + 455.2.
El compuesto 148a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 143a. H NMR (Metanol-d4 400 MHz): d 8.15 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.38-7.40 (m, 5H) , 5.24 (s, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H) . MS (ESI) 27¡/z (M+H)+ 455.2.
Síntesis del compuesto 149 Ruta sintética (Esquema CXX) Compuesto 149 Se agregó NaH (768 mg, 19.7 mmol) en D F (40 mi) a una solución agitada del compuesto CXX-IA (3.38 g, 18.1 mmol) a 0°C bajo nitrógeno, después de agitar durante 30 minutos, se agregó el compuesto CXX-1 (3.00 g, 16.4 mmol) en DMF (20 mi) . Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a 60 °C. La TLC monitoreó la reacción. Después la mezcla se vació en agua, se extrajo con DCM (60 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CXX-2 (3.0 g , rendimiento 63.4%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 290.
Se agregó NaH (0.3 g, 12.5 mmol) a una solución agitada del compuesto CXX-2 (1.69 g, 5.8 mmol) en DMF (50 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a 120°C. Después la mezcla se vació en agua, se extrajo con DCM (60 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04í se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 1:1) para proporcionar el compuesto CXX-3 (0.9 g, rendimiento 53.2%). MS (ESI) m/z (M+H)+290.
A una solución agitada del compuesto CXX-3 (450 mg, 1.56 mmol) en DCE (10 mi) y Py (303 mg, 3.83 mmol) se agregó por goteo el compuesto CXX-3A (829 mg, 3.94 mmol) a 0°C bajo argón. Después de la adición, la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se agregó el compuesto CXX-3B (1.59 g, 10.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 3:1) para proporcionar el compuesto CXX-4 (538 mg, rendimiento 73.4%). MS (ESI) m/z (M+l)+ 472.3.
- - A una solución del compuesto CXX-4 (538 mg, 1.14 mmol) en DME : H20 = 3:1 (20 mi), Na2C03 (242 mg, 2.28 mmol) y compuesto CXX-4A (350 mg, 1.16 mmol) se agregó Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0.05 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA = 2:1) para proporcionar el compuesto CXX-5 (436 mg , rendimiento 67.6%). MS (ESI) m/z (M+l)+ 568.2.
Preparación del compuesto 149 A una solución agitada de CXX-5 (436 mg, 0.77 mmol) en MeOH/H20 (v/v = 5:1, 12 mi) se agregó LiOH (133 mg, 3.17 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo. La mezcla se neutralizó a un pH = 4.0 con IN de solución de hidrocloruro, se extrajo con EtOAc (20 ml) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 149 (105 mg, rendimiento: 24.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 554.1.
Preparación del compuesto 149a A una solución agitada del compuesto 149 (105 mg, 0.19 mmol) en MeOH (3 ml) se agregó 0. IN de NaOH (7.59 mg, - - 0.11 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante 0.5 horas a 0°C y se secó por congelación para proporcionar el compuesto 149a. 1H NMR (400 Hz, DMSO-ds) 59.95 (s, 1 H) , 9.16 (s, 1 H) , 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.64-7.68 (m, 4H) , 7.38-7.51 (m, 5H) , 6.04 (q, 1H) , 1.58(br, 3 H) , 1.47-1.49 (m, 2 H) , 1.17-1.19 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 553.1.
Síntesis del compuesto 150 Ruta sintética (Esquema CXXI) Compuesto 150 El compuesto 150 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 149. MS (ESI) m/z (M+H)+ 519.3.
El compuesto 150a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 149a. ""? - - R (400 Hz, DMSO-d6) : d 9.89 (s, 1 H) , 9.26 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 7.86 (d, J = 7.6 Hz , 2 H) , 7.67-7.69 (m, 3 H) , 7.42-7.46 (m, 6 H) , 5.81 (q, 1 H) , 1.59 (br, 3 H) , 1.47-1.49 (m, 2 H) , 1.17-1.19 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 519.3.
Síntesis del compuesto 151 Ruta sintética (Esquema CXXII) Compuesto 151 compuesto 151 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 149. MS (ESI) m/z (M+H)+ 505.2.
El compuesto 151a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 149a. ""? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.90 (s, 1 H) , 9.26 (s, 1 H) , 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.43-7.45 (m, 6 H) , 5.21 (s, 2 H) , 1.46-1.48 (m, 2 H) , 1.16-1.19 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 505.2.
Síntesis del compuesto 152 Ruta sintética (Esquema CXXIII) Una solución del compuesto CXXIII-1 (4.0 g, 16.3 mmol) en solución de HBr/AcOH (4 mi) se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo del compuesto CXXIII-2 (3.6 g, rendimiento crudo: 96%) se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Una mezcla del compuesto CXXIII-2 (2.3 g, 10 mmol) , el compuesto CXXIII-3 (2.2 g, 10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol) y Cul (20.2 mg, 0.1 mmol) en TEA (7 mi) y DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente (18 °C) bajo argón durante la noche. Después de evaporar el solvente, el residuo se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con DCM (100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto deseado CXXIII-4 (1.6 g, rendimiento: 58%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 274.1.
Una mezcla del compuesto CXXIII-4 (1 g, 3.6 mmol), acetato de sodio (620 mg, 7.2 mmol), carbonato de potasio (0.994 g, 7.2 mmol), dihidrocloruro de cobre (II) (1.47 g, 10.8 mmol) y cloruro de paladio (87 mg, 0.36 mmol) en metanol (80 mi) se agitó vigorosamente bajo una atmosfera de monóxido de carbono a 18 °C durante 3 horas. Después de retirar el solvente, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/etil acetato = 6/1) para proporcionar el compuesto CXXIII-5 (0.76 g, rendimiento: 64%) .
A una solución del compuesto CXXIII-5 (210 mg, 0.632 mmol) en THF (2 mi), MeOH (2 mi) y H20 (2 mi) se agregó hidróxido de sodio (126 mg, 3.16 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el solvente. La fase acuosa se diluyó con hielo-agua y se neutralizó a un pH~3 con 3 N de solución de hidrocloruro, y después se extrajo mediante EtOAc, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto crudo CXXIII-6 (200 mg, rendimiento: 100%). S (ESI) m/z (M+H) + 317.8.
El compuesto 152 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 149 (135 mg, rendimiento: 58%). MS (ESI) m/z (M+H) + 519.2.
El compuesto 152a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 149a. 1H MR (DMSO-dg, 400 MHz) d 9.73 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.36-7.39 (m, 7H) , 5.82 (q, 1 H) , 1.60 (brs, 3H) , 1.21-1.23 (m, 2 H) , 0.71-0.73 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 519.3.
Síntesis del compuesto 153 Ruta sintética (Esquema CXXIV) - - Compuesto 153 El compuesto 153 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 152. MS (ESI) m/z (M+H)+ 553.1.
El compuesto 153a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 152a. 1H R (DMSO-d6, 400 MHz) <5 9.92 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.91-7.98 (m, 3H) , 7.71-7.79 (m, 3H) , 7.47-7.58 (m, 4H) , 7.36-7.39 (m, 4H) , 6.06 (q, 1 H) , 1.59 (brs, 3H) , 1.25-1.27 (m, 2 H) , 0.74-0.76 (m, 2 H) . MS (ESI) /z (M+H) + 553.3.
Síntesis del compuesto 154 Ruta sintética (Esquema CXXV) - - Compuesto 154 Se agregó Br2 (3.6 g, 1.0 eq) a la solución del compuesto CXXV-1 (10 g, 0.048 mol) en 50 mi de DCM a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se templó con H20, y la capa orgánica se separó, se secó, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo CXXV-2 (12 g, rendimiento: 87%) .
Una mezcla del compuesto CXXV-2 (10 g, 0.035 mol), HOAc (4.2 g, 0.07 mol), DIEA (9 g, 0.07 mol) se disolvió en 70 mi de CH3CN, y la mezcla se agitó durante la noche a - - temperatura ambiente. Después de concentrar in vacuo, el residuo se extrajo con EA y se lavó con agua, la capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto crudo CXXV-3 (9.2 g, rendimiento crudo: 99%).
Una mezcla del compuesto CXXV-3 (9.2 g, 0.035 mol), NH40Ac (5.36 g, 0.07 mol) se disolvió en 70 mi de HOAc. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después de concentrar in vacuo, el residuo se lavó con agua, y se extrajo EtOAc (250 mi) . La capa orgánica se secó, se concentró, y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 50:1 - 25:1 - 10:1) para proporcionar el compuesto CXXV-4 (4.3 g, rendimiento: 51%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 246.3.
El compuesto 154 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 146 (362 mg, rendimiento: 41.4%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.
El compuesto 154a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 146a. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): d 9.98 (s, 1 H) , 7.61-7.74 (m, 6 H) , 7.35-7.43 (m, 7 H) , 5.78 (q, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 1.47-1.55 (m, 5 H) , 1.17-1.20 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.2.
Síntesis del compuesto 155 Ruta sintética (Esquema CXXVI) - - Compuesto 155 El compuesto 155 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 154 (100 mg, rendimiento 12.8%). MS (ESI) m/z (M+H) + 517.2.
El compuesto 155a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 146a. MR (400 MHz , DMSO-de) : d 10.10 (s, 1 H) , 7.61-7.74 (m, 7 H) , 7.41-7.48 (m, 5 H) , 6.03 (q, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 1.47-1.56 (m, 5 H) , 1.17-1.20 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 517.2.
Síntesis del compuesto 156 Ruta sintética (Esquema CXXVII) - - El compuesto 156 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 154. MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.1.
El compuesto 156a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 146a. ^ MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.93 (s, 1 H) , 7.62-7.78 (m, 6 H) , 7.41-7.43 (m, 7 H) , 5.18 (s, 2 H) , 2.43 (s, 3 H) , 1.47-1.50 (m, 2 H) , 1.17 -1.20 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 469.1.
Síntesis del compuesto 157 Ruta sintética (Esquema CXXVIII) - - El procedimiento detallado para el compuesto CXXVIII-1 se ha descrito en la síntesis del compuesto 64.
El compuesto 157 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 64. MS (ESI) m / z (M+H)+ 469.2.
El compuesto 157a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 64a. ^ MR (DMSO-d6 400 MHz) d 7.79 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.29-7.38 (m, 7H) , 5.09 (s, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.22 (brs, 2H) , 0.73 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.2.
Síntesis del compuesto 158 Ruta sintética (Esquema CXXIX) - - Compuesto 158 A una solución del compuesto CXXIX-1 (30 g, 175 mmol) en DCM seco (250 mi) se agregó el compuesto CXXIX-2 (37.5 g, 210.5 mmol) a 0°C. Después la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. Después de concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CXXIX-3 (27 g, rendimiento: 72.7%). MS (ESI) m/z ( +H)+ 213.0.
El compuesto CXXIX-4 (15.5 g, 140.8 mmol) y DIPEA (14.2 g, 140.8 mmol) se agregaron a una solución del compuesto 3 (20 g, 93.9 mmol) en DMF (80 mi) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas. Después de concentrar la - - mezcla bajo presión reducida, el residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
El compuesto CXXIX-5 (26.95 g, 140.8 mmol) se agregó a una solución de hidróxido de sodio (2M, 200 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con 1N de HCl. El precipitado resultante se aisló para proporcionar el compuesto CXXIX-6 (8.8 g, rendimiento: 34.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.0.
Una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (85 mi) en ácido acético (220 mi) se agregó por goteo a una suspensión del compuesto CXXIX-6 (20 g, 74 mmol) en THF (350 mi) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió con agua (100 mi) , se trató con hidróxido de sodio acuoso hasta un pH = 12, se extrajo con DCM (100 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto CXXIX-7 (4 g, rendimiento: 22.5%). MS (ESI) m/z (M+H) + 239.0.
La mezcla del compuesto CXXIX-7 (1 g, 4.166 mmol), el compuesto CXXIX-8 (1.38 g, 4.58 mmol), Na2C03 (840 mg, 8.332 mmol) y Pd(dppf)Cl2 en DME/H20 (30ml, v/v = 3:1) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después - - de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se lavó con MeOH para proporcionar el compuesto CXXIX-9 (250 mg, rendimiento: 17.9%).
La mezcla del compuesto CXXIX-9 (200 mg, 0.0.598 mmol) , el compuesto CXXIX-9A (171.8 mg, 0.0.598 mmol) , Et3N (63.44 mg, 0.598mmol) y DMAP (10 mg) en CH3CN (10 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 6/1) para proporcionar el compuesto CXXIX-10 (80 mg, rendimiento: 27.7%).
Preparación del compuesto 158 A una solución del compuesto CXXIX-10 (70 mg, 0.145 mmol) en MeOH (3 mi) , THF (3 mi) y H20 (3 mi) , se agregó LiOH (30 mg, 0.725mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, la mezcla se ajustó a un pH = 2 con HC1 (1N) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 158 (40 mg, rendimiento: 58.95%). MS (ESI) m/z - - (M+H)+ 469.2.
Preparación del compuesto 158a A una solución del compuesto 158 (40 mg, 0.085 mmol) en MeOH (1 mi) y MeCN (5 mi) se agregó 0.05 N de solución de hidróxido de sodio (1.709 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se secó por congelación para proporcionar el compuesto 158a. ?? NMR (D SO-dg, 400 MHz) : d 8.82 (s, 1H) , 7.778 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.24-7.30 (m, 5H) , 5.64 (q, 1H) , 1.34 (brs, 5H) , 0.92 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 469.2.
Síntesis del compuesto 159 Ruta sintética (Esquema CXXX) Compuesto 159 El compuesto 159 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 158. MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.1.
El compuesto 159a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 158a. 1H MR (D SO-dg, 400 MHz) d 8.78 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.51-7.57 (m, 4H) , 7.38-7.42 (m, 3H) , 7.29-7.31 (m, 3H) , 5.87 (q, 1H) , 1.37 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.28 (br, 2H) , 0.86 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.1.
Síntesis del compuesto 160 Ruta sintética (Esquema CXXXI) compuesto 160 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 158. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): <5 10.5 (br, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.45-7.54 (m, 4H) , 7.25-7.31 (m, 5H) , 5.04 (s, 2H) , 1.49-1.52- (m, 2 H) , 1.19-1.22 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 455.2.
Síntesis del compuesto 161 Ruta sintética (Esquema CXXXII) Compuesto 161 Una solución del compuesto CXXXII-1 (10.0 g, 1.0 eq) y el compuesto CXXXII-2 (17.2 g, 5.0 eq) en etanol (120 mi) se calentó a 40°C y se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Después la mezcla se filtró, el filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en EtOAc (150 mi) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto CXXXII-3 (4.55 g, rendimiento 50.17%), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Una solución del compuesto CXXXII-3 (4.55 g, 40.6 mmol) y el compuesto CXXXII-4 (5.06 g, 27 mmol) en tolueno (45 mi) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se retiró mediante evaporación y el residuo se purificó - - mediante HPLC de separación para proporcionar el compuesto CXXXII-5 (2.66 g, rendimiento 38.6%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 252.9.
La mezcla del compuesto CXXXII-5 (250 mg, 1.0 mmol) , el compuesto CXXXII-5A (360 mg, 1.2 mmol) , Na2C03 (200 mg, 2.0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (25 mg) en DME/H20 (10 mi, v/v = 3:1) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto CXXXII-6 (280 mg, rendimiento: 80.4%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.1.
El compuesto 161 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 158 (20 mg, rendimiento: 14.5%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.2.
El compuesto 161a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 158a. 1H MR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 7.65 (br, 4H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.19-7.35 (m, 7H) , 5.62 (q, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.28 (brs, 2H) , 0.88 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.2.
Síntesis del compuesto 162 Ruta sintética (Esquema CXXXIV) - Compuesto 162a El compuesto 162 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 161. MS (ESI) m/z (M+H)+ 517.2.
El compuesto 162a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 158a. K NMR (DMSO-d6í 400 MHz) : d 10.35 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.41-7.46 (m, 3H) , 7.30-7.36 (m, 3H) , 5.87 (q, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.59 (brs, 2H) , 1.38 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.19 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 517.2.
Síntesis del compuesto 163 Ruta sintética (CXXXV) - - CXXXV-1A El procedimiento detallado para el compuesto CXXXV-1 se ha descrito en la síntesis del compuesto 68.
El compuesto 163 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 68. MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.2.
El compuesto 163a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 68a. HíNMR (DMSO-dg, 400 MHz) d 8.33 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.24-7.39 (m, 7H) , 6.99 (s, 1H) , 5.74 (q, 1H) , 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.24-1.28 (m, 4H) . MS (ESI) m / z (M+H) + 468.1.
Síntesis del compuesto 164 Ruta sintética (Esquema CXXXVI) - - Compuesto 164 Compuesto 164a A una solución del compuesto CXXXVI-1 (8.6 g, 50 mmol) en MeOH (100 mi) se agregó el compuesto CXXXVI-2 (12 mi, 60 mmol, 50% en tolueno) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3.5 horas. Después se concentró la mezcla bajo vacío para proporcionar el compuesto crudo CXXXVI-3, que se utilizó directamente para la siguiente etapa .
A una solución agitada del compuesto CXXXVI-3 en EtOH seco (100 mi) se agregó el compuesto CXXXVI-4 (14.6 g, 75 mmol) y K2C03 (13.8 g, 0.1 mol). La mezcla resultante se calentó a 65°C durante 4 horas, después se enfrió a 25 °C y se vació en agua (500 mi) y el sólido resultante se recolectó - - mediante filtración. El material crudo así aislado se cristalizó a partir de etil acetato/éter de petróleo para proporcionar el compuesto puro CXXXVI-5 (14 g, rendimiento 94.8%) .
Se agregó NaOH (3.8 g, 95 mmol) a la mezcla del compuesto CXXXVI-5 (14 g, 47.4 mmol) en THF/H20 (20 ml/20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar para retirar el THF, la capa acuosa se ajustó a un pH = 4-5 con HC1 (1N) y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto CXXXVI-6 (8 g, rendimiento 63.1%).
A una solución del compuesto CXXXVI-6 (0.42 g, 1.57 mmol) en tolueno seco (10 mi) se agregó el compuesto CXXXVI-6A (0.30 g, 1.89 mmol), TEA (0.32 g, 3.15 mmol) y DPPA (0.52 g, 1.89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo CXXXVI-7 (crudo 0.76 g) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI) m/z (M+H)+ 420.2.
A una mezcla agitada del compuesto CXXXVI-7 (0.76 g, 1.81 mmol), el compuesto CXXXVI-7A (0.66 g, 2.17 mmol), y Na2C03 (0.38 g, 3.61 mmol) en DME (20 mi) y H20 (7 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CXXXVI-8 (0.6 g, 64.3% rendimiento). MS (ESI) m/z ( +H) +516.0.
Preparación del compuesto 164 Una mezcla del compuesto CXXXVI-8 (300 mg, 0.58 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (97 mg, 2.32 ramol) en MeOH/THF/H20 (6 mi, v/v/v = 1/1/1) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo para retirar MeOH y THF, se acidificó con HC1 acuoso (2 N) a un pH = 3, y después se extrajo con etil acetato (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 164 (96 mg, rendimiento 33%) . ¾ MR (DMSO-dg, 400 MHz) : d 9.30 (s, 1H) , 7.73-7.79 (m, 3H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.39-7.44 (m, 6H) , 7.26-7.28 (m, 2H) , 6.93-7.00 (m, 1H) , 5.87-5.88 (m, 1H) , 1.46-1.49 (m, 2H) , 1.41-1.42 (m, 3H) , 1.14-1.19 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 502.2.
Preparación del compuesto 164a A una solución del compuesto 164 (96 mg, 0.19 mmol) en MeOH (1 mi) se agregó 0.05 N de solución acuosa de NaOH (3.82 mi, 0.19 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después el solvente volátil se retiró mediante evaporación y la solución acuosa resultante se liofilizó para proporcionar el compuesto 164a. ??. R (DMSO-d6( 400 MHz) : d 9.32 (br, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.50(d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.34-7.51 (m, 6H) , 7.26-7.29 (m, 3H) , 6.91 (s, 1H) , 5.87-5.90 (m, 1H) , 1.34-1.46 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.27 (br, 2H) , 0.74 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 502.0.
Síntesis del compuesto 165 Ruta sintética (Esquema CXXXVII) Compuesto 165 Compuesto 165a El compuesto 165 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 164. MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.2.
El compuesto 165a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 164a como - - un sólido blanco. XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.91 (br, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.23-7.50 (m, 11H) , 6.90 (s, 1H) , 5.66 (q, 1H) , 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.25 (br, 2H), 1.25 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.2.
Síntesis del compuesto 166 Ruta sintética (Esquema CXXXVIII) Compuesto 166 El compuesto 166 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 164. El compuesto 166a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 164a. XH MR (DMS0-de, 400 MHz) d 7.77 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40-7.46 (m, 4H) , 7.24-7.32 (m, 5H) , 6.92 (s, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 1.27 (m, 2H) , 0.74 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+476.1.
Síntesis del compuesto 167 - - Ruta sintética (Esquema CXXXIX) La mezcla del compuesto CXXXIX-1 (4 g, 25 mmol) en HCHO (40 mi, 35%), HOAc (3.4 mi), NaOAc .3H20 (6.8 g, 50 mmol) se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de concentrar bajo vacío, se agregó agua (100 mi) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto deseado CXXXIX-2 (4 g, rendimiento: 85%) .
A una solución del compuesto CXXXIX-2 (4 g, 21 mmol) en CH3CN (20 mi) y H20 (20 mi) se agregó H5I06 (0.5 g, 2.1 mmol) y Cr03 (0.42 g, 4.2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de filtrar, el filtrado se - - concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CXXXIX-3 (1 g, rendimiento 23%) .
Se agregó TEA (0.30 g, 2.93 mmol) y un tamiz molecular de 4A a una mezcla del compuesto CXXXIX-3 (0.3 g, 1.46 mmol) en tolueno (10 mi), seguido por DPPA (0.48 g, 1.75 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó BnOH (0.19 g, 1.75 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, se agregó etil acetato (20 mi) , la capa orgánica se lavó con agua, NaHC03 saturado, salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo CXXXIX-4 (0.40 g) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Se agregó Pd(dppf)Cl2 (20 mg) a una solución agitada del compuesto CXXXIX-4 (200 mg, 0.6448 mmol), el compuesto CXXXIX-4A (292 mg, 0.7738 mmol) y Na2C03 (136.7mg, 1.2896 mmol) en 10 mi de DME/H20 (v/v = 5:1) . La mezcla se agitó a 120°C durante 20 minutos bajo condición MW. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mi) y se extrajo con DCM (20 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 1:1) para proporcionar el compuesto CXXXIX-5 (60 mg, rendimiento: 19.35%) . MS (ESI) m/z - - (M+H)+482.2.
Preparación del compuesto 167 A una solución del compuesto CXXXIX-5 (100 mg, 0.2074 mmol) en MeOH (3 mi), THF (6 mi) y H20 (3 mi), se agregó LiOH (43.5 mg, 1.037 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de concentrar, la mezcla se ajustó a un pH = 2 con HC1 (1N) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 167 (50 mg, rendimiento: 51.599%). MS (ESI) m/z (M+H)+468.1.
Preparación del compuesto 167a A una solución del compuesto 167 (50 mg, 0.107 mmol) en MeOH (1 mi) y MeCN (5 mi) se agregó 0.05 N de solución de hidróxido de sodio (2.14 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto 167a. 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7.67-7.75 (m, 3H) , 7.51-7.59 (m, 4H) , 7.41-7.46 (m, 6H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 3.59 (ß, 3H) , 1.56 (brs, 2H) ,1.16 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.1.
Síntesis del compuesto 168 Ruta sintética (Esquema CXL) - - Compuesto 168 Compuesto 168a compuesto 168 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 167. H MR (DMSO-de, 400 MHz) : d 10.10 (br, 1H) , 8.93 (s, 1H) ,7.71-7.77 (m, 4H) , 7.62-7.64 (m, 3H) , 7.36-7.42 (m, 5H) , 6.00-6.02 (m, 1H) , 3.62(s, 3H) , 1.46-1.56 (m, 5H) , 1.14-1.18 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z ( +H)+ 516.1.
El compuesto 168a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 167a. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.55 (s, 1H) , 7.79-7.83 (m, 2H) , 7.61-7.77 (m, 6H) , 7.50-7.59 (m, 2H) , 7.22-7.48 (m, 3H) , 6.00-6.04(m, 1H) , 3.43 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 6.4 Hz) , 1.46 (brs,2H), 1.15 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 516.0.
Síntesis del compuesto 169 Ruta sintética (Esquema CXLI) - - Compuesto 169 Compuesto 169a El compuesto 169 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 167. MS (ESI) m/z (M+H)+ 482.3.
El compuesto 169a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 167a. ^ MR (DMSO-de, 400 MHz) d 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.55-7.60 (m, 3H) , 7.45-7.47 (m, 2H) , 7.36-7.38 (m, 6H) , 5.79-5.83 (q, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 1.53 (brs, 3H) , 1.26 (brs, 2H) , 0.79 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 482.1.
Síntesis del compuesto 170 Ruta sintética (Esquema CXLII) - - Compuesto 170 A una solución agitada del compuesto CXLII-1 (2 g, 9.8 mmol) , el compuesto CXLII-1A (1.43 g, 11.76 mmol) y TEA (1.98 g, 19.61 mmol) en tolueno (50 mi) se agregó DPPA (3.23 g, 11.76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CXLII-2 (2 g, rendimiento: 63.19 %) . MS (ESI) m/z (M+H) + 324.2.
A una solución agitada del compuesto CXLII-2 (1 g, 3.1 mmol), el compuesto CXLII-3 (1.4 g, 3.72 mmol) y Na2C03 (656 mg, 6.192 mmol) en 30 mi de DME/H20 (v/v = 3:1) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.1 g) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas.
- - Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 1:1) para proporcionar el compuesto CXLII-4 (600 mg, rendimiento: 39.1%). MS (ESI) m/z (M+H)+496.2.
Preparación del compuesto 170 A una solución del compuesto CXLII-4 (80 mg, 0.1614 mmol) en MeOH (1 mi) , THF (2 mi) y H20 (1 mi) se agregó LiOH (40.64 mg, 0.9684 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, la mezcla se ajustó a un pH = 6 con HC1 (1N) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 170 (30 mg, rendimiento: 38.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 482.3.
Preparación del compuesto 170a A una solución del compuesto 170 (30 mg, 0.062 mmol) en MeOH (1 mi) y MeCN (5 mi) se agregó 0.05 N de solución de hidróxido de sodio (1.246 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después se secó por congelación para proporcionar el compuesto 170a. XH MR: (DMSO-d6, 400MHz): d 7.78 (s, 1H) , 7.52-7.55 (m, 5H) , 7.34- - - 7.47 (m, 5H) , 7.30-7.34 (m, 4H) , 5.78(q, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 1.54 (d, J=6.4Hz, 3H) , 1.17-1.18 (m, 2H) , 0.66-0.67 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 482.3.
Síntesis del compuesto 171 Ruta sintética (CXLIII) El compuesto 171 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170. MS (ESI) m/z (M+H)+ 516.2.
El compuesto 171a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170a. """H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : d 7.73 (s, 1H) , 7.49-7.59 (m, 8H) , 7.28-7.42 (m, 4H) , 6.15-6.16 (q, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 1.59 (d, J=5.6 Hz, 3H) ,1.42-1.44 (m, 2H) , 0.93-0.96 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 516.2.
- - Síntesis del compuesto 172 Ruta sintética (Esquema CXLIV) Compuesto 172 El compuesto 172 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170. MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.2.
El compuesto 172a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170a. 1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) : d 7.74 (s, 1H) , 7.47-7.56 (m, 7H) , 7.34-7.42 (m, 6H) , 5.21 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 1.42-1.44 (m, 2H) ,0.94-0.97 (m, 2H) MS (ESI) m / z (M+H) + 468.2.
Síntesis del compuesto 173 Ruta sintética (Esquema CXLV) Compuesto 173 A una solución agitada del compuesto CXLV-1 (5.4 g, 20 mmol) , el compuesto CXLV-1A (7.3 g, 24 mmol) , NaC03 (4.2 g, 40 mmol) en DME (90 mi) y H20 (30 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.7 g, 0.1 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi), y la mezcla se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CXLV-2 (2.2 g, rendimiento 31.4%).
A una solución del compuesto CXLV-2 (1.9 g, 5.2 mmol) en EtOH (50 mi), se agregó una mezcla de NaOAc (82.03 mg, 5.24 mmol) y el compuesto CXLV-2A (0.6 g, 5.2 mmol) en H20 (5 mi) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar, se agregó agua (30 mi) , se filtró, se lavó con agua y t-BuOMe, los cristales blancos se secaron mediante vacío para proporcionar el compuesto CXLV-3 (2.2 g, rendimiento: 54.6%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 424.1.
Se agregó S0C12 (2 mi) por goteo al compuesto CXLV- 3 (1 g, 2.35 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente . La mezcla se diluyó con DC (30 mi) y después se agregó NaHC03 saturado (50 mi) lentamente . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto CXLV-4 (500 mg, rendimiento: 52%). MS (ESI) m/z (M+H) + 409.1.
A una solución del compuesto CXLV-4 (0.5 g, 1.22 mmol) en MeOH (10 mi), THF (10 mi, H20 (10 mi) se agregó NaOH (146.8 mg, 3.66 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente volátil se retiró mediante evaporación in vacuo y la solución acuosa resultante - - se acidificó a un pH = 2 con 2N de HC1, y se extrajo con EtOAc (25 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi x 2) , se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto CXLV-5 (450 mg, rendimiento: 97%). MS (ESI) m/z (M+H)+381.0.
La mezcla del compuesto CXLV-5 (450 mg, 1.18 mmol) en 5 mi de SOCI2 se calentó a reflujo durante 3 horas, y después se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto CXLV-6 (460 mg, rendimiento crudo: 97%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto CXLV-6 (460 mg, 1.1 mmol) en acetona se agregó NaN3 (100 mg, 1.4 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente . Después se agregó DCM (30 mi) y H20 (1 mi) y se calentó a 80°C durante dos horas. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con DCM (30 mi) , se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE/EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CXLV-7 (120 mg rendimiento: 97%). MS (ESI) m/z (M+H)+351.9.
A una solución del compuesto CXLV-7 (30 mg, 0.085 mmol) en piridina (3 mi) se agregó Cbz-Cl (22 mg, 0.128 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se agregó H20 (10 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se - - concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CXLV-8 (11 mg, rendimiento: 26%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 86.1.
Preparación del compuesto 173 A una solución del compuesto CXLV-8 (10 mg, 0.02 mmol) en MeOH (1 mi) , THF (1 mi) , H20 (1 mi) se agregó LiOH-H20 (3.5 mg, 0.08 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró mediante evaporación, la solución acuosa resultante se acidificó a un pH = 5 con 2 N HC1, y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 173 (7 mg, rendimiento: 74%) . XH MR (DMSO-de, 400 MHz) : 5 7.76-7.81 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.39-7.45 (m, 4H) , 7.33-7.38 (m, 3H) , 5.28 (s, 2H) , 1.45-1.48 (m, 2H) , 1.16-1.19 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 472.1.
Síntesis del compuesto 174 Ruta sintética (Esquema CXLVI) - - Compuesto 174 La mezcla del compuesto CXLVI-1 (20 g, 7.2 mmol) y el compuesto CXLVI-1A (14 g, 7.6 mmol) en acetonitrilo (350 mi) se calentó a reflujo durante la noche. Después de concentrar, se agregó H20 (200 mi) y DCM (500 mi) , la capa orgánica se separó, se lavó con 0.2N de solución de hidróxido de sodio y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 5/1) para proporcionar el compuesto CXLVI-2 (8 g, rendimiento 32.4%).
La mezcla del compuesto CXLVI-2 (3.6 g, 10.48 - mmol) , el compuesto CXLVI-2A (3.8 g, 12.56 mmol) , Na2C03 (2.2 g, 20.96 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (76.6 mg, 0.11 mmol) en 40 mi de DME:H20 (v/v = 3:1) se calentó a reflujo durante 2 horas bajo una atmosfera de nitrógeno. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 (20 mi) y DCM (100 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 1:1) para proporcionar el compuesto CXLVI-3 (3.8 g, rendimiento 82.6%).
La mezcla del compuesto CXLVI-3 (2.4 g, 5.45 mmol), el compuesto CXLVI-3A (567 mg, 5.45 mmol), TsOH (102.6 mg, 0.054 mmol) en 40 mi de tolueno se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar, el precipitado se filtró, se lavó con EtOH y H20, y se secó para proporcionar el compuesto CXLVI-4 (2.6 g, rendimiento 90.6%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 536.1.
Se agregó S0C12 (15 mi) por goteo al compuesto CXLVI-4 (2.6 g, 4.9 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se agregó DCM (30 mi) y se agregó NaHC03 saturado (50 mi) lentamente. Se extrajo con DCM (30 mi x 3) , la capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto CXLVI-5 (2.1 mg, rendimiento 89%).
