JP2017521435A - 養子細胞療法を改善するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年7月1日(07/01/2014)に出願された米国特許仮出願第62/019,793号の優先権および利益を主張する。
本発明の実施形態は、養子T細胞療法(ACT)のための組成物および方法に関する。
より詳細には、本発明の実施形態は、T細胞ベースの治療法の効力を改善するための組成物および方法に関する。組成物は、エフェクター細胞、処理エフェクター細胞、およびインテグリンとそれらの同族リガンドとの間のインテグリン受容体−リガンド相互作用を安定化することができる少なくとも1つの連関増強化合物(association enhancing compound)を含む、養子細胞療法に適切である。
がんに対して使用されているACTには多くの形態があり、一般的には以下のように分類される:1)腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の培養、2)腫瘍細胞に反応する1つの特定の種類のT細胞またはクローンの単離および増殖、ならびに3)腫瘍特異的T細胞受容体またはキメラ抗原受容体を用いた遺伝子的改変。
最近の進展にかかわらず、多くの患者でACTが効かないことがよくあるが、これはおそらくは、注入された細胞治療薬が固形腫瘍に浸透できていないことによる(Melero, Rouzautetal 2014)。ACTで用いられるエフェクター細胞の腫瘍内生物学的利用能は、静脈内に注入された細胞治療薬が、1)腫瘍脈管床に向かうこと、2)腫瘍内皮(tumor endothelium)に接着すること、3)内皮バリアを越えて遊出すること、および3)腫瘍間質に浸潤することを必要とする。
正常な組織では、内皮細胞は、異常なリンパ球遊出に対する機能的バリアとして働く。しかしながら損傷組織では、内皮細胞および他の細胞が炎症促進性サイトカインを産生するときに体循環から損傷部位への炎症細胞の遊出が誘発され、リンパ球の接着および内皮を越える遊出を導き、創傷治癒および抗原提示などの多数の細胞プロセスを促進するエフェクター細胞が送達される。ACTの場合、この遊出は、抗原提示または直接的細胞毒性により媒介される抗腫瘍活性のために必要である。
したがって、これらの細胞接着および遊出経路の刺激が、エフェクターT細胞治療薬の腫瘍内皮を越える遊出を改善するための一つの好ましい手段である。しかしながら、正常組織内の内皮細胞と異なり、腫瘍細胞により分泌されるパラクリン因子、例えばVEGFは、腫瘍脈管構造中の隣接内皮細胞の表面上のVCAM−1、ICAM−1および他の接着分子を下方調節する(Griffioen, Damen et al. 1996; Griffioen, Damen et al. 1996; Bouzin, Brouet et al. 2007; Motz and Coukos 2011, Motz, Santoro et al Santoro et al. 2014)。
連関増強化合物を介したエフェクター細胞および腫瘍内皮細胞接着
本発明の実施形態は、エフェクター細胞、および細胞の、それらのそれぞれの腫瘍内皮細胞上リガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の連関増強化合物を含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物により標的とされるインテグリンには、限定されないが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2および/またはαVβ3が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2および/またはビトロネクチンが含まれる。
本発明の実施形態は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の連関増強化合物で処理されたex vivo処理エフェクター細胞を含む、細胞治療組成物を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2およびαVβ3が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2およびビトロネクチンが含まれる。
本発明の実施形態は、エフェクター細胞、処理エフェクター細胞、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の連関増強化合物を含む組成物であって、処理エフェクター細胞は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の連関増強化合物で処理されている、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2およびαVβ3が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2およびビトロネクチンが含まれる。
エフェクター細胞および腫瘍内皮細胞接着増強化合物
本発明の実施形態は、ACTで使用されるエフェクター細胞の接着および遊出を増強するための方法であって、方法は、組成物を患者の標的組織へ流入する工程を含み、組成物は、エフェクター細胞、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の化合物を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2およびαVβ3が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2およびビトロネクチンが含まれる。
本発明の実施形態は、養子細胞療法の効力を改善するための方法であって、組成物は、エフェクター細胞、処理エフェクター細胞、およびインテグリンとそれらの連関リガンドとの間のインテグリン受容体−リガンド相互作用を安定化することができる少なくとも1種の連関増強化合物を含み、方法は、組成物を患者の標的組織に流入する工程を含み、組成物は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の化合物で処理されたエフェクター細胞を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2およびαVβ3が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2およびビトロネクチンが含まれる。
本発明の実施形態は、エフェクター細胞の接着および遊出を増強するための方法であって、方法は、組成物を標的組織に直接流入するまたは患者に全身的に注入する工程を含み、組成物は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の化合物で処理されたエフェクター、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる追加的な量の1種または複数の化合物を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2およびαVβ3が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2およびビトロネクチンが含まれる。
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される。
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される。
慣用および通常の意味に加えて、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲における文脈が許容する場合に適用する。
「医薬組成物」は、医薬として哺乳動物に投与するための1つまたは複数の化学物質または医薬として許容されるその塩と適切な担体との混合物を示す。
「細胞治療薬」は、医薬として哺乳動物に投与するための1つもしくは複数の細胞または1つもしくは複数の化学物質もしくは医薬として許容されるその塩と適切な担体との混合物を示す。
「治療有効量」は、処置される障害の1つまたは複数の症状を少なくともある程度和らげる、投与される化合物の量を指す。例えば、疾患の症状を予防、軽減もしくは寛解するためまたは処置される対象の生存を延長させるために有効な化合物の量を指す。
用語「アルキル」は、本明細書で単独でまたは組合せで使用されるとき、飽和炭化水素から1つの水素原子を除去することにより誘導されるC1−C12直鎖または分岐の置換されているまたは置換されていない飽和鎖基を指す。アルキル基の代表的な例には、特に、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチルおよびtert−ブチルが含まれる。
用語「アルケニル」は、単独でまたは組合せで、置換されているもしくは置換されていない直鎖のまたは置換されているもしくは置換されていない分岐鎖の2〜10個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。そのような基の例には、限定されないが、エテニル、E−およびZ−ペンテニル、デセニルなどが含まれる。
用語「アルキニル」は、単独でまたは組合せで、置換されているもしくは置換されていない直鎖のまたは置換されているもしくは置換されていない分岐鎖の2〜10個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。そのような基の例には、限定されないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが含まれる。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」を修飾している用語「低級」は、特定の官能基に関するC1−C6単位を指す。例えば、低級アルキルは、C1−C6アルキルを意味する。
