PL172782B1 - Nowe zwiazki, pochodne benzimidazolu PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne benzimidazolu PL

Info

Publication number
PL172782B1
PL172782B1 PL93297472A PL29747293A PL172782B1 PL 172782 B1 PL172782 B1 PL 172782B1 PL 93297472 A PL93297472 A PL 93297472A PL 29747293 A PL29747293 A PL 29747293A PL 172782 B1 PL172782 B1 PL 172782B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
imidazol
biphenyl
benzimidazol
ethyl
Prior art date
Application number
PL93297472A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297472A1 (en
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Uwe Ries
Meel Jacques Van
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4201554A external-priority patent/DE4201554A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL297472A1 publication Critical patent/PL297472A1/xx
Publication of PL172782B1 publication Critical patent/PL172782B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodo- ru, albo grupe metylowa, R2 oznacza ewentualnie w pozycji 2 podstawiona przez grupe metylowa grupe imidazol-4-ilowa, która dodatkowo w pozycji 1 jest podstawiona a) przez grupe alkilowa o 1 - 7 atomach wegla, która dalej jest ewentualnie podstawiona przez grupe karboksylow a, m etoksykarbonylow a, etoksyka- rbonylow a, am inokarbonylow a, dim etyloam ino- karbonylowa albo morfolinokarbonylowa; b) przez grupe alkilowa o 2 - 4 atomach wegla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest podstawiona przez grupe hydroksy, metoksy, 2-metoksyetoksy, dime- tyloamino, dietyloamino, pirolidyno, piperydyno, morfolmo albo imidazol-1-ilowa; c) przez grupe taka jak 2,2,2-trifluoroetylo, 3,3,3-trifluoropropylo, cyklopropylometylo, cyklo- butylometylo, cyklopentylometylo, cykloheksylo- metylo albo przez grupe 4-fluorobenzylowa, R3 oznacza grupe aikilowa o 2 - 4 atomach wegla, grupe etoksylowa, etylotio, cyklopropylowa albo cyklobutylowa, a R4 oznacza grupe karboksylo- wa albo 1 H-tetrazolilowa, oraz ich fizjologicznie tole- rowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami lub zasadami. W ZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe benzimidazole.
W europejskim opisie patentowym nr EP-A-O 392 317 przedstawione są już benzimidazole, które są wartościowymi antagonistami angiotensyny.
172 782
Obecnie stwierdzono, że nowe benzimidazole o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, wykazują znacznie lepsze właściwości biologiczne od znanych związków i są jeszcze bardziej wartościowymi antagonistami angiotensyny, zwłaszcza antagonistami angiotensyny II.
We wzorze ogólnym 1 podstawniki mają następujące znaczenia, a mianowicie:
R.1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową,
R2 oznacza ewentualnie w pozycji 2 podstawioną przez grupę metylową grupę imidazol4-dową, która dodatkowo w pozycji 1 jest podstawiona
a) przez grupę alkilową o 1-7 atomach węgla, która dalej jest ewentualnie podstawiona przez grupę karboksy, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, aminokarbonylową, dimetyloaminokarbonylową albo morfolinokarbonylową
b) przez grupę alkilową o 2-4 atomach węgla, która w pozycji 2,3 albo 4 jest podstawiona przez grupę hydroksy, metoksy, 2-metoksyetoksy, dimetyloamino, dietyloamino, pirolidyno, piperydyno, morfolino albo imidazol-1-ilową
c) przez grupę taką jak 2,2,2-trifluoroetylo, 3,3,3-trifluoropropylo, cyklopropylometylo, cyklobutylometylo, cyklopentylometylo, cykloheksylometylo albo przez 4-fluorobenzylową,
R3 oznacza grupę alkilową o 2-4 atomach węgla, grupę etoksylową, etylotio, grupę cyklopropylową albo grupę cyklobutylową, a
R4 oznacza grupę karboksylową albo grupę 1H-tetrazolilową, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami. Jako szczególnie korzystne związki o wzorze ogólnym 1 można wymienić następujące:
a) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -(2-metoksyetoksy-2-etylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
b) 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-dietyloaminoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
c) 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -(3-N-piperydynopropylo)-imidazol -4 -io)-benxdmidazol-1 ilo)-metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
d) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -(3-dimetyloaminopropylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
e) kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
f) 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
g) kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-piroIidynoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
h) 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -(2-N-pirolidynoetyl o)-i midazo!l4--ioj-benzJmidaz.oI -1 -ilo)metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
i) kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-dietyloaminoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
j) kwas 4/-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(3-N-piperydynopropylo)-imidazol-4-ilo)-l^t^nzimic^iizol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, zwłaszcza kwas 4’-[(2-n-propylo4-metylo-6-(1-(2-N-morfolino-etylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-biferylo-2karboksylowy i jego fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi kwasami albo zasadami. Nowe związki o wzorze ogólnym 1 wykazują wartościowe właściwości. Tak związki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę karboksylową albo grupę 1H-tetrazolilową i odróżniające się od znanych głównie grupą R2, wykazują szczególnie wartościowe właściwości farmakologiczne, gdyż są one antagonistami angiotensyny, zwłaszcza antagonistami angiotensyny II, równocześnie wykazują silne właściwości biologiczne i lepszą resorpcję przy podawaniu doustnym.