A una solución agitada del compuesto CXLVI-5 (2.1 g, 0.45 mmol) en EtOH (30 mi) se calentó a reflujo, y después1 - - se agregó N2H4.H20 (90 mg, 1.8 mmol) por goteo. Después de la adición, la solución se agitó a reflujo durante 2 días. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CXLVI-6 (1.2 g, rendimiento 75%) .
La mezcla del compuesto CXLVI-6 (150 mg, 0.43 mmol), el compuesto CXLVI-6A (146.2 mg, 0.51 mmol), TEA (51.75 mg, 0.51 mmol) y DMAP (5.2 mg, 0.043 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 (5 mi) y DCM (20 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE:EA = 8:1) para proporcionar el compuesto CXLVI-7 (200 mg, rendimiento 93%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 500.1.
Preparación del compuesto 174 A una solución del compuesto CXLVI-7 (200 mg, 0.4 mmol) en MeOH (10 mi) , THF (10 mi, H20 (10 mi) se agregó LiOH-H20 (100.8 mg, 2.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después el solvente volátil se retiró mediante evaporación in vacuo y la solución acuosa resultante se acidificó a un pH = 2 con 2 N de HC1 y se extrajo con EtOAc (25 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 174 (150 mg, rendimiento: 70.2%) . H NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) : d 11.52 (s, 1H), 7.80(d, <J=8.4 Hz, 2H) , 7.75(d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.65(d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.26-7.42 (m, 7H) , 5.86-5.92 (q, 1H) , 1.54(d, J=6.8 HZ, 3H) , 1.45-1.47 (m, 2H) , 1.15-1.18 (m, 2H) .
Preparación del compuesto 174a A una solución del compuesto 174 (148.6 mg, 0.306 mmol) en MeOH (1 mi) se agregó 0.05 N de Solución acuosa de NaOH (6.12 mi, 0.306 mmol), y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después el solvente volátil se retiró mediante evaporación y la solución acuosa resultante se liofilizó para proporcionar el compuesto 174a. ?? NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.59(d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.64(d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.41(d, J=8.4 Hz , 2H) , 7.20-7.32 (m, 5H) , 5.80-5.84 (q, 1H) , 1.47(d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.45-1.46 (m, 2H) , 1.15-1.16 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 86.1.
Síntesis del compuesto 175 Ruta sintética (Esquema CXLVII) - - ÍMfiOH'THFíHjO Compuesto 175 El compuesto 175 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 174. ""? NMR (DMSO-d6 400 MHz) : d 11.60(br, 1H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.56 (dd, J = 7.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 7.6 Hz, J =2.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J =8.4 Hz , 2H) , 7.31-7.39 (m, 2H) , 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.4 (d, J =6.4 Hz, 3H) , 1.45-1.48 (m, 2H) , 1.16-1.19 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 520.1.
El compuesto 175a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 174a. 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz): d 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.62-7.68 (m, 4H) , 7.52-7.54 (m, 1H) , 7.41-7.47 (m, 3H) , 7.31-7.35 (m, 1H) , 7.24-7.28 (m, 1H) , 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.47-1.49 (m, 5H) , 1.16-1.17 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 520.1.
Síntesis del compuesto 176 - - Ruta sintética (Esquema CXLVIII) Compuesto 176 A una solución agitada enfriada en hielo del compuesto CXLVIII-1 (5 g, 30.8 mmol) en EtOH anhidro (25 mi) se agregó NaOEt (1.84 g, 27 mmol) en 20 mi EtOH anhidro por goteo. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0°C y se agregó nitrito de amilo (5.42 g, 46.2 mmol) por goteo. Después de 40 minutos, se agregaron 25 mi de EtOH. Después de agitar durante 2 horas, la NMR indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1N de HC1 y NaHC03 saturado y se concentró. El residuo se purificó con columna lavada (éter de petróleo : EtOAc = 100:1 ~ 4:1) para proporcionar el compuesto deseado CXLV II-2 - - (3 g, rendimiento: 51%) .
A una suspensión del compuesto CXLVIII-2 (25 g, 130.8 mmol) y K2C03 (108 g, 785 mmol) en H20 (130 mi) se agregó una suspensión de NH20H.HC1 (90.9 g, 1.31 mol) y K2C03 (90.9 g, 650 mmol) en 200 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EA (120 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (50 mi) y se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (éter de petróleo/ : EtOAc = 5/1) para proporcionar el compuesto CXLVIII-3 (5.9 g, rendimiento 22%).
A una solución del compuesto CXLVIII-3 (1 g, 4.85 mmol) en DCM (10 mi) y piridina (20 mi) se agregaron di-ter-butil dicarbonato (2.72 g, 12.5 mmol) y DMAP (1.22 g, 9.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (100 mi) y se lavó con H20 (50 mi x 2) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04í se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (éter de petróleo : EtOAc = 100:1 ~ 5:1) para proporcionar el compuesto CXLVIII-4 (1 g, rendimiento: 67 %) .
- - Una mezcla del compuesto CXLVIII-4 (1 g, 3.2 mmol) , polvo de hierro (900 mg, 16 mmol) y NH4C1 (170 mg, 3.2 mmol) en EtOH (30 mi) y H20 (3 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de filtrar, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo CXLVIII-5 (800 mg, rendimiento: 90.6%), que se utilizó directamente sin purificación adicional.
A una solución del compuesto CXLVIII-5 (828 mg, 3 mmol) en 52 mi de dibromometano seco, se agregó bromuro de benciltrietil amonio (3.11 g, 13.5 mmol) seguido por la adición por goteo de ter-butil nitrito (3.1 g, 30 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrógeno durante 3 horas y se monitoreó mediante TLC (éter de petróleo: EtOAc = 10:1). Al completarse, la reacción se templó mediante la adición de solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (éter de petróleo : EtOAc = 100:1 ~ 7:1) para proporcionar el compuesto CXLVIII-6 (350 mg, rendimiento 34 %) .
Una mezcla del compuesto CXLVIII-6 (350 mg, 0.8 mmol), el compuesto CXLVIII-6A (364 mg, 1.2 mmol) - - Pd (dppf) Cl2. CH2C12 (65 mg, 0.08 mmol) , acetonitrilo (6 ml) y NaHC03 saturado acuoso (6 ml) se agitó a 110°C durante 30 minutos bajo microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con etil acetato (5 ml x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (éter de petróleo: EtOAc = 100:1 ~ 2:1) para proporcionar el compuesto CXLVIII-7 (100 mg, rendimiento 29%) y el compuesto CXLVIII-8 (120 mg, rendimiento 37.5%) A una solución enfriada en hielo del compuesto CXLVIII-7 (100 mg, 0.23 mmol) en DCM anhidro (3 ml) se agregó HCl/EA (5 ml, 4N) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, la mezcla se ajustó a un pH = 7 con Na2C03 acuoso y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04í y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (éter de petróleo : EtOAc = 100:1 ~ 2:1) para proporcionar el compuesto CXLVIII-8 (50 mg, rendimiento 65%) .
Se agregó NaH (15 mg, 0.375 mmol) a una solución del compuesto CXLVIII-8 (50 mg, 0.15 mmol) en THF (7 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se agregó el compuesto CXLVIII-8A (43 mg, 0.15 mmol) en 2 ml de THF por goteo, y la mezcla de reacción se agitó a reflujo - - durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (5 mi) , y se extrajo con EtOAc (20 mi x 2) , la capa orgánica combinada se concentró, el residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Preparación del compuesto 176 A una solución agitada del compuesto CXLVIII-9 (crudo proveniente de la etapa anterior) en eOH/H20 (5 ml/1 mi) se agregó LiOH (40 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, se agregó agua (10 mi) , se ajustó el pH a 3 con 1N de HC1, y se extrajo con EtOAc (15 mi x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 176 (14 mg, sobre el rendimiento durante dos etapas: 14.4%). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 492.1.
Preparación del compuesto 176a A una solución del compuesto 176 (14 mg, 0.029 mmol) en CH3CN (3 mi) se agregó NaOH acuoso (0.05 N, 0.58 mi) , y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar el compuesto 176a (10 mg, rendimiento: 69.4%) . ¾ NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 7.79-7.81 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.29-7.38 (m, 5H) , - 5.70 (q, 1H) , 1.45 (brs, 2H) , 1.40 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.14 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z ( +Na) + 492.1.
Síntesis del compuesto 177 Ruta sintética (Esquema CXLIX) Compuesto 177a El compuesto 177 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 176. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 526.1.
El compuesto 177a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 176a. ? MR (DMSO-d6, 400 Hz) : d 7.77-7.84 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.32-7.46 (m, 6H) , 5.94 (q, 1H) , 1.46 (brs, 2H) , 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.15 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z (M+Na)+ 526.1.
Síntesis del compuesto 178 Ruta sintética (Esquema CL) - - CU Ct-17 - - Compuesto 178 Se agregó anhídrido acético (50 mi, 0.55 mol) a una solución del compuesto CL-1 (34 g, 0.5 mol) en etil acetato (800 mi) . La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó carbonato de potasio anhidro (137.5 g, 1 mol), y continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró después a través de un parche de celita y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto deseado CL-2 como un sólido blanco (52 g, rendimiento 95%) .
Se agregó nitrometano (132 mi, 0.98 mol) por goteo a una solución de KOtBu (23 g, 0.21 mol) en THF anhidro (400 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó una solución del compuesto CL-2 (23 g, 0.21 mol) en - - THF (400 mi) durante un período de 30 minutos, después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente . La sal de nitronato formada se filtró, se lavó con THF y se disolvió en agua. La solución acuosa se acidificó con HC1 concentrado a un pH = 3 y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron bajo presión reducida; el producto crudo se obtuvo sin purificación adicional y se utilizó directamente para la siguiente etapa (17.3 g, rendimiento 80%).
A una solución del compuesto CL-3 (23 g, 0.22 mol) en EtOH (600 mi) se agregó hidrocloruro de hidroxil amina (15.6 g, 0.22 mol) y ácido acético (80 mi) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04 anhidro. Después de evaporar el solvente, el producto crudo se obtuvo sin purificación adicional y se utilizó directamente para la siguiente etapa (20.6 g, rendimiento 80%).
A una solución del compuesto CL-4 (19 g, 0.16 mol) en THF (200 mi) se agregó cloruro de etil oxalilo (19 mi, 0.16 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en THF y se trató con una solución de Et3N (16 mi, 0.32 mol) en THF (20 mi) y se agitó durante 3 horas. El solvente se retiró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 8/1) para proporcionar el compuesto CL-5 como un aceite amarillo (5.4 g, rendimiento 16.8%).
El compuesto CL-5 (5.4 g, 27 mmol) se suspendió en NH4C1 saturado (200 mi) y se trató con polvo de Zn (15 g, 230 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se agregó etil acetato. Después de agitar durante 20 minutos, el Zn se filtró. Se tomó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro. (4 g, rendimiento 87%) .
A una solución agitada del compuesto CL-6 (2 g, 11.8 mmol) y Et3N (3.9 mi, 28.2 mmol) en CH2C12 seco (30 mi) se agregó una solución de trifosgeno (1.17 g, 3.9 mmol) en CH2C12 (10 mi) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 horas y después se trató con el compuesto CL-6A (1.43 g, 11.8 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 horas. Después del retiro del solvente, el residuo se dividió entre etil acetato y solución saturada de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta el residuo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 6/1) para proporcionar el compuesto CL-7 como un sólido amarillo claro (1.8 g, rendimiento 50%).
A una solución agitada del compuesto CL-7 (1.1 g, 3.5 mmol) en THF anhidro (30 mi) se agregó hidruro de litio aluminio (0.26 g, 6.9 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente y se templó con la adición por goteo de agua. La mezcla se lavó con 2N de HC1 y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 4/1) para proporcionar el compuesto CL-8 como un aceite amarillo claro (0.76 g, rendimiento 80%) .
A una solución del compuesto CL-8 (0.82 g, 2.97 mmol) en CH2C12 (30 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (2.5 g, 5.94 mmol) . La suspensión se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó una solución de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (v/v = 1:1, 50 mi) mientras se mantuvo la temperatura a 20 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos seguido por extracción con CH2C12. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto crudo, y después se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 8/1) para proporcionar el compuesto CL-9 como un aceite amarillo claro (0.6 g, rendimiento 73%).
- - A una solución del compuesto CL-11 (20 g, 0.1 mol) en HOAc (100 mi) se agregó por goteo ácido nítrico (7.26 mi, 0.1 mol) a temperatura ambiente. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se vació sobre agua fría y se extrajo con etil acetato. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro. Después el solvente se evaporó para proporcionar el producto crudo y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto CL-11 como un sólido amarillo (7.4 g, rendimiento 30%).
A una solución del compuesto CL-11 (4.5 g, 18.4 mmol) en HOAc (50 mi) se agregó polvo de zinc (24 g, 367.2 mmol) bajo enfriamiento en un baño de hielo, con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El zinc se filtró utilizando celita, el filtrado se ajustó a neutralidad con hidrogencarbonato de sodio, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (DCM/EA=7/1) para proporcionar el compuesto CL-12 como un sólido café (2.4 g, rendimiento: 61.5%) .
A una solución del compuesto CL-13 (10 g, 63.3 mmol) en THF (300 mi) se agregó tri-ter-butoxhidruro de litio aluminio (48 g, 189.9 mmol) . Después de agitar durante 12 - - horas, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, y después se lavó con HC1 acuoso (1 M) , la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Se retiró el solvente bajo presión reducida para obtener el compuesto del título CL-14 que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (7 g, rendimiento: 87.5%) .
A una solución del compuesto CL-14 (7 g, 53.8 mmol) en CH2C12 (300 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (46 g, 107.7 mmol). La suspensión se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó una solución de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (v/v = 1:1, 500 mi) mientras se mantuvo la temperatura a 20°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos seguido por extracción con CH2C12. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto CL-15 como un aceite amarillo claro (1.6 g, rendimiento: 24%) .
El compuesto CL-15 (0.96 g, 7.42 mmol) y el compuesto CL-12 (1.75 g, 8.16 mmol) se disolvieron en metanol anhidro (30 mi) . A esta solución se agregaron tamices moleculares de 4A. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en CH2C12. A esta solución se agregó DDQ (1.85 g, 8.9 mmol) y la - - mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NH4C1 saturado acuoso, la fase acuosa se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se combinó y se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto CL-16 como un aceite amarillo (1.9 g, rendimiento: 80%) .
A una solución del compuesto CL-16 (2 g, 618 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó 10% Pd/C (200 mg) , y la mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 1 hora. Después de la filtración a través de celita y el lavado con MeOH, el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CL-17 como un sólido blanquecino (0.36 g, rendimiento: 25.7%).
A una solución del compuesto CL-17 (300 mg, 1.29 mmol) en Ac20 (6 mi) se agregó por goteo ácido nítrico (0.3 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se vació sobre agua fría y se extrajo con etil acetato. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después el solvente se evaporó para proporcionar el producto crudo, y después se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 5/1) para proporcionar el compuesto CL-18 - - como un sólido amarillo (100 mg, rendimiento: 27.9%) .
A una solución del compuesto CL-18 (100 mg, 0.26 mmol) en HOAc (5 mi) se agregó polvo de zinc (468 mg, 7.19 mmol) bajo enfriamiento en un baño de hielo-agua, con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El zinc se filtró utilizando celita, el filtrado se ajustó a neutralidad con hidrogencarbonato de sodio, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 1/1) para proporcionar el compuesto CL-19 como un sólido café (45 mg, rendimiento: 50.5%) .
El compuesto CL-9 (55 mg, 0.199 mmol) y el compuesto CL-19 (45 mg, 0.18 mmol) se disolvieron en metanol anhidro (5 mi) . A esta solución se agregaron tamices moleculares de 4A. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en CH2C12. A esta solución se agregó DDQ (49 mg, 0.216 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas . La reacción se diluyó con NH4C1 saturado acuoso, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA = 2/1) para proporcionar el compuesto CL-20 como un sólido amarillo claro (40mg, rendimiento: 44.4%).
Preparación del compuesto 178 A una solución del compuesto 20 (40 mg, 0.08 mmol) en MeOH/H20 (v/v = 4:1, 8 mi) se agregó LiOH.H20 (17 mg, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante la noche. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se dividió con etil acetato, la fase orgánica se extrajo con agua. El extracto acuoso combinado se acidificó a un pH 5 con HC1 acuoso (1 M) . La fase acuosa se extrajo con etil acetato. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 178 como un sólido blanco (llmg, rendimiento: 28%). """HNMR (CD30D, 400MHz) d 7.99 (s, 1H) , 7.84 (S, 1H) , 7.50-7.20 (m, 5H) , 5.85 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.79-1.75 (m, 2H) , 1.71-1.66 (m, 2H) , 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 489.3.
Síntesis del compuesto 179 Ruta sintética (Esquema CLI) - - Compuesto 179 Compuesto 179a El compuesto 179 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m / z (M+H)+ 551.1.
El compuesto 179a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. ?? MR (400MHz, DMSO-d6) : 59.56 (s, 1 H) , 7.77 (d, J=6.8 Hz, 1 H) , 7.55-7.33 (m, 10 H) , 5.72 (q, 1 H) , 2.32 (s, 3 H) , 1.49 -1.51 (m, 5 H) , 1.18 -1.22 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 551.1.
Síntesis del compuesto 180 Ruta sintética (Esquema CLII) - - Compuesto 180 La mezcla del compuesto CLII-1 (3 g, 13.45 mmol) , el compuesto CLII-IA (3.65 g, 14.34 mmol), KOAc (2.64 g, 26.9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.3 g) en dioxano (50 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=20:1) para proporcionar el compuesto CLII-2 (1.7 g, rendimiento 46.45%) MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.0.
A una solución del compuesto CLII-2 (851 mg, 3.129 - - mmol) en DME/H20 (20 mi, v/v =3:1), se agregaron Na2C03 (0.552 g, 2.61 mmol) y el compuesto CLII-2A (1.1 g, 2.61 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd (dppf)Cl2 (95 mg, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua, y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA=5:1) para proporcionar el compuesto CLII-3 (500 mg, rendimiento: 36.5%) MS (ESI) m/z (M+H) + 439.0.
A una solución de p-TsOH-H20 (1.56 g, 8.2 mmol) en MeCN (30 mi) se agregó el compuesto CLII-3 (1.2 g, 2.73 mmol) a 10-15°C. Después se agregó una solución de NaN02 (1.13 g, 6.8 mmol) y KI (0.377 g, 5.467 mmol) en H20 (10 mi) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos después se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC mostró que la reacción se había completado, se agregó H20 (10 mi) , NaHC03 saturado (10 mi) y Na2S203 saturado (20 mi), y se extrajo con EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA=3:1) para proporcionar el compuesto CLII-4 (800 mg, rendimiento 53.3%) MS (ESI) m/z (M+H)+ 549.9.
A una solución del compuesto CLII-4 (800 mg, 1.45 - - mmol) en DME/H20 (20 mi, v/v =3:1) se agregó Na2C03 (307.4 mg, 2.9 mmol) y el compuesto CLII-4A (527 mg, 1.745 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd(dppf)Cl2 (80 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA=2:1) para proporcionar el compuesto CLII-5 (500 mg, rendimiento 61.14%) MS (ESI) /z (M+H)+ 598.9.
Preparación del compuesto 180 A una solución del compuesto CLII-5 (400 mg, 0.709 mmol) en MeOH (3 mi) , THF (3 mi) y H20 (3 mi) , se agregó LiOH (148.9 mg, 3.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, la mezcla se ajustó a un pH=2 con HC1 (1N) y se extrajo con EtOAc (20 mlx3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 180 (90 mg, rendimiento: 12.8%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 587.0.
Preparación del compuesto 180a A una solución del compuesto 180 (30 mg, 0.0545 mmol) en MeOH (1 mi) y MeCN (5 mi) se agregó 0.05 N de - - solución de hidróxido de sodio (1.091 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto 180a. ¾ MR (400MHz, DMSO-d6) : 57.68 (d, J=7.2Hz, 1 H) , 7.36-7.44 (m, 6 H) , 7.28-7.33 (m, 3 H) , 5.94-5.98 (q, 1 H) , 2.33 (s, 3 H) , 1.45 (d, J=6.8Hz, 3 H) , 1.23 -1.26 (m, 2 H) , 0.70 -0.72 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 587.0.
Síntesis del compuesto 181 Ruta sintética (Esquema CLIII) El compuesto 181 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m/z (M+H) + 516.1.
- - El compuesto 181a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : d 9.55 (br, 1H) , 7.60-7.65 (m, 1H) , 7.51-7.56 (mf 4H) , 7.40-7.46 (m, 3H) , 7.34-7.38 (m, 2H) , 5.94-5.96 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.51-1.53 (m, 3H) , 1.41-1.43 (m, 2H) , 1.06-1.08 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 569.0.
Síntesis del compuesto 182 Ruta sintética (Esquema CLIV) Compuesto 182 El compuesto 182 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m/z (M+H)+ 535.1.
El compuesto 182a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. ¾ NMR (DMSO-dg, 400MHz) : d 9.09 (s, 1H) , 7.28-7.61 (m, 11H) , 5.71-5.72 (q, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.50 (d, ,7=6.4 Hz, 3H) , - - 1.22-1.23 (m, 2H) , 0.74-0.75 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 535.1.
Síntesis del compuesto 183 Ruta sintética (Esquema CLV) Compuesto 183 El compuesto 183 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m/z (M+H)+ 535.1.
El compuesto 183a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. ? MR (400MHz, DMSO-d6) : d 7.59-7.61 (m, 2H) , 7.48-7.50 (ra, 2H) , 7.26-7.36 (m, 7H) , 5.69-5.71 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.52 - - (br, 5H) , 1.05 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 535.0.
Síntesis del compuesto 184 Ruta sintética (Esquema CLVI) Compuesto 184 El procedimiento sintético detallado para el compuesto CLVI-1 se ha descrito en la síntesis del compuesto 119.
El compuesto 184 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 119. MS (ESI) m / z (M+H)+ 517.1.
El compuesto 184a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 119a. XH MR (400MHz, DMSO-d6) : d 8.97 (s, 1 H) , 7.56-7.62 (m, 5 H) , 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.27-7.35 (m, 5 H) , 5.69-5.70 (q, 1 H) , 2.33 (s, 3 H) , 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.29-1.31 (m, 2 H) , 0.80-0.83(m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 517.1.
- - Síntesis del compuesto 185 Ruta sintética (Esquema CLVII) El procedimiento sintético detallado para el compuesto CLVII-1 se ha descrito en la síntesis del compuesto 117.
El compuesto 185 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m/z (M+H)+ 517.2.
El compuesto 185a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. 1H MR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 9.01 (br, 1H) , 7.57-7.61 (m, 1H) , 7.40-7.47 (m, 6H) , 7.27-7.34 (m, 5H) , 5.73-5.78 (q, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.48(d, J=6.4Hz, 3H) , 1.34-1.36 (m, 2H) , 0.85-0.88 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 517.2.
Síntesis del compuesto 186 - - Ruta sintética (Esquema CLVIII) El compuesto 186 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m / z (M+H)+ 567.1.
Compuesto 186a. 1H N R (DMSO-d6í 400 MHz) : d 7.81 (s, 1H) , 7.52-7.61 (m, 2H) , 7.42-7.45 (m, 2H) , 7.28-7.38 (m, 6H) , 5.95-6.01 (q, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.45 (d, J=6.4Hz, 3H) , 1.21-1.22 (m, 2H) , 0.72-0.74 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 567.1.
Síntesis del compuesto 187 Ruta sintética (Esquema CLIX) Compuesto 187 El compuesto 187 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m/z (M+H)+ 567.1.
El compuesto 187a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. 1H MR (DMSO-d6, t=80, 400MHz) : d 8.92 (s, 1 H) , 7.81 (s, 1 H) , 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.26-7.33 (m, 2H) , 5.97 (q, 1 H) , 2.33 (s, 3 H) , 1.44 (m, 5 H) , 0.94 (br, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 567.1.
Síntesis del compuesto 188 Ruta sintética (Esquema CLX) - - Compuesto 188 Compuesto 188a El compuesto 188 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117.
El compuesto 188a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. ""? MR (DMSO-dg, 400 MHz) : d 9.40 (br, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.27-7.72 (m, 11 H) , 5.74-5.76 (q, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.51-1.53 (m, 3H) , 1.19-1.21 (m, 2H) , 0.70-0.72 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 533.1.
Síntesis del compuesto 189 Ruta sintética (Esquema CLXI) El compuesto 189 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117. MS (ESI) m/z (M+H)+ 524.1.
El compuesto 189a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 117a. 1H MR (400MHz, DMS0-d6 ): d 9.46 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.99-8.01 (m, 1H) , 7.60-7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.49-7.50 (m, 1H) , 7.25-7.39 (m, 7H) , 5.62-5.64 (q, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.43 (br, 3H) , 1.20-1.21 (br, 2H) , 0.71-0.72 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 524.0.
Síntesis del compuesto 190 Ruta sintética (Esquema CLXII) Compuesto 190 A una solución del compuesto CLXII-1 (6 g, 25 mmol) en THF (30 mi) se agregó BH3.THF (1 M, 60 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . Después de completar, se agregó agua (50 mi) a la mezcla y después se lavó con NaHC03 saturado. El acuoso se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto CLXII-2 (4.5 g, rendimiento: 79%).
A una solución del compuesto CLXII-2 (4 g, 18 mmol) en DCM (40 mi) se agregó PBr3 (2.44 g, 9 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la - - noche. Después de completar, se agregó agua (50 mi), la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto CLXII-3 (4 g, rendimiento: 78%) .
A una solución del compuesto CLXII-3 (3 g, 10.5 mmol) en DMF (15 mi) se agregó NaCN (1 g, 21 mmol) a 0°C y después se agregó H20 (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. Después se agregó agua (50 mi) seguido por NaHC03 saturado (30 mi) . Esta mezcla se extrajo con etil acetato (50 mi x 3) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto CLXII-4 (2.3 g, rendimiento 93%).
A una solución del compuesto CLXII-4 (2 g, 8.6 mmol) en H20 (20 mi) se agregó KOH (1.9 g, 34.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. Después de completar, la mezcla se lavó con etil acetato (20 mi) . Después se ajustó el pH a 5-6 por medio de 1N de HC1, la mezcla se extrajo con etil acetato (20 mi x 3) . La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto CLXII-5 (1.5 g, rendimiento: 69%) .
La mezcla del compuesto CLXII-5 (1 g, 4 mmol) en HCl/MeOH (4M, 25 mi) se agitó a 80°C durante 3 horas. Después se concentró para proporcionar el compuesto CLXII-6 (0.8 g, rendimiento 75.7%), que se utilizó directamente para - - la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada del compuesto CLXII-6 (0.8 g, 3 mmol) , el compuesto CLXII-6A (196 mg 3.6 mmol) , KOAc (588 mg 6 mmol) en dioxano (30 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.15 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi), y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 8:1) para proporcionar el compuesto CLXII-7 (600 mg, rendimiento 64.3%). MS (ESI) m/z (M+H) +311.2.
A una solución agitada del compuesto CLXII-7 (123.8 mg, 0.33 mmol), el compuesto CLXII-7A (150 mg 0.33 mmol), Na2C03 (127.4 mg, 0.399 mmol) en D E (30 mi) y H2O(10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (70.6 mg, 0.66 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para proporcionar el - - compuesto CLXII-8 (150 mg, rendimiento 82%) . MS (ESI) m/z ( +H)+ 555.1.
Preparación del compuesto 190 A una solución del compuesto CLXII-8 (150 mg, 0.27 mmol) en MeOH (5 mi) , THF (5 mi, H20 (5 mi) se agregó LiOH-H20 (68 mg, 1.62 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar, se agregó agua (20 mi), HC1 (2 N) a un pH = 3, se extrajo con EtOAc (25 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 190 (90 mg, rendimiento: 61.6%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 541.1.
Preparación del compuesto 190a A una solución del compuesto 190 (91.8 mg 0.17 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó NaOH (0.05N, 3.39 mi) a 0°C, la mezcla se agitó durante una hora, después la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar el compuesto 190a. ¾ NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) : d 7.48-7.60 (m, 6H) , 7.25-7.37 (m, 5H) , 6.12-6.14 (q, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.52-1.56 (br, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 541.1.
Síntesis del compuesto 191 Ruta sintética (Esquema CLXIII) Compuesto 191 A una solución del compuesto CLXIII-1 (20 g, 85 mmol) en THF (300 mi) se agregó BH3.THF (1 M, 204 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de completar, se agregó agua (100 mi) a la mezcla y después se lavó con NaHC03 saturado. El acuoso se extrajo con EtOAc (200 mi x 3) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto CLXIII-2 (11.1 g, rendimiento: 59%) .
A una solución del compuesto CLXIII-2 (11 g, 50 mmol) en DCM (120 mi) se agregó PBr3 (6.8 g, 25 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar, se agregó agua (100 mi) a la mezcla. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto CLXIII-3 (15 g, rendimiento crudo 100 %) .
A una solución del compuesto CLXIII-3 (15 g, 53 mmol) en DMF (150 mi) se agregó NaCN (3.9 g, 80 mmol) a 0°C y después se agregó H20 (20 mi) . Esta mezcla se agitó a 25°C durante 15 horas. Después de completar, se agregó agua (120 mi) seguido por NaHC03 saturado (300 mi) . La mezcla se extrajo con etil acetato (150 mi x 3) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04/ se filtró, y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto CLXIII-4 (10 g, rendimiento: 90 %) .
A una solución agitada del compuesto CLXIII-4 (1.90 g, 8.3 mmol) y l-bromo-2-cloroetano (1.43 g, 10 mmol) en DMSO (25 mi) se agregó NaH (0.65 g, 16.4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregó agua (30 mi) , y se extrajo con EtOAc (30ml x 3) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto CLXIII-5 (1.70 g, rendimiento: 80.6 %) , que se utilizó directamente sin purificación adicional.
La mezcla del compuesto CLXIII-5 (1.70 g, 6.7 mmol) en KOH (4N, 10 mi) se agitó a 100°C durante 12 horas.
Después se agregó H20 (30 mi) , y la mezcla se lavó con t-BuOMe, después se agregó HC1 (2N) a un pH = 2, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo para obtener el compuesto CLXIII-6 (1.72 g, rendimiento: 93.5%), que se utilizó directamente sin purificación adicional.
El compuesto 191 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190 (70 mg, rendimiento: 38.3%). MS (ESI) m/z (M+H) + 567.1.
El compuesto 191a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190a. H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): d 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.57-7.62 (m, 3H) , 7.41-7.49 (m, 3H) , 7.31-7.37 (m, 3H) , 5.98-6.18 (q, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.48 (d, J=5.6Hz, 3H) , 1.34 (br, 2H) , 0.71 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 567.1.
Síntesis del compuesto 192 Ruta sintética (Esquema CLXIV) - - Compuesto 192 El compuesto 192 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190. MS (ESI) m/z (M+H)+ 541.2.
El compuesto 192a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190a. NMR (400 MHz , DMSO-d6/ t=80) : d 9.04 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.58-7.62 (m, 3H) , 7.39-7.49 (m, 4H) , 7.28-7.39 (m, 2H) , 5.97-6.02 (q, 1H) , 3.45(s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 541.1.
Síntesis del compuesto 193 Ruta sintética (Esquema CLXV) - - Compuesto 193 El compuesto 193 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190. MS (ESI) m/z (M+H)+ 521.2.
El compuesto 193a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190a. ?? NMR (DMS0-d6( 400MHz) : d 9.01 (s, 1H) , 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.30-7.43 (m, 6H) , 7.07-7.28 (m, 4H) , 5.99-6.04 (q, 1H) , 3.35 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.23(s, 3H) , 1.47 (d, J=5.2Uz, 3H) MS (ESI) m/z (M+H)+ 521.1.
Síntesis del compuesto 194 Ruta sintética (Esquema CLXVI) - - Compuesto 194 Compuesto 194a La mezcla del compuesto CLXVI-1 (652 mg, 2.42 mmol) , el compuesto CLXVI-1B (400 mg, 2.9 mmol) , DPPA (800 mg, 2.9 mmol) y Et3N (488 mg, 34.8 mmol) en tolueno (100 mi) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CLXVI-2 (450 mg, rendimiento 45.7%) .
El compuesto 194 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44 (1 g, rendimiento 68.9%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 517.2.
El compuesto 194a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.99 (br, 1H) , 7.70 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.36-7.42 (m, 3H) , 7.01-7.17 (m, 3H) , 5.73-5.78 (q, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.48(d, .7=6.4HZ, 3H) , 1.27-1.30 (m, 2H) , 0.74-0.76 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 517.1.
Síntesis del compuesto 195 Ruta sintética (Esquema CLXVII) CLXVH-3A El compuesto 195 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190. MS (ESI) m / z (M+H)+ 525.1.
El compuesto 195a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 190a. ?? NMR (400MHz, DMSO-d6) : d 9.20 (s, 1 H) , 7.53-7.64 (m, 4 H) , - 7.23-7.45 (m, 7 H) , 5.93-6.04 (q, 1 H) , 3.29 (s, 2 H) , 2.23 (s, 3 H) , 1.49 (d, J=6.4Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 525.1.
