RU2053229C1 - Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе - Google Patents

Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2053229C1
RU2053229C1 SU5010824/04A SU5010824A RU2053229C1 RU 2053229 C1 RU2053229 C1 RU 2053229C1 SU 5010824/04 A SU5010824/04 A SU 5010824/04A SU 5010824 A SU5010824 A SU 5010824A RU 2053229 C1 RU2053229 C1 RU 2053229C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
substituted
atom
Prior art date
Application number
SU5010824/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Хауель Норберт
De]
Нарр Бертхольд
Рис Уве
фан Меель Жак
Винен Вольфганг
Энтцерот Михаель
Original Assignee
Др. Карл Томэ ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2053229(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Др. Карл Томэ ГмбХ filed Critical Др. Карл Томэ ГмбХ
Application granted granted Critical
Publication of RU2053229C1 publication Critical patent/RU2053229C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Использование: в качестве препарата, обладающего фармакологическими свойствами. Сущность изобретения: производные бензимидазола общей ф-лы I, где радикалы имеют соответствующие значения. Структура соединения ф-лы I.

Description

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I
Figure 00000003

(I) где R1 в положении 4 означает атом фтора, хлора или брома, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R2 алкоксил с 3-5 атомами углерода, замещенный имидазолилом в положении 3, 4 или 5, алкоксил с 2-5 атомами углерода, замещенный бензимидазолом или тетрагидробензимидазолом в положении 2, 3, 4 или 5, 2-(имидазол-1-ил)-этоксил при условии, что R4 означает 1H-тетразолил, алкалисульфонилокси с 1-4 атомами углерода, бензолсульфонилокси или фенилалкансульфонилокси, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом с 1-6 атомами углерода, фенилом, циклоалкилом, фенилалкилом, циклоалкилалкилом, бициклогексилом или бифенилом ациламиногруппа, в которой ацильный радикал представляет собой алканоил с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-4, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, бензоил, бензолсульфонил, фенилалкансульфонил, нафталинсульфонил, циклоакилкарбонил, фенилалканоил или циклоалкилалканоил, причем упомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, хлора или брома, метил, метокси, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино или 2-карбоксифенилметиламино, причем одна карбонильная группа во фтальиминогруппе заменена метиленом, алкилметиленом или диалкилметиленом, одна метиленовая группа в гомофталиминогруппе может быть заменена одной или двумя алкильными группами, а упомянутые фенильные ядра могут быть дополнительно моно- или дизамещены алкилом или алкоксилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и одновременно полностью или частично гидрированы, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами или одной тетраметиленовой или пентаметиленовой группой 5-, 6- или 7-членная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена карбонилом или сульфонилом, имиды бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты и имины бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, где бициклоалкановая и бициклоалкеновая части могут содержать 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1,2 или 3 метильными группами, а эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, амидиногруппа, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода, имид глутаровой кислоты, в которой н-пропилен перфторирует, может быть замещен одной или двумя алкильными группами или тетраметиленом или пентаметиленом, малеиноимидогруппа, незамещенная или моно- или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями из числа алкила и фенила, связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу, атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиленовая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиловые группы могут быть заменены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, имидазолидиндионовая группа, незамещенная или замещенная алкилом, фенилалкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, пиридазин-3-он и дигидропиридазин-3-он, которые в положении 2 могут быть замещены алкилом, незамещенным или замещенным фенилом, и дополнительно в углеродном скелете 1 или 2 алкильными группами,
группа R7 -NR6 CO NR5, где R5 атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода или фенилалкил;
R6 атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, фенил, фенилалкил или циклоалкил с 5-7 атомами углерода,
R7 атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода,
один из радикалов R5, R6 или R7 может означать бициклогексил или дифенилил, R6 и R7 вместе с находящимся между ними атомами азота означает неразветвленную алкилениминогруппу с 4-6 атомами углерода, или R5 и R6 совестно означают алкилен с 2-4 атомами углерода, 1Н, 3Н-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин-2-ил, или же R1 атом водорода или в положении 5, 6 или 7 атом фтора, хлора или брома, алкильная группа с 1-4 атомами углерода, фторметил, дифторметил или трифторметил; R2 связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу и атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода, или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиновая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиперидинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть замещены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом,
R3 атом водорода, алкильная группа с 1-5 атомами углерода, в которой одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,
R4 карбоксил, цианогруппа, 1Н-тетразолил, 1-трифенил-метил-тетразолил, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-5, алкансульфониламинокарбонил, арилсулфониламинокарбонил, трифторметансульфониламинокарбонил, причем, если ничего другого не указано, то вышеупомянутая алканоильная, алкильная и алкоксильная части могут содержать 1-3 атома углерода, а циклоалкильная часть 3-7 атомов углерода, и причем, если а) R1 атом водорода, R3 Н-пропил и R4 карбоксил, то R2 в положении 6 не означает 3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил или 3-н-гексил-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, или если б) R1 атом водорода, R3 н-пропил или н-бутил и R4 1Н-тетразолил, то R2 в положении 5 или 6 не означает бензоксазол-2-ил, или если в) R1 атом водорода, R3 н-пропил и R4 карбоксил, то R2 в положении 5 или 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил или в положении 6 1Н-бутилбензилимидазол-2-ил, 1,5-диметилбензимидазол-2-ил или 1-метил-5-трифторметил-бензимидазол-2-ил, или если г) R1 атом водорода, R3 н-бутил и R4 карбоксил или 1Н-тетразолил, то R2 в положении 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил, или же если д) R1 атом водорода, R3 н-бутил и R4 карбоксил, то R2 в положении 6 не означает бензимидазол-2-ил, смесям их 1-, 3-изомеров или индивидуальным изомерам и их гидратам и солям, в частности их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, находящими применение, например, в качестве антагонистов ангионтензина II, способу получения производных бензимидазола, содержащему упомянутые вещества, лекарственному средству и способу его получения.
Новые соединения можно получать по следующим реакциям. а) Циклизация соединения общей формулы (II)
Figure 00000004

(II) где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, один из радикалов Х1 или Y1означает группу общей формулы
-NR8-CH
Figure 00000005
а другой группу общей формулы
-
Figure 00000006
-C
Figure 00000007

причем R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
R8 атом водорода или группа R3CO, где R3 имеет вышеуказанные значения,
Z1 и Z2 которые могут быть одинаковыми или различными, означают незамещенные или замещенные аминогруппы или гидроксильные группы и меркаптогруппы, незамещенные или замещенные низшими алкильными группами,
Z1 и Z2 вместе означают атом кислорода или серы, иминогруппу, незамещенную или замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода, алкилендиокси- или алкилендитиогруппу, каждая с 2-3 атомами углерода, причем один из радикалов Х1 или Y1 должен означать группу общей формулы
-
Figure 00000008
CH
Figure 00000009
или
-
Figure 00000010
C
Figure 00000011

Циклизацию целесообразно проводить в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, простой гликольмонометиловый эфир, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, сульфон, диметилформамид, тетралин, или в избытке используемого для получения соединения общей формулы II агента ацилированная, например, в соответствующем нитриле, ангидриде, галоидангидриде, сложном эфире или амиде, например, при температуре 0-250оС, однако предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, такого как, например, хлорокись фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, n-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусный ангидрид, или в случае необходимости также в присутствии основания, например, этилата или трет-бутилата калия. Однако циклизацию можно также осуществлять без применения растворителя и/или агента конденсации.
Однако особенно выгодный вариант осуществления реакции заключается в том, что соединение общей формулы II образуют в реакционной смеси путем восстановления соответствующего о-нитро-аминосоединения, в случае необходимости в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R3COOH, или путем ацилирования соответствующего о-диаминосоединения. После прекращения восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина получают при последующей циклизации N-оксид соединения общей формулы I, который затем восстановлением переводят в соответствующее соединение общей формулы I.
Последующее восстановление полученного N-оксида формулы I предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и этанола, метанол, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или диметилформамид, водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, никель Ренея, платина или палладий на угле, металлами, например железом, оловом или цинком в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, соляной кислоты или серной кислоты, солями, например сульфатом железа (II), хлоридом олова (II) или дитионитом натрия, или гидразином в присутствии никеля Ренея, при температуре 0-50оС, однако предпочтительно при комнатной температуре. б) Взаимодействие бензимидазола общей формулы (III)
Figure 00000012
R3
(III) где R1 и R3 имеют вышеуказанные значения, с бифенильным соединением общей формулы (IV)
Z3-CH
Figure 00000013

(IV) где R4 имеет вышеуказанные значения,
Z3 нуклеофильная удаляемая группа, как атом галогена, например атом хлора, брома или йода, или замещенная сульфонилоксигруппа, например метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, n-толуолсульфонилокси.
Реакцию целесообразно проводить в среде раствоpителя или смеси растворителей, таких как, например, метиленхлорид, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или бензол, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, например карбоната натрия или калия, гидроокиси натрия, трет-бутилата калия, триэтиламина или пиридина, причем триэтиламин и пиридин одновременно можно также использовать в качестве растворителя, предпочтительно при температурах 0-100оС, например, при температурах от комнатной до 50оС.
В результате реакции получают смесь 1- и 3-изомеров, которую затем можно разделять на соответствующие 1- и 3-изомеры, хроматографией при использовании носителя, например силикагеля или окиси алюминия.
в) Для получения соединения общей формулы I, где R4 означает карбоксил.
Гидролиз, термолиз или гидрогенолиз соединения общей формулы V
Figure 00000014

(V) где R1 R3 имеют вышеуказанные значения, а радикал R4' означает группу, переводимую в карбоксил.
Так, например, функциональные производные карбоксильной группы, например незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиольные эфиры, сложной ортоэфир, простой иминоэфир, амидины, ангидриды, нитрильная или тетразолильная группа, можно перевести посредством гидролиза в карбоксильную группу, сложные эфиры с третичным спиртом, например, сложный третбуловый эфир, посредством термолиза в карбоксильную группу, а сложный эфир с аралканолом, например, сложный бензиловый эфир, посредством гидрогенолиза в карбоксильную группу.
Гидролиз целесообразно проводить или в присутствии кислоты, например соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, или в присутствии основания, например гидроокиси натрия или гидроокиси калия, в среде пригодного растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола или смесь воды и диоксана, при температуре от -10 до 120оС, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. При гидролизе в присутствии органической кислоты, например трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, имеющиеся в случае необходимости спиртовые гидроксильные группы могут одновременно переводиться в соответствующую ацилоксигруппу, например трифторацетоксигруппу.
Если R'4 в соединении формулы V означает цианогруппу или аминокарбонил, то эти группы можно также переводить в карбоксильную группу обработкой нитритом, например нитритом натрия, в присутствии кислоты, например серной кислоты, которую целесообразно одновременно использовать в качестве растворителя, при темпе- ратуре 0-50оС.
Если R4' в соединении формулы V означает, например, трет-бутилоксикарбонил, то трет-бутиловую группу можно также снимать путем термолиза, в случае необходимости в среде инертного растворителя, такого как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, например n-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной кислоты, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температуре 40-100оС.
Если R4' в соединении формулы V означает, например, бензилоксикарбонил, то бензильную группу можно также отщеплять гидрогенолизом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, палладий на угле, в среде пригодного растворителя, такого как, например, метанол, этанол, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температуре 0-50оС, например при комнатной температуре, и давлении водорода 1-5 бар. При гидpогенолизе могут одновременно восстанавливаться и другие радикалы, например нитрогруппа до аминогруппы или бензилоксигруппа до гидроксильной группы, или винилиденовая группа до соответствующей алкилиденовой группы, или группа коричной кислоты до соответствующей фенил-пропионовокислой группы, или заменяется атомами водорода, например атом галогена атомом водорода. г) Для получения соединения общей формулы I, где R4 означает 1Н-тетразолильную группу:
Снятие защитного радикала с соединения общей формулы VI
Figure 00000015