Przedmiotem omawianego wynalazku są zatem nowe wyżej wspomniane benzimidazole, przy czym odpowiednie związki alkoksykarbonylowe stanowią jednocześnie także cenne półprodukty.
172 782
Związki o wzorze ogólnym 1 albo odpowiednia, fizjologicznie tolerowana sól, są odpowiednie zwłaszcza do leczenia nadciśnienia i niedogodności serca, oprócz tego do leczenia niedokrwiennych obwodowych zaburzeń dopływu krwi, niedokrwienia mięśnia sercowego (Angina), do zapobiegania postępowaniu niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, do leczenia spowodowanego cukrzycą, schorzenia nerek, jaskry, schorzeń żołądkowo-jelitowych i schorzeń pęcherza moczowego.
Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, że np. poddaje się cyklizacji ewentualnie utworzony w mieszaninie reakcyjnej związek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 są określone jak na wstępie, jeden z rodników X1 albo Y1 oznacza grupę o wzorze ogólnym 8, a drugi z rodników Xi albo Y1 oznacza grupę o wzorze ogólnym 9, przy czym R3 i R4 mają znaczenie podane na wstępie, R5 oznacza atom wodoru albo grupę R3CO, przy czym R3 określone jest jak podano wyżej, Z1 i Z2 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają ewentualnie podstawione grupy aminowe albo ewentualnie podstawione przez grupy alkilowe o 1-6 atomach węgla, grupy hydroksylowe albo merkaptanowe, albo Z1 i Z2 razem oznaczają atom tlenu albo siarki, ewentualnie przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla podstawioną grupę iminową, grupę alkilenodioksy albo alkilenoditio o każdorazowo 2 albo 3 atomach węgla.
Cyklizację przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników jak w etanolu, izopropanolu, lodowatym kwasie octowym, benzenie, chlorobenzenie, toluenie, ksylenie, glikolu, eterze monometylowym glikolu, eterze dimetylowym glikolu dietylenowego, sulfolanie, dimetyloformamidzie, tetralinie albo w nadmiarze zastosowanego do wytwarzania związku o wzorze ogólnym 2 środka acylującego, np. w odpowiednim nitrylu, bezwodniku, halogenku kwasowym, estrze albo amidzie, na przykład w temperaturze 0-250°C, korzystnie jednak w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecności środka kondensującego, jak tlenochlorku fosforu, chlorku tionylu, chlorku sulfurylu, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu solnego, kwasu fosforowego, kwasu polifosforowego, bezwodnika kwasu octowego albo ewentualnie też w obecności zasady, jak etanolanu potasu albo tert-butanolanu potasu. Cyklizację przeprowadza się ewentualnie jednak również bez rozpuszczalnika i/albo środka kondensującego.
Szczególnie korzystnie reakcję przeprowadza się jednak w ten sposób, że związek o wzorze ogólnym 2 wytwarza się w mieszaninie reakcyjnej przez redukcję odpowiedniego o-nitro-aminozwiązku ewentualnie w obecności kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym R3COOH albo przez acylowanie odpowiedniego o-diaminozwiązku. W przypadku przerwania redukcji grupy nitrowej na etapie hydroksyloaminy przy następującej cyklizacji otrzymuje się N-tlenek związku o wzorze ogólnym 1. Tak otrzymany N-tlenek następnie drogą redukcji przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1.
Następną redukcję otrzymanego N-tlenku o wzorze 1 przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku takim jak woda, woda/etanol, metanol, lodowaty kwas octowy, octan etylu albo dimetyloformamid wodorem w obecności katalizatora wodorowania, jak niklu Raney'a, platyny albo układu pallad/węgiel, metalami, jak żelazem, cyną albo cynkiem w obecności kwasu, jak kwasu octowego, kwasu solnego albo kwasu siarkowego, solami, jak siarczanem żelaza(II), chlorkiem cyny(II) albo podsiarczanem sodu, albo hydrazyną w obecności niklu Raney'a w temperaturze 0-50°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.
Benzimidazol o wzorze ogólnym 3, w którym R1-R3 mają znaczenia wymienione na wstępie, poddaje się reakcji ze związkiem bifenylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ma znaczenie podane na wstępie, a Z3 oznacza nukleofilową grupę odszczepialną, jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu albo jodu, albo podstawioną grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, fenylosulfonyloksylową albo grupę p-toluenosulfonyloksylową.