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で使用されるとき、低級アルキル基に付加されたシクロアルキル基を指し、限定されないが、シクロヘキシルメチルが含まれる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用されるとき、I、Br、ClまたはFを指す。
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組合せで、アルキルエーテル基を指し、ここで用語「アルキル」は、上記で定義された通りである。適切なアルキルエーテル基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。
用語「アルケノキシ(alkenoxy)」は、単独でまたは組合せで、式アルケニル−O−の基を指し、ただし、この基はエノールエーテルでなく、用語「アルケニル」は上記で定義された通りである。適切なアルケノキシ基の例には、限定されないが、アルキルオキシ、E−およびZ−3−メチル−2−プロペンオキシなどが含まれる。
用語「カルボキシル」は、本明細書で使用されるとき、−CO2Hを指す。
用語「チオアルコキシ」は、式アルキル−S−のチオエーテル基を指し、「アルキル」は、上記で定義された通りである。
用語「カルボキシアルデヒド」は、本明細書で使用されるとき、−C(O)R(式中、Rは、水素である)を指す。
用語「カルボキサミド」は、本明細書で使用されるとき、−C(O)NR2(式中、Rは、水素、アルキルまたは任意の他の適切な置換基である)を指す。
用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、RbO−RcO−(式中、Rbは、上記で定義された通りの低級アルキルであり、Rcは、アルキレンであり、アルキレンは、−(CH2)n'−(n’は、1〜6の整数である)である)を指す。アルコキシアルコキシ基の代表的な例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよびt−ブトキシメトキシが特に含まれる。
用語「アルケニルアミノ」は、単独でまたは組合せで、式アルケニル−NH−または(アルケニル)2N−の基を指し、用語「アルケニル」は上記で定義された通りであり、ただし、この基はエナミンでない。そのようなアルケニルアミノ基の一例は、アリルアミノ基である。
用語「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組合せで、式アルキニル−NH−または(アルキニル)2N−の基を指し、用語「アルキニル」は上記で定義された通りであり、ただし、この基はアミンでない。そのようなアルキニルアミノ基の一例は、プロパルギルアミノ基である。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、H2N−を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で使用されるとき、カルボニル基を介して親分子部分に付加された前述で定義した通りのアルコキシル基を指す。アルコキシカルボニルの例には、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが含まれる。
用語「アラルケニル」は、単独でまたは組合せで、アリール置換されているアルケニル基を指し、ここで用語「アリール」および「アルケニル」は、上記で定義された通りである。
用語「アリールアミノ」は、単独でまたは組合せで、式アリール−NRg−の基を指し、「アリール」は上記で定義された通りである。Rgは、特に、H、低級アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されてもよい。アリールアミノ基の例には、限定されないが、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、2−、3−および4−ピリジルアミノなどが含まれる。
用語「チオアリール」は、単独でまたは組合せで、式アリール−S−の基を指し、用語「アリール」は、上記で定義された通りである。チオアリール基の一例は、チオフェニル基である。
用語「アロイル」は、単独でまたは組合せで、式アリール−CO−の基を指し、用語「アリール」は、上記で定義された通りである。適切な芳香族アシル基の例には、限定されないが、ベンゾイル、4−ハロベンゾイル、4−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で使用されるとき、アルキルを介して親分子部分に付加された前述で定義した通りのヘテロシクリル基を指す。
用語「アミナール」は、本明細書で使用されるとき、構造RCH(NH2)(OH)のヘミアセタールを指す。
最も好ましい電子供与性または電子求引性の置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、第4級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオおよびアルキルジチオである。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用されるとき、窒素、硫黄および酸素を包含する。
用語「アルファ」は、本明細書で使用されるとき、説明されている位置のすぐ隣の位置を示す。
用語「不活性成分」は、本明細書で使用されるとき、不活性成分として通常使用される無害な薬物を示し、例えば、他の薬物の調製において法令(21CFR 201.117)の502条(f)(1)から免除される着色剤、乳化剤、賦形剤、芳香剤、滑沢剤、保存剤または溶媒を示す。
用語「賦形剤」は、本明細書で使用されるとき、活性薬物または産物以外であって、安全性について適切に評価されており、製造中の薬物送達系の処理を補助するため、安定性、生物学的利用能もしくは患者の忍容性を保護、補足もしくは増強するため、生成物の同定を援助するため、または保存もしくは使用中の薬物送達系の全体的な安全性および有効性(40 CFR 63.1251)に関する任意の他の寄与因子を増強するために薬物送達系に含まれる任意の物質を意味する。
用語「固形腫瘍」は、本明細書で使用されるとき、嚢腫または液体領域を通常含有していない、組織の異常な塊を意味する。固形腫瘍は、良性(がんではない)または悪性(がん)でありうる。様々な種類の固形腫瘍は、腫瘍を形成する細胞の種類によって名付けられている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。
用語「低分子アゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、従来のリガンドではなく、同族リガンド−受容体相互作用の安定剤の同意語である。
以下の略称が、本明細書で使用される:Acはアセチルであり、AcOHは酢酸であり、6−Ahx−OHは6−アミノヘキサン酸であり、Bnはベンジルであり、Bocはtert−ブチルオキシカルボニルであり、nBuはn−ブチルであり、nBuLiはn−ブチルリチウムであって(他の濃度が記述されていない限り)ヘキサン中1.6Mであり、Cbzはベンジルオキシカルボニルであり、CDIはN,N’−カルボニルジイミダゾールであり、COMUは(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Dabは2,4−ジアミノブチリルであり、DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり、DCEは1,2−ジクロロエタンであり、DCHAはジシクロヘキシルアミンであり、DCMはジクロロメタン(塩化メチレン)であり、ジオキサンは1,4−ジオキサンであり、DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、DMEDはN,N’−ジメチルエチレンジアミンであり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、Etはエチルであり、EtOHはエタノールであり、Fmocは9H−フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニルであり、Gluはグルタミン酸であり、Glyはグリシンであり、HBTUはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、HMDSはヘキサメチルジシラザンであり、iPrはイソプロピルであり、KHMDSはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、Lysはリジンであり、LHMDSはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、Meはメチルであり、MeOHはメタノールであり、Nleはノルロイシンであり、NMMは4−メチルモルホリンであり、NSMCはN−スクシンイミジル−N−メチルカルバメートであり、OAcはアセテートであり、Ornはオルニチンであり、pTsOHはパラ−トルエンスルホン酸であり、Phはフェニルであり、RTは室温であり、tBuはtert−ブチルであり、TEAはトリエチルアミンであり、Tfaはトリフルオロアセチルであり、THFはテトラヒドロフランであり、Tolはトルエンであり、Tyrはチロシンであり、およびZはベンジルオキシカルボニルである。