Síntesis del compuesto 196 Ruta sintética (Esquema CLXVIII) Compuesto 196 Los compuestos 196 y 196a se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis de los compuestos 190 y 190a. Compuesto 196a: ¾ NMR (H13213-133-2A DMSO-dg) : d 9.45(s, 1H) , 7.77-7.83 (m, 2H) , 7.56-7.65 (ra, 4H) , 7.44-7.48 (m, 3H) , 7.21-7.36 (m, 2H) , 5.95-5.97(q, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.52 (d, J=6.4 Hz , 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 547.1.
Síntesis del compuesto 197 - - Ruta sintética (Esquema CLXIX) El compuesto 197 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 191. MS (ESI) m/z (M+H)+ 551.1.
El compuesto 197a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 191a. ""? MR (DMSO-dg, 400MHz): d 9.00(s, 1H) , 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.30-7.36 (m, 5H) , 5.97-6.00 (q, 1H) , 2.29(s, 3H) , 1.47(d, J=5.2 Hz, 3H) , 1.28-1.29 (m, 2H) , 0.73-0.74 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 551.1.
Síntesis del compuesto 198 Ruta sintética (Esquema CLXX) - - Compuesto 198 Compuesto 198a A una solución de (s) -MeCBS en tolueno (3.3 mi de 1.0 M, 3.3 mmol) se agregaron solución de BH3-THF en THF (42 mi de 0.94 M, 39.5 mmol) y el compuesto CLXX-1 (10 g, 65.8 mmol) en THF (58 mi) simultáneamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completar la adición de las soluciones de BH3-THF y el compuesto CLXX-1, la solución de reacción se dejó agitar durante 10 minutos antes de templar con una solución de HC1 (132 mi de 2 M, 264 mmol) . Se agregó EtOAc (100 mi) , y la fase orgánica se lavó con soluciones saturadas acuosas de KC1 (30 mi x 3) , NaHC03 (30 mi x 3) , y KC1 (30 mi x 3) . La fase orgánica se secó después sobre Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA = 3:1) para proporcionar el compuesto CLXX-2 (6.7 g , rendimiento 67%).
El compuesto 198 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44 (850 - - mg, rendimiento 73.3%) . MS (ESI) m/z (M+H) + 533.2.
El compuesto 198a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. XH NMR (400MHZ, DMSO-d6) : d 7.71 (d, J=8.4 HZ , 2 H) , 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 7.30-7.42 (m, 6 H) , 5.77 (q, 1 H) , 2.30 (s, 3 H) , 1.49 (d, J=6.0 Hz, 3 H) , 1.26- 1.27 (m, 2 H) , 0.72-0.73 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 533.2.
Síntesis del compuesto 199 Ruta sintética (Esquema CLXXI) La síntesis del compuesto CLXXI-3 se describió en la síntesis del compuesto 181. La síntesis del compuesto CLXXI-3B se describió en la síntesis del compuesto 171.
El compuesto 199 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 181. MS (ESI) m/z (M+H)+ 552.1.
El compuesto 199a se preparó de manera análoga al - - procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 181a. E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.48 (br, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.30-7.48 (m, 10H) , 6.00-6.04 (q, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 1.48-1.49 (m, 3H) , 1.41-1.42 (m, 2H) , 1.02-1.03 (m, 2H) . S (ESI) m/z (M+H)+ 552.1.
Síntesis del compuesto 200 Ruta sintética (Esquema CLXXII) Compuesto 200 La síntesis del compuesto CLXXII-3C se describió en la síntesis del compuesto 170.
El compuesto 200 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199. MS (ESI) m/z (M+H)+ 518.2.
El compuesto 200a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199a. ¾ NMR (DMS0-d6í 400 MHz): d 7.68 (s, 1H) , 7.32-7.41 (m, 11H) , - - 5.77-5.79 (q, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 1.49 (d, J=6.0Hz, 3H) , 1.31 (br, 2H) , 0.79 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 518.2.
Síntesis del compuesto 201 Ruta sintética (Esquema CLXXIII) Compuesto 201 El compuesto 201 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199. MS (ESI) m/z (M+H)+ 531.1.
El compuesto 20la se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199a. MR (400MHz, DMSO-de) : d 9.75 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.62 (d, J=6.8Hz, 1 H) , 7.33-7.45 (m, 10 H) , 5.76 (q, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 1.48-1.53 (m, 5 H) , 1.19-1.21 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 534.2.
Síntesis del compuesto 202 Ruta sintética (Esquema CLXXIV) - Compuesto 202 Compuesto 202a El compuesto 202 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199. MS (ESI) m / z (M+H)+ 568.1.
El compuesto 202a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199a. ? N R (400 MHz , DMSO-d6) : 59.85 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.62 (m, 2 H) , 7.33-7.45 (m, 8 H) , 5.99-6.00 (q, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 1.48-1.55 (m, 5 H) , 1.19-1.21 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 568.1.
Síntesis del compuesto 203 Ruta sintética (Esquema CLXXV) - - El compuesto 203 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199. MS (ESI) m/z (M+H)+ 500.2.
El compuesto 203a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199a. 1H MR (400 MHz , DMSO-d6) : <5 7.79 (s, 1H) , 7.28-7.45 (m, 12H) , 5.78-5.82 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.26-1.27 (m, 2H) , 0.73-0.75 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 500.2.
Síntesis del compuesto 204 Ruta sintética (Esquema CLXXVI) - - El compuesto 204 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199. MS (ESI) m / z (M+H)+ 500.1.
El compuesto 204a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199a. ""? MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7.65 (s, 1H) , 7.28-7.52 (m, 12H) , 3.68 (s, 3H) , 1.48(d, J=6.4 Hz, 2H) , 1.31-1.32 (m, 2H) , 0.79-0.80 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 500.1.
Síntesis del compuesto 205 Ruta sintética (Esquema CLXXVII) - - Compuesto 205 Compuesto 205a El compuesto 205 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199. MS (ESI) m/z (M+H)+ 518.1.
El compuesto 205a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 199a. XH NMR (400MHz, DMSO-d6 ): d 9.23 (br, 1H) , 7.52-7.55 (m, 3H) , 7.26-7.40 (m, 9H) , 5.69-5.74 (q, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 1.43-1.45 (d, J=6.4Hz, 3H) , 1.24-1.26 (br, 2H) , 0.73-0.72 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 518.0.
Síntesis del compuesto 206 Ruta sintética (Esquema CLXXVIII) A una solución agitada del compuesto CLXXVIII-1 (100 mg, 0.42 mmol) , el compuesto CLXXVIII-1A (144 mg 0.5 mmol) en THF (15 mi) se agregó NaH (28.8 mg 1.2 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CLXXVIII-2 (80 mg, rendimiento 50%) .
A una solución agitada del compuesto CLXXVIII-2 (70 mg, 0.18 mmol), el compuesto CLXXVIII-2A (65 mg 0.2mmol), Na2C03 (38 mg 0.36 mmol) en DME (10 mi) y H20 (2 mi) se agregó Pd (dppf ) CI2 (7 mg, 0.01 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró, después se agregó H20 (10 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto CLXXVIII-3 (30 mg, rendimiento 34%) .
Preparación del compuesto 206 A una solución del compuesto CLXXVIII-3 (30 mg, 0.06 mmol) en MeOH (2 mi), THF (2 mi), H20 (2 mi) se agregó LiOH-H20 (13 mg, 0.3 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar, se agregó agua (10 mi) , HC1 (2 N) a un pH = 2, se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 206 (17 mg, rendimiento: 60.7%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.1.
Preparación del compuesto 206a A una solución del compuesto 206 (17 mg) en MeOH (5 mi) se agregó NaOH (0.05N, 0.73 mi) se agitó durante una hora, después la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar el compuesto 206a. XH MR (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.99 (s, 1H) , 7.64-7.65 (m, 4H) , 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.30-7.41 (m, 7H) , 5.51-5.61 (q, 1H) , 1.46(d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.42 (br, 2H) , 1.07 (br, 2H) . MS (ESI) m/z ( +H) + 469.1.
Sxntesis del compuesto 207 Ruta sintética (Esquema CLXXIX) La mezcla del compuesto CLXXIX-1 (2 g, 7.8 mmol), el compuesto CLXXIX-1A (1.4 g, 9.4 mmol), DPPA (2.58g, 9.4 mmol) y Et3N (1.58 g, 15.'6 mmol) en tolueno (50 mi) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 (20 mi) y DC (50 mi) , la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mi x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante - - cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CLXXIX-2(1.2 g, rendimiento 40.96%) .
Na2C03 (294 mg, 2.77 mmol) y el compuesto CLXXIX-2A (0.63 g, 1.66 mmol) se agregaron a una solución del compuesto CLXXIX-2 (0.52 g, 1.38 mmol) en DME/H20 (20 mi, v/v = 3/1), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd (dppf)Cl2 (60 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CLXXIX-3 (300 mg, rendimiento: 39.5%) .
Preparación del compuesto 207 A una solución agitada del compuesto CLXXIX-3 (300 mg, 0.56 mmol) en MeOH/H20 (15 mi, v/v = 5/1) se agregó LiOH (118.8 mg, 2.83 mmol). Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo, la capa acuosa se ajustó a un pH 2 con 1N de HC1, y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 207 (90 mg, rendimiento: 30.7%).
- - Preparación del compuesto 207a A una solución del compuesto 207 (210 mg, 0.394 mmol) en MeOH (1 mi) y MeCN (5 mi) se agregó 0.05 N de solución de hidróxido de sodio (7.88 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se secó por congelación para proporcionar el compuesto 207a. ?? NMR (400 MHz , DMSO-ds) : d 7.68-7.70 (m, 3H) , 7.53-7.58 (m, 5H) , 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.31-7.36 (m, 6H) , 7.17-7.26 (m, 2H) , 5.75-5.77 (q, 1H) , 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.21 (br, 2H) , 0.73 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M-H) " 532.2.
Síntesis del compuesto 208 Ruta sintética (Esquema CLXXX) Compuesto 2Q8 - - La mezcla del compuesto CLXXX-Kl g, 6.17 mmol) , el compuesto CLXXX-1A (0.904 g, 7.41 mmol), DPPA (2.03 g, 7.41 mmol) y Et3N (1.24 g, 7.41 mmol) en tolueno (30 mi) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CLXXX-2 (500 mg, rendimiento: 28.9%).
Se agregó NBS (380 mg, 2.13 mmol) a una solución del compuesto CLXXX-2 (500 mg, 1.779 mmol) y PTSA (32.9 mg, 0.177 mmol) en THF a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 14 horas, después se diluyó con CH2C12 (20 mi) , y se lavó con agua, salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CLXXX-3 (330 mg, rendimiento 51.7%).
El compuesto 208 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 207 (120 mg, rendimiento 41.1%) .
El compuesto 208a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 207a. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.73-7.76 (m, 2H) , 7.65-7.69 (m, 3H) , 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.31-7.45 (m, 7H) , 7.22-7.29 (m, 3H) , 5.74-5.79 (q, 1H) , 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.27 (br, 2H) , 0.74 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M-H) " 516.2.
Síntesis del compuesto 209 Ruta sintética (Esquema CLXXXI) Compuesto 209 Compuesto 209a Se burbujeó gas argón a través de una mezcla del compuesto CLXXXI-1 (8.1 g, 50.00 mmol) , l-bromo-4 -yodobenceno (14.1 g, 50 mmol) y carbonato de potasio (20.7 g, 150 mmol) en DMF (100 mi). Después se agregó PPh3 (1.3 g, 5.0 mmol) y Pd(OAc)2 (0.55 g, 2.5 mmol). La mezcla se calentó a 120°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró; el residuo se trató con etil acetato, se filtró a través de celita. El filtrado se lavó con agua, - - salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (PE : EA = 30/1) para proporcionar el compuesto CLXXXI-2 (8.9 g, 56% rendimiento).
A una suspensión del compuesto CLXXXI-2 (3.6 g, 11.35 mmol) en 150 mi de dioxano/H20 (v/v = 7/3) se agregó ácido sulfámico (6.28 g, 64.70 mmol) y clorito de sodio (1.33 g, 14.75 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente volátil se evaporó. El residuo se acidificó a un pH = 3 con 2 N de HC1, se extrajo con etil acetato (3 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El sólido resultante se lavó con t-butilmetiléter para proporcionar el compuesto CLXXXI-3 (3.8 g, rendimiento 100%).
El compuesto 209 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31 (80 mg, rendimiento 68%). MS (ESI) m/z (M+23) + 589.9.
El compuesto 209a. ¾ NMR (D S0-d6, 400MHz) : d 9.20 (br, 1H) , 7.93-7.96 (m, 1H) , 7.68-7.74 (m, 4H) , 7.59-7.61 (m, 1H) , 7.51-7.53 (m, 2H) , 7.32-7.44 (m, 8H) , 6.02 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.24-1.27 (m, 2H) , 0.71-0.73 (m, 2H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+23)+ 589.9.
Síntesis del compuesto 210 Ruta sintética (Esquema CLXXXII) - - Compuesto 210 El compuesto 210 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 114. MS (ESI) m/z (M+H)+ 519.1.
El compuesto 210a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 114a. HíNMR (Methanol-d4 400MHz) : d 8.58 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61-7.63 (m, 5H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.26-7.38 (m, 3 H) , 6.16 (br, 1 H) , 1.60-1.63 (q, 2 H) , 1.55 (br, 3 H) , 1.23-1.26 (q, 2 H) . MS (ESI) z (M+H) + 518.9.
Síntesis del compuesto 211 Ruta sintética (Esquema CLXXXIII) - Compuesto 211 A una solución del compuesto CLXXXIII-1 (10 g, 54.4 mmol) en EtOH (25 mi), KCN (4.25 g, 65.2 mmol) , se agregó NH4C1 (5.83 g, 108.8 mmol) en 25% NH3 (acuoso) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se extrajo con metil-t-butil éter y se lavó con agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el compuesto CLXXXIII-2 (crudo 11 g) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución de dicloruro de disulfuro (3.18 mi, 39.75 mmol) en 15 mi de DMF se agregó el compuesto CLXXXIII-2 - - (3.0 g, 14.21 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació en hielo-agua. El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con etil acetato (3 x 60 mi) . La capa orgánica combinada se lavó salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (PE/EA = 20/1) para proporcionar el compuesto CLXXXIII-3 (1.8 g, rendimiento 46%) .
Una solución de 1 N de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (4.4 mi, 4.4 mmol) se agregó a una solución del compuesto CLXXXIII-3 (1.15g, 4.17 mmol) en THF por goteo a 0°C. 15 minutos después la temperatura de la mezcla se dejó elevar a temperatura ambiente lentamente y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 2 N de Solución acuosa de HC1 y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. Después la mezcla se extrajo con etil acetato, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (PE/EA = 5/1) para proporcionar el compuesto CLXXXIII-4 (0.73 g, rendimiento 68%).
A una solución del compuesto CLXXXIII-4 (715 mg, 2.79 mmol) en THF (20 mi) a 0°C se agregó hidruro de sodio (279 mg, 6.98 mmol) en porciones. 30 minutos después, se agregó una solución del compuesto CLXXXI11-4A (802 mg, 2.79 - - mmol) en 1 mi de THF. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante 2 horas. Después la mezcla se diluyó con etil acetato, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (PE/EA = 5/1) para proporcionar el compuesto CLXXXIII-5 (900 mg, rendimiento 80%) .
Se burbujeó gas argón a través de una solución del compuesto CLXXXIII-5 (900 mg, 2.23 mmol) y el compuesto CLXXXIII-5A (674 mg, 2.23 mmol) en DME/H20 (v/v = 3/1, 10 mi). Después se agregó Na2C03 (473 mg, 4.46 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.011 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (PE/EA = 3/1) para proporcionar el compuesto CLXXXIII-6 (1.02 g, rendimiento 92%) .
Preparación del compuesto 211 A una solución agitada del compuesto CLXXXIII-6 (1.01 g, 2.02 mmol) en 10 mi de THF/MeOH/H20 (v/v/v = l/l/l) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (339 mg, 8.07 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente volátil se evaporó in vacuo. La solución acuosa resultante se acidificó a un pH = 3 con 2 N de HC1, y se extrajo con etil acetato (3 x 45 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se trató con 4 mi de metanol. El precipitado resultante se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto 211 (720 mg, rendimiento 73%) . 1H MR (DMSO-dg, 400MHZ): d 10.38 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.29-7.35 (m, 5H) , 5.68 (q, J =6.8 Hz, 1H) , 1.49-1.50 (m, 2H) , 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.20-1.21 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+23 ) + 508.3.
Preparación del compuesto 211a A una solución agitada del compuesto 211 (710.8 mg, 1.464 mmol) en 10 mi de MeOH se agregó 0.05 N de Solución acuosa de NaOH (29.278 mi, 1.464 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y el solvente volátil se evaporó. El residuo se diluyó con agua y se liofilizó para proporcionar el compuesto 211a. XH NMR (DMSO-d6, 400MHz): d 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.29-7.39 (m, 7H) , 5.69 (q, J =6.8 Hz, 1H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.265-1.27 (m, 2H) , 0.78-0.79 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+23) + 507.9.
Síntesis del compuesto 212 Ruta sintética (Esquema CLXXXIV) - La mezcla del compuesto CLXXXIV-1 (3.0 g, 18.4 mmol) , K2C03 (5.1 g, 36.7 mmol) y I2 (5.0 g, 18.4 mmol) en agua (10 mi) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después se agregó Na2S203 saturado (20 mi) seguido por la adición de HCl (1N) para ajustar el pH = 2, y se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EA: PE = 1:10) para proporcionar el compuesto CLXXXIV-2 (3.5 g, rendimiento 62.7%).
Se agregó NaH (83 mg, 2.08 mmol) a una solución agitada del compuesto CLXXXIV-2 (500 mg, 1.73 mmol) en DMF (3.5 mi), la mezcla se agitó durante 45 minutos, y se agregó MOMCl (160 mg, 1.98 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con agua (10 mi) , la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) , la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EA: PE = 1:15) para proporcionar el compuesto CLXXXIV-3 (260 mg, rendimiento 45.1%).
A una solución agitada del compuesto CLXXXIV-3 (260 mg, 0.78 mmol), el compuesto CLXXXIV-4 (170 mg, 0.94 mmol), Cul (7.5 mg, 0.039 mmol) en DMF (7.5 mi) y TEA(2.5 mi) se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (27.3 mg, 0.039 mmol) bajo Ar. Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo Ar. Después de diluir con agua (15 mi) , la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) , la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EA: PE = 1:20) para proporcionar el compuesto CLXXXIV-5 (200 mg, rendimiento: 66.7%).
A una solución agitada del compuesto CLXXXIV-5 (200 mg, 0.518 mmol) se agregó HC1 (3 N, 3 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04í y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EA:PE = 1:20) para proporcionar el compuesto CLXXXIV-6 (156 mg, rendimiento 86.4%).
El compuesto 212 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 152 (45.0 mg, rendimiento: 45.9%).
El compuesto 212a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 152a. 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) : d 8.15 (d, cJ=8.0Hz, 1H) , 8.00 (d, J-8..0 Hz, 2H) , 7.78-7.83 (m, 3H) , 7.56(d, J=8.0Hz, 2H) , 7.31-7.42(m, 7H) , 5.81-5.86 (q, 1H) , 1.55 (d, J=6.4Hz, 3H) , 1.28 (br, 2H) , 0.76 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 587.1.
Síntesis del compuesto 213 Ruta sintética (Esquema CLXXXV) - - A una solución del compuesto CLXXXV-1 (103 mg, 0.5 mmol) y el compuesto CLXXXV-2 (131 mg, 0.5 mmol) en DMF (15 mi) se agregó K2C03 (276 mg, 2.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas y después a 120°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 . El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA=l/2) para proporcionar el compuesto CLXXXV-3 (110 mg, rendimiento 59.1 %) - El compuesto CLXXXV-4 (79.3 mg, 0.268 mmol) se - - agregó a una solución del compuesto CLXXXV-3 (110 mg, 0.268 mmol) , DMAP (32.7 mg, 0.268 mmol) , trifosgeno (79.32 mg, 0.268 mmol) y TEA (135 mg, 1.34 mmol) en THF (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas. Después de diluir con agua, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) , se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró, el residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA = 5/1) para proporcionar el compuesto CLXXXV-5 (85 mg, rendimiento 60.8 %) .
El compuesto 213 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 152 (42.0 mg, rendimiento: 86.2%). MS (ESI) m/z (M+H) + 603.1.
El compuesto 213a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 152a. ^ MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.79(br, 1H) , 8.18 (d, J=7.6Hz, 1H) , 7.94(d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.73-7.75 (m, 5H) , 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.32-7.42(m, 7H) , 5.75 (br, 1H) , 1.55 (br, 3H) , 1.25 (br, 2H) , 0.78 (br 2H) . MS (ESI) m/z ( +H) + 603.1.
Síntesis del compuesto 214 Ruta sintética (Esquema CLXXXVI) - - A una solución del compuesto CLXXXVI-1 (1 g, 6.58 mmol) en DMF (30 mi) se agregó el compuesto CLXXXVI-2 (1.6 g, 7.66 mmol) y Cs2C03 (4.25 g, 13.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVI-3 (1.5 g, rendimiento 68.2 %) . MS (ESI) m/z (M+H) + 320.8.
A una solución del compuesto CLXXXVI-3 (1.5 g, 4.69 mmol) en DMF (30 mi) se agregó 5 N de KOH acuoso (20 mi) . La - - mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVI-4 (0.8 g, rendimiento 53.3 %) . S (ESI) m/z (M+H) + 320.8.
El compuesto 214 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 213 (118 mg, rendimiento 52.7 %) . MS (ESI) m/z (M+H) + 549.1.
El compuesto 214a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 213a. 1H MR (DMSO-d6 400MHz) d 9.17 (b, 1H) , 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.58-7.79 (m, 4H) , 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.29-7.34 (m, 6H) , 5.74-5.79 (q, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 1.48 (br, 3H) , 1.34-1.36 (m, 2 H) , 0.89-0.92 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 549.1.
Síntesis del compuesto 215 Ruta sintética (Esquema CLXXXVII) - - A una solución agitada del compuesto CLXXXVII-1 (10 g, 91.7 mmol) en CH3CN (150 mi) se agregó NIS (20.6 g, 91.7 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentró. El residuo se purificó - - mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CLXXXVII-2 (2.5 g, rendimiento 11.6%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 235.7.
Una mezcla del compuesto CLXXXVII-2 (2 g, 8.5 mmol) , el compuesto CLXXXVII-3 (1.84 g, 10.2 mmol) , Pd(PPh3) 2C12 (700 mg, 10.2 mmol) y Cul (190 mg, 1 mmol) en trietilamina (10 mi) y DMF (30 mi) se agitó a temperatura ambiente (18°C) bajo argón durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (60 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto CLXXXVII-4 (1.3 g, rendimiento 86.7%). MS (ESI) m/z (M+l)+ 289.9.
A una solución del compuesto CLXXXVII-4 (130 mg, 0.45 mmol) en DME/H20 (40 mi, v/v = 3/1) se agregaron Na2C03 (95 mg, 0.9 mmol) y el compuesto CLXXXVII-5 (163 mg, 0.54 mmol) , la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) , las capas - - orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 , se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVII-6 (1 g, rendimiento 57.8%). MS (ESI) m/z (M+l) + 384.2.
A una solución agitada del compuesto CLXXXVII-6 (1 g, 2.61 mmol) en THF (50 mi) se agregó NBS (924 mg, 5.22 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04í se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVII-7 (0.4 g , rendimiento 33.3 %). MS (ESI) m/z (M+l) + 62.0.
A una solución del compuesto CLXXXVII-7 (0.4 g, 0.867 mmol) en DMF (20 mi) se agregaron el compuesto CLXXXVII-8 (0.73 g, 1.74 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.01 g, 3.35 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 í se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVII-9 (50 mg, rendimiento 14 - - %) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 410.2.
A una solución del compuesto CLXXXVII-9 (100 mg, 0.234 mmol) en dioxano/H20 (30 mi, v/v = 4/1) se agregó el compuesto CLXXXVII- 9B (54 mg, 0.468 mmol) y Os04 (5 mg, 0.02 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó NaI04 (498 mg, 2.34 mmol) y la mezcla se agitó durante 2.5 horas adicionales. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se lavó con NaHS03 acuoso y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVII-10 (50 mg , rendimiento 14 %) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 412.1.
A una solución del compuesto CLXXXVII-10 (50 mg, 0.122 mmol) en dioxano:H20 = 7:3 (40 mi) se agregó NaCl02 (15 mg, 0.158 mmol) y NH2S03H (67 mg, 0.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVII-11 (42 mg, rendimiento 80.7 %) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
El compuesto 215 se preparó de manera análoga al - - procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 212 (10 mg, rendimiento 33%). MS (ESI) m/z (M+H) + 533.1.
El compuesto 215a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 212a. ?? MR (DMSO-dg 400MHz) : d 7.95-7.97 (m, 2H) , 7.77-7.79 (m, 3H) , 7.71-7.73 (m, 2H) , 7.48-7.61 (m, 6H) , 7.22-7.24 (m, 2H) , 5.81-5.92 (q, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 1.66 (br, 3H) , 1.49-1.52 (m, 2 H) , 1.04-1.05 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 533.1.
Síntesis de los compuestos 216 y 217 Ruta sintética (Esquema CLXXXVIII) - - Se agregó POCl3 (17.2 g, 112 mmol) a DMF (8.94 ml) at 0°C. Después de la adición, el compuesto CLXXXVIII-1 (5 g, 60 mmol) se agregó por goteo a la mezcla de reacción a 0°C, después se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se templó con NaHC03 acuoso, la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con - - salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto CLXXXVIII-2 (4 g, rendimiento 51%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Se agregó bromuro de metil magnesio (30 mi, 3.0 M en THF) por goteo a una solución del compuesto CLXXXVIII-2 (4 g, 0.03 mol) en THF (30 mi) a -50°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se vació en solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y después se secaron con sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto CLXXXVIII-3 (4 g, rendimiento 91%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución agitada del compuesto CLXXXVIII-3 (720 mg, 4.8 mmol) , el compuesto CLXXXVIII-3A (1 g 3.7 mmol) , TEA (720 mg 7.2 mmol) en tolueno (30 mi) se agregó DPPA (1.3 g, 4.8 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice ( PE : EA = 8:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVIII-4 (1 g, rendimiento 66%). MS (ESI) m/z (M+H) + 412.6.
A una solución agitada del compuesto CLXXXVIII-4 (432.6 mg, 1.05 mmol) , el compuesto CLXXXVIII-4A (400 mg 1.05mmol), Na2C03 (222.6 mg, 2.1 mmol) en DME (25 mi) y H20 (5 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol) bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE:EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CLXXXVIII-5 (300 mg, rendimiento 65%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 537.1.
Preparación de los compuestos 216 y 217 A una solución del compuesto CLXXXVIII-5 (350 mg, 0.65 mmol) en MeOH (3 mi), THF (3 mi), H20 (3 mi) se agregó LiOH-H20 (136 mg, 3.25 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar, se agregó agua (10 mi), HC1 (2 N) a un pH = 2, se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CLXXXVIII-6 como una mezcla racémica (230 mg, rendimiento: 67.6%). Este compuesto se separó mediante SFC para proporcionar dos - - estereoisómeros el compuesto 216 (100 mg) y el compuesto 217 (110 mg) .
Preparación de los compuestos 216a y 271a A una solución del compuesto 216 (100 mg, 0.19 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NaOH (0.05 N, 3.83 mi) se agitó durante una hora, después la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar el compuesto 216a. 1H MR (DMSO-d6 , 400 MHz) : d 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.39 (d, J=8.0Hz, 2H) , 5.49-5.54 (q, 1H) , 2.25 (br, 2H) , 2.31 (br, 5H ), 1.81-1.87 (br, 2H) , 1.26 (br, 2 H) , 0.71(br, 5 H) . MS (ESI) m/z ( +H) + 523.0.
A una solución del compuesto 217 (110 mg, 0.21 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NaOH (0.05N, 4.2 mi) se agitó durante una hora, después la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar el compuesto 217a. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.85 (s, 1H) , 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H) ,5.49-5.54 (q, 1H) , 2.44 (br, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.85 (br, 2 H) , 1.25 (br, 5 H) , 0.71 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 523.0.
Síntesis de los compuestos 218 y 219 Ruta sintética (Esquema CLXXXIX) - - Los compuestos 218, 218a, 219, y 219a se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis de los compuestos 216, 216a, 217 y 217a.
Compuesto 218a: ¾ MR (D SO-d6, 400 MHz) : d 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 5.66-5.71 (q, 1H) , 2.31 (br, - - 5H) , 1.95-1.97m, 2?) , 1.54-1.64 (m, 4 ?) , 1.25 (br, 5 ?) , 0.71 (br, 2?) . S (ESI) m/z ( +?)+ 537.0.
Compuesto 219a: ?? NMR (DMSO-d6, 400 ???) : d 7.73 (d, ,7=8.4Hz, 2?) , 7.61 (d, J=8.0Hz, 2?) , 7.54 (d, J=8.4 Hz , 2H) , 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 5.66-5.71 (q, 1H) , 2.31 (br, 5H) , 1.92-1.97 (m, 2H) , 1.54-1.63 (m, 4 H) , 1.25 (br, 5 H) , 0.71 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 537.0.
Síntesis del compuesto 220 Ruta sintética (Esquema CXC) Compuesto 220 A una mezcla del compuesto CXC-1 (5.88 g, 30.0 mmol) y el compuesto CXC-IA (2.59 g, 35.0 mmol) en 40 mi de EtOH (40 mi) se agregó EtONa (4.08 g, 60 mmol) a temperatura - - ambiente. La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. Después de concentrar, se agregó AcOH y agua para ajustar el pH ~2 y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CXC-2 (6.89 g, rendimiento 98%) .
A una solución agitada del compuesto CXC-2 (2.01 g, 9 mmol) y el compuesto CXC-2A (0.734 g, 9 mmol) en tolueno (50 mi) se agregó HOAc (5 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La solución se concentró después se agregó agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante TLC de preparación ( PE : EA = 2:1) para proporcionar el compuesto CXC-3 (840 mg, rendimiento 33.4%) .
El compuesto 220 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170 (15 mg, rendimiento 12.8%) . MS (ESI) m/z (M+H) + 510.2.
El compuesto 220a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170a. ¾ MR (DMSO-dg, 400MHz) : d 9.19 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.47-7.57 (m, 6H) , 7.39-7.37 (m, 7H) , , 5.76-5.81 (q, 1H) , 4.42-4.49 (m, 1H) , 1.49(br, 3H) , 1.29 (t, 3H) , 1.28 (br, 2H) , 0.77 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 510.2.
Síntesis del compuesto 221 Ruta sintética (Esquema CXCI) A una solución agitada del compuesto CXCI-2 (2.69 g, 12 mmol) y el compuesto CXCI-2B (1.8 g, 12 mmol) en EtOH (25 mi) se agregó HOAc (20 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La solución se concentró y se ajustó el pH a 9. Después se agregó agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se - - purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA = 2:1) para proporcionar el compuesto CXCI-3 (651 mg, rendimiento 21.2 %) - El compuesto 221 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 220 (80 mg, rendimiento 96.6%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 496.3.
El compuesto 221a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 220a. xn MR (DMSO-de, 400MHz) : d 9.60 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.32-7.57 (m, 13H) , 5.76 (q, 1H) , 3.94-3.96 (m, 2H) , 1.55 (br, 2H) , 1.22-1.30 (m, 6H) , 0.727 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 496.3.
Síntesis del compuesto 222 Ruta sintética (Esquema CXCII) - - Compuesto 222 El compuesto CXCII-1 (10 g, 54.34 mmol) se agregó a una solución de CH2N02 (53.34 mi) en HOAc (53.34 mi), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó NH4OAc (418 mg, 5.434 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CXCII-2 (7.5 g, rendimiento - - 60.78%) .
A una solución agitada del compuesto CXCII-2 (6.5 g, 28.63 mmol) en THF (50 mi) se agregó el compuesto CXCII-2A (16.32 g, 614.3 mmol). Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CXCII-3 (3 g, rendimiento 32.97%).
Una mezcla del compuesto CXCII-3 (600 mg, 2 mmol) , el compuesto CXCII-3A (342 mg, 4 mmol), Cu(OAc)2 (304mg, 2 mmol), Na2C03 (414 mg, 4 mmol), N-óxido piridina (190 mg, 2 mmol) en DCE (30 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La solución se concentró, después se agregó H20 (20 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 4:1) para proporcionar el compuesto CXCII-4 (0.2 g, rendimiento 32%) .
A una solución del compuesto CXCII-4 (180 mg, 0.53 mmol) en MeOH (3 mi) , THF (3 mi) , H20 (3 mi) se agregó NaOH (63.6 mg, 1.6 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró, se agregó agua (10 mi) y HC1 (2 N) hasta un pH = 2 , y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto CXCII-5 (130 mg, rendimiento 79%) .
