CZ394492A3 - Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised - Google Patents

Description

Nyní bylo nalezeno·, že nové benzimidazoly obecného vzorce: I ' .........

a jejich soli, zejména pro farmaceutické použití jejich fyziologicky snáSitelné solí s; anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, představují ještě hodnotnější antagonisty angiotensinu, zejména antagonisty angiotensinu II»

Ve výše uvedeném obecném vzorce í znamená

Rj alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,.

R2 popřípadě v poloze 2 alkylovou skupinou .« ’ ~~ ^£

-2uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou οχβζσΙ-4-ylnebo thiazol-4-yl-skupinu nebo popřípadě v poloze 2 alkylovou skupinou s 1 až b atomy uhlíku nebo: fenylovou· skupinou substituovanou imidazol-4-yl-skupinu, přičemž imidazol-4-yl-skupina je poloze’ 1 substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, která v poloze 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo. 7- může být substituována karboxy-, alkoxykarbonyl-, amňinokarbopyly, alkyl aminok ar bony 1-, dialkylaminokarbony1-, morfolinokarbonyl-, thiomorfolinokarbonyl- nebo 1-oxidothiomorfolinokarbonylovou skupinou, alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, která v polotr 2-, 3- nebo 4- je substituována hydroxy-, alkoxy-, alkoxy alkoyy-, di alkyl amino-, _______pyrrolidino-, piperidino- hexamethylenimino-,· morfolino-, thiomorfolino-, l-oxidothiomorfolino- nebo imidazol-1yl-skupinou, alkylovou skupinou, která je substituována trifluoEmethylskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě atomem fluoru nebo chloru, trifluormethyl-, methyl- nebo methoxyskupinami mono- nebo ďisebstituovanou fenylovou skupinou , dále je substituována alkylovou skupinou substituovanou jedn. . nebo dvěma fenylovými skupinami, nebo je substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž pokud není uvedeno jinak, mohou výše uvedené alkylové a alkoxylové části vždy obsahovat, 1 až. 3 atomy uhlíku,

R-j alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxynebo alkylthioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylové části, cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu a ^4 skupinu převeditelnou in vivo na karboxyskupinu, karboxy-, kysno-, 1H-tetrazolyl-, 1-trifenylmethyltetrazolyl- nebo 2-trifenylmethyl-tetrazolylskupinu.

-3Výram skupině, která se převede na karboxyskupinu in vivo může například zahrnovat její estery vzorce

-CO - OŘ*,

-CO-O-(HCR)-O-CO-R^M' a -CQ-O-(HCR)-O-CO-OR* ve kterém

R* znamená álkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 1 sž 6. atomy uhlíku, cykloálkylovou skupinu s 5· až 7 atomy uhlíku, benzyl-, 1-fen.ylethyl-, 2-fenylethyl-, 3-fenylpropyl-, methoxymethyl- nebo cinnamyiskupinu, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R * znamená álkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem·' s 1___až_ .^..at.omy_uhlí-k-u-,—oyk-l-oal-ky-lovou^šků- 7’ pinu_.s.J?- až--7 atomy uhlíku ý feny 1 -, benzyl-, i-fenylethyl-, 2-fenylethyl- nebo 3-fenylpropylskupinu.

Nové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I vykazují cenné, vlastnosti..Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých.R^ znamená na karboxyskupinu in vivo převeditelnou skupinu, karboxy- nebo 1 H-tetrazolylovou'skupinu, vykazují zvláště cenné farmakologické vlastnosti, nebát jsou antagonisty angiotensinu, zejména antagonisty angiotensinu II. Ostatní sloučeniny obecného vzorce I představují cenné meziprodukty pro výrobu uvedených sloučenin. >

Podstatou předloženého vynálezu jsou tak nové výše uvedené benzimidazol.y, přičemž; odpovídající alkoxykarbonylové'sloučeniny představují současně také cenné meziprodukty, jejich použití a jejich výroba.

-4 Další podstatou předloženého vynálezu jsou nová léčiva, která obsahují některou z výše uvedených farmakologicky účinných sloučenin obecného vzorce I nebo odpovídající fyziologicky přijatelnou sůl a zejména jsou vhodná pro léčení hypertonie a srdeční insuficience, dále pro léčbu ischemických, poruch krevního prokrvení, . . myokardiální ischemie (anginy.), pr.o prevenci progrese . .. srdeční insuficience po infarktu myokardu, pro léčbu diabetické nefropatie, glaukomu, gastrointeatilnálních onemocnění a močových cest a jejich výroba.

Pro definici zbytků R^ až R^ přicházejí v úvahu například následující významy pro

R^ atomy vodíku, fluoru nebo chloru, methylová,.ethy-’ lová, n-propylová nebo isopropylová skupina,

Rg oxazol-4-yl-, 2-methyl-oxazol-4-yl-/ 2-ethyl-oxazol4-yl-,._:2-n-propyl-oxazol-4-yl-, 2-isopropyl-oxazol-4-yl-,

2-n-butyl-oxazol-4-yl-, 2-isobutyl-oxazol-4-yl-, 2-npentyl-oxazol-4-yl-, 2-isoam,yl-oxazol-4-yl~, 2-n-hexyloxazol-4-yl-, 2-fenyl-oxazol-4-yl-, thiazol-4-yl-, 2-methyl-thiazoí-4-yl-, 2-ethyl-thiazol-4-yl-, 2-n-pro-. pyl-thiazol-4-yl-, 2-isopropyl-thiazol-4-yl-, 2-N-butyl— thiazol—4-yl-, , 2-isobutyl-thiazol-4-yl-, 2-n-pentylthíazol-4-yl-, 2-isoamyl-thiazol-4-yl-, 2-n-hexyl-thia. z.o.l-4-yj.-^. 2-fenyl-thi_azol-4-yl-1-methyl-imidszol-A-. .. .

• yl-, 1-ethyl-imidazol-4-yl-, 1-n-propyl-imidazol-4-yl-,

1-isopropyl-imidazol-4-yl-, 1-n-butyl-imidazol-4-yl-,

-isobutyl-imidazol-4-yl-, 1-n-pentyl-imidazol-4-yl-,

1-isoamyl-imidezol-4-yl-, 1-n-hexyl-imidazol-4-yl-, 1-nhexyi-a-meťhylAiBiďaiol^-yl-yi -'Ct-methyl-n-pentyl-)-- imidazol-4-yl-, 1-(l-ethyl-n-butyl)-imidazol-4-yl-,

-(1 -methyl-n-hexyl)-imidazol-4-yl-, 1 — (1 -ethyl-n-pentyl )-imidazol-4-yl-, 1-(1-n-propyl-n-butyl )-imidazol--4-yl-,

-51 -n-heptyl-imidazol-4-yl-, 1-ethyl-2~methyl-iaídazol• 4-yl-, 1-n-propyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-isopropyl-2-aiethyl-ioiídazol-4-yl-, 1 -n-but.yl-2-methyl-iaidazol-4-yl-, 1 -isobutyl-2-methyl-i[nidazol-4-yl-, 1-n-pen- . tyl-2-methyl-iaiidazol-4-yl-, l-isoamyl-2-aiethyl-iGiif dazol-4-yl-, 1-n-hexyl-2-methyl-iaidazol-4-yl-, 1-ní heptyl-2-meth.yl-imidazol-4-yl-, 1-cykloprop.yl-aiethyl> imidazol-4-yl-, l-cyklobutylaeth.yl-iíHÍdazol-4-yl,

1-cyklopentylmethyl-iniidazol-4-yl-, 1 -cyklohexylmethylimidazol-4-yl-,. 1 -c.ykloheptylmethyl-imidazol-4-yl-,

-(2-cyklopropylethyl)-iaidazol-4-yl, 1 -(2-cyklobutylethyl)-itaidazol-4-yl-, l-(2-cyklopentylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-.(2-cyklohexylethyl )-imidazol-4-yl-, 1 — t2— c.ykloheptylethýl)-imidazol-4-yl-, l-(3-cyklopropylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-cyklobutylpropyl)-imida- . zol-4-yl, 1-(3-cyklopentylpropyl)-imidazol-4-yl-,

-(3-cyklohexylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1- (3-cyklohep_-_ tylpropyl )-imid.azo-l-4-.yl- 1^Ť272~'_2ltrif luore-thy-D^lai-

.............dazol-4-yl-,' Γ-(J,3,3-trif!uorpropyl)-itnidazol-4-yl-,.

1- bensyl-iniídazol-4-yl-., 1 - (2-fen.ylethyl)-imidazol-4yl-, 1-(3yfenylpr.o.p.y.l)-imidazo'r-4-yl-, .í-(4-fluorbenzyl )-iniidazol-4-yl-, 1 - (4-chlorbenzyl )-itaidazol-4-yl-,

-(3-chlorbenzyí)-imidazol-4-yl-_ř 1 - (4-trifluorniethylbenzyl )-imidazol-4-yl-, 1-(3-methyI-benz.yl )-imidazol4-yl-, .1-(4-{aethvl-benzyl)-i2iidazol-4-yl-, 1 -(3-methoxybenzyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(4-aethoxy-benzyl)-imidazolý 4-yl-, 1 -(3,4-diaethoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,5diaethoxy-benzyl}-ioiidazol-4-yl-, 1-cyklopropylaethyl2- methyl-iaidazol-4-yl-,. 1 -cyklobutylmethyl-2-methyliaidazol-4-yI-, 1 -cyklopentylmethyl-2-aethyl-imid'azol4-yl-, 1-cyklohexylaethyl-2-aiethyl-imidazol-4-yl-_r

-cykloheDtylmethyl-2-methyl-iaidazol~4^r^T~í'-^r(²-·. Hť·.— - -»'·¹—' · * cyklopropylethyl-2-aethyl-iaidazol-4-yl-,.1~(2-cyklobutalethyl )-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1 -(2-cyklopentylethyl )-2-methyl-iaidazol-4-yl-, 1-(2-cyklohexyl_ethyl)-- .-6-2-methyl-iaidazoI-4-yI-, 1-(2-cykloheptylethyl)-2methyl-imidazol-4-yl-, 1 - (3-cyklopropylpropyl )-2-methylimidazol-4-yl-, 1 - (3-cyklobutylpropylj-2-iaethyl~imida zol-4-yl-, 1- (3-c,yklopentylpropyI)-2-methyl-imidazol4-yl-, .1 - (3-cyklohexylpropyl )-2-methyl-iaiidazol-4-yl-, ¹ - (3-cykloheptylpropyI )-2-methyl-Í!nidazol-4-yl-, 1 —(2, . 2,2-trifluorethyl)-2-taethyl-ioidazol-4-yl-,· 1-(3,3,3-- trifluorpropyl )-2-£nethyl-Í!nidazol-4-yl-, 1-benzyl-2- - .

methy I-imidazol-4-yl-, 1- (2-fenyl ethyl )-2-methyl-Í!aidazol-4-yl-, 1 -(3-fenylpropyl)-2-methyl-imidazpl-4-yl-, (4-fluorbenzyl)-2-niěthyl-iiiiidazol-4-yl-, l-(4-chlorbenz.yl)-2-aiethyl-iaiidazol-4-yl-_ř 1-(3-chlorbenz.yl)-2methyl-Ímidazol-4-yl-, 1 -(4-trifluormethylbenzyl)-2methyl^Tffildažol-4-yl·-,'1 -(3-methylbenzyl)-2-methyl“ * imidazol-4-yl-, 1- (4-methylbenzyl)-2-methyl-imidazol4-yl,. 1 - (3-methoxybenzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-,. 1-(4-methoxy benzyl )-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,4dimethoxy-benžyl )-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1 - (3,5-dimethoxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, .1-karboxymethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-karboxyethyl)-imidazol-4-yl-,

1-(3-karboxypropyl)-imičazol-4-yl-, 1 - (4-karboxybutyl )iaidazol-4-yI-, 1-(5-karboxypentyl)-imidazol-4-yl-,

- (6-karboxyhexyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(7-karboxyheptyI)imidazol-4-yl-, 1-methoxykarbonylmethyl-imidazol-4-yl-,

-(2-methoxykarbonylethyl J-imidazol-Aryl-., .1-( 3-me.tho.xykarbonyípropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-methoxykarbonyl. butyl )-imidazol-4-yl-, 1 -(5-methoxykarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-_} 1 - (6-methoxykarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-,

- (7T0iethoxykarbonylheptyl )-imidazol-4-yl-, 1 -ethoxykarbonylmethyl-Ímidazol-4-yl-, 1 - (2-ethoxykarbonylethyl)imidazol-4-yl-, 1-(3-ethoxykarbonylpropyl)-imid azol-4-yl-,

-------1 --(-^-ethoxykarbonyltutyXy-iaiďažoX^A-yi-Vr^^^ětHóxykarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(6-ethoxykarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-ethoxykarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-propoxykarbonylmethyl-imidazol-4-yl-,

-71 -(2-n-propoxykarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-npropox.ykarbonylpropyl )-itnidazol-4-yl-, 1 -(4-n-propoxyk ar bony 1 butyl )-imidazol-4-yl-, 1 - (5-n-propoxyksrbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1- (6-n-propoxykarbonylhexyl )imidazol-4-yl-, 1-( 7-n-propoxykarbonylheptyI )-imidazol-4-yl-, l-isopropoxykarbonylmethyl-ímidazol-4-yl-,

- (2-isopropoxykarbonylethyI )-imidszol-4-yl-_} 1 - (3isopropox.ykarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-_í 1 -(4-isopropoxykarbonylbutyD-imidazol-4-yl-, 1 -(5-isopropoxykarbonylpentyl)-ioidazol-4-yl-, 1- (6-lsopropoxykarbonylhexyl )-imidszol-4-yl-, 1 -(7-isopropoxykarbonylheptyl )imid azol-4-yl-, 1 - amÍnokarbonylmethyl-imídazol-4-yl-,

1- (2-aminokarbonylethyl)-imidazol-4-yl-_> 1 - (3-aniinokarbon.ylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1 - (4-eminokarbonylbutyl )-imidazol~4~yl-_ř 1 -(5-aminokarbonylpentyl)-.imidazol-4-yl-, 1-(6-aminokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-_T 1 - (7-aminokarbonylheptyl )-iaidazol-4-yl-, 1 -methyl atainokarbony lmethyl-imxdazol-4-yl-,—1-(^-methylámlnokarbo·^ ·

- -nylethýl )-imidazol-4-yi-1 - (3-áethyleminokarbonylpropyl )-imidazol-4-yl-, 1 -(4-methylaminokarbonylbutyl)imidazol-4-yl-, l-(5-methyleminokarbonylpeňtýl)-imx- dazol-4-yl-, 1-(6-methylaminokarbonylhexyl)-imidazol4-,yl-, 1 - í 7-methyl aminokarbonylheptyl )-imid ezol-4-yl-, l-ethylaminokarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-ethyl-' ’ aminokarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(3-ethylamino karbonylpropyl )-imidazol-4-yl-, 1 -(4-ethylaminokarbonyl butyl )-imidazol-4-yl-, 1- (5-ethylaminokarbonylpentyl)-iaidazol-4-yl-, 1-(6-ethylaminokarbonylhexyl)imidazol-4-yl-, 1-(7-ethylaminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-propylaminokarbonylaethyl-imidS2ol-4yl-, 1 - (2-n-propylaminokarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, l-(3-n-propylaminokarbon.ylpropyl)-inidazol-4-yl-, 1-(4n-propylaminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1 - (5-n-propylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-propylamínokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(7-n-propylaminokarbonylheptyl)-iaidazol-4-yl-, 1-isopropylaminokarbo-8nylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-isopropylaminokarbonylethyl )-imidazol-4-yl-, 1 -(3-isopropylaminokarbonylpropyl )-imidszol-4-yl-, 1- (4-isopropyleminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-isoprcpylaminok.arbonylpentyl)imidazol-4-yl-, 1- (6-isopropylaminokarbonylhexyl dazol-4-yl-, 1 - (7-isoprop.ylaminok.arbonylheptyl >

dazol-4-yl-, 1-dimethylaminokerbonylmethyl-imidazol4-yl-, l-(2-dimethylaminokarbonylethyl)-imidazol-4-yl, ?

- (3-dimethylaminokarbonylpropyl )-imidazol~4-yl-, 1 - (4dimethylaminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(5-dimethyleminokarbonylpentyl)-iaidezol-4-yl-, 1-(6-dimethylamino* karbonylhexyl )-im.idazol-4-yl-, 1-(7-dimethylaminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl, 1-diethylaminokarbonylmethyl——ί^ΜΌΖθΤ-4-,γΤ—1---(-2-d4-e-thyl-aminok-arbGnyl.-ethy-14-i[iii-—-------------------dszol-4-yl-, 1-(3-diethylanínokarbonylpropyl)-izidaζοΙ-4-yI-, 1 - (4-diethylaminokarbonylbutyl)-imidazol-4yl-, 1 -(5-die’thylaminokárbonylpentyl)-imidazol-4-yl-,

-(6-diethylsminokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-_r 1-(7diethylaminokarbonylheptyl)-imidezol-4-yl-, 1-di-npropylaminokarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1 -(2-di-nprop.ylaminokarbonylethyl )-imidazol-4-yl-, 1 - C3—di-rrpropylaminokarbonylpropyl )-imidazol-4-yl-, 1 -(4-di-npropylaminokerbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-di-n-prop.ylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-di-n-propylaminokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-,1 -(7-di-n-propyl- \ aminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-diisoprópylamňnokarbcnylmethyl-imidazol-4-yl-, 1 - (2-diisoprop.ylaminokarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(3-áiisopropyleminokarbonylpropyl)-ímidazol-4-yl-·, 1-U-diisopropyleminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-diisopropylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1 - (6-diisopropylaminokarbonyl—hexyl-)-imidazol-4-yl--1.-(-7-*diisopr-opy-l.amino.k.ar.bo.nyl-. .. . . ...

heptyl }-imidazo.l-4-yl-, 1 -morfolinokarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1 -(2-morfolinokarbonylethyl)-imidazol-4-yl-,

-(3-morfolinokarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-morfolinokarbonylbutyl )-imidazol-4-yl-, 1 - (5‘^⁰^°l^^nQ^^ar^^c-

-9<»·.· nylpentyl )-iaiidazol-4-yl-, 1 - (6-taorf olinokarbonylhexyl )iaidazol-4-yl-, 1 -(7-morfolinokarbonylheptyl )-iciidazol4-yl-, 1 -thiotnorfolinokarbonylniethyl-iaiidasol-4-yl-,

-(2-thiomorfolinokarbonylethyl )-imidazol-4-yl-, 1 - (3thiomorf olinoksrbonylprop.yl )-imidazol-4-yl-, 1 - (4-thíomorfoliňokarbonylbutyl)-iaidazol-4-yl-, 1- (5-thiomorfolinokarbonylpentyl)-itnidazol-4-yI-, 1 - (6-thioaiorfolinokarbonylhexyl )-iaidezol-4-yi-, 1 - í 7-thíomorf olinokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl^, 1 -oxidothiomorf olinokarboňyImethyl-imidazol-4-yl-, l-(2-oxido.thiomorfolinakarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1 - (j-oxidothiomorfalinokarboaylpropyl )-itaidazol~4-yl-, 1-U-oxidothiomorfolinokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-oxidothiamorfolinokarbonylpentyl)-iaidazol-4-yl-, l-tó-oxidothio(aorfolinokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-oxidothiomorfolinQkarbonylheptyl)-iínidazol-4-yl'-_> 1-karboxymethyl-2-aethyl-iaidazol-4-yl-, 1- (2-karboxy,ethyl )2-methyl-ⁱ-iaidazol-4-yL_}. .1--(3-ksrboxýprópyl )-2-taethy-l- i'QÍďazol-4-ýl—, -1-(4-karboxycutyl )-2-tnethyl-imidazol-4yl-, 1 - (5-karboxypentyl )-2-fflethyl-iiaidazol-4-yl-, i-(6karboxyhexyl )-2-aethyl-imidazol-4-yl-' V- (7-karboxy-heptyr}-2-aethyl-iffiidazol-4-yl-1 -methoxykarbony lmethyl2-methyl-imidazol-4-yl~, 1 -(2-aethoxykarbonylethyl)-2msthyl-iinidazol-4-yl’, 1 -(3-aethoxykarbonylpropyl )-2methyl-iaidazol-4-yl-, 1 -(4-aethoxykarbonylbut.yl )-2fnethyl-imidazol-4-yl-_t 1 - (5-aethoxykarbonylpent.yl )-2methyl-iiaidazol-4-yl-,, 1- (6-methoxykarbonylhexyl )-2me thyl-imid azol-4-yl-, 1 - (7-methoxykarbonylheptyl) -2methyl-iaiidazol-4-yl-, 1 -ethoxykarbonyltaethyl-2-aiethyliaidazol-4-yl-,. 1 -(2-ethox.ykarbOňylethyl )-2-aiethyliaidazol-4-yl-, 1 - (3-ethoxykarbonylpropyl )-2-<nethyl-imidazol-4-yl-, 1- (4-ethoxykerbonylbutyl )-2-methyl-imidazol-4-yl·-, 1- (5-ethoxykarbonylpeniyi )-2-methyl-iaiids-10zol-4-yl-, 1-(6-ethoxykarbonylhexyl)-2-methyl-imid azol4-yl-, 1-(7-ethoxykarbonylheptyl)-2-inethyl-iniidazol-4-yl-,

-n-propoxykarbonylmethyl-2-methyl-iniidazol-4-yl-, 1 - (2-npropoxykarbonylethyl )-2-methyl-Í5iid8Z0l-4-yl-, 1- (3-npropoxykarbonylpropyl )-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-npropoxykarbonylbutyl)-2-methyl-iínidazol-4-yl-, 1-(5-npropoxykarbonylpentyl)-2-aethyl-itnidázol-4-yl-, 1-(6-npropoxykarbonylhexyl)-2-niethyl-X!niáazol-4-?yl-, 1-(7-npropoxykarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-iso- propoxykarbonylmeth.yl-2-methyl-iffiidázol-4-yl-, 1-(2-isopropoxykarbonylethyl)-2-ciethyl-xaiidazol-4-yl-, 1-(3isopropoxykarbonylpropyl)-2-oethyl-íinidazol-4-yl-, ________„

- (4-isopropoxykarbonylbuíyl3.-2-methyl-imxdazól-4-yl-, .,1—b5-is bprbpóxykarbonylpentyl)—2—cae thýl-imid ezol-4.-y 1-,

- (β-isopropoxykarbonylhexyl )-2-aethyl-iniídazol-4-yl-, .

- (7-isopropoxyk.arbonylheptyI)-2-iaethyl-imidazol-4-yl-, 1-smxnokarbonylmethyl-2-aiethyl-iniidazol-4-yl-, 1-(2aminokarbonylethyl)-2-aethyl-iaidazOl-4-yl“, 1 -(3-aminoksrbonylpropyl)-2-methyl-iniidazol-4-yi-, 1-(4-aminokar- . bony1butyl)-2-me thyl-imid az ol-4-yl-, 1 -(5-aainokar bonylpentyl )-2-aethyl-imidazol-4-yl-, 1-to-aainokarbonylhexyl }-2- iaethyl-iaidazol-4-yl-, 1 - (7-aminoksrbonylheptyl )-2~methyl-iaidazol-4-yl-, 1-methylaininokarbonylaethyl-2-aethyl-íaidazol-4-yl-, 1 -(2-methylaminokarbonylethyl )-2-me.thyl^xm-idazoi-4-.yl·-, i-^-methylaainoksrbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1 -(4-methy1 aminokarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-methylaminok ar bony lpěn tyl )-2-methyl-imidazol 4-.yl-, 1 - (6-methylaminokarbonylhexyl }-2-methyl-imÍdszol-4-yl- _r 1 - (7-methylsminokarbonylheptyl )-2-methyl-imidszol-4-yl-, 1-eth,ylaminokarbonylmethyl-2-methyl-iaiid.azol-4-yl·-, T-(2-ethyl.. amxnokarboňylethyÍ)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-ethylaminokarbonylpropyl )-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1 - (4-eth.ylaminokarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-_ř 1 -(5-ethylaminokarbonylpentyl )-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1 - (6-e.thyl-11aainokarbonylhexyl)-2-methyl-iaidazol-4-yl-, 1 -(7-ethylaainokarbonylheptyl }-2-aethyl-iaidazol-4-yl·-, 1 -n-propylaainokarbonylmethyl-2-aethyl-iaídazol-4-yl-, l-(2-npr opyl sminok ar bonyle thyl )-2waethyl-iaidazol-4-yl-,

- (3-n-propal aminokarbon.ylpropyl )-2-aethyl-iaidazol4-yl-, 1-(4 -n>prcpylaminokarbonylbutyl )-2-methyl-iaidazol-4-yl-, 1 - (5-n-propylaminoksrbonylpentyl )-2-aethyliaid azol-4-yl-, 1-(6-n-prop.ylaainokarbonylhexyl)-2aethyl-imidazol-4-yl-_řl-(7-n-propylaainokarbonylheptyl)2-methyl-iaídszol-4-yl-, 1-isopropylaainokarbonylaethyl-2-aethyl-imodazol-4-yl-, 1 - (2-isopropyleainoksrbonylethyl )-2-methyl-iaidazol-4-yl-, 1-í3-isopropylaainokarbonylpropyl)~2-aethyl-imidazol-4-yl-_ř 1 -(4-isopropylaainokarbonylbutyl)-2-aeth.yl-iaidazol-4-yl-,

- (5-is opropyl aainokarbonylpentyl )-2-methyl-iaidazol4-yl- _r 1- 16-isoprop.yleainokarbony lhexyl )-2-aethyl-iaidazol-4-yl-_ř 1-í7-ísopropylsainokarbonylheptyl)-2aethyl-iínidazol-4-yl-,,-.l--d-iaethyl-aalnĎ'karbony’íaethyl-— -2-áethyÍ-iaidazol-4-yl-7 T-CŽ-diaethylaainokarbonylethyl )-2-methyl-iaidazol-4-yl-, 1-(3-diaethylaainokarbonylpropyl )-2-aethyl-iaidazqI-4-yl-_r 1 - (4-diaethylaminbkarbonylbutyl )-2-aeth,yl-iaidazol-4-yl-, 1 - (5-dime thyl aainokarbonylpentyl }-2~methyl-iaidazol-4-yl-, 1-(6-disiethyl aminokarbonylhexyl )-2-aethyl-iaidazol-4-yl-, 1 - (7diaethylaainokarbonylheptyl )-2-aethyl-iraidazol-4-yl-,

-diethylaainokarbonylaethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-,

- (2-diethylaminokarbonylethyl )-2-aeth.yl-iaidszol-4-yl-,

- (3-diethylaaiň'okarbonylpropyI )-2-aethyl-imidazol-4-yl-,

- (4-diethylaminokerbonylbutyl }-2-aethyl-imidazol-4-yl-,

- (5-diethylaainokarbonylpentyl )-2-aethyl-imidazol-4-yl-, i - (6-diethylaainokarbonylhexyl)-2-methyl-iaidazol-4-yl-, ·

- (7-diethyl aainokarbon.ylheptyl )-2-ae±hyl-imid azol-4-yl-, 1-di-n-propylamínokarbohylmethyl-2-aethyl-iaidazol-4-yl-,

- (2-di-n-propylaminokarbonylethyl )-2-aéthyl-imidszol4-yl-, 1-(3-di-n-propylaainokarbonylpropyl)-2-aethylⁱ-12imidazol-4-yl-, 1 - (4-di-n-propylaminokarbbnylbutýl )-2methyl-imidazpl-4-yl-, 1 - (5-di-n-propylani^:nokarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl·-, 1 - (6-di-n-propylsainokarbonylhexyl)-2-měthyl-imidázpl-4-yl-, 1-(7-di-npropylaminpkarbonylheptyl )-2-methyl-ímidazPl-4-yl-,

-diišopropylaminókarbpnylmethyl-2-methyl-iEnidazpl-4-yl,

- (2-diisopropylaminokarbonylethyl)-2-methyl-imidazol4-yl-, 1 - (3-áiisopropylaminokarbonylpropyl )-2-methylimidazol-4-yl-, 1 - (4-diisopropyl.aminokerbonylpentyl)2-methyl-imidazol-4-yl-, 1 - (5-diisopropylaminokarbonylpentyl )-2-methyl-imÍdazpl-4-yl-, 1 -(6-diisopropýlaminokarbonylhexyl)-2-Giethyl-imidazpl-4-yl-, 1-(7-mo.rfolinokarbonylheptyl)-2-methyl-imidazpl-4-yl-, 1-thio—-----—_£aorřol·inΌkarbonyIIIιethyl·-2-me.'thyl^L-i-ml·dazol--4-yl·-^“1—(-2— --thiomprfolinpkarbpnyl'ethyl )-2-aethyl-imidazOl--4-yI-,

- (3-thÍPmprfplinQkarbonylprPpyl)-2-me;thyl-imidezol-4-yl-,

1- í4-ťhiomprf’plinók’arboňýlbuťyl )-2-Qethýl-imidažPl4-yl-₍ 1 - (5-thiamorfolinokarbonylpentyl )-2-meth,yl-imIdazol-4-yl-_ř 1-(6-thiomorfolinokarbonylhexyl }-2-inethyl- imidazol-4-yl-, 1 -(7-thiomorfolinokarbonylheptyl)-2methyl-imidazol-4-yl-, 1-oxidothiomorfolfinokarbonylmethyl-2-methyl-iaiidazol-4-yl-_> 1 - (2-oxidothiomorf olinok.arbonylethyl)-2-methyl-imÍdazol-4-yl-, 1-(3-oxido- thiomorfolinokarbonylpropyl )-2-methyl-imidezol-4-yl-,

- (4-oxidothiamorfolinokarbonylbuJyl)-2-methyl-imidazol4-yl-, 1 -(5-oxidothiomorfolinokarbonyípentyl )-2-methylimidazol-4-yl-, 1-(β-oxiďothipmorfolinokarbonylhexyl)2- methyl-Ímidazol-4-yl-, 1 - (7-oxidothiomorfolinokarbonylheptyl )-2-methyl-imid azol-4-yl-, 1 - (2-hydroxyethyl )imidazol-4-yl=1 - (3-hydroxypropyl )-imidazol-4-yl-,

1- (4-hydroxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1 - (2-methoxyethyl·)__...... i_mid.az o.l-^4-yl-,._ _1.=_( 3=-.me-tho.xy_pr.o.py.1 )j=.imi d ezo.l-4-yl-______________

- (4-methoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(2-ethoxyethyl)imidazol-4-yl-, 1-(3-ethoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-ethoxybatyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-propoxyethyD-imi

-13dazol-4-yl-, 1-(3-n-propoxypropyl)-imidazol-4-yl-_ř 1 - (4-n-propoxybutyl )-imidazol-4-yl-, 1 - (2-isopropoxyethyl )-imidazoi-4-yl-, 1 -(3-isopropoxypropyl )-imidazol-4-yl-, 1 -(4-isopropoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2inidazol-1-yl-ethyl)-imidazol-4-yl-, 1 -(3-imidazol-lyl-propýl )-iaidazol-4-yl-, 1-(4-ifflidazol-1-yl-butyl)iaidazol-4-yl-, 1-(2,2-difenyl-ethyl)-iaiidazol-4-yl-,

-(3,3-difenyl-propyl )-iniidazol-4-yl-, 1 - (4,4-dif enylbutyl )-imidazol-4-yl-, 1 - ('2-hydroxýeth.yl )-2-methyÍ-imidazol-4-yl-, 1 -(3-hydroxypropyl)-2-methyl-iaiidazol-4,yl-, 1-(4-hydroxybutyl)-2-tnethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2aethoxy-ethyl)-2-áethyl-imidazol-4-yl-, 1 -(3-aethoxypropyl )-2-methyl-imidazol-4-yI-, 1 -(4-aethoxybutyl )-2niethyl-ioiidazol-4-yl-, 1- (2-ethoxyeth,yl )-2-aethyliaidazol-4-yl·-,. 1- (3-ethoxyprópyl )-2-aethyl-imidazol-. 4-yl-, 1 -(4-ethoxybút.yI)-2-taethyl-iaidazol-4-yl-,

-(2-n-prbpoxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1 -(3-n-pro poxypropyl)-2-methyl-iinidazol-4-yl-, 1 -(4-n-propox;y-_ butyl )-2-áethýl-iaidazpl-4-yl-.,^ 1-.(2-isopropoxyethyl)-2-nethyl-imidasol-4-yl-_r 1-(3-isopropoxypropyl)-2methyl-iaidazol-4-yl-, 1 -(4-isopropoxybutyl )-2-aethyl -i a i daz o i-4-yl-', . 1 - (2-iinídažol-l -yl-ethyl )-2-methylinidazo2-4-yl-, i - (3-iaidazol-1 -yl-propyl )-2-methylimidazol-4-yl-, 1 - (4-imidazol-1 -yl-butyl )-2-fnethyl-iniidazol-4-yl-, 1 - (2,2-difenyl-ethyl )-2-methyl~imidazQl4-yl-, 1 - (3,3-dif enyl-propyl )-2-methyl-iaidazol-4-yl-,

- (4,4-dif enyl-butyl)-2-ae thyl-iaidazo.l-4-yl-, 1 -/2-(2methoxyethoxy)-ethyl/-imidazol-4-yl-, 1 -/3-(2-methoxyethoxy )-propyl/-imidasol-4-yl-, 1 -/4-(2-methoxyethoxy )butyl/-imidazol-4-yl-, 1 -/2-(2-ethoxyethoxy )-ethyl/imid azol-4-yl-, 1 -/3- (2-ethoxyethoxy )-propyl/-xaiid azol-4-yl-, 1-/4-(2-ethoxyethoxy )-but.yl/-imidazol-4-yI-, 1-/2- (2-n-propoxyethoxy )-ethyl/-im.idazol-4-yl-, 1-/3- (2n-propoxyethoxy)-propyl/-imidazol-4-yl-, 1-/4-(2-npropoxyethoxy )-butyl/-iaiidazol-4-yl-, 1S-/2-(2-isopropoxyethoxy )-ethyl/-imidazol-4-yl-, 1 -/3-(2-isoprpp.oxy-14ethoxy )-prop.yl/-iniidazol-4-yl-, 1-/4-(2-xsopropoxyethoxy )-butyl/-imidázbl-4-yl-, 1 -(2-dimethylsainoethyl)xmidazol-4-yl-, 1 -(2-diethylanino-ethyl)-imidazol-4-yl-,

- Í2-di-n-propylaaino-ethyl)-Í£nidazol-4-yl-, 1-(2-diisopropylaa’iňo-ethyl)-iciidS3ol-4-yl-, 1 - (j-diaethylsmino-propyl )-imidazol-4-yl-, 1- (3-<3iethylamxno-propyl ) imiďazoi-4-yl-,'1-(3-di-n-propyXámino-propyl)-imiďazól- 4-yl-, 1 -(3-diisppropylamino-propyl)-imidazol-4-yl-, l-(4-diaethylaaino-butyl)-iaidazol-4-yl-, 1 - (4-di...... ethyl aaino-.butyl )-iaidazol--4-y.l- , 1 - (4-di-n-propylami— no-b'utyl )-imxdszol-4-yl-, 1-(4-dixsopropylamino-butyl)imidazol-4-yl-, 1- (2-morfolino-ethyl)-imidazol-4-yl-,

- (j-morfolino-propyl )-imidazol-4-yl-_t 1-(4-morfoli-____ no-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-pyrrolidinp-ethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-pyrrolidino-propyl)-imidazol-4-yl-,

...1 -.(.4--pyrrolidxno-butyl)-iaxd-azol-4-yl-, 1-(-2-p-iperi-dino-ethyl )-imidazol-4-ýl-, 1—(3-piperidino-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-piperidino-butyl)-imidazol-4-yl-,

1-(2-hexamethylenimino-ethyl-)-imidazol-4-yl-,' 1-(3hexsme.thyleniaino-propyl )-imidazol-4-yl-, 1 - (4-hexamethylenimino-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-thiomcrfolino-ethyÍ)-imidazoÍ-4-yl-, l-(3-thiomorfolino-propyl·)imidaz.oÍ-4-yl-, 1 - (4-thiomorfolino-butyl4-imidazol-4-yl-,

-/2- (1’-oxido-thomorfolino )-ethyl/-imidazol-4-yl-, • · *»

-/3- (1-cxido—thiomorfol-intf)-propyl/-imi-d-azol-4-yInebo 4-/4-oxido-thiomorfolino)-butyl/-imidazol-4-ylskupinu, .... .... - - -· · pro R-j ethyl-, η-propyl-, ísopropyl-, n-butyl_T, isobutyl-, terc.butyl-, cykloprop.yl-, cyklobutyl-, ethoxy-, η-propoxy-, .isopropoxy-, .ethylthio-, n-propylthio~ nebo isbpropylthioskupinu a pro R^hydroxykarbony1-, methoxykarbony1-, ethoxykarbo n.yl-,' n-propyloxykarbonyl-, isopropyloxykarbonyl-, n-butyloxykarbonyl-, isobutyloxykarbonyl-, terč.butyloxykarbonyl-, n-pentyloxykarbonyl-, isoamyloxykarbonyl-, n-he-15xyloxykarbonyl-, cyklopentyloxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyl-, benzyloxykarbon.yl-, 1-fenylethyloxykarbonyl-, 2-fenylethyloxykarbonyl-, 3-fenylpropyloxykarbonyl-, methoxyniethoxykarbonyl-, cinnamyloxykarbonyl-,· acetoxyme thoxyk ar bonyl-, propionyloxyiae thoxyk arbonyl-, n-but.yryloxymethoxykarbonyl-₁ isobutyryloxymethoxykarbonyl-, n-pentanoyloxymethoxykarbonyl-, isopentanoyloxymethoxykarbonyl-, pivaloyloxymethoxykárbonyl-, n-hexanoyloxymethoxykarb.onyl-, cyklopentanoyloxymethoxykarbonyl-, cyklohexanoyloxymethoxyk arbonyl-, fenylacetoxymethoxykarbonyl-, 2-fenylpropionyioxymethoxykarbonyl·-, 3-fenylpropionyloxymethoxykarboňyl-, 4-fenylbuty ryl oxyme thoxyk arbonyl-, benzoylmethoxykarbonyl-,.

-ace taxy ethoxyk ar bony 1-, 1 -propionyloxyethoxykar bonyl-?,

-n-butyryloxyethoxykarbonyl- 1-isobut.yryloxyethoxy~ karbonyl-, 1-n-pentanoyloxyethoxykarbonyl-, 1-isoperitanoyloxyethoxykarbonyl-, 1-pivaloyloxyethoxyksrbonyl-,'

-n-hexanoyloxyethoxykarbonyl-, 1 -cyklopentanoyioxy.. . - - - ethoxýkarbonyl-, -1 -cýklohexanoyloxyethoxykar bonyl-, .

-feňylacet oxy ethoxýkarbonyl-, 1- (l-fenylpropi.onyloxy )-ethoxýkarbonyl-,. 1-(2-fenylpropionyloxy)-ethoxy.. karbonyl-, 1-(3-fenylbut,yryloxy)-ethoxykarbonyl-, 1-benz oy1oxy e thoxy k ar bonyl-, me thoxyk ar bony 1 oxy tne thoxyk arbonyl-, ethoxykarbonyloxymethoxykar bonyl-, n-propyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-,. isopropyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, n-butyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, isobutyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, terč. butyloxykarbonyloxymethyloxykarbonyl-, n-pentyloxykarbonyl oxyme thoxyk ar bonyl-, isoamyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, n-hexyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, cyklopentyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbon.yloxymethoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyloxyme thoxyk ar bony 1-, 1 -fenyle thoxyk ar bony loxyme thoxyk ετbonyl-, 2-f enylethoxykarbonyloxymethoxykarbonýl-, 3fenylpropyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, cinnamylóxyk arbonyl oxy me thoxyk ar bonyl-,. 1-(methoxykarbonyloxy)-16ethoxykarbonyl-, 1-íethoxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1-(n-propyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbon.yl-, l-(isopropyloxyk ar bonyloxy )-ethoxykarbon.yl-, 1 - ín-butyloxykarbonyloxy )-ethoxykarbonyl- , 1 -íisobutyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1 -íterc.butyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl-, 1 - (n-pent.yloxykarbonyloxy )-ethox,yksrbonyl-, 1-(isoamyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-,

1- (n-hexyloxykarbonyloxy )-ethoxyk.arbonyl-, 1 - (cyklopentyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, cyklopentylkarbonyloxymethoxykarbonyl-, 1-(benz.yloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1 -(1-fenylethoxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, —1—( 2- f e ny X e t h c xy k ar b o ny1oxy) - etho xy k ar b o nyl -, —1-(-3--— fenylpropyloxykarbonyioxy)-ethoxykarbonyl-, 1-ícinnamyloxykarbonyloxy )-ethoxykarbonyl-, kysno-, 1H-tetrsz'o'lyl-, 1 -trífenýlinethyl-tetrazólyl- nebo 2-trifenylmethyltetrazolylové skupiny.

Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých až mají dříve uvedený význam a je v poloze 6 benzimidazolovéha kruhu, zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená

Hj atom vodíku nebo atom chloru- nebo methylovou skupinu,

R2 popřípadě v poloze 2 methyl- nebo fenylovou skupinou substituovanou oxazol-4-yl- nebo thiazol-4-yl-skupinu nebo popřípadě v poloze '2 methylovou skupinou substituovanou imidazol-4-yl-skupinu, která v poloze 1 může . ..... bý_t._..sub.s-tit.uo.v.ána .alkylovou-skupinou- s-1 -ež ~7--atomy uhlíku,která v poloze 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7může být substituována karboxy-, methoxykarbonyl-, aminokerbonyl-, methylaminokarbonyl-, ethylaminokarbonyl-, n-prop.ylaminokarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, morfo-17· linokarbonyl-, thiomorfolinokarbonyl- nebo 1-oxido-thiomorfolinokarbonylskupinou, alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, která v poloze 2-, 3- nebo 4- je substituována hydroxy-, methoxy-, 2-methox.yethoxy-, dimethylaaino-., die thy lamino-, pyrrolidino-, piperidino-, aoríolino- nebo imidazol-1-yl-skupinou, nebo je substituována 2,2,2-trifluorethyl-, 3,3,3-trifluorpropyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylmethyl-, cyklopentylmethyl-, cyklohexylmethyl·-, benzyl-, 2-fenylethyl-, 4-fluorbenzyl-, 3-chlorbenzyl-, 4-methylběnzyl-,

4-trifluormethylbenzyl-, 3,5-dimethoxybenzyl- nebo

2,2-difenylethylskupinou,

Ββ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxy- nebo alkylthioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylové části, cyklopropyl- nebo cyklo.butyl—- —· skupinu a . --· -------------------- ......-·'· - znamená skupinu převeditelnou in vivo na karboxy- . skupinu, karboxy-· nebo IH-tetrazolýlskupinu,· a jejich soli, zejména pro farmaceutické použití jejich . . . fyziologicky přijatelné soli s· anorganickými nebo .orgay nickými kyselinami nebo bázemi.

Zvláště výhodné jsou z výše uvedených sloučenin obecného vzorce i ty, ve kterých flj znamená atom vosíku nebo methylskupinu, &2 znamená popřípadě v poloze 2 methyl- nebo fenylskupinou substituovanou oxazol-4-yl- nebo thiazol-4-ylskupinu, nebo popřípadě v poloze 2 methylskupinou substituovanou imidazol-4-yl-skupinu, která v poloze 1

-15může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být v poloze' 1-,' 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7- substituována karboxy-, methoxykarbonyl-, dimethylaminokarbonyl- nebo morfolinokarbonylskupinou, alkylovou skupinou se- 2 až 4 atomy uhlíku, která v poloze 2-, 3- nebo 4- je substituována hydroxy-, methoxy-, 2-methoxyethoxy-, dimethylsmino-, diethy lamino-, p.yrroličino-, piperidino-, morfolino- nebo imidazol-1-yl-skupinou,

2,,2,2-trifluorethyl-, 3,3,3-trifluorpropyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylmethyl-, cyklopentylmethyl-, cyklohexylmethyl-, benzyl- nebo 4-fluorbenzylskupinou, fi-j znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ethoxy-, ethylthio-, cyklopropyl- nebo cyklobutylskupinu a- - .....

3^ znamená karboxy- nebo 1H-tetrazoylskupinu, zejména ty ze sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých-.31 až 3^ mají výše uvedený význam a 32 je v poloze 6, a jejich soli, zejména pro farmaceutické použití jejich, fyziologick?/ přijatelné- soli s anorganickými nebo or-ga^ nickými kyselinami nebo. bázemi.

Jako zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I je možno uvést:

(a) kyselinu 4*-/(2-η-ρΓοργ1-4—methvl-6-(1-methyl-imiďazoÍ-4-yl)-benzimiďazol-1 -yl )-methyl/-bif enyí-2karboxylovou,

-19(b) 4'-/(2-n -propyl-4-methyl-6-(1-isopropylimida2ol-4-yl)-benzimidazoi-1-ylu-methyl/-2- (1 Htetr azol-5-yl )~bif enyl, (c) kyselinu 4*-/(2-n-propyl-4-methy 1-6-(2-methyl-oxazoí-4-yl )-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2karboxylovou, (d) kyselinu 4*-/(2-ethoxy-6-(l-isopΓopyl-imidazol-4.yl )-benzimida2ol-l ~yl)-methyl/-b.ifenyl-2-karboxylovou, (a) kyselinu 4 *-/í2-n-propy tyl-imidazol-4-yl)-benz b i ř e ny 1 - 2 - k ar b o xy 1 o v o u,

-4-methyi-ó- (1 -o.yklohepai d az o1-1-y14-ae thy1/(f) kyselinu 4*-/(£-n-propy 1-4-aethyI-ó bony lme-thy-1-iiiid ás’c í -4-y 1 benzinii methyl/-bifenyi-2-karboxylovou a (g) kyselinu. .4 '-/(2-n-própyl-4-methy1-6-(1- (3-dimethylaminopropyl)-imidazol-4-yl )-benzi'midszol-1 -yl)-.......

methyl/-bifenyl-2-karboxylovou, s jakož i jejich soli, zejména pro farmaceutické použití jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými # nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

?odle vynálezu je možno uvedené sloučeniny připravit následujícími způsoby;

a) cyklizací popřípadě v reakční směsi připravené sloučeniny obecného vzorce H

ve kterém- ......

R₁ a ^2 mají výše uvedený význam, jeden ze -zbytků X₁ nebo Yj představuje skupinu obecného vzorce

a druhý sa.-zbytků nebo Y₁ představuje skupinu obec něho vzorce

-NH - C - fi-j

Λ přičemž ís

-R-j a R^ mají dříve' uvedený význam,.....

R^ znamená atom vodíku nebo R^CO-skupinu, přičemž R^ mé dříve uvedený, význam, . . . ,

Zj a ^2, které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají. popřípadě substituované aminoskupiny nebo popř_í-_ _ ______ pádě alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku substituované hydroxy- nebo merkaptoskupiny nebo znamenají Ζ^ a Z2, spolu atomem kyslíku nebo síry, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou

-21iminoskupinu, alkylendioxy nebo alkylendithioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku.

Cyklizace se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je ethanol, isopropanol, ledová kyselina octová, benzen, chlorbenzen, toluen·, xylen, glykol, glykolmonůmethylether, dieth.ylenglykoldimethylether, sulfolan, dimethylformamiď, tetralin· nebo v přebytku acylačního činidla použitého pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, např. v odpovídajícím nitrilu, anhydridu, halogenidu kyseliny, esteru nebo amidu, například¹ při teplotách mezi 0 a 250 °C_r výhodně však při teplotě varu reakční směsi, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla jako je fosforoxychloriď, thionylchloriď, sulfurylchloriď, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková·, kyselina fosforečná, kyselina polyfO3fprečné,...snhy.drid kyseliny octové,— nebo popřípadě-také za přítomnostl 'báze’jako je- ethylát draselný nebo terč.butylát draselný. Cyklizece-však může být provedena také bez rozpouštědla.a/nebo kondehzač- hího činidla. ‘ . Zvláště-výhodně- se však reakce provádí ták, že se sloučenina obecného vzorce II připraví v reakční směsi redukcí odpovídající o-nitro-aminosloučeniny popřípadě za přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce R-jCOOH nebo ac.ylací odpovídající o-diaminosloučeniny.

Rři přerušení redukce nitroskupiny ve stupni hydroxylaminu se po·následující cyklizaci získá N-oxiď sloučeniny obecného vzorce I. Takto získaný N-oxiď se potom převede redukcí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I.

-22Následující redukce získaného N-oxidu vzorce 1 se výhodně provádí v rozpouštědle jako je voda, voda/eth nol, methanol, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamiď vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je Raney-nikl, platina nebo palladium/uhlí, kovy jako je železo, cín nebo zinek za přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, solemi jako je síran žele2natý, chlorid oínatý nebo dithioničitarrsodný, nebo hydrazinem''z a. přítomnosti’ .’ Raney-niklu při teplotách mezi 0 a 50 θΟ, výhodně však při teplotě místnosti,

b) reakcí benzim-idazolu obecného vzorce III

R '3 (III),

-23(IV)

ve kterém

R4 má výše definovaný význam a

Z} představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, napr. atom chloru, bromu nebo jodu . nebo substituovaná sulfonyloxyskupina, nepř·, methansulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupina. .

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, di.ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid,' di- ” methylformamid nebo benzen,, .popřípadězapřítomnosti činidla, které váže kyselinu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, terc.butylát draselný, hydrod sodný, triethylsmin nebo pyridin, přičemž poslední dvě látky mohou být současně také použity jako rozpouštědla, výhodně při .teplotách mezi 0 a 100 °G .např.-při teplotách mezi teplotou místnosti a 50 °C.

Při reakci se výhodně získá směs 1- a 3-isomerů, ze které se potom krystalizací nebo chromatograficky za použití nosiče.jako je silikagel nebo oxid hlinitý, oddělí odpovídající 1-isomer,

c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve které R4 představuje karboxyskupinu se převede sloučenina obecného vzorce V

ve kterém - -Rj až Rj mají dříve uvedený význam a

R4 představuje skupinu převeditelnou hydcolýzou, termolýzou- nebo_h?/drogenolýzou, na karboxyskup.inu.____„___________

Například mohou být funkční deriváty karboxyskupiny jako její nesubs tituované' amidy, estery, thiolestery, orthoestery, iminoethery, amidinjr nebo anhydridy nitrilová skupina nebo tetrazolylová skupina, být převedeny ná karboxyskupinu pomocí hydrolýzy·,' es ter a terciárními alkoholy, např·. terč.butylester, pomocí termolýzjr lze převést na karboxyskupinu a ester s.ar.alkanoly, např. benzylester lze převést na karboxyskupinu pomocí hydrogenolýzy.

Hy.drolýza se výhodně provádí bud za přítomnosti kyseliny jako je. kyselina chlorovodíková, kyselina fas forečná, kyselina-trichloroctová nebo kyselina trifluoroctová za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je: voda, voda/methanol, ethanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, voda/dioxan,' methylenchloriď nebo chloroform při teplotách mezi -10 a 120 °G, např. pří teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Při hydrolýze za přítomnosti organické kyseliny jako je kyselina trichloroctová nebo kyselina trifluoroctová se mohou popřípadě' přítomné', alkoholické hydroxyskupiny současně převést na odpovídající acyloxyskupinu

-25jsko je trifluoracetoxyskupina.

Jestliže ve sloučenině obecného vzorce V znamená kysno- nebo, aminokarbonylskupinu, mohou být tyto skupiny převedeny na karboxyskupinu také dusitanem, např. dusitanem sodným, za přítomnosti kyseliny jako je· kyselina sírová, přičemž se tato výhodně současně použije jako rozpouštědlo, při teplotách mezi 0 a 50 °C.

Jestliže ve sloučenině obecného vzorce V znamená například térc.butyloxykarbonylskupinu, může být. terc.butylskupina odštěpena také tepelně popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchloriď, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan, a výhodně za přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je kyselina p-toluensulf onov.á, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfbsfor.eč·------ná' pří teplotě varu použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 °0 a 100 °C.

Jestliže znamená' ve sloučenině obecného vzorce 7 například benzyloxykarbonylskupinu, může být benzylová skupina odštěpena také hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium na uhlí, ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethanol/voda,. ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo dimethylformamid, výhodně při teplotách mezi 0 a 50 °C, např. při teplotě místnosti, a tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Při hydrogenolýze mohou být současně jiné' zbytky, např'·. nitroskupina na aminoskupinu, benzyloxyskupins na hydroxyskupinu, vinylidenová skupina na odpovídající alkylidenovou.skupinu nebo Skupina skořicové kyselina na odpovídající skupinu kyseliny fenylpropionové, redukovány

-26nebo hshrazeny atomem vodíku, napr. atom halogenu atomem vodíku,

ď) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde 3^_ představuje 1K-tetrazolylskupinu se provede odštěpení- chránícího zbytku sloučeniny obecného vzorce^- VI

ve kterém .

·. .3^., H₂ a 3^. mají výše definovaný význam a představuje IH-tetrazolylovou skupinu chráněnou v poloze 1 nebo 3 chránící skupinou.

Jako chránící skupina přicházejí v úvahu trifenylmethyl-, tributylcín- nebo trifenylcínová skupina.

Odštěpeni použité chránící skupiny se výhodně provádí za'přítomnosti halogenovodíku, výhodně za přítomnosti chlorovodíku, za přítomnosti báze jako je hydro-----xiď- sodný - nebo - al-k-ohol-ick-ý-amoni-ak -ve -vhodném -roz-po-u-š--—- - -- -^: tědle jako je methylenchlorid, methenol, methanol/smoniak, ethanol nebo isopropaiol při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně však při teplotě místnosti, nebo také v případě, že reakce byla provedena v alkoholickém

-27amoniaku, při zvýšených teplotách, např. při teplotách mezi 100 a 150 °C, výhodně při teplotách me2i 120 a 140 °C.

e) Rro výrobu sloučeniny.obecného vzorce I, kde R^ představuje 1 H-tetraz.olylovou skupinu se provede reakce sloučeniny obecného vzorce VII

ve kterém _R^. až Ry-mají dříve definovaný význam, s s kyselinou azidovodíkovou nebo jejími solemi.· . .. ... .

....Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je benzen, toluen nebo dimethylformaaid při teplotách mezi 80 s 150 °C, výhodně při 125 °C. Výhodně se přitom kyselina azidovodíková bud uvolňuje během reakce: z azidu alkalického kovu, např. z azidu sodného, za přítomnosti slabé kyseliny jako je chlorid amonný nebo se- tetrazolidová sil získaná v reakční směsi při reakci soli kyseliny azidovodíkové , výhodně s azidem hlinitým nebo . ” tributylcínazidem, které je účelně možno vyrobit v reakční směsi reakcí chloridu hlinitého nebo tributylcínchloridu s azidem alkalického kovu jako je. azid sodný,

-28potom okyselením zředěnou kyselinou jako je 2N kyselina chlorovodíková nebo 2N kyselina sírová, uvolní.

Získá-li se způsobem podle vynálezu sloučenin.^ obecného vzorce I, kde R^ představuje' karboxyskupinu, může se tato prostřednictvím přeesterifikace převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X, kde R^ představuje skupinu'převedltelnou in -vivo na karboxyskupinu, nebo získá-li se způsobem podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde Rg představuje imida20l-4-yl^kupinu^_rJcXerá_j_e_v_,po.l.oze_J—subs-tiiuov-ána-al kýlovou -—— skupinou, se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž je alkylová skupina v poloze 2, 3 nebo 4 substituována alkoxy- nebo alkoxy al-koxy skup inou; -může’ být tato převedena pomocí ' etherového Štěpení na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které představuje imidazol-4-ylskupinu, která je substituována v poloze 1' alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíků, přičemž alkylová skupina je substituována v poloze 2, 3 .nebo 4 hydroxyskupinou.

/

Převedení karboxylové skupiny na skupinu, která s-e metabolicky přemění . na karboxyskupinu,' se provádí účelně esterifikací odpovídajícím alkoholem nebo odpovídajícím reakce schopným acylderivátem, výhodně v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je vody, methylenchloriď, chloroform,ether, tetrahydrofuran, ďi- ......

oxan:.nebo dimethylformamid nebo v přebytku acylačního činidla jako rozpouštědla popřípadě za přítomnosti_ky_er_______ linu aktivujícího nebo vodu odnímajícího prostředku jako je thionylchloriď, s anhyčridy, estery nebo halogenidy popřípadě za přítomnosti anorganické nebo terciární . organické báze jako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin, přičemž dvě

-29poslední látky současně mohou také sloužit jako rozpouštědlo, při teplotách mezi -25 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 80 °C.'

Následně prováděné etherové štěpení se provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. vodě, směsi isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina jočovodíková nebo bromóvodíková, výhodně však pod'vlivem Lewisovy kyseliny jako je fluorid boritý,'bromid, boritý, dimethylborbromid nebo. chlorid hlinitý ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform,, nebo pomocí bromtrimethylsilanu , jodtrimethylsilanu nebo chlortrimethylsilanu ve vhodném rozpouštědle jako je ⁴ acetonitril, dichlormethan nebo chloroform při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při 20 °C a potom se zpracuje-s vodou.

Při výše popsaných reakcích mohou být popřípadě přítomné reaktivní skupiny jako hydroxy-, amino-, nebo alkylaminoskupiny během reakce chráněny, obvyklými chránícími skupinami, které mohou být po reakci opět od- štěpeny. · *?ako příklady chránící skupiny přicházejí pro hydroxyskupinu v úvahu například trimethylsil.yl-, acetyl-, benzoyl-, methyl-, ethyl-, terč.outyl-, benzyl- nebo nebo tetrahydropyranylskupina a jako chránící skupiny pro amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu acetyl-, benzoyl-, ethoxykarbonyl- nebo benzylskupina.

Popřípadě následné štěpení použité chránící skupiny se výhodně provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydro- furanu/vočě nebo dioxanu/vodě,za přítomnosti kyseliny

-30jako je. kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírovánebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách'mezi 0. a 100 °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Odštěpení be.nzylového zbytku se však provádí výhodně hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti'katalyzátoru jako- je palladium na uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová popřípadě za přídavku..kyseliny ' jako je kyselina,chlorovodíková při teplotách mezo 0 a 50 °C, výhodně však při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, výhodně však 0,3 až 0,5 MPa.

~Z~*takto získané směsi 1-,. 3-isomerů sloučenin obecného vzorce I se potom výhodně chromatograficky za -použití nosiče .j.ako-je-silikagel nebo oxid hlinitý oddělí 1-isomer. - .

Bále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I převedeny na své adiční sole s kyselinami, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková.,. kys-el-ina sírová', kyselina- fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Mimoto je možné takto získané nové sloučeniny obecného vzorce 1, v případě, že tyto obsahují karboxy- _____ nebo 1 E-t.etrazolylovou^skupinu,-·-popřípáďě^potom převést ..n.a-jej-i-chsoTi s anorganickými nebo organickými bázemi, pro farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné solí. Jako báze zde přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a tríethanolamin. .

-31Jako výchozí látky použité sloučeniny obecného vzorce I,IIjsou částečně známy z literatury nebo je možno je získat způsoby z literatury známými.

. Sloučenina obecného vzorce II se tak získá například alkylací odpovídající o-aminoscylamino-sloučeniny obecného vzorce IV. Pro tuto reakci potřebná .o-aminoacylaminosloučenina se získá redukcí odpovídající o-nitro-acylamino-sloučeniny, která se získá nitrací odpovídajícího- acylaminoacetofenonu, potom převedením získaného o-nitro-acylamino-acetofenonu na odpovídající > -bromacetofenon, následující, cyklizaci '„<> -brom-acetofenonu pomocí příslušného amidu kyseliny a následující redukcí nitroskupiny. Před redukcí nitroskupiny se může takto získaná oxazol-4-yl-sloučenina pomocí odpovídá- ; jícího aminu, výhodně amoniaku, za tlaku převést na odpovídající imidazol-4-yl-sloučeninu. nebo se takto získaná v poloze 1 nesubstitu.ovaná -imidázoÍ-4-yl-sloučenina převede pomocí alkyl ace na odpovídající v poloze 1 alkylovanou imidazol-4-yl-sloučeninu.

Výchozí sloučenina obecného vzorce III se získá, redukcí nebo cyklizaci dříve popsané'· o-nitro-aoylsminosloučeniny.

Výchozí sloučenina obecného vzorce V, VI a VII se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III s odpovídající sloučeninou obecného vzorce. IV.

Nové sloučeniny obecného vzorce I-a jejich fyziologicky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Představují antágonisty angiotensinu, zejména antagonisty angiotensinu II.

Jejich příklady jsou sloučeniny.

A = 4 *-/(2-n-prop.yl-4~methyI~6- (1 -methyl-imidazol-4-yl)-32benzimÍdazol-l-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylovs kyselina, = 4 '-/(2-n-propyl-4-tnethyl-6- (1-isopropyl-imidazol4- yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5- yl)-bifenyl,

C - 4*-/(2-n-propýl-4-methyl-6-(2-methyl-oxazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová .kyselina.,

D = 4 -/(2-ethoxy-ó-(1-isopropyl-imid.azol-4-yl)-benz_ imidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová kyselina,

E = 4 *-/t2-n-propyl-4-mdhyl-6-.(l.~cy.kl.oheptyl-imidaz.ol4-yl) -benzimidazol-1 -yl)-me thy l/-bif enyl-2-rkarbo.xylová kyselina,

F' = 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-aminokarbonylmethylimidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová kyselina a

G = 4*-/(2-n-prop.yl-4-methyl-6-(l-(3-dimethylsainopropyl)-imidszol-4-yl)-benzimidazol-)-yl)-.methyl/- . biíenyl-2-karboxylová kyselina-dihydrochloriď-pentahydrát · · u kterých byla zkoušena jejich biologická účinnost.

Popis metody vazby angiotensin II-receptoru.

Tkán (plice krys) se homogenizuje v tris-pufru (50 mmol Tpis, 150 mmol NaCl, 5 mmol EDTA, pH 7,40) a dvakrát se odstředí vždy po 20 minut při 20000 x g. Získaná peleta se resuspenduje v inkubačním pufru (50

-33mmol Tris, 5 mmol fcigC^, 0,2 % SSA, pH 7,40) 1:75, vztaženo na vlhkost tkáně, Vždy 0,1 ml homogenátu se inkubuje po 60 min. při 37 °C s 50 pM /l25^/-angíotensinu II (MSN, Dreieich, SRN) a při zvyšujících se koncentracích testované substance v celkovém objemu 0,25 ml. Inkubace se ukončí rychlou filtrací pres filtr ze skleněných vláken. Filtry se promyjí vždy 4 ml ledově studeného pufru (25 .mmol Iris, 2,5 mmol iágC^, 0,1 % 3SA, pH 7,40). Navázaná radioaktivita se spočte gamma-čítaČem. 2 křivky dávka-účinnost se vypočte odpovídající IC^-hodnota.

Substance A až E vykazují v popsaném testu následující IC^Q-hodnoty:

Substance IC-θ /nM/

A 1,2- ' ·- · - 3 1,5

C 40

D ..10 ^F 3,4 ’

G............ 1,3'

Na základě svých farmakologických vlastností, zejména snižování krevního tlaku s. diuretickou/salurétickou komponentou, jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné pro léčbu hypertonie a srdeční insufucience, dále k léčbě chronické ledvinové insuficience, k léčbě ischemických periferních (například Raynaudův syndrom) jakož i cerebrovaskulárních poruch prokrvení, myokardiální’ischemie (angíny), k prevenci

-34progrese srdeční insuficienca- po infarktu myokardu, pro léčbu diabetické nefro- a retinopatie, gleukomu, gastrointestinálních chorob a onemocnění močových cest.

.Dále jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky - přijatelné soli vhodné pro léčbu pulnonálních onemocnění, napr. plicního edému a chronické bronchitidy, pro prevenci arteriální re-stenozy po sngioplastii, pro zesílení cévní stěny po cévních operacích, arteriosklerozy, diabetické angiopathie, hyperurikémie a dny.

^a základě ovlivňování uvolňování acetylcholinu a do. paminu -angiotensinem v m.ozku, jsou vhodní noví antav gonisté angiotensinu také ke ^zklidnojvánÍT-poruch-cen-trál------níhó'nervstva, napr.. depresí, ALzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu jakož i poruch kognitivních funkcí.

Dávka potřebná k dosažení odpovídajícího účinku u dospělých činí obvykle- při intravenosním podání 0,5 až 100 mg, výhodně 1 až 70 mg a při orálním podání 0.1 . až 200 mg, výhodně 1 až 100 mg, vždy 1 až 3x denně. Proto je možno sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými substancemi jako jsou látky snižující krevní tlak, potlačující ÁGE, diuretika a /nebo antagohisté vápníku, spolu s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokr.ystalickou celulózou, stearátem horečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/ glycerinem, vodou/sorbitem, vodou/polyethylenglykolem., .......

-----------propylehglýkblem, cetys.tearylalkoholem, kerboxymethylcelulozou nebo substancemi, obsahujícími tuk jako je

-35tvrzený tuk nebo jejich vhodné, směsi, zpracovat do obvyklých galenických přípravků jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.

Pro výše uvedené kombinace přicházejí v úvahu například jako další účinné složky bendroflumetiazid, chlorthiaziď, hydrochlorthiaziď, spironolakton, benzthiaziď, cyklothiazid, kyselina ethakrinová',' furosemid, metoprolol, prazosin, atenolol, propranolol, (di)hydralazin-hydrochloriá, diltiazem, feiodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, captopril, enalapril., lisinopril, cilazapril, auinapril, fosinopril a ramiril. Dávka pro tyto účinné složky činí výhodně 1/5 obvykle doporučované nejnižší dávky až 1/1 běžně doporučované dávky, tak například 15 až 200 mg hydrochlorthiazidu·, 125 až 2000 mg chlorthiazidu, 15 až 200 mg kyseliny ethakrinová, 5 až 80 mg furosemidu, 20......

až 480 mg propranololu,. 5 až 60 mg- fel.oďipinu,-5-až'' 60’mg nifedipinu- nebo 5' až 60 mg nitrendipinu.

Následující příklady, vynález blíže osvětlují.

Příklady, provedení vynálezu . _________

Příklad!' *-/ (2-n-?rop.yl-4-methyI-6- (1 -methyl-imičazol-4-yl )benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová kyselina

a) 3-ňthyl-4-butýrýlamino-5-nÍtro-acetof enon

32,6 g (148 mmol) 3-methyl-4-butyrylamino-scetofenonu se za míchání po částech vnese při -15 °C do 300 ml dýmající kyseliny dusičné a dalších 30 minut se míchá při -15 °0. Reakční směs se za míchání nalije na 3..1 ledu,-

-36vyloučený surový produkt se odsaje^-, promyje se 400 ml vody, suší a přečistí rekrystalizecí ze směsi ethanol/ diethylether (1:1).

Výtěžek: 23,θ g (6í,0 % teorie)

Rf-hodnota: 0,32 (silíkagel, methylenchloriď)

R^-hodnotá: 0,48 (silikagel, methylenchloriď/methanol 50:1)

b) 3-^othyl-4-butyrylamino-5-nitro- -bromacetofenon

K roztoku23,8 g (90 mmol) 3-methyl-4-butyrylamino5-nitro-acetofenonu v 900 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti za míchání přikapává roztok 16,0 g “(20Όmmol)~ΒτοοΰΓνβ“Γ4Ό'~ml~aTox~shu ”tak' pomalu,'· žedO'jde' k úplnému odbarvení reakční směsi. Potom se další dvě hodiny míchá, potom se reakční směs odsaje ve vakuu do sucha, takto získaný zbytek se rozetře s asi 20 ml směsi dichlormethan/diethylether (1:1), odsaje a potom se suší. 2íské se 23 g (74 % teorie) 3-methyl-4-buty- . rylamino-S-nitro-.iJ-bromacetofenonu, ve kterém je ještě obsaženo asi 10 & výchozího materiálu. Produkt se bez dalšího Čištění použije k následující reakci. R^-hodnota: 0,69 (silikagel, methylenchloriď/methanol =

50:1)

R^-hodnota: 0,84 (silikagel,'methylenchloriď/methanol = 9:1)

o) 2-3utyrylamino-3-nitro-5-(imidazol-4-yl)-toluen

.. Roztok 6,3 g (20 mmol) 3-®ethyl-4-butyrylamino-5nitro-'/ -bromacetofenonu ve 20 ml formamidu se 2 hodiny z ?h-řívá- na -1-40—-G-. - Ochlazený roz-tok-s e- p ak- n ali j e- -do.....

asi 50 ml 1 N amoniaku a asi 15 minut míchá. -Vyloučený surový produkt se odsaje, promyje se asi ml vody a suší. Získá se 4,4 g (75 % teorie) produktu, který se

-37dále použije bez dalšího čištění.

R^-hodnota: 0,29. (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1)

d) 2-3utyrylamino-3-nitro-5-(1 -methyl-imidazol-4-yl)toluen

K roztoku 2,5 g (S,7 mmO'l-) '2-butyrylamino-3-nitro5-(imidazol-4-yl)-toluenu a 5,2 g (30 mmolu dihydrátu uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylsulfoxxh se.při teplotě místnosti přikape 1,3 g (9,5 mmol) methyljodidu a potom se 2 hodiny míchá.. Reakční směs se. potom vmíchá do 150 ml-vody a pak se extrahuje, čtyřikrát vždy 25 ml écetátu. Organické extrakty se promyji asi 30 ml vody, suší a odpaří. Získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromstografií (3Ό0 g silikagel, eluční činidlo:

methylenchlorid/methanol = 30:1)· ..... Výtěžek: 64.0. mg- (24· % teorie~ R^-hodnota: 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

9:1 )

e) 2-3utyr,ylamino-3-amino-5- (1-methyl-imidazol-4-yl)~ toluen ..... ........ .....

640^mg (2,1 mmol) 2-butyr.ylamino-3-nitro-5-(l-,eth.ylimidazol-4-yl)-toluenu se hydrogenuje ve 30 ml methanolu po přídavku asi 200 mg palladia na uhlí (20%) při teplotě . místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa. P_o skončení příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný, surový produkt se· bez dalšího, čištění použije.pro další reakci.

Výtěžek: 600 mg (100 % teorie)

R^-hodnota: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

9:1)

-38f) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(l-methyl-imiáazol-4-yl}benzimidazol

- 600 mg (2,1 mmol) 2-butyrylamino-3-amino-5-(imethyl-imidazol-4-yl)-toluenu se zahřívá v 10 ml ledové kyseliny octové jednu hodinu na teplotu zpětného to- ku. Potom se odpaří ve vakuu,' zbytek se smísí s. asi .

ml vody, zalkalizuje se amoniakem a čtyřikrát se extrahuje vždy asi 10 ml octěnu. Organické extrakty . se promyjí asi'15^ml vody, suší a potom se odpaří. 5aktó získaný-surový produkt se nechá dále reagovat bez -čištění.

Výtěžek:

—R^-hcdnata: 0,37 (silikagel, methylenchloriď/methanols. 9:1) ·

g) terč.Butylester kyseliny 4-/(2-n-prop.yl-4-methyl·6-(l-methyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-. . methýl/-bifenyl-2-karboxylové·

K roztoku 200. mg. (0,79 mmol) 2-n-propyl-4-methyl 6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimidszolu a 90 mg-(0,8 mmol) terč.butylátu draselného v 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá.280 mg (0,8_;mmol), terč.butylesteru kyseliny.

4*-brommethyl-bifenyl-2-karboxyióvé a směs- se míchá 90 minut při teDlotě místnosti, .potom se zamíchá.do„asi 40 ml vody., .extrahuje se čtyřikrát vždy asi 10 ml.acetátu, potom se .organické extrakty promyjí 10' ml vody, suší' a odpaří-se dosucha. Takto získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (100 g silikagelu, elucní činidlo: Sichlormethen/methangl__=_.3Q:1-)-.------— 7 _Vý-těžek-:-23O^-mg^(56 % teorie) ‘ '

Rp-hodnota*. 0,61 (silikagel, methylenchloriď/methanol=

3:1 )

-39h) Kyselina 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl)-meth,yl/-bif enyl2-karboxy1ová

Roztok terč.butylesteru kyseliny 4*-/(2-n-prcpyl4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)methyl/-bifenyl-2-karboxylové (230 mg, 0,44 mmol) a 2ml kyseliny trifluoroctové v 10 ml' dichlormethanu semíchá při teplotě místnosti přes noc a potom se’ suší dosucha. Zbytek se rozpustí v asi 5 ml zředěného hydroxidu sodného, roztok se neutralizuje- kyselinou octovou, proayje se vodou a suší, výtěžek: 120 mg (59 % teorie), teplota tání: 293 až. 295 °C .

S^.-hodnota: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

9:1)

Příklad 2 '

4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol—*-yl)- benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl -hydrát

a) 4*-/(2-n-Propyl-4-methyl_6- (1 -methylimidazol-4-.yl)benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-kyano-bifenyl

K roztoku 200 mg' (0,79 mmol) 2-n-propyl-4-methyl6-(1 -methyl-imidazol-4yl)-benzimidszolu a 90 mg (0,8 mmol) terč.butylátu draselného v 6 ml dimethylsulfoxidu se^: přidá 21-8 mg (0,8 mmol) 4*-brommethyl-2-kyano-bifenylu a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti.Potom se přimíchá do asi 40 ml vody, extrahuje se čtyřikrát vždy asi 10 ml scetátu, organické exktrakty se promyjí asi 10 ml vody, suší a odpaří dosucha. Takto získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií' (100 m silikagel,. eluční činidlo: dichlormethan/ethano.l50:1). '

-40Výtěžek: 240 mg (67 % teorie)

R^-hocnota: 0,38 (silikagel, meth.ylenchlorid/ethanol = 19:1 )

b) 4*-/(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-hydrát

Roztok 222 mg (0,5 mmol) 4^/-/(2-n-propyl-4-methyl-6(1 -me.thyl-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1 -yl )-me thyl/2-kyanobifenylu, 660 mg (10 mmol) azidu sodného, a 540 mg (1.0 mmol) chloridu amonného ve 12 ml čistého dimethylformamidu se 18 hodin zahřívá na 140 °C. Roztok se pak odpaří téměř dosucha a produkt se izoluje sloupcovou chromatograf ií (60 g silikagel, eluční činidlo: dichlormethan s 10 %.ethanolu). Takto získaný produkt se vyjme do asi 10 ml zředěného roztoku amoniaku a pH roztoku se upraví kyselinou octovou na hodnotu 6. Vytvoří se vazká sraženina, která po přídavku malého množství acetátu a vícehodinovém míchání krystaluje. Krystalický produkt se odsaje, promyje se asi 5 ml vody a suší.

Výtěžek: 61,0 mg (24,0 % teorie) teplota tání 255 až 257 °C

Elementární analýza, pro C^o^gNgX HgO (506,6.2) vypočteno 68,75 0, 5,97 % H\ 22,1 2 % Η nalezeno 68,90½ C, 5,97 ?ó -H,- 22,03 % N R^-hodnota: 0,24 (silikagel,. methylenchlorid/methanol=

9:1 )

Příklad₍3

Kyselina 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-isooropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč. but.yles teru

-41kyseliny 4'^ř-/(2-n-propyl-4-aieth.yl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-ylů-benzimidazol-1 -yl )-meth,yl/-bif enyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 34,0 # teorie teplota tání: 235 až 236 °C

R^-hodnota: 0,55 (siliksgel, methylenchloriď/methsnol = 9:1)

Příklad 4

Kyselina 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-( 1 -n-hexyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl )-methyl/-bifenyl-2karboxylová'

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-ó~ (1 -n-hexyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bifenyl-2-karboxyl-ové a-kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 74,0 % teorie teplota tání 253 až 259 °C ^34^38^4^2 (534,71)

S^-hodnota: 0,48' (siliksgel, methylenchloriď/methanol= 9Í.1.) knotové spektrum: m/e = 534

Příklad 5

Kyselina 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (1 -c.yklopentylmetfcyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl )-methyl/-bifenyl2-karboxylová

Vyrobí se analogicky, podle příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4^/-/(2-n-propyl-4-methyl-6-{1-cyklopen- . tylmethyl-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1 -yl )-methyl/ -bifenyl-2-karboxylové a kyseliny'trifluoroctové v methylenchloridu.

-42Příklad 6

Kyselina 4 ^z-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (1 - cykl oh-e xylene th.ylimidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1' z terč.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-n-prop.yl-4-aiethyl-6- (l-cyklohexylmethyliaidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl)-meth.yl/-bif enyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu..

Příklad 7 _ _ _______________________________________

Kyselina 4^f-/(2-n-propyl-4-methyl-6-U-benzyl-imidazol4-yl J-benzioiiaaz 0.1-1 -yl)methyl/-bix'enyl-'2-karboxyIová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-benzyl-imidazol4-yl )-benzimidazol-1-yl-)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové ' a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

Výtěžek: 44,0 % teorie teplota tání: 226 až 227 °C ^G35^H32^N4°2 (540,68)

R^-hodnota': '0,51 (sflikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotová spektrum: m/e - 540

Příklad 8

Kys elin a_ 4 ’ -/ (2-n-p r.o.py 1.^-4-methyl-6- (-1 --(-4-f-luorbenzyl')'- imidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl).-methyl/-bifen.yl-2karboxylová

-43Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylešteru kyseliny’ 4 *-/(2-n-propyl-4-®ethyl-6- (1 - (4-fluorbenzyl )imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bií enyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. - dialogicky příkladu 8 mohou být získány následující' sloučeniny: · *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (i - ^-chlorbenzyD-imidazol-A-yl )-beazimidazol~l-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová kyselina,

4/-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (1- (3,5-dimethoxybenzyl)imidazol-4-yl)-benzimida'zol-1-yl )-methyl/-bifenyl-2karbox.ylová kyselina,

4*-/(2-n~propyl-4-methyl-6-((4-methyIběnzyí )-imičazolr-4-yl)-benzimidazol-1 -yl) -methyl/- bif eny 1-2-k srboxylová kyselina,.' *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (1 - (4-trifluormethyl-benzyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bifenyl-2karboxylová kyselina,

Příklad 9 * '

4‘-/(2~n-Propyl-4-methyl-6-(l-(2-fenylethyl)-imid8zol·4-yl )-benzimid szol-1 -yl )-methyl/-bif eny 1-2-kar boxy lová kyselina, .

Vyrobí se analogicky příkladu i z terč. butylester.u kyseliny 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(1 - (2-fenylethyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-méthyl/-bifeny1-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

-44Příklad 10

Kyselina 4-/(2-n-prop.yl-4-methyl-ó- (.1 - (2,2,2-trif luoreth.yl )-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)methyl/-bif enyl-2-k ar boxylová'

Vyrobí .se. analogicky-příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4'-/ (2-n-.propyl-4-methyl-6- (.1 - (2,2,2trifluorethyl)-imiaazcx-4-yl)-benzimidszol-1-yl)methyl/-bifenyl-2-karboxyloyé a kyseliny trifluoroc----tové v methylenchloridu.

Příklad 1t

Kyselina- 4' -/(2-n-propyl-4-methyl-6- (1-(3,3 ,.3-trifluorpropyl)-imidazol-4-yl)-benzimÍd.azol-.]-y,l)^methyl/bif enyl—2-karbox.ylová

Vyrobí se analogicky příkladu Λ.z terč.butylesteru- kyseliny 4'-/(2-n-propy1-4-methyl-6-(1-(3,3,3trifluorpropyl )-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)- methyl/-bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroc-tové v methylenchloridu.

Příklad 12

Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-meihyl-6-( 1-aminokarbcnylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová '

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butyl. e.s-t.e r.u-ky-s e-l-i-ny- -4^x-/-/-2=n-prOpy 1-^4-mFťií/rí’6 1 - am i n o karbonylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/· bifenyl-2-karboxylové a kyseliny.trifluoroctové v methylenchloridu.

-45Príklsd 13

Kyselina 4 ’ -/(2-n-prop.yl-4-methyl-ó- (1 -cyklobutylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-metný l/-bifenyl-2-karboxyloyá

Vyrobí se analogicky příkladu 1· z terč.butylesteru ' kyseliny 4*-/(2~n-propyl-4-methýl-6- (1 -cyklobutylmethylimidazol^-yl )-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

Příklad 14

Kyselina 4 *-/(2-n-prop,yl-4-methyl-6- (1 -cyklopropyl.methyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová

- ' ' r ·.· - i '' * '

.. Vyrobí ⁱse analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4*-/(2-n-propyl-4-methyl.-6-(1 -cyklopropylmethyl-imidazol-4-yl )-benzimiáazol-l-yl )-meth.yl/-bifenyx2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

Výtěžek: 55,0 % teorie teplota tání: 279 až 280 °C

Elementární analýza pro (504,64) vypočteno: 76,16 % C, b,39 % H, 11,10 % W · nalezeno: 76,41 % C, 6,37 % H, 11,20 % Jí R^-hočnota: 0,44 (silikagel, methylenchloriď/methanol =

9:1) hmo.tnvé spektrum: m/e.· = 504

Vyrobí se analogicky- příkladu 2 ze 4'-/(2-n-propyl-4methyl-6-( l-isopropyl-imidazol-4-yI )-benzimidazol-1-yi·)Ηχ,-hodnota: 0,29 (silikagel, methylenchloriď/methanol =

4-yl.)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-2- (1 H-ťetrszol-5-yl )-bifenyl

a) 4 *-/(2-n-Propyl-4-aethyl-ó- (1-cyklopropylmethyl-imídazol-4-yl)-benziaidazol-l-yl)-methyl/-2-(2-trifeny1methyl-tetrazol-5-yl)-bifenvl

K‘roztoku.300 mg (1,0 mmol) 2-n-propyl-4-methyl-6.-, (1-cyklopropylmethyl-iaid-azol-4-yl')-benzímidszolu a 110 . mg ^:(1 ,0 mmol) terč.butylátu draselného ve 20 ml dimeth.ylsulfoxidu se přidá 560 mg (i,0 mmol) 4*-brommethyl-2-(2trifenylmethyi-tetrazol-5-yl')-bifenylu a směs se· 16 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se_prl.mi.ch9--as-i-H-20' ml_ypdy_a....čt_:y-ř-i-krát^_sé^-extrahuje vždy- asi 15 ml acetátu. Organické extrakty se promyjí asi 30 ml vody, suší a pak se odpaří dosucha. Získaný surový produkt se přečistí

-47sloupcovou, chromatograf ií (100 g siliksgelu, eluční činidlo: methylenchlorid/methanol = 30:1), 'Výtěžek: 460 mg (60 % teorie)

R^-hodnota: 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

9:1)

b) 4 -/(2-n-?ropyl-4-meth.yl-6-(1-cyklopropylaethyl-imidszol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenyl

Směs 460 mg (0,6 mmol) 4'-/(2-n-propyl-4-methyI6-(1-cyklopropylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)methyl/-2-(2-trifenylmethyÍ-tetrazol-5-yl)-bifenylu a 10 ml nasycené/^fiethanolického chlorovodíku se· jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se odpaří dosucha, zbytek se .rozpustí ve zředěném roztoku amoniaku a promyje etherem. Vodná fáze se upraví kyselinou octovou na pH 5-sž' a potom: se odsaje vyloučená pevná 'látka. Takto získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (100 g silikagel, eluční činidlo: meth.ylenchloriď/methanol =

15:1).

Výtěžek: 130 mg (41 ró teorie) teplota tání: amorf.·' ^C32^H32^N8 ⁽528,67)

R_?-hodnota: 0,32 (silikagel, methylenchloríď/methsnol =

9:1) '

Hmotové spektrum: m/e - 528

Příklad 12

-/(2-n-Propyl-4-methyl-o-(1-cyklobutylmethyl-imidasol4-.yl )-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2- (1 H-tetrazol-5-.yDbifenyl ^vyrobí se analogicky příkladu· 16 ze ,4.'-/(2-n-propyl4-methyl-6-(1-cyklobutylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-481 -yl )-methy1/-2- (2-trifenylmethyl-tetrszol-5-yl.)-bifenylu a azidu sočného v dimethylformamidu.

Příklad 18

Kyselina 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (2-methvl-oxazcl-4yl )-benzimidazol-l -yl )-me thyl/- bifenyl-2-ksrboxylov.á'

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (2-methyl.-oxazoi-4yl )-benzisidazol-1-yl)-methv1/-bifenyl-2-karboxy1ové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

Výtěžek: 67,0 % teorie teplota tání: 241 až 243 °^c

Elementární analýza'pro ^29“27^3θ3 (465,56) .vypočteno 74,82 #.C, 5,85-?ó H, 9,03 % N nalezeno. 74,65 £ 0, 5,98 v E, 8,8? % E •3^,-hodnota: 0,27 (silikagel, methylenchloriď/ethanol 19:1)

Příklad' 19

4*-/(2-n-Propyl-4-methyl-6- (2-meth,yl-oxazol-4-yl )-benzimi' dszol-l -yl )-methyl/-2-(i H-tetrazol-5-yl)-bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16. ze 4'-/(2-n-prop.yi4-methyl-6- (2-methyl-oxazol-4-y-l)-benzimidasol-l -yl )methyl/-2-(2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu a azidu sodného v dimethylformamidu.

Příklad 20

Kyselina 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-ó- (2-fenyl-oxazo.l-4-.yl) benzimidazol-1-yl )-methyl/-bifenyl-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylesteru

-49kyseliny 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (2-fenyl-oxazol-4-yl5~ benzimidazolr1-yl)-methyl/-bifenyl-2~kerboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu,

Výtěžek: 87,0 ŽS teorie teplota táni: 281 až 233 °O

Elementární analýza pro (527,63) vypočteno: 77,40 '<> C, 5,54 % H, 7,96 » N nelezeno: 77,09 % C,. 5,71 5 H, 7,76 ?□ M

Η^,-hodnota: 0,18 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 19:1)

Příklad 21

4'-/ (2-n-?ropyl-4-methyl-6- (·2-ίβην1-οχδζο1-4-.γ1 )-benzimi-dazol-1—yl)—methyl/—2—(lH-tetrazol-5-yl)-bífenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-n-propyl4-methyl-ó-(2-fenyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl·)- methyl/-2- (2rtrifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifényiu a azidu sodného v dimethylformamiďu.

Příklad 22 ' *-/(2-n-?ropyl-4-methyl-6- (1-benzyi-imid azol-4-yl )-benzimidazol-1-yl )-methyl/-2- (1H- te.tr azol-5-yl)-bif enyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-n-propyl4-methyl-6- (i -benzyl-imidasol-4-yl)-benzimidazol-l-ylία: ethyl/-2- (2-trif enylmethyl-tetrazol-5-yl )-bif enylu. Výtěžek: 45,0 % teorie teplota tání: 168 až 170 °C ^C35^H32^N8 ⁽564,70)

R_f-hodnota: 0,37 (siliksgel, methylenchlcrid/methancl = 9:1)

Hmotové spektrum: m/e = 564

-50Příklad 23

-/(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-n-hexyl-imidasol-4-yl)benzimídazol-1-yl)-me thvl/-2-(1H-tetrazoi-5-yI)-bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4 *-/(2-n-propyl 4-methyl-ó- (1 -n-hexyl-imidazcl-4-yl l-benzimicszol-1 -yl )methyl/-2-(2-trifenylmethyl-tetrazoi-5-yl)-bifenylu. Výtěžek: 61,0 % teorie teplota tání: 126 až 128 °0 ^CJ4^H38^N8 <556,74)

Rf-hodnota: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

Hmotové spektrum: m/e =558.

Příklad 24 ' ^z-/(2-Ethoxy-6-(1-isopropyl-imidszcl-4-yl)-benzimidazol1 -yl )-methyl/-1 - (1 H-tetrazol-5-yl )-bif enyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4^z-/(2-ethoxy-ó(1 -isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/2-(2-trifenylmethyl-tetrazol-5-vl/-bifenylu.

Výtěžek.: 69-,0 % teorie teplota tání: 175' až 1 78’ °C Elementární analýza,pro (504,61) vypočteno: 69,03 % C, 5,59 % H, 22,21 % N nalezeno: 68,85 % C, 5,58 % H, 21,97% N R^-hodnota: 0,27 (silikagel, methylenchloriď/ethanol =

9:1)

--------Hmo-tov-é -spekt-rum·:· m/e -= 504 '--------------- —----------------51Příklad 25 ,

Kyselina 4 *-/(2-ethoxy-6- (.1-isopropyl. iaidazol-4-yl )benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4 ^z-/(2-ethoxy-6-(1 -isopropyl-imidazol-r4-yl)- ' benzimidasol-I-yl )-methyl/-bifényÍ-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v.methylenchloridu.

Výtěžek’. 38,0 # teorie teplota tání: 220 až 223 °0

Elementární analýza· pro (480,58)' vypočteno: 72,48 C,· 5,87 % E,. 11,66 % N nalezeno: 72,36 36 C, 6,05 5 H, 11,41.% N

R^-hodnota: 0,26 (siliksgel, methylenchioric/methanol =·9:1)

Hmotové spektrum: m/e = 480 . . _λ. ,..... - * ,„ _.V — - ·......

Příklad 25 .

.7 ^/-/Í2-Ethoxy-5- (1-isopropyl-imidazol-4-yl )~benziaidazol1- yl)-methyl/-2-0H-tetrszol-5-yl)-bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-ethoxy5-(1-ísopropyl-imidazol-4-yl)-benzimídazol-l -yl )-methyl/·

2- (2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu.

Výtěžek: 44,0 % teorie teplota tání: amorf.

^C29^H28^N3° (504,61)

R^-hodnota: 0,24 (siliksgel, methylenchloriď/ethanol = 9:1)

Hmotové spektrum: m/e ~ 504

-52Příklad 27

Kyselina 4 *-/(2-n-prppyl-4-methyl-ó- (l-cykloheptýl-imidazol-4-yl )-benziaidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2karboxylová vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny _4 *-/(2-n-propyl-4-aethyl-6- (1 -cykíoheptyl-imidazo.l-4-yl)-benzimidazol-1-yl )-methyl/-bif eny 1-2-ksr boxy· lové v methylenchloridu. - - . '

Výtěžek:’79,0 % teorie teplota tání: od 190 °C (rozkl.) ^C35^H3sV2j„⁵^l2lL·-^———-------—---R^-hodnota: 0,36 (silikagel,.methylenchlorid/methanol. 9:1)

Hmotové^ spektrum·: m/é = '546' '

Příklad-28 *-/(2-n-Propyl-4-methyl-6- (l-cykloheptyl,-imidazol-4-yl) benzimidazól-1 -yl )-.methyl/-2- (1H- tetrazol-5-yl)-bifenyl

Vyrobí se analogicky' příkladu 16 ze 4^z-/(2-n-propyl 4-methyl-6- (l-cykloheptyl-imidszol-4-yl )-benzimi.dazo.Dlyi )-me-t-hyl/-2- (2-třif enylmethyl-tetrazol-5-yl )-bifenvlu* Výtěžek: 27,0 % teorie ' teplota tání’: 198 až 201 °C ^C35^H38^N8 <570,75) .

R^-hodnota: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol .9:1) . ______________ _Rmp_tQ-Vé_s.p.ek-tpum-: --m/e''='5'70’'''“

-53Příklad 29

Kyselina 4 *-/(2~n-propyl-4-methyl-6- (1 - (1 -n-propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1 -yl )-meth.yl/-bifenyl2-karoox.ylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesterukyseliny 4^z-/(2-n-propyl-4-methyI-6- (1- (l-n-propyl-n• li butyl )-imidazol-4-yl)-benzimidažol-1-yl)-methyl/-bif enyl2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 28,0 % teorie. ' ' teplota tání: 236 až 238 ^QC ^C35^H40^N4°2 ⁽’48,73)

R^-hodnota: 0,61 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1)

Hmotové spektrum. : m/e = 548

Příklad 30 ' - ; *'' ' /

Kyselina 4*-/(2-ethoxy~4-methyl-6- (l -cyklopropylme thylimidszol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-ethoxy-4-methyl-6- (1-cyklopropylmethylimidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl-)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 52,0 % teorie;· teplota tání:'172 až 1 73 °0

Elementární, analýza pro C^E^N^O-j (506,61 ) vypočteno: 73,50 % C, 5,97 % H, 11,06 % N nalezeno: 73,36 % C, 5,94 % H, 11,30 % N Rf-hodnota: 0,52 (silikagel, oeth.ylenchlorid/methanol =

9:1)

-54Hmotové spektrum: m/e = 506

Příklad 31

-/(2-Ethoxy-4-methyl-ó-(1-cyklopropylmethyl-imidazol4-yl )-benzimidázol-l-yl)-methyl/-2- (1H-tetrszol-5-yl )bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-ethoxy- 4-methyl-6-(í-cyklopropylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazoli-1 -yl)-methyl/-2- (2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenylu.

___yý_t.ěžak_:_4.2.,ÁL%_J:.e.cr-ie..........................................._ teplota tání: amorf.

⁰31^H30^NS° <530,04)

R^-hodnota: 0,50 (silikagel-, methylenchlcrid/methsnol = 9:1 )

Hmotové spektrum': m/e = 530

Příklad 32

4'-/(2-n-?ropyl-4-methyl-6-(1 - (1-n-propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5yl)-bifenyl

Vyrobí se analogicky příkl_adu. 16 .ze 4.*-/(2-n-propyl4-methyl-6-(1 -(1-n-propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(2-trifenylmethyl-tetražol-5-yl) bifenylu.'

Výtěžek: #2,Ό· % teorie;

-------4ep-l-o ta-t-án-í-:- -od*-1-50—^G-(-s-i-nt-ruje-)----------------- —-----—------ ^35^40^8 (572,76)

Rx.-hodnota: 0,34 (silikagel, methylenchloriď/methanol 9:1)

Hmotové spektrum: m/e = 572

-55Příklad 33

Hydrát kyseliny 4^/-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l,2-dimethylimidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bifenyl-2-ksrboxylové

a) 5erc.3utylester kyseliny 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6(2-methyl-oxazol-4-yl )-benzimid δζοΙ-1-yl l-methyl/bifenyl-2-karboxylové

Roztok 2,8 g (11 mol) 2-n-prop.yl-4-methyl-6-(2methyl-oxazol-4-yl)-benzimidazolu a 1,7 g (15 mol) terč. butylátu draselného se: 15 minut míchá v 60 ml dimethylsulfoxidu.při teplotě místnosti. Potom se přidá 5,2 g (15 maol) terč. but.ylesteru kyseliny 4broínmethyl-bifenyl2-karboxylová a dále se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Potom se roztok vmíchá do asi 150.ml nasyceného roztoku'chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje a přečistí sloupcovou chromatogrsfií (400 g silikagel, eluční činidlo: methylenchlorid s 1 až 2 % ethanolu)

Výtěžek:.. 3,5 g (61,4 % teorie) teplota tání: amorf.

P_f-hodnota: 0,90 (silikagel, methylenchlorid/ethanol =

4:1) .

b) Hydrát kyseliny 4^<’-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l ,2-dimethylimidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl )-methyl/-bifenyl-2karboxylové

Směs 1,5 g (3 mmol) terc.butylesteru kyseliny 4*-/(2n-propyl-4-methyl-6-(2-methyl-oxazol-4-ylí-benzimidezol1-yl-)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové, 10 ml 40% roztoku N-methylaminu a 15 ml N-methylformamidu se deset hodin

-56zahřívá v autoklávu na 200 °C. Po ochlazení se obsah autoklávu- rozmíchá s asi 40 ml vody, pH této suspenze se nastaví kyselinou octovou na 6,5, potom se vyloučený surový produkt odsaje a rozpustí v 1 Ν' hydroxidu sodném. Pp2tok se po sobě promyje vždy 25 ml acetétu a dieth.yletheru.

Potom se nastaví hodnota pH pomocí 2076 kyseliny citrónové na hodnotu 6. Vyloučený produkt se odsaje, promyje- asi 30 ml vody a suší, potom se rozetře, s di-ethyletherem a suší ve vysokém vakuu.

Výtěžek: 950 mg (68¾ teorie) teplota tání: 239 až 240 °C

Elementární analýza pro C^qH^qN^O^x B^O (496,62) vypoč teno_: J^2,_5_5^Y,._.6_,A9lYB,„JJ-,-28^.,K--------------------------— nalezeno: 72,62 ¾ C, 6,62¾ H, 11,54% N S^-hodnota: 0,70 (silikagel, methylenchloriď/ethanol =

4:1)

Příklad 34 ,

Hydrát 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (1,2-dimethyl-imidazol4-yí)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-2- (1 H-tetrazol-5-.yl)—bifenylu

a) 4^,’-/(2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-methyl-oxasol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(2-trifenylmethyl-tetrazol5-yl)-bifenyl

Hoztok 2,8 g (11 mmol) 2-n-propyl-4-methyl-6-(2methyl-oxazol-4-yl)-benzimidazolu a 1,7 g (l? mmol) terč. butylátu draselného v 60 ml dimethylsulfoxidu se míchá minut při teplotě místnosti,...Pjotom^. se...přidá.. 6_,0_.g. -------- (11 mmol) 4'-brommethyl-2-(2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a míchá se další tři hodiny při teplotě místnosti» Potom se roztok zamíchá do asi 150 ml nasyceného roztoku

-57chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje aprečístí se sloupcovou chromatograf ií (500 g silikagelu, eluční činidlo: petrolether/acetát= 1:1).

Výtěžek? 3,6 g (45 % teorie)

b) Hydrát 4^-/( 2-n-propyl-4-me.thyl-6-(1,2-diaethyl-imidazol-4-yl )-benzimidazol-l -yl )-aethyl/-2- (1 H-tetrazol5-yl)-bifenylu ''

Saěs 3,6 g (4,9 aaol) 4^/-/(2-n-propyl-4-me.thyl-ó(2-methyl-oxazol-4-.yl }~benziaidezolr1-yl )-aethyl/-2- (2trifenylaethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu, 20 al 40¾ roztoku N-methylaminu s 30 ml N-methylformamidu se zahřívá deset hodin na 200 °C v autoklávu. Po ochlazení se obsah autoklávu rozmíchá s asi 50 al vody, pK této suspenze se nastaví na hodnotu 6,5 20¾ kyselinou citrónovou, odsaje se vyloučený surový produkt a přečistí se sloupcovou ohroma-, tografií (200 g silikagelu, eluční činidlo*, methylenchloriď S 5 až 20 % ethanolu).

Výtěžek: 1,0 g (4-1 % teorie) teplota tání: oď 195 °C sintrujeElementární analýza pro ^G20“30^N8 ^x ^2^ (520,6) vypočteno: 69,21 % C, 6,15 % H, 21,52 % N nalezeno: 68,55 % C, 6,26 % H, 21,37 Γί Ν'Hmotové spéktrua: o/e = 502

Příklad 35

Kyselina 4 ^,’-/(2-ethyl-4-methyl-6- (l- (2-methoxyethyl )-imidszol-4-yl )-benziaidazol-1-yl )~methyl/-bif enyl-2-karbox.ylová . '

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč. but.ylesteru

-58kyseliny 4 -/(2-ethyl-4-methyl-6- (1-(2-methoxyethyl )-imidszol-4-yl')-benzimidazol-1-yl).-methyl/-bifenyl-2-kerboxylové a' kyseliny, trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 49 % teorie^: teplota táni: 165 až 167 °G

Elementární analýza pro (494,60) . ...........

vypočteno: 7.2,55 % C, 6,11 % Η, 11,33 % N nalezeno.: 72,62 % C, 6,27% H, 11,35 % N

Hmotové spektrum: m/e = 494 ............ ... . ..... .

Příklad 36 'Kyselina 4*-/(2-c.yklopropyl-4-methyl-6-(1 -(2-methoxyethyl)imidazol-4-yl-)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bií’enyl-2karboxylová . ........ . . ..

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny' 4*-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(l-(2-methoxyethyl)-· imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karbox.ylové a kyseliny .trifluoroctové v methylenchloridu.

Výtěžek: 78 % teorie teplota tání: 179 až 1S1 °G

Elementární analýza pro Ο^Η^θΝ^Ο^ (506,61 ) vypočteno: 73-,50 % ¢, 5,97US H, 1l,0’6 % N nalezeno: 73,37 % C, 6,02 % H, 11,02 % N

-Hmotové spektrum: m/ě - 506

Příklad 37 . . ,

Kyselina _4 *-/(2-η-ρΓθργ1-4-ρβ_Ώΐ}τ1-6χ_( 1-_amin.ok.ar.bony.ime-thyl.-— — imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-biíenyl-2karboxylová

-59Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4 -/(2-n-propyl-4-methyl~6-< l- aminokarbonylmethylimidszol-4-,yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 26 % teorie teplota tání: 190 až 192 °C ^ύ30^Η29^Ν5°3 ⁽⁵⁰⁷>⁶⁰> . .

R^-hodnota: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol=

8:2)

Příklad 38

Kyselina 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-ethoxýkarbonyl- . methyl-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl )-methyl/-bifenyl2-ksrboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu'1 ž. terč.butylesteru kyseliny. 4.*-/(2-n-propyl-4-&éthyl-6-(1-ethoxykarbonylmethyl-ímidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl )-methyl/-bifenyl2-kar boxylové' a kyseliny, trifluoroctové v methylenchloridu.

Výtěžek: 18 % teorie teplota tání: 223 až 224 °C ^C32H₃₂M₄°₄ ⁽536,63)'

R^-hodnota: 0,69 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

8:2)

Hmotové spektrum: m/e = 536

Příklad 39

Kyselina 4*-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(l-(2-hydroxyethyl4imidazol-4^yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2karboxylová

-60Soztok 500 mg (1,0 mmol) kyseliny 4*-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6- (1 - (2-methoxyethyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-meth.yl/-bifenyl-2-karboxylové a 1,5 g (6,0 mmol) bromidu boritého se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, potom.se smíchá s asi 30 ml vody a prudce se míchá dalších deset minut.· Tato směs se odpaří dosucha a zbytek se. zahřívá v asi 40 ml ethanolu deset minut~pod refluxem. Opět se odpaří dosucha, zbytek se· rozpustí v asi’30 ml 2N roztoku amoniaku a,'hodnota tohoto roztoku se pomocí 2H.kyseliny octové nastaví na dH’5-6. Při tom se vyloučí surový produkt, který se odsaje a přečistí se sloupco vou chromatografií (80 g silikagelu, eluční činidlo: methylenchloriď/methanol'= 4:1). __

Výtěžek: 150 mg (30 % teorie) teplota tání: 220 až 222 °C ^30^28^4θ3 (492>5S)

Rf-hodnota: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

9:1) f

Hmotové, spektrum: m/e = 492

Příklad 40

Kyselina 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-(2-N-morfolinoethyl) imídazol-4-yl)-benzimidezol-l-yi)-methyl/-bifenyl-2-kar. boxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč,butylesteru kyseliny 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-(2-N-morfolinoethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-biíeny12-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v aethylenchloVýtěžek: 54 % teorie teplota tání: 259 až. 261 °C.

-61Hlementární analýza pro (563,70) vypočteno: 72,44 % C, 6,62 % H, 12,42% N nalezeno: 72,68 % C, 6,65 % H, 12,53 % N Hmotové spektrum·: m/e - 563

- . Příklad 41 ....

.ύ Kyselina 4*-/(2-n-propyl-.-4-methyl-6-(l-(2-methoxyethoxy·

2-ethyl )-imidazol-4-yl )-benziaidazol-l -yl )-methyl/-bife nyl-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (1 - (2-methoxyethoxy2-ethyl )-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 49 % teorie teplota tání: 192 až 194 °C

Elementární analýza pro C-jjH,gN^O^(5-52,-67) ' ‘ .

vypočteno: 71 ,72 % 0, 6,57% H, 10,14 %N nalezeno: 71,52 % C, 6,36 % H, 10,25 % N

R_e-hodnota: 0,3-6. (silikagel, dichlormethan/methanol 9:1) 7 : ··

Hmotové soektrum: m/e = 552 ?říklad-.4£- ..· . Pentahydrát dihydrochloridu kyseliny 4-/(2-n-prop.yi-4methyl-6- (l - (j-dimethylaminopropyl )-imidazo.l-4-yl )benzimidazol-h-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové

Vyrobí se .analogicky příkladu 1 z.-terč.butylesteru kyseliny 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(i-(3-dimethylaminopropyl)-imidazol-4-yl)-benzimidasol-1 -yl4-methyl/-bifenyl2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 12 % teorie -- ·-- teplota, tání: od 128 °Č (rozkl.) ^C33^H37^N5°2 x ² HC1 x 5 H₂O (535,70)

-62R^-hodnota: 0,20 (silikagel, dichlormethan/methanol =

9:1)

Hmotové spektrum: m/e = 535

Příklad 43 .Kyselina 4*-/(2-n-propYl-4-methyl-ó-(2-methýl-thiazol- 4-yl)-benzimid azol-l-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová '

- .....-Vyrobí se ' analogicky-příkladu-1 z terc . butylesteru kyseliny 4'-/^-n-prcpyl^-methyl-o- (2-meth.yl-thiazDl4-yl)-benzimidazol-l-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxy1ové __a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. .. _

Výtěžek: 32 % teorie teplota tání: 248 až 250 °C

Elementární· analýza.....>pro (481,62) vypočteno: 72,32 % C, 5,65 H, 8,72 % N nalezeno: 72,21-;ύ C, 5,83 % -H, 8,6? % N R^-hodnota: 0,26 (silikagel,· dichlormethan/methanol = .

9:1)

Hmotové spektrum: m/e = 481

Příklad 44

Dihydrochlorid 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-ó-(2-methvl-thia-. zol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(iE-tetrazol-5-yÍ)bifenylu 'Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-n-propyí4-methvl-ó- (2-meth.yl-thiazol-4-yl )-benzimid azol-l -yl)—.... -------methyl/-2--C2—t-r-i-f eny l-me-thy-l—te-trez-G-l-T?-y-l-) —bi-f eny-lu-—------- Výtěžek: 91 % teorie

Teplota tání: od 219 °C (rozkl.)

-63Elementární analýza pro ^C2o^H29^Cl2^N7^{S Í578},^5S5 vypočteno: 60,20 % C, 5,05 % H, 16,95 Z N, 12,25 2 Cl nalezeno: 59,96 % C, 5,19 ,¾ H, 16,63 % N, 12,42 % Cl

R^-hodnota: 0,32 (silikagel, dichloraethan/methanol =

9:1) '

Hmotové spektrum: m/e - 505

Příklad 45

Kyselina 4*-/(2-ethyl-4-meth.yl-6-(l-(2-N-morfolinoethyl·)- imid azol-4-y1)-benzimid azol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4*-/(2-ethyl-4-methyl-6-(l-(2-N-morfolinoethyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-bifenyl-2-kar- boxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloriďu.

Výtěžek: 27½ teorie teplota tání: 201 až 202 °C

Elementární analýza pro ^33^35^5^3'(549,65) vypočteno: 72,11 % 0,:6,42½ E, 12,74 3 N nalezeno: 72,00 % .0, 6,48 % H, 12,62 Ϊ N R^-hodnota: 0,36 (silikagel, dichlormeth.an/me-t-hanol =

9-:-1-) 'Hmotové spektrum: m/e = 549

Příklad 46

Hydrát 4^>-/(2-ethyl-4-methyl-6-(l-(2-N-morfolinoethyl)~ imidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenylu

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-ethyl-4 methyl-6-(1-(2-N-morfolinoethyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu.

-64Výtěžek: 14 % teorie ^Teplota tání: od 180 °C (rozkl.)

Elementární analýza pro x HgO (573,68) vypočteno: .66,98 % C, 6,30 % H, 21,31 % N nalezeno: 66,87 % G, 6,36 % H, 21 ,22 % H ;

P^-hodnota: 0,31 (silikagel, dichlormethan/methanol =

9:1) *

Hmotové spektrum: m/e = 573

Příklad 47> '

Kyselina 4-/(2-ethyl-4-meth.yl-6-(1 -(2-aminoksrbony 1 ethyl)dmiů'azo±=-4-yl)-henzi'midazol'^1'^vl')'^;;rEiethyl7'-bií^,eiiyT-2x/ ‘ .......

karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4^/-/(2-ethyl-4-methyl-6-(1 -(2-aminokarbonylethyl)imidszol-4-yl J-benzimidazol-l -yl )-methyl/-bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 65 % teorie

Teplota tání4 od·. 1 85 °C (rozkl.)

Elementární analýza pro ^30^25^5% (507,59) vypočteno: 70,99 % C, 5,76 » H, 13,80 ;ó N nalezeno: 70,73 % C, 5,72 % H, 13,66 3 N

Hmotové spektrum: m/e = 507

Příklad 48 *-/(2-Ethyl-4-methyl-ó-(1 -(2-aminokarbonylethyl)-imidazol4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(lK-tetrazol-5-yl)bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-ethyl-4-65methy1-6- (1 - (2-aminokarbonylethyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-2- (2-trif enylmethyl-tetrszol-5-yl )bifenylu.

Výtěžek: 42 £ teorie

Teplota'tání: od 191 °G (rozkl.)

Elementární analýza pro (531,63) vypočteno: 67,78 2 C, 5,50 $ H, 23,71 ®.N nalezeno: 67,79 % C, 5,40 ® H, 23,66 ® N

R^-hodnota (silikagel, dichlormethsn/methsnol = 8:2): 0,20 Hmotové spektrum: m/e = 531 _ř

Příklad 49

Kyselina 4^<’-/(2-ethyl-4-methyl-6-(l-(2-N-pyrrolidinoethyl)-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl)-methvl/-bifenyl2-karboxylová t- ·*

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-ethyl-4-methyl-6- (1 -Í2-N-pyrrolidihoethyl)imidszol-4-yl )-benžimidazol-1-yl)-methyl/-bifenvl-2-karboxylo.v.é· a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 60 % teorie

Teplota tání: 215 až.217 °G

Elementární analýza pro (533,6?) vypočteno: 74,27 ® C, 6,6l % H, 13,12 ® N nalezeno: 74,03 >6 C, 6,85 ® H, 13,11 % N

R^-hodnota: 0,30 (silikagel, dichlormethan/methanol ='

8:2)

Hmotové spektrum: m/e - 533

Příklad 50

-/(2-Sth.yl-4-methyl-6-(l-(2-N-pyrrolidinoethyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-

-665-yl)-bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4 *-/(2-ethyl-4m-thyl-6-(i -(2-N-pyrrolidinoethyl)-imidszol-4-yl)-benzimidazol-1 -vl )-methyl/-2- (2-trifenvlmethyl-tetrszol-5yl )-bifenylu.

Výtěžek: 38 % teorie ^eplota tání: od 128 °C (sintruje)

Elementární analýza pro 0,,Η^_ςΝ_α (551,71) vypočteno: 71,84 % C, 6,39 % H, 22,85% Ν '.......

nalezeno: .71,63 % C, 6,20 % H, 22,49 % N E^-hodnota: 0,23 (silikagel, dichlormethen/methanol =

Příklad 51 diHydrochlorid kyseliny 4/-/(2-eth.yl-4-methyl-ó-(1 -(2-óiethyl aminoethyl )-ímidazol-4-yl )-benzimidazol-1 -yl )-meth.yl/bifenyl-2-karboxylové.

Vyrobí 'sé’ analogicky příkladu 1 z' terč. butylesteru kyseliny 4 *-/(2-ethyl-4-methyl-6-(1-(2-diethylaminoethyl)imidazol-4-yl)-benzimid azol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výtěžek: 32 % teorie

Teplota tání: 255 až 257 °C (rozki.) ^C33^H37^N5°2 ^{x 2 HC1 (δθθ},^6θ)

H_i(-hodnota: 0,24 (silikagel, dichlormethen/methanol =

9:1 ) ’

Hmotové spektrum: m/e = 535

Příklad 52

4^,-/(2-Ethyl-4-methyl-6-(l - (2-diethylaminoethyl)-imidazol-6.7- .

4-yl )-benzimidazol-l-yl)-methyl/-2- (lE-tetrazol-5-yl)bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 16 ze 4*-/(2-ethyl-4methyl-6- (1 -(2-diethylaminoeth;zl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-2- (2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl )bifenylu.

Výtěžek: 51 %. teorie

Teplot a, tání: 191 až 193 °C.

Elementární analýza pro ^33^37^9 (559,70) vypočteno: 70,81 % 0, 6,66 % H, 22,52 % N nalezeno: 70,59 % C, 6,66 % H, 22,58 % N .

R^-hodnota: 0,30 (silikagel, dichlormethan/methanol= .8:2) • Příklad 53

Kyselina 4*-/(2-eth,yl-4-methyl-6-( 1 -(3-N-piperidino^; - propyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-bifenyl2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4*-/(2-ethyl-4-methyl-6-(1 - (3-N-piperidinopropyl )imidszol-4-yl )-benzimid azol-1-yl)-methvl/-bifenyl-2-karboxylová a kyseliny trifluoroctové v methvlenchloridu. Výtěžek: 19 % teorie , '

Teplota .tání: aáorf.

Elementární analýza pro ^5^39^0^ (561,73) vypočteno: 74,84 % C, 7,00% K, 12,47 % N nalezeno: 74,61 % C, 6,92 % H, 12,31 % N R^-hodnota: 0,34 (silikagel, dichlormethan/methanol =

8:2)

-68Příklad 54

4'-/(2-S'thyl-4-me thyl-6-(i_(3-N-piperidinopropyl)-imidazol 4-yl)-benzimid azol-1-yl)-methyl/-2-(i K-tetrazol-5-yl)-bif enyl

Vyrobí sé analogický'příkladu 16 ze 4^>-/(2-éthyl-4- methyl-6- (l - (3-J-piperidinoprop.yl )-imidazol-1 -yl )-methyl/2-(2-trifenylmeth,yl-tetrazol-5-yl )-bifenylu.

Výtěžek.:. -71. % .teorie..... ------- . ------ - ---- - - - -

Teplota tání: od 140 °C (rozkl.)

Elementární analýza pro ¢35^39^ (585,76) vypočte no*·’—7*1 -,-7-7--%---C-,*-6-,-7-l—%—H-,-^2-1--^2-% ~N—--—-----nalezeno: 71,58 % C, 6,68% H, 21,44% N Rf-hodnota: 0,22 (silikagel, dichlormethan/methanol =

6:2) ' ' ' , V následujících příkladech .farmaceutického použití mohou být použity.jako účinná složka všechny vhodné sloučeniny obecného vzorce'I, zejména ty,' ye kterých R^ Představuje karboxy- nebo 1H-tetrazolylskupinu:

Příklad I . *

Aapute, obsahující 50mg'účinné látky na 5 ml účinná látka ’ 50 mg

KH₂?O₄ .. ' 2 mg

Na₂KPO₄ x 2H₂O 50 mg ’

NaCl ' . 12 mg ' voda pro injekce, do_______ ______5_ml_______________-________

Výroba:

V části vody se rozpustí práškové substance a isoto-69niská složka.Přidá se účinná látka a.po úplném rozpuštění se doplní vodou na uvedený objem.

Příklad II

Anpule, obsahující Ί00 mg účinné látky na 5 ml ’

účinná, látka ' methylglukamin	.1 00 mg 35 mg
glykofurol	1000mg
polyethylenglykol-polypropy-
lenglýkol-blokový polymer	250 mg
voda pro' injekce do	5 ml

• Výroba:

V části vody se rozpustí methylglukamin a účinná --- lát-k-a- se převede za míchání a zahřívání do. roztoku. ?o· přídavku rozpouštědla 'se doplní vodou na jmenovaný objem.

Příklad III .

Tablety, obsahující 50 mg účinné látky

účinná látka	50,0	mg
fosforečnan vápenatý	70,0	mg
mléčný cukr	40,0	mg
kukuřičný škrob	35,0	mg
polyvinvlpyrrolidon	3,5	mg
stearát hořečnstý	. 1.,7
	200,0'	mg

Výroba: ' „ • účinná látka, OaHPO^, mléčný cukr s-kukuřičný. škrob se současně zvlhčí vodným roztokem PVP. Hmota se prošije.

- - 2mm sítem,'suší v sušárna s cirkulací vzduchu při 50 °C a znovu se prošije.

Po přimíšení tovacím zařízení.	kluzné látky	se granulát lisuje na table-
Příklad' IV
Eražé, obsahující	50 mg účinné	látky
účinná látka		50,0 mg-
lysin		2 5, '0 mg
mléčný cukr·		.60,0 mg-
kukuřičný škrob		34,0 mg
želatina		10,0 mg
stearát horečnatý-		1,0 mg

180,0 mg

Výroba: · účinná látka se smísí s pomocnými látkami a zvlhčí se vodným roztokem .želatiny-. Po prosetí· a''sušení' se'granulát smísí se stesrátem horečnatým a slisuje na jádra.

Takto vyrobena jscra se známými způsoby potáhnou potahem. Do dražovací suspenze nebo roztoku může být přidáno. barvivo.

Příklad V

Eražé, obsahující 100 mg účinné.látky

účinná látka	100,0	mg
lysin	50,0
mléčný“ cukr’ ' ~		mg
kukuřičný škrob	.50,0	mg
polyvinylpyrrolidon	2,8	mg
mikrokrystalická celulóza	60,0	mg
stearát horečnatý	. 1,2	mg
	350,0	mg

-71Výroba:

účinná látka se smísí s pomocnými látkami ,a zvlhčí se vodným roztokem PVF. Vlhká hmota se protře 1,5-mm sítem s suší se při 45 °G. Po sušení se znovu prošije a přimíchá se stearát hořečnatý, Tato směs se lisuje na jádra. .

Takto vyrobená jádra se známými_:způsoby potáhnou potahem. K dražovací suspenzi nebo roztoku mohou být’ přidána barviva.

Příklad VI

Kapsle', obsahující 250 mg účinné látky účinná látka 250,0 mg kukuřičný škrob 68,5 mg steerát hořečnatý. ,· 1 ,5 mg

320,0 mg

Výroba:.

účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a zvlhčí se vodou. Vlhká hmota.se prošije a suší. Sušený grenulát se prošije a smísí se stearátem hořečnatým. Konečná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1 .

Příklad VII . .

Orální suspenze, obsahující 50 mg účinné látka na 5 ml

účinná látka hydroxyethylcelulóza	50,0 mg 50,0 mg
kyselina sorbová	5,0 mg
sorbit 703	600,0 mg

-72glycerin aroma voda do

200,0 mg 15,0 mg 5,0 ml

Výroba:

Destilovaná voda se zahřeje na 70 °0. V ní se rozpustí za míchání hydroxyethylceluloza. Po přídavku roztoku sorbitu a glycerinu se ochladí na teplotu místnosti. Při . teplotě místnosti se přidá kyselina sorbová, aroma a účinná látka. Mícháním za sníženého tlaku se suspenze odvzdušní. Jedna dávka = 50 mg je obsažena v 5 ml.

Příklad' VIII

Čípky,, obsahující T00 mg účinné látky účinná látka 100,0 mg' adeps solidus' 1600^0 mg

1700 mg

Výroba:

Ztužený tuk se roztaví. V tavenině se při 40 °C hpmo.genně disperguje· účinná složka. Ochladí se na 38 °C a nalije se do předem mírně ochlazených čápkových forem.·

-73? AIENTOVÉ N /ROKY

Claims (12)

1. ? AIENTOVÉ N /ROKY

   1, .3enzimidazo^ obecného vzorce I ’· ve kterém ' ' znamená aíkylovou skupinu s 1 až. 3' atomy uhlíku, atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, ^2 znamená popřípadě v' poloze 2 aíkylovou skupinou s 1 až' 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou •p oxazol-4-yl- nebo thiazol-4-yl-skupinu nebo popřípadě v poloze 2 aíkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou imidazol-4-yl-skupinu, přičemž imidazol-4-yl-skupina . ~'.® ' v poloze 1 substituována aíkylovou skupinou s 1 až 1 atomy uhlíku, která může být v poloze 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7 substituována karbox.y-, alkoxykarbonýl-, eminokarbonyl-,' alkylsminokarbonyl., diálkylaminokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, thiomorfolinokarbonyl- nebo 1-oxido-thiomorfolinokarbonylskupinou,.

   -74alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, která v poloza' 2-, 3-, nebo 4- je substituována hvaroxy-, alkoxy-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, he xamethylenimino-, morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxicothiomorfolino- nebp imidazol-1-yl-skupinou, alkylovou skupinou, která je substituována triíluormethylskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 1 atomy uhlíku nebo popřípadě atomem fluoru nebo chloru, trifluormethyl-, methyl- nebo methoxyskupinami mono- nebo disubatituovanou fenylskupinou,' dvěma fenylskupinami substituovanou alkylskupinu nebo cyklo alkylskupinou ae 3 sž 7 atomy uhlíku, •přičemž, ~ pokud - není uv eděno- -jinak, - o bs ahují a 1 kýlová... a..-----alkoxylová část vždy 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^ znamená alkylskupinu'se 2 až 4 atomy uhlíku, Slkoxvnebo alkylthioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylové části, cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu a

   R^ znamená .skupinu preveditelnou na karboxyskupinu in vivo, karboxy-, kysno-, 1Η-tetrazolyl-, 1-trifenylmethyltetrazolyl- nebo 2-trifenylaethyl-tetrszolylskupinu, a jejich soli.
2. 2. 3enzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých R^ až R^ mají význam definovaný v nároku 1 a je v poloze 6 benzimidazolového kruhu.

   .a .jejich..sol________;_r.......... .._______________________
3. 3. 3enzimidazoly obecného vzorce I podle'nároku 1, ve kterých

   75Rj znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylskupinu,

   Rg znamená popřípadě v poloze 2 methyl- nebo. fenylskupinou substituovanou oxasol-4-yl- nebo thiazol-4-yl-skupinu nebo popřípadě v poloze 2 methylskupinou substituovanou imidszol-4-yl-skupinu, která v poloze 1 může být substituována alkylovou skupinou s 1 až .7 atomy uhlíku,která může? být v poloze' 1-, 2-, '3-, 4-,. 5-, 6- nebo 7- substituována karboxy-, methoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, methylaminókarbonyl-, ethylaminokarbonyl-, n-prop.yl aminokarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, thiomorfolinokarbonyl- nebo 1-oxido-thiomorfolinokarbonylskupinou, alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku,..'která je substituována v poloze 2-, 3- nebo 4- hydroxy-, methoxy-, 2-methoxyethoxy-, dimethylamino-, diethylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- nebo imidazol-1-yl-skupinou,

   2,2,2-trifluoreťhyl-, 3,3,3-trifluorprcpyl-, cykloprop.yl. methyl-, cyklobutylmethyl·-, cyklopentylmethyl-, cyklohexylmethyl-, benzyl-, 2-fenylethyl-, 4-f luorbenzyl-, 3-chlorbenzyl-,· 4-methylbenzyl-, 4-trífluormethylbenzyl-, 3,5dimethoxybenzyl- nebo 2,2-dif enylethylskupinou, & Rj znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxynebo elkylthioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylové části, cyklopropyl- nebo cyklobutylskupinu a

   R^ znamená skupinu převeditelnou na karboxyskupinu in vivo, karboxy- nebo 1 H-tetrezolylskupinu, a jejich sole.
4. 4. Senzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých ' , ^2 ^a mají význam definovaný v nárocích 1 až 3

   -R^ znamená karboxyskupinu vzorce

   - -CG - 0R\ ·,

   -CO - .0 - ,.(HCR) .-„„.O - CO - R* a -CO- O - (HCR) -O - CO - QR^Z, kde

   R znamená álkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s 1 až 6 at.omy uhlíku.,, cyklo-aíkylovou- skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzyl-, 1-fenylethyl-, 2-fenylethyl-,

   3-fenylpropyl-, methoxymethyl- nebo cinnamylskupinu,

   R znamená atom vodíku nebo methylskupinu a

   R znamená álkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloálkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, benzyl-, 1-fenylethyl-. 2fenylethyl- ngb.o. 3-f.enylp.r.op_:ylskupinu, a jejich suli......... ... - - - .· ·
5. 5. 3enzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých ' 'Ry—znaměná 'atomvodíku nebo methylskupinu,

   R2 znamená popřípadě v poloze 2 methyl- nebo fenvlskupinou substituovanou oxazol-4-yl- nebo thiszol-4-yl-skupinu '77nebo popřípadě v poloze 2 methylskupinou substituovanou imidazol-4-yl-skupinu, která v poloze 1 může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, která v poloze 1-, 2-, 3-,4-,5-, 6- nebo 7 může být substituována karboxy-, methbxykarbonyl-, dimethylaminokarbonylnebo morfolinoskupinou, r* alkylskupinou se 2' až 4 atomy uhlíku, která je v poloze 2-, 3- nebo 4- substituována hydroxy-, methoxy-, 2-methox.yethoxy-, dimethylamino-, diethylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- nebo imidazol-1-yl-skupinou,

   2,2,2-trifluorethyl-, 3,3,3-trifluorpropyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylmethyl-,.cyklopentylmethyl-, cyklohexylmethyl-, benz.yl- nebo 4-fluorbenzylskupinou, znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ethoxy-, ethylthio-, cykloprópyl-nebo cyklobutylskupinu a

   R^ znamená karboxy- nebo IH-tetrazol.ylskupinu, a jejich soli. .
6. 6. Renzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

   R^ až R^ mají význam uvedený v nároku 5 a je v poloze 6 a jejich soli.
7. 7.. Sloučeniny obecného vzorce I podlé nároku 1, kterými jsou

   -78(a) kyselina 4*-/(2-n-propy 1-4-methy 1-6-(1-methyl-imidazol-4-yl )-benzimidazol-1-yl)-meth.yl/-bifenyl-2-karboxylová, (t>) 4*-/(2-n -propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)benzitnidazol-l-yl)-!nethyl/-2-(1 H-tetrszol-5-yl )-bif en.yi, .·. . ' ’ - - *'

   .. . · ·--···· (c) kyselina 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(2-methyl-oxazol- - ’

   4-yl )-benzimidazol-l-yl)^methyl/-bif eny 1-2-ksr boxy lová, (d) kyselina 4*-/(2-ethoxy-6-(l-isopropyl-imidazoí-4-yl)benzimidazol-1 -y )-methyl/-bif enyl-2-karboxylovď, —(e )- kyselŤna4^<-/(2-n-propýl-4-methyl-ó- (1 -cykloheptyl- ^řř' imidazol-4-yl )-bénzimÍdázol-1 -yl )-methyl/-bifenyl^2karboxylová, (f) kyselina 4*-/(2-n -propyl-4-methyl-6- (1-aminokarbonylme thyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl, 2-karboxylová a .

   (g) kyselina '4^z-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-(3-dimethylaminopropyl )-imidazol-4-yl)-benzimxdszol-1 -yl)-methyl/-bifenyl2-ksrboxylová ý,
8. 8.. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle v

   alespoň některého z nároků 1 až 7 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
9. 9. Léčivo, v y z n ačující se tím, že , obsahuje sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 7 -79nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku S nebo popřípadě jeden nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
10. 10. Použití sloučeniny podle nejméně jednoho z nároků

    I

    1 až 8 pro výrobu léčiva s angiotenzin-antagonistickým účinkem.
11. 11. Způsob výroby léčiva podle nároku 9, v y z n aČující se tím, že nechemickou cestou zpracuje· sloučenina nejméně podle: jednoho z nároků 1 až 8 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
12. 12. Způsob výroby benzimidazolů podle nároků 1 až 8, vyznačující se t í m, že:

    a) se. popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce II kde a mají význam definovaný v nárocích 1 sž 7, jeden, ze zbytků X^ nebo znamená skupinu obecného vzore a druhý ze zbytků X^ nebo představuje skupinu obecného vzorce'·

    - ?/

    -HH - G ^J2 a

    •přičemž -By a mají význam definovaný v·nárocích 1· až 7

    B^. znamená atom vodíku nebo skupinu. B-j CO-, kde R^ dříve uvedený význam,

    Zj a Z^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají popřípadě substituované aminoskupiny nebo popřípadě alky lov.ými skupinami s. 1 až 6 atomy uhlíku substituované h.ydrox.y- nebo merkaptoskupiny nebo

    Z] a Z^ spolu znamenají atom kyslíku nebo síry, popřípadě alkýlovou skupinou s 1 az 3 atomy uhlíku substituovanou iminoskupinu, slkylendioxy- nebo alkylenčithioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku, cyklizuje- a popřípadě se takto získaný H-oxiď redukuje, nebo

    b) se bensimidazol obecného vzorce III

    -81(III)

    Λ ve kterém·

    R^ ež R^ mají význam definovaný-v nárocích 1 až 7,. nechá reagovat s bifenylovou sloučeninou obecného vzor- (IV)

    R^ má význam definovaný v nárocích 1 až 7 a znamená, nukleofilní odštšpitelnou skupinu, nebo

    c) se pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje karboxyskupinu, se sloučenina obecného vzorce V ve kterém

    R₁ až R-, mají význam definovaný v nárocích 1 až 7 a R^ znamená skupinu převeditelnou pomocí hydrolýzy, termolýny—nebo-hyd-r o-genolýzy-n-a-k arboxy skupin U7'· '------------převede na odpovídající karboxysloučeninu, nebo

    d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve které R^ představuje 1H-tetrazolylovou skupinu, se odštěpí chránící skupina 2e sloučeniny obecného vzorce VI

    Υθ„kterém. ................... .....................................

    s ^2 ² ^3 ^mají význam definovaný v nárocích 1 až 7 s k

    .-83-představuje v poloze 1- nebo 3- chránící skupinou chráněnou 1 K-tetrazolylskupinu, nebo

    e) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce l,':kďe R^ představuje 1 H-tetrazolvlskupinu, se sloučenina obecného vzorce I ve kterém

    R^ až R^ mají .význam definovaný v nárocích 1 ač 7, nechá reagovat s^:-kyselinou szidovodíkovou nebo její solí a u popřípadě se potom takto získaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém R^ představuje karboxyskupinu, pomocí esterifikace převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 1, ve které R^ představuje skupinu převeditelnou in vivo na karboxyskupinu, a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg představuje* imidazol-4-yl-skupinu, která je’v poloze 1 substituována.alkylovou skupinou se 2 sž 4 atomy uhlíku, přičemž alkylové skupina je v poloze 2-, 3- nebo 4substituována alkoxy- nebo alkoxyalkoxyskupinou, převede pomocí etherovéhoštěpení na odpovídající sloučeninu

    -84obecného vzorce I, ve kterém představuje imíčazol-4-ylskupinu, která je v poloze 1 substituována alkylovou skupinou se 2 až-4 atomy uhlíku, přičemž, alkylová skupina v po.lože 2-, 3- nebo 4-, je substituována hydroxyskupinou a je-li to žádoucí, odštěpí se. chránící skupina použitá během reakcí a) až e) pro ochranu reaktivních skupin a/nebo se potom z takto získané 1-,3-isomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I pomocí děleni isomerů oddělí 1-isomer neb.o_~^_„_. ._——·—™— se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svoji sůl, pro farmaceutické použití na svoji fyziologicky přijatelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází.·

    Vzorec pro anotaci (i)