(VI) где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения и R4″ означает 1Н-тетразолильную группу, имеющую защитный радикал в положении 1 или 3.
В качестве защитного радикала используют, например, трифенилметил, трибутилолово или трифенилолово.
Снятие используемого защитного радикала проводят в присутствии галогенированного углеводорода, предпочтительно в присутствии хлористоводорода, в присутствии основания, например гидроокиси натрия или спиртового аммиака, в среде пригодного растворителя, например метиленхлорида, метанола, смеси метанола и аммиака, этанола или изопропанола, при температуре от 0 до 100оС, однако предпочтительно при комнатной температуре, или же, если реакцию проводят в присутствии спиртового аммиака, то при повышенной температуре, например при температуре 100-150оС, предпочтительно при температуре 120-140оС. д) Для получения соединения общей формулы I, где R4 означает 1Н-тетразолил.
Взаимодействие соединения общей формулы VII
Figure 00000016

(VII) где R1 R3 имеют вышеуказанные значения
с азотистоводородной кислоты или ее солями.
Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного растворителя, такого как, например, бензол, толуол или диметилформамид, при температуре 80-150оС, предпочтительно при 125оС. При этом поступают следующим образом. Во время реакции азотистоводородную кислоту высвобождают из азида щелочного металла, например азида натрия, в присутствии слабой кислоты, например хлорида аммония, или же тетразолидную соль, получаемую в реакционной смеси в результате взаимодействия с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно азидом алюминия или трибутилолова, который образуется в реакционной смеси путем реакции хлорида алюминия или трибутилолова с азидом щелочного металла, например азидом натрия, затем высвобождают путем подкисления разбавленной кислотой, например, 2н. соляной кислотой или 2н. серной кислотой. е) Для получения соединений формулы I, где R2 означает имидазо[1,2-a]-пиридин-2-ил, имидазо[1,2-] пиримидин-2-ил, имидазо[1,2-c]пиримидин-2-ил, имидазо[1,2-a] пиразин- 2-ил, имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил: Взаимодействие соединения общей формулы VIII
R
Figure 00000017
Figure 00000018

(VIII) где один из радикалов А, В, С или D означает метиновую группу или атом азота, а остальные радикалы А, В, С или D означают метиновые группы, или же А и В означают метиновые группы, а группа -C=D атом серы,
R9 атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил, алкоксил, гидроксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифторметил, алканоил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил,
R10 атом водорода, фтора или хлора, метил, метоксил или гидроксил, причем если R9 и R10 означают соседние метильные группы, то последние могут быть связаны друг с другом метиленом или этиленом,
с соединением общей формулы IX
Z4-CH2-C
Figure 00000019

(IX) где R1, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения;
Z4 нуклеофильная удаляемая группа, например атом галогена, в частности хлора или брома.
Реакцию целесообразно проводить в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этанол, изопропанол, бензол, гликоль, простой гликолмо- нометиловый эфир, диметилформамид или диоксан, например, при температуре 0-150оС, предпочтительно при температуре 20-100оС. Однако реакцию можно также проводить без применения растворителя.
ж) Для получения соединений общей формулы I, где R2 означает бензимидазол-2-ил, имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил, имидазо[4,5-b] пиразин-2-ил, имидазо[4,5-c] пиридазин-2-ил, имидазо[4,5-d]пиридазин-2-ил или пурин-8-ил:
Циклизация соединения общей формулы Х
Figure 00000020

(X) где ноль, один или два радикала A1, В1, С1 или D1 означает атом азота, а остальные радикалы метиновые группы,
R11 атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил, алкоксил, гидроксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифторметил, алканоил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил,
R12 атом водорода, фтора или хлора, метил, метоксил или гидроксил,
один из радикалов X2 или Y2 означает группу R13 NH, а другой группу общей формулы
Figure 00000021
где R1, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
один из радикалов R13 и R14 означает атом водорода, а другой атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил,
Z5 и Z6, которые могут быть одинаковыми или различными, означают незамещенные или замещенные аминогруппы или гидроксил и меркаптогруппы, незамещенные или замещенные низшими алкильными группами, или Z5 и Z6вместе означают атом кислорода или серы, иминогруппу, незамещенную или замещенную алкилом с 1-3 атомами углерода, алкилендиокси- и алкилендитиогруппы, каждая с 2 или 3 атомами углерода,
с последующим, в случае необходимости, гидролизом.
Циклизацию проводят в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, простой гликольмонометиловый эфир, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, сульфолан, диметилформамид, тетралин, или в избытке используемого для получения соединения общей формулы Х агента ацилирования, например в соответствующем нитриле, ангидриде, галогенангидриде, сложном эфире или амиде, например, при температуре 0-250оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, такого как, например, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, n-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусный ангидрид, или, в случае необходимости также в присутствии основания, такого как, например, этилат калия или трет-бутилат калия. Однако циклизацию можно также осуществлять без применения растворителя и/или агента конденсации.
Особенно целесообразно проводить реакцию, образуя соединение общей формулы Х в реакционной смеси путем восстановления соответствующего о-нитро-аминосоединения, в случае необходимости в присутствии карбоновой кислоты общей формулы XI
HOOC
Figure 00000022

(XI) где R1, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
или путем ацилирования соответствующего о-диаминосоединения карбоновой кислотой общей формулы XI.
После прекращения восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина при последующей циклизации получают N-оксид соединения общей формулы I, который затем путем восстановления переводят в соответствующее соединение общей формулы I.
Последующее восстановление получаемого таким образом N-оксида предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и этанола, метанол, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или диметилформамид, водородом в присутствии катализатора гидрирования, например никеля Ранея, платины, палладия на угле, металлами, например железом, оловом или цинком, в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, соляной кислоты или серной кислоты, солями, например сульфатом железа (II), хлоридом олова (II) или дитионитом натрия, или гидразином в присутствии никеля Ранея, при температуре 0-50оС, однако предпочтительно при комнатной температуре.
Последующий гидролиз целесообразно проводить или в присутствии кислоты, например соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, или в присутствии основания, например гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и изопропанола или диоксана, при температуре от 10 до 120оС, например при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. При гидролизе в присутствии органической кислоты, например трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, имеющиеся в случае необходимости спиртовые гидроксигруппы одновременно могут переводиться в соответствующую ацилоксигруппу, например трифторацетоксигруппу. з) Для получения соединений общей формулы I, где R2 означает дигидро-пиридазин-3-он и пиридазин-3-он, которые в положении 2 могут иметь алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенильной группой, или в углеродном скелете могут быть замещены одной или двумя алкильными группами с 1-3 атомами углерода.
Взаимодействие карбоновой кислоты общей формулы XII
HOOC-E-CO
Figure 00000023