El compuesto 222 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 220 (45.4 mg, rendimiento 47.4%) . S (ESI) m/z ( +H) + 508.1.
El compuesto 222a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 220a. NMR (DMSO-ds, 400 MHz ): d 7.71 (s, 1H) , 7.47-7.58 (m, 6H) , 7.28-7.39 (m,7H), 5.77-5.82 (q, 1H) , 3.38-3.44 (m, 1H) , 1.507 (br, 3H) , 1.30 (br, 2 H) , 1.02-1.05 (m, 2 H) , 0.90-0.92 (m, 2H) , 0.79-0.79 (m, 2H) . MS (ESI) m/z ( +H) + 508.1.
Síntesis del compuesto 223 Ruta sintética (Esquema CXCIII) Se agregaron Et3N.HCl (18.6 g, 136 mmol), NaN3 (10.7 g, 163.2 mmol) y el compuesto CXCIII-IA (5.28 g, 54.4 mmol) a una solución del compuesto CXCIII-1 (10 g, 54.4 mmol) en DMF (60 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se lavó con éter para proporcionar el compuesto CXCIII-2 (6 g, rendimiento 37.5%) .
A una solución agitada del compuesto CXCIII-2 (4.2 g, 14.2 mmol) en MeOH/THF/H20 (v/v/v = 1/2/1, 16 mi) se agregó LiOH (3 g, 71 mmol) . Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo, la capa acuosa se ajustó a un pH 2 con 1N de HCl, y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto CXCIII-3 (3.5 mg, rendimiento 92%).
A una solución del compuesto CXCIII-3 (1 g, 3.74 mmol) en tolueno (30 mi) se agregaron TEA (757 mg, 7.48 mmol), DPPA (1.3 g, 4.49 mmol) y el compuesto CXCIII-3A (544 mg, 4.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se extrajo con EtOAc se lavó con agua, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 2:1) para proporcionar el compuesto CXCIII-4 (700 mg, rendimiento 50%) .
A una solución agitada del compuesto CXCIII-4 (865 mg, 2.24 mmol) en THF (12 mi) se agregó NaH (107.6 mg, 4.48 mmol) lentamente a 0°C, después se agregó SEMC1 (445.3 mg, 2.7 mmol) por goteo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en hielo-agua y se extrajo con EtOAC, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, después se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 5:1) para proporcionar el - - compuesto CXCIII-5 (582 mg, rendimiento 50.6%).
Na2C03 (240 mg, 2.26 mmol) y el compuesto CXCIII-5A (408 mg, 1.35 mmol) se agregaron a una solución del compuesto CXCIII-5 (582 mg, 1.13 mmol) en DME/H20 (12 mi, v/v=3/l) , la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd(dppf)Cl2 (41.2 mg, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 2:1) para proporcionar el compuesto CXCIII-6 (570 mg, rendimiento 82.2%). MS (ESI) m/z (M+H) + 613.2.
El compuesto 223 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170 (45 mg, rendimiento 95.7%).
El compuesto 223a. ¾ MR (DMSO-d6/ 400 MHz ) : d 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J=8.4 Hz , 2H) , 5.73-5.78 (q, 1H) , 1.40-1.48 (m, 5H) , 0.99-1.05 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 469.1.
Síntesis del compuesto 224 Ruta sintética (Esquema CXCIV) - - Compuesto 224 agregó Mel (2.8 g, 19.7 mmol) a una solución del compuesto CXCIV-1 (3 g, 10.2 mmol) y K2C03 (2.8 g, 20.4 mmol) en CH3C (18 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó agua (20 mi) y se extrajo con CH2C12 (40 mi) , las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CXCIV-2A (960 mg, rendimiento 30.9%), el compuesto CXCIV-2B (240 mg, rendimiento 7.7%), y el compuesto CXCIV-2C (600 mg, rendimiento 19.3%). NOE y HMBC confirmados.
A una solución del compuesto CXCIV-2A (653.2 mg, 2.115 mmol) en MeOH (3 mi), THF (3 mi) y H20 (3 mi) se agregó - - NaOH (169 mg, 4.229 mmol) y la mezcla se calentó a 40°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con 1M de HCl acuoso, y el producto se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró en un evaporador giratorio. El producto crudo CXCIV-3A (570 mg, rendimiento: 54.54%) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto 224 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170 (272.8 mg, rendimiento: 36.42%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.2.
El compuesto 224a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 170a. x~ñ NMR (DMSO-d6, 400MHz): d 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.29-7.41 (m, 7H) , 5.78-5.83 (q, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.34 (br, 2H) , 0.86 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 483.2.
Síntesis del compuesto 225 Ruta sintética (Esquema CXCV) - - El compuesto 225 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 224 (210 mg, rendimiento 63%) .
Compuesto 225a. ? MR (DMS0-ds, 400 MHz) : d 9.28 (br,lH), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, L7=8.4 HZ, 2H) , 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H) ,7.28-7.40 (m, 5H) , 5.72-5.79 (q, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 1.47 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 1.28-1.31 (m, 2H) , 0.78-0.81 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 483.1.
Síntesis del compuesto 226 Ruta sintética (Esquema CXCVI) - El compuesto 226 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 224 (35 mg, rendimiento 36%) .
Compuesto 226a. XH MR (DMS0-d6í 400 MHz) : d 9.03 (br, 1H) , 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.51-7.55 (m, 4H) , 7.41 (d, J=8.0 HZ, 2H) , 7.26-7.32 (m, 5H) , 5.67-5.73 (q, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 1.427.74 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.26-1.28 (m, 2H) , 0.72-0.73 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 483.1.
Síntesis del compuesto 227 Ruta sintética (Esquema CXCVII) - - Compuesto 227 La mezcla del compuesto CXCVII-1 (5 g, 18.4 mmol) , el compuesto CXCVII-1A (1.15 g, 12.2 mmol), BuNI (0.45 g, 1.22 mmol), BF3-Et20 (378 ul) y TBHP (2.20 g, 24.4 mmol) en MeCN (50 mi) se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se vació en solución saturada de Na2S03, se extrajo con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CXCVII-2 (1.41 g, rendimiento 33.6%).
A la solución del compuesto CXCVII-2 (860 mg, 2.5 mmol) en CH3OH (3 mi) , THF (3 mi) y H20 (3 mi) se agregó NaOH (200 mg, 5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró bajo presión reducida. Después se agregó 1 N de HCl hasta un pH = . El sólido precipitado se recolectó para proporcionar el compuesto CXCVII-3 (700 mg, rendimiento 88.6%).
El compuesto 227 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31 (380 mg, rendimiento 73.3%).
Compuesto 227a. 1H MR (400MHz, DMSO-d6) : d 7.97-8.03 (m, 3 H) , 7.64 (d, J=8.4 Hz , 2 H) , 7.49-7.66 (m, 3 H) , 7.24-7.39 (m, 8 H) , 7.89-7.92 (t, 1 H) , 5.81-5.86 (q, 1 H) , 1.53 (d, J=6.4 Hz 3 H) , 1.24-1.26 (m, 2 H) , 0.70-0.72 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 518.1.
Síntesis del compuesto 228 Ruta sintética (Esquema CXCVIII) - - cxcvin-iA Compuesto 228 A una solución del compuesto CXCVIII-1 (500 mg, 2.09 mmol) y yoduro de 1-aminopiridinio (464 mg, 2.09 mmol) en acetonitrilo (6 mi) se agregó una solución de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno en acetonitrilo (2 mi) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con etil acetato (3 x 30 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se lavó con ter-butil metil éter para proporcionar el compuesto CXCVIII-2 (690 mg, 100% rendimiento) .
A una solución del compuesto CXCVIII-2 (690 mg, - - 2.08 mmol) en metanol (3 mi) se agregaron 2 N de solución acuosa de NaOH (5 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (10 mi) , se acidificó a un pH = 3 con 2 N de HC1, después se extrajo con etil acetato/THF (3 x 35 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto CXCVIII-3 (630 mg, 95% rendimiento) .
El compuesto 228 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31 (400 mg, rendimiento 94.3%) . MS (ESI) m/z (M+H) + 518.1.
Compuesto 228a. XH NMR (DMSO-ds, 400 Hz) : d 8.62(d, J=6.8 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.66 (d, J=l .2 Hz, 2 H) , 7.43-7.52 (m, 3H) , 7.31-7.38 (m, 6H) , 7.14-7.18 (m, 1H) , 6.85-6.88 (m, 1H) , 5.77 (br, 1H) , 1.52 (br, 3H) , 1.25 (br, 2H) , 0.75 (br, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 518.1.
Síntesis del compuesto 229 Ruta sintética (Esquema CXCIX) A una solución del compuesto CXCIX-1 (5 g, 20.7 mmol) en THF (100 mi) se agregó NaH (2.48 g, 62.1 mmol) en porciones . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó Mel (8.82 g, 62.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se templó con agua (150 mi) , se neutralizó a un pH = 5.0 con 3 N de solución de hidrocloruro . La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE) para proporcionar el compuesto CXCIX-2 (2.0 g, rendimiento 35.8%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 272.0.
La mezcla del compuesto CXCIX-2 (2 g, 7.41 mmol) , el compuesto CXCIX-3 (2.82 g, 11.1 mmol), KOAc (1.45g, 14.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (270 mg, 0.37 mmol) en 120 mi de dioxano se calentó a reflujo bajo argón durante 4 horas. La mezcla se concentró, el residuo se dividió entre H20 y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE : EA = 100:1) para proporcionar el compuesto CXCIX-4 (1.2 g, rendimiento 50.9%). MS (ESI) m/z (M+H) + 319.2.
El compuesto 229 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 20 (55 mg, rendimiento 43.5 %). MS (ESI) m/z (M+H) + 501.0.
Compuesto 229a. ¾ MR (DMS0-d6, 400MHz) : d 8.89 (br, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.53 (br, 4H) , 7.28-7.34 (m, 5H) , 5.74-5.76 (q, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.48 (br, 3 H) , 1.44 (s, 6 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 501.0.
Síntesis de los compuestos 230 y 231 Ruta sintética (Esquema CC) Compuesto 230 Compuesto 231 A una solución agitada del compuesto CC-1 (3 g, 10.3 mmol) en THF (30 mi) se agregó NaH (0.45 g, 11 mmol) , después se agregó el compuesto CC-1A (2.1 g, 12.4 mmol) en THF (10 mi) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vació en agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 50:1) para proporcionar el compuesto CC-2 (350 mg, rendimiento 10%) .
El compuesto CC-4 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 229 como una mezcla racémica (100 mg, rendimiento 42%) . Este compuesto se separó mediante SFC para proporcionar dos estereoisómeros de los compuestos 230 y 231.
Compuesto 230a. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 8.97 (br, 1 H) , 7.68 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.27-7.33 (m, 5H) , 5.72-5.77 (q, 1 H) , 2.85 (d, J=10Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.17- 2.22 (m, 1 H) , 1.47 (br, 3 H) , 1.02 (d, J=6.4Hz, 2 H) , 0.65 (d, J=6.4Hz, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 515.1.
Compuesto 231a. ? NMR (400 MHz, DMS0-d6) : <5 8.99 (br, 1 H) , 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.27-7.33 (m, 5H) , 5.72-5.77 (q, 1 H) , 2.85 (d, J=10Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.17- 2.22 (m, 1 H) , 1.47 (br, 3 H) , 1.02 (d, J=6.4Hz, 2 H) , 0.65 (d, J=6.4Hz, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 515.1.
Síntesis de los compuestos 232 y 233 Ruta sintética (Esquema CCI) - - A una solución agitada del compuesto CCI-1 (3 g, 10.3 mmol) en THF (30 mi) se agregó NaH (0.45 g, 11 mmol) , después se agregó EtI (1.9 g, 12.4 mmol) en THF (10 mi) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se vació en agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se combinó y - - se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 50:1) para proporcionar el compuesto CCI-2 (410 mg, rendimiento 12.5%).
El compuesto CCI-4 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 229 como una mezcla racémica (130 mg, rendimiento 91.5%). Este compuesto se separó mediante SFC para proporcionar dos estereoisómeros de los compuestos 232 y 233.
Compuesto 232a. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.95 (s, 1 H) , 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 7.28-7.33 (m, 5 H) , 5.77 (g, 1 H) , 2.29 (s, 3 H) , 1.99-2.04 (m, 1 H) , 1.60-1.66 (m, 1 H) , 1.48 (br, 3 H) , 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3 H) . S (ESI) m/z (M+H)+ 501.0.
Compuesto 233a. ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d5) : d 8.95 (s, 1 H) , 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 7.28-7.33 (m, 5 H) , 5.78 (q, 1 H) , 2.29 (s, 3 H) , 1.97-2.04 (m, 1 H) , 1.59-1.66 (m, 1 H) , 1.48 (s, 3 H) , 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 501.0.
Síntesis de los compuestos 234 y 235 Ruta sintética (Esquema CCII) A una solución de diisopropilamina (2.3 g, 22.7 mmol) en THF anhidro (30 mi) se agregó n-BuLi (9.1 mi, 2.5 N) por goteo a -78°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y después se agregó el compuesto CCII-1 (5 g, 20.7 mmol) en THF (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y se agregó Mel (11.7 g, 82.8 mmol) por goteo. La LC-MS monitoreó la reacción. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (60 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 80:1) para proporcionar el compuesto CCII-2 (2 g , rendimiento 37.8%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.0.
El compuesto CCII-6 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 20 como una mezcla racémica (300 mg, rendimiento 91 %) . Este compuesto se separó mediante SFC para proporcionar dos estereoisómeros de los compuestos 234 y 235.
Compuesto 234a. ¾ NMR (400MHz, DMSO-dg) : d 8.95 (s, 1 H) , 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 7.28-7.33 (m, 5 H) , 5.72-5.77 (q, 1 H) , 3.37-3.42 (q, 1 H) , 2.28 (s, 3H) , 1.48 (br, 3 H) , 1.34 (d, .7=6.4 Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 487.1.
Compuesto 235a. ?? NMR (400 Hz, DMSO-dg): d 8.96 (s, 1 H) , 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 7.28-7.33 (m, 5 H) , 5.72-5.77 (q, 1 H) , 3.37-3.41 (q, 1 H) , 2.28 (s, 3H) , 1.48 (br, 3 H) , 1.34 (d, J=6.4 Hz , 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 487.1.
Síntesis del compuesto 236 Ruta sintética (Esquema CCIII) El compuesto 236 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. El compuesto 236a: XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) : d 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.57(d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.40(d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.28-7.39 (m, 5 H) , 5.72-5.77 (q, 1 H) , 2.29 (s, 3 H) , 1.49 (d, J=6.4 Hz 3 H) , 1.24-1.26 (m, 2 H) , 0.70-0.72 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 499.1.
Síntesis del compuesto 237 Ruta sintética (Esquema CCIV) - - Compuesto 237 lote comercial de fluoruro enlazado a polímero (Sigma-Aldrich) se agitó en DMF anhidro a 20°C durante 2 horas, se filtró, se lavó con éter y se secó por aire. Este producto (3 g, 9.0 mmol) se agitó en DMF anhidro (15 mi) bajo N2 con el compuesto CCIV-1 (1.16 g, 6.0 mmol) durante 3 horas, después se agregó el compuesto CCIV-1A (0.57 mi, 6.6 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con DMF (10 mi x 3) , después los filtrados combinados se evaporaron hasta secar para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía (CH2C12: MeOH = 100:6) para proporcionar el compuesto CCIV-2 (0.77 g, rendimiento 55%).
El compuesto CCIV-2 (500 mg, 1.04 mmol), el compuesto 74 (243 mg, 1.04 mmol) y HATU (395 mg, 1.04 mmol) se agitaron en acetonitrilo seco con N-metil morfolina (229 - - ul, 2.08 mmol) bajo nitrógeno a 20°C. Después la reacción se calentó a 70°C durante 24 horas. Esta mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH = 100:6) para proporcionar el compuesto CCIV-3 (200 mg, rendimiento 27.5%) .
Preparación del compuesto 237 Pd(PPh3)4 (16.5 mg, 0.014 mmol) y pirrolidina (10.2 mg, 0.14 mmol) se agregaron al compuesto CCIV-3 (100 mg, 0.14 mmol) con agitación en THF (0.5 mi) a 0°C durante 0.75 horas. La evaporación del solvente dejó una goma amarilla, que se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto 237 (30 mg, rendimiento 31.9%). XH NMR (400 MHz, Methanol-d4) : d 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 7.34-7.48 (m, 5 H) , 5.90 (q, 1 H) , 5.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 3.91 (d, J=9.6 Hz, 1 H) , 3.54 (d, J=9.2 Hz, 1 H) , 3.50 (d, J=ll .6 Hz, 1 H) , 3.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 2.20 (s, 3 H) , 1.75-1.85 (m, 2 H) , 1.64 (d, J=6.4 Hz, 3 H) , 1.35 (s, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 659.1.
Síntesis del compuesto 238 Ruta sintética (Esquema CCV) - - Compuesto 238 El compuesto 238 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 237. NMR (400 MHz , Methanol-d4) : d 7.51-7.68 (m, 8 H) , 7.31-7.42 (m, 5 H) , 5.80 (q, 1 H) , 5.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 3.92 (d, J=9.6 Hz, 1 H) , 3.55 (d, J=9.2 Hz, 1 H) , 3.50 (d, J=12.8 Hz, 1 H) , 3.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 2.34 (s, 3 H) , 1.75-1.85 (m, 2 H) , 1.59 (d, J=6.4 Hz, 3 H) , 1.36 (s, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 675.0.
Síntesis del compuesto 239 Ruta sintética (Esquema CCVI) - - Compuesto 239 Se agregó Ac20 (2 mi) por goteo a la mezcla del compuesto CCVI-1 (5 g, 37 mmol) en 60 mi de EtOH a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La TLC (PE:EA = 5:1) mostró que el material de inicio se había consumido completamente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto CCVI-2 (5.3 g, rendimiento 80%) como un sólido blanco.
Se agregó Br2 (1.8 g, 11.4 mmol) en 10 mi de HOAc a la mezcla del compuesto 2 (2.0 g, 11.4 mmol) en HOAc/DCM (10 ml/5 mi) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de inicio se había consumido completamente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se extrajo con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto CCVI-3 (2.5 g, rendimiento 86.5%) como un sólido blanco.
La mezcla del compuesto CCVI-3 (1.0 g, 3.95 mmol) en 6 N de HC1 (50 mi) se agitó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó Na2C03 para ajustar a un pH = 7-8, y se extrajo con EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto CCVI-4 (0.68 g, rendimiento 82 %) .
Na2C03 (1.05 g, 9.9 mmol) y el compuesto CCVI-4A (1.096 g, 3.63 mmol) se agregaron a una solución del compuesto CCVI-4 (700 mg, 3.3 mmol) en DME : H20 = 3:1 (15 mi), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd(dppf)Cl2 (241 mg, 0.33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CCVI-5 (800 mg, rendimiento 79%) .
A una solución agitada del compuesto CCVI-5 (850.0 mg, 2.6 mmol), el compuesto CCVI-5A (792 mg, 3.12 mmol), el compuesto CCVI-5B (409 mg, 3.9 mmol) en CH3CN (10 mi) se agregó BPO (85 mg) . Después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3), se lavó con Na2S2S03 saturado, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04/ se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CCVI-6 (380 mg, rendimiento 35%) .
Na2C03 (608 mg, 5.7 mmol) y el compuesto CCVI-6A (816 mg, 2.1 mmol) se agregaron a una solución del compuesto CCVI-6 (800 mg, 1.9 mmol) en DME/H20 (10 mi, v/v = 3/1), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, después se agregó Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo protección de nitrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla se vació en agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (PE : EA = 15:1) para proporcionar el compuesto CCVI-7 (800 mg , rendimiento 75%). MS (ESI) m/z (M+H) + 553.6.
Preparación del compuesto 239 A una solución agitada del compuesto CCVI-7 (300 mg, 0.543 mmol) en MeOH/H20 (12 mi, v/v = 5/1) se agregó LiOH (114 mg, 1.63 mmol). Después de la adición, la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo, la capa acuosa se ajustó a un pH 2 con 1 N de HC1, y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 239 (138 mg, rendimiento 47 ) .
Preparación del compuesto 239a A una solución agitada del compuesto 239 (138 mg, 0.257 mmol) en MeOH (3 mi) se agregó 0.05 N de NaOH (5.1 mi). Después de la adición, la solución se agitó durante media hora a 0°C. La solución se secó por congelación para proporcionar el compuesto 239a. XH MR (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.80 (br, 1H) , 7.28-7.39 (m, 9H) , 7.20-7.21 (m, 2 H) , 5.70-5.75 (q , 1H) , 2.98 (t, J=6.4 Hz 2H) , 2.85 (t, J=6.4 Hz 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.90-1.97 (m, 2H) , 1.45 (d, 7=6.0 Hz, 3H) , 1.24-1.25 (m, 2H) , 0.71-0.72 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 539.0.
Síntesis del compuesto 240 Ruta sintética (Esquema CCVII) Compuesto 240a A una solución del compuesto CCVII-1 (14.1 g, 100 mmol) y el compuesto CCVII-IA (15.5 g, 120 mmol) en 100 mi de DMSO se agregó Na2C03 (31.8 g, 300 mmol). La mezcla se calentó a 80°C se agitó durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vació en hielo-agua. El precipitado se recolectó y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto CCVII-2 (15 g, rendimiento 60%) .
A una solución del compuesto CCVII-2 (10 g, 0.04 mol) en EtOH (500 mi) se agregó Pd/C (10%, 1.0 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. Después la mezcla de reacción se agitó bajo H2 (45 psi) a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtrar, el filtrado se concentró para proporcionar el - - compuesto CCVII-3 (8.7 g, rendimiento 98.8%), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
El compuesto 240a se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 132 (49 mg, 74% rendimiento). 1H MR (400 MHz, Methanol-d4) : d 7.75 (d, J = 7.6Hz, 2H) , 7.62-7.65 (m, 3H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.29-7.39 (m, 3H) , 6.64 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 6.16 (q, J = 6.4Hz, 1H) , 4.01-4.03 (m, 1H) , 3.65-3.72 (m, 1H) , 3.30- 3.37(m, 1H) , 2.22-2.32 (m, 6H) , 2.00-2.01 (m, 1H) , 1.62 (d, J = 6.4Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 546.2.
Síntesis del compuesto 241 Ruta sintética (Esquema CCVIII) Compuesto 241 1 (194 mg, 0.5 mmol) , el compuesto CCVIII-2 (100 mg, 0.5 mmol) , DMF (1 mi) , seguido por la adición de K3P0 acuoso (2 M, 0.25 mi, 0.5 mmol). El matraz se purgó con nitrógeno tres veces y después se agregó Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) al mismo y después la mezcla se purgó con nitrógeno de nuevo. La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La TLC (PE : EA = 3:1) monitoreó la reacción. Después de consumir el material de inicio, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (60 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 2:1) para proporcionar el compuesto CCVIII-3 (170 mg, 81% rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H) + 419.1.
El compuesto 241 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 80. 1H MR (CD3OD, 300 MHz) d 7.70-7.60 (m, 4H) , 7.58-7.50 (m, 2H) , 7.45-7.22 (m, 6H) , 7.20-6.96 (m, 1H) , 5.80-5.69 (m, 1H) , 5.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 5.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 515.1.
Compuesto 241a: 1HNMR (CD30D, 400MHz) d 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 4H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 4H) , 7.40-7.24 (m, 4H) , 7.20-6.96 (m, 1H) , 5.80-5.70 (m, 1H) , 5.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 515.1.
Síntesis del compuesto 242 Ruta sintética (Esquema CCIX) La preparación del compuesto CCIX-1 se describió en la síntesis del compuesto 79 (intermediario L-3) .
El compuesto 242 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 79. 1HNMR (CD3OD, 400 Hz) d 7.84-7.81 (m, 2H) , 7.74-7.75 (m, 4H) , 7.59-7.56 (m, 2H) , 7.47-7.30 (m, 4H) , 7.18-7.06 (m, 1H) , 5.84-5.78 (ni, 1H) , 3.97-3.92 (m, 2H) , 3.65 (t, J = 10.4 Hz, 2H) , 2.55 (d, J = 12.8Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 527.2.
Compuesto 242a: 1HNMR (DMSO-de, 400MHz) d 9.37 (s, 1H) , 7.82-7.71 (m, 4H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.45-7.38 (m, 3H) , 7.36-7.03 (m, 2H) , 5.78-5.71 (m, 1H) , 3.75-3.68 (m, 2H) , 3.57-3.50 (m, 2H) , 2.47-2.41 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.61-1.52 (m, 5H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 527.3.
Síntesis del compuesto 243 Ruta sintética (Esquema CCX) Compuesto 243 El compuesto 243 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 79. ^¦H MR (D SO-df,, 400 MHz) d 9.28 (s, 1H) , 7. 75-7.71 (m, 4H) , 7.56 (d, J = 7.6Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.30 (m, 1H) , 7.22-6.99 (m, 1H) , 5.74-5.69 (m, 1H) , 3.87-3.81(m, 2H) , 3.47 (t, J = 10.4Hz, 2H) , 2.44-2.39 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.90-1.83 (m, 2H) , 1.51 (d, J = 6.4Hz, 3H) .
Compuesto 243a: 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.29 (s, 1H) , 7. 69 (d, J = 7.6Hz, 2H) , 7.58-7.51 (m, 4H) , 7.48 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.39-7.28 (m, 4H) , 7.21-6.98 (m, 1H) , 5.76-5.70 (m, 1H) , 3.74-3.69 (m, 2H) , 3.57-3.49 (m, 2H) , 247-2.42 (m, 2H) , 2.24 (s, 3?) , 1.61-1.53 (m, 2?) , 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .
Síntesis del compuesto 244 Ruta sintética (Esquema CCXI) Compuesto 244 A una solución del compuesto CCXI-1 (0.54 g, 2 mmol) y el compuesto CCXI-2 (0.323 g, 2.4 mmol) en tolueno (40 mi) se agregó DPPA (0.58 g, 2.1 mmol) y TEA (0.51 g, 5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche bajo protección de N2. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE: EA = 8:1-5:1) para proporcionar el compuesto CCXI-3 (0.42 g, rendimiento 52%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.0.
A una mezcla del compuesto CCXI-3 (0.4 g, 1 mmol), K3P04 (0.424 g, 2 mmol) y el compuesto CCXI-4 (0.45 g, 1.2 - - mmol) en DMF (10 mi) y H20 (1 mi) se agregó Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.2 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se calentó a 80°C durante 2 horas bajo protección de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04/ y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE: EA = 8:1-5:1) para proporcionar el compuesto CCXI-5 (0.3 g, 57% rendimiento).
Preparación del compuesto 244 A una solución del compuesto CCXI-5 (0.1 g, 0.19 mmol) en metanol (2 mi) se agregó LiOH.H20 (0.14g, 3.33 mmol) y agua (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó para retirar el metanol, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 244 (20 mg, rendimiento 20%). lH MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz , 4H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.32-7.18 (m, 4H) , 7.23-6.98 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) , 1.13 (m, 2H) .
Síntesis del compuesto 245 Ruta sintética (Esquema CCXII) - Compuesto 245 La preparación del compuesto CCXII-1 se describió en la síntesis del compuesto 78 (XLIX-5) .
A una solución del compuesto CCXII-1(6 g, 22.6 mmol, 1 equivalentes) se agregó LiOH.H20 (4.8 g, 112.8 mmol, 5 equivalentes) en 15 mi de agua. La mezcla se calentó a 30-40°C durante 4 horas. El análisis TLC (PE : EA = 5:1) mostró que la reacción se había completado. Todos los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se ajustó a un pH = 3-4 con HC1 acuoso (1 N) , se extrajo con EtOAc (80 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido amarillo claro (5.3 g, rendimiento 99%).
A la solución del compuesto CCXII-2 (5.7 g, 23.9 mmol, 1 eguivalentes) en 50 mi de DCM se agregaron 3.4 mi de cloruro de oxalilo (agregando una gota de DMF) . La mezcla se agitó durante 18 horas. Todos los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se secó y se utilizó directamente (6.1 g, 100%) . El sólido se disolvió en 30 mi de DCM y se agregó a la solución de NH3H20 en DCM. La mezcla se agitó durante 18 horas. El análisis LCMS mostró que la reacción se había completado. Todos los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco. (5 g, rendimiento 87%) .
A una solución del compuesto CCXII-3 (5 g, 21.1 mmol, 1 equivalente) en 80 mi de DCM se agregó TEA (9.6 g, 94.8 mmol, 4.5 equivalentes) y TFAA (12 g, 42.2 mmol, 2 equivalentes) . La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El análisis TLC (PE : EA = 5:1) mostró que la reacción se había completado. Todos los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (80 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo CCXII-4 (4.6 g, rendimiento 100%).
A una solución del compuesto CCXII-4 (6.6 g, 30.1 mmol, 1 equivalente) en 50 mi de DMSO se agregó NaH (60%, 3.0 g, 75.4 mmol, 2.5 equivalente) a 0°C. La suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El compuesto CCXII-5 se agregó en la mezcla a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante otras 18 horas. El análisis TLC (PE:EA = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (80 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE: EA=10:1) para proporcionar un sólido amarillo CCXII-6 (3.8 g, rendimiento 51%).
A una solución del compuesto CCXII-6 (1.5 g, 6.12 mmol, 1 equivalente) en 30 mi de etilenglicol se agregó KOH (3.4 g, 61.2 mmol, 10 equivalentes). La mezcla se selló y se calentó a 190°C durante 72 horas. El análisis TLC (PE : EA = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua, se ajustó a un pH = 3-4 con HC1 (1 N) , se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido amarillo CCXII-7 (1.3 g, rendimiento 81%) .
A una solución del compuesto CCXII-7 (0.76 g, 2.88 mmol, 1 equivalentes) en 12 mi de MeOH se agregaron 2 mi de H2S04 concentrado a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis TLC (PE : EA = 5:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo presión reducida; el residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró para proporcionar el compuesto CCXII-8 (0.77 g, rendimiento 96%) .
A una solución del compuesto CCXII-8 (870 mg, 3.12 mmol, 1 equivalente) en 15 mi de CHC13 se agregó FeCl3 (76 mg, 0.47 mmol, 0.15 equivalentes) y Br2 (500 mg, 3.12 mmol, 1 equivalentes) a 0°C. La mezcla se agitó durante 18 horas. El análisis TLC (PE : EA = 5:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CCXII-9 como un sólido - - amarillo (0.93 g, rendimiento 73%).
Un matraz se cargó con el compuesto CCXII-9 (1 g, 2.8 mmol, 1 equivalentes), el compuesto CCXII-10 (0.78 g, 3.08 mmol, 1.1 equivalentes) , KOAc (0.55 g, 5.6 mmol, 2 equivalentes), Pd(dppf)Cl2 (0.21 g, 0.28 mmol, 0.1 equivalentes) y 25 mi de dioxano, y se lavó con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a reflujo a 90°C. El análisis TLC (PE:EA = 5:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (15 mi) , se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna (PE : EA = 5:1) proporcionó el compuesto CCXII-11 como un sólido amarillo claro (0.9 g, rendimiento 82%) .
Un matraz se cargó con el compuesto CCXII-11 (200 mg, 0.49 mmol, 1 equivalentes), el compuesto CCXII-12A (200 mg, 0.51 mmol, 1.05 equivalentes) , K3P04 acuoso (2 M, 0.5 mi, 1 mmol, 2 equivalentes) , Pd(PPh3) (57 mg, 0.05 mmol, 0.1 equivalentes) y 7 mi de DMF y 2 mi de H20. La mezcla se lavó con nitrógeno durante tres minutos . La mezcla se calentó a 90-100°C durante 8 horas. El análisis TLC (PE : EA = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de - - reacción se enfrió a temperatura ambiente . El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 mi) , se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante TLC de preparación (PE : EA = 3:1) proporcionó el compuesto CCXII-13 como un sólido blanco claro (190 mg, rendimiento 72%) . S (ESI) m/z (M+H)+ 539.1.
Preparación del compuesto 245 A una solución del compuesto CCXII-13 (150 mg, 0.28 mmol, 1 equivalentes) en 5 mi de MeOH se agregó LiOH.¾0 (120 mg, 2.78 mmol, 10 equivalentes) en 1.5 mi de agua. La solución se calentó a 30-40°C. El análisis LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a un pH = 3~4 con HC1 acuoso (1 M) , se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó con HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 245 (129.1 mg, rendimiento 88%). XH MR (D SO-dg, 400 MHz) d 12.36 (s,lH), 9.29 (s,lH), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46-7.37 (m, 5H) , 7.34-7.27 (m, 3H) , 7.23-7.04 (m, 1H) , 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.81 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) .
- - (ESI) m/z (M+H)+ 525.1.