Reakcję przeprowadza się celowo w rozpuszczalniku albo mieszaninę rozpuszczalników, jak w chlorku metylenu, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie albo benzenie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, jak węglanu sodu, węglanu potasu, wodorotlenku sodu, tert-butanolanu potasu, wodorku sodu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym trietyloamina i pirydyna służą ewentualnie jednocześnie również jako rozpuszczalnik, korzystnie w temperaturze 0-100°C, np. pomiędzy temperaturą pokojową i 50°C.
172 782
W wyniku reakcji otrzymuje się przeważnie mieszaninę izomerów 1i 3, z której następnie oddziela się odpowiedni izomer 1 przez kiystalizację albo drogą chromatografii przy zastosowaniu nośnika, jak żelu krzemionkowego albo tlenku glinu. Dalej, otrzymywane związki o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzić w sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza dla zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami. Jako kwasy stosuje się tu na przykład kwas solny; bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy. Poza tym tak otrzymane nowe związki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie następnie można przeprowadzić w sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami, zwłaszcza dla zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie tolerowane sole. Jako zasady stosuje się tu na przykład wodorotlenek sodu, wodorodenek potasu, cykloheksyloaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę albo dietanoloaminę.
Nowe związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole wykazują wartościowe właściwości farmakologiczne. Są one antagonistami angiotensyny, zwłaszcza antagonistami angiotensyny II.
Przykładowo następujące związki, a mianowicie
A) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
B) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -izopropylo-imidazol--4-ilo)-lbenzimidazol-1 -ilo)metylo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
C) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(2-metylo-oksazol-4-ilo)-benzimid;azol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
D) kwas 4'-[(2-etoksy-6-( 1 -izopropylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -i lo)-metylo]-bifinylo-2-karboksylowy,
E) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-cykloheptylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
F) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-aminokarbonyl^metyl^-imi^a:zol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy i
G) pentahydrat dichlorowodorku kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-(3-dimetyloaminopropylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego zbadano na ich biologiczne działanie w następujący sposób:
Opis metod wiązania receptorów angiotensyny II
Tkankę (płuca szczura) homogenizuje się w buforze Tris (50 mmoli Tris, 150 mmoli NaCl, 5 mmoli kwasu etylenodiaminotetraoctowego, pH 7,40) i odwirowuje dwukrotnie po 20 minut przy 20 000 x g. Ostateczną granulkę ponownie przeprowadza się w stan zawiesiny w buforze inkubacyjnym (50 mmoli Tris, 5 mmoli MgCh, 0,2% BSA, pH 7,40) 1:75, w odniesieniu do ciężaru wilgotnej tkanki. Po 0,1 ml homogenizatu inkubuje się przez 60 minut w temperaturze 37°C z 50 pM (125 j- angiotensyny II (NEN, Dreieich, FR.C) i wzrastającymi stężeniami badanej substancji przy całkowitej objętości wynoszącej 0,25 ml. Inkubację kończy się przez szybką filtrację poprzez maty filtracyjne z włókna szklanego. Filtry przemywa się stosując po 4 ml oziębionego lodem buforu (25 mmoli Tris, 2,5 mmoli MgCl2, 0,1% BSA, pH 7,40). Związaną radioaktywność ustala się w liczniku gamma. Z krzywej dawka-działanie ustala się odpowiednią wartość IC50.
Substancje A-G w opisanym teście wykazują następujące wartości IC50, przedstawione w poniższej tabeli.
Tabela
Substancja IC 50 /nM/
A 1,2
B 1,5
C 40
D 10
E 15
F 3,4
G 1,3
172 782
Na podstawie farmakologicznych właściwości, a mianowicie działania obniżającego ciśnienie tętnicze krwi ze składnikiem moczopędnym/saluretycznym, nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole nadają się do leczenia nadciśnienia i niewydolności serca, dalej do leczenia przewlekłej niewydolności nerek, do leczenia spowodowanych niedokrwieniem obwodowych (na przykład zespołu Raynauda) oraz mózgowo-naczyniowych zaburzeń dopływu krwi, niedokrwienie mięśnia sercowego (Angina), do zapobiegania postępowaniu niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, do leczenia spowodowanego cukrzycą schorzenia nerek i zmian siatkówki, jaskry, schorzeń żołądkowo-jelitowych oraz schorzeń pęcherza moczowego.
Poza tym nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole nadają się do leczenia schorzeń płucnych, np. obrzęków płuc i przewlekłego zapalenia oskrzeli, do zapobiegania nawrotowi zwężenia tętnic po chirurgii plastycznej naczyń, obrzękom ścianek naczyń po operacji na naczyniach, stwardnieniu tętnic, powodowanej cukrzycą chorobie naczyń, nadmiernemu stężeniu kwasu moczowego we krwi oraz dnie. Na podstawie wywierania wpływu na uwalnianie acetylocholiny i dopaminy przez angiotensynę w mózgu nowe czynniki antagonistyczne wobec angiotensyny nadają się również do usuwania zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. depresji, choroby Alzheimera, zespołu Parkinsona oraz zaburzeń pokrewnych czynności.
Dla uzyskania odpowiedniego działania u dorosłego wymagane dawkowanie wynosi celowo w przypadku podawania dożylnego 0,5 - 100 mg, korzystnie 1 - 70 mg, a w przypadku podawania doustnego 0,1 - 200 mg, korzystnie 1-100 mg, każdorazowo 1 - 3 razy dziennie. W tym celu wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w połączeniu z innymi czynnymi substancjami, jak np. środkami obniżającymi ciśnienie krwi, inhibitorami ACE, środkami moczopędnymi i/albo antagonistami wapnia, razem z jednym albo kilkoma obojętnymi zwykłymi nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym, mikrokrystaliczną celulozą, stearynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układem woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem propylenowym, cetylostearyloalkoholem, karboksymetylocelulozą albo substancjami zawierającymi tłuszcz, jak tłuszczem utwardzonym, albo ich odpowiednimi mieszaninami, przerabia się w zwykłe preparaty galenowe, jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny albo czopki.
Dla wyżej wspomnianych kombinacji jako dalsze substancje czynne wchodzą zatem w rachubę na przykład Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclothiazid, kwas Ethacrinowy, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quinapril, Fosinopril oraz Ramipril. Dawka dla tych substancji czynnych wynosi przy tym celowo 1/5 zazwyczaj zalecanego najniższego dozowania aż do 1/1 normalnego zalecanego dozowania, a więc na przykład 15 200 mg Hydrochlorthiazid'u, 125 - 2000 mg Chlorthiazid'u, 15 - 200 mg kwasu Ethacrinowego, 5 - 80 mg Furosemid'u, 20 - 480 mg Propranolol'u, 5 - 60 mg Felodipin'y, 5 - 60 mg Nifedipin'y albo 5 - 60 mg Nitrendipin'y. Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek, przy czym przykład A przedstawia szczegółowy sposób otrzymywania związków, z uwzględnieniem etapów otrzymywania związków pośrednich.
Przykład A. Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-mutylo]-bifenylo-2-karboksylowy
a) 3-mutylo-4-butyryloamino-5-nitroacutofenon
32,6 (148 mmoli) 3-mutylo-4-butyryloaminoacutofunonu wprowadza się podczas mieszania w sposób porcjowany w temperaturze -15°C do 300 ml dymiącego kwasu azotowego i miesza przez dalsze 30 minut w temperaturze -15°C. Potem mieszaninę reakcyjną wylewa się podczas mieszania na 3 1 lodu, wytrącony produkt surowy odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa 400 ml wody, suszy i oczyszcza przez przekrystalizowanie z układu etanol/eter dietylowy (1:1).
Wydajność: 23,8 g (61,0% wydajności teoretycznej, wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu) wartość Rn 0,48 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 50:1)
172 782
b) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro-cu-bromoacetofenon
Do roztworu 23,8 g (90 mmoli) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitroacetofenonu w 900 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej podczas mieszania roztwór 16,0 g (200 mmoli) bromu w 140 ml dioksanu tak powoli, że stale następuje całkowite odbarwienie mieszaniny reakcyjnej. Następnie miesza się przez dalsze 2 godziny, po czym mieszaninę' reakcyjną zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Otrzymaną pozostałość rozciera się z około 20 ml układu dichlorometan/etan dietylowy (1:1), odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i potem suszy. Tak otrzymuje się 23 g (74% wydajności teoretycznej) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro-id-bromoacetofenonu, w którym zawarte jest jeszcze około 10% substancji wyjściowej. Produkt poddaje się dalej reakcji bez dalszego oczyszczenia.
Wartość Rf 0,69 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 50:1)
Wartość Rf 0,84 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
c) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(imidazol-4-ilo)-toluen
Roztwór 6,8 g (20 mmoli) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro-U)-bromoacetofenonu w 20 ml formamidu ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 140°C. Potem ochłodzony roztwór wlewa się do około 50 ml IN amoniaku i miesza przez około 15 minut. Wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa około 50 ml wody i suszy. Tak otrzymuje się 4,4 g (75% wydajności teoretycznej) produktu, który bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wartość Rf 0,29 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
d) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(1-metylo-imidazol-4-ilo)-toluen
Do roztworu 2,5 g (8,7 mmoli) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(imidazol-4-ilo)-toluen i 5,2 g (30 mmoli) dihydratu węglanu potasu w 30 ml.dimetylosulfotlenku wkrapla się w temperaturze pokojowej 1,3 g (9,5 mmoli) jodku metylu i następnie miesza w ciągu 2 godzin. Potem mieszaninę reakcyjną domieszkuje się do około 150 ml wody i następnie ekstrahuje czterokrotnie porcjami po 25 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się około 30 ml wody, suszy i zatęża. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (300 g żelu krzeminkowego, eluent: chlorek metylenu/metanol = 30:1).