(XII) где R1, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения
Е этилен и этенилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами с 1-3 атомами углерода,
или ее реакционноспособного производного, такого как, например, сложный эфир, амид или галоидангидрид, с гидразином общей формулы XIII
H2N NHR15, (XIII) где R15 атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом.
Реакцию целесообразно проводить в среде растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, пропионовой кислоты, и/или в избытке используемого гидразина или его гидрата при температуре 0-200оС, например 20-150оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, и в случае необходимости в присутствии кислоты, например серной кислоты или n-толуолсульфокислоты, в качестве агента конденсации. Однако реакцию можно проводить также без применения растворителя.
При проведении вышеописанных реакций имеющиеся в случае необходимости реакционноспособные группы, например гидроксил, амино- или алкиламиногруппа, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые после реакции можно опять отщеплять.
В качестве защитной группы для гидроксила можно, например, использовать триметилсилил, бензоил, метил, этил, трет-бутил, бензил или тетрагидропиранил, а в качестве защитной группы для амино-, алкиламино- и иминогрупп ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензил.
Последующее в случае необходимости снятие используемой защитной группы осуществляют преимущественно путем гидролиза в среде водного растворителя, такого как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь тетрагидрофурана и воды или смесь диоксана и воды, в присутствии кислоты, такой как, например, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как, например, гидроокись натрия или гидроокись калия, при температуре 0-100оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Однако снятие бензила осуществляют предпочтительно путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости при добавлении кислоты, например соляной кислоты, при температуре 0-50оС, предпочтительно при комнатной температуре, и давлении водорода 1-7 бар, предпочтительно 3-5 бар.
Получаемую таким образом смесь изомеров соединения общей формулы I можно разделять хроматографией при использовании носителя, например силикагеля или окиси алюминия.
Кроме того, получаемые соединения общей формулы I можно переводить в кислотно-аддитивные соли, в частности в физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами, пригодные для фармацевтического применения. В качестве кислот можно, например, назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, получаемые соединения формулы I, содержащие карбоксильную группу или 1Н-тетразолил, можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности в физиологически переносимые аддитивные соли, пригодные для фармацевтического применения. При этом в качестве оснований можно, например, использовать гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных веществ соединения формулы II-XIII частично известны из литературы или их получают известными из литературы способами.
Так, например, соединение общей формулы II получают путем алкилирования соответствующего о-амино-нитросоединения и последующего восстановления нитрогруппы.
Используемые в качестве исходного вещества соединения общих формул III, V, VI, VII, X или XII получают ацилированием соответствующего о-фенилендиамина или соответствующего о-амино-нитросоединения с последующим восстановлением нитрогруппы, циклизацией получаемого при этом о-диаминофенилсоединения и в случае необходимости последующим снятием используемого защитного радикала или взаимодействием соответственно замещенного бензимидазола с соответствующим амином, или NH-алкилированием соответствующего 1Н-бензимидазола, причем получаемую при этом смесь изомеров затем разделяют обычными методами, например путем хроматографии.
Так, например, 2-н-бутил-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-3Н-бензимидазол получают путем взаимодействия n-амино-ацетофенона с хлорангидридом масляной кислоты и последующего нитрования, бромирования, циклизации с применением 2-аминопиридина и получаемый при этом 6-н-бутаноиламидо-3-(имидо[1,2-a]пиридин-2-ил)-нитробензол подвергают восстановлению с последующей циклизацией.
2-н-бутил-4-метил-6-(1-метилбензимида- зол-2-тд)-1Н-бензимидазол можно получать, например, путем нитрования сложного метилового эфира 3-метил-4-н-бутаноиламино-бензойной кислоты с последующим восстановлением нитрогруппы и циклизацией с получением 2-н-бутил-4-метил-6-метоксикарбонил-1Н-бензимидазола, который затем подвергают взаимодействию с 2-метиламино-анилином.
Бензимидазол, где алкоксигруппа замещена имидазолом в положении 2, 3, 4 или 5, получают, например, с использованием 7-окси-бензимидазола, соответствующего α, ω -дигалогеналкана и соответствующего имидазола.
Новые соединения общей формулы I и их физиологически переносимые соли имеют ценные фармакологические свойства. Они представляют собой антагонисты ангиотензина, в частности антагонисты ангиотензина II.
Так, например, на биологическую активность исследовались следующие соединения. A 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(имидазол-1-ил)-пропилокси]-4-метил-бензимидазол-1-ил] -метил] -бифенилил-2-карбоновая кислота; Б трифторацетат 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(бензимидазол-1-ил)-пропилокси] -4-метил-бензи- мидазол-1-ил]-метил]-2-карбоновой кислоты; В 4'-[[2-н-бутил-4-метил-7-[4-(тетрагидробензимидазол- 1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; Г 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -бифе нил-2-карбоновая кислота; Д 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -ме- тил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; Е 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-оксо-изоиндолин-2-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил] -2- (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; Ж 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; З семигидрат 4'-[[2-н-бутил-6-(2,3-диметилмалеинимино)-4-метилбензимидазол-1- ил]-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты; И 4'-[[2-н-бутил-6-(изопропилкарбониламино)-4-метил-бензимидазол- 1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; К 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(морфолинокарбониламино)-бензимидазол-1-мл] -ме- тил]-бифенил-2-карбоновая кислота; Л семитрифторацетат 4'-[[2-н-бутил-6-(циклогексиламинокарбониламино)-4-ме- тилбензимидазол-1-ил] -метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты; М 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(имидазол-1-ил)-пропилокси] -4-метилбензимидазол-1-ил] -ме тил] -бифенил-2-карбоновой кислоты; Н 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-метибензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; О 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1- ил)-метил] -бифенил-2-карбоновая кислота; Р 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- ме- тил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; П 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бе нзи- мидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; С 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бе нзи-мидазол-1-ил)-метил] -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; Т гидрохлорид 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифени- ла; У 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-b]тиазол-6-ил)-бензимидазол-1-ил]-мет ил]-кислота.
Описание метода по определению связывания рецептора с ангиотензином
Ткань (легкие крыс) гомогенизуют в трис-буфере (50 ммоль трис, 150 ммоль хлористого натрия, 5 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, рН 7,40) и центрифугируют два раза, каждый раз при 20.000 х x g в течение 20 минут. Получаемый центрифугат ресуспендируют в инкубационном буфере (50 ммоль трис, 5 ммоль хлористого магния, 0,3% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, рН 7,40) в соотношении 1:75 в пересчете на влажный вес ткани. По 0,1 мл гомогената и 5 пмоль [125I] ангиотензина II (продукт инофирмы НЕН, г. Дрейейх, ДЕ) инкубируют при повышающихся концентрациях исследуемых веществ в общем объеме 0,25 мл при температуре 37оС, в течение 60 мин. Инкубацию прекращают путем фильтрации через стекловолокнистые маты. Фильтры промывают 4 мл холодного как лед буфера (25 ммоль трис, 2,5 ммоль хлористого магния, 0,1% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, рН 7,40). Связанную радиоактивность определяют при помощи гамма-счетчика. По кривой действия/дозы определяют концентрацию торможения КТ50 исследуемых соединений А-У.
Результаты опыта сведены в следующей таблице. Исследуемое соединение КТ50[нмоль]
А 510,0
Б 52,0
В 130,0
Г 3,7
Д 14,0
Е 5,0
Ж 1,2
З 20,0
И 6,6
К 3,5
Л 17,0
М 240,0
Н 12,0
О 26,0
П 3,4
Р 1,2
С 1,7
Т 20,0
У 7,8
Соединения Г, Д, Е, Ж, З, Н и П дополнительно исследуют еще на действия после оральной дачи бодрствующим, ренально гипертенсивным крысам. При дозе 10 мг/кг эти соединения обладают снижающим кровяное давление действием.
Кроме того, при аппликации вышеприведенных соединений до дозы 30 мг/кг (внутривенно) не наблюдается токсичных побочных действий, отрицательного инотропного действия и нарушений сердечного ритма. Таким образом, соединения являются хорошо переносимыми.
Благодаря их фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения гипертонии и недостаточности сердца, а также для лечения имеющихся нарушений кровообращения в периферических сосудах миокардной ишемии (ангины), для профилактики прогрессии недостаточности сердца после миокардного инфаркта, для диабетической нефропатии, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний и заболевании мочевого пузыря.
Кроме того, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения заболеваний легких, например отека легкого и хронического бронхита, для профилактики артериального ре-стеноза после ангиопласти, утолщений стенок кровеносных сосудов, артериосклероза и диабетической ангиопатии. Благодаря влиянию ангиотензина на выделение ацетиохолина и допамина в головном мозге новые антагонисты ангиотензина также пригодны для лечения нарушений центральной нервной системы, например дисперсий, болезни Альцгеймера, синдрома паркинсонизма, булимии, и нарушений познавательных функций.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение новых производных бензимидазола.
П р и м е р 1. Гидрат 4'-[[2-н-бутил-7-[5-(имидазол-1-ил)-пентилокси]-4-метил-бен-зимидазол-1-ил]- метикислоты.
0,7 г (1,15 ммоль) сложного бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-7-[5-(имидазол-1-ил)-пентилокси] -4-метил-бензимидазол-1-ил] метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты растворяют в 35 мл метиленхлорида, добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют метиленхлоридом и встряхивают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт очищают на силикагельсодержащей колонке (величина зерен 0,063-0,02 мм, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в объемном соотношении 90:10:0,1) и кристаллизуют из ацетона.