Preparación del compuesto 245a A una solución del compuesto 245a (115 mg, 0.22 mmol, 1 equivalentes) en 5 mi de MeOH se agregó NaOH acuoso (0.1 M, 0.22 mi, 0.22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se secó para proporcionar la sal de sodio del compuesto 245a como un sólido blanco. (119.7 mg, 100% rendimiento). XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.28 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41-7.33 (m, 6H) , 7.20-7.16 (m, 3H) , 5.77 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.77 (s, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 1.54(d, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.17 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) . (ESI) m/z (M+H) + 525.1.
Síntesis del compuesto 246 Ruta sintética (Esquema CCXIII) Compuesto 246 siguió - - el procedimiento general para la preparación del compuesto CCXII-13 (70 mg, rendimiento 53%). MS (ESI) m/z (M+H) + 525.1.
A la preparación del compuesto 246 le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto 245. (52 mg, rendimiento 76%) .MS (ESI) m/z (M+H)+ 511.0.
A la preparación del compuesto 246a le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto 245a. (54 mg, rendimiento 100%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.27 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.43-7.37 (m, 6H) , 7.17-7.14 (m, 3H) , 5.12 (s, 2H) , 2.75 (s, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 1.16 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 511.0.
Síntesis del compuesto 247 Ruta sintética (Esquema CCXIV) - - Compuesto 247 A la preparación del compuesto CCXIV-13 le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto CCXIII-13 (180 mg, rendimiento 42%). MS (ESI) m/z (M+H) + 432.0.
A la preparación del compuesto CCXIV-14 le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto 245. (160 mg, rendimiento 97%). ?? NMR (DMSO-dg, 400 MHz) d 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.87-7.79 (m, 3H) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 2.92-2.84 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 1.45 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 390.0.
El compuesto 247 se preparó de manera análoga al - - procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 78 (30 mg, rendimiento 62%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 509.1.
Compuesto 247a (30 mg, rendimiento 62%) . 1H MR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.28 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.68-7.59 (m, 3H) , 7.42-7.13 (m, 7H) , 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.75 (S, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.18 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 509.2.
Síntesis del compuesto 248 Ruta sintética (Esquema CCXV) A la preparación del compuesto CCXV-17 le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto CCXIV-17. MS (ESI) m/z (M+H) + 557.1.
El compuesto 248 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 78. MS - - (ESI) m/z (M+H)+ 543.0.
Compuesto 248a: XH NMR (DMSO- dg, 300 MHz) : d 9.40 (s, 1H) , 7.79-7.63 (m, 5H) , 7.45-7.28 (m, 3H) , 7.20-7.12 (m, 2H) , 5.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.76 (s, 4H) , 2.08 (s, 3H) , 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.17 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 543.0.
Síntesis del compuesto 249 Ruta sintética (Esquema CCXVI) Compuesto 249 A la preparación del compuesto CCXVI-3 le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto CCXIV-17 (840 mg, rendimiento 76%). MS (ESI) m/z (M+H) + 422.7.
A la preparación del compuesto CCXVI-5 le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto CCXII-13. 80 mg, rendimiento 56%. MS (ESI) m/z (M+H)+ 573.0.
- - A la preparación del compuesto 249 le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto 245 (70 mg, rendimiento 90%). ¾ MR (DMSO-d6, 300 MHz) d 12.34 (s, 1H) , 9.38 (s,lH), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.77(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47-7.23 (m, 7H) , 5.96 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.79 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.15 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+Na)+ 581.0.
A la preparación de la sal de sodio del compuesto 249 (compuesto 249a) le siguió el procedimiento general para la preparación del compuesto 245a (60 mg, rendimiento 43%) . 1?? NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 7.73 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58-7.51 (m, 3H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 7.39-7.28 (ra, 2H) , 7.21-7.15 (m, 2H) , 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.77 (S, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.22 (m, 2H) , 0.73 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+Na) + 581.0.
Síntesis del compuesto 250 Ruta sintética (Esquema CCXVII) Compuesto 250 La preparación de CCXVII-1 se describió en la síntesis del compuesto 81 (intermediario LII-8) .
A una mezcla del compuesto CCXVII-1 (400 mg, 2 mmol) y el compuesto CCXVII-2 (468 mg 2 mmol) en TEA destilado (15 mi) se agregó Cul (38 mg, 0.2 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0.2 mmol). La mezcla se purgó con argón tres veces, y después se calentó a reflujo bajo argón durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 5/1) para proporcionar - - el compuesto CCXVII-3 (250 mg, 35% rendimiento) . MS (ESI) m/z (M+H) + 353.9.
A una solución del compuesto CCXVII-3 (0.26 g, 0.74 mmol) en metanol (20 mi) y agua (5 mi) se agregó LiOH.H20 (0.15 g, 3.68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se concentró, y después el residuo se acidificó con HC1 acuoso (2 M) hasta un pH = 5-6 y se extrajo con EA (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto crudo CCXVII-4, que se utilizó directamente para la siguiente etapa .
A una solución del compuesto CCXVII-4 (0.13 g, 0.42 mmol) en metanol (20 mi) se agregó TMSC1 (0.09g, 0.84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta secar, y el residuo CCXVII-5 se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto CCXVII-5 (60 mg, 0.18 mmol) y el compuesto CCXVII-6 (34 mg, 0.27 mmol) en tolueno (3 mi) se agregó DPPA (0.075g, 0.27 mmol) y TEA (0.036g, 0.36 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo N2 durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto deseado CCXVII-7 (6 mg, 7% rendimiento) .
- - Preparación del compuesto 250 A una solución del compuesto CCXVII-7 (6 mg, 0.013 mmol) en metanol (1 mi) se agregó LiOH.H20 (21 mg, 0.5 mmol) y agua (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se evaporó para retirar el metanol, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 250 (4 mg, 69% rendimiento). ¾ MR (CDC13, 400 MHz) d 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.39-7.26 (m, 7H) , 5.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.28 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 431.0.
Síntesis del compuesto 251 Ruta sintética (Esquema CCXVIII) Compuesto 251 Un matraz se cargó con el compuesto CCXVIII- 1 (100 - - mg, 0.23 mmol) , el compuesto CCXVIII-2 (52.3 mg 0.25 mmol) y DMF (2 mi), seguido por la adición de K3P0 acuoso (2 M, 0.12 mi, 0.24 mmol) y Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.046 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (90 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA = 1/1) para proporcionar el compuesto CCXVIII-3 (68 mg, 73% rendimiento). MS (ESI) m/z ( +H) + 408.1.
Un matraz se cargó con el compuesto CCXVIII-3 (68 mg , 0.167 mmol), el compuesto CCXVIII-4 (25 mg 0.083 mmol) y DMF (2 mi), seguido por la adición de K3P04 acuoso (2 M, 0.09 mi, 0.18 mmol) y Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.033 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA=1/1) para proporcionar el compuesto CCXVIII-5 (36 mg, 39% rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H) + 548.1.
Preparación del compuesto 251 Se agregó el compuesto CCXVIII-5 (36 mg, 0.066 mmol) y LiOH.H20 (13.8 mg, 0.330 mmol) en 10 mi de MeOH/H20 (v:v = 4:1) . La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La - - mezcla se concentró, se diluyó con agua, se acidificó con HC1 acuoso (1 M) hasta un pH ~6, y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 251 (15.2 mg, 43% rendimiento). ? MR (DMSO-ck, 400 MHz) d 9.45 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.6Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.72-7.69 (m, 1H) , 7.63-7.55 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H) , 7.35-7.30 (m, 1H) , 5.96 (d, J = 6.8Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.52 (d, J = 6.0 Hz , 3H) , 1.25-1.21 (m, 2H) , 0.79-0.76 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 534.1.
Síntesis del compuesto 252 Ruta sintética (Esquema CCXIX) Compuesto 252 - El compuesto CCXIX-1 (6.1 g , 0.04 mol) se agregó a una mezcla de NaOH acuoso (50%, 9.9 mi) y TEBAC (273 mg) . Después se agregó l-bromo-2-cloroetano (5.3 mi, 44 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 3/1) para proporcionar el compuesto CCXIX-2 (6.4 g, 89% rendimiento) .
La mezcla del compuesto CCXIX-2 (1.06 g, 0.006 mol) , EtOH (12 mi) y NaOH acuoso (25%, 6 mi) se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto crudo CCXIX-3 (1.01 g, 86% rendimiento), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto CCXIX-3 (1.3 g, 6.9 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó H2S04 (5 mi) por goteo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA = 3/1) para proporcionar el - - compuesto CCXIX-4 (1.21 g, 83% rendimiento).
La mezcla del compuesto CCXIX-5 (100 mg, 0.23 mmol) , el compuesto CCXIX-5A (52.3 mg, 0.30 mmol) , K3P04 (55 mg, 0.47 mmol) y Pd(PP 3)4 (55 mg, 0.046 mmol) en DMF (3 mi) se calentó a 80°C durante la noche bajo protección de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) , se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA = 2/1) para proporcionar el compuesto CCXIX-6 (35 mg, 33% rendimiento) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 452.7.
La mezcla del compuesto CCXIX-6 (70 mg, 0.15 mmol), el compuesto CCXIX-6A (40 mg 0.15 mmol), KOAc (30.4 mg, 0.30 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.023 mmol) en DMF (3 mi) se calentó a 80°C durante la noche bajo protección de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) , se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA = 2/1) para proporcionar el compuesto CCXIX-7 (35 mg, 45% rendimiento) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 498.9.
La mezcla del compuesto CCXIX-7 (20 mg, 0.04 mmol), el compuesto CCXIX-4 (10.15 mg, 0.048 mmol), K3P04 acuoso (2 - - M, 0.04 mi, 0.08 mmol) y Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.008 mmol) en DMF (2 mi) se calentó a 80°C durante la noche bajo protección de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) , se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La mezcla de reacción combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA = 2/1) para proporcionar el compuesto CCXIX-8 (15 mg, 68% rendimiento) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 547.9.
Preparación del compuesto 252 El compuesto CCXIX-8 (15 mg, 0.027 mmol) y LiOH.H20 (10.0 mg, 0.27 mmol) se agregó en 10 mi de MeOH/H20 (v/v = 4/1) . La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. Después la mezcla se concentró, se diluyó con agua (2 mi) , se acidificó con HC1 acuoso (1 M) hasta un pH~5-6, y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 252 (10.3 mg, 70.5% rendimiento). XH NMR (CD3OD, 400 Hz) d 8.64 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.70-7.55 (m, 3 H) , 7.38-7.32 (m, 2H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 6.11 (q, J = 6.4 ??,??), 2.34 (s, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.28 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 534.1.
Síntesis del compuesto 253 - - Ruta sintética (Esquema CCXX) Compuesto 253 El compuesto 253 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44. ""? MR (DMSO-d5, 400 MHz) d 9.32 (s, 1H) , 7.71 (d, J=4.4 Hz, 2H) , 7.61-7.53 (m, 4H) , 7.42-7.30 (m, 6H) , 7.23-6.99 (m, 1H ), 5.75 (d, .J=6.4 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.57-1.51 (m, 2H) , 1.30 (s, 3 H) , 0.88-0.84 (m, 2H) . MS (ESI) m/z [M+H] + 498.9.
Síntesis del compuesto 254 Ruta sintética (Esquema CCXXI) - - Compuesto 254 A una solución del compuesto CCXXI-1 (200 mg, 0.73 mmol) en metanol (10 mi) se agregó el compuesto CCXXI-IA (168 mg, 0.87 mmol) y K2C03 (201 mg, 1.46 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró bajo presión reducida. La mezcla se acidificó con ácido cítrico saturado acuoso hasta un pH = 5~6, se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación (PE/EA = 2/1) para proporcionar el compuesto CCXXI-2 (120 mg, 60% rendimiento) como un sólido amarillo claro.
El compuesto CCXXI-3 (3.5 g, 18 mmol) , tioglicolato de etilo (2.1 mi, 18 mmol) y K2C03 (10.5 g, 73 mmol) se agregó en 15 mi de DMF anhidro. La mezcla se agitó a 60°C durante la noche bajo protección de N2. Después la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) , se extrajo con EA (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE/EA = 20/1) para proporcionar el compuesto CCXXI-4 (3.2 g, 82% rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H) + 213.0.
El compuesto CCXXI-4(570 mg, 2.69 mmol), NIS (640 mg, 3.23 mmol) se agregaron en 10 mi de (CF3)2CHOH. La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente en oscuridad durante la noche. La solución se diluyó con H20, se extrajo con EA (10 mi x 3) , la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE : EA = 20:1) para proporcionar el compuesto CCXXI-5 ( 506 mg, 78% rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H) + 338.9.
El compuesto CCXXI-5 (93.8 mg, 0.28 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (13 g, 0.019 mmol) y Cul (4 mg, 0.021 mmol) se agregaron en DMF (0.6 mi) y Et3N (1.8 mi). Se agregó fenilacetileno (1.9 mg, 0.019 mmol) a esta mezcla bajo una atmosfera de N2 a temperatura ambiente durante 5 minutos . Después se agregó lentamente una solución del compuesto CCXXI-2 (50 mg, 0.19 mmol) en DMF (0.3 mi) y Et3N (0.9 mi) a temperatura ambiente. Después la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas, la TLC mostró la reacción completa. La mezcla se concentró, el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto CCXXI-6 (55 mg, rendimiento 62%). MS (ESI) m/z (M+H) + 481.1.
Preparación del compuesto 254 A una solución del compuesto CCXXI-6 (50 mg, 0.10 mmol) en MeOH/H20 (v/v = 4:1, 8 mi) se agregó LiOH.H20 (43.7 mg, 1.06 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se retiró in vacuo y el residuo se acidificó hasta un pH ~ 5 con HC1 acuoso (1 M) , se extrajo con etil acetato (20 mi x 3) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 254 (45 mg, 95% rendimiento) . 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) d 9.51 (brs, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.42-7.33 (m, 5H) , 7.31-7.26 (m, 1H) , 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 452.9.
Síntesis del compuesto 255 Ruta sintética (Esquema CCXXII) - - El compuesto CCXXII-3 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la síntesis del compuesto CCXXI-4.
A una solución agitada de LAH (4.0 g, 100 mmol) en THF (70 mi) se agregó el compuesto CCXXII-3 (7.7 g, 40.3 mmol, en 80 mi THF) por goteo a 0°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la solución se agitó durante 2 horas, después se agregó H20 (4 mi) y NaOH (acuoso, 15% en agua) . La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 horas. Después de filtrar, el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto CCXXII-4 - - (5.40 g, rendimiento 79.8%).
A una solución agitada del compuesto CCXXII-4 (1.0 g, 6.05 mmol) y CNBr (0.73g, 9.3 mmol) en DCM (20 mi) se agregó PPh3 (1.50 g, 13.6 mmol). La solución se agitó durante 2 horas y después se agregó DBU (1.03g, 0.63 mmol) . La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con agua (25 mi) , la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) , la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (PE: EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CCXXII-5 (210 mg, rendimiento 19.5 %) .
A una solución agitada del compuesto CCXXII-5 (210 mg, 1.17 mmol) en 10 mi de DMSO se agregó NaH (117 mg, 2.92 mmol) a 0°C. La solución se agitó durante 1 hora y se agregó BrCH2CH2Cl (185 mg, 1.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas . Después de templar con agua . La mezcla se extrajo con DCM (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró para obtener el residuo que se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CCXXII-6 (150 mg, rendimiento: 62.7%).
La mezcla del compuesto CCXXII-6 (150 mg, 0.73 mmol) en HCl/MeOH (30 mi) se calentó a reflujo durante 2 - - horas. Después de concentrar, se agregó agua (50 mi), y se extrajo con EtOAc (40 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2) , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el residuo que se purificó mediante TLC de preparación (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto CCXXII-7 (75 mg, rendimiento: 43.1%).
A una solución del compuesto CCXXII-7 (70 mg, 0.29 mmol) en 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (10 mi) se agregó NIS (72.5 mg, 0.32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE: EA = 10:1) para proporcionar el compuesto CCXXII-8 (36.4 mg, rendimiento: 34.5%).
El compuesto 255 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 254 (35.0 mg, rendimiento 79%). MS (ESI) m/z (M+H) + 493.0.
Compuesto 255a. ? NMR (Methanol-d4 400 MHz) : d 7.44 (s, 1H) , 7.26-7.38 (m, 5H) , 7.21(s, 1H) , 5.81-5.83 (q, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.74-1.77 (m, 2H) , 1.57 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.43-1.46 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 493.0.
Síntesis de los compuestos 256 - 264 - - Ruta sintética general (Esquema CCXXIII) ccxxm-9 A una solución del compuesto CCXXIII-1 (10 g, 50 mmol) en THF seco (100 mi) se agregó Solución de LDA (1 M, 60 mi, 60 mmol) por goteo a -78°C bajo nitrógeno durante un período de 50 minutos. La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, y después se agregó una solución de PhN(S02CF3)2 (19.7 g, 55 mmol) en THF seco (70 mi) a -78°C durante otros 50 minutos. Finalmente la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La solución se templó con solución saturada acuosa de K2C03, se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) , la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto crudo CCXXIII-2 (15.26 g, 92% rendimiento) como un líquido amarillo.
A una mezcla agitada del compuesto CCXXIII-2 (12 g, - - 36 mmol) , éster borónico CCXXIII-3 (11.5 g, 39.6 mmol) y K2C03 (5.5 g, 39.6 mmol) en DME/H20 (50 mi, v/v = 9/1) se agregó Pd(PPh3)4 (2 g, 1.8 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) , la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (PE) para proporcionar el compuesto CCXXIII-4 (4.5 g, rendimiento 36%).
Un matraz de fondo redondo conteniendo el compuesto CCXXIII-4 (6 g, 17.4 mmol) y Pd/C (5%, 0.60g) en metanol (100 mi) se lavó con gas hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 3 horas. La solución se filtró y se concentró in vacuo para obtener un líquido viscoso del compuesto CCXXIII-5 (4.94 g, 82%).
La solución del compuesto CCXXIII-5 (4.74 g, 13.7 mmol) en CH30H/HC1 (80 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La solución se concentró para proporcionar el compuesto CCXXIII-6 como un sólido amarillo (3.0 g, rendimiento 89.0%).
A un matraz cargado con ácido Cbz-amino CCXXIII-7 (1 equivalentes), EDC.HC1 (1.2 equivalente), HOBt (1.2 equivalentes) y DIEA (4 equivalentes) en DCM seco se agregó la solución del compuesto CCXXIII-6 (1 equivalentes) en DCM - - seco por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el compuesto CCXXIII-8.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el mismo procedimiento: CCXXIII-8a (100 mg, rendimiento 46%) ; CCXXIII-8b (100 mg, rendimiento 57%) ; CCXXIII-8c (51 mg, rendimiento 34%); CCXXIII-8d (70 mg, rendimiento 33%); CCXXIII-8e (80 mg, rendimiento 52%) ; CCXXIII-8f (87 mg, rendimiento 58%) ; CCXXIII-8g (86 mg, rendimiento 50%); CCXXIII-8h (64 mg, rendimiento 43%) ; CCXXIII-8Í (40 mg, rendimiento 23%) .
A una solución del compuesto CCXXIII-8 (1 equivalentes) en CH3OH/H20 (0.1 mmol/ml, v/v = 5/1) se agregó LiOH.H20 (5 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua, se acidificó a un pH~5 con HC1 acuoso (1 M) , se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 acuoso y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar los compuestos finales CCXXIII-9.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el mismo procedimiento: Compuesto 256: 12 mg, rendimiento ^NMR (CD30D, 400 MHz) d 7.35-7.29 (m, 5H) , 7.21-7.18 (m, 4H) , 5.08 (s, 2H) , 4.69 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 4.09 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 3.45-3.41 (m, 2H) , 3.17-3.16 (m, 1H) , 2.79-2.60 (m, 4H) , 1.87 (m, 2H) , 1.70-1.50 (m, 2H) . MS (ESI) m/z M+ 425.3.
Compuesto 257: 40 mg, rendimiento 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.38-7.16 (m, 12H) , 7.09 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 5.94-5.87 (m, 1H) , 5.14-5.06 (m, 2H) , 5.00-4.94 (m, 1H) , 4.71-4.66 (m, 1H) , 3.86-3.63 (m, 1H) , 3.63 (d, J = 5.2Hz, 2H) , 3.04-2.93 (m, 3H) , 2.58-2.32 - - (m, 3H) , 1.82-1.68 (m, 2H) , 1.56-1.45 (m, 2H) , 1.27-1.21 (m, 1H) .
Compuesto 258: 31 mg, rendimiento 63%. """H R (CDCI3, 400 MHz) d 7.39-7.28 (m, 5H) , 7.24 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.15-7.07 (m, 2H) , 5.16 {s, 2H) , 4.74 (d, J = 12.8Hz, 1H) , 4.23-4.08 (m, 2H) , 3.90-3.70 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.13-3.09 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.74-2.63 (m, 2H) , 1.90-1.80 (m, 2H) , 1.66-1.50 (m, 2H) .
Compuesto 259: 10 mg, rendimiento 15.4%. ^HNMR (DMSO-dg, 400 MHz) d 7.39-7.29 (m, 5H) , 7.23-7.18 (m, 4H) , 5.11 (S, 2H) , 4.64 (d, J=11.6 Hz, 1H) , 4.11-3.97 (m, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 3.19-3.12 (m, 1H) , 2.80-2.73 (m, 2H) , 1.89-1.81 (m, 2H) , 1.72-1.51 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+23)+ 433.2 Compuesto 260: 25.5 mg, rendimiento 35%. ^HNMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.35-7.34 (m, 5H) , 7.24-7.22 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 5.15-5.08 (m, 3H) , 4.76 (d, J = 12Hz, 1H) , 3.94-3.91 (m, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.28 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 3.11-3.05 (m, 1H) , 2.72-2.33 (m, 4H) , 1.87-1.81 (m, 4H) , 1.58-1.55 (m, 3H) . MS (ESI) m/z (M+ Na) + 461.2.
Compuesto 261: 29 mg, rendimiento 35%. 1H R (CDCI3, 400 MHz) d 7.42-7.03 (m, 5H) , 7.26-7.22 (m, 4H) , 7.16 (m, 2H) , 5.99 (t, J = 7.2Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 2.8Hz, 2H) , 4.72 (m, 2H) , 3.98 (t, J = 10.6Hz, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.20-3.11 (m, 1H) , 2.74-2.64 (m, 2H) , 1.93-1.86 (m, 2H) , 1.70-1.50 (m, 3H) , 1.40-1.30 (m, 3H) .
Compuesto 262: 54 mg, rendimiento 64%. ""^H MR (CDC13, 400 MHz) d 7.44-7.31 (m, 10H) , 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 8.6Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.51-6.46 (m, 1H) , 5.69-5.62 (m, 1H) , 5.15-5.11 (m, 1H) , 5.04-4.99 (m, 1H) , 4.79 (d, J = 12.8Hz, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.61 (d, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.71-2.57 (m, 2H) , 1.85-1.60 (m, 2H) , 1.43-1.35 (m, 1H) .
Compuesto 263: 32 mg, rendimiento 48%. 1H MR (CDCI3, 400 MHz) d 7.52-7.24 (m, 5H) , 7.22-7.16 (m, 2H) , 7.14-7.12 (m, 2H) , 5.99 (t, J = 7.4Hz, 1H) , 5.14-5.08 (m, 2H) , 4.75-4.71 (m, 2H) , 3.98 (t, J = 12.6Hz, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.14-3.07 (m, 1H) , 2.77-2.61 (m, 2H) , 2.01-1.80 (m, 2H) , 1.72-1.53 (m, 2H) , 1.46-1.33 (m, 3H) .
Compuesto 264: 12 mg, rendimiento 35%. """HNMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.44-7.29 (m, 8H) , 7.23-7.11 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.49-6.44 (m, 1H) , 5.68-5.60 (m, 1H) , 5.13-5.10 (m, 1H) , 5.03-4.98 (m, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 3.94-3.81 (m, 1H) , 3.62-3.57 (m, 2H) , 3.09-3.02 (ra, 1H) , 2.74-2.56 (m, 2H) , 1.89-1.55 (m, 4H) , 1.58-1.30 (m, 3H) . MS (ESI) m/z (M+ Na)+ 509.2.
Compuesto 256 Compuesto 257 Compuesto 258 - - Compuesto 259 Compuesto 260 Compuesto 261 Síntesis de los compuestos 265 - 273 Ruta sintética general (Esquema CCXXIV) CSJCOJ.1 1- dioxano CCXXÍV-1 reflujo CCXXIV-3 CCXXRM CCXXIV ? El compuesto CCXXIV- 1 (2.5 g, 10 mmol) , el compuesto CCXXIV-2 (2.3 g, 12 mmol), Xphos (578 mg, 1 mmol) y Cs2C03 (7.5 g, 20 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (50 mi). La solución se desgasificó por medio de N2 tres veces y después se agregó Pd2(dba)3 (460 mg, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 4 horas bajo N2 y después - - se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EA (100 mi) y se filtró, el filtrado se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto CCXXIV-3 (577.5 mg, rendimiento 17 %) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z (M+H) + 348.9.
El compuesto CCXXIV-3 (577.5 mg (pureza 60%, 0.98 mmol) se disolvió en 8 mi de una solución de cloruro de hidrógeno (gas) en 1,4-dioxano (4 M) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró y la masa del filtro se lavó inmediatamente con un poco de DCM. Después de secar bajo presión reducida, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto CCXXIV-4 (249.7 g, rendimiento 90%). El compuesto CCXXIV-4 (como sal de hidrocloruro) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. MS (ESI) m/z (M+H)+ 248.9.
A un matraz cargado con ácido Cbz-amino CCXXIV-5 (1 equivalentes), EDC.HC1 (1.2 equivalente), HOBt (1.2 equivalentes) y DIEA (4 equivalentes) en DCM seco se agregó la solución del compuesto CCXXIV-4 (1 equivalentes) en DCM seco por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, - - se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el compuesto CCXXIV-6.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el mismo procedimiento: CCXXIV-6a (102.6 mg, rendimiento 70%); CCXXIV-6b (40.5 mg, rendimiento 42%); CCXXIV-6c (71.8 mg, rendimiento 40%); CCXXIV-6d (50 mg, rendimiento 24%); CCXXIV-6e (70.5 mg, rendimiento 40%); CCXXIV-6Í (30 mg, rendimiento 18%); CCXXIV-6g (102.6 mg, rendimiento 15%); CCXXIV-6h (20 mg, rendimiento 11%); CCXXIV-6i (30 mg, rendimiento 15%.).
A una solución del compuesto CCXXIV-6 (1 - - equivalentes) en CH3OH/H20 (0.1 mmol/ml v/v = 5/1) se agregó LiOH.H20 (5 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua, se acidificó a un pH~5 con HC1 acuoso (1 ) , se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar los compuestos finales CCXXIV-7.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el mismo procedimiento : Compuesto 265: 25 mg, rendimiento 32 %. 1H MR (CDC13, 400 MHz) d 7.40-7.28 (m, 5H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.57 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.65-3.45 (m, 7H) , 3.27 (m, 4H) , 2.60 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 426.2.
Compuesto 266: 15 mg, rendimiento 39 %. 1H NMR (CDCI3, 400 Hz) d 7.38-7.29 (m, 6H) , 7.23-7.16 (m, 6H) , 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.14-5.10 (m, 2H) , 4.96-4.90 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.47-3.40 (m, 1H) , 3.09-3.01 (m, 4H) , 2.99-2.90 (m, 2H) , 2.41-2.39 (m, 1H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 502.3.
Compuesto 267: 25 mg, rendimiento 32 %. ?? NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.36-7.31 (m, 5H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.77-4.70 (m, 1H) , 3.85-3.82 (m, 1H) , 3.71-3.67 (m, - - 2H) , 3.59 (s, 3?) , 3.16 (m, 4?) , 1.36-1.34 (m, 3?) , 1.26 (s, 1?) . MS (ESI) m/z (M+H) + 426.3.
Compuesto 268: 17 mg, rendimiento 36 %. 1H N R (CDC13 , 400 MHz) d 7.41-7.29 (m, 10H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.92-3.89 (m, 1H) , 3.69-3.65 (m, 1H) , 3. 60-3.51 (m, 3H), 3.42-3.39 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 2.99-2.94 (m, 2H) , 2.51-2.46 (m, 1H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 488.1.
Compuesto 269: 28 mg, rendimiento 42 %. ¾ NMR (CDCI3, 400 Hz) d 7.37-7.33 (m, 5?) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.83 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.07 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.79-3.76 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.53-3.52 (m, 2H) , 3.16-3.15 (m, 4H) . MS (ESI) m/z (M+Na+) 434.0.
Compuesto 270: 20 mg, rendimiento 42 . XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.40-7.30 (m, 5H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.08 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.11 (m, 4H) , 2.41 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) .
Compuesto 271: 30 mg, rendimiento 22 %. XH NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 12.21 (brs, 1H) , 7.40-7.22 (m, 5H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.07 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.17 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.60-3.50 (m, 4H) , 3.43 (s, 2H) , 3.11-3.02 (m, 4H) , 2.90-2.84 (m, 3H) .
- - Compuesto 272: 32 mg, rendimiento 34 %. XH MR (CDCI3 , 400 MHz) <5 7.40-7.26 (m, 5H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.90-6.82 (m, 2H) , 5.18-5.11 (m, 2H) , 4.16 (s, 1H) , 4.08 (s, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.60-3.45 (m, 4H) , 3.11 (m, 3H) , 3.05-3.00 (m, 4H) .
Compuesto 273: 200 mg, rendimiento 70 %. E NMR (CDCI3, 400 MHz) <5 7.40-7.30 (m, 5H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 3.86-3.80 (m, 1H) , 3.72-3.65 (m, 2H) , 3.62-3.57 (m, 3H) , 3.17-3.10 (m, 4H) , 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Compuesto 265 Compuesto 266 Compuesto 267 Compuesto 268 Compuesto 269 Compuesto 270 - - Compuesto 271 Compuesto 272 Síntesis del compuesto Ruta sintética CCXXV A una solución del compuesto CCXXV-1 (3.5 g, 13.2 mmol) en Tol (35 mi) se agregó el compuesto CCXXV-2 (1.9 g, 15.6 mmol), seguido por la adición de un tamiz molecular (3 g) , DPPA (3.8 g, 13.1 mmol) y TEA (3.34 g 33mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 100°C durante 18 horas.
- - El solvente se retiró in vacuo y el residuo se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto crudo CCXXV-3 (5.1 g, rendimiento crudo 99%). El producto crudo se utilizó para la siguiente etapa directamente sin purificación.
A una solución del compuesto CCXXV-3 (4.9 g, 12.6 mmol) en DME/H20 (v/v = 4:1 mi) se agregó el compuesto 4 (5.2 g, 13.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (460 mg, 0.63 mmol), Na2C03 (4 g, 37.8 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 48 horas. Después de la concentración, el residuo se dividió entre H20 y EtOAc. El orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 2/1) para proporcionar el compuesto CCXXV-5 (4.6 g, rendimiento 71%) .
Preparación del compuesto 44 A una solución del compuesto CCXXV-5 (4.6 g, 9.0 mmol) en THF (30 mi) se agregó agua (10 mi) y LiOH.H20 (755 mg, 18.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó hasta un pH~6 con HC1 acuoso (2 N) , y se extrajo con EtOAc (50 mlx 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto 44 (3 g, rendimiento 70%) . 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) d 12.3 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.66-7.55 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.38-7.02 (m, 2H) , 5.73 (d, J =7.2Hz, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.48 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) .
Preparación del compuesto 44a (Sal de sodio) A una solución del compuesto 44 (1.1 g, 2.2 mmol) en CH3OH (4 mi) se agregó NaOH (0.1 M, 2.2 mi, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el CH3OH. La mezcla se secó por congelación para proporcionar el compuesto 44a (1.14 g, rendimiento 100%). 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.27 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.59-7.49 (m, 4H) , 7.51-7.00 (m, 7H) , 5.73 (d, J = 6.0Hz, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.15 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) .
Preparación del compuesto 44b (Sal de potasio) A una solución del compuesto 44 (1.05 g, 2.106 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó por goteo una solución de KOH acuoso (0.1 , 21.06 mi, 2.106 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después la mezcla se concentró y se secó por congelación bajo vacío. El producto del compuesto 44b se obtuvo como sal de potasio y suficientemente puro sin purificación adicional (1.13 g, -100% rendimiento). 1HNMR (DMSO-dff, 400MHz) d 9.34 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.60-7.48 (m, 4H) , 7.42-7.25 (m, 6H) , 7.22-6.98 (m, 1H) , 5.77-5.69 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.18 (s, 2H) , 0.69 (s, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 499.2.
Preparación del compuesto 44c (Sal de trisamina) A una solución del compuesto 44 (1.01 g, 2.0 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó trisamina (242 mg, 2.0 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 60°C durante 2 horas. Después la mezcla se concentró y se secó bajo vacío. El producto del compuesto 44c se obtuvo como sal de trisamina y suficientemente puro sin purificación adicional (1.24 g, -100% rendimiento). ^NMR (CD30D, 400MHz) d 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60-7.50 (m, 4H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.44- 7.30 (m, 4H) , 7.22-7.02 (m, 1H) , 5.83-5.78 (m, 1H) , 3.65 (s, 6H) , 2.34 (s, 3?) , 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.50 (q, J = 3.6 Hz, 2H) , 1.05 (q, J = 3.6 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 499.2.