Wydajność: 640 mg (24% wydajności teoretycznej), wartość Rf 0,54 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
e) 2-butyryloamino-3-amino-5-(1-metylo-imidazol-4-ilo)-toluen 640 mg (2,1 mmoli) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(1-metyloimidazol-4-ilo)-toluenu w 30 metanolu po dodaniu około 200 mg układu pallad/węgiel (20%) uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 500 kPa. Po całkowitym pobraniu wodoru odsącza się katalizator i przesącz zatęża. Tak otrzymany surowy produkt bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wydajność: 600 mg (100% wydajności teoretycznej), wartość Rf 0,23 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
f) 2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -metylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol
600 mg (2,1 mmoli) 2-butyryloamino-3-amino-5-(1-metyloimidazol-4-ilo)-toluenu w W ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się przez godzinę do orosienia. Potem zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, pozostałość zadaje około 15 ml wody, alkalizuje amoniakiem i ekstrahuje czterokrotnie porcjami po około 10 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się około 15 ml wody, suszy i wreszcie zatęża. Tak otrzymany surowy produkt bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wydajność: 420 mg (79% wydajności teoretycznej), wartość Rf 0,37 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
g) ester tert-butylowy kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1 -metylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego
Do roztworu 200 mg (0,79 mmola) 2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylo-imidazol-4-ilo)benzimidazol i 90 mg (0,8 mmola) tert-butanolanu potasu w 5 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 280 mg (0,8 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4'-bromometylobifenylo-2-karboksylowego i całość miesza w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej, potem domieszkuje do około 40 ml wody ekstrahuje czterokrotnie porcjami po około 10 ml octanu etylu, a następnie ekstrakty organiczne przemywa 10 ml wody, suszy i zatęża do sucha. Tak otrzymany surowy produkt
172 782 oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, eluent; dichlorometan/metanol = 30:1).
Wydajność 230 mg (56% wydajności teoretycznej), wartość Rf. 0,61 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
h) kwas 4'-[(2 -n-propylp-0-metylo-6-(l-mety1o-imidazol-d(ilo)-b-nzimid^ol-l(ilo))metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Roztwór 230 mg (0,44 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6(1-metylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metyl^]-bi^enyl^-2-karbol^!^;^l^'^^^oi2ml kwasu trifluorooctowego w 10 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze pokojowej przez noc i następnie zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się około 5 ml rozcieńczonego ługu sodowego, roztwór zobojętnia kwasem octowym, wytrącony potem osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy.
Wydajność: 120 mg (59% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 293-295c, wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Przykład I. Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-cyklopropylometylo-imidazol-1ilo)-benzimid?.zol- 1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-npropylo-4-metyło-6-(1 -cyklopropylornetylo-imida^z^o^^^-lloj-loi^r^jimidJi^i^ol- 1-iło-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 59,0% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 279-280°C C32H32N4O2 (504,64) obliczono: C 76,16 H 6,39 N 11,10 znaleziono: 76,41 6,37 11,20 wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 504
Przykładll. 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -cyklopropylometylo-imidazol-1 -ilo)-benzimidazol- 1 -ilo)-mety lo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
a) 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-cyklopropylometylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1ilo)-metylo]-2-(2-trifenylometylo-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
Do roztworu 300 mg (1,0 mmol) 2-n-propyIo-4-metylo-6-(1-cyklopropylometylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazolu i 110 mg (1,0 mmol) tert-butanolanu potasu w 20 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 560 mg (1,0 mmol) 4'-bromometylo-2-(2-trifenylometylo-tetrazol-5-ilo)- bifenylu i całość miesza przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Potem mieszaninę reakcyjną domieszkuje się do około 120 ml wody i ekstrahuje czterokrotnie porcjami po około 15 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się około 30 ml wody, suszy i następnie zatęża do sucha. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/metanol = 30:1).
Wydajność: 460 mg (60% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
b) 4'-[(2ln-propylu-4-metylOl6-(1-cyklopropylometylo-lmldazol-4-ilo)-benzimidazol-1ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
Mieszaninę złożoną z 460 mg (0,6 mmola) 4/l[(2-n-propylOl4lmetylo-6-(1-cyklopropylometylo-iimdazol-4-i lo)-benzimidazol-1-ilo)-mety lo]-2-(2-tri fenylometylotetraz.ol-^5)-lk))-hiifenylu i 10 ml nasyconego metanolowego roztworu kwasu solnego miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się do sucha, pozostałość rozpuszcza w rozcieńczonym roztworze amoniaku i przemywa eterem. Fazę wodną doprowadza się kwasem octowym do pH 5-6, po czym wytrąconą substancję stałą odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego; eluenn: chlorek metylenu/metanol = 15:1).