Выход 0,19 г (29,9% теории).
Т. пл. 185-187оС.
C34H38N4O3 x H2O (550,70)
Рассчитано, C 71,81; Н 7,09; N 9,85.
Найдено, С 72,03; Н 7,19; N 9,71.
Масс-спектр: м/е М+ 550.
П р и м е р 2. 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(имидазол-1-ил)-пропилокси]-4-метил-бензимида- зол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'[[2-н-бутил-7-[3-(имидазол-1-ил)-пропилокси]-4-ме- тил-бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2- карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 69,4% теории.
Т. пл. 208-210оС
C32H34N4O3 (522,64)
Рассчитано: С 73,54; Н 6,56; N 10,72.
Найдено: С 73,45; Н 6,62; N 10,60. Значение Rf: 0,50 (силикагель, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в объемном соотношении 50:45:5).
П р и м е р 3. Трифторацетат 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(бензимидазол-1-ил) -пропилокси]-4-метил-бензимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(бензимидазол-1-ил)-пропилокси]-4-метил- бензимидазол-1-ил] -метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 87,8% теории.
Т. пл. 221-223оС.
С36Н36N4O3 x CF3COOH (686,72).
Рассчитано: С 66,46; Н 5,43; N 8,15.
Найдено: С 66,58; Н 5,62; N 8,31.
Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь сложного этилового эфира, этанола и аммиака в объемном соотношении 50:45:5).
П р и м е р 4. Гидрат 4'-[[2-н-бутил-7-[4-(имидазол-1-ил)-бутилокси]-4-метил-бензими- дазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-7-[4-(имидазол-1-ил)-бутилокси] -4-метил- бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 68,5% теории.
Т. пл. 126-128оС.
С33Н36N4O3 x H2O (554,68).
Рассчитано: С 71,46; Н 6,91; N 10,10.
Найдено: С 71,63; Н 7,02; N 9,98.
Масс-спектр: м/е 536.
П р и м е р 5. 4'-[[2-н-бутил-7-[2-(бензимидазол-1-ил)-этокси]-4-метил-бензимида- зол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-7-[2-(бензимидазол-1-ил)-этокси] -4-ме- тил-бензимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2- карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 78,1% теории.
Т. пл. 167-169оС.
С35Н34N4O3 (558,68).
Рассчитано: С 75,25; Н 6,13; N 10,03.
Найдено: С 75,03; Н 6,17; N 9,95.
П р и м е р 6. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-7-[4-(тетрагидробензимидазол-1-ил)-бутилокси] бензимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-кар- боновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-4-метил-7-[4-(тетрагидробензимидазол-1-ил)-бу- тилокси]-бензимидазол-1-ил] -метил] -бифе- нил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 86% теории.
Т. пл. 229-231оС.
С37Н42N4O3 (590,76)
Рассчитано: С 75,23; Н 7,17; N 9,48.
Найдено: С 75,34; Н 7,06; N 9,38.
П р и м е р 7. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензи-мидазол-1-ил] -мет ил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в диметилформамиде.
Выход 63,9% теории.
Т. пл. 261-263оС.
С33Н30N4O2 (514,60).
Рассчитано: С 77,02; Н 5,87; N 10,89.
Найдено: С 76,90; Н 5,85; N 10,99.
П р и м е р 8. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
К раствору 1,60 г (3,3 ммоль) 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил] -метил]-2-циано-бифе- нила в 50 мл диметилформамида добавляют 4,3 (66 ммоль) азида натрия и 3,5 г (66 ммоль) хлорида аммония. Смесь перемешивают при 140оС в течение 24 ч. Затем смешивают с водой и осадок отсасывают. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (300 г силикагеля, метиленхлорид и 6% этанола).
Выход 900 мг (51% теории).
Т. пл. 228-230оС.
С33Н30N8 (538,70).
Рассчитано: С 73,58; Н 5,61; N 20,80.
Найдено: С 73,48; Н 5,55; N 20,70.
П р и м е р 9. 4'[(2-н-пропил-4-метил-6-фталимино-бензимидазол-1-ил)-метил]-2- (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-фталимино-бензи-мидазол-1-ил)-метил] -2-циано-бифен ила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 6,8% теории.
Т. пл. спекает, начиная с 160оС.
С33Н27N7О2 (553,60).
Рассчитано: С 71,59; Н 4,92; N 17,71.
Найдено: С 71,39; Н 4,88; N 17,54.
П р и м е р 10. 4'-[(2-н-бутил-4-метил-6-фталимино-бензимидазол-1-ил)-метил]-2- (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-бутил-4-метил-6-фталимино-бензими- дазол-1-ил)-метил]-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 7,1% теории.
Т. пл. спекает, начиная с 150оС.
С34Н29N7О2 (567,70).
Рассчитано: С 71,94; Н 5,15; N 17,27.
Найдено: С 71,75; Н 5,19; N 17,22.
П р и м е р 11. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-оксо-имидазолин-2-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-оксо-изоиндолин2-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил]- 2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 25,0% теории.
Т. пл. спекает, начиная с 170оС.
С33Н29N7О (539,60).
Рассчитано: С 73,45; Н 5,42; N 18,17.
Найдено: С 73,20; Н 5,41; N 18,33.
П р и м е р 12. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(1-оксо-изоиндолин-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-метил]- 2-(1
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(1-оксо-изоиндолин-2- ил)-бензимидазол-1-ил] -метил]-2-циано-би- фенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 21,0% теории.
Т. пл. начинает спекать с 165оС.
С34Н31N7О (553,70).
Рассчитано: С 73,76; Н 5,64; N 17,71.
Найдено: С 73,58; Н 5,33; N 17,41.
П р и м е р 13. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)- бензимидазол-1-ил] -метил] -2-циано-бифе- нила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 49,0% теории.
Т. пл. начинает спекать с 186оС.
С29Н31N7О2S (541,70).
Рассчитано: C 64,30; Н 5,77; N 18,10; S 5,92.
Найдено: С 64,10; Н 5,39; N 18,01; S 5,98.
П р и м е р 14. 4'-[[2-этил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-ме- тил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-этил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бен- зимидазол-1-ил]-метил]-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 60,0% теории.
Т. пл. аморфно, спекает, начиная с 194оС.
С28Н29N7O2S (527,70).
Рассчитано: С 63,74; Н 5,54; N 18,58; S 6,08.
Найдено: С 63,83; Н 5,66; N 18,41; S 5,82.
П р и м е р 15. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] -2-циа но-би азида натрия в диметилфомамиде.
Выход 48,0% теории.
Т. пл. аморфно, начиная спекать с 183оС.
С30Н33N7O2S (555,70).
Рассчитано: С 64,84; Н 5,99; N 17,64; S 5,77.
Найдено: С 64,53; Н 5,66; N 17,63; S 5,55.
П р и м е р 16. 4'-[[2-н-пропил-4-этил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-этил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил]-2-циа но-бла и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 27,0% теории.
Т. пл. аморфно, начинает спекать с 189оС.
С30Н33N7O2S (555,70).
Рассчитано: С 64,84; H 5,99; N 17,64; S 5,77.
Найдено: C 64,81; Н 5,68; N 17,87; S 5,31.
П р и м е р 17. 4'-[[2-этил-4-этил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-ме- тил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-этил-4-этил-6-(бутансультам-1-ил)-бензи- мидазол-1-ил]-метил]-2-циано-бифенила и азида натрия в дифетилформамиде.
Выход 38,0% теории.
Т.пл. аморфно, начинает спекать с 212оС.
С29Н31N7O2S (541,70).
Рассчитано: С 64,30; Н 5,77; N 18,10; S 5,92.
Найдено: C 64,30; Н 5,51; N 17,99; S 5,59.
П р и м е р 18. 4'-[[2-н-пропил-4-изопропил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1- ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-изопропил-6-(бутансультам- 1-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] -2-циано-бифенила и азида натрия и диметилформамида.
Выход 22,0% теории.
Т. пл. аморфно.
C31H35N7O2S (569,70).
Рассчитано: С 65,35; Н 6,19; N 17,21; S 5,63.
Найдено: С 65,13; Н 6,10; N 17,54; S 5,40.
П р и м е р 19. 4'-[[2-этил-4-изопропил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-этил-4-изопропил-6-(бутансультам-1-ил)- бензимидазол-1-ил] -метил] -2-циано-бифе-нила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 24,0% теории.
Т.пл. аморфно, начинает спекать с 209оС.
С30Н33N7O2S (555,70).
Рассчитано: С 64,84; Н 5,99; N 17,64; S 5,77.
Найдено: С 64,99; Н 5,71; N 17,43; S 5,71.
П р и м е р 20. 4'-[[2-н-пропил-4-трифторметил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-трифторметил-6-(бутансуль- там-1-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] -2-ци-ано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 17,0% теории.
Т. пл. 199-203оС.
С29Н28F3N7O2S (595,70).
Рассчитано: С 58,48; Н 5,74; N 16,46.
Найдено: С 58,28; Н 4,43; N 16,22.
П р и м е р 21. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(N-бензолсульфонил-метиламино)-бензи- мидазол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-)-би- фенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(N-бензолсульфо- нил-метиламино)-бензимидазол-1-ил]-ме- тил]-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 42,0% теории.
Т. пл. 161-163оС.
С32Н31N7O2S (577,70).
Рассчитано: С 66,53; Н 5,41; N 16,97; S 5,55.
Найдено: С 66,32; Н 5,36; N 16,70; S 5,31.
П р и м е р 22. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(N-бензолсульфонил-метиламино)-бензими- дазол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-би- фенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(N-бензолсульфонил- метиламино)-бензимидазол-1-ил]-метил] 2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 37,0% теории.
Т. пл. 150-153оС.
С33Н33N7O2S (591,70).
Рассчитано: С 66,98; Н 5,62; N 16,57.
Найдено: С 66,71; Н 5,38; N 16,39.
П р и м е р 23. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 48,0% теории.
Т. пл. 233-235оС.
С34Н32N4O2 (528,70).
Рассчитано: С 77,25; Н 6,10; N 10,60.
Найдено: С 77,10; Н 5,98; N 10,46.
П р и м е р 24. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(1-метилбензимида- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-метил]-2-ци- ано-бифенила и азида натрия в диметилфоpмамиде.
Выход 41,0% теории.
Т. пл. 235-237оС.
С34Н32N8 (552,70).
Рассчитано: С 73,89; Н 5,84; N 20,28.
Найдено: С 73,67; Н 5,81; N 19,93.
П р и м е р 25. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1- ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] - 2-ции азида натрия в диметилфоpма- миде.
Выход 51,0% теории.
Т.пл. аморфно, начинает спекать с 140оС.
С30Н31N7О (505,60).
Рассчитано: С 71,26; Н 6,18; N 19,39.
Найдено: С 71,08; Н 6,22; N 19,47.
П р и м е р 26. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(2-оксо-пиперидин-1- ил)-бензимидазол-1-ил] -метил]-2-циано-би- фенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 39,0% от теории.
Т. пл. аморфно, начинает спекать с 128оС.
С31Н33N7О (519,70)
Рассчитано: С 71,65; Н 6,40; N 18,87.
Найдено: С 71,44; Н 6,23; N 18,59.
П р и м е р 27. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1- ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] - 2-(2фенила путем отщепления трифенилметильной группы посредством метанольной соляной кислоты.
Выход 51,0% теории.
Т. пл. аморфно, начинает спекать с 115оС.
С30Н31N7О (505,60).
Рассчитано: С 71,26; Н 6,18; N 19,39.
Найдено: С 71,51; Н 6,39; N 19,09.