本発明者は、インテグリン媒介接着を増強させるある特定の低分子化合物またはその混合物が、養子T細胞療法を増強させるための治療剤として有益でありうることを見出した。これに応じて、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる一群の化合物を合成した。これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2および/またはαVβ3が含まれる。対応するリガンドには、限定されないが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2および/またはビトロネクチンが含まれる。
本発明の一実施形態においては、最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニストを含む、養子T細胞療法のための組成物が提供される。
本発明の別の実施形態においては、養子T細胞の腫瘍内皮細胞への接着を増強するために十分な量の最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニストを含む、ex vivo養子T細胞療法のための培地用組成物が提供される。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニストでex vivo処理された養子T細胞を含む組成物であって、細胞は、腫瘍内皮への養子T細胞治療薬の接着を可能にするための養子T細胞の注入を行う前に、低分子アゴニストを本質的に含まず、1fM(1フェムトモルまたは1×10-15M)および100nM(100ナノモルまたは1×10-9M)未満とする、組成物。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニストを含む、エフェクター細胞の回収のための培地用組成物。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニストを含む、養子T細胞のための組成物。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニスト、培地、ならびに治療有効量の養子T細胞を含む、投与のための組成物であって、養子T細胞が親T細胞から誘導される、組成物。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニスト、培地、ならびに治療有効量の、連関増強化合物の存在下の養子T細胞および連関増強化合物の存在下の処理養子T細胞を含む組成物を、静脈内または動脈内注射によって投与することによる、長期移植のための方法であって、HSCが、最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニストで前処理されており、養子T細胞は、動物への注入前に最晩期抗原−4(VLA−4)および/またはLFA−1インテグリンの低分子アゴニストを本質的に含まない、方法。
本発明の化合物は、インテグリン発現細胞の結合を増強させる能力を有しており、アゴニスト処理細胞の治療適用を以下にさらに説明する。
本発明の実施形態は、養子T細胞、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の1種または複数の化合物を含む組成物であって、有効量は約1fMから約300μMの間であり、組成物は養子T細胞を使用して処置可能ながんを有する患者を処置するために使用される、組成物に関する。ある特定の実施形態において、がんは、肉腫、癌腫、リンパ腫および白血病である。他の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンは、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2、αVβ3およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、リガンドは、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2、ビトロネクチンおよびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は、一般式(I)
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;M1は、CH2であり;M2は、COであり;M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり;M4は、存在しないまたはCH2であり;M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6でありかつM4が存在しないとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルならびにそれらの混合物または組合せからなる群から選択される)であり;M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり;R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、−OCO(ジアルキルアミノ)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される。他の実施形態において、化合物が有するR1は、アリールまたはアラルキルであり、R2は、アルキルまたはアラルキルであり、M1は、CH2であり、M2は、COであり、M3は、存在しないまたはOもしくはCH2であり、M4は、存在しないまたはCH2であり、M5は、存在しないまたはOもしくは(CR11R12)であり、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24およびNR21COOR24からなる群から選択され、M6は、(CH2)q、(CH2)q−CH=CH−(CH2)r、(CH2)q−アリーレン−(CH2)rおよび(CH2CH2O)qからなる群から選択され、qおよびrは、独立して、0〜6の整数であり、R3は、CONR13R14であり、R21およびR22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルの群から選択され、R13、R14、R23およびR24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R1、R2、R13、R14、R23およびR24は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、−OCO(ジアルキルアミノ)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる。他の実施形態において、化合物が有するR1は、アリールまたはアラルキルであり、R2は、アルキルまたはアラルキルであり、M1は、CH2であり、M2は、SO2またはCOであり、M3は、存在しないまたはCH2であり、M4は、存在しないまたはCH2であり、M5は、存在しないまたは(CR11R12)であり、R11は、存在するとき、水素であり、R12は、存在するとき、水素、アルキル、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24およびNR21COOR24からなる群から選択され、M6は、(CH2)qまたはNR34(CH2)qであり、qは、0〜6の整数であり、R3は、CONR13R14、SO2NR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14およびNR15SO2R16からなる群から選択され、R15、R16、R21およびR22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R13、R14、R23およびR24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、COR35およびSO2R35からなる群から選択され、R35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、R1、R2、R13、R14、R15、R16、R23、R24、R34およびR35は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)、からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり、ただし、M2がCOであるとき、M6はNR34(CH2)q(式中、qは、0ではない)である。他の実施形態において、化合物は、不活性成分または賦形剤である。他の実施形態において、担体中の有効量は、1fMを超えて100nM未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、1fMを超えて50nM未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、1fMを超えて25nM未満である。