Wydajność: 130 mg (41% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: bezpostaciowy C32H32N8 (528,67)
172 782 wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 528
Przykład III. Kwas 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1-cyklopropylometylo-imidazo-4ilo)benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-etoksy4-metylo-6-(1-cyklopropylometylo-imidazol-4-ilo)benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 52,0% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 172-173°C C31H30N4O3 (506,61) obliczono: C 73,50 H 5,97 NI 1,06 znaleziono: 73,36 5,94 11,30 wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 506
Przykład IV. 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1-cyklopropylometylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1-cyklopropylometylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(2-trifenylometylotetrazol-5-ilo)bifenylu.
Wydajność: 42,0% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: bezpostaciowy C31H30N8O (530,64) wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 530
Przykład V. Kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-metoksyetylo)-imidazol-4-ilo)benzimidazol-1 -ilo)metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-etylo-4metylo-6-(1-(2-metoksyetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 49% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 165-167°C C30H30N4O3 (494,60) obliczono: C 72,85 H6,11 NI 1,33 znaleziono: 72,62 6,27 11,35 widmo masowe: m/e = 494
Przykład VI. Kwas 4'-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-( 1 -(2-metoksyetylo)-imidazol-4ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-(1-(2-metoksyetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 78% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 179-181°C C31H30N4O3 (506,61) obliczono: C 73,50 H 5,97 NI 1,06 znaleziono: 73,37 6,02 11,02 widmo masowe: m/e = 506
Przykład VII. Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-aminokarbonylometylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-2-npropylo-4-metylo-6-(1-aminokarbonylometylo-imidazol-^-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-me^t^>do]bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 26% wydajności teoretycznej temperatura topnienia: 190-192°C wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 8:2)
172 782
Przykład VIII. Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(l-etoksykarbonylometylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-l-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -etoksykarbonylometylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 18% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 223-224°C C32H32N4O4 (536,63) wartość Rf 0,69 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 8:2) widmo masowe; m/e = 536
Przykład IX. Kwas 4'-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-(l-(2-hydroksyetylo)-imidazol4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Roztwór 500 mg (1,0 mmol) kwasu 3'-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-(l-(2-metoksyetylo)imidazol-4-ilo)-benzimidazol-l-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i 1,5 g (6,0 mmoli) tribromku boru w 50 ml chlorku metylenu miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, potem dodaje około 30 ml wody i miesza energicznie przez dalsze 10 minut. Mieszaninę tę zatęża się do sucha i pozostałość ogrzewa w około 40 ml etanolu przez 10 minut przy orosieniu. Znowu zatęża się do sucha, pozostałość rozpuszcza się w około 30 ml 2N roztworu amoniaku i ten roztwór za pomocą 2N kwasu octowego doprowadza do pH 5-6. Wytrącony przy tym surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (80 g żelu krzemionkowego; eluent: chlorek metylenu/metanol = 4:1).
Wydajność: 150 mg (30% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 220 - 222°C C30H28N4O3 (492,58) wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 492
Przykład X. Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu kwas 4'-[(2-npropylo-4-metylo-6-( 1 -(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 54% wydajności teoretycznej temperatura topnienia: 259 - 261°C C34H37N5 (563,70) obliczono: C 72,44 H 6,62 N 12,42 znaleziono: 72,68 6,65 12,53 widmo masowe: m/e = 563
Przykład XI. Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(l-(2-metoksyetoksy-2-etylo)imidazol-4-ilo)-benzimidazol-l-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -(2-metoksyetoksy-2-etylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo- 2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 49% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 192- 194°C C33H36N4O4 (552,67) obliczono: C 71,72 H 6,57 N 10,14 znaleziono: 71,52 6,36 10,25 wartość Rf 0,36 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) widmo masowe m/e = 552
172 782
Przykład XII. Pentahydrat dichlorowodorku kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1(3-dimetyloaminopropylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2karboksylowego
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-(3-dimetyloaminopropylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 12% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: od 128°C (rozkład)
C33H37N5O2 x 2 HCl x 5 H2O (535,70) wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 535
Przykład XIII. Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-npropylo-4-metylo-6-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 32% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 248 - 250°C C29H27N3O2S (481,62) obliczono: C 72,32 H 5,65 N 8,72 znaleziono: 72,21 5,83 8,67 wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 481
Przykład XIV. Dichlorowodorek 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(2-metylo-tiazol-4-ilo)benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenylu
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z 4' -[(2-n-propylo-4-metylo-6-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(2-trifenylometylo-tetrazol-5-ilo)-bifenylu.
Wydajność: 91% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: od 219°C (rozkład)
C29H29CI2N7S (578,58) obliczono: C 60,20 H 5,05 N 16,95 Cl 12,25 znaleziono: 59,96 5,19 16,63 12,42 wartość Rf 0,32 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 505
Przykład XV. Kwas 4'-[(2-etyIo-4-metylo-6-( 1 -(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4-ilo)benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'[(2-etylo4-metylo-6-(1-(2-N-morfolinoetylo)-imiCazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 27% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 201-202°C C33H35N5O3 (549,65) obliczono: C 72,11 H 6,42 N 12,74 znaleziono: 72,00 6,48 12,62 wartość Rf 0,36 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 549
Przykład XVI. Hydrat 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylu
Wytwarza się analogicznie do przykładu.II z 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(2-trifenylo-tetrazol-5-ilo)-biferylu.
Wydajność: 14% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: od 180°C (rozkład)
C33H35N9O x H2O (573,68)
172 782 obliczono: C 66,98 H 6,30 N 21,31 znaleziono: 66,87 6,36 21,22 wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 573
Przykład XVII. Kwas 4'-[2-etylo-4-mutylo-6-(1-(2-aminokarbonyloetylo)-imidazol4- ilo)-benzimidazol-1 i lo)-me tył o]bi fenyl o-2-karbok sylo wy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2etylo-4-metylo-6-( 1 -(2-aminokarbonyloetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 66% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: od 185°C (rozkład)
C30H29N5O3 (507,59) obliczono: C 70,99 H 5,76 N 13,80 znaleziono: 70,73 5,72 13,66 widmo masowe: m/e = 507
Przykład XVIII. 4/-[(2-utylo-4-metylo-6-( 1 -(2-aminokarbonyloetylo)-imidazol-4-ilo)benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z 4'-[(2-utylo-4-metylo-6-(1-(2-aminokarbonyloetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(2-trifenylomutylo-tetrazol5- ilo)-bifenylu,
Wydajność: 42% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: od 191°C (rozkład)
C30H29N9O (531,63) obliczono: C 67,78 H 5,50 N 23,71 znaleziono: 67,79 5,40 23,66 wartość Rf 0,20 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 8:2) widmo masowe: m/e = 531
Przykład XIX. Kwasa 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-pirolidynoetylo)-imidazol-4ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-etylo-4metylo-6-( 1 -(2-N-pirolidynoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol- 1 -ilo)-mutylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność 60% wydajności teoretycznej temperatura topnienia: 215-217°C C33H35N5O2 (533,67) obliczono: C 74,27 H6,61 N 13,12 znaleziono: 74,03 6,85 15,11 wartość Rf 0,30 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 8:2) widmo masowe: m/e = 533
Przykład XX. 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-pirolidynoutylo)-imidazol-4ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z 4'-[(2-utylo-4-metylo-6-(1-(2-Npirolidynoetylo)-imidazol-4-ilo)-bunzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(2-trifunylomutylotutrazol-5-ilo)-bifenylu.
Wydajność: 30% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: od 128°C (spiekanie)
C33H35N9 (551,71) obliczono: C 71,84 H 6,39 N 22,85 znaleziono: 71,63 6,20 22,49 wartość Rf 0,23 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 8:2)
172 782
Przykład XXI. Dichlorowodorek kwasu 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-dietyloamino^t^ylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-etylo-4metylo-6-( 1 -(2-dietyloaminoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 32% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 255-257°C (rozkład)
C33H37N5O2 x 2 HCl (608,60) wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) widmo masowe; m/e = 535
Przykład XXII. 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-dietyloaminoetylo)-imidazol-4-ilo)benzimidazol-1-ilo)-metyIo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-dietyloamίnoetylo))imidazol-4-ilo)-benz.imidazol-1-llo)-metylo]-2-(2-tπefenyloϊnety4))tetrazkl-5-llo--bifenylu.
Wydajność: 51% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 191-193°C C33H37N9 (559,70) obliczono: C 70,81 H 6,66 N 22,52 znaleziono: 70,59 6,66 22,58 wartość Rf. 0,30 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 8:2)
Przykład XXIII. Kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(3-N-piperydynopropylo)imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu A z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-etylo4-metylo-6-(4-(3-N-piperydynopropylo)-ίmidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 19% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: bezpostaciowy C33H39N5O2 (561,73) obliczono: C 74,84 H 7,00 N 12,47 znaleziono: 74,61 6,92 12,31 wartość Rp 0,34 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 8:2)
Przykład XXIV. 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(3-N-piperydynopropylo)-imidazol-4ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl
Wytwarza się analogicznie do przykładu IV z 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(3-Npiperyd^r^(^l^ir(^l^:ylo)-^i:mii^i^:^(^1^4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(2-trifenylo-metylotetrazol - i--lk)--t)f^f^nylu.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: od 140°C (rozkład)
C35H39N9 (585,76) obliczono: C 71,77 H6,71 N 21,52 znaleziono: 71,58 6,68 21,44 wartość Rf 0,22 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 8:2)
172 782
1 # CH2~<
WZÓR 1
WZÓR 2
H
WZÓR 3
172 782 z3-cH2Ot3
WZÓR 4
CH2 ·
WZÓR 5
I ch2
WZÓR 6
172 782
WZÓR 7 nr5
WZÓR 8
Z, Z2 \ /
-NH —C — R3
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe związki pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, albo grupę metylową, R2 oznacza ewentualnie w pozycji 2 podstawioną przez grupę metylową grupę imidazol-4-ilową, która dodatkowo w pozycji 1 jest podstawiona
a) przez grupę alkilową o 1 - 7 atomach węgla, która dalej jest ewentualnie podstawiona przez grupę karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, aminokarbonylową, dimetyloaminokarbonylową albo morfolinokarbonylową;
b) przez grupę alkilową o 2 - 4 atomach węgla, która w pozycji 2,3 albo 4 jest podstawiona przez grupę hydroksy, metoksy, 2-metoksyetoksy, dimetyloamino, dietyloamino, pirolidyno, piperydyno, morfolino albo imidazol-1-ilową;
c) przez grupę taką jak 2,2,2-trifluoroetylo, 3,3,3-trifluoropropylo, cyklopropylometylo, cyklobutylometylo, cyklopentylometylo, cykloheksylometylo albo przez grupę 4-fluorobenzylową,
R3 oznacza grupę alkilową o 2 - 4 atomach węgla, grupę etoksylową, etylotio, cyklopropylową albo cyklobutylową, a R4 oznacza grupę karboksylową albo 1H-tetrazolilową, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami lub zasadami.