П р и м е р 28. 4'-[[2-н-пропил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-6-(имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бен- зимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбо- новой кислота и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 54,0% теории.
Т. пл. 202-204оС.
С31Н26N4О2 (486,60).
Рассчитано: С 76,52; Н 5,39; N 11,52.
Найдено: C 76,33; Н 5,32; N 11,30.
П р и м е р 29. 4'-[[2-н-бутил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-6-(имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензи- мидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 41,0% теории.
Т. пл. 193-195оС.
С32Н28N4О2 (500,60).
Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 11,19.
Найдено: С 76,73; Н 5,48; N 11,00.
П р и м е р 30. 4'-[[2-н-пропил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил] 1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2- ил)-бензимидазол-1-ил]-метил]-2-циано-би- фенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 28,0% теории.
Т. пл. 187-189оС.
С31Н36N8 (510,60).
Рассчитано: С 72,82; Н 5,13; N 21,95.
Найдено: С 72,80; Н 4,97; N 21,74.
П р и м е р 31. 4'-[[2-н-бутил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-бутил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)- бензимидазол-1-ил]-метил]-2-циано-бифе- нила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 23,0% теории.
Т. пл. 170-173оС.
С32Н28N8 (524,60).
Рассчитано: С 73,26; Н 5,38; N 21,36.
Найдено: С 73,09; Н 5,32; N 21,20.
П р и м е р 32. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a] пиридин-2- ил)-бензимидазол-1- ил]-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифуторуксусной кислоты в метилен- хлориде.
Выход 38,0% теории.
Т. пл. 195-197оС (после упаривания растворителя).
Т. пл. 299-303оС (смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1)
С32Н28N4О2 (500,60).
Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 11,19.
Найдено: С 76,55; Н 5,61; N 10,87.
П р и м е р 33. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a] пири- дин-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-метил]-2-ци- ано-бифенила и азида натрия в дифенилформамиде.
Выход 21,0% теории.
Т. пл. начинает спекать с 181оС.
С32Н28N8 (524,60).
Рассчитано: С 73,26; Н 5,38; N 21,36.
Найдено: С 73,10; Н 5,24; N 21,13.
П р и м е р 34. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)- бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 51,0% теории.
Т. пл. 194-197оС.
С33Н30N4О2 (514,60).
Рассчитано: С 77,02; Н 5,88; N 10,80.
Найдено: С 76,81; Н 5,78; N 10,64.
П р и м е р 35. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(имидазол[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a] пири- дин-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-метил]-2-ци- ано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 25,0% теории.
С33Н30N8 (538,60).
Рассчитано: С 73,58; Н 5,61; N 20,80.
Найдено: С 73,39; Н 5,40; N 20,92.
П р и м е р 36. 4'-[[2-н-бутил-7-[2-(тетрагидробензимидазол-1-ил)-этокси]-4-метил-бензимидаз ол-1боновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-7-[2-(тетрагидробензимидазол-1-ил)-это- кси] -4-метил-бензимидазол-1-ил] -метил] бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 81% теории.
Т. пл. 236-237оС.
С35Н38N4О3 (562,71).
Рассчитано: С 74,71; Н 6,81; N 9,96.
Найдено: С 74,51; Н 6,79; N 9,98.
П р и м е р 37. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазол[1,2-a]пиримидин-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -мекислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a] пиримидин- 2-ил)-бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 47% теории.
Т. пл. 224-226оС (после упаривания растворителя).
Т. пл. 294-297оС (смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
С31Н27N5О2 (501,60).
Рассчитано: С 74,23; Н 5,43; N 13,96.
Найдено: С 74,10; Н 5,31; N 13,66.
П р и м е р 38. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[2,1-b] тиазол-6- ил)-бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 43% теории.
Т. пл. 192-195оС (после упаривания растворителя).
Т.пл. > 300оС (смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20: 1)
С30Н26N4O2S (506,64).
Рассчитано: С 71,12; Н 5,17; N 11,06; S 6,33.
Найдено: С 70,97; Н 5,19; N 10,88; S 6,09.
П р и м е р 39. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[2,1-b]ти- азол-6-ил)-бензимидазол-1-ил]-метил]-2-ци- ано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 21% теории.
Т. пл. аморфно, начинает спекать с 196оС.
С30Н26N8S (530,67).
Рассчитано: С 67,90; Н 4,94; N 21,12; S 6,04.
Найдено: С 67,77; Н 4,84; N 21,00; S 5,87.
П р и м е р 40. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бензимидазол-2-ил)-1-ил]-метил]-2-(1Н- тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бензимидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] -2-циано-би- фенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 28% теории.
Т. пл. 202-205оС.
С32Н28N8 (524,64).
Рассчитано: С 73,26; Н 5,38; N 21,36.
Найдено: С 73,01; Н 5,22; N 21,56.
П р и м е р 41. 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бензимидазол-2-ил)-бен- зимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбо- новой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 43% от теории.
Т. пл. 239-242оС.
С32Н28N4О2 (500,61).
Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 11,19.
Найдено: С 76,55; Н 5,60; N 11,41.
П р и м е р 42. 4'-[[2-н-бутил-7-[3-имидазол-1-ил)-пропилокси]-4-метил-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают из 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(имидазол-1-ил)-пропилокси]-4-метил-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1-трифенилметил-тетра- зол-5-ил)-бифенила путем отщепления 1-трифенилметановой группы посредством этанольной и соляной кислот.
Выход 89,8% теории.
Т. пл. 83-87оС.
С32Н34N8O х 1,5H2O (573,69).
Рассчитано: С 66,99; Н 6,50; N 19,53.
Найдено: C 66,83; Н 6,52; N 19,43.
П р и м е р 43. 4'-[[6-(N-бензосульфонил-метиламино)-2-н-бутил-4-метил-бензимида- зол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[6-(N-бензосульфонил-метиламино)-2-н-бутил-4- метил-бензимидазол-1-ил] -метил]-бифенил- 2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 95,6% теории.
Т. пл. 211-212оС.
С33Н33N3O4S (567,70).
Рассчитано: С 69,80; Н 5,86; N 7,40; S 5,65.
Найдено: C 69,52; Н 5,92; N 7,33; S 5,84.
П р и м е р 44. 4'-[[6-(N-бензолсульфонил-н-пентиламино)-2-н-бутил-4-метил-бен- зимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбо- новая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[6-(N-бензосульфонил-н-пентиламино)-2-н-бутил- 4-метил-бензимидазол-1-ил] -метил] -бифе- нил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 81,8% теории.
Т.пл. 232-233оС.
С37Н41N3O4S (623,81).
Рассчитано: С 71,24; Н 6,62; N 6,74; S 5,14.
Найдено: C 71,30; Н 6,77; N 6,68; S 5,33.
П р и м е р 45. 4'-[[2-н-бутил-6-(изопропилкарбониламино)-4-метил-бензимида- зол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-6-(изопропилкарбониламино)-4-метил-бензимидазол-1-ил] -метил] - бифебоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 86,3% теории.
Т. пл. 313-315оС.
С30Н33N3O3 (483,61).
Рассчитано: С 74,51; Н 6,88; N 8,69.
Найдено: С 74,37; Н 7,10; N 8,74.
П р и м е р 46. Семигидрат 4'-[[2-н-бутил-6-(2,3-диметилмалеинимино)4-метил- бензимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-кар- боновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-6-(2,3-диметилмалеинимино)-4-метил-бензимидазол-1-ил] -метил] - бифебоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 88,9% теории.
Т.пл. 321-322оС.
С32Н31N3О4 х 0,5Н2О (530,62).
Рассчитано: С 72,43; Н 6,08; N 7,92.
Найдено: С 72,89; Н 6,16; N 7,89.
П р и м е р 47. Семигидрат 4'-[[6-(имино-2,3-диметилмалеинимино)-2-н-пропил-4- метил-бензимидазол-1-ил]-метил]-бифенил- 2- карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[6-(2,3-диметилмалеинимино)-2-н-пропил-4-метил- бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 75,4% теории.
Т. пл. 329-331оС.
С31Н29N3О4 х 0,5 Н2О (516,60).
Рассчитано: С 72,08; Н 5,85; N 8,13.
Найдено: С 72,04; Н 5,84; N 7,96.
П р и м е р 48. Семигидрат трифторацетата 4'-[(6-ацетамино-2-бутил-4-метил-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбо-н овойкислоты.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(6-ацетамино-2-н-бутил-4-метил-бензимидазол-1- ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 95,7% теории.
Т. пл. 112-114оС (аморфно)
С28Н29N3O3 x CF3COOH х 0,5 Н2О (578,59).
Рассчитано: С 62,28; Н 5,40; N 7,26.
Найдено: С 62,57; Н 5,46; N 7,21.
П р и м е р 49. 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(морфолинкарбониламино)-бензимидазол-1- ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(морфолинкарбониламино)-бензимидазол-1-ил] -метил] -б ифенбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 80,9% теории.
Т.пл. 279-281оС.
С31Н34N4О4 (526,64).
Рассчитано: С 70,70; Н 6,51; N 10,64.
Найдено: C 70,48; Н 6,50; N 10,51.
П р и м е р 50. Семитрифторацетат 4'-[[2-н-бутил-6-(циклогексиламинокарбонила- мино)-4-метил-бензимидазол-1-ил] -метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-бутил-6-(циклогексиламинокарбониламино)-4- метил-бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил- 2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 76,9% теории.
Т. пл. 288-289оС.
С33Н38N4O3 x 0,5 CF3COOH (595,70)
Рассчитано: C 68,55; Н 6,51; N 9,41.
Найдено: С 69,08; Н 7,02; N 9,65.
П р и м е р 51. 4'-[[2-н-пропил-4-изопропил-6-(1-оксо-изоиндолин-2-ил(-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-н-пропил-4-изопропил-6-(1-оксо-изоин- долин-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] -2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 14% теории.
Т.пл. аморфно.
С35Н33N7O (567,71).
Рассчитано: С 74,05; Н 5,86; N 17,27.
Найдено: С 73,97; Н 5,82; N 17,26.
Масс-спектр: M+ 567.
П р и м е р 52. 4'-[[2-н-пропил-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил] метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-5-(имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бен- зимидазол-1-ил]-метил]-бифенил-2-карбо- новой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 32% теории.
Т. пл. 250-253оС.
С31Н26N4O2 (486,60).
Рассчитано: С 76,52; Н 5,39; N 11,52.
Найдено: С 76,28; Н 5,47; N 11,27.
П р и м е р 53. 4'-[(2-н-пропил-4-этил-6-(1-метилбензимидазол-2-мл)-бензимида- зол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-4-этил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил-бикислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 64% теории.
Т. пл. 217-219оС.
С24Н32N4O2 (528,70).
Рассчитано: С 77,24; Н 6,10; N 10,60.
Найдено: С 77,12; Н 6,09; N 10,75.
П р и м е р 54. 4'-[[2-н-пропил-4-этил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимида- зол-1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-этил-6-(1-метилбензимида- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-ци- ано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 15% теории.
Т. пл. 215-217оС.
С34Н32N8 (552,70).
Рассчитано: С 73,89; Н 5,84; N 20,28.
Найдено: С 73,66; N 6,02; N 20,56.
П р и м е р 55. 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензи- мидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоно- вая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-циклопропил-4-метил-6-(1-метилбензимида- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-метил] -бифе- нил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 52% теории.
Т. пл. 244-246оС.
С33Н28N4О2 (512,60).
Рассчитано: С 77,32; Н 5,51; N 10,93.
Найдено: С 77,75; Н 5,71; N 10,94.
П р и м е р 56. 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензи-мидазол-1-ил)- мети
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[[2-циклопропил-4-метил-6-(1-метилбензи- мидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил] -2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 59% теории.
Т. пл. 245-247оС.
С33Н28N8 (536,65).
Рассчитано: С 73,86; Н 5,26; N 20,88.
Найдено: С 73,95; Н 5,42; N 20,90.
П р и м е р 57. 4'-[(2-циклобутил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимида-зол-1-ил)-м етилкислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-циклобутил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-ме тил]кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 63% теории.
Т. пл. 189-191оС.
С34Н30N4O2 (526,60).
Рассчитано: C 77,55; Н 5,74; N 10,64.
Найдено: С 77,35; Н 5,92; N 10,40.
П р и м е р 58. 4'-[(2-циклобутил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимида- зол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-циклобутил-4-метил-6-(1-метилбензими- дазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2- циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 61% теории.
Т. пл. 197-199oC.
С34Н30N8 (550,70).
Рассчитано: С 74,16; Н 5,49; N 20,35.
Найдено: С 74,12; Н 5,74; N 20,67.
П р и м е р 59. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бен- зимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбо- новая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил]-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 34% теории.
Т. пл. 250-252оС.
С33Н29FN4O2 (532,60)
Рассчитано: С 74,42; Н 5,49; N 10,52.
Найдено: С 74,14; Н 5,64; N 10,54.
П р и м е р 60. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)-бензими- дазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-би- фенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a] пири- мидин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 16,5% теории.
Т. пл. начиная с 275оС (разл.)
С31Н27N9 х Н2О (543,65).
Рассчитано: С 68,45; Н 5,28; N 23,19.
Найдено: C 68,25; Н 5,50; N 23,37.
П р и м е р 61. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a]пири-дин-2-ил)-б ензинил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-ими- дазо[1,2-a]-пиридин-2-ил)-бензимидазол-1- ил] -метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 67% теории.
Т.пл. начиная с 240оС (спекание).
С32Н32N4O2 (504,64).
Рассчитано: С 76,16; Н 6,39; N 11,10.
Найдено: С 75,94; Н 6,46; N 11,20.
П р и м е р 62. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пири- дин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н- тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро- имидазо[1,2-a]-пиридин-2-ил)-бензимида- зол-1-ил)-метил]-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 73,5% теории.
Т. пл. начиная с 275оС (разл.)
С32Н32N8 (528,67).
Рассчитано: С 72,70; Н 6,10; N 21,20.
Найдено: С 72,40; Н 6,07; N 21,48.
П р и м е р 63. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-6-фтор-бензимидазол-2-ил)-бен- зимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-6-фтор-бензими- дазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -метил]-би- фенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 76% теории.
Т. пл. 243-245оС.
С33Н29FN4О2 (532,60).
Рассчитано: С 74,42; Н 5,49; N 10,52.
Найдено: С 74,74; Н 5,52; N 10,77.
Масс-спектр: m/e 532.
П р и м е р 64. 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-оксо-изоиндолин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]- бифекислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-оксо-изоиндолин-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 7,5% теории.
Т. пл. 209-210оС.
С32Н26ClN3О3 (536,04)
Масс-спектр: m/е 535/537
Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).
П р и м е р 65. 4'[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-метил-бензимидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 52,7% теории.
Т.пл. 292-295оС.
С32Н27ClN4O2 (535,06).
Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 19:1).
Рассчитано: С 71,90; Н 5,08; N 10,45; Cl 6,63.
Найдено: С 71,29; Н 5,21; N 10,40; Cl 6,76.
П р и м е р 66. Гидрохлорид 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил-2-5-ил)-бифенила.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-метилбензимида-зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-мети л] -2и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 53,8% теории.
Т.пл. начинает спекать с 204оС.
С32Н27ClN8 х HCl (595,55).
Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь простого петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1 и 1% ледяной уксусной кислоты).
Рассчитано: С 62,55; Н 4,71; N 18,85; Cl 11,85.
Найдено: С 62,34; Н 4,97; N 18,84; Cl 11,57.
П р и м е р 67. 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-оксо-изоиндолин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]- 2-(1
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-оксо-изоиндолин-2- ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-циано-би- фенила и азида натрия в диметилфомамиде.
Выход 24,6% теории.
Т. пл. 246-248оС.
С32Н26ClN7O (560,08).
Значение Rf: 0,15 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).
Рассчитано: С 69,00; Н 4,67; N 17,55; Cl 6,40.
Найдено: С 68,26; Н 4,75; N 17,73; Cl 6,97.
П р и м е р 68. 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(циклогексиламинокарбониламино)-бензи- мидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоно- вая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(циклогексиламинокарбо- ниламино)-бензимидазол-1-ил)-метил] -би- фенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 75% теории.
Т. пл. 222-224оС.
С31Н33СlN4О3 (545,09).
Значение Rf: 0,15 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 19:1).
Рассчитано: С 68,50; Н 6,10; N 10,30; Cl 6,48.
Найдено: С 68,89; Н 5,98; N 10,02; Cl 7,04.
П р и м е р 69. Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-амидино-бензимидазол-1-ил)-ме- тил]-бифенил-2-карбоновой кислоты.
а) Сложный метиловый эфир 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-амидино-бензимидазол- 1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты.
Размешивая, 2,1 г (5 ммоль) сложного метилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-циано-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил- 2-карбоновой кислоты растворяют в 250 мл метанола при комнатной температуре. При 10-20оС в течение 3 ч при охлаждении льдом подают хлористый водород. Затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают два раза с простым эфиром и упаривают. Образовавшийся иминоэфир поглощают в 250 мл метанола и смешивают с 10,0 г карбоната аммония. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают на силикагельсодержащей колонке (величина зерен 0,063-0,032 мм), причем в качестве элюента используют смеси метиленхлорида и метанола с повышающейся полярностью (в объемном соотношении 9:1 и 8:2). Однородные фракции сгущают в вакууме.
Выход 1,5 г (58% теории).
Значение Rf: 0,15 (силикагель; растворитель: смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
б) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-амидино-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-кар- боновая кислота.
0,51 г (1,0 ммоль) сложного метилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-амидино-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-кар- боновой кислоты растворяют в 6 мл тетрагидрофурана, смешивают с 2,8 мл 1,4 М водного раствора гидроокиси лития и с 3 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем добавляют раствор 300 мг хлорида аммония в 4 мл воды. Эту смесь перемешивают в течение 5 мин, образовавшийся осадок отсасывают, промывают ацетоном и сушат над гидроокисью калия.
Выход 0,25 г (59% теории).
Т. пл. 270-271оС (разложение).
С26Н26N4O2 x H2O (426,53).
Рассчитано: С 70,25; Н 6,35; N 12,60.
Найдено: С 70,04; Н 6,23; N 12,50.
Значение Rf: 0,55 (силикагель; растворитель: смесь метиленхлорида, метанола и аммиака в объемном соотношении 2:1:0,25).
П р и м е р 70. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(4,5,6,7-тетрагидро-бензимидазол-2-ил)-бензимидазо л-1-боновая кислота.
Получают аналогично примеру 69 из сложного метилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(4,5,6,7-тетрагидро-бензимида- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифе- нил-2-карбоновой кислоты и гидроокиси лития в водном тетрагидрофуране.
Выход: 59% теории.
Т. пл. 310-311оС.
П р и м е р 71. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1- ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
а) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-ацетофенон.
Размешивая, 32,6 г (148 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-ацетофенона порциями подают в 300 мл дымящей азотной кислоты при температуре -15оС, после чего перемешивают еще в течение 30 мин при температуре -15оС. Реакционную смесь затем при перемешивании выливают на 3 л льда, выпавший продукт отсасывают, промывают 400 мл воды, сушат и очищают путем перекристаллизации из смеси этанола и простого диэтилового эфира в объемном соотношении 1:1.
Выход 23,8 г (61,0% теории).
Значение Rf: 0,32 (силикагель; метиленхлорид).
Значение Rf: 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50:1).
б) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-1-бромацетофенон.
Размешивая, к раствору 23,8 г (90 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-5-нитроацетофенона в 900 мл дихлорметана каплями добавляют раствор 16,0 г (200 ммоль) брома в 140 мл диоксана при комнатной температуре так медленно, что всегда имеется полное обесцвечивание реакционной смеси. Затем перемешивают в течение 2 ч, реакционную смесь сгущают в вакууме досуха, полученный таким образом остаток смешивают примерно с 20 мл смеси дихлорметана и простого диэтилового эфира в объемном соотношении 1:1, отсасывают и сгущают. Таким образом получают 23 г (74% теории) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро- ω-бромацетофенона, в котором еще содержится около 10% исходного соединения. Продукт подают на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Значение Rf: 0,69 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50:1).
Значение Rf: 0,84 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
в) 2-бутириламино-3-нитро-5-(имидазо-4-ил)-толуол.
Раствор 6,8 г (20 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро- ω -бромацетофенона в 20 мл формамида нагревают до 140оС в течение 2 ч. Охлажденный раствор выливают примерно в 50 мл 1 н. аммиака и перемешивают около 15 мин. Выпавший сырой продукт отсасывают, промывают приблизительно 50 мл воды и сушат. Таким образом получают 4,4 г (75% теории) сырого продукта, который подают на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
г) 2-бутириламино-3-нитро-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуол.
К раствору 2,5 г (8,7 ммоль) 2-бутириламино-3-нитро-5-(имидазол-4-ил)-толуола и 5,2 г (30 ммоль) дигидрата карбоната калия в 30 мл диметилсульфоксида каплями добавляют 1,3 г (9,5 ммоль) метилйодида при комнатной температуре и затем перемешивают в течение 2 ч. После этого реакционную смесь вмешивают в 150 мл воды и 4 раза экстрагируют по 25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органические экстракты промывают 30 мл воды, сушат и сгущают. Полученный таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией (300 г силикагеля, раствоpитель: смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 30:1).
Выход 640 мг (24% теорири).
Значение Rf: 0,54 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
д) 2-бутириламино-3-амино-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуол.
640 мг (2,1 ммоль) 2-бутириламино-3-нитро-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуола вв 30 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар на 200 мг палладия на угле (20%). После полного поглощения водорода катализатор фильтруют и фильтрат сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт подают на следующую стадию дальнейшей очистки.
Выход 600 мг (100% теории).
Значение Rf: 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
е) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол.
600 мг (2,1 ммоль) 2-бутириламино-3-амино-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуола в 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем в вакууме сгущают досуха, остаток смешивают с 15 мл воды, подщелачивают аммиаком и экстрагируют 4 раза по 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органические экстракты промывают 15 мл воды, сушат и сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт подают на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Выход 420 мг (79% теории).
Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
ж) Сложный трет-бутиловый эфир 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4- ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2- карбоновой кислоты.
К раствору 200 мг (0,79 ммоль) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бен- зимидазола и 90 мг (0,8 ммоль) трет-бутилата калия в 5 мл диметилсульфоксида добавляют 280 мг (0,8 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4'-бромметил-бифенил-2-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, затем вмешивают приблизительно в 40 мл воды, экстрагируют 4 раза, каждый раз 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, органические экстракты промывают 10 мл воды, сушат и сгущают досуха. Получаемый таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией (100 г силикагеля, растворитель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 30:1).
Выход 230 мг (56% теории).
Значение Rf: 0,61 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
з) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновая кислота.
Раствор 230 мг (0,44 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и 2 мл трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем сгущают досуха. Остаток растворяют в 5 мл разбавленного натрового щелока, раствор нейтрализуют уксусной кислотой, выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход 120 мг (59% теории).
Т. пл. 293-295оС.
Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
П р и м е р 72. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-пиридил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2- (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-пиридил)-бензи- мидазол-1-ил)-метил] -2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 56% теории.
Т. пл. начиная с 136оС (разложение).
С30Н27N7 x 0,5 Н2О (494,60).
Рассчитано: С 72,85; Н 5,71; N 19,83.
Найдено: С 72,45; Н 6,01; N 19,83.
П р и м е р 73. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1- ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] - 2-ции азида натрия в диметилформамиде.
Выход 24% теории.
Т. пл. 255-257оС.
Значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
С29Н28N8 х Н2О (506,62).
Рассчитано: С 68,75; Н 5,97; N 22,12.
Найдено: С 68,90; Н 5,97; N 22,03.
П р и м е р 74. 4'-[(2-этил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин- 2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тет- разол-5-ил)-бифенил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-этил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-ими- дазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 21% теории.
Т. пл. аморфно.
Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).
С31Н30N8 (514,64).
Рассчитано: С 72,35; Н 5,88; N 21,78.
Найдено: С 72,01; Н 5,82; N 21,44.
П р и м е р 75. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бен- зимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбо- новая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(8-метил-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензимидазол- 1-илкислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 87% теории.
Т. пл. 295-297оС.
Значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).
С33Н30N4O2 x H2O (532,65).
Рассчитано: С 74,41; Н 6,06; N 10,52.
Найдено: С 74,81; Н 6,05; N 10,43.
П р и м е р 76.
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(8-метил-ими- дазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(8-метил-имидазо[1, 2-a] пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-ме- тил] -2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 19% теории.
Т. пл. аморфно.
Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).
С33Н30N8 (538,61).
Масс-спектр: m/e 538.
П р и м е р 77. 4'[(2-этил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин- 2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'[(2-этил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензими дазол-1-ил] -метил] бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 50% теории.
Т. пл. > 300оС.
Значение Rf: 0,16 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).
П р и м е р 78. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимида- зол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-мет ил]-кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход 84% теории.
Т. пл. 285-286оС.
Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
П р и м е р 79. 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимида- зол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил.
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-ими-дазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-ме тил]и азида натрия в диметилформамиде.
Выход 18% теории.
Т. пл. аморфно.
Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
С31Н32N8 (516,66).
Масс-спектр: m/e 516.
Нижеследующие примеры поясняют возможные виды лекарственных средств, которые в качестве активного вещества могут содержать любое пригодное соединение формулы (I).
П р и м е р 80. Ампулы, содержащие 50 мг активного вещества на 5 мл. Активное вещество, мг 50 КН2РО4, мг 2 Na2HPO4 х 2Н2О, мг 50 NaCl, мг 12
Вода для инъекционных целей, мл До 5
Приготовление.
В одной части воды растворяют буферные и изотоническое вещества. Добавляют активное вещество и после полного растворения водой добавляют до номинального объема.
П р и м е р 81.
Ампулы, содержащие 100 мг активного вещества на 5 мл Активное вещество, мг 100 Метилглукамин, мг 35 Гликофурол, мг 1000
Блокполимер полиэтилен-
гликоля и полипропилен- гликоля, мг 250
Вода для инъекционных целей, мг До 5
Приготовление.
В одной части воды растворяют метилглукамин и активное вещество при перемешивании и нагревании. После добавки растворителя водой пополняют до номинального объема.
П р и м е р 82. Таблетки, содержащие 50 мг активного вещества, мг Активное вещество 50,0 Фосфат кальция 70,0 Молочный сахар 40,0 Кукурузный крахмал 35,0 Поливинилпирролидон 3,5 Стеарат магния 1,5
______
200,0
Приготовление.
Активное вещество, фосфат кальция, молочный сахар и кукурузный крахмал равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Массу пропускают через сито с отверстиями величиной 2 мл, сушат в сушильном шкафу при 50оС и снова просеивают.
После добавления смазочного средства гранулят перерабатывают в таблетки на таблетировочной машине.
П р и м е р 83.
Драже, содержащее 50 мг активного вещества, мг Активное вещество 50,0 Лизин 25,0 Молочный сахар 60,0 Кукурузный крахмал 34,0 Желатина 10,0 Стеарат магния 1,0
_________
180
Приготовление.
Активное вещество смешивают с вспомогательными веществами и увлажняют водным раствором желатины. После просеивания и сушки гранулят смешивают со стеаратом магния и прессуют в ядра.
Получаемые таким образом ядра заключают в оболочку известными приемами. К соответствующей суспензии или раствору можно добавлять краситель.
П р и м е р 84.
Драже, содержащие 100 мг активного вещества, мг Активное вещество 100,0 Лизин 50,0 Молочный сахар 86,0 Кукурузный крахмал 50,0 Поливинилпирролидон 2,8
Микрокристаллическая целлюлоза 60,0 Стеарат магния 1,2
___________
350,0
Приготовление.
Активное вещество смешивают со вспомогательными и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Влажную массу пропускают через сито с отверстиями величиной 1,5 мм и сушат при 45оС. После сушки опять просеивают и добавляют стеарат магния. Эту смесь прессуют в ядра. Получаемые таким образом ядра заключают в оболочку известными приемами. К суспензии или раствору можно добавлять красители.
П р и м е р 85.
Капсулы, содержащие 250 мг активного вещества, мг Активное вещество 250,0 Кукурузный крахмал 68,5 Стеарат магния 1,5
___________
320,0
Приготовление.
Активное вещество смешивают с кукурузным крахмалом и увлажняют водой. Влажную массу просеивают и сушат. Сухой гранулят просеивают и смешивают со стеаратом магния. Получаемую смесь подают в капсулы из твердой желатины (величиной 1).
П р и м е р 86.
Оральная суспензия, содержащая 50 мг активного вещества на 5 мл Активное вещество, мг 50,0 Оксиэтилцеллюлоза, мг 50,0 Сорбиновая кислота, мг 5,0 70% -ный сорбит, мг 600,0 Глицерин, мг 200,0 Аромат, мг 15,0 Вода, мл До 5,0
Приготовление.
Дистиллированную воду нагревают до температуры 70оС и растворяют в ней при перемешивании оксиэтилцеллюлозу. Путем добавления раствора сорбита и глицерина охлаждают до комнатной температуры. При комнатной температуре добавляют сорбиновую кислоту, аромат и активное вещество, после чего воздух удаляют при перемешивании. Доза активного вещества (50 мг) содержится в 5,0 мл.
П р и м е р 87.
Суппозитории, содержащие 100 мг активного вещества, мг Активное вещество 100,0 Отвержденный жир 1600,0
______________
1700,0
Приготовление.
Отвержденный жир расплавляют. При температуре 40оС измельченное активное вещество гомогенно диспергируют в расплаве. Охлаждают до 38оС и смесь выливают в слегка предварительно охлажденные формы для получения суппозиториев.