Preparación del compuesto 44d (Sal de calcio) A una solución del compuesto 44 (1 g, 2.0 mmol) en MeOH (20 mi) y agua (2 mi) se agregó Ca(OH)2 (74 mg, 1.0 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. Después la mezcla se concentró y se secó por congelación bajo vacío. El producto del compuesto 44d se obtuvo como sal de calcio y suficientemente puro sin purificación adicional (1.07 g, -100% rendimiento). -"-H MR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.30 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.65-7.54 (ra, 4H) , 7.45-7.35 (m, 5H) , 7.32 (brs, 1H) , 7.23-7.00 (m, 1H) , 5.78-5.70 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.39 (s, 2H) , 0.99 (s, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 499.2.
Síntesis del compuesto 45 Ruta sintética (Esquema CCXXVI) - - Compuesto 45 El compuesto 45 se purificó mediante HPLC de preparación y se llevó a cabo sin caracterización adicional. La sal de sodio del compuesto 45 (compuesto 45a) se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44a. Compuesto 45a: 1H MR (DMS0-d6, 400MHz) d 9.36 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.43-7.35 (m, 6H) , 7.27-7.05 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.21 (m, 2H) , 0.72 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 485.1.
El compuesto 45b se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44b y suficientemente puro sin purificación adicional (2.1 g, -100% rendimiento). 1HNMR (DMSO-c , 400MHz) d 9.40 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.42-7.32 (m, 6H) , 7.26-7.05 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.21 (m, 2H) , 0.71 (m, 2H) . MS (ESI) m/z - - (M+H)+ 485.2.
El compuesto 45c se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44c y suficientemente puro sin purificación adicional (2 g, -100% rendimiento). 1HNMR (DMS0-d6, 400MHz) d 9.30 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61-7.55 (m, 4H) , 7.40-7.32 (m, 6H) , 7.26-7.05 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 3.32 (m, 6H) , 2.28 (s, 3H) , 1.32 (m, 2H) , 0.91 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 485.2.
El compuesto 45d se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44d y suficientemente puro sin purificación adicional (1.95 g, -100% rendimiento). 1H MR (CD30D, 400MHz) d 7.70-7.30 (m, 13H) , 5.18 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 485.2.
Síntesis del compuesto 46 Ruta sintética (Esquema CCXXVII) - - Compuesto 46 NaOH aouoso{D 1 ) CHjOH«:C! El compuesto 46 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 44 y se purificó mediante HPLC de preparación y se llevó a cabo sin caracterización adicional. Compuesto 46a: 1HNMR (DMSO, 400MHz) d 7.71 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.65-7.56 (m, 4H) , 7.54-7.43 (m, 4H) , 7.38-7.32 (m, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.49 (m, 2H) , 0.99 (m, 2H) .
Síntesis del compuesto 33 Ruta sintética (Esquema CCXXVIII) - - Compuesto 33 A una solución del compuesto CCXXVIII-1 (7.5 g, 24.7 mmol) en CH3CN (150 mi) se agregó Tf20 (8.7 mi, 51.98 mmol) , seguido por la adición de DIEA (10.1 mi, 61.75 mmol) mientras se mantuvo la temperatura a aproximadamente -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción anterior se agregó Bn H2 (3.95 mi, 37 mmol) y DIEA (10.1 mi, 61.75 mmol), y la mezcla se agitó a 75°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el compuesto CCXXVIII-2 (4.0 g, rendimiento: 43%) como un sólido. MS (ESI) m/z (M+H) + 374.2.
A una solución del compuesto CCXXVIII-2 (4 g, 10.7 mmol) en dioxano (100 mi) se agregó bis (pinacolato) diboro (4.07 g, 16 mmol), KOAc (3.14 g, 32.1 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (234 - - mg, 0.32 mmol) . La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=10:1) para proporcionar el producto CCXXVIII-3 (4 g, rendimiento 89%) . MS (ESI) m/z (M+H) + 421.
A una solución del compuesto CCXXVTII-3 (100 mg, 0.237 mmol) en DME/H20 (4 ml/1 mi) se agregó CCXXVIII-4 (103 mg, 0.237 mmol), Na2C03 (56 mg, 0.48 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.024 mmol) . La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=15:1) para proporcionar el producto CCXXVIII-5 (60 mg, rendimiento 39%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 650.1.
Preparación del compuesto 33 A una solución del compuesto CCXXVIII-5 (40 mg, 0.06 mmol) en THF (3 mi) se agregó agua (1 mi) y LiOH.H20 (28 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH~6 con 1 N de solución de hidrocloruro . La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo se liofilizó y se purificó mediante HPLC de - - preparación para proporcionar el compuesto deseado 33 (15 mg, rendimiento: 39%). XH MR (400MHz, DMSO-d6) : d 9.42 (s, 1 H) , 9.80 (s, 1 H) , 7.77-7.81 (m, 4 H) , 7.61-7.70 (m, 3 H) , 7.21- 7.49 (m, 10 H) , 5.96-5.98 (q, 1 H) , 3.85(d, J=6.4 Hz, 2 H) , 3.59 (s, 2H) , 3.46 (d, J=6.4 Hz, 2 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.53 (d, J=6.0 Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 622.1 Síntesis del compuesto 34 Ruta sintética (Esquema CCXXIX) A una solución del compuesto CCXXIX-3 (4.22 g, 10 mmol) en metanol (150 mi) se agregó Pd(OH)2 (1.0 g, ), seguido por la adición de Boc20 (3.27 g, 15 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (50 psi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto crudo CCXXIX-4 (3.4 g, rendimiento 79%), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una mezcla agitada del compuesto CCXXIX-4 (600 mg, 1.389 - mmol) , CCXXIX-5 (604 mg, 1.389 mmol) , y Na2C03 (295 mg, 2.778 mmol) en DME (12 mi) y H20 (4 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (101 mg) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=3:1) para proporcionar el producto CCXXIX-6 (650 mg, rendimiento: 72%). MS (ESI) m/z (M+H) + 660.1 A una solución del compuesto CCXXIX-6 (60 mg, 0.09 mmol) en THF (3 mi) se agregó agua (1 mi) y LiOH (38 mg, 0.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH~6 con 1 N de solución de hidrocloruro. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo se secó por congelación para proporcionar el compuesto CCXXIX-7 (45 mg, rendimiento: 79%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 632.
Preparación del compuesto 34 Una solución del compuesto CCXXIX-7 (45 mg, 0.071 mmol) en solución de HC1/THF (4 N, 3 mi) se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para retirar el THF, el residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto 34 (32 mg, rendimiento: 84%) . XH NMR (400MHz, Methanol-d4) : d 7.88-7.89 (m, 2 H) , 7.65-7.84 (m, 5 H) , 7.19-7.52 (m, 5 H) , 6.17-6.19 (q, 1 H) , 4.78 (d, J=11.6Hz, 2H) , 4.57 (d, J=11.6Hz, 2H) , 2.21 (s, 3 H) , 1.62 (d, J=6.0Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H) + 532.1.
Síntesis de los compuestos 37 - 40 Compuesto 37 Una solución del compuesto CCXXX-6 (660 mg, 1 mmol) en solución de HC1/THF (10 mi) se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo se secó por congelación para proporcionar el compuesto crudo CCXXX-7 (560 mg, rendimiento: 100%) , que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto CCXXX-7 (100 mg, 0.178 mmol) en DCM (5 mi) se agregó cloroformato de metilo (0.041 mi) y DIEA (0.3 mi) a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Después la mezcla de reacción se vació en hielo-agua, y se extrajo con DCM (20 mi), se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC (PE:EA=7:1) para proporcionar el compuesto CCXXX-8 (60 mg, rendimiento 54%) . MS (ESI) m/z (M+H)+618.
Preparación del compuesto 37 A una solución del compuesto CCXXX-8 (55 mg, 0.089 mmol) en THF (3 mi) se agregó agua (1 mi) y LiOH (37 mg, 0.89 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH~6 con 1 N de solución de hidrocloruro. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar el compuesto 37 (18 mg, rendimiento: 27%) . ¾ MR (400MHz, DMSO-d6) : d 9.47 (s, 1 H) , 7.62-8.04 (m, 6 H) , 7.38-7.49 (m, 6 H) , 6.00-6.02 (q, 1 H) , 4.51 (d, J=8.8Hz, 2H) , 4.24 (d, J=7.6Hz, 2H) , 3.65 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 1.56 (d, J=6.0Hz, 3 H) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 590.1.
Síntesis del compuesto 38 A una solución del compuesto CCXXX-7 (100 mg, 0.178 mmol) en DCM (5 mi) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.043 mi) y DIEA (0.3 mi) at 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo-agua, y se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se concentró, se purificó mediante TLC de preparación (PE:EA=5:1) para proporcionar el compuesto CCXXX-9 (65 mg, rendimiento 57%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 638.1.
A una solución del compuesto CCXXX-9 (60 mg, 0.094 mmol) en THF (3 mi) se agregó agua (1 mi) y LiOH (39 mg, 0.94 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH~6 con 1 N de solución de hidrocloruro. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar el compuesto 38 (24 mg, rendimiento: 42%) . XH NMR (400MHz, DMSO) : d 13.33 (s, 1 H) , 9.45 (s, 1 H) , 7.77-7.98 (m, 6 H) , 7.38-7.64 (m, 6 H) , 5.98-6.03 (q, 1 H) , 4.45 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.28 (d, J=8.4Hz, 2H) , 3.04 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 1.41(d, J=6.0Hz, 3 H) . MS (ESI) m / z (M+H) + 610.0. Síntesis del compuesto 39 mezcla agitada del compuesto CCXXX-7 (100 mg, 0.178 mmol) , NaBH(OAc)3 (75 mg, 0.356 mmol) , y AcOH (0.15 mi) en DCM (5 mi) se agregó solución de HCHO (0.15 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó metanol (5 mi), y la mezcla se diluyó con DCM (50 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE:EA=5:1) para proporcionar el producto CCXXX-10 (60 mg, rendimiento: 59%) . A una solución del compuesto CCXXX-10 (50 mg, 0.087 mmol) en THF (3 mi) se agregó agua (1 mi) y LiOH (36 mg, 0.87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH~6 con 1 N de solución de hidrocloruro. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar el compuesto 39 (25 mg, rendimiento: 35%) . ^ MR (400MHz, DMSO-d6) : d 9.45 (s, 1 H) , 7.79-7.91(m, 6 H) , 7.38-7.64 (m, 6 H) , 5.98-6.03 (q, 1 H) , 4.63 (d, J=10Hz, 2H) , 4.42 (br, 2H) , 2.81 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 1.56 (d, J=6.4Hz, 3 H) . S (ESI) m / z (M+H) + 546.1.
Síntesis del compuesto 40 Compuesto 40 A una solución del compuesto CCXXX-7 (120 mg, 0.214 mmol) en DCM (5 mi) se agregó isocianato de etilo (22.8 mg, 0.321 mmol) y DIEA (0.1 mi) at 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo-agua, y se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PE:EA=5:1) para proporcionar el compuesto CCXXX-11 (80 mg, rendimiento 59%). MS (ESI) m/z (M+H) + 631.1.
A una solución del compuesto CCXXX-11 (70 mg, 0.113 mmol) en THF (3 mi) se agregó agua (1 mi) y LiOH (45 mg, 1.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó a un pH~6 con 1 N de solución de hidrocloruro. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el THF solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para - - proporcionar el compuesto 40 (55 mg, rendimiento: 72%) .
NMR (400MHz, DMSO-d6) : d 9.42 (s, 1 H) , 7.73-7.81 (m, 6 H) 7.36-7.47 (m, 6 H) , 6.46-6.49 (q, 1 H) , 5.97-5.99 (m, 1 H) 4.39 (d, J=8.4Hz, 2H) , 4.11 (d, J=8.4Hz, 2H) , 2.98-3.03 (m 2H) , 2.11 (S, 3 H) , 1.54 (d, J=7.2H, 3 H) , 0.97 (t, J=7.2Hz 3 H) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 603.1.
Síntesis del compuesto 42 Ruta sintética (Esquema CCXXXI) Compuesto 42 compuesto 42 se preparó de manera análoga procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 31. Compuesto 42: """HNMR (DMS0-d6, 400MHz) d 12.37 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.71- 7.60 (m, 4H) , 7.59-7.25 (m, 8H) , 6.04 (d, J=6.0Hz, 1H) , 1.60 (m, J=6.0Hz, 3H) , 1.50 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) . MS (ESI) m/z [M+Na]+ 574.1.
Compuesto 42a 1H MR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.71 (s, 1H) , 7.93 (d, J=7.6 Hz,2H), 7.80-7.62 (m, 4H) , 7.59-7.26 (m,10H), 6.05 (d, J=6.0Hz,lH), 1.60 (d, J=6.0Hz, 3H) , 1.23 (m, 2H) , 0.73 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+ Na) + 574.2.
Síntesis del compuesto 274 Ruta sintética (Esquema CCXXXII) HO;C CCXXXH-1 CHiOHíHjQTHF La solución del compuesto CCXXXII-1 (1 g, 3.6 mmol) en HCl/MeOH (4N, 20 mi) se agitó a 80°C durante la noche. El solvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto CCXXXII-2 (1 g, rendimiento crudo 95.2%), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto CCXXXII-2 (110 mg, 0.38 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (13 mg) , y Cul (13 mg, 0.06 mmol) se mezclaron con DMF (1 mi) y Et3N (3 mi) bajo protección de Ar2. Se agregó etinilbenceno (3 ul, 0.027 mmol) a esta mezcla a temperatura ambiente . Después se agregó lentamente una solución del compuesto 2A (80 mg, 0.3 mmol) en DMF (0.2 mi) y Et3N (0.6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC mostró que la reacción se había completado. Después se agregó H20, y se extrajo con EtOAc . Los orgánicos se recolectaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna (PE:EA=3:1) para proporcionar el compuesto puro CCXXXII-3 (66 mg, 51.4%). MS (ESI) m/z (M+H)+433.1.
El compuesto 274 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 81. MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1. Compuesto 274a: ? MR (DMSO-d6, 400 MHz) : 57.28-7.37 (m, 9H) , 5.75-5.80 (q, 1H) , 2.79 (t, J = 8.0Hz, 2H) 2.15-2.18 (m, 5H) , 1.52 (d, J = 6.4Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1.
Ensayos in vitro Establecimiento de una Línea Celular de CHO que Expresa de manera Estable el LPAi Humano Un ADNc de 1.1 kb que codifica para el receptor de LPAi humano se clonó a partir de pulmón humano. El ARN de pulmón humano (Clontech Laboratories Inc., EUA) se transcribió de manera inversa utilizando el equipo RETROscript (Am ion Inc.) y el ADNc de longitud total para LPAi humano se obtuvo mediante PCR de la reacción de transcripción inversa. La secuencia de nucleótidos del LPAi humano clonado se determinó mediante secuenciado y se confirmó que es idéntica a la secuencia de LPAi humano publicada (An et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 231:619 (1997). El ADNc se clonó en el plásmido de expresión pCDNA5pcDNA5/FRT y se transfectó en células de CHO utilizando lipofectamina 2000 (Invitrogen Corp., EUA) . Los clones que expresan de manera estable el LPAi se seleccionaron utilizando higromicina y se identificaron como células que muestran influjo Ca en respuesta al LPA.
Generación de Células que Expresan Transitoriamente el LPA2 Humano Un vector conteniendo el ADNc del receptor de LPA2 humano se obtuvo del Missouri S & T cDNA Resource Center (www.cdna.org) . El fragmento de ADNc de longitud total para LPA2 humano se obtuvo mediante PCR a partir del vector. La secuencia de nucleótidos del LPA2 humano clonado se determinó mediante secuenciado y se confirmó que es idéntica a la secuencia de LPA2 humano publicada (número de acceso NCBI NM.004720). El ADNc se clonó en el plásmido de expresión pCDNA3pcDNA3.1 y se transfectó en células B103 (Invitrogen Corp., EUA) sembrando las células en una placa de 96 pozos - - revestida con poli-D-lisina a 30,000 a 35,000 células por pozo junto con 0.2 ul de lipofectamina 2000 y 0.2 ug del vector de expresión de LPA2. Las células se cultivaron durante la noche en medio completo antes de analizarse por influjo Ca inducido por LPA.
Establecimiento de una Línea Celular de CHO que Expresa de Manera Estable el LPA3 Humano Un vector conteniendo el ADNc del receptor de LPA3 humano se obtuvo del Missouri S & T cDNA Resource Center (www.sdna.org) . El fragmento de ADNc de longitud total para LPA3 humano se obtuvo mediante PCR a partir del vector. La secuencia de nucleótidos del LPA3 humano clonado se determinó mediante secuenciado y se confirmó que es idéntica a la secuencia de LPA3 humano publicada (número de acceso NCBI NM.012152) . El ADNc se clonó en el plásmido de expresión pCDNA5pcDNA5/FRT y se transfectó en células de CHO utilizando lipofectamina 2000 (Invitrogen Corp., EUA) . Los clones que expresan de manera estable el LPAX se seleccionaron utilizando higromicina y se identificaron como células que muestran influjo Ca en respuesta al LPA.
Ensayos de Flujo de Calcio de LPAl y LPA3 Las células de CHO que expresan LPAi o LPA3 se sembraron a 20,000 a 45,000 células por pozo en una placa de 96 pozos revestida con poli-D-lisina uno o dos días antes del ensayo. Antes del ensayo, las células se lavaron una vez con PBS y - - después se cultivaron en medio libre de suero durante la noche. En el día del ensayo, se agregó a cada pozo un tinte indicador de calcio (Calcium 4, Molecular Devices) en amortiguador de ensayo (HBSS con Ca2+ y Mg2+ conteniendo 20 mM de Hepes y albúmina de suero humano libre de ácido graso al 0.3%) y continuó la incubación durante 1 hora a 37°C. Se agregaron a las células 10 ul de los compuestos de prueba en DMSO al 2.5% y continuó la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se estimularon las células mediante la adición de 10 nM de LPA y el Ca2+ intracelular se midió utilizando el Flexstation 3 (Molecular Devices) . Las IC50 se determinaron utilizando el análisis de prisma Graphpad de curvas de titulación de fármaco.
Ensayo de Flujo de Calcio de LPA2 Siguiendo un cultivo durante la noche con lipofectamina 2000 y el vector de expresión de LPA2, las células B103 se lavaron una vez con PBS después se privaron de suero durante 4 horas . Se agregó a cada pozo un tinte indicador de calcio (Calcium 4, Molecular Devices) en amortiguador de ensayo (HBSS con Ca2+ y Mg2+ conteniendo 20 mM de Hepes y albúmina de suero humano libre de ácido graso al 0.3%) y continuó la incubación durante 1 hora a 37°C. Se agregaron a las células 10 ul de los compuestos de prueba en DMSO al 2.5% y continuó la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se estimularon las células mediante la adición de 10 nM de LPA y el Ca2+ intracelular se midió utilizando el Flexstation 3 (Molecular Devices) . Los IC50 se determinaron utilizando el análisis de prisma Graphpad de curvas de titulación de fármaco.
Ensayo de Enlace de GTPyS Se evaluó la capacidad de un compuesto para inhibir el enlace de GTP a LPAX mediante un ensayo de GTPyS de membrana. Las células de CHO que expresan de manera estable el receptor de LPAi humano recombinante se resuspendieron en 10 mM de Hepes, 7.4 conteniendo 1 mM de DTT, se lisaron y se centrifugaron a 75,000 c g para granular las membranas. Las membranas se resuspendieron en 10 mM de Hepes, 7.4 conteniendo 1 mM de DTT y glicerol al 10%. Se incubaron las membranas (~(-25 ug por pozo) en placas de 96 pozos con 0.1 nM de [35S] -GTPyS, 900 nM de LPA, 5 uM de GDP y el compuesto de prueba en amortiguador de ensayo (50 mM de Hepes, pH 7.4, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 50 ug/ml de saponina y albúmina de suero humano libre de ácido graso al 0.2%) durante 30 minutos a 30°C. Las reacciones terminaron mediante la rápida filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B. Las placas de filtro se lavaron 3 veces con 1 mi de amortiguador de lavado frío (50 mM de Hepes, 7.5, 100 mM de NaCl y 10 mM de MgCl2) y se secaron. Después se agregó escintilador a las placas y se determinó la radiactividad retenida en los filtros en un - - Packard TopCount (Perkin Elmer) . Se determinó el enlace específico como el enlace radiactivo total menos el enlaces no específico en ausencia del ligando (900 nM de LPA) . Las IC50 se determinaron utilizando el análisis de prisma Graphpad de curvas de titulación de fármaco.
Ensayos Basados en Beta-arrestina para Antagonistas y Agonistas de LPA1R Humano Una línea celular de CHO que expresa de manera estable el LPA1R humano etiquetado como ProLink™ se obtuvo de DiscoverX Inc., Fremont CA. En este sistema, la ß-arrestina se fusionó a un mutante de supresión de N-terminal de ß-galactosidasa (llamado el aceptor de enzima o EA) , el LPA1R humano se fusionó a un fragmento débilmente complementario más pequeño (42 aminoácidos) llamado ProLink™. En células que expresan de manera estable estas proteínas de fusión, la estimulación del agonista/ligando dio como resultado la interacción de ß-arrestina y el GPCR etiquetado ProLink, forzando la complementación de los dos fragmentos de ß-galactosidasa y dando como resultado la formación de una enzima funcional que convirtió el sustrato en una señal detectable. El manejo celular y los ensayos se llevaron a cabo de acuerdo con los protocolos especificados en los equipos de ensayo PathHunter® (DiscoverX, Fremont, CA) . Los ensayos se llevaron a cabo en cuadruplicado en placas blancas de 384 pozos. Se trazaron los datos de luminiscencia de - - punto final y se ajustaron a una función logística de 4 parámetros para obtener los valores IC50. Para ensayos de antagonistas, se utilizó una concentración IC50 de agonista (LPA) igual a 0.5 micromolares .
Ensayos a base de Beta-arrestina para Antagonistas y Agonistas del Receptor de LPA y SIP (Ortólogos Humanos y de Especies) Utilizando Células Transfectadas de manera Transitoria Construcciones de ADN en base al promotor de CMV que expresan una fusión del GPCR LPA/S1P de interés y de etiqueta ProLink™ se utilizaron para transfectar células de CHO EA Parental™ (DiscoverX, Fremont, CA) utilizando un equipo de transfección FuGENE® (Roche) . Se condujeron ensayos a base de beta-arrestina 24 y 48 horas después de la transfección utilizando equipos PathHunter® (DiscoverX, Fremont, CA) . Se llevaron a cabo ensayos de agonista y antagonista en cuadruplicado en placas blancas de 385 pozos. Se trazaron los datos de luminiscencia de punto final y se ajustaron a una función logística de 4 parámetros para obtener los valores IC50. Para los ensayos de antagonista, se utilizó una concentración IC50 del agonista (LPA) igual a 0.5 micromolares .
Ensayos a Base de cAMP para Antagonistas y Agonistas de LPA1R Humano Una línea celular de CHO que expresa de manera - - estable el LPA1R humano (DiscoverX Inc., Fremont, CA) se utilizó de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se utilizaron equipos de ensayo HitHunter® (DiscoverX, Fremont, CA) para medir los niveles de cAMP. Los ensayos de cAMP HitHunter® son inmunoanálisis competitivos. El cAMP libre proveniente de los lisados celulares compitió por el enlace al anticuerpo contra el cAMP etiquetado (conjugado ED-cAMP) . El ED-cAMP no enlazado se encontró libre para complementar el EA para formar una enzima activa, que subsecuentemente hidrolizó el sustrato para producir una señal. La señal positiva generada fue directamente proporcional a la cantidad del cAMP libre enlazado por la proteína de enlace. Se utilizó Forskolin (15 micromolares) para elevar los niveles de cAMP. La incrementada actividad del LPA (agonista) se midió como una disminución en los niveles de cAMP. Para ensayos de antagonistas, se utilizó una IC8o de LPA (agonista) igual a 50 micromolares, y la incrementada actividad del antagonista del compuesto de prueba se registró como un incremento en los niveles de cAMP. Todos los ensayos se llevaron a cabo en cuadruplicado en placas blancas de 384 pozos. Se trazaron los datos de luminiscencia de punto final y se ajustaron a una función logística de 4 parámetros para obtener los valores IC50.
Ensayo de Quimiotaxis de LPA1 La quimiotaxis de las células A2058 de melanoma - - humano se midió utilizando las placas de sistema Neuroprobe Chemo Tx® (tamaño de poro 8 um, sitios de diámetro de 5.7 mm) . Los sitios de filtro se revistieron con fibronectina al 0.001% (Sigma) en 20 mM de Hepes, pH 7.4 y se dejaron secar. Las células A2058 se privaron de suero durante 24 horas, después se cosecharon con Cell Stripper y se re-suspendieron en DMEM conteniendo albúmina de suero bovino libre de ácido graso al 0.1% (BSA) hasta una concentración de 1 vez.10 suspensión.6/ml . Las células se mezclaron con un volumen igual del compuesto de prueba (2 x) en DMEM conteniendo BSA libre de ácido graso al 0.1% y se incubaron a 37°C durante 15 minutos. LPA (100 nM en DMEM conteniendo BSA libre de ácido graso al 0.1%) o vehículo se agregó a cada pozo de la cámara inferior y se aplicaron 50 ul de la mezcla de suspensión celular/compuesto de prueba a la porción superior de la placa Chemo Tx®. Las placas se incubaron a 37°C durante tres horas y después las células se retiraron de la porción superior enjuagando con PBS y eliminando. El filtro se secó después se manchó con HEMA 3 Staining System (Fisher Scientific) . La absorbencia del filtro se leyó a 590 nM y se determinaron las IC50 utilizando un Symyx Assay Explorer.
Ensayo de Migración de LPA1 Se monitoreó la migración de los fibroblastos primarios (incluyendo pulmonares, dérmicos) , el HFL-1, las células 3T3 y CHO que expresan LPA1R utilizando el ensayo - - Oris™ (Platypus Technologies, Madison, WI) . Estas células se cargaron con tinte (Cell Tracker Green™) y se privaron de suero durante 12 a 24 horas . En respuesta a quimioatrayentes tales como LPA y suero, las células migraron hacia adentro hacia la zona de exclusión (detección) . Después de fijar las células fluorescentes en la zona de detección se contaron utilizando un lector de alto contenido. La capacidad de los antagonistas de LPA1 para inhibir la migración celular se cuantificó trazando el número de células vs la concentración del compuesto y ajustando la curva de la curva de respuesta a la dosis resultante a una función logística de 4 parámetros. Ensayo del Efecto Inhibitorio en la Proliferación Celular ( [3H] Incorporación de Timidina) Los fibroblastos (primarios de pulmón humano y dérmicos, HFL-1, 3T3 etc.) se colocaron en placas en una placa de 96 pozos y se privaron de suero durante 24 a 48 horas . Los medios se intercambiaron después por estimulantes conteniendo el medio (LPA, TGFb, suero, etc.) y se cultivó adicionalmente durante 16 a 24 horas antes de la adición de [3H] timidina. Después de cultivar durante otras 8 horas, las células se lavaron con PBS y la cantidad de [3H] timidina incorporada en las células se analizó mediante un sistema contador de filtro Betaplate (Amersham Pharmacia Biotech) . La diferencia entre la cantidad de [3H] timidina incorporada en el pozo adicionado con estimulante y la cantidad de [3H] - timidina incorporada en el pozo sin contener estimulante representó la cantidad de la incorporación de [3H] timidina acelerada por el estimulante. El incremento en la incorporación de [3H] timidina sin la adición de los compuestos de prueba se estableció como el 100% y se determinó la concentración del compuesto con inhibición del 50% en el incremento de la incorporación de [3H] timidina (valor IC50) . Los compuestos de prueba se agregaron de 0 a 30 minutos antes de la adición del estimulante.
Ensayo del Efecto Inhibitorio en la Proliferación Celular (Incorporación de BrdU) Los fibroblastos (primarios de pulmón humano y dérmicos, HFL-1, 3T3, etc.) se colocaron en placas en una placa de 96 pozos y se privaron de suero durante 24 a 48 horas . Los medios se intercambiaron después por estimulantes conteniendo el medio (LPA, TGFb, suero, etc.) y se cultivó adicionalmente durante 16 a 24 horas antes de la adición de BrdU. Después de cultivar durante otras 8 horas, las células se lavaron con PBS y la cantidad de BrdU incorporada en las células se analizó por absorbencia a 450 nm utilizando el sistema ELISA de proliferación celular (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE) . La diferencia entre la cantidad de BrdU incorporada en el pozo adicionado con estimulante y la cantidad de BrdU incorporada en el pozo sin contener estimulante representó la cantidad de la incorporación de - - BrdU acelerada por el estimulante. El incremento en la incorporación de BrdU sin la adición de los compuestos de prueba se estableció como el 100% y se determinó la concentración del compuesto con inhibición del 50% en el incremento de la incorporación de BrdU (valor IC50) . Los compuestos de prueba se agregaron de 0 a 30 minutos antes de la adición del estimulante.
Diferenciación del Miofibroblasto Los fibroblastos (primarios de pulmón humano y dérmicos, HFL-l, 3T3, etc.) se colocaron en placas en una placa de 96 pozos y se privaron de suero durante 24 a 48 horas . Los medios se intercambiaron después por estimulantes conteniendo el medio (LPA, TGFb, etc.) y se cultivó adicionalmente durante 24 a 48 horas. La cantidad de actina alfa de músculo blando (aSMA) se cuantificó utilizando un equipo ELISA (Thermo Scientific, EUA) . Alternativamente después de la fijación y la permeabilización, también se cuantificó la aSMA utilizando métodos inmunohistoquímicos (anti-aSMA conjugado a FITC, Sigma) .
Ensayo para el Efecto de los Compuestos en la Producción de Colágeno Se cultivaron células HFL-l (ATCC, Rockville, Md) bajo condiciones de cultivo de tejido normal en medio completo conteniendo suero bovino fetal al 10% (FBS: Mediatech, Inc., Herndon, VA). Las células en pasaje - - temprano se colocaron en placas de 6 pozos. Cuando las células lograron la confluencia, se retiró el medio, las células se lavaron con PBS y las células se mantuvieron durante la noche en medio completo conteniendo FBS al 0.1%. Después se remplazó el medio con medio fresco más FCS al 0.1%, 10 flM de L-prolina (EMD chemicals, Gibbstown, N.J.), 20 flg/ml de ácido ascórbico (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ) . Los compuestos se agregaron a pozos por triplicado hasta una concentración final de 1 mM a partir de soluciones de reserva de lOOx en DMSO. Una hora después de la adición del compuesto, las células se trataron con TGFb (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) hasta una concentración final de 10 ng/ml (total 25 ng) . Tres días después de retirar la adición del medio TGFb, las células se lavaron con PBS y después se lisaron. El contenido total de colágeno de las células lisadas se evaluó con un ensayo de colágeno a base de tinte (Sircol Collagen Assay, Newtownabbey, Irlanda del Norte) y con un espectrofotómetro en base a placa flQuant (BioTek Instruments, Inc., inooski, Vt) con curvas estándar apropiadas. El rango dinámico del ensayo se definió por las células que se trataron falsamente (DMSO al 1% sin compuesto) en presencia y ausencia de TGFb.
Modelo de Fibrosis de Pulmón Inducido por Bleomicina en Ratones o Ratas Ratones hembra C57B1/6CD-1 (Harían, 25 a 30 g) o - - ratas Wistar (Harían, 200 a 250 g) se alojaron 4 por jaula, dándoles libre acceso a alimentos y agua y se dejaron aclimatar durante al menos 7 días antes de iniciar la prueba. Después de la fase de habituación, se anestesió ligeramente a los animales con isoflurano (5% en 100% de 02) y se les administró sulfato de bleomicina (Henry Schein) a través de instilación intratecal (Cuzzocrea S et al., Am J. Physiol Lung Cell Mol. Physiol. Mayo 2007; 292 (5) :L1095-104 , Epub enero 12 de 2007) . Se regresó a los animales a sus jaulas y se monitorearon diariamente por la duración del experimento. El compuesto de prueba o el vehículo se suministró po, ip o se diariamente. La vía y la frecuencia de la dosis se basaron en propiedades farmacocinéticas previamente determinadas. Se sacrificó a todos los animales utilizando isoflurano inhalado 3, 7, 14, 21 o 28 días después de la instilación con bleomicina. Después del sacrificio, se intubó a los animales con un angiocatéter calibre 20 unido a una jeringa de 1 mi. Se lavaron los pulmones con salina para obtener el fluido del lavado broncoalveolar (BALF) y después se retiraron y se fijaron en formalina neutra amortiguada al 10% para el subsecuente análisis histopatológico. El BALF se centrifugó durante 10 minutos a 800 x g para granular las células y el sobrenadante celular se retiró y se congeló a -80 °C para el subsecuente análisis de proteínas utilizando el equipo de ensayo de proteínas DC (Biorad, Hercules, Calif.) y el análisis de colágeno soluble utilizando Sircol (Biocolor Ltd. , Reino Unido) . El BALF se analizó por concentraciones de biomarcadores de daño inflamatorio, pro-fibrótico y de tejidos incluyendo la actividad de lactato deshidrogenasa en factor ß? de crecimiento de transformación, ácido hialurónico, inhibidor de tejido de metaloproteinasa-1, matriz de metaloproteinasa-7 , y factor de crecimiento del tejido conectivo, utilizando ELISA comercraímente disponible. El gránulo celular se re-suspendió en PBS. Después se obtuvieron los conteos celulares totales utilizando un sistema de hematología Hemavet (Drew Scientific, Wayne, Pa) y los conteos celulares diferenciales se determinaron utilizando citospin Shandon (Thermo Scientific, Waltham, Mass) . El tejido pulmonar se manchó utilizando hematoxilina y eosina (H & E) y tricromo y se determinó fibrosis pulmonar mediante la puntuación histopatológica semi-cuantitativa (Ashcroft T et al., J. Clin. Path. 1988; 41: 4, 467-470) utilizando microscopía luminosa (magnificación 10 x) y densitometría de colágeno cuantitativa auxiliada por computadora en secciones del tejido pulmonar utilizando microscopía luminosa. Los datos se trazaron utilizando prisma Graphpad y las diferencias estadísticas entre los grupos determinados.
Modelo de Fibrosis Hepática Inducida en Ratones por tetracloruro de carbono (CC14) - - A ratones hembra C57BL/6 (Harían, 20 a 25 g) alojados en 4 jaulas se proporcionó libre acceso a alimentos y agua y se dejaron aclimatar durante al menos 7 días antes de iniciar la prueba. Después de la fase de habituación, los ratones recibieron CCl.sob.4 (0.5 a 1.0 ml/kg de peso corporal) diluido en vehículo de aceite de maíz (volumen 100 ul) a través de inyección i.p. dos veces por semana durante 86-6 semanas. (Higazi, A. A. et al., Clin. Exp. Immunol . , abril de 2008; 152 (1) : 163-73. Epub 14 de febrero de 2008). Los ratones de control recibieron solamente un volumen equivalente de vehículo de aceite de maíz. El compuesto de prueba o el vehículo se suministró po., ip., o se, diariamente. Al final del estudio (8 semanas después de la primera inyección i.p. de Cll4) , se sacrificó a los ratones utilizando isoflurano inhalado y se extrajo la sangre a través de punción cardiaca para análisis subsecuente de los niveles de ALT/AST. El hígado se cosechó, y la mitad del hígado se congeló a -80°C y la otra mitad se fijó en formalina neutra amortiguada al 10% para la evaluación histológica de fibrosos hepática utilizando microscopía luminosa (magnificación lOx) . Los homogenados de tejido hepático se analizaron por sus niveles de colágeno utilizando Sircol (Biocolor Ltd., Reino Unido). El tejido hepático fijado se manchó utilizando hematoxilina y eosina (H & E) y tricromo y se determinó fibrosis hepática mediante - - densitometría de colágeno cuantitativa auxiliada por computadora en secciones del tejido hepático utilizando microscopía luminosa. Los lisados de plasma y tejido hepático también se analizaron por sus concentraciones de biomarcadores de daño inflamatorio, pro-fibrótico y de tejido incluyendo la actividad de lactato deshidrogenasa en factor ß? de crecimiento de transformación, ácido hialurónico, inhibidor de tejido de metaloproteinasa-1, matriz de metaloproteinasa-7, y factor de crecimiento del tejido conectivo, utilizando ELISA comercialmente disponible. Los datos resultantes se trazaron utilizando prisma Graphpad y las diferencias estadísticas entre los grupos determinados.
Liberación de Histamina Inducida por LPA Intravenoso en Ratones Se utilizó un modelo de ratón de liberación de histamina inducida por LPA intravenoso para determinar la potencia in vivo de los antagonistas del receptor de LPAi y LPA3. A ratones hembra CD-1 (pesando de 25 a 35 gramos) se les administró el compuesto (i.p., s.c, o p.o.) en un volumen de 10 ml/kg de 30 minutos a 24 horas antes del estímulo con LPA intravenoso (30 ug/ratón en FAF BSA al 0.1%). Inmediatamente después del estímulo con LOA se colocó a los ratones en una cámara de Plexiglás cerrada y se expusieron a isoflurano durante un período de 2 a 10 minutos. Se retiraron y se recolectó la sangre en tubos conteniendo - - EDTA. Después se centrifugó la sangre a 10,000 x g durante 10 minutos a 4°C. Se determinaron las concentraciones de histamina en el plasma mediante EIA. Las concentraciones del fármaco en plasma se determinaron por medio de espectrometría de masa. La dosis para lograr una inhibición del 50% de liberación de histamina en sangre se calculó mediante regresión no lineal (Graphpad Prism) y se trazó como la ED50. La concentración en plasma asociada con esta dosis se trazó como la EC50.
Modelo de Fibrosis de Riñón por Obstrucción Uretral Unilateral en Ratón A ratones hembra C57BL/6 (Harían de 20 a 25 g) alojados en 4 jaulas se proporcionó libre acceso a alimentos y agua y se dejaron aclimatar durante al menos 7 días antes de iniciar la prueba. Después de la fase de habituación, los ratones experimentaron cirugía de obstrucción uretral unilateral (UUO) o simulación al riñón izquierdo. Brevemente, se realizó una incisión longitudinal izquierda superior para exponer el riñón izquierdo. La arteria renal se localizó y se pasó un hilo de seda de 6/0 entre la arteria y la uretra. El hilo se enrolló alrededor de la uretra y se anudó tres veces asegurando la ligación total de la uretra. El riñón se regresó al abdomen, el músculo abdominal se suturó y la piel se cerró con grapas. Se regresó a los ratones a sus jaulas y se monitorearon diariamente por la - - duración del experimento. El compuesto de prueba o el vehículo se suministró p.o., i.p., o s.c. diariamente. La vía y la frecuencia de la dosis se basaron en las propiedades farmacocinéticas previamente determinadas. Se sacrificó a todos los animales utilizando isoflurano inhalado 4, 8, 14, 21 o 28 días después de la cirugía UUO. Después del sacrificio se extrajo la sangre mediante punción cardiaca, los ríñones se cosecharon y la mitad del riñon se congeló a -80°C y la otra mitad se fijó en formalina neutra amortiguada al 10% para la evaluación histológica de fibrosis renal utilizando microscopía luminosa (magnificación lOx) . Los homogenados de tejido renal se analizaron por sus niveles de colágeno utilizando Sircol (Biocolor Ltd. , Reino Unido) . El tejido renal fijado se manchó también utilizando hematoxilina y eosina (H & E) y tricromo y se determinó fibrosis renal mediante densitometría de colágeno cuantitativa auxiliada por computadora en secciones del tejido renal utilizando microscopía luminosa y en el contenido de colágeno en el lisado renal. Los lisados de plasma y tejido renal también se analizaron por sus concentraciones de biomarcadores de daño inflamatorio, pro-fibrótico y de tejido incluyendo la actividad de lactato deshidrogenasa en factor ß? de crecimiento de transformación, ácido hialurónico, inhibidor de tejido de metaloproteinasa-1, matriz de metaloproteinasa-7, factor de crecimiento del tejido conectivo e inhibidor 1 activador del plasminógeno, utilizando ELISA comercialmente disponible. Los datos resultantes se trazaron utilizando prisma Graphpad y las diferencias estadísticas entre los grupos determinados .
Ensayo de Goteo Vascular Dérmico en Ratón A ratones hembra BALB/c (Harían) pesando de 20 a 25 gramos se proporcionó libre acceso a alimento estándar para ratón y agua y se dejaron aclimatar durante dos semanas antes de iniciar el estudio. Se prepararon los compuestos en un rango de concentraciones y se suministraron mediante alimentación oral forzada. Tres horas después de la dosis, se colocó a los ratones en un dispositivo de restricción y se les proporcionó tinte azul de Evan de manera intravenosa mediante inyección en la vena del rabo (0.2 mi de una solución al 0.5%). Después se anestesió a los ratones utilizando anestesia de isoflurano al 3% para permitir la inyección intradérmica del LPA (30 ug en 20 ul de BSA libre de ácido graso al 0.1%). Treinta minutos después de la inyección de LPA se sacrificó a los ratones mediante inhalación de C02 y se retiró la piel del sitio de estímulo y se colocó en 2 mi de formamida para la extracción durante la noche del tinte azul de Evan. Después de la extracción, se colocó un alícuota de 150 ul de formamida para cada muestra de tejido en una placa de 96 pozos y se leyó a 610 nm utilizando un fotoespectrómetro . Los datos resultantes - - (unidades OD) se trazaron utilizando Prisma Graphpad.
Modelo de Fibrosis Dérmica con Bleomicina Se disolvió bleomicina en salina amortiguada con fosfato (PBS) a 10 ug/ml, y se esterilizó por medio de filtración. La bleomicina o el PBS de control (10 ul) se inyectó de manera subcutánea en dos ubicaciones en el lomo rasurado de ratones C57BL6 o S129 (Charles River/Harlan Labs., de 20 a 25 g) una vez al día durante 28 días mientras se encontraban bajo anestesia con isoflurano (5% en 02 al 100%) . Los compuestos de prueba o los controles se administraron a través de todo el estudio mediante inyección subcutánea o intraperitoneal, o mediante alimentación oral forzada. Después de 28 días, los ratones se sometieron a eutanasia y se obtuvieron biopsias de perforación de 6 mm de grosor total a partir de cada sitio de inyección. La fibrosis dérmica se evaluó mediante histopatología y ensayos bioquímicos con hidroxiprolina.
Cicatrización de Heridas Dérmicas en Ratas A ratas hembra (Harían Labs., de 200 a 250 g) se proporcionó una sola herida por incisión de 1 cm de grosor toral en el lomo mientras se encontraban bajo anestesia con isoflurano. La incisión se colocó paralela a la línea media a lo largo de la piel dorsal, utilizando un escalpelo quirúrgico. Para heridas por escisión, se realizó una perforación de biopsia de piel de 8 mm de grosor total en el - - lomo de cada animal opuesta al sitio de la incisión. Se administraron los compuestos de prueba antes de la herida y se dosificaron durante 14 días. Las heridas se dejaron sanar y se tomaron fotografías y se analizaron digitalmente para medir la cicatrización de herida a través de todo el estudio. Al final del estudio los animales se sometieron a eutanasia y se determinó el cierre de la herida.
Datos del Ensayo para los Compuestos Los compuestos de las modalidades preferidas se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en la presente y los datos del ensayo se obtuvieron para uno o más de los ensayos de EC50 de beta-arrestina, IC50 del flujo Ca de LPAl y/o IC50 del flujo Ca de LPA3. Los compuestos de control también se prepararon y se obtuvieron los datos del ensayo. Los datos del ensayo obtenidos se presentan en las Tablas 20 y 21, en las cuales A = mayor que 500 nM, B = mayor que o igual a 50 nM y menor que o igual a 500 nM, y C = menor que 50 nM.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Pruebas Clínicas en Humanos Las pruebas clínicas pueden llevarse a cabo en múltiples condiciones. Los detalles de estas pruebas difieren en base a la indicación. Más adelante se proporcionan ejemplos de pruebas clínicas para la evaluación del efecto clínico en la fibrosis pulmonar idiopática.
Aunque se especifica una duración de 72 semanas en los siguientes ejemplos, también pueden emplearse otras duraciones, e.g., 52 semanas.
Prueba Clínica en Humanos con Fibrosis Pulmonar Idiopática (IPF) Objetivo - Ejemplo # 1 Se evalúa la eficacia del tratamiento con un compuesto de una modalidad preferida en comparación con el placebo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y la seguridad del tratamiento con un compuesto de una modalidad preferida en comparación con el placebo en pacientes con IPF.
La variable primaria del resultado es el cambio absoluto en la capacidad vital forzada (FVC) porcentual pronosticada desde la línea base hasta la Semana 72. Otros puntos finales posibles incluirían, pero no se limitan a: mortalidad, supervivencia libre de progresión, cambio en la tasa de declinación de la FVC, cambio en el Sp02, y cambio en los biomarcadores (análisis de imagen HRCT, marcadores moleculares y celulares de la actividad de la enfermedad) .
- - Las mediciones secundarias de resultados incluyen: resultados compuestos de importantes eventos relacionados con IPF; supervivencia libre de progresión; evaluación categórica del cambio absoluto en la FVC porcentual pronosticada desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en el acortamiento respiratorio desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en la capacidad de difusión del monóxido de carbono porcentual pronosticada corregida por hemoglobina (Hb) (DLco) de los pulmones desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en la saturación de oxígeno durante la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en la evaluación de la tomografía computarizada de alta resolución (HRTC) desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en la distancia caminada en la 6MWT desde la línea base hasta la Semana 72.
Los pacientes elegibles para este estudio incluyen, pero no se limitan a: aquellos pacientes que satisfacen los siguientes criterios de inclusión: diagnóstico de IPF; de 40 a 80 años de edad; valor FVC=50% pronosticado; valor DLco=35% pronosticado; valor ya sea FVC o DLco=90% pronosticado; ninguna mejora en el pasado año; capaz de caminar 150 metros en 6 minutos y de mantener una saturación = 83% mientras tiene un suplemento de oxígeno de no más de 6 litros/minuto.
Los pacientes se excluyen de este estudio si satisfacen cualquiera de los siguientes criterios: incapaz de - - someterse a la prueba de función pulmonar; evidencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o hiper-respuesta en vías aéreas; en la opinión clínica del investigador, que se espere que el paciente necesite y sea elegible para un trasplante de pulmón dentro de las 72 semanas de aleatorización; infección activa; enfermedad hepática; cáncer u otra condición médica que resulte probablemente en la muerte dentro de 2 años; diabetes; embarazo o lactancia; abuso de sustancias; historia personal o familiar de síndrome QT prolongado; otro tratamiento para IPF; incapaz de tomar la medicación del estudio; retirado de otras pruebas de IPF.
Se dosificó oralmente a los pacientes ya sea con placebo o con una cantidad de un compuesto de una modalidad preferida (1 mg/día a 1000 mg/día) . La variable primaria de resultados será el cambio absoluto en la FVC porcentual pronosticada desde la línea base hasta la Semana 72. Los pacientes recibirán el tratamiento del estudio ciego desde el momento de la aleatorización hasta que el último paciente aleatorizado se haya tratado durante 72 semanas. Un comité de monitoreo de datos (DMC) revisará periódicamente los datos de seguridad y eficacia para asegurar la seguridad del paciente.
Después de 72 semanas, los pacientes que cumplieron con la definición de progresión de enfermedad (POD) , que es - - una disminución absoluta de =10% en la FVC porcentual pronosticada o una disminución absoluta de =15% en la DLco porcentual pronosticada, serán elegibles para recibir las terapias de IPF permitidas además de sus fármacos del estudio ciego. Las terapias de IPF permitidas incluyen, pero no se limitan a: corticoesteroides, azatioprina, ciclofosfamida y N-acetil-cisteína .
En un aspecto preferido, se proporciona un método para administrar un antagonista de LPA1 de una modalidad preferida a un paciente con fibrosis pulmonar (e.g., un paciente con IPF) , en donde dicho paciente se selecciona, o se diagnostica, o se identifica que tiene, uno o más de los siguientes criterios: (1) la relación del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) al volumen de capacidad vital forzada (FVC), o FEV1/FVC, es mayor que 0.80, (2) el porcentaje de FVC porcentual (FVC%) es de 90% o menos, por ejemplo caria de 50% a 90%, inclusiva de ambos puntos finales, y (3) el tiempo desde el diagnóstico de IPF es de al menos seis meses y de hasta 48 meses. Los términos "seleccionar", "diagnosticar" e "identificar" se utilizan como sinónimos con respecto a un paciente.
Prueba clínica en Humanos con Fibrosis Pulmonar Idiopática (IPF) Objetivo - Ejemplo # 2 Se evalúa la eficacia del tratamiento con un compuesto de una modalidad preferida en comparación con el - - placebo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y la seguridad del tratamiento con un compuesto de una modalidad preferida en comparación con el placebo en pacientes con IPF.
La variable primaria de resultados incluye, pero no se limita a, el cambio absoluto en la capacidad vital forzada (FVC) porcentual pronosticada desde la línea base hasta la semana 72. Las mediciones secundarias de resultados incluyen, pero no se limitan a: resultados compuestos de importantes eventos relacionados con IPF; supervivencia libre de progresión; evaluación categórica del cambio absoluto en la FVC porcentual pronosticada desde la línea base hasta la Semana 72 ; cambio en el acortamiento respiratorio desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en la capacidad de difusión del monóxido de carbono porcentual pronosticada corregida por hemoglobina (Hb) (DLco) de los pulmones desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en la saturación de oxígeno durante la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) desde la línea base hasta la Semana 72 ; cambio en la evaluación de la tomografía computarizada de alta resolución (HRTC) desde la línea base hasta la Semana 72; cambio en la distancia caminada en la 6MWT desde la línea base hasta la Semana 72.
Los pacientes elegibles para este estudio incluyen, pero no se limitan a: aquellos pacientes que satisfacen los siguientes criterios de inclusión: diagnóstico de IPF; de 40 a 80 años de edad; valor FVC=50% pronosticado; valor DLco=35% pronosticado; valor ya sea FVC o DLco=90% pronosticado; ninguna mejora en el pasado año; capaz de caminar 150 metros en 6 minutos y de mantener una saturación = 83% mientras tiene un suplemento de oxígeno de no más de 6 litros/minuto.
Los pacientes se excluyen de este estudio si satisfacen cualquiera de los siguientes criterios, incluyendo, pero sin limitarse a: incapaz de someterse a la prueba de función pulmonar; evidencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o hiper-respuesta en vías aéreas; en la opinión clínica del investigador, que se espere que el paciente necesite y sea elegible para un trasplante de pulmón dentro de las 72 semanas de aleatorización; infección activa; enfermedad hepática; cáncer u otra condición médica que resulte probablemente en la muerte dentro de 2 años diabetes; embarazo o lactancia; abuso de sustancias; historia personal o familiar de síndrome QT prolongado; otro tratamiento para IPF; incapaz de tomar la medicación del estudio; retirado de otras pruebas de IPF.
Se dosificó oralmente a los pacientes ya sea con placebo o con una cantidad de un compuesto de una modalidad preferida (1 mg/día a 1000 mg/día) . La variable primaria de resultados incluye, pero no se limita a, el cambio absoluto en la FVC porcentual pronosticada desde la línea base hasta - - la Semana 72. Los pacientes recibirán el tratamiento del estudio ciego desde el momento de la aleatorización hasta que el último paciente aleatorizado se haya tratado durante 72 semanas. Un comité de monitoreo de datos (DMC) revisará periódicamente los datos de seguridad y eficacia para asegurar la seguridad del paciente.
Después de 72 semanas, los pacientes que cumplieron con la definición de progresión de enfermedad (POD) , que es una disminución absoluta de =10% en la FVC porcentual pronosticada o una disminución absoluta de =15% en la DLco porcentual pronosticada, son elegibles para recibir las terapias de IPF permitidas además de sus fármacos del estudio ciego. Las terapias de IPF permitidas incluyen, pero no se limitan a: corticoesteroides, azatioprina, ciclofosfamida y N-acetil-cisteína .
Tratamiento de Fibrosis Pulmonar Idiopática Un compuesto de la modalidad preferida puede administrarse a un paciente que necesita la terapia, y puede utilizarse en métodos para preparar o empaquetar medicamentos, envases, empaques, y equipos que comprenden el compuesto de una modalidad preferida. El paciente puede tener fibrosis pulmonar, tal como IPF, y el medicamento puede utilizarse para el tratamiento de fibrosis pulmonar o IPF. Un selecto grupo de pacientes de IPF con más probabilidades de experimentar declinación de FVC y progresión de la - - enfermedad durante un período de un año puede identificarse y tratarse. Sus mayores tasas de progresión, reflejadas por una mayor tasa de disminución en los parámetros respiratorios tal como la FVC, se correlacionan con una mayor magnitud del efecto del tratamiento. En ciertas modalidades, los pacientes de IPF con los siguientes criterios experimentan mayor declinación de FVC, medida por el cambio de la FVC % desde la línea base o por la proporción de pacientes con 10% o más de declinación de FVC % en un punto de tiempo especificado, en comparación con pacientes que no cumplen con los criterios. Los pacientes con los siguientes criterios también exhiben un mayor efecto al tratamiento observado en el alivio del grado de declinación de la FVC en comparación con pacientes que no cumplen con los criterios: (a) FVC% 50% - 90%; (b) relación FEV1/FVC > 0.80; (c) tiempo desde el diagnóstico de IPF > 0.5 años y < 48 meses.
Se proporciona un método para tratar la fibrosis pulmonar, opcionalmente IPF, que comprende (a) seleccionar a un paciente que exhibe (i) un porcentaje de volumen de capacidad vital forzada pronosticada (FVC %) de aproximadamente 90% o menos, o (ii) una relación del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) al volumen de capacidad vital forzada (FVC) de aproximadamente 0.80 o mayor, o ambos, y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de una modalidad - - preferida.
En un aspecto relacionado, se proporciona el uso del compuesto de una modalidad preferida en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en un paciente que exhibe (i) un porcentaje de volumen de capacidad vital forzada pronosticada (FVC %) de aproximadamente 90% o menos, o (ii) una relación del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) al volumen de capacidad vital forzada (FVC) de aproximadamente 0.80 o mayor, o ambos.
En un aspecto adicional relacionado, el compuesto de una modalidad preferida se utiliza en la preparación de un medicamento para tratar la fibrosis pulmonar en un paciente que exhibe (i) un porcentaje de volumen de capacidad vital forzada pronosticada (FVC %) de aproximadamente 90% o menos, o (ii) una relación del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) al volumen de capacidad vital forzada (FVC) de aproximadamente 0.80 o mayor, o ambos.
Opcionalmente, en alguna o cualquiera de estas modalidades, la FVC % varía de aproximadamente 50% a aproximadamente 90%. En alguna o cualquiera de las modalidades, se ha diagnosticado al paciente con fibrosis pulmonar, opcionalmente IPF, por al menos seis meses y, opcionalmente, menos de 48 meses. En alguna o cualquiera de las modalidades, opcionalmente se selecciona también al paciente para exhibir un porcentaje de capacidad de difusión - - (DLco %) de aproximadamente 90% o menos, por ejemplo, que varía de 30% a 90%, o de 30% a 60%, inclusive de ambos puntos finales. En alguna o cualquiera de las modalidades, la relación de FEV1/FVC es mayor que 0.9. En alguna o cualquiera de las modalidades, la FVC % es menor que 80%, 70%, o 60%. En alguna o cualquiera de las modalidades, la DLco % es menor que 90%, 80%, 70%, 60%, o 50%, o menor que 40%. En la mayoría de los casos se diagnostica al paciente con IPF a través de una exploración de tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) opcionalmente con confirmación a través de una biopsia quirúrgica e pulmón.
En cualquiera de los aspectos o modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de una modalidad preferida que se administra puede ser una dosis diaria total de 1 a 4000 mg por día o más, e.g., al menos aproximadamente 1800 mg por día, o aproximadamente 2400 mg o aproximadamente 2403 mg por día, administrada opcionalmente en dosis divididas tres veces al día con alimentos . En cualquiera de los aspectos de las modalidades, la dosis total diaria puede ser de aproximadamente 1200 a aproximadamente 4000 mg por día, o de aproximadamente 1600 a aproximadamente 3600 mg por día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la dosis diaria puede administrarse en dosis divididas tres veces al día, o dos veces al día, o alternativamente se administra en una dosis única una vez al - - día. En cualquiera de los aspectos de la invención, el compuesto de una modalidad preferida puede administrarse con alimentos. Por ejemplo, la dosis diaria de 2400 mg o de 2403 mg del compuesto de una modalidad preferida por día puede administrarse como sigue: 801 mg tomados tres veces al día con alimentos.
El compuesto de una modalidad preferida puede dosificarse en una cantidad total de 1 a 4000 mg por día o más, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 2400 mg por día. La dosis puede dividirse en dos o tres dosis durante el día. Las cantidades específicas de la cantidad total diaria del terapéutico contemplado para los métodos descritos incluyen aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 267 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 534 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1068 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, - aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg. aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1335 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1869 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2136 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2350 mg, y aproximadamente 2400 mg Las dosis del compuesto de las modalidades preferidas pueden administrase de manera alternada como una dosis medida en mg/kg. Las dosis en mg/kg contempladas de los terapéuticos descritos incluyen, e.g., de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg. Los rangos específicos de las dosis en mg/kg incluyen aproximadamente de 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, o de aproximadamente 30 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg.
En otro aspecto se proporciona un paquete o equipo que comprende el compuesto de una modalidad preferida, opcionalmente en un envase, y un inserto de paquete, etiqueta - - de paquete, instrucciones, u otras etiquetas que incluyen cualquiera de los criterios para la selección del paciente descritos en la presente. El inserto de paquete, etiqueta de paquete, instrucciones u otras etiquetas pueden comprender además instrucciones para tratar la IPF administrando el compuesto de la modalidad preferida, e.g., a una dosis de al menos aproximadamente 1800 mg por día, o una dosis de aproximadamente 2400 mg o de aproximadamente 2403 mg por día.
En un aspecto relacionado, se proporciona un método para preparar o empaquetar un medicamento que comprende el compuesto de una modalidad preferida, opcionalmente en un envase, junto con un inserto de paquete o etiqueta de paquete o instrucciones que incluyen cualquier información o recomendación anterior.
En algunas modalidades, se describe un método para tratar la IPF que comprende proporcionar, comercializar o suministrar cualquiera de los equipos descritos en la presente a un hospital, médico o paciente.
Las siguientes publicaciones de patente incluyen las descripciones referentes a enfermedades, trastornos o condiciones que pueden estar asociadas con uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico, cuyo contenido referente a dichas enfermedades, trastornos o condiciones se incorpora mediante la referencia en la presente: Publicación Internacional PCT No. WO/2011017350-A1 ; Publicación - - Internacional PCT No. O/2010141768 -Al ; Publicación Internacional PCT No. WO/2010077883-A1 ; Publicación Internacional PCT No. WO/2010077882-A1; Publicación Internacional PCT No. WO/2010068775-A1 ; Publicación de patente de E.U. No. US-20110098352-A1; Publicación de patente de E.U. No. US-20110098302-A1; Publicación de patente de E.U. No. US-20110082181-A1; Publicación de patente de E.U. No. US-20110082164 -Al; Publicación de patente de E.U. No. US-20100311799-A1; Publicación de patente de E.U. No. US-20100152257-Al; Publicación Internacional PCT No. WO/2010141761-A1; Publicación Internacional PCT No. O/2011041729-A1; Publicación Internacional PCT No. O/2011041694-Al; Publicación Internacional PCT No. O/2011041462-A1; y Publicación Internacional PCT No. WO/2011041461-A1.
Composiciones Farmacéuticas Composición Farmacéutica Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para su administración mediante inyección (subcutánea, intravenosa o lo similar) , 100 mg de sal soluble en agua/material soluble por sí mismo/complejo solubilizado de un compuesto de una modalidad preferida se disolvió en agua estéril y después se mezcló con 10 mi de salina estéril al 0.9%. La mezcla se incorporó en una forma de dosis unitaria adecuada para administración por inyección.
- - Composición Farmacéutica Inyectable Para preparar una formulación inyectable, se mezclaron 1.2 g de un compuesto de la Fórmula (I), 2.0 mi de solución amortiguada de acetato de sodio (0.4 M) , HC1 (1N) o NaOH (1 M) (c.b. para un pH adecuado) , agua (destilada, estéril) (c.b. para 20 mi) . Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinaron y se agitaron según fue necesario, con ligero calentamiento según fue necesario. Después se agregó una cantidad suficiente de agua.
Composiciones Farmacéuticas Orales Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, 100 mg de un compuesto de una modalidad preferida se mezclaron con 750 mg de almidón. La mezcla se incorporó en una unidad de dosis oral, tal como una cápsula de gelatina dura, o 100 mg del compuesto se granularon con una solución aglutinante tal como una solución de almidón junto con diluyentes adecuados tales como celulosa microcristalina o lo similar, desintegradores tales como croscarmelosa de sodio, se secó la mezcla resultante y se agregó lubricante y se comprimió en una tableta adecuada para administración oral .
Composición Farmacéutica Sublingual (Pastilla Dura) Para preparar una composición farmacéutica para suministro bucal, tal como una pastilla dura, 100 mg de un - - compuesto de una modalidad preferida se mezclaron con 420 mg de azúcar/manitol/xilitol en polvo o azúcares tales que proporcionan un calor negativo de solución al sistema, 1.6 mi de jarabe de maíz ligero, 2.4 mi de agua destilada, y 0.42 mi de extracto de menta u otros saborizantes . La mezcla se mezcló y se vació en un molde para formar una pastilla adecuada para administración bucal.
Tableta Sublingual de Desintegración Rápida Una tableta sublingual de desintegración rápida se prepara mezclando 48.5% por peso de un compuesto de una modalidad preferida, 20% por peso de celulosa microcristalina (KG-802) , 24.5% por peso ya sea de manitol o dextrosa modificada o una combinación que ayude a disolver la tableta comprimida más rápido en la boca, 5% por peso de una celulosa de hidroxipropilo inferior sustituido (50 µp?) y 2% por peso de estearato de magnesio. Las tabletas se preparan mediante compresión directa (AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):E41). El peso total de las tabletas comprimidas se mantiene a 150 mg. La formulación se prepara mezclando la cantidad del compuesto de la modalidad preferida con la cantidad total de celulosa microcristalina (MCC) y manitol/dextrosa modificada o una combinación y dos tercios de la cantidad de celulosa de hidroxipropilo inferior sustituida (L-HPC) utilizando un mezclador manual tridimensional (MS) y el tercio restante de la cantidad de L-HPC se agregan 30 segundos antes de finalizar el mezclado.
Composición Farmacéutica para Inhalación Para preparar una composición farmacéutica para suministro por inhalación, 30 mg de un compuesto de una modalidad preferida se mezclan con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mi de solución de cloruro de sodio al 0.9%. La mezcla se incorpora en una unidad de suministro para inhalación, tal como un nebulizador, adecuado para administración para inhalación, Composición farmacéutica en Suspensión para Nebulizador En otra modalidad, un compuesto de la modalidad preferida (500 mg) se suspende en agua estéril (100 mi) ; se agrega Span 85 (1 g) seguido por la adición de dextrosa (5.5 g) y ácido ascórbico (10 mg) . Se agregó cloruro de benzalconio (3 mi de una solución acuosa de 1:750) y se ajustó el pH a 7 con amortiguador de fosfato. La suspensión se empaquetó en nebulizadores estériles.
Composición Farmacéutica en Gel Rectal Para preparar una composición farmacéutica para suministro rectal, 100 mg de un compuesto de una modalidad preferida se mezcló con 2.5 g de metilcelulosa (1500 mPa) , 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mi, de agua purificada. La mezcla en gel resultante se incorporó después en unidades de suministro rectal, tales como jeringas, adecuadas para administración rectal.
Composición Farmacéutica en Gel Tópico Para preparar una composición farmacéutica en gel tópico, 100 mg de un compuesto de una modalidad preferida se mezcló con 1.75 g de hidroxipropil celulosa, 10 mi de propileno glicol, 10 mi de miristato de isopropilo y 100 mi de alcohol purificado USP. La mezcla en gel resultante se incorporó después en envases, tales como tubos, adecuados para administración tópica, Solución Oftálmica Para preparar una composición farmacéutica en solución oftálmica, 100 mg de un compuesto de una modalidad preferida se mezclaron con 0.9 g de NaCl en 100 mi de agua purificada y se filtró utilizando un filtro de 0.2 mieras. La solución isotónica resultante se incorporó entonces en unidades de suministro oftálmico, tales como envases para gotas de ojos, adecuados para administración oftálmica.
Solución en Aerosol Nasal Para preparar una solución farmacéutica en aerosol nasal, 10 g de un compuesto de una modalidad preferida se mezclaron con 30 mi de 0.05 M de una solución amortiguada con fosfato (pH 4.4). La solución se colocó en un administrador nasal diseñado para suministrar 100 ul del aerosol por cada aplicación.
Aunque la descripción se ha ilustrado y descrito en detalle en los dibujos y en la descripción anterior, tal ilustración y descripción deben considerarse ilustrativas o ejemplares y no restrictivas. La descripción no se limita a las modalidades descritas. Los expertos en la técnica pueden entender y efectuar variaciones a las modalidades descritas al llevar a la práctica la descripción reivindicada, a partir del estudio de los dibujos, la descripción y las reivindicaciones anexas.
Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad. En la medida en que las publicaciones y patentes o solicitudes de patente incorporadas mediante la referencia contradigan la descripción contenida en la especificación, la especificación está destinada a remplazar y/o a tomar precedencia sobre cualquiera de tales materiales contradictorios .
A menos que se defina de otra manera, a todos los términos (incluyendo términos técnicos y científicos) debe dárseles su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la técnica y no deben limitarse a un significado especial o personalizado a menos que se defina así en la presente. Debe notarse que el uso de terminología particular cuando se describen ciertas características o aspectos de la descripción no debe implicar que la terminología se re-define en la presente para restringirse de incluir cualquier característica especifica de los rasgos o aspectos de la descripción con la cual se asocia esa terminología .
Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior del rango se encuentra abarcado dentro de las modalidades .
Los términos y frases utilizados en esta solicitud, y sus variaciones, especialmente en las reivindicaciones anexas, a menos que se defina expresamente de otra manera, deben interpretarse como abiertos opuesto a limitantes. Como ejemplos de lo anterior, el término 'incluyendo' debe leerse significando 'incluyendo sin limitación', 'incluyendo, pero sin limitarse a' , o lo similar; el término ¾que comprende' como se utiliza en la presente es sinónimo de 'incluyendo', 'conteniendo' , o 'caracterizado por' y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas del método adicionales no citados; el término 'que tiene' debe interpretarse como 'que tiene al menos'; el término 'incluye' debe interpretarse como 'incluye, pero no se limita a'; el término 'ejemplo' se utiliza para proporcionar casos ejemplares del elemento en discusión, no como una lista exhaustiva o limitante del mismo; los adjetivos tales como 'conocido', 'normal', 'estándar' , y términos de significado similar no deben interpretarse como limitantes del elemento descrito a un - - período de tiempo dado o a un elemento disponible en un momento dado, sino que deben interpretarse abarcando las tecnologías conocidas, normales o estándar que pueden estar disponibles o ser conocidas actualmente o en cualquier momento en el futuro; y no debe entenderse que el uso de términos como ? preferentemente' , 'preferido' , ? deseado' , o 'deseable' , y palabras de significado similar implica que ciertas características son críticas, esenciales o incluso importantes para la estructura o la función de la invención, sino que está destinado simplemente a resaltar características alternativas o adicionales que pueden o no utilizarse en una modalidad particular de la invención. De manera similar, no debe interpretarse que un grupo de elementos unidos con la conjunción 'y' requiere que todos y cada uno de esos elementos se encuentren presentes en la agrupación, sino más bien debe interpretarse como 'y/o' a menos que se defina expresamente de otra manera. De manera similar, no debe interpretarse que un grupo de elementos unidos con la conjunción 'o' requiere exclusividad mutua entre ese grupo, sino más bien debe interpretarse como 'y/o' a menos que se defina expresamente de otra manera.
Con respecto sustancialmente al uso de cualquier término en plural y/o singular en la presente, los expertos en la técnica pueden trasladarse del plural al singular y/o del singular al plural según sea apropiado al contexto y/o la aplicación. Las diversas permutaciones de singular/plural pueden exponerse expresamente en la presente por claridad. El artículo indefinido "un" o "una" no excluye la pluralidad. Un solo procesador u otra unidad pueden cumplir las funciones de varios elementos citados en las reivindicaciones. El solo hecho de que se citen ciertas medidas en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinación de estas medidas no pueda utilizarse ventajosamente. Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no debe interpretarse como limitante del alcance .
Se entenderá además por los expertos en la técnica que si se pretende un número específico de una cita de reivindicación introducida, tal intención se citará explícitamente en la reivindicación, y en ausencia de tal cita no se presenta ninguna intención. Por ejemplo, como auxiliar para su entendimiento, las siguientes reivindicaciones anexas pueden contener el uso de las frases introductorias "al menos uno" y "uno o más" para introducir las citas de reivindicación. Sin embargo, no debe interpretarse que el uso de tales frases implica que la introducción de una cita de reivindicación por medio de los artículos indefinidos "un" o "una" limita cualquier reivindicación particular que contiene tal cita de reivindicación introducida a las modalidades que contienen - - solamente una de tales citas, incluso cuando la misma reivindicación incluya las grases introductorias "uno o más" o "al menos uno" y artículos indefinidos tales como "un" o "una", (e.g., debe interpretarse típicamente que "un" y/o "una" significan "al menos uno" o "uno o más"); lo mismo es verdadero para el uso de los artículos definidos utilizados para introducir citas de reivindicaciones. Adicionalmente, incluso si se cita explícitamente un número específico de una cita de reivindicación introducida, los expertos en la técnica reconocerán que tal cita debe interpretarse típicamente como al menos el número citado (e.g., la sola cita de "dos citas", sin otros modificadores, significa típicamente al menos dos citas, o dos o más citas) . Además, en aquellos casos en donde se utiliza una convención análoga a "al menos uno de A, B y C, etc.", en general tal construcción se pretende en el sentido de que el de experiencia en la técnica entienda la convención (e.g., "un sistema que tiene al menos uno de A, B, y C" incluiría sin limitación sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos, y/o A, B y C juntos, etc.) . En aquellos casos en donde se utiliza una convención análoga a "al menos uno de A, B o C, etc.", en general tal construcción se pretende en el sentido de que el de experiencia en la técnica entienda la convención (e.g., "un sistema que tiene al menos uno de A, B, y C" incluiría sin limitación sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos, y/o A, B y C juntos, etc . ) . Se entenderá además por los expertos en la técnica que debe entenderse que virtualmente cualquier palabra y/o frase disyuntiva que presente dos o más términos alternativos, ya sea en la descripción, reivindicaciones o dibujos, contempla las posibilidades de incluir uno de los términos, cualquiera de los términos o ambos términos. Por ejemplo, se entenderá que la frase "A o B" incluye las posibilidades de "A" o "B" o "A y B" .
Debe entenderse que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y así sucesivamente, utilizados en la especificación se encuentran modificados en todos los casos por el término 'aproximadamente' . Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la presente son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener. Cuando menos, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de cualquier reivindicación en cualquier solicitud que reivindique prioridad para la presente solicitud, cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de dígitos significativos y de los procedimientos de rondas ordinarias .
Además, aunque lo anterior se ha descrito en algún - - detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad y entendimiento, es aparente para los expertos en la técnica que pueden llevarse a la práctica ciertos cambios y modificaciones. En consecuencia, la descripción y los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención a las modalidades y ejemplos específicos descritos en la presente, sino más bien cubren también todas las modificaciones y alternativas que conlleva el alcance real y el espíritu de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; B es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustxtuyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo,- o B se encuentra opcionalmente ausente cuando o una variante opcionalmente sustituida del mismo; es un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 5 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 5 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, e hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido; y o alternativamente, o variantes opcxonalmente sustituidas del mismo; L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -O-, un enlazador -NH- , un enlazador -C(0)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -C=C-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador =C(R15)-, o un enlazador -C(R15)=; L2 se selecciona de un enlace, un enlazador -0-, un enlazador -NH-, un enlazador -C(0)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -C=C- o un enlazador -CH=CH- ; L se encuentra ausente un enlazador =C(R15)- o un enlazador -C(R15) = ; es C(R6)2, NRe U O; cada Y se selecciona independientemente de CRe o N; Y1 es C(R6)2, NR6 u O; Y3 es C(R6)2, NR6, O, o S; cada Y4 se encuentra independientemente ausente, CR9, C(R9)2, N o NH, siempre que solamente un Y4 pueda encontrarse ausente; L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH- o un heterociclo de 4 a 7 miembros; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R2 se selecciona de H, alquilo, arilo o heteroarilo, y R3 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, o R3 se selecciona de H, alquilo, arilo o heteroarilo y R2 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo; o R4 y R5 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, o cicloalquilo C3.6; cada R10 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, cicloalquilo C3.6 o ciano; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo o halógeno o dos R9 se unen juntos con los átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo C1-6, o R7 y R8 se unen juntos con el átomo o átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclo espirocíclico, un carbociclo espirocíclico, un heterociclo fusionado o un carbociclo fusionado; cada R15 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo o ciano; m es independientemente un entero de 0 a 3 ; n es un entero de 0 a 3 ; p es un entero de 1 a 2 ; q es un entero de 1 a 6; y representa un enlace único o doble; siempre que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (I) : (1) si A y B se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, ciclohexilo, indolilo, naftalilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y sus variantes sustituidos con halo o metilo; si L3 se encuentra ausente; si L5 es un enlace; si D es -COOR6 y si R2 y R3 se seleccionan de H, o alquilo o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; entonces (2) si A y B son ambos fenilo; si L1 es un enlazador -CH20- , un enlazador -OCH2-, o un enlazador -C=C-; si L se encuentra ausente; si L5 es un enlace; y si D es entonces (3) si A y B son ambos fenilo; alquilo opcionalmente sustituido; si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; si R2 y R3 son ambos H, o R2 es H y R3 es alquilo, o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; entonces L4 no es un enlace amida, un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace metil urea, un enlace -CH2S (=0) CH2- , o un enlace -CH2C (=0) CH2- ; (4) si A y B son ambos fenilo; si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; si n es 1; si un R9 es cloro; y si R4 y R5 son ambos H; entonces L4 no es un enlace -NH-S02-; y n es 1; un R9 es halo; R4 es metilo; y R5 es hidrógeno; entonces L4 no es -NHC(0)0-; y siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no pueda tener la estructura seleccionada del grupo que consiste - 846 - - 847 - - 848 - ?? - 850 - ?? - 852 - compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde A se selecciona del grupo que consiste de - 854 - cada * es un punto de unión de A a L1 o L3, y en donde los anillos en A se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u ???; B se selecciona del grupo que consiste de - 856 - un punto de unión de B a L1 o L3, y en donde los anillos en B se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; 0 B se encuentra opcionalmente ausente cuando variante opcionalmente sustituida del mismo; G junto con los átomos a los cuales se encuentra unido forma un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo; - 859 - o 'variantes opcionalmente sustituidos del mismo; y Y2 es -CH=, =CH-, o N. 3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, en donde: el compuesto de la Fórmula (I) también se representa por la Fórmula (la) - 862 - en donde los anillos en A se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustxtuyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo; B se selecciona de: en donde los anillos en B se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo; C se selecciona de oxazol opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, tiazol opcionalmente sustituido e isotiazol opcionalmente sustituido; L2 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20- , un enlazador -0CH2-, un enlazador -CH=CH-, o un enlazador -NH-; y L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador -NH-, un enlazador =C(R15)-, o un enlazador -C(R15) = . 4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 3 , en donde G se selecciona de: en donde cada R4 se selecciona independientemente de H o alquilo. 5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 , en donde m = 1 y en donde R2 es hidrógeno y R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazol, piridina, tiazol y oxazol opcionalmente sustituidos. 6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde m = 1 y en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una azetidina opcionalmente sustituida, un oxetano opcionalmente sustituido, una beta-lactama opcionalmente sustituida, un tetrahidropirano opcionalmente sustituido, un ciclopropilo opcionalmente sustituido, un ciclobutilo opcionalmente sustituido, un ciclopentilo opcionalmente sustituido o un ciclohexilo opcionalmente sustituido. 7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo. 8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una 1-azetidina opcionalmente sustituida, y en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, bencilo, éster, sulfonilo y amido. 9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclobutilo. 10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopentilo. 11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclohexilo. 12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A es fenilo, B es fenilo, L1 es un enlace y L3 se selecciona de: 13. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 12, en donde L3 es / \ 14. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 12, en donde L5 es un enlace y en donde R3 se selecciona de : , en donde * es un punto de unión de R3 a A. 15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a , en donde A es fenilo y en donde B se selecciona de: 16. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde B es fenilo y en donde A se selecciona de: 17. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde o en donde B es fenilo y A es 18. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A es fenilo y B es en donde B es fenilo y A 19. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde A donde B es fenilo y A es 20. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde A es en donde B es fenilo y A es 21. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde A es en donde B fenilo y A es 22. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde A es en donde B es fenilo y A es 23. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. El compuesto o su sal de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables . 25. El compuesto o su sal de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 2 y sus sales farmacéuticamente aceptables. 26. El compuesto o su sal de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables . 27. El compuesto o sal f rmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, en donde: el compuesto de la Fórmula (I) también se representa por la Fórmula (Ib) cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo; L2 es un enlace, -O-, -C(O)-, o -CH2-; cada R11 y R12 se selecciona independientemente de alquilo, halo o ciano; s es un entero de 0 a 4 ; y t es un entero de 0 a 4. 28. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 27, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una azetidina opcionalmente sustituida, un oxetano opcionalmente sustituido, una beta-lactama opcionalmente sustituida, un tetrahidro irano opcionalmente sustituido, un ciclopropilo opcionalmente sustituido, un ciclobutilo opcionalmente sustituido, un ciclopentilo opcionalmente sustituido o un ciclohexilo opcionalmente sustituido. 29. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 28, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido. 30. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 28, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclobutilo opcionalmente sustituido. 31. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 28, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopentilo opcionalmente sustituido. 32. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 28, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclohexilo opcionalmente sustituido. 33. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 28, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un oxetano opcionalmente sustituido. 34. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 28, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un tetrahidropirano opcionalmente sustituido. 35. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 27, en donde R2 y R3 son ambos H. 36. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 35, en donde R4 es alquilo C1-3. 37. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 36, en donde al menos un R9 es halógeno o alquilo. 38. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 36, en donde todos los R9 son hidrógeno. 39. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38, en donde al menos un R11 es halógeno, alquilo o ciano. 40. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38, en donde al menos un R12 es halógeno, alquilo o ciano. 41. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde s y t son cero. 42. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde : opcionalmente sustituido en donde Z se selecciona de R , S u O. 43. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 42, en donde 44. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 42, en donde 45. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en opcionalmente sustituido en donde Z se selecciona de NR , O, o S. 46. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable 47. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en opcionalmente sustituido en donde Z se selecciona de O, o S. 48. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 47, en donde 49. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en opcionalmente sustituido en donde Z se selecciona de 0, o S. 50. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 49, en donde 51. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 49, en donde es 52. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en opcionalmente sustituido. 53. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 52, en donde donde R10 es alquilo Ci-3 o cicloalquilo C3.6. 54. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable d es , Ci-3. 55. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde opcionalmente sustituido, donde Z es O, o S. 56. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable d es 57. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mis a 41, en donde : sustituido 58. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 57, en donde: residuo fenilo en C se sustituye opcionalmente con uno o más grupos alquilo o halógeno. 59. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable ón 57, en donde: , y en donde el residuo fenilo en C se sustituye opcionalmente con uno o más grupos alquilo o halógeno. 60. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable 61. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable donde: sustituido o El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 61, en donde: sustituido, sustituido. 63. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 62, en donde el sustituyente opcional en el anillo C es alquilo Ci-3 o haloalquilo Ci-3. 64. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en 65. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable 66. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 65, en donde: , en donde Y es O, o S. 67. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde : opcionalmente sustituido, compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 67, en donde: opcionalmente sustituido. 69. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde : opcionalmente sustituido, compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 69, en donde: opcionalmente sustituido. 71. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde selecciona de opcionalmente sustituido. 72. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde opcionalmente sustituido. 73. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 72, en donde: se selecciona de opcionalmente sustituido. 74. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde opcionalmente sustituido. 75. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 74 , en donde : s o . 76. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75, en donde R6 es hidrógeno. compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75, en donde Re es alquilo C1-3. 78. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 4 y sus sales farmacéuticamente aceptables . 79. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 5 y sus sales farmacéuticamente aceptables. 80. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 6 y sus sales farmacéuticamente aceptables . 81. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, en donde: el compuesto de la Fórmula (I) también se representa por la Fórmula (Ic) cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; y se selecciona de oxazol opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, isotiazol opcionalmente sustituido y tiazol opcionalmente sustituido. 82. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 81, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo. 83. El compuesto o sal f rmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 81, en donde al menos uno de R2 y R3 es un alquilo C1-3. 84. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 81, en donde R2 y R3 son ambos H. 85. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 84, en donde n es 1, 2 o 3, y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo Ci-3. 86. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 85, en donde n es 1 y R4 y R5 son ambos H. 87. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 84, en donde n es 1 y R4 y R5 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido. 88. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 84, en donde n = 0. 89. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 88, en donde todos los Y4 son CR9. 90. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 88, en donde al menos un Y4 es . 91. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 90, en donde al menos un R9 es halógeno. 92. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 90, en donde todos los R9 son hidrógeno. 93. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 92, en donde la Fórmula (Ic) también se representa por la Fórmula (Im) : 94. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 93, en donde al menos un entre dos átomos Y4 es un enlace doble . 95. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 94, en 96. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 95, en donde cada Y es CH. 97. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde L4 es un enlace -NH-S02- . 98. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a en donde L es 99. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 9 , en donde L4 es 100. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94 , en donde L4 es 101. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde L 102. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde L4 es 103. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde cada R6 se selecciona independientemente de H o alquilo . 104. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde q es 1 o 2 y, en la definición de L4, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo Ci-3. 105. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde L4 es un enlace -NH-S02-NH- . 106. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde L4 es un enlace -NH-C (=0) -S02- . 107. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde L4 es un enlace -NH- (CH2) 2-0- . 108. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 81 a 94, en donde L4 es un enlace -NH-CH2-C (=0) -O- . 109. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 7, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 110. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, en donde: El compuesto de la Fórmula (I) se representa por las Fórmulas (Id) o (le) : (Id) , L1, L2 y L3 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2-, y un enlazador -CH=CH-; y R4 se selecciona de H y alquilo. 111. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 110, en donde A se selecciona de o Y3 Y2 en donde cada anillo en A se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno u oxo. 112. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 111, en donde A se selecciona de : cada uno no sustituido sustituido con uno mas sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 113. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 111, en donde A es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 114. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 111, en donde A es , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 115. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 110, en donde B se selecciona de , en donde cada anillo en B se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 116. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 115, en donde B se selecciona de: cada uno se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 117. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 115, en donde B es , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 118. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 115, en donde B es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 119. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 118, en donde R4 se selecciona de H y alquilo Ci_3. 120. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 119, en donde al menos un R9 es alquilo Ci-3 o halógeno. 121. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 120, en donde D es -C(=0)OH. 122. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 121, en donde tanto R2 como R3 son hidrógeno. 123. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 121, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo . 124. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 123, en se selecciona de un oxazol opcionalmente sustituido, un isoxazol opcionalmente sustituido, un tiazol opcionalmente sustituido, un isotiazol opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido. 125. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable y en donde cada anillo C se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-s, halógeno o ciano. 126. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 124 , en donde selecciona de en donde cada anillo C se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-3í cicloalquilo C3-6, halógeno o ciano. 127. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 124, en es , y en donde R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6 o ciano. 128. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 127, en donde cada anillo C se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_3, cicloalquilo C3-6, halógeno, o ciano. 129. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 128, en donde tanto L1 como L2 son un enlace. 13fr. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 110 a 128, en donde uno de L1 y L2 es un enlace y el otro se selecciona independientemente de un enlace, un enlazador -CH20- , un enlazador -OCH2, y un enlazador -CH=CH- . 131. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 130, en donde uno de L1 y L2 es un enlace y el otro es un enlazador -CH20- . 132. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 130, en donde uno de L1 y L2 es un enlace y el otro es in enlazador -OCH2-. 133. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 130, en donde uno de L1 y L2 es un enlace y el otro es un enlazador -CH=CH- . 134. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 8, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 135. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 11, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 136. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 12, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 137. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 13 , y sus sales farmacéuticamente aceptables. 138. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 14, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 139. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 15, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 140. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 16, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 141. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 17, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 142. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 18, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 143. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 19, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 144. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde: el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (If) : en donde cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; L5 se selecciona de un enlace, o un heterociclo de 4 a 7 miembros, y en donde C se selecciona de un oxazol opcionalmente sustituido, un isoxazol opcionalmente sustituido, tiazol opcionalmente sustituido e isotiazol opcionalmente sustituido. 145. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 144, en donde m es 0. 146. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 144, en donde m es 1. 147. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 144 a 146, en donde L5 se selecciona de pirrolidina opcionalmente sustituida o piperidina opcionalmente sustituida. 148. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 144 a 146, en donde L5 es un enlace. 149. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 144 a 148, en donde L2 es un enlace. 150. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 147, en donde 151. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las reivindicaciones 144 a 150, en donde D es 152. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 144 a 150, en donde m = 1, R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo, y D es 153. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde: el compuesto de la Fórmula (I) es un (R) -isómero representado por la Fórmula (Ig) : 154. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es un (S) -isómero representado por la Fórmula (Ih) 155. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de la Fórmula (I) también se representa por la Fórmula (Ii) 156. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 155, en donde L2 es un enlace y C es opcionalmente sustituido. 157. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 155 o 156 en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo . 158. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 155 a 157, en donde R4 es hidrógeno o alquilo. 159. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 155 a 158, en donde R6 y R9 son hidrógeno. 160. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 9, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 161. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla 10, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 162. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde: el compuesto de la Fórmula (I) también se representa por la Fórmula (Ij) : en donde : A se selecciona de B se selecciona de en donde cada * es un punto de unión de L1 o L3; y en donde L1 y L3 son independientemente un enlazador =C(R15)-, o un enlazador -C(R15) = . 163. El compuesto o sal f rmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 162, en donde 164. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 162 o 163, en donde C es isoxazol opcionalmente sustituido. 165. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 164, en donde 166. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 162 a 165, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo. 167. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 162 a 166, en donde R4 es hidrógeno o alquilo Ci-3. 168. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 162 a 167, en donde la Fórmula (Ij) se selecciona de: 169. El compuesto o sal f rmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se cumplen al menos las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (I) : si A y B se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, ciclohexilo, indolilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, y sus variantes sustituidos con halo o metilo; si L3 se encuentra ausente; si L5 es un enlace; si D es -COOR6 y m es 0 o 1; y si R2 y R3 son ambos H, o R2 es H y R3 es alquilo, o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; entonces 170. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, seleccionado de los compuestos 5 a 8, 14 a 21, 23, 24, 26, 27, 29, 31 a 34, 37 a 42, 44 a 46, 51 a 53, 56, 60 a 94, 96 a 255 y 274 como se describe en la especificación, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 171. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde: el compuesto de la Fórmula (I) también se representa por la Fórmula (Ik) : - 909 - - 911 - sus variantes opcionalmente sustituidas, alternativamente , - 914 - o sus variantes opcionalmente sustituidas; L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace, un enlazador -0-, un enlazador -C(0)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -0CH2-, un enlazador -C=C-, o un enlazador -CH=CH-; L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -OCH2- o un enlazador -CH=CH-,- cada R6 y R10 se selecciona independientemente de H o alquilo; R9 se selecciona de H, alquilo o halógeno; Y2 es -CH=, =CH- o N; y siempre que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (Ik) : (1) si A y B se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, ciclohexilo, indolilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, y sus variantes sustituidos con flúor, trifluorometilo o metoxi; si L3 se encuentra ausente; si L5 es un enlace; y (2) si A y B ambos son fenilo; si L1 es un enlazador CH20, un enlazador OCH2 o un enlazador si L3 se encuentra ausente; si L5 es un enlace; y si D es -COOH y m es 1; entonces (3) si A y B ambos son fenilo si si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; y si D es -COOH y m es 1; entonces L4 no es un enlace amida, un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace metil urea, un enlace -CH2S(=0)CH2 o un enlace -CH2C (=0) CH2- ; y (4) si A y B ambos son fenilo: si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -COOH y m es 1; si n es 1; si R9 es cloro; y si R4 y R5 son ambos H; entonces L4 no es un enlace -NH-S02-. 172. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se cumple al menos una de las siguientes condiciones en el compuesto de la Fórmula (I) : (1) si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; y si D es -COOH y m es 1; entonces L4 no es un enlace de amida; un enlace de carbamato, un enlace de urea, un enlace de metil urea, un enlace -CH2S (=0) CH2- , o un enlace -CH2C (=0) CH2; y (2) si A y B son ambos fenilo; si L1, L2 y L5 son todos un enlace; si L3 se encuentra ausente; si D es -C00H y m es 1; si n es 1; si un R9 es cloro; y si R4 y R5 son ambos H; entonces L4 no es un enlace -NH-S02-. 173. Un compuesto de la Fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o un hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; B es un acetileno o un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o un hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático, y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -O-, un enlazador -NH- , un enlazador -C(O)-, un enlazador -CH2-, un enlazador -CH20-, un enlazador -0CH2-, un enlazador -C=C-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador =C(R15)- o un enlazador - un cada Y se selecciona independientemente de CR6 o N; cada Y1 es independientemente C(R6)2/ NR6, u 0; cada Y4 es independientemente CR9 o N, en donde un Y4 puede estar ausente; L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20- , un enlazador -OCH2-, un enlazador -CH=CH-, o un heterociclo de 4 a 7 miembros; D se selecciona de de acido carboxílico; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentra unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R2 se selecciona de H, alquilo, o arilo, y R3 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R3 se selecciona de H, alquilo y arilo y R2 está unido a un átomo alfa en un punto de unión de L5 a A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo; o R4 y R5 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, o cicloalquilo; cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo Ci-6, o R7 y R8 se unen juntos con el átomo o átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclo espirocíclico, un carbociclo espirocíclico, un heterociclo fusionado o un carbociclo fusionado; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo o halógeno o dos R9 se unen juntos con los átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R15 se selecciona independientemente de alquilo, halo o ciano; cada R y R se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; o R13 y R14 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; m es independientemente un entero de 0 a 3 ; n es un entero de 0 a 3 ; p es un entero de 1 a 2 ; q es un entero de 1 a 6 ,· y representa un enlace único o doble. 174. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 173, en donde A se selecciona del grupo que consiste de : - 924 - en donde cada * es un punto de unión de A a L1 o L3, y en donde los anillos en A se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, u oxo; B se selecciona del grupo que consiste de: en donde cada * es un punto de unión de B a L1 o L3, y en donde los anillos en B se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, u oxo; G junto con los átomos a los cuales se encuentra unido forma un sistema de anillos seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo biciclico de 8 a 11 miembros, hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, en donde el sistema de anillos es no aromático, aromático o parcialmente aromático y en donde el sistema de anillos se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo; Y2 es -CH=, =CH-, o N; y Y3 es C(RS)2, NR6, O, o S . 175. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 173 o 174, en donde: el compuesto de la Fórmula (II) también se representa por la Fórmula (lia) : A se selecciona de: ?? en donde los anillos en se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; B se selecciona de: B se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; L5 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -0CH2-, un enlazador -CH=CH-, un heterociclo de 4 a 7 miembros o un enlazador -NH- ,- y L1 se selecciona de un enlace, un enlazador -CH20-, un enlazador -0CH2-, un enlazador -CH=CH-, un enlazador -NH-, un enlazador =C(R15)-, o un enlazador -C(R15) = . 176. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 175, en donde m es 1, y en donde R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno. 177. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 175, en donde m es 1, y en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una azetidina opcionalmente sustituida, un oxetano opcionalmente sustituido, una beta-lactama opcionalmente sustituida, un tetrahidropirano opcionalmente sustituido, un ciclopropilo opcionalmente sustituido, un ciclobutilo opcionalmente sustituido, un ciclopentilo opcionalmente sustituido o un ciclohexilo opcionalmente sustituido. 178. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 177, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo. 179. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 178, en donde A es ,—N N—< 180. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 179, en donde q es 1. 181. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 179, en donde q es 2. 182. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 179, en donde q es 3. 183. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 183, en donde L4 es 184. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 183, en donde W es NR6, X de L4 185. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 184, en donde n es 1, y en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno. 186. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 173 o 174, en donde: el compuesto de la Fórmula (II) también se representa por la Fórmula (Ilb) cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo, y arilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; y cada R4 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo. 187. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 186, en donde tanto R2 como R3 son hidrógeno. 188. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 186, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido. 189. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 188, en donde tanto R13 como R14 son hidrógeno. 190. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 179 y 183 a 188, en donde q es 1, R13 es hidrógeno y R14 se selecciona de un grupo alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido. 191. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 190, en donde R4 es hidrógeno. 192. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 190, en donde R4 es alquilo. 193. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 192, en donde R6 es hidrógeno. 194. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 192, en donde R6 es alquilo. 195. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 173 a 194, en donde todos los R9 son hidrógeno. 196. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 173 o 174, en donde: el compuesto de la Fórmula (II) es un (R) -isómero representado por la Fórmula (lie) 197. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 173 o 174, en donde: el compuesto de la Fórmula (II) es un (S) -isómero representado por la Fórmula (lid) 198. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 173 o 174, seleccionado de los compuestos de la Tabla 21, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 199. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 198, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos . 200. Un método para tratar, prevenir, revertir, detener o retrasar la progresión de una enfermedad o condición seleccionada de fibrosas, cáncer o trastornos respiratorios, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 198, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 199, a un sujeto que lo necesita. 201. El método de la reivindicación 200, en donde la enfermedad o condición es fibrosis. 202. El método de la reivindicación 200 o 201, en donde la fibrosis se selecciona de fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis renal o fibrosis hepática. 203. El método de cualquiera de las reivindicaciones 200 a 202, en donde la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática. 204. El método de la reivindicación 200, en donde el trastorno respiratorio se selecciona de asma, EPOC o rinitis . 205. Un método para modular la actividad del receptor de LPA en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 198, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 199. 206. El método de la reivindicación 205, en donde el receptor de LPA es LPAi. 207. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 198, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 199 en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir, revertir, detener, o retrasar la progresión de una enfermedad o condición seleccionada de fibrosis, cáncer o trastornos respiratorios. compuesto o sal del mismo de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de los compuestos de la Tabla la. 209. Un compuesto de la Fórmula (le) : (le) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es un sistema de anillos seleccionado de heterociclos bicíclicos de ocho miembros, en donde A se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; es un sistema de anillos seleccionado de heterociclos de 5 miembros o heterociclos de 9 miembros, en donde el sistema de anillos puede ser opcionalmente sustituido, y cada uno de L1, L2 y L5 es un enlace único; D es -C(0)OH; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido,- R4 se selecciona de H y alquilo; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo o halógeno,- m es un entero de 0 a 3. 210. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 209, en donde A o variantes opcionalmente sustituidas del mismo; y Y2 se selecciona de -CH=, =CH-, o N; Y3 se selecciona de C(R6)2/ NR6, O, o S; cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, o cicloalquilo C3-s; y cada R10 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, cicloalquilo C3-6 o ciano. 211. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 209 o 210, en donde A se selecciona de uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyente seleccionados de alquilo, halo u oxo. 212. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 211, en donde A se selecciona de , no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 213. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptabl del mismo de la reivindicación 211, en donde A se selecciona de no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo u oxo. 214. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 209 a 213, en donde m es 1. 215. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 209 a 214, en donde tanto R2 como R3 son hidrógeno. 216. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 209 a 214, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo . 217. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 209 a 216, en se selecciona de un oxazol opcionalmente sustituido, un isoxazol opcionalmente sustituido, un tiazol opcionalmente sustituido o un isotiazol opcionalmente sustituido . 218. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la selecciona de y en donde cada anillo C se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, halógeno o ciano. 219. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 218, en donde selecciona de 220. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 209 a 216, en donde opcionalmente sustituido. 221. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 209 a 216, en sustituido. 222. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 220 o 221, en donde R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-3f cicloalquilo C3-6 o ciano. 223. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 222, en donde R10 es alquilo 224. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 209 a 223, en donde R9 es halo. 225. Un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es un sistema de anillos seleccionado de fenilo, piperidina, o piridina, en donde A se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; B es un sistema de anillos seleccionado de fenilo, piperidina o piridina, en donde B se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo; o variantes opcionalmente sustituidas del mismo; cada uno de L1, L2 y L5 es un enlace; L3 se encuentra ausente ,- cada Y se selecciona independientemente de CR6 o N; Y1 es O; Y3 se selecciona de O, o S; cada Y4 es independientemente CR9; D es -C(0)OH; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido,- cada R4 Y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo; cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo o cicloalquilo C3.6; cada R10 se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, cicloalquilo C3-6 o ciano; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo o halógeno; m es independientemente un entero de 0 a 3 ,- n es 1; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no pueda tener la estructura seleccionada del grupo que consiste de: - 947 - - 948 - - 949 - 226. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 225, en donde cada uno de A y B es fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, ciano u oxo. 227. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 226, en donde tanto A como B se encuentran no sustituidos . 228. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 226, en donde al menos uno de A o B se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo. 229. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 228, en donde m es 1. 230. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 229, en donde tanto 2 como R3 son hidrógeno. 231. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 229, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar una azetidina opcionalmente sustituida, un oxet no opcionalmente sustituido, una beta-lactama opcionalmente sustituida, un tetrahidropirano opcionalmente sustituido, un ciclopropilo opcionalmente sustituido, un ciclobutilo opcionalmente sustituido, un ciclopentilo opcionalmente sustituido o un ciclohexilo opcionalmente sustituido. 232. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 231, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido. 233. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 231, en donde R2 y R3 se unen juntos con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un tetrahidropirano opcionalmente sustituido. 234. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 233, en donde opcionalmente sustituido. 235. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 233, en donde opcionalmente sustituido. 236. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de la reivindicación 234 o 235, en donde R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-3, cicloalquilo C3.6 o ciano. 237. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 236, en donde R10 es alquilo Cl-3 · 238. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 233, en 239. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 238, en donde R9 es halo.
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