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;M1は、CH2であり;M2は、COであり;M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり;M4は、存在しないまたはCH2であり;M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6でありかつM4が存在しないとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルならびにそれらの混合物または組合せからなる群から選択される)であり;M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり;R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、−OCO(ジアルキルアミノ)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される。他の実施形態において、化合物が有するR1は、アリールまたはアラルキルであり、R2は、アルキルまたはアラルキルであり、M1は、CH2であり、M2は、COであり、M3は、存在しないまたはOもしくはCH2であり、M4は、存在しないまたはCH2であり、M5は、存在しないまたはOもしくは(CR11R12)であり、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24およびNR21COOR24からなる群から選択され、M6は、(CH2)q、(CH2)q−CH=CH−(CH2)r、(CH2)q−アリーレン−(CH2)rおよび(CH2CH2O)qからなる群から選択され、qおよびrは、独立して、0〜6の整数であり、R3は、CONR13R14であり、R21およびR22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルの群から選択され、R13、R14、R23およびR24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R1、R2、R13、R14、R23およびR24は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、−OCO(ジアルキルアミノ)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる。他の実施形態において、化合物が有するR1は、アリールまたはアラルキルであり、R2は、アルキルまたはアラルキルであり、M1は、CH2であり、M2は、SO2またはCOであり、M3は、存在しないまたはCH2であり、M4は、存在しないまたはCH2であり、M5は、存在しないまたは(CR11R12)であり、R11は、存在するとき、水素であり、R12は、存在するとき、水素、アルキル、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24およびNR21COOR24からなる群から選択され、M6は、(CH2)qであり、またはNR34(CH2)qであり、qは、0〜6の整数であり、R3は、CONR13R14、SO2NR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14およびNR15SO2R16からなる群から選択され、R15、R16、R21およびR22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R13、R14、R23およびR24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、COR35およびSO2R35からなる群から選択され、R35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、R1、R2、R13、R14、R15、R16、R23、R24、R34およびR35は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)、からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり、ただし、M2がCOであるとき、M6はNR34(CH2)qであり、ここで、qは、0ではない。他の実施形態において、化合物は、不活性成分または賦形剤である。他の実施形態において、担体中の有効濃度は、1fMを超えて100nM未満である。他の実施形態において、担体中の有効濃度は、1fMを超えて50nM未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、1fMを超えて25nM未満である。
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (1)
[式中、R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;M1は、CH2であり;M2は、COであり;M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり;M4は、存在しないまたはCH2であり;M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6でありかつM4は存在しないとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルならびにそれらの混合物または組合せからなる群から選択される)であり;M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり;3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、−OCO(ジアルキルアミノ)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される。特定の実施形態において、化合物が有するR1は、アリールまたはアラルキルであり、R2は、アルキルまたはアラルキルであり、M1は、CH2であり、M2は、COであり、M3は、存在しないまたはOもしくはCH2であり、M4は、存在しないまたはCH2であり、M5は、存在しないまたはOもしくは(CR11R12)であり、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24およびNR21COOR24からなる群から選択され、M6は、(CH2)q、(CH2)q−CH=CH−(CH2)r、(CH2)q−アリーレン−(CH2)rおよび(CH2CH2O)qからなる群から選択され、qおよびrは、独立して、0〜6の整数であり、R3は、CONR13R14であり、R21およびR22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルの群から選択され、R13、R14、R23およびR24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R1、R2、R13、R14、R23およびR24は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、−OCO(ジアルキルアミノ)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる。特定の実施形態において、化合物が有するR1は、アリールまたはアラルキルであり、R2は、アルキルまたはアラルキルであり、M1は、CH2であり、M2は、SO2またはCOであり、M3は、存在しないまたはCH2であり、M4は、存在しないまたはCH2であり、M5は、存在しないまたは(CR11R12)であり、R11は、存在するとき、水素であり、R12は、存在するとき、水素、アルキル、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24およびNR21COOR24からなる群から選択され、M6は、(CH2)qであり、またはNR34(CH2)qであり、qは、0〜6の整数であり、R3は、CONR13R14、SO2NR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14およびNR15SO2R16からなる群から選択され、R15、R16、R21およびR22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R13、R14、R23およびR24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、R34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、COR35およびSO2R35からなる群から選択され、R35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、R1、R2、R13、R14、R15、R16、R23、R24、R34およびR35は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)、からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり、ただし、M2がCOであるとき、M6はNR34(CH2)qであり、ここで、qは、0ではない。他の実施形態において、化合物は、不活性成分または賦形剤である。他の実施形態において、担体中の有効量は、1fMを超えて100nM未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、1fMを超えて50nM未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、1fMを超えて25nM未満である。
1つまたは複数のインテグリン発現細胞を、本明細書に記載の一般式(I)を有するアゴニスト化合物で最初に処理(前処理)し、アゴニスト結合インテグリン分子を細胞表面上に形成する。インテグリン発現細胞は、例えば、活性化CD4+もしくはCD8 T細胞またはナチュラルキラー細胞でありうる。一部の場合では、細胞は、インテグリンα4β1、α5β1、α4β7、αvβ3およびαLβ2の1つまたは複数を発現する。細胞の処理は、一般に、インテグリン発現細胞をin vitroでアゴニストに接触させるステップを含む。ほとんどの適用において、アゴニスト化合物は、処理培地中に、約100nM〜約30μMの範囲の濃度で存在する。一部の場合では、アゴニスト濃度は、約1μM〜約10μMの範囲である。アゴニストに曝露された後、得られるアゴニスト処理細胞は、同族リガンドへの増強された結合能力を有する。インテグリンは、細胞の表面で発現され、天然に存在しているものでもよくまたは細胞外インテグリン遺伝子を発現するように形質転換された細胞によって遺伝子導入的に発現されるものでもよい。インテグリンが結合するタンパク質または他の同族リガンドは、細胞表面に発現するかまたは細胞外マトリックスの一部である。
本明細書に記載されるように、医薬として許容される希釈剤に溶解されたアゴニストは、細胞培養培地もしくは細胞懸濁液に添加され、混合される。得られたアゴニスト処理細胞がインテグリン−結合リガンドまたは結合部位に導入されると、処理細胞が、溶液中または表面もしくは標的組織上の同族リガンドに結合、付着、または接着する。一部の場合では、インテグリン結合タンパク質は、血管細胞接着分子−1(VCAM1)、フィブロネクチン、粘膜アドレッシン細胞接着分子−1(MAdCAM−1)、細胞間接着分子−1(ICAM−1)、細胞間接着分子−2(ICAM−2)またはビトロネクチンである。アゴニスト処理の結果として、アゴニスト処理細胞のリガンドへの結合は、アゴニストで処理されていないインテグリン発現細胞の結合と比較して、増強または増加される。一部の場合では、未処理インテグリン発現細胞よりも少なくとも3倍多いアゴニスト処理細胞がリガンド被覆表面に結合される。一部の場合では、未処理細胞よりも最大で3倍多いアゴニスト処理細胞が、インテグリン結合タンパク質に結合される。
細胞の種類、作用機序、またはどのようにそれらが送達されるかにかかわらず、多くの適用に関して、エフェクター細胞が腫瘍間質に遊出されることおよび保持されることが重要である。動物モデルおよび臨床試験で観察される低レベルの細胞保持は、ACTベースの治療法の進展に対する主要な障害の1つと考えられる。多数のエフェクター細胞が全身的に注射され、体循環に存在するときでさえ、従来の細胞ベースの治療法の使用では、腫瘍間質で検出される注射された細胞は非常に少ない。対照的に、本発明で開示される多くの実施形態は、外来的に送達されるエフェクターの腫瘍内皮を越えて遊出するエフェクター細胞の割合および程度を増加させ、結果的に細胞治療薬の効力および抗腫瘍活性の有効性を向上させる。
本明細書に記載のex vivo培地生産で使用される化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬として許容される塩の形態で使用されうる。表現「医薬として許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触において不当な毒性、炎症、アレルギー反応などを生じることなく適切に使用され、合理的な利益/リスク比に見合う塩を意味する。医薬として許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.において、医薬として許容される塩が詳細に記載されている。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にin situで調製されてもよく、または遊離の塩基官能基を適切な有機酸と反応させて別個に調製されてもよい。代表的な酸付加塩には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩(palmitoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また塩基性窒素含有基は、例えば低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物などの作用剤で第4級化してもよい。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために用いうる酸の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはそれらの物質の混合物などを含んでもよい。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
を有する化合物が提供される。
tert−ブチル{(2S)−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソ−6−[(フェニルスルホニル)アミノ]ヘキサン−2−イル}カルバメート;tert−ブチル{(2S)−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソ−6−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]ヘキサン−2−イル}カルバメート;tert−ブチル{(2S)−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソ−6−[(2−チエニルアセチル)アミノ]ヘキサン−2−イル}カルバメート;tert−ブチル{(2S)−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−オキソヘキサン−2−イル}カルバメート;tert−ブチル[(2S)−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソ−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}ヘキサン−2−イル]カルバメート;tert−ブチル{(2S)−6−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソヘキサン−2−イル}カルバメート;tert−ブチル{(2S)−6−[ベンジル(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソヘキサン−2−イル}カルバメート;tert−ブチル[(1R)−2−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]カルバメート;メチル(4S)−5−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソペンタノエート;ベンジル{(3S)−4−[ビス(チオフェン−2−イルメチル)アミノ]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブチル}カルバメート;ベンジル{(4S)−5−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソペンチル}カルバメート;tert−ブチル{2−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート;tert−ブチル{2−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}メチルカルバメート;N,N−ビス(2−チエニルメチル)−6−[(2−チエニルスルホニル)アミノ]ヘキサンアミド;N−{6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}チオフェン−2−カルボキサミド;N−{6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}−N−(2−チエニルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;N−ベンジル−N−{6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}チオフェン−2−カルボキサミド;6−[ベンジル(2−チエニルスルホニル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;6−[メチル(2−チエニルスルホニル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;6−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;6−[(2−チエニルアセチル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;N−{6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}−N−(3−メトキシベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;6−[(3−メトキシベンジル)(2−チエニルスルホニル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;6−[(ベンジルスルホニル)(3−メトキシベンジル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;ベンジル{6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;tert−ブチル{6−[ビス(チオフェン−2−イルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;tert−ブチル[(2S)−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート;メチル(5S)−6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソヘキサノエート;(2S)−2−[アセチル(メチル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;ベンジル{(5S)−5−[アセチル(メチル)アミノ]−6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;(2S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソヘキサン−2−イルアセテート;tert−ブチル{(2S)−6−[ベンジル(2−チエニルスルホニル)アミノ]−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソヘキサン−2−イル}カルバメート;ベンジル{(5S)−6−{ビス[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;ベンジル[(5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソ−6−{(2−チエニルメチル)[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ヘキシル]カルバメート;ベンジル[(5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソ−6−{(2−チエニルメチル)[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ヘキシル]カルバメート;ベンジル[(5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−{[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−(2−チエニルメチル)アミノ}−6−オキソヘキシル]カルバメート;tert−ブチル{6−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;N−{6−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−オキソヘキシル}−4−メトキシベンズアミド;N−{6−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−オキソヘキシル}−4−メトキシ−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド;N−{6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;6−[(3−メトキシベンジル)(2−チエニルアセチル)アミノ]−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ヘキサンアミド;tert−ブチル{4−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−4−オキソブチル}カルバメート;メチル(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−[({4−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−4−オキソブチル}カルバモイル)アミノ]プロパノエート;6−{[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ヘキサンアミド;6−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ヘキサンアミド;N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−6−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]スルホニル}アミノ)ヘキサンアミド;3−{[ビス(2−チエニルメチル)カルバモイル]アミノ}−N,N−ビス(2−チエニルメチル)プロパンアミド;tert−ブチル{3−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−3−オキソプロピル}ブチルカルバメート;3−{[ビス(2−チエニルメチル)カルバモイル](ブチル)アミノ}−N,N−ビス(2−チエニルメチル)プロパンアミド;3−{ブチル[(2−チエニルメチル)カルバモイル]アミノ}−N,N−ビス(2−チエニルメチル)プロパンアミド;4−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)−N,N−ビス(2−チエニルメチル)ブタンアミド;N,N−ビス(2−チエニルメチル)−3−{[(2−チエニルメチル)カルバモイル]アミノ}プロパンアミド;ベンジル{(5S)−6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−5−ヒドロキシ−6−オキソヘキシル}カルバメート;ベンジル{(5S)−6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−5−シアノ−6−オキソヘキシル}カルバメート;ベンジル{(5R)−5−アジド−6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;S−{(2R)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソヘキサン−2−イル}エタンチオエート;tert−ブチル[(2S)−1−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−6−({[(4−ブロモベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−オキソヘキサン−2−イル]カルバメート;4−アジドベンジル{(5S)−6−[ビス(2−チエニルメチル)アミノ]−5−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;ベンジル{(5S)−6−[(4−ブロモベンジル)(2−チエニルメチル)アミノ]−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;tert−ブチル[(2S)−1−[(4−アジドベンジル)(2−チエニルメチル)アミノ]−6−{[(ベンジルオキシ)−カルボニル]アミノ}−1−オキソヘキサン−2−イル]カルバメート;tert−ブチル{(2S)−1−[(4−ブロモベンジル)(2−チエニルメチル)アミノ]−1−オキソヘキサン−2−イル−}カルバメート;ベンジル{(5S)−6−[ビス(3−チエニルメチル)アミノ]−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメート;およびベンジル{(5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[(シクロプロピルメチル)(2−チエン−イルメチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバメートからなる群から選択される。
(例1)
VCAM−1、ICAM−1およびMAdCam−1によって媒介される、エフェクター細胞および内皮細胞の、それぞれのインテグリン受容体化合物、例えばAEC1(メチル(6S,10S)−10−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−ブチル−3,8−ジオキソ−l−(2−チエニル)−2−(2−チエニルメチル)−4−オキサ−2,7,9−トリアザドデカン−12−オエート)への接着増強の実証は、Vandersliceらの図3、5、8におけるJurkat細胞株の使用を参照することによって含める。
エフェクターT細胞機能の根本的役割は、宿主としてこの白血病T細胞株を使用したシグナル伝達の洞察をベースとしてきた(Abraham and Weiss, 2004)。Vandersliceらの文献は、本件優先日前に公開されているが、ACTのための改善された組成物および方法を生み出す新規な手段を実行に移す知見が、著者自身およびそこで引用されている研究(Isreali-Roseberg et al, 2014, Galetti, et al. 2014, Wang et al. 2014, and Sishido et al. 2014)によって認識されていないことは明らかである。
1. Jurkat細胞は、養子細胞療法で潜在的に使用される活性化T細胞の代表例である。T細胞受容体シグナル伝達およびエフェクター機能への根本的洞察の多くは、宿主としての形質転換されたT細胞株に基づいている。最もよく知られたモデル系は、このJurkat T細胞株(Abraham and Weiss, 2004)である。Jurkat細胞は、ナイーブT細胞の活性化T細胞と同様に、VLA−4を高親和性状態で構成的に発現する。
2. 疑似内皮表面のモデルで使用されるリガンドVCAM−1の濃度は、疑似間質への最大遊走を促進するには不十分である。VLA−4ならびにICAM−1およびMAdCam−1は、固形腫瘍の内皮細胞において下方調節されていることが公知であり、エフェクター細胞の接着、遊出の程度の減少となりえ、エフェクター細胞の腫瘍間質内への腫瘍内生物学的利用能の低下をもたらす。
2. SDF−1は、線維芽細胞と関連して乳癌などの固形腫瘍の間質で見られる線維芽細胞より分泌される公知の走化性物質である(Orimo et al, 2005).
平行平板フロー脱離試験
脱離アッセイを、先に記載されるように実施した。組換えヒトVCAM−1(0.1MのNaHCO3(pH9.5)中の10μg/mLまたは5μg/mL)を、15×100mmポリスチレンペトリ皿から切り取った24×50mmスライド上に終夜4℃で固定化した。スライドをリン酸緩衝溶液(PBS)で洗浄し、2%(質量/体積)ウシ血清アルブミン(BSA)を用いて室温で2時間ブロックし、平行平板フローチャンバー中に集めた。脱離アッセイについては、ビヒクル、10μMのメチル(6S,10S)−10−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−ブチル−3,8−ジオキソ−1−(2−チエニル)−2−(2−チエニルメチル)−4−オキサ−2,7,9−トリアザドデカン−12−オエートをTF−1細胞、造血幹細胞株と低親和性で細胞担体が流動する中で混合した後、2.0×106個の細胞をフローチャンバーに注入し、10分間スライドに定着させた。剪断フローの直線勾配の増加を、コンピュータ制御シリンジポンプ(Harvard Apparatus)を使用して接着細胞全体にわたり300秒引っ張った。剪断応力計算値は50秒ごとに求めた。ダイン/cm2での剪断応力は、(6μQ)/(wh2)と規定され、μは培地の粘度(0.007)であり、Qはcm3/秒での流速であり、wはチャンバーの幅(0.3175cm)であり、hはチャンバーの高さ(0.01524cm)である。付着した細胞の数は、デジタル顕微鏡法により記録した。Vandersliceらは、VLA−4アゴニストが、VCAM−1被覆表面への接着を劇的に改善することを示している。これらのデータの再検討において、本出願人は、化合物(AEC1)がVCAM−1とVLA−4との相互作用を安定化し、内在性リガンド結合に際してこの化合物が置き換えられることを見出した。この化合物は、ex vivo細胞処理培地から除去することができ、本質的にこの化合物を含まない細胞を患者に流入することができた。追加的な詳細について、読者に、Vanderslice et al The Journal of Biological Chemistry, 288, (27), p 19414-19428, 2013が案内される。
代表的なアゴニスト化合物AEC1の細胞担体中の有効濃度を、インテグリン発現細胞の固定化インテグリンリガンドへのin vitroでの静的接着により、下記に記述されるように評価した。図1に例証されるように、細胞担体中に存在するアゴニスト化合物の有効量は、少なくとも1フェムトモル(fM)から10μMである。アゴニストに曝露された後、得られるアゴニスト処理細胞は、数分以内に同族リガンドに結合する増強された能力を有する。細胞担体における化合物を10μMから複数回1000分の1段階希釈し、細胞担体は1fMまで低くなったが、希釈担体中の細胞は、VandersliceらまたはPCT/US2012/066987により効果がないと考えられる濃度であるにもかかわらず、増強した接着効力を示す能力を保持していた。そのように、本件技術は、(1)有効濃度範囲を拡大し、(2)本質的に化合物を含まない(1fM〜100nM未満)処置方法および細胞担体組成物を提供し、ならびに(3)古典的受容体アゴニストとしてではなく、高親和性状態でインテグリン受容体を安定化し、インテグリン発現細胞のインテグリンリガンド発現細胞または表面への接着効力を増加させる保存剤である不活性成分として、アゴニスト化合物を再定義する。この担体の成分の機能を設計する制御的目的について、この化合物の保存的作用は、不活性成分および/または賦形剤と考えられる。
この例で使用される代表的なアゴニスト化合物であるAEC1の有効濃度を、インテグリン発現細胞の固定化インテグリンリガンドへの静的接着により評価した。連結セグメント1(CS1)と名付けたフィブロネクチンの25アミノ酸選択的スプライシング配列を合成し、BSAにコンジュゲートした。代表的な細胞担体50μL中0.3μg/mLのCS1−BSAを、96ウェルプレートのウェルに添加し、4℃で終夜被覆させた。代表的な細胞担体は、50mMのTris−HCl(pH7.4)、150mMのNaClおよび1mMのMgCl2を含む等張性Tris緩衝生理食塩溶液であり、これは典型的な等張性緩衝液である。平板を細胞担体で洗浄し、2質量%のBSAで1時間ブロックした。32×106個のJurkat細胞をカルセイン−AM(Molecular Probes)で30分間標識し、細胞担体で2回洗浄し、8mLの細胞担体中に再懸濁し、2つのチューブ間に等しく分割した。細胞懸濁液の1つのチューブは、40μLのDMSO(対照)で処理し、他方は40μLのDMSO中1mMのAEC1で処理した。対照含有チューブおよびAEC1含有チューブを、それぞれ4つのエッペンドルフチューブ(各群についてチューブ1〜4)に均等にさらに分割し、それぞれが1mLの対照またはAEC1含有細胞担体中に4×106個の細胞を含有するようにした。各群のチューブ1は、さらに処理しなかった(「無処理」)。チューブ2〜4は、100×Gで5分間、室温で遠心分離した。上清をピペットで慎重に除去し、各細胞ペレットを、アゴニスト化合物を含まない1mLの細胞担体中に再懸濁した。チューブ2は、さらに処理しなかった(「ペレット」)。チューブ3〜4は、100×Gで5分間、再度遠心分離した。上清をピペットで慎重に除去し、各細胞ペレットを、アゴニスト化合物を含まない1mLの細胞担体中に再懸濁した。チューブ3は、さらに処理しなかった(「1洗浄」)。チューブ4は、100×Gで5分間、再度遠心分離した。上清をピペットで慎重に除去し、細胞ペレットを、アゴニスト化合物を含まない1mLの細胞担体中に再懸濁した。チューブ4はさらに処理しなかった(「2洗浄」)。無処理、ペレット、1洗浄および2洗浄についての各細胞担体中のAEC1の最終濃度は、10μM、0.01μM、0.00001μMおよび0.000000001μMであった。50μLの各細胞懸濁液を、リガンド被覆プレート(2×105細胞/ウェル)に添加した。37℃で30分間インキュベーションした後、プレートを結合細胞担体で3回洗浄し、接着細胞を溶解し、蛍光をTecan Safireプレートリーダーで測定した。結合した細胞数は、アッセイのために使用した同じ混合物で生じた細胞数に蛍光を相関させた検量線により決定した。
以下の参照文献が本明細書で引用されている:
Claims (26)
- エフェクター細胞、および
有効量の1種または複数の連関増強化合物
を含む組成物であって、
連関増強化合物が、エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、組成物。 - インテグリンが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2および/またはαVβ3を含む、請求項1に記載の組成物。
- リガンドが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2および/またはビトロネクチンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 連関増強化合物が、一般式(I)
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)
(式中、
R11は、水素であり、
R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)
であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される、請求項1に記載の組成物。 - 連関増強化合物が、メチル(6S,10S)−10−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−ブチル−3,8−ジオキソ−1−(2−チエニル)−2−(2−チエニルメチル)−4−オキサ−2,7,9−トリアザドデカン−12−オエートである、請求項4に記載の組成物。
- 連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項1に記載の組成物。
- 有効量の1種または複数の連関増強化合物で処理されたエフェクター細胞を含む組成物であって、
連関増強化合物は、エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、組成物。 - インテグリンが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2および/またはαVβ3を含む、請求項7に記載の組成物。
- リガンドが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2および/またはビトロネクチンを含む、請求項7に記載の組成物。
- 連関増強化合物が、一般式(I)
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2RS、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される、請求項7に記載の組成物。 - 連関増強化合物が、メチル(6S,10S)−10−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−ブチル−3,8−ジオキソ−1−(2−チエニル)−2−(2−チエニルメチル)−4−オキサ−2,7,9−トリアザドデカン−12−オエートである、請求項10に記載の組成物。
- 連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項7に記載の組成物。
- エフェクター細胞と1種または複数の連関増強化合物とを共投与するステップを含む、がんを有する患者を処置するための方法であって、
連関増強化合物が、エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、方法。 - リガンドが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2および/またはビトロネクチンを含む、請求項13に記載の方法。
- これらの化合物によって標的とされるインテグリンが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2およびαVβ3を含むがこれらに限定されない、請求項13に記載の方法。
- 化合物が、一般式(I)
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)、
(式中、
R11は、水素であり、
R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)
であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される、請求項13に記載の方法。 - 連関増強化合物が、メチル(6S,10S)−10−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−ブチル−3,8−ジオキソ−1−(2−チエニル)−2−(2−チエニルメチル)−4−オキサ−2,7,9−トリアザドデカン−12−オエートである、請求項16に記載の組成物。
- 連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項1に記載の組成物。
- 処理エフェクター細胞と連関増強化合物とを共投与するステップを含む、がんを有する患者を処置するための方法であって、
処理エフェクター細胞が、連関増強化合物で処理されており、連関増強化合物が、処理エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、方法。 - リガンドが、VCAM−1、フィブロネクチン、MAdCAM−1、ICAM−1、ICAM−2および/またはビトロネクチンを含む、請求項19に記載の方法。
- インテグリンが、α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2および/またはαVβ3を含む、請求項19に記載の方法。
- 連関増強化合物が、一般式(I)
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
により示される、請求項19に記載の方法。 - 連関増強化合物が、メチル(6S,10S)−10−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−ブチル−3,8−ジオキソ−1−(2−チエニル)−2−(2−チエニルメチル)−4−オキサ−2,7,9−トリアザドデカン−12−オエートである、請求項22に記載の組成物。
- 連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項19に記載の組成物。
- 等張性培地、および
一般式(I)
R1−M1−N(R2)−M2−M3−M4−M5−M6−R3 (I)
[式中、
R1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
M1は、CH2であり、
M2は、COであり、
M3は、O、SまたはNR6であり、ここで、R6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
M4は、存在しないまたはCH2であり、
M5は、(CR11R12)(式中、R11は、水素であり、R12は、水素、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、sは、1〜6の整数であり、R21およびR22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、R23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、M3がNR6であり、M4が存在せずかつR12がCONR22R23であるとき、R23は1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロピルでなく、R24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される)であり、
M6は、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜6の整数であり、
R3は、水素、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ(guanadino)、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、R13およびR15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、R14およびR16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23およびR24は、存在するとき、独立して、置換されていないまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−NHCO(アルキル)、−NHCO(アリール)、−NHCO(アラルキル)、−NHCO(ハロアルキル)、−NHSO2(アルキル)、−NHSO2(アリール)、−NHSO2(アラルキル)、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−OCO(アルキルアミノ)、および−OCO(ジアルキルアミノ)
からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる]
の連関増強化合物を含む組成物。 - 連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項25に記載の組成物。
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