Claims (3)

1. Производные бензимидазола общей формулы I
Figure 00000024

где R1 - в положении 4 - фтор, хлор или бром, С1 - С4-алкил, циклоалкил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R2 - С3 - С5-алкоксил, замещенный имидазолилом в положении 3, 4 или 5, С2 - С5-алкоксил, замещенный бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом в положении 2, 3, 4 или 5, или 2-(имидазол-1-ил)-этоксил при условии, что R4 - 1H-тетразолил, С1 - С4-алкилсульфонилокси, бензолсульфонилокси или фенилалкансульфонилокси, незамещенная или замещенная у атома азота С1 - С6-алкилом, фенилом, циклоалкилом, фенилалкилом, циклоалкилалкилом, бициклогексилом или бифенилом ациламиногруппа, в которой ацильный радикал представляет собой С1 - С7-алканоил, С2 - С4-алкоксикарбонил, С1 - С6-алкилсульфонил, бензоил, бензолсульфонил, фенилалкансульфонил, нафталинсульфонил, циклоалкилкарбонил, фенилалканоил, циклоалкилалканоил, причем упомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор или бром, метил и метокси, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино или 2-карбоксифенилметиламино, причем одна карбонильная группа во фталиминогруппе может быть замещена метиленом, алкилметиленом или диалкилметиленом, одна метиленовая группа в гомофталиминогруппе может быть замещена одной или двумя алкильными группами, а упомянутые фенильные ядра могут быть дополнительно моно- или дизамещены алкилом или алкоксилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и одновременно полностью или частично гидрированы, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами или одной тетраметиленовой или пентаметиленовой группой 5-, 6- или 7-членная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена карбонилом или сульфонилом, имиды бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты и бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, где бициклоалкановая и бициклоалкеновая части содержат 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1, 2 или 3 метильными группами, а одна эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, амидиногруппа, незамещенная или замещенная одной или двумя С1 - С6-алкильными группами, имид глутаровой кислоты, в которой н-пропилен перфторирован, может быть замещен одной или двумя алкильными группами, или тетраметиленом, или пентаметиленом, малеинимидогруппа, незамещенная, или моно-, или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями из числа алкила и фенила, связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу, атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены С1 - С6-алкилом или фенилалкилом, или к 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена н-пропиленовая или н-бутиленовая группа через два соседних атома углерода, или к 5-членным или 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода или н-пропиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через иминогруппу и один соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиленовая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца - атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть заменены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете дополнительно могут быть монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя в положении 1, 2 могут быть связаны друг с другом через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся, в случае необходимости, в имидазольном кольце группа NH может быть замещена С1 - С6-алкильной группой, фенилалкилом или циклоалкилом, связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, имидазолидиндионовая группа, незамещенная или замещенная алкилом, фенилалкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, пиридазин-3-он и дигидропиридазин-3-он, которые в положении 2 могут быть замещены алкилом, незамещенным или замещенным фенилом, и дополнительно в углеродном скелете - 1 или 2 алкильными группами, группа R7 - NR6 - CO - NR5, где R5 - водород, С1 - С8-алкил, С5 - С7-циклоалкил или фенилалкил, R6 - водород, С1 - С8-алкил, С3 - С5-алкенил, фенил, фенилалкил или С5 - С7-циклоалкил, R7 - водород или С1 - С6-алкил, или один из радикалов R5, R6 или R7 может означать бициклогексил или бифенилил, или R6 и R7 вместе с находящимся между ними атомом азота означают неразветвленную С4 - С6-алкилениминогруппу или морфолиногруппу, или R5 и R6 вместе - С2 - С4-алкилен, 1H, 3H-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин-2-ил,
или же
R1 - водород или в положении 5, 6 или 7 - фтор, хлор или бром, С1 - С4-алкильная группа, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R2 - связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу и атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены С1 - С6-алкилом или фенилалкилом, к 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена н-пропиленовая или н-бутиленовая группа, или к 5-членным и 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода, или же н-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через иминогруппу и один соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиновая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца - атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть замещены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете дополнительно могут быть монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя в положении 1, 2 могут быть связаны друг с другом через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся, в случае необходимости, в имидазольном кольце группа NH может быть замещена С1 - С6-алкильной группой, фенилалкилом или циклоалкилом, связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом;
R3 - водород, С1 - С5-алкильная группа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, или С3 - С5-циклоалкил;
R4 - карбоксил, цианогруппа, 1H-тетразолил, 1-трифенилметилтетразолил, С2 - С5-алкоксикарбонил, алкансульфониламинокарбонил, арилсульфониламинокарбонил, трифторметансульфониламинокарбонил, причем, если ничего другого не указано, то упомянутые алканоильная, алкильная и алкоксильная группы содержат 1 - 3 атома углерода, а циклоалкильная группа - 3 - 7 атомов углерода, и, если R1 - водород, R3 - н-пропил и R4 - карбоксил, то R2 в положении 6 не означает 3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил или 3-н-гексил-имидазо[4,5-b] пиридин-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-пропил или н-бутил и R4 - 1H-тетразолил, то R2 в положении 5 или 6 не означает бензоксазол-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-пропил и R4 - карбоксил, то R2 в положении 5 или 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил или в положении 6 - 1-н-бутилбензилимидазол-2-ил, 1,5-диметилбензимидазол-2-ил или 1-метил-5-трифторметилбензимида - зол-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-бутил и R4 - карбоксил или 1H-тетразолил, то R2 в положении 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-бутил и R4 - карбоксил, то R2 в положении 6 не означает бензимидазол-2-ил,
смеси их 1-, 3-изомеров или индивидуальные изомеры и их гидраты и соли.
2. Производные бензимидазола общей формулы I по п.1, смеси их 1-, 3-изомеров или индивидуальные изомеры, их гидраты и физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, проявляющие действие антагониста ангиотензина.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединения по п.1 или его физиологически переносимую соль в эффективном количестве.
Приоритет по признакам:
06.02.91 при R1 в положении 4 означает С1 - С4-алкил, циклоалкил, трифторметил и R2 - С3 - С5-алкоксил, замещенный имидазолилом в положении 3, 4 или 5; С2 - С5-алкоксил, замещенный бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом в положении 2, 3, 4 или 5, или 2-(имидазол-1-ил)-этоксил при условии, что R4 означает 1H-тетразолил, С1 - С4-алкилсульфонилокси, бензолсульфонилокси, фенилалкансульфонилокси, незамещенная или замещенная у атома азота С1 - С6-алкилом, фенилом, циклоалкилом, фенилалкилом, циклоалкилалкилом, бициклогексилом или бифенилом ациламиногруппа, в которой ацильный радикал представляет собой С1 - С5-алканоил, С2 - С4-алкоксикарбонил, С1 - С6-алкилсульфонил, бензоил, бензолсульфонил, фенилалкансульфонил, нафталинсульфонил, циклоалкилкарбонил, фенилалканоил, циклоалкилалканоил, причем упомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, хлора или брома, метил и метокси, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино или 2-карбоксифенилметиламино, причем одна карбонильная группа во фталиминогруппе может быть заменена метиленом, алкилметиленом или диалкилметиленом, одна метиленовая группа в гомофталиминогруппе может быть заменена одной или двумя алкильными группами, а упомянутые фенильные ядра могут быть дополнительно моно- или дизамещены алкилом или алкоксилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и одновременно полностью или частично гидрированы, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами или одной тетраметиленовой или пентаметиленовой группой 5-, 6- или 7-членная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена карбонилом или сульфонилом, имиды бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты и бициклоалкн-2,3-дикарбоновой кислоты, где бициклоалкановая и бициклоалкеновая части содержат 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1, 2 или 3 метильными группами, а одна эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, имид глутаровой кислоты, в которой н-пропилен перфторирован, может быть замещен одной или двумя алкильными группами, или тетраметиленом, или пентаметиленом, малеинимидогруппа, незамещенная, или моно-, или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями из числа алкила и фенила, связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетеароматическое кольцо, содержащее иминогруппу, атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем к 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена н-бутиленовая группа через два соседних атома углерода, или к 5-членным и 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода или н-пропиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через иминогруппу и один соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиленовая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца - атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть заменены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете дополнительно могут быть монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя в положении 1, 2 могут быть связаны друг с другом через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся, в случае необходимости, в имидазольном кольце группа NH может быть замещена С1 - С6-алкильной группой или циклоалкилом, связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, имидазолидиндионовая группа, незамещенная или замещенная алкилом, фенилалкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, пиридазин-3-он и дигидропиридазин-3-он, которые в положении 2 могут быть замещены алкилом, незамещенным или замещенным фенилом, и дополнительно в углеродном скелете - 1 или 2 алкильными группами, группа R7 - NR6 - CO - NR5, где R5 - водород, С1 - С8-алкил или фенилалкил, R6 - водород, С1 - С8-алкил, С3 - С5-алкенил, фенилалкил или С5 - С7-циклоалкил, R7 - водород или С1 - С6-алкил, или один из радикалов R5, R6 или R7 может означать бициклогексил или бифенилил, или R6 и R7 вместе с находящимся между ними атомом азота означают неразветвленную С4 - С6-алкилениминогруппу или морфолиногруппу, или R5 и R6 - С2 - С4-алкилен, 1H, 3H-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин-2-ил, или же R1 - водород или в положении 5, 6 или 7 - фтор, хлор или бром, С1 - С4-алкильная группа или трифторметил, R2 - связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу и атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем к 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена н-бутиленовая группа, или к 5-членным и 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода, или н-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через иминогруппу и один соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиновая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца - атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть замещены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете дополнительно могут быть монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя в положении 1, 2 могут быть связаны друг с другом через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся, в случае необходимости, в имидазольном кольце группа NH может быть замещена С1 - С6-алкильной группой или циклоалкилом, связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, R3 - водород, С1 - С5-алкильная группа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, R4 - карбоксил, цианогруппа, 1H-тетразолил, 1-трифенилметилтетразолил, С2 - С5-алкоксикарбонил, причем, если ничего другого не указано, то упомянутые алканоильная, алкильная и алкоксильная группы содержат 1 - 3 атома углерода, а циклоалкильная группа - 3 - 7 атомов углерода, и, если R1 - водород, R3 - н-пропил и R4 - карбоксил, то R2 в положении 6 не означает 3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил или 3-н-гексил-имидазо[4,5-b] пиридин-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-пропил или н-бутил и R4 - 1H-тетразолил, то R2 в положении 5 или 6 не означает бензоксазол-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-пропил и R4 - карбоксил, то R2 в положении 5 или 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил или в положении 6 - 1-н-бутилбензилимидазол-2-ил, 1,5-диметилбензимидазол-2-ил или 1-метил-5-трифторметилбензимидазол-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-бутил и R4 - карбоксил или 1H-тетразолил, то R2 в положении 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил, или, если R1 - водород, R3 - н-бутил и R4 - карбоксил, то R2 в положении 6 не означает бензимидазол-2-ил, смеси их 1-, 3-изомеров или индивидуальные изомеры и их гидраты и соли;
16.11.91 при R1 в положении 4 означает атом фтора, хлора или брома, фторметил, дифторметил и R2 - амидиногруппа, незамещенная или замещенная одной или двумя С1 - С6-алкильными группами, к 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена н-пропиленовая группа через два соседних атома углерода, приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете дополнительно могут быть монозамещены фторметилом или дифторметилом, имеющаяся, в случае необходимости, в имидазольном кольце группа NH может быть замещена фенилалкилом, группа R7 - NR6 - CO - NR5, где R5 - С5 - С7-циклоалкил, R6 - фенил, или R1 - фторметил, дифторметил, R2 - к 6-членным гетероароматическим кольцам присоединена н-пропиленовая группа, упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете дополнительно могут быть монозамещены фторметилом или дифторметилом, имеющаяся, в случае необходимости, в имидазольном кольце группа NH может быть замещена фенилалкилом, R3 - С3 - С5-циклоалкил, R4 - алкансульфониламинокарбонил, арилсульфониламинокарбонил, трифторметансульфониламинокарбонил.
SU5010824/04A 1991-02-06 1992-02-05 Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе RU2053229C1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DEP4103492.9 1991-02-06
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DEP4117121.7 1991-05-25
DEP4137812.1 1991-11-16
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2053229C1 true RU2053229C1 (ru) 1996-01-27

Family

ID=27202166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5010824/04A RU2053229C1 (ru) 1991-02-06 1992-02-05 Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (ru)
JP (1) JP2709225B2 (ru)
AT (1) ATE166346T1 (ru)
BG (1) BG62309B2 (ru)
CA (1) CA2060624C (ru)
CH (1) CH0502314H1 (ru)
CZ (1) CZ287607B6 (ru)
DE (2) DE10299029I2 (ru)
DK (1) DK0502314T3 (ru)
ES (1) ES2118095T4 (ru)
FI (1) FI105547B (ru)
HK (1) HK1011145A1 (ru)
HR (1) HRP940752B1 (ru)
HU (2) HU217084B (ru)
IE (1) IE81111B1 (ru)
IL (1) IL100864A (ru)
LU (3) LU90372I2 (ru)
MX (1) MX9200509A (ru)
NL (2) NL990007I2 (ru)
NO (3) NO301585B1 (ru)
NZ (1) NZ241515A (ru)
PL (1) PL169675B1 (ru)
RU (1) RU2053229C1 (ru)
SG (1) SG50481A1 (ru)
SI (1) SI9210098B (ru)
SK (1) SK279261B6 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (ru) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT853477E (pt) * 1995-10-06 2003-01-31 Novartis Ag Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
CA2306216C (en) * 1997-10-17 2011-06-07 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of cachexia and wasting
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
SI1588706T1 (sl) * 1998-12-23 2012-01-31 Novartis Ag Tableta valsartana
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2012-01-26 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
CN101039917A (zh) 2004-10-15 2007-09-19 特瓦制药工业有限公司 制备替米沙坦的方法
EP1806332A4 (en) 2004-10-27 2010-03-31 Daiichi Sankyo Co Ltd BENZENE COMPOUND HAVING TWO OR MORE TWO SUBSTITUENTS
ITMI20050801A1 (it) 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
EP1912975B1 (en) * 2005-07-19 2013-01-16 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
WO2008096829A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ３環系化合物
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EA200901619A1 (ru) * 2007-07-03 2010-04-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения телмисартана
US8212052B2 (en) * 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
US8445693B2 (en) 2008-03-20 2013-05-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
EP2291177A2 (en) 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2327690A4 (en) 2008-08-06 2012-03-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd TRICYCLIC CONNECTION
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
SI2443094T1 (sl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo telmisartana
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
WO2011002423A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
BR112014004370A2 (pt) 2011-08-26 2017-03-21 Wockhardt Ltd métodos para tratar distúrbios cardiovasculares
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
SG11201510409QA (en) * 2013-06-21 2016-01-28 Zenith Epigenetics Corp Novel bicyclic bromodomain inhibitors
EP3010917B1 (en) 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20200316029A1 (en) 2016-05-30 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US10905676B2 (en) 2017-07-07 2021-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
SG11202009314XA (en) * 2018-03-30 2020-10-29 Univ Kyoto Heterocyclic compound
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N 175180, кл. C 07D233/64, 1986. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
HRP940752A2 (en) 1997-04-30
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
IE81111B1 (en) 2000-03-08
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
HU211524A9 (en) 1995-11-28
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04
HUT60493A (en) 1992-09-28
IL100864A0 (en) 1992-11-15
IL100864A (en) 1996-01-19
AU1070792A (en) 1992-08-13
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
CS30692A3 (en) 1992-08-12
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
NO920476D0 (no) 1992-02-05
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
MX9200509A (es) 1992-08-01
AU655794B2 (en) 1995-01-12
FI105547B (fi) 2000-09-15
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
FI920486A (fi) 1992-08-07
NO301585B1 (no) 1997-11-17
SG50481A1 (en) 1998-07-20
NO920476L (no) 1992-08-07
SI9210098B (sl) 2000-06-30
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
CA2060624C (en) 1999-12-21
PL293387A1 (en) 1993-01-25
HU217084B (hu) 1999-11-29
IE920373A1 (en) 1992-08-12
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
SI9210098A (en) 1994-12-31
CZ287607B6 (cs) 2001-01-17
BG62309B2 (bg) 1999-07-30
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
CH0502314H1 (ru) 2012-03-15
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
NZ241515A (en) 1994-10-26
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
PL169675B1 (pl) 1996-08-30
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
ES2118095T4 (es) 2011-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2053229C1 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе
US5591762A (en) Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
US5594003A (en) Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
DE4105324A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
DE4212748A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK279409B6 (sk) Benzimidazoly, spôsob ich výroby a liečivo s ich o
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070315