2. Związki według zastrz. 1, którymi są:
a) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -(2-metoksyetoksy-2-etylo)-imidazol-4-ilo)-berl· zimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
b) 4'-[(2-etylo-4-mety lo-6-( 1 -(2-dietyloaminoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
c) 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -(3-N-piperydynopropylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1 ilo)-metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
d) kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1 -(3-dimetyloaminopropylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
e) kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy'
f) 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-morfolinoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
g) kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -(2-N-pirolidynoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol1-ilo)-metyIo]-bifenylo-2-karboksylowy,
h) 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-(2-N-pirolidynoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifeny 1,
i) kwas 4'-[(2-etylo-4-mety 1 o-6-( 1 -(2-dietyloaminoetylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
j) kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -(3-N:piperydynopropylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidar zol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-(2-N-morfolino-etylo)-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy i jego fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
PL93297472A 1992-01-22 1993-01-20 Nowe zwiazki, pochodne benzimidazolu PL PL172782B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4201554A DE4201554A1 (de) 1992-01-22 1992-01-22 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4219782A DE4219782A1 (de) 1992-01-22 1992-06-17 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1992-08-04 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297472A1 PL297472A1 (en) 1994-01-24
PL172782B1 true PL172782B1 (pl) 1997-11-28

Family

ID=27203316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93297472A PL172782B1 (pl) 1992-01-22 1993-01-20 Nowe zwiazki, pochodne benzimidazolu PL

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0552765B1 (pl)
JP (1) JPH05279341A (pl)
AT (1) ATE141270T1 (pl)
AU (1) AU660209B2 (pl)
CA (1) CA2087800A1 (pl)
CZ (1) CZ394492A3 (pl)
DE (2) DE4225756A1 (pl)
DK (1) DK0552765T3 (pl)
ES (1) ES2093286T3 (pl)
FI (1) FI930236A (pl)
GR (1) GR3021303T3 (pl)
HU (1) HU217816B (pl)
IL (1) IL104485A (pl)
MX (1) MX9300306A (pl)
NO (1) NO303689B1 (pl)
NZ (1) NZ245741A (pl)
PL (1) PL172782B1 (pl)
SK (1) SK394492A3 (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
WO2011002423A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
WO2015004534A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo

Also Published As

Publication number Publication date
ES2093286T3 (es) 1996-12-16
DK0552765T3 (da) 1997-01-13
EP0552765A1 (de) 1993-07-28
NO303689B1 (no) 1998-08-17
MX9300306A (es) 1993-07-01
CA2087800A1 (en) 1993-07-23
NO930205D0 (no) 1993-01-21
ATE141270T1 (de) 1996-08-15
HU9300168D0 (en) 1993-04-28
NZ245741A (en) 1995-07-26
GR3021303T3 (en) 1997-01-31
EP0552765B1 (de) 1996-08-14
AU660209B2 (en) 1995-06-15
HUT63626A (en) 1993-09-28
HU217816B (hu) 2000-04-28
SK279409B6 (sk) 1998-11-04
CZ394492A3 (en) 1993-11-17
IL104485A (en) 1999-10-28
DE59303388D1 (de) 1996-09-19
SK394492A3 (en) 1998-11-04
IL104485A0 (en) 1993-05-13
AU3196293A (en) 1993-07-29
JPH05279341A (ja) 1993-10-26
NO930205L (no) 1993-07-23
FI930236A (fi) 1993-07-23
DE4225756A1 (de) 1994-03-10
FI930236A0 (fi) 1993-01-21
PL297472A1 (en) 1994-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
RU2053229C1 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе
EP0399732B1 (en) Benzimidazole derivatives
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
PL172782B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzimidazolu PL
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JPH0625234A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH06211807A (ja) ベンズイミダゾール類、それを含む医薬組成物及びその製造方法
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
RU2124007C1 (ru) Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives