SK394492A3 - Benzimidazoles, process for their preparation and drug containing the same - Google Patents

Benzimidazoles, process for their preparation and drug containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK394492A3
SK394492A3 SK3944-92A SK394492A SK394492A3 SK 394492 A3 SK394492 A3 SK 394492A3 SK 394492 A SK394492 A SK 394492A SK 394492 A3 SK394492 A3 SK 394492A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
imidazol
group
biphenyl
benzimidazol
Prior art date
Application number
SK3944-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279409B6 (sk
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Uwe Ries
Meel Jacques Van
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4201554A external-priority patent/DE4201554A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of SK279409B6 publication Critical patent/SK279409B6/sk
Publication of SK394492A3 publication Critical patent/SK394492A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka benzimidazolových zlúčenín, spôsobu ich výroby a liečiv s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
V EP-A-03923117 sú už opísané benzimidazoly, ktoré predstavujú cenné antagonisty angiotenzínu.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že benzimidazoly všeobecného vzorca
v ktorom
R·*· znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
O
R znamená v polohe 2 fenylovou skupinou substituovanú oxazol-4-yl- alebo tiazol-4-yl-skupinu alebo prípadne v polohe 2 alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou substituovanú imidazol-4-yl-skupinu, pričom imidazol-4-yl-skupina je v polohe 1 substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylamino2 karbonyl-, morfolinokarbonyl-, tiomorfolino- karbonyl- alebo 1-oxo-tiomorfolinokarbonyl-skupinou, alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá v polohe 2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxy-, alkoxy-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, pyrolidino-, piperidino-, hexametylénimino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oxo-tiomorfolino- alebo imidazol-l-ylskupinou, alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná trifluórmetylskupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka alebo prípadne atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetyl-, metyl- alebo metoxyskupinami, mono- alebo disubstituovanou fenylskupinou, dvoma fenylskupinami substituovanú alkylovú skupinu, pričom, pokial nie je uvedené inak, obsahuje alkylová a alkoxylová časť vždy 1 až 3 atómy uhlíka,
Q
R znamená alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxy alebo alkyltioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklopropylovú alebo cyklobutylovú skupinu a znamená skupinu premenitelnú na karboxyskupinu in vivo, karboxy-, kyano-, ΙΗ-tetrazolyl-, l-trifenylmetyltetrazolylalebo 2-trifenylmetyl-tetrazolyl-skupinu, ako aj zlúčeniny:
a) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-{1-(2-fenyletyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
b) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
c) 4 ’ - [(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
d) 4 ’ - [ (2-etoxy-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol1-il)-metylJ-2-{1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
- 3 e) kyselina 4’-[(2-etoxy-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl)-bifenyl-2-karboxylová,
f) 4’-[(2-etoxy-5-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol1-yl)-metyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
g) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cykloheptyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl)-bifenyl-2-karboxylová,
h) 4 ’ -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cykloheptyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
i) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
j) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1,2-dimetyl-imidazol4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl)-bifenyl-2-karboxylová,
k) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1,2-dimetyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
l) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-tiazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl)-bifenyl-2-karboxylová a
m) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-tiazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl, a ich soli, najmä na farmaceutické použitie ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, predstavujú antagonisty angiotenzínu najmä angiotenzínu-II.
Výraz skupina, ktorá sa premení na karboxyskupinu in vivo môže napríklad zahrnovať jej estery vzorca
- 4 -CO-OR’,
-CO-O-(HCR)-O-CO-R’ a
-CO-O-(HCR)-O-CO-OR’ v ktorom
R’ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-,
3-fenylpropyl-, metoxymetyl- alebo cinnamylskupinu,
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a
R’ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, benzyl-, 1-fenyletyl-, 2fenyletyl- alebo 3-fenylpropylskupinu.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I vykazujú cenné vlastnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých r4 znamená na karboxyskupinu in vivo premenitelnú skupinu karboxy- alebo 1H-tetrazolylovú skupinu, vykazujú zvlášť cenné farmakologické vlastnosti, pretože sú antagonisty angiotenzínu, najmä antagonisty angiotenzínu II. Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú cenné medziprodukty na výrobu uvedených zlúčenín.
Podstatou predloženého vynálezu sú tak vyššie uvedené benzimidazoly, pričom zodpovedajúce alkoxykarbonylové zlúčeniny predstavujú súčasne aj cenné inedziprodukty, ich použitie a ich výroba.
Podstatu vynálezu tvoria tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú niektorú z vyššie uvedených farmakologicky účinných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo zodpovedajúcu fyziologicky prijateľnú soľ a najmä sú vhodné na liečenie hypertónie a srdcovej insuficiencie, ďalej na liečbu ischemických porúch krvného prekrvenia, myokardiálnej ischémie
- 5 (angíny), na prevenciu progresie srdcovej insuficiencie po infarkte myokardu, na liečenie diabetickej nefropatie, glaukomu, gastrointestinálnych ochorení a močových ciest a ich výroba.
Pre definíciu zvyškov R1 a R4 prichádzajú do úvahy napríklad nasledujúce významy pre
Rl atómy vodíka, fluóru alebo chlóru, metylová, etylová, n-propylová alebo izopropylová skupina,
O
R znamenajú 2-fenyl-oxazol-4-yl-, 2-fenyl-tiazol-4-yl-, 1cyklopropylmetyl-imidazol-4-yl-, l-cyklobutylmetylimidazol4-yl-, l-cyklopentylmetylimidazol-4-yl-, 1-cyklohexylmetylimidazol-4-yl-, l-cykloheptylmetylimidazol-4-yl-, l-(2-cyklopropyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-cyklobutyletyl)imidazol4-yl-, 1-(2-cyklopentyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-cyklohexyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-cykloheptyletyl)-imidazol-4yl-, 1-(3-cyklopropylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-cyklobutylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-cyklopentylpropyl)imidazol4-yl-, 1-(3-cyklohexylpropyl)-imidazol-4-yl-, l-(3-cykloheptylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2,2,2-trifluoretyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,3,3-trifluorpropyl)-imidazol-4-yl-, l-(4fluor-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-chlorbenzyl)-imidazol-4yl-, 1-(3-chlorbenzyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-trifluormetylbenzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-metylbenzyl)-imidazol-4-yl-, l-(4metyl-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-metoxy-benzyl)imidazol-4yl-, 1-(4-metoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,4-dimetoxybenzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,5-dimetoxybenzyl)-imidazol-4-yl-,
1- cyklopropylmetyl-2-metylimidazol-4-yl-, l-cyklobutylmetyl2- metyl-imidazol-4-yl-, l-cyklopentylmetyl-2-metyl-imidazol4-yl-, l-cyklohexylmetyl-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-cykloheptylmetyl-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-cyklopropyletyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-cyklobutyletyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(2-cyklopentyletyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, l-(2-cyklohexyletyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-cykloheptyletyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-cyklopropylpropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-cyklobutylpropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1(3-cyklopentylpropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-cyklohexylpropyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(3-cykloheptylpropyl)-2metylimidazol-4-yl-, 1-(2,2,2-trifluoretyl)-2-metylimidazol4-yl-, 1-(3,3,3-trifluorpropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1(4-fluorbenzyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-chlorbenzyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-chlorbenzyl)-2-metyls imidazol-4yl-, 1-(4-trifluormetylbenzyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, l-(3metylbenzyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-metylbenzyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Metoxy-benzyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(4-metoxy-benzyl)-2-metylimidazol-4-yl-, l-(3,4-dimetoxybenzyl)-2-metyl-imidazol-4-y1-, 1-(3,5-dimetoxy-benzyl)2-metyl-imidazol-4-yl-, l-karboxymetyl-imidazol-4-yl-, l-(2karboxyetyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-karboxypropyl)-imidazol-4yl-, 1-(4-karboxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-karboxypentyl)imidazol-4-yl-, 1-(6-karboxyhexyl)-imidazol-4-yl-, l-(7-karboxyheptyl)-imidazol-4-yl-, l-metoxykarbonylmetyl-imidazol4-yl-, 1-(2-metoxykarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-metoxykarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-metoxykarbonylbutyl)imidazol-4-yl-, 1-(5-metoxykarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-metoxykarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-metoxykarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, l-etoxykarbonylmetyl-imidazol-4yl-, 1-(2-etoxykarbonyletyl)imidazol-4-yl-, 1-(3-etoxykarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1- (4-etoxykarbonylbutyl)imidazol4-yl-, 1-(5-etoxykarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, l-(6-etoxykarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-etoxykrbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, l-n-propoxykarbonylmetyl-imidazol-4-yl-, l-(2n-propoxykarbonyletyl)-imidazol-4-y1-, 1-(3-n-propoxykarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-propoxykarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-propoxykarbonylpentyl)imidazol-4-yl-, 1(6-n-propoxykarbonylhexyl)imidazol-4-yl-, 1-(7-n-propoxykarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-izopropoxykarbonylmetylimidazol-4-yl-, 1-(2-izopropoxykarbonyletyl)imidazol-4-yl-, l-(3izopropoxykarbonylpropyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-izopropoxykarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1- (5-izopropoxykarbonylpentyl)imidazol-4-yl-, 1-(6-izopropoxykarbonylhexyl)imidazol-4-yl-, 1- (7-izopropoxykarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-aminokarbonylmetyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-aminokarbonyletyl)-imidazol-4yl-, 1-(3-aminokarbonylpropyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-aminokarbonylbutyl)imidazol-4-yl-, 1-(5-aminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-aminokarbonylhexyl)imidazol-4-yl-, l-(7-aminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, l-metylaminokarbonylmetylimidazol-4-yl-, 1-(2-metylaminokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-metylaminokarbonylpropyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-metylaminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-metylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl- , 1-(6-metylaminokarbonylhexyl)-imidazol4-yl-, 1-(7-metylaminokarbonylheptyl)imidazol-4-yl-, 1-etylaminokarbonylmetyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-etylaminokarbonyletyl)-imidazol-4-yl- , 1-(3-etylaminokarbonylpropyl)imidazol4-yl-, 1-(4-etylaminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, l-(5etylaminokarboňylpentyl) imidazol-4-yl- , 1 - (6-etylaminokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-etylaminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, l-n-propylaminokarbonylmetyl-imidazol-4-yl-, 1(2-n-propylaminokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-propylaminokarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-propylaminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-propylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl- , 1-(6-n-propylaminokarbonylhexyl)-imidazol_4_yl_, i-(7-n-propylaminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, l-izopropylaminokarbonylmetylimidazol-4-yl-, 1-(2-izopropylaminokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-izopropylaminokarbonylpropyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-izopropylaminokarbonylbutyl)imidazol-4-yl-, 1-(5-izopropylaminokarbonylpentyl)-imidazol4-yl-, 1-(6-izopropylaminokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1(7-izopropylaminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-dimetylaminokarbonylmetylimidazol-4-yl-, 1-(2-dimetylaminokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-dimetylaminokarbonylpropyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-dimetylaminokarbonylbutyl)imidazol-4-yl-, 1(5-dimetylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-dimetylaminokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-dimetylaminokarbonylheptyl) -imidazol-4-yl- , 1-dietylaminokarbonylmetyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-dietylaminokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1(3-dietylaminokarbonylpropyl) imidazol-4-yl- , 1- (4-dietylaminokarbonylbutyl)imidazol-4-yl-, 1-(5-dietylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-dietylaminokarbonylhexyl)imidazol4-yl-, 1-(7-dietylaminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-diI
- 8 n-propylaminokarbonylmetyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-di-n-propylaminokarbonyletyl)imidazol-4-yl-,1-(3-di-n-propylaminokarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-di-n-propylaminokarbonylbutyl)imidazol-4-yl- , 1-(S-di-n-propylaminokarbonylpentyl)imidazol-4-yl-, 1-(6-di-n-propylaminokarbonylhexyl) -imidazol-4yl-, 1-(7-di-n-propylaminokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1di-izopropylaminokarbonylmetyl-imidazol-4-yl- , 1-(2-di-izopropylaminokarbonyletyl)imidazol-4-yl-, 1-(3-diizopropylaminokarbonylpropyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-diizopropylaminokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-diizopropylaminokarbonylpentyl)-imidazol-4-yl, 1-(6-diizopropylaminokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-diizopropylaminokarbonylheptyl)imidazol-4yl-, l-morfolinokarbonylmetylimidazol-4-yl-, 1-(2-morfolinokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-morfolinokarbonylpropyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-morfolinokarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1- (5-morfolinokarbonylperrtyl)-imidazol-4-yl- , 1-(6-morfolinokarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-morfolinokarbonylheptyl) -imidazol-4-yl-, 1-tiomorfolinokarbonylmetyl-imidazol-4yl- , 1-(2-tiomorfolinokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-,1-(3-tiomorfolinokarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-tiomorfolinokarbonylbutyl) -imidazol-4-yl-, 1-(5-tiomorfolinokarbonylpen•tyl) imidazol-4-yl- , 1- (6-tiomorfolinokarbonylhexyl) imidazol4-yl-, 1-(7-tiomorfolinokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1oxotiomorfolinokarbonylmetylimidazol-4-yl-, 1-(2-oxotiomorfolinokarbonyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-oxotiomorfolinokarbonylpropyl) -imidazol-4-yl-, 1-(4-oxotiomorfolinokarbonylbutyl) -imidazol-4-yl-, 1-(5-oxotiomorfolinokarbonylpentyl)imidazol-4-yl-, 1-(6-oxotiomorfolinokarbonylhexyl)-imidazol-4yl-, 1-(7-oxotiomorfolinokarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1karboxymetyl-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-karboxyetyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-karboxypropyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(4-karboxybutyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(5-karboxypentyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-karboxyhexyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(7-karboxyheptyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, l-metoxykarbonylmetyl-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-metoxykarbonyletyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-metoxykarbonylpropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-metoxykarbonylbutyl)-2-mei
- 9 xyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-mexoxykarbonylpenXyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-meXoxykarbonylhexyl)-2-meXyl-imidazol-4yl-, 1-(7-metoxykarbonylheptyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, leXoxykarbonylmeXyl-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-exoxykarbonylexyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-eXoxykarbonylpropyl)2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-exoxykarbonylbuXyl)-2-mexylimidazol-4-yl- , 1- (5-exoxykarbonylpenxyl) -2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-eXoxykarbonylhexyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, l-(7exoxykarbonyIhepXyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-n-propoxykarbonylmexyl-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-propoxykarbonylexyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-propoxykarbonylpropyl)2-mexylimidazol-4-yl-, 1-(4-n-propoxykarbonylbuXyl)-2-meXylimidazol-4-yl-, 1-(5-n-propoxykarbonylperiXyl)-2-meXylimidazol-4-yl-, 1-(6-n-propoxykarbonylhexyl)-2-meXyl-imidazol-4yl-, 1-(7-n-propoxykarbonylhepxyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl- ,
1- izopropoxykarbonylmeXyl-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-izopropoxykarbonyleXyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-izopropoxykarbonylpropyl)-2-meXylimidazol-4-yl- , 1-(4-izopropoxykarbonylbuxyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-izopropoxykarbonylpenxyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-izopropoxykarbonylhexyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-izopropoxykarbonylhepxyl)2- meXy1-imidazol-4-yl-, 1-aminokarbonylmeXyl-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-aminokarbonylexyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl- , 1-(3-aminokarbpnylpropyl)-2-meXylimidazol-4-yl-, 1-(4-aminokarbonylbuxyl)-2-meXylimidazol-4-yl-, 1-(5-aminokarbonylpenXyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-aminokarbonylhexyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-aminokarbonylhepXyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, l-mexylaminokarbonylmexyl-2-meXyl-imidazol-4-yl- , 1-(2-mexylaminokarbonyleXyl)-2-meXylimidazol-4-yl-, 1-(3-meXylaminokarbonylpropyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-meXylaminokarbonylbuxyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-meXylaminokarbonylpenxyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-mexylaminokarbonylhexyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-meXylaminokarbonylhepxyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, l-eXylaminokarbonylmexyl-2meXyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-exylaminokarbonylexyl)-2-meXylimidazol-4-yl-, 1-(3-exylaminokarbonylpropyl)-2-mexyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-eXylaminokarbonylbuXyl)-2-mexyl-imidazol-4- ίο yl-, 1-(5-etylaminokarbonylpentyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1(6-etylaminokarbonylhexyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(7-etylaminokarbonylheptyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-n-propylaminokarbonylmetyl-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-propylaminokarbonyletyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-propylaminokarbonylpropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-propylaminokarbonylbutyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(5-n-propylaminokarbonylpentyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-propylaminokarbonylhexyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(7-n-propylaminokarbonylheptyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-izopropylaminokarbonylmety12-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-izopropylaminokarbonyletyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-izopropylaminokarbonylpropyl)-2metylimidazol-4-yl-, 1-(4-izopropylaminokarbonylbutyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-izopropylaminokarbonylpentyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-izopropylaminokarbonylhexyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-izopropylaminokarbonylheptyl)-2-metyl- imidazol-4-y1-,1-dimetylaminokarbonylmety1-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-dimetylaminokarbonyletyl)-2-metylimidazol-4yl-, 1-(3-dimetylaminokarbonylpropyl)-2-metylimidazol-4-yl- ,
1- (4-dimetylamin.okarbonylbutyl) -2-metyl-imidazol-4-yl- ,1-(5dimetylaminokarbonylpentyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-dimetylaminokarbonylhexyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-dimetylaminokarbonylheptyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-dietylaminokarbonylmety1-2-metyl-imidazol-4-yl- , 1-(2-dietylaminokarbonyletyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-dietylaminokarbony1propyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-dietylaminokarbonylbutyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(5-dietylaminokarbonylpentyl)2- metyl-imidazol-4-yl- , 1- (6-dietylaminokarbonylhexyl) -2-,metylimidazol-4-yl-, 1-(7-dietylaminokarbonylheptyl)-2-metylimidazol-4-yl-; 1-di-n-propylaminokarbonylmety1-2-mety1-imidazol-4-yl-, 1-(2-di-n-propylaminokarbonyletyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-di-n-propylaminokarbonylpropyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(4-di-n-propylaminokarbonylbutyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(5-di-n-propylaminokarbonylpentyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-di-n-propylaminokarbonylhexyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-di-n-propylaminokarbonylheptyl)2-metylimidazol-4-yl-, l-diizopropylaminokarbonylmetyl-2-me- ii tyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-diizopropylaminokarbonyletyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-diizopropylaminokarbonylpropyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-diizopropylaminokarbonylbutyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-dizopropylaminokarbonylpentyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-diizopropylaminokarbonylhexyl)-2metylimidazol-4-yl-, 1-(7-diizopropylaminokarbonylheptyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-morfolinokarbonylmetyl-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-morfolinokarbonyletyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(3-morfolinokarbonylpropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-,
1- (4-morfolinokarbonylbutyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1- (5morfolinokarbonylpentyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-morfolinokarbonylhexyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(7-morfolinokarbonylhepxyl)-2-meXyl-imidazol-4-yl-, 1-xiomorfolinokarbonylmetyl-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-tiomorfolinokarbonyletyl)2- metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-tiomorfolinokarbonylpropyl)-2metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-tiomorfolinokarbonylbutyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(5-tiomorfolinokarbonylpentyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(6-tiomorfolinokarbonylhexyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-tiomorfolinokarbonylheptyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, l-oxotiomorfolinokarbonylmetyl-2-metyl-imidazol4-yl-, 1-(2-oxotiomorfolinokarbonyletyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(3-oxotiomorfolinokarbonylpropyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(4-oxotiomorfolinokarbonylbutyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(5-oxotiomorfolinokarbonylpentyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(6-oxotiomorfolinokarbonylhexyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(7-oxotiomorfolinokarbonylheptyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(2-hydroxyetyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-hydroxypropyl)imidazol-4-yl- , 1-(4-hydroxybutyl) imidazol-4-yl-; , l-(2-metoxyetyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-metoxypropyl)imidazol-4-yl-, 1(4-metoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-etoxyetyl)-imidazol-4yl-, 1-(3-etoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-etoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-propoxyetyl)-ímidazol-4-yl-, l-(3-n-propoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-propoxybutyl)-imidazol-4yl-, 1-(2-izopropoxyetyl)imidazol-4-yl-, 1-(3-izopropoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-izopropoxybutyl)-imidazol-4-yl- , 1-(2-imidazol-Í-yl-etyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-imidazol-l-ylpropyl)-imidazol-4-y1-, 1-(4-imidazol-1-yl-butyl)imidazol-4I
- 12 yl-, 1-(2,2-difenyletyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,3-difenyl-propyl)imidazol-4-yl-, 1-(4,4-difenyl-butyl)-imidazol-4-yl-, 1(2-hydroxyetyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-hydroxypropyl)2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-hydroxybutyl)-2-metyl-imidazol4-yl-, 1-(2-metoxyetyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-metoxypropyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(4-metoxybutyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-etoxyetyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, l-(3etoxypropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-etoxybutyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-propoxyetyl)-2-metyl-imidazol-4yl-, 1-(3-n-propoxypropyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-npropoxybutyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1- (2-izopropoxyetyl)2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-izopropoxypropyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(4-izopropoxybutyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1(2-imidazol-l-yl-etyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(3-imidazol1-yl-propyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-imidazol-l-yl-butyl)-2-metyl-imidazol-4-yl-, 1-(2,2-difenyl-etyl)- 2-metylimidazol-4-yl-, 1-(3,3-difenylpropyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(4,4-difenyl-butyl)-2-metylimidazol-4-yl-, 1-(2-(2-metoxyetoxy)-etyl)imidazol-4-yl-, 1-[3-(2-metoxyetoxy)-propyl] imidazol-4-yl-, 1-[4-(2-metoxyetoxy)-butyl]-imidazol-4-yl-, 1[2-(2-etoxyetoxy)-etyl]-imidazol-4-yl-, 1- [3-(2-etoxyetoxy)propyl]-imidazol-4-yl-, 1-[4-(2-etoxyetoxy)-butyl]-imidazol4-yl-, 1-[2-(2-n-propoxyetoxy)-etyl]-imidazol-4-yl-, l-[3(2-n-propoxyetoxy)-propyl]imidazol-4-yl-, 1-[4-(2-n-propoxyetoxy) -butyl]-imidazol-4-yl-, 1-[2-(2-isopropoxyetoxy)etyl]imidazol-4-yl-, 1-[3-(2-izopropoxyetoxy)-propyl]-imidazol-4yl-, 1-[4-(2-izopropoxyetoxy)-butyl]-imidazol-4-yl-, 1-(2dimetylaminoetyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-dietylaminoetyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-di-n-propylamino-etyl)-imidazol-4-yl-, 1(2-diizopropylamino-etyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-dimetylaminopropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-dietylamino-propyl)-imidazol-4yl-, 1-(3-di-n-propylamino-propyl)-imidazol-4-yl-, l-(3-diizopropylamino-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-dimetylamino-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-dietylaminobutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-di-n-propylamino-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-diizopropylamino-butyl)imidazol-4-yl-, 1-(2-morfolino-etyl)imidazol4-yl-, 1-(3-morfolino-propyl)imidazol-4-yl-, 1-(4-morfolino- 13 butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-pyrolidino-etyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-pyrolidino-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-pyrolidino-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-piperidinoetyl)-imidazol-4-yl-, 1(3-piperidino-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-piperidinobutyl)imidazol-4-yl- , 1- (2-hexametylénimino-etyl) -imidazol-4-yl- ,
1- (3-hexametylenimino-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-hexametylénimino-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-tiomorfolino-etyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-tiomorfolino-propyl)-imidazol-4-yl-, l-(4tiomorfolino-butyl)imidazol-4-yl-, 1-[2-(1-oxotiomorfolino)etyl]imidazol-4-yl-, 1-[3-(1-oxo-tiomorfolino)-propyl]imidazol-4-yl- alebo 1-[4-(l-oxo-tiomorfolino)-butyl]-imidazol-4yl-skupina.
R znamená etyl-, n-propyl-, izopropyi-, n-butyl-, izobutyl-, terc.butyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, etoxy-, n-propoxy, izopropoxy-, etyltio-, n-propyltio- alebo izopropyltioskupinu a
R4 znamená hydroxykarbonyl-, metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, n-propyloxykarbonyl-, izopropyloxykarbonyl-, n-butyloxykarbonyl-, izobutyloxykarbonyl-, terc.butyloxykarbonyl-, n-pentyloxykarbonyl-, izoamyloxykarbonyl-, n-hexyloxykarbonyl-, cyklopentyloxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, 1-fenyletyloxykarbonyl-, 2-fenyletyloxykarbonyl-, 3-fenylpropyloxykarbonyl-, metoxymetoxykarbonyl-, cinnamyloxykarbonyl-, acetoxymetoxykarbonyl-, propionyloxymetoxykarbonyl-, n-butyryloxymetoxykarbonyl-, izobutyryloxymetoxykarbonyl-, n-pentanoyloxymetoxykarbonyl-, izopentanoyloxymetoxykarbonyl-, pivaloyloxymetoxykarbonyl-, n-hexanoyloxymetoxykarbonyl-, cyklopentanoyloxymetoxykarbonyl-, cyklohexanoyloxymetoxykarbonyl, fenylacetoxymetoxykarbonyl-,
2- fenylpropionyloxymetoxykarbonyl-, 3 - fenylpropionyloxymetoxykarbonyl-, 4-fenylbutyryloxymetoxykarbony1-, benzoyloxymetoxykarbonyl-,.l-acetoxyetoxykarbonyl-, l-propionyloxyetoxykarbonyl-, 1-n-butyryloxyetoxykarbonyl-, 1-izobutyryloxyetoxykarbonyl-, l-n-pentanoyloxyetoxykarbonyl-, 1-izopentanoyloxyetoxykarbonyl-, l-pivaloyloxyetoxykarbonyl-,1-n-hexanoyloxyetoxykarbonyl-, l-cyklopentanoyloxyetoxykarbonyl-, 1-cyklohexanoyloxyetoxykarbonyl-, l-fenylacetoxyetoxykarbonyl-, * Í4 1-(1-fenylpropionyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(2-fenylpropionyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(3-fenylbutyryloxy)-etoxykarbonyl-,
1-benzoyloxyetoxykarbonyl-, metoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, etoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-propyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, ízopropyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-butyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, izobutyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl- , terc.butyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-pentyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, izoamyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-hexyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cyklopentyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 1-fenyletoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 2-fenyletoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 3-fenylpropyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cinnamyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, l-(metoxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, 1-(etoxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl- , 1-(n-propyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(izopropyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(n-butyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, l-( izobutyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl- , 1-(terc.butyloxykarbonytoxy)-etoxykarbonyl-, l-(n-pentyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, 1-(izoamyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, 1-(n-hexyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1(cyklopentyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, cyklopentylkarbonyloxymetoxykarbonyl-, 1-(benzyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, l-(l-fenyletoxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(2-fenyletoxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(3-fenylpropyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(cinnamyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, kyano-, lH-tetrazolyl-, 1-trifenylmetyltetrazolyl- alebo 2-trifenylmetyl-tetrazolylová skupina.
Výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca sú tie zlúčeniny, v ktorých až R^ majú vyššie uvedený význam a R^ je v polohe 6 benzimidazolového kruhu, najmä tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých ί Rl znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru alebo metylovú { skupinu, i
i
I »···»
- 15 R znamená v polohe 6 viazanú v polohe 2 fenylovou skupinou substituovanú oxazol-4-yl- alebo tiazol-4-yl-skupinu alebo prípadne v polohe 2 metylovou skupinou substituovanú imidazol-4-yl-skupinu, ktorá polohe 1 môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, n-propylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- , morfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- alebo 1-oxotiomorfolinokarbonyl-skupinou, alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá v polohe 2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxy-, metoxy-, 2-metoxyetoxy-, dimetylamino-, dietylamino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo imidazol-l-yl-skupinou, alebo je substituovaná 2,2,2-trifluóretyl-, 3,3,3-trifluórpropyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl-, 2-fenyletyl-, 4-fluórbenzyl-, 3chlórbenzyl-, 4-metylbenzyl-, 4-trifluórmetylbenzyl-, 3,5dimetoxybenzyl- alebo 2,2-difenyletylskupinou, znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalebo alkyltioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklopropylovú alebo cyklobutylovú skupinu a
R4 znamená skupinu premenitelnú in vivo na karboxyskupinu, karboxy- alebo lH-tetrazolylovú skupinu, a ich soli, najmä na farmaceutické použitie ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
Zvlášť výhodné sú z vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I tie, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R znamená v polohe 6 viazanú v polohe 2 fenylovou skupinou substituovanú oxazol-4-yl- alebo tiazol-4-yl-skupinu alebo prípadne v polohe 2 metylovou skupinou substituovanú imidazol-4-yl-skupinu, ktorá polohe 1 môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou-, alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá v polohe 2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxy-, metoxy-, 2-metoxyetoxy-, dimetylamino-, dietylamino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo imidazol-l-yl-skupinou, alebo je substituovaná 2,2,2-trifluóretyl-, 3,3,3-trifluórpropyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl-, alebo 4-fluórbenzylskupinou,
R3 znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, etoxy-, etyltio-, cyklopropyl- alebo cyklobutylovú skupinu a
R4 znamená karboxy- alebo ΙΗ-tetrazolylovú skupinu, najmä tie zo zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorých R1 až R4 majú vyššie uvedený význam a R2 je v polohe 6, a ich soli, najmä na farmaceutické použitie ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
Ako zvlášť výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I je možné uviesť:
(i) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6 -(1-(2-N-morfolinoetyl) -imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylová, (ii) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-metoxyetoxy-2etyl) -imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylová.
(iii) 4 ’ - ( (2-etyl-4-metil-6- (1- (2-dietylaminoetyl) -imidazol4-yl) - benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, (iv) 4 ’ -[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, (v) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(3-dimetylaminopropyl) -imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová, (vi) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, (vii) 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)-imidazol4-yl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, (viii) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-pyrrolidinoetyl) -imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylová, (ix) 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-pyrrolidinoetyl)imidazol4-yl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, (x) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-dietylaminoetyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylová a (xi) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl) imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová ako aj ich soli, najmä na farmaceutické použitie ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
Podlá vynálezu je možné nasledujúcimi spôsobmi:
uvedené zlúčeniny pripraviť
a) cyklizáciou prípadne v reakčnej zlúčeniny všeobecného vzorca II zmesi pripravenej
(II) v ktorom Ί 9
R a R majú vyššie uvedený význam, jeden zo zvyškov X1 alebo Y1 znamená vzorca skupinu všeobecného
skupinu všeobecného vzorca
Z1 Z2 \ ' 3
- NH - C - RJ pričom
R^ a r4 majú vyššie uvedený význam, e a a
R^ znamená atóm vodíka alebo R CO-skupinu, pričom R má vyššie uvedený význam,
Z1 a Z2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne znamenajú prípadne substituované aminoskupiny alebo prípadne alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka substituované hydroxy- alebo merkaptoskupiny alebo znamenajú
Z1 a Z2 spolu s atómom kyslíka alebo síry, prípadne alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú iminoskupinu, alkyléndioxy alebo alkylénditioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka.
- 19 Cyklizácia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je etanol, izopropanol, ľadová kyselina octová, benzén, chlórbenzén, toluén, xylén, glykol, glykolmonometyléter, dietylénglykoldimetyléter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin činidla použitého na výrobu napríklad v zodpovedajúcom kyseliny, esteru alebo amidu, alebo v prebytku acylačného zlúčenín všeobecného vzorca II, nitrile, anhydride, halogenide napríklad pri teplotách medzi až 250 ’C, výhodne však pri teplote varu reakčnej zmesi, prípadne za prítomnosti kondenzačného činidla ako je fosforoxychlorid, tionylchlorid, sulfurylchlorid, kyselina sírová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, anhydrid kyseliny octovej alebo prípadne aj za prítomnosti bázy ako je etylát draselný alebo terc.butylát draselný. Cyklizácia však môže byť uskutočnená aj bez rozpúšťadla a/alebo kondenzačného činidla.
Zvlášť výhodne sa však reakcia uskutočňuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II pripraví v reakčnej zmesi redukciou zodpovedajúcej o-nitro-aminozlúčeniny prípadne za
Q prítomnosti karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca RCOOH alebo acyláciou zodpovedajúcej o-diaminozlúčeniny. Pri prerušení redukcie nitroskupiny v stupni hydroxylamínu sa po nasledujúcej cyklizácii získa N-oxid zlúčeniny všeobecného vzorca I. Takto získaný N-oxid sa potom premení redukciou na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Nasledujúca redukcia získaného N-oxidu vzorca I sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle ako je voda, voda/etanol, metanol, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej alebo dimetylformamid vodíkom za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je Raney-nikel, platina alebo paládium na aktívnom uhlí, kovy ako je železo, cín alebo zinok za prítomnosti kyseliny ako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, sólami ako je síran železnatý, chlorid cínatý alebo ditioničitan sodný, alebo hydrazínom za prítomnosti Raney-niklu pri teplotách medzi 0 až 50 “C, výhodne však pri teplote miestnosti, (III)
b) reakciou benzimidazolu všeobecného vzorca III
H v ktorom
-i v a t v w .
R až R majú vyššie definovaný význam, s bifenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) atóm hav ktorom
R4 má vyššie definovaný význam a
7? znamená nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je logénu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo substituovaná sulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy- alebo p-toluénsulfonyloxyskupina.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo benzén, prípadne za prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, terc.butylát draselný, hydrid sodíka, trietylamín alebo pyridín, pričom posledné dve látky môžu byť súčasne tiež použité ako rozpúšťadlá, výhodne pri teplotách medzi 0 až 100 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a 50 ’C.
Pri reakcii sa výhodne získa zmes 1- a 3-izomérov, z ktorej sa potom kryštalizáciou alebo chromatograficky za použitia nosiča ako je silikagél alebo oxid hlinitý, oddelí zodpovedajúci 1-izomér,
c) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej R^ znamená karboxyskupinu sa premení zlúčenina všeobecného vzorca V
v ktorom lv3
R až R majú vyššie uvedený význam a
R4 znamená skupinu premeniteľnú hydrolýzou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na karboxyskupinu.
Funkčné deriváty karboxyskupiny ako jej nesubstituované amidy, estery, tiolestery, ortoestery, iminoétery, amidíny alebo anhydridy, nitrilová skupina alebo teterazolylová skupina, môžu byť prekonvertované na karboxyskupinu pomocou hydrolýzy, ester s terciárnymi alkoholmi, napríklad terc.butylester, pomocou termolýzy je možné premeniť na karboxyskupinu a ester s aralkanolmi, napríklad benzylester je možné premeniť na karboxyskupinu pomocou hydrogenolýzy.
Hydrolýza sa výhodne uskutočňuje buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová za prítomnosti bázy ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/dioxán, metylénchlorid alebo chloroform pri teplotách medzi -10 °C až 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi. Pri hydrolýze za prítomnosti organickej kyseliny ako je kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová sa môžu prípadne prítomné alkoholické hydroxyskupiny súčasne premeniť na zodpovedajúcu acyloxyskupinu ako je trifluóracetoxyskupina.
Ak zlúčenina R v zlúčenine všeobecného vzorca V znamená kyano- alebo aminoskupinu, môžu byť tieto skupiny premenené na karboxylovú skupinu aj dusitanom, napríklad dusitanom sodným, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina sírová, pričom sa táto výhodne súčasne použije ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi 0 až 50 °C.
Ak R v zlúčenine všeobecného vzorca V znamená napríklad terc.butyloxykarbonylskupinu, môže byť terc.butylskupina odštiepená aj tepelne prípadne v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a výhodne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplotách medzi 40 ’C až 100 ’C.
Ak R znamená v zlúčenine všeobecného vzorca V napríklad benzyloxykarbonylskupinu, môže byť benzylová skupina odštiepená aj hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium na uhlí, vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 až 50 ’C, napríklad pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,1 až 0,5 MPa. Pri hydrogenolýze môžu byť súčasne iné zvyšky, napríklad nitroskupina na aminoskupinu, benzyloxyskupina na hydroxyskupinu, vinylidénová skupina na zodpovedajúcu alkylidénovú skupinu alebo skupina škoricovej kyseliny na zodpovedajúcu skupinu fenylpropiónovej kyseliny, redukované alebo nahradené atómom vodíka, napríklad atómom halogénu atómom vodíka.
d) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ znamená ΙΗ-tetrazolylskupinu sa uskutoční odštiepenie chrániaceho zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom f 2 3
R , R a R majú vyššie definovaný význam a
R znamená ΙΗ-tetrazolylovú skupinu chránenú v polohe 1 alebo 3 chrániacou skupinou.
Ako chrániaca skupina prichádzajú do úvahy trifenylmetyl-, tributylcín- alebo trifenylcínová skupina.
Odštiepenie použitej chrániacej skupiny sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti halogenovodíka, výhodne za prítomnosti chlorovodíka, za prítomnosti bázy ako je hydroxid sodný alebo alkoholický amoniak vo vhodnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, metanol, metanol/amoniak, etanol alebo izopropanol pri teplotách medzi 0 až 100 ’C, výhodne však pri teplote miestnosti alebo aj v prípade, že reakcia bola uskutočnená v alkoholickom amoniaku, pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách medzi 100 a 150 ’C, výhodne pri teplotách medzi 120 až 140 °C.
e) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 znamená ΙΗ-tetrazolylovú skupinu sa vykoná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VII
v ktorom R1 až R^ majú skôr definovaný význam, s kyselinou azidovodíkovou alebo jej sólami.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je benzén, toluén alebo dimetylformamid pri teplotách medzi 80 až 150 ’C, výhodne pri 125 ’C. Výhodne sa pritom kyselina azidovodíková buď uvoľňuje počas reakcie z azidu alkalického kovu, napríklad a azidu sodného, za prítomnosti slabej kyseliny ako je chlorid amónny alebo sa tetrazolidová soľ získa- 24 ná v reakčnej zmesi pri reakcii soli kyseliny azidovodíkovej, výhodne s azidom hlinitým alebo tributylcínazidom, ktoré je účelne možné vyrobiť v reakčnej zmesi reakciou chloridu hlinitého alebo tributylcínchloridu s azidom alkalického kovu ako je azid sodný, potom okyslením zriedenou kyselinou ako je 2N kyselina chlorovodíková alebo 2N kyselina sírová, uvoľní.
Ak sa získa spôsobom podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R“* predstavuje karboxyskupinu, môže sa táto prostredníctvom preesterifikácie premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje skupinu premeniteľnú in vivo na karboxyskupinu alebo ako sa získa spôsobom podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R znamená imidazol-4-yl-skupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom je alkylová skupina v polohe 2, 3 alebo 4 substituovaná alkoxy alebo alkoxyalkoxyskupinou, môže byť táto prekonvertovaná pomocou éterového štiepenia na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R znamená imidazol-4-yl-skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 1 alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná v polohe 2, 3 alebo 4 hydroxyskupinou.
Premena karboxylovej skupiny na skupinu, ktorá sa metabolický premení na karboxyskupinu, sa uskutočňuje účelne esterifikáciou zodpovedajúcim alkoholom alebo zodpovedajúcim reakcie schopným acylderivátom, výhodne v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je voda, metylénchlorid, chloroform, éter, tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylformamid alebo v prebytku acylačného činidla ako rozpúšťadla prípadne za prítomnosti kyselinu aktivujúceho alebo vodu odoberateľného prostriedku ako je tionylchlorid, s anhydridmi, estermi alebo halogenidmi prípadne za prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej bázy ako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, trietylamín alebo pyridín, pričom dve posledné látky súčasne môžu tiež slúžiť ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi -25 až 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi
-10 až 80 ’C.
Následne uskutočňované éterové štiepenie sa uskutočňuje hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vode, zmesi izopropanol/voda, tetrahydrofurán/voda alebo dioxán/voda, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina jodovodíková alebo bromovodíková, výhodne však pod vplyvom Lewisovej kyseliny ako je fluorid boritý, bromid boritý, dimetylbórbromid alebo chlorid hlinitý vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo chloroform, alebo pomocou brómtrimetylsilánu, jódtrimetylsilánu alebo chlórtrimetylsilánu vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetonitril, dichlórmetán alebo chloroform pri teplotách medzi 0 až 100 C, výhodne pri 20 °C a potom sa spracuje s vodou.
Pri vyššie opísaných reakciách môžu byť prípadne prítomné reakčné skupiny ako hydroxy-, amino- alebo alkylaminoskupiny počas reakcie chránené zvyčajnými chrániacimi skupinami, ktoré môžu byť po reakcii opäť odštiepené.
Ako príklady chrániacej skupiny prichádzajú pre hydroxyskupinu do úvahy napríklad trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, terc.butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupina a ako chrániace skupiny pre amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu acetyl-, benzoyl-, etoxykarbony- alebo benzylskupina.
Prípadne následné štiepenie použitej chrániacej skupiny sa výhodne uskutočňuje hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, ako je napríklad voda, izopropanol/voda, tetrahydrofurán/voda alebo dioxán/voda, za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo za prítomnosti bázy alkalického kovu ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplotách medzi 0 až 100 ’C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi. Odštiepenie benzylového zvyšku sa však uskutočňuje výhodne hydrogenolyticky, napríklad vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ladová kyselina octová prípadne za prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 až 50 ”C, výhodne však pri teplote miestnosti a tlaku vo- 26 díka 0,1 až 0,7 MPa, výhodne však 0,3 až 0,5 MPa.
Z takto získanej zmesi 1-, 3-izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I sa potom výhodne chromatograficky za použitia nosiča ako je silikagél alebo oxid hlinitý oddelí 1-izomér.
Ďalej môžu byť získané zlúčeniny všeobecného vzorca I premenené na svoje adičné soli s kyselinami, najmä na farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vinná alebo kyselina maleínová.
Okrem toho je možné takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v prípade, že tieto obsahujú karboxy- alebo 1Htetrazolylovú skupinu, prípadne potom premeniť na ich soli s anorganickými alebo organickými bázami, na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexán, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Ako východiskové látky, použité zlúčeniny všeobecného vzorca vzorca I, II sú čiastočne známe z literatúry alebo je možné ich získať spôsobmi z literatúry známymi.
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa tak získa napríklad alkyláciou zodpovedajúcej o-aminoacylamino-zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Pre túto reakciu potrebná o-aminoacylaminozlúčenina sa získa redukciou zodpovedajúcej o-nitro-acylamino-zlúčeniny, ktorá sa získa nitráciou zodpovedajúceho acylaminoacetofenónu, potom premenou získaného o-nitro-acylamino-acetofenónu na zodpovedajúci -brómacetofenón, nasledujúcou cyklizáciou -brómacetofenónu pomocou príslušného amidu kyseliny a nasledujúcou redukciou nitroskupiny. Pred redukciou nitroskupiny sa môže takto získaná oxazol-4-yl-zlúčenina pomocou zodpovedajúceho amínu, výhodne amoniaku, za tlaku premeniť na zodpovedajúci imidazol-4-ylzlúčeninu alebo sa takto získaná v polohe 1 nesubstituovaná imidazol-4-yl-zlúčenina premení pomocou alkylácie na zodpovedajúcu v polohe 1 alkylovanú imidazol-4-yl-zlúčeninu.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca III sa získa redukciou alebo cyklizáciou skôr opísanej o-nitro-acylaminozlúčeniny.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca V, VI a VII sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca IV.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Predstavujú antagonisty angiotenzínu, najmä antagonisty angiotenzínu II.
Ich príkladmi sú zlúčeniny:
A = kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4yl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová (nicht erfindungsgemä),
B = 4 ’ -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl (nicht erfindungsgemä),
C = kyselina 4’-[{2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
D = kyselina 4’-[(2-etoxy-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
E = kyselina 4’-((2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cykloheptylimidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
F = kyselina 4 ’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(1-aminokarbony'lmetyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová a
G = dihydrochlorid-pentahydrát kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4metyl-6-(1-(3-dimetylaminopropyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboxylovej u ktorých bola skúšaná ich biologická účinnost.
Spôsob väzby angiotenzín II-receptora
Tkanivo (pľúca potkanov) sa homogenizuje v tris-pufri (50 mmol Tris, 150 mmol NaCI, 5 mmol EDTA, pH 7,4) a dvakrát sa odstredí vždy počas 20 minút pri 20000xg. Získaná peleta sa resuspenduje v inkubačnom pufri (50 mmol Tris, 5 mmol MgCl2, 0,2 % BSA, pH 7,4) 1:75, vztiahnuté na vlhkosť tkaniva. Vždy 0,1 ml homogenátu sa inkubuje počas 60 minút pri 37 °C s 50 pM [125*]-angiotenzínu II (NEN, Dreieich, SRN) a pri zvyšujúcich sa koncentráciách testovanej substancie v celkovom objeme 0,25 ml. Inkubácia sa ukončí rýchlou filtráciou cez filter zo sklenených vláken. Filtre sa premyjú vždy 4 ml ľadovo studeného pufra (25 mmol Tris, 2,5 mmol MgCl2, 0,1 % BSA, pH 7,4). Naviazaná rádioaktivita sa vypočíta gama-čítačom. Z krivky dávka-účinnosť sa vypočíta zodpovedajúca IC^q-hodnota.
Substancia IC50 [nM]
A 1,2
B 1,5
C 40
D 10
E 15
F 3,4
G 1,3
Na základe svojich farmakologických vlastností, najmä znižovania krvného tlaku s diuretickým/saluretickým komponentom, sú tieto zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli vhodné na liečenie hypertónie a srdcovej insuficiencie, ďalej na liečenie chronickej obličkovej insuficiencie, na liečbu ischemických periférnych (napríklad Raynaudov syndróm) ako aj cerebrovaskulárnych porúch prekrvenia, myokardiálnej ischémie (angíny), na prevenciu progresie srdcovej insuficiencie po infarkte myokardu, na liečenie diabetickej nefro- a retinopatie, glaukómu, gastrointestinálnych chorôb a ochorení močových ciest.
Ďalej sú zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli vhodné na liečenie pulmonálnych ochorení, napríklad pľúcneho edému a chronickej bronchitídy, na prevenciu arteriálnej restenózy po ängioplastii, na zosilnenie cievnej steny po cievnych operáciách, artériosklerózy, diabetickej angiopatie, hyperurikémie a dny. Na základe ovplyvňovania uvoľňovania acetylcholínu a dopaminu angiotenzínom v mozgu, sú vhodné nové antagonisty angiotenzínu aj na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy, napríklad depresií, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovho syndrómu ako aj porúch kognitívnych funkcií.
Dávka potrebná na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku u dospelých je zvyčajne pri intravenóznom podaní 0,5 až 100 mg, výhodne 1 až 70 mg a pri orálnom podaní 0,1 až 200 mg, výhodne 1 až 100 mg, vždy 1 až 3 x denne. Preto je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrobené spôsobom podľa vynálezu, prípadne v kombinácii s ďalšími účinnými substanciami ako sú látky znižujúce krvný tlak, potláčajúce ACE, diuretiká a/alebo antägonisty vápnika spolu s jedným alebo viacerými inertnými zvyčajnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearátom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo substanciami, obsahujúcimi tuk, ako je tvrdený tuk alebo ich vhodné zmesi, spracovať do zvyčajných galenických prípravkov ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Pre vyššie uvedené kombinácie prichádzajú do úvahy napríklad ako ďalšie účinné zložky bendroflumetiazid, chlórtiazid, hydrochlórtiazid, spironolaktón, benztiazid, cyklotiazid, kyselina etakrínová, furosemid, metoprolol, prazosín, atenoloľ, propranolol, (di)hydralazín-hydro.chlorid, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, captopril, enalapril, quinapril, fosinopril a ramiril.
lisinopril, cilazapril, Dávka pre tieto účinné zložky je výhodne 1/5 zvyčajne doporučovanej najnižšej dávky až 1/1 bežne doporučovanej dávky, napríklad 15 až 200 mg hydrochlórtiazidu, 125 až 2000 mg chlórtiazidu, 15 až 200 mg kyseliny etakrínovej, 5 až 80 mg furosemidu, 20 až 480 mg propranololu, 5 až 60 mg felopidinu, 5 až 60 mg nifedipinu alebo 5 až 60 mg nitrendipinu.
Nasledujúce príklady vynález bližšie vysvetľujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad A
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl)-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
a) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitro-acetofenón
32,6 g (148 mmol) 3-metyl-4-butyrylamino-acetofenónu sa za miešania po častiach vnesie pri -15 “C do 300 ml dýmivej kyseliny dusičnej a ďalších 30 minút sa mieša pri -15 ’C. Reakčná zmes sa za miešania naleje na 31 ľadu, vylúčený surový produkt sa odsaje, premyje sa 400 ml vody, suší sa a prečistí rekryštalizáciou zo zmesi etanol(dietyléter (1:1). Výťažok: 23,8 g (61,0 % teórie,
R^-hodnota: 0,32 (silikagél, metylénchlorid)
R^-hodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 50:1)
b) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitro- brómacetofenón
K roztoku 23,8 g (90 mmol) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitro-acetofenónu v 900 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti za miešania prikvapká roztok 16,0 g (200 mmol) brómu v 140 ml dioxánu tak pomaly, že dôjde k úplnému odfarbeniu reakčnej zmesi. Potom sa ďalšie dve hodiny mieša, potom sa reakčná zmes odsaje vo vákuu do sucha, takto získaný zvyšok sa rozotrie s asi 20 ml zmesi dichlórmetán/dietyléter (1:1), odsaje sa a potom sa suší. Získa sa 23 g (74 % teórie) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitro- brómacetofenónu, v ktorom je ešte obsiahnutých asi 10 % východiskového materiálu. produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujú31 cej reakcii.
R^-hodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 50:1) Rjľ-hodnota: 0,84 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
c) 2-butyrylamino-3-nitro-5-(imidazol-4-yl)-toluén
Roztok 6,8 g (20 mmol) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitrobrómacetofenónu v 20 ml formamidu sa 2 hodiny zahrieva na
140 ’C. Ochladený roztok sa potom naleje do asi 50 ml IN amoniaku a asi 15 minút sa mieša. Vylúčený surový produkt sa odsaje, premyje sa asi 50 ml vody a suší sa. Získa sa 4,4 g (75 % teórie) produktu, ktorý sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.
R^-hodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
d) 2-butyrylamino-3-nitro-5-(l-metyl-imidazol-4-yl)toluenol
K roztoku 2,5 g (8,7 mmol) 2-butyrylamino-3-nitro-5(imidazol-4-yl)-toluénu a 5,2 g (30 mmolov dihydrátu uhličitanu draselného v 30 ml dimetylsulfoxidu sa pri teplote miestnosti prikvapká 1,3 g (9,5 mmol) metyljodídu a potom sa 2 hodiny mieša. Reakčná zmes sa potom vmieša do 150 ml vody a potom sa extrahuje štyrikrát vždy 25 ml acetátu. Organické extrakty sa premyjú asi 30 ml vody, sušia sa odparia. Získaný surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou (300 g silikagél, elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 30:1).
Výťažok: 640 mg (24 % teórie)
R^-hodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
e) 2-butyrylamino-3-amino-5-(l-metyl-imidazol-4-yl)-toluenol
640 mg (2,1 mmol) 2-butyrylamino-3-nitro-5-(l-metylimidazol-4-yl)toluenolu sa hydrogenuje v 30 ml metanolu po prídavku asi 200 mg paládia na uhlí (20%) pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,5 MPa. Po skončení príjmu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získaný surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšej reakcii.
Výťažok: 600 mg (100 % teórie)
R^-hodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
f) 2-n-propyl-4-metyl-6-(1-mety1-imidazol-4-y1)benzimidazol
600 mg (2,1 mmol) 2-butyrylamino-3-amino-5-(1-metylimidazol-4-yl)-toluenolu sa zahrieva v 10 ml ľadovej kyseliny octovej jednu hodinu na teplotu spätného toku. Potom sa odparí vo vákuu, zvyšok sa zmieša s asi 15 ml vody, zalkalizuje sa amoniakom a štyrikrát sa extrahuje vždy asi 10 ml octanu. Organické extrakty sa premyjú asi 15 ml vody, sušia sa a potom sa odparia. Takto získaný surový produkt sa nechá ďalej reagoval vyčistenia.
Výťažok: 420 mg (79 % teórie)
Rf-hodnota: 0,37 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
g) terc.butylester kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl)-6-(1metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2karboxylovej
K roztoku 200 mg (0,79 mmol) 2-n-propyl-4-metyl-6-(1metyl-imidazol-4-yl)benzimidazolu a 90 mg (0,8 mmol)terc. butylátu draselného v 5 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 280 mg (0,8 mmol) terč.butylesteru kyseliny 4’-brómmetyl-bifenyl-2karboxylovej a zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti, potom sa zamieša do asi 40 ml vody, extrahuje sa štyrikrát vždy asi 10 ml acetátu, potom sa organické extrakty premyjú 10 ml vody, sušia sa a odparia do sucha. Takto získaný surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagélu, elučné činidlo: dichlórmetán/metanol = 30:1). Výťažok: 230 mg (56 % teórie)
R.£-hodnota: 0,61 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
h) Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl)-6-(l-metyl-imidazol-4yl)-benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Roztok terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl)-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej (230 mg, 0,44 mmol) a 2 ml kyseliny trifluóroctovej v 10 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa suší dosucha. Zvyšok sa roz33 pustí v asi 5 ml zriedeného hydroxidu sodného, roztok sa neutralizuje kyselinou octovou, premyje sa vodou a suší sa. Výťažok: 120 mg (59 % teórie)
Teplota topenia: 293 až 295 °C
R.£-hodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Príklad B - porovnávací príklad
4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-hydrát
a) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)metyl]-2-kyano-bifenyl
K roztoku 200 mg (0,79 mmol) 2-n-propyl-4-metyl-6-(1metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazolu a 90 mg (0,8 mmol) terc.butylátu draselného v 6 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 218 mg (0,8 mmol) 4’-brómmetyl-2-kyano-bifenylu a zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa primieša do asi 40 ml vody, extrahuje sa štyrikrát vždy asi 10 ml acetátu, organické extrakty sa premyjú asi 10 ml vody, sušia sa a odparia dosucha. Takto získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagél, elučné činidlo: dichlórmetán/etanol = 50:1).
Výťažok: 240 mg (67 % teórie)
R^-hodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19:1)
b) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-metyl-imidazol-4-y1)-benzimidazol-1-yl)metyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-hydrát
Roztok 222 mg (0,5 mmol) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1metyl imidazol - 4 -yl) benz imidazol- 1-yl) metyl ] -2-kyanobifenylu 660 mg (10 mmol) azidu sodného a 540 mg (10 mmol) chloridu amónneho v 12 ml čistého dimetylformamidu sa 18 hodín zahrieva na 140 °C. Roztok sa potom odparí takmer do sucha a produkt sa izoluje stĺpcovou chromatografiou (60 g silikagél, elučné činidlo: dichlórmetán s 10 % etanolu). Takto získaný produkt sa vyberie do asi 10 ml zriedeného roztoku amoniaku a pH roztoku sa upraví kyselinou octovou na hodnotu 6. Vytvorí sa viskózna zrazenina, ktorá sa prídavku malého množstva acetátu a po viachodinovom miešaní kryštalizuje. Kryštalický produkt sa odsaje, premyje sa asi 5 ml vody a suší sa.
Výťažok: 61,0 mg (24,0 % teórie)
Teplota topenia: 255 až 257 °C
Elementárna analýza pre C^I^gNg x ^2θ (506,62) vypočítané: 68,75 % C, 5,97 % H, 22,12 % N zistené: 68,90 % C, 5,97 % H, 22,03 % N
Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Príklad 1
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklopentylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklopentylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Príklad 2
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklohexylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-cyklohexylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Príklad 3
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(4-fluórbenzyl)imidazol- 4 -yl) benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(4-fluórbenzyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
i N.
- 35 Analogicky ako v príklade 3 môžu byť získané nasledujúce zlúčeniny:
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(3-chlórbenzyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová,
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(3,5-dimetoxybenzyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová,
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(4-metylbenzyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová,
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(4-trifluórmetylbenzyl)imidazol-4-y1)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová.
Príklad 4
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-fenyletyl)imidazol-4-yl)bénzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-fenyletyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Príklad 5
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2,2,2-trifluóretyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2,2,2-trifluóretyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Príklad 6
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(3,3,3-trifluórpropyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-1-y1)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podlá príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(3,3,3-trifluórpropyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Príklad 7
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-aminokarbonylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-1-y1)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-aminokarbonylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifeny1-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Príklad 8
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklobutylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklobutylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Príklad 9
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklopropylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-cyklopropylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-1-y1)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 59,0 % teórie
Teplota topenia: 279 až 280 °C
Elementárna analýza pre ¢32^32^4.02 (504,64) vypočítané: 76,16 % C, 6,39 % H, 11,10 % N zistené: 76,41 % C, 6,37 % H, 11,20 % N
R^-hodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
- 37 Hmotnostné spektrum: m/e = 504.
Príklad 10 ’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklopropylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
a) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklopropylmetylimidazol-4yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol5-yl)bifenyl
K roztoku 300 mg (1,0 mmol) 2-n-propyl-4-metyl-6-(1cyklopropylmetylimidazol-4-yl)-benzimidazolu a 110 mg (1,0 mmol) terc.butylátu draselného v 20 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 560 mg (1,0 mmol) 4’-brómmetyl-2-(2-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenylu a zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa primieša asi 120 ml vody a štyrikrát sa extrahuje vždy asi 15 ml acetátu. Organické extrakty sa premyjú asi 30 ml vody, sušia sa a potom sa odparia dosucha. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagélu, elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 30:1).
Výťažok: 460 mg (60 % teórie)
R^-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
b) 4 ’ -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklopropylmetylimidazol-4yl) -benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Zmes 460 mg (0,6 mmol) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1cyklopropylmetylimidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a 10 ml nasýteného metanologického chlorovodíka sa jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v zriedenom roztoku amoniaku a premyje sa éterom. Vodná fáza sa upraví kyselinou octovou na pH 5 až 6 a potom sa odsaje vylúčená tuhá látka. Takto získaný surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagél, elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 15:1).
Výťažok: 130 mg (41 % teórie)
Teplota topenia: amorfná látka i
C32H32N8 (528,67)
R^-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum: m/e = 528
Príklad 11 ’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklobutylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl ] -2- (lH-tetrazol-5-yl) bif enyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10, zo 4’-[(2-npropyl-4-metylr 6- (l-cyklobutylmetylimidazol-4-yl) -benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a azidu sodného v dimetylformamide.
Príklad 12
Kyselina 4 ’ -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podlá príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej á kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 67,0 % teórie
Teplota topenia: 241 až 243 °C
Elementárna analýza pre C29H27N3O3 (465,56) vypočítané: 74,82 % C, 5,85 % H, 9,03 % N zistené: 74,65 % C, 5,98 % H, 8,85 % N
R^-hodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19:1)
Príklad 13 ’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)benzimidazoll-yl)metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-npropyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a azidu sodného v dimetylformamide.
Príklad 14
Kyselina 4 ’ -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-fenyl-oxazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl ] bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-fenyl-oxazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 87,0 % teórie
Teplota topenia: 281 až 283 C
Elementárna analýza pre C34H29N3°3 (527,63) vypočítané: 77,09 % C, 5,54 % H, 7,96 % N zistené: 77,09 % C, 5,71 % H, 7,76 % N
Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19:1)
Príklad 15 ’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(2-fenyl-oxazol-4-yl)benzimidazoll-yl)metyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-npropyl-4-metyl-6- (2-fenyl-oxazol-4-yl) -benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a azidu sodného v dimetylformamide.
Príklad 16 ’ - [ (2-etoxy-6-(1-izopropyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl) metyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etoxy6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a azidu sodného v dimetylf ormamide .
Výťažok: 69,0 % teórie
Teplota topenia: 175 až 178 °C
Elementárna analýza pre C2gH2gNg0 (504,61) vypočítané: 69,03 % C, 5,59 % H, 22,21 % N zistené: 68,85 % C, 5,58 % H, 21,97 % N
- 40 R^-hodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 504
Príklad 17
Kyselina 4’-[(2-etoxy-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etoxy-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 38,0 % teórie
Teplota topenia: 220 až 223 °C
Elementárna analýza pre £29^28^403 (480,58) vypočítané: 72,48 % C, 5,87 % H, 11,66 % N zistené: 72,36 % C, 6,05 % H, 11,41 % N
R^-hodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 480.
Príklad 18 ’ - [ (2-etoxy-5-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl) metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etoxy5-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a azidu sodného v dimetylformamide .
Výťažok: 44,0 % teórie
Teplota topenia: amorfná látka C29H28N8° (504,61)
R^-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 504.
Príklad 19
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-cykloheptyl-imidazol4-y1)benzimidazol-l-yl)metyl]bifeny1-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podlá príkladu A z terc.butyleste ru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-cykloheptylimida zol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-bifenyl-2-karboxylovej metylénchloride.
Výťažok: 79,0 % teórie
Teplota topenia: od 190 °C (rozklad) ^35^38^4θ2 (546,71)
R^-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 546.
Príklad 20 ’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cykloheptyl-imidazol-4-yl)benz imidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-n propyl-4-metyl-6-(l-cykloheptyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol 1-yl) metyl]-2-(2-trifenylmety1-tetrazol-5-yl)bifenylu. Výťažok: 27,0 % teórie
Teplota topenia: 198 až 201 °C C35H38N8 (570·75)
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 570.
Príklad 21
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)imidazol-4-y1)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butyleste ru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-n-propyl-n-bu tyl) imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxy lovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 28,0 % teórie
Teplota topenia: 236 až 238 °C C35H40N4°2 (548,73)
R.£-hodnota: 0,61 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 548.
Príklad 22
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cyklopropylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-cyklopropylmetylimidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 52,0 % teórie
Teplota topenia: 172 až 173 C
Elementárna analýza pre c3lH30N4<>3 (506.6D vypočítané: 73,50 % C, 5,97 % H, 11,06 % N zistené: 73,36 % C, 5,94 % H, 11,30 % N
Rf-hodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 506.
Príklad 23 ’ -[(2-etoxy-4-metyl-6-(l-cyklopropylmetyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etoxy4-metyl-6-(l-cyklopropylmetylimidazol-4-yl)-benzimidazol-lyl) metyl ]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu.
Výťažok: 42,0 % teórie
Teplota topenia: amorfná látka C31H30N8° (530-64)
R^-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 530.
Príklad 24 ’ -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)-imidazol4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)imidazol-4-yl) -benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu. Výťažok: 12,0 % teórie
Teplota topenia: 150 °C (sintruje) C35H40N8 (572,76)
R^-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 572.
Príklad 25
Hydrát kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1,2-dimetyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej
a) terc.butylester kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2metyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylovej
Roztok 2,8 g (11 mmol) 2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyloxazol-4-yl)benzimidazolu a 1,7 g (15 mmol) terc.butylátu draselného sa 15 minút mieša v 60 ml dimetylsulfoxidu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 5,2 g (15 mmol) terc.butylesteru kyseliny 4’-brómmetyl-bifenyl-2-karboxylovej a ďalej sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vmieša do asi 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vylúčený surový produkt sa odsaje a prečistí stĺpcovou chromatografiou (400 g silikagél, elučné činidlo: metylénchlorid s 1 až 2 % etanolu)
Výťažok: 3,5 g (61,4 % teórie)
Teplota topeniä: amorfná látka
R^-hodnota: 0,90 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 4:1)
b) Hydrát kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1,2-dimetylimidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej
Zmes 1,5 g (3 mmol) terc.butylester kyseliny 4’-[(2-npropyl“4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-bifenyl-2-karboxylovej, 10 ml 40%-ného roztoku
N-metylamínu a 15 ml N-metylformamidu sa 10 hodín zahrieva v autokláve na 200 °C. Po ochladení sa obsah autoklávu rozmieša s asi 40 ml vody, pH tejto suspenzie sa nastaví kyselinou octovou na 6,5, potom sa vylúčený surový produkt odsaje a rozpustí v IN hydroxide sodnom. Roztok sa po sebe pre44 myje vždy 25 ml acetátu a dietyléteru. Potom sa nastaví hodnota pH pomocou 20%-nej kyseliny citrónovej na hodnotu 6. Vylúčený produkt sa odsaje, premyje sa asi 30 ml vody a suší sa, potom sa rozotrie s dietyléterom a suší sa vo vysokom vákuu.
Výťažok: 950 mg (68 % teórie)
Teplota topenia: 239 až 240 °C
Elementárna analýza pre C30H3QN4O2 x H2O (496,62) vypočítané: 72,55 % C, 6,49 % H, 11,28 % N zistené: 72,62 % C, 6,62 % H, 11,54 % N
R^-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 4:1)
Príklad 26
Hydrát 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1,2-dimetyl-imidazol-4yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenylu a) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Roztok 2,8 g (11 mmol) 2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyloxazol-4-yl)benzimidazolu a 1,7 g (15 mmol) terc.butylátu draselného v 60 ml dimetylsulfoxidu sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 6,0 g (11 mmol) 4’-brómmetyl-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a mie ša sa ďalšie 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zamieša do asi 150 ml nasýteného roztoku, vylúčený surový produkt sa odsaje a prečistí stĺpcovou chromatografiou (500 g silikagélu, elučné činidlo: petroléter/acetát = 1:1). Výťažok: 3,6 g (45 % teórie)
b) hydrát 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1,2-dimetyl-imidazol-4yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenylu
Zmes 3,6 g (4,9 mmol) 4 ’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenylu, 20 ml 40%-ného roztoku N-metylamínu a 30 ml N-metylformamidu sa zahrieva 10 hodín na 200 °C v autokláve. Po ochladení sa obsah autoklávu rozmieša s asi 50 ml vody,
45 pH tejto suspenzie sa nastaví na hodnotu 6,5 20%-nou kyselinou citrónovou, odsaje sa vylúčený surový produkt a prečistí sa stĺpcovou chromatografiou (200 g silikagélu, elučné činidlo: metylénchlorid s 5 až 20 % etanolu).
Výťažok: 1,0 g.(41 % teórie)
Teplota topenia: od 195 °C sintruje
Elementárna analýza pre C^gH^gNg x H20 (520,6) vypočítané: 69,21 % C, 6,19 % H, 21,52 % N zistené: 68,99 % C, 6,26 % H, 21,37 % N
Hmotnostné spektrum: m/e = 502
Príklad 27
Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-metoxyetyl)imidazol- 4- yl) benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(1-(2-metoxyetyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 49,0 % teórie
Teplota topenia: 165 až 167 C
Elementárna analýza pre C^qH^qN^Oj (494,60) vypočítané: 72,85 % C, 6,11 % H, 11,33 % N zistené: 72,62 % C, 6,27 % H, 11,35 % N
Hmotnostné spektrum: m/e = 494.
Príklad 28
Kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(1-(2-metoxyetyl)imidazol -4 -yl) benzimidazol -1-yl) metyl ]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(1-(1-(2-metoxyetyl)imidazol-4-y1)-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Výťažok: 78,0 % teórie
Teplota topenia: 179 až 181 °C
Elementárna analýza pre (506,61) vypočítané: 73,50 % C, 5,97 % H, 11,06 % N zistené: 73,37 % C, 6,02 % H, 11,02 % N
Hmotnostné spektrum: m/e = 506.
Príklad 29
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-aminokarbonylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’ *-[ (2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-aminokarbonylmetyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Výťažok: 26,0 % teórie
Teplota topenia: 190 až 192 “C C30H29N5°3 (507,60)
R^-hodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2).
Príklad 30
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-etoxykarbonylmetylimidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-etoxykarbonylmetyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Výťažok: 18,0 % teórie
Teplota topenia: 223 až 224 “C C30H29N5°3 (536,63)
R^-hodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2). Hmotnostné spektrum: m/e = 536
Príklad 31
Kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(1-(2-hydroxyetyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Roztok 500 mg (1,0 mmol) kyseliny 4’-[(2-cyklopropyl47
4-metyl-6-(1-(2-metoxyetyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a 1,5 g (6,0 mmol) bromidu boritého sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zmieša s asi 30 ml vody a prudko sa mieša ďalších 10 minút. Táto zmes sa odparí dosucha a zvyšok sa zahrieva v asi 40 ml etanolu 10 minút pod refluxom. Opäť sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v asi 30 ml 2N roztoku amoniaku a hodnota tohto roztoku sa pomocou 2N kyseliny octovej nastaví na pH 5 až 6. Pritom sa vylúči surový produkt, ktorý sa odsaje a prečistí stĺpcovou chromatografiou (80 g silikagélu, elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 4:1).
Výťažok: 150 mg (30 % teórie)
Teplota topenia: 220 až 222 °C C30H28N4°3 (492,58)
R^-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1). Hmotnostné spektrum: m/e = 492.
Príklad 32
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-(2-N-morfolinoetyl) -imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Výťažok: 54 % teórie
Teplota topenia: 259 až 261 °C
Elementárna analýza pre C34H37N5°3 (563,70) vypočítané: 72,44 % C, 6,62 % H, 12,42 % N zistené: 76,68 % C, 6,65 % H, 12,53 % N
Hmotnostné spektrum: m/e = 563.
Príklad 33
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-metoxyetoxy-2etyl)-imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifeny1-2karboxylová
- 48 Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-(2-metoxyetoxy2-etyl)-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Výťažok: 49 % teórie
Teplota topenia: 192 až 194 C
Elementárna analýza pre C33H36N4°4 <552.67) vypočítané: 71,72 % C, 6,57 % H, 10,14 % N zistené: 71,52 % C, 6,36 % H, 10,25 % N
R^-hodnota: 0,36 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1). Hmotnostné spektrum: m/e = 552.
Príklad 34
Pentahydrát dihydrochloridu kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(3-dimetylaminopropyl)-imidazol-4-yl)benzimidazoll-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(1-(3-dimetylaminopropyl)-imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Výťažok: 12 % teórie
Teplota topenia: od 128 C (rozklad) C33H37N5°2 x 2 HC1 x 5 H2° (535>7θ)
R.f-hodnota: 0,20 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1). Hmotnostné spektrum: m/e = 535.
Príklad 35
Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-tiazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-tiazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 32 % teórie
Teplota topenia: 248 až 250 °C
Elementárna analýza pre C2gH2yNjO2S (481,62) vypočítané: 72,32 % C, 5,65 % H, 8,72 % N zistené: 72,21 % C, 5,83 % H, 8,67 % N
R.f?-hodnota: 0,26 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1). Hmotnostné spektrum: m/e = 481.
Príklad 36
Dihydrochlorid 4 ’ - [(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-tiazol-4yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenylu
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-n propyl-4-metyl-6 -(2-metyl-1iazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)me tyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu.
Výťažok: 91,0 % teórie
Teplota topenia: od 219 °C (rozklad)
Elementárna analýza pre C29H29CI2N7S (578,58) vypočítané: 60,20 % C, 5,05 % H, 16,95 % N, 12,25 % Cl zistené: 59,96 % C, 5,19 % H, 16,63 % N, 12,42 % Cl
R^-hodnota: 0,32 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 505.
Príklad 37
Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)imidazol -4-yl) -benzimidazol-1-yl)metyl]bifeny1-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podlá príkladu A z terc.butyleste ru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)imi dazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifeny1-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 27 % teórie
Teplota topenia: 201 až 202 ’C
Elementárna analýza pre C33H35N5°3 (549,65) vypočítané: 72,11 % C, 6,42 % H, 12,74 % N zistené: 72,00 % C, 6,48 % H, 12,62 % N
R-f-hodnota: 0,36 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1). Hmotnostné spektrum: m/e = 549.
Príklad 38
Hydrát 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)imidazol4-yl)benzimidazol-l-yl) ^-metyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl)bifenylu
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etyl4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)imidazol-4-yl)-benzimidazoll-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu. Výťažok: 14,0 % teórie
Teplota topenia: od 180 °C (rozklad)
Elementárna analýza pre C33H35N9O x H2O (573,68) vypočítané: 66,98 % C, 6,30 % H, 21,31 % N zistené: 66,87 % C, 6,36 % H, 21,22 % N
R^-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 573.
Príklad 39
Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-aminokarbonyletyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podlá príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-aminokarbonyletyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 66 % teórie
Teplota topenia: od 185 °C (rozklad)
Elementárna analýza pre C3OH29N5O3 (507,59) vypočítané: 70,99 % C, 5,76 % H, 13,80 % N zistené: 70,73 % C, 5,72 % H, 13,66 % N
Hmotnostné spektrum: m/e = 507.
Príklad 40
4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-aminokarbonyletyl)imidazol4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]- 2-(1H-tetrazol-5-y1)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etyl4-metyl-6-(1-(2-aminokarbonyletyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol -1-yl) metyl ]- 2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu.
Výťažok: 42 % teórie
Teplota topenia: od 191 °C (rozklad)
Elementárna analýza pre C3qH29N90 (531,63) vypočítané: 67,78 % C, 5,50 % H, 23,71 % N zistené: 67,79 % C, 5,40 % H, 23,66 % N
R-p-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2) Hmotnostné spektrum: m/e = 531
Príklad 41
Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-pyrolidinoetyl)imidazol-4-yl) - benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podlá príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-pyrolidinoetyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 60 % teórie
Teplota topenia: 215 až 217 °C
Elementárna analýza pre C33H35N5O2 (533,67) vypočítané: 74,27 % C, 6,61 % H, 13,12 % N zistené: 74,03 % C, 6,85 % H, 13,11 % N
R^-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2) Hmotnostné spektrum: m/e = 533.
Príklad 42
4’-[(2-etyl-4-metyl-6 - (1- (2-N-pyrolidinoetyl)imidazol4-yl) benzimidazol-1-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etyl4-metyl-6-(1-(2-N-pyrolidinoetyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) metyl ]- 2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu. Výťažok: 38 % teórie
Teplota topenia: od 128 °C (sintruje)
Elementárna analýza pre C33H35N9 (551,71) vypočítané: 71,84 % C, 6,39 % H, 22,85 % N zistené: 71,63 % C, 6,20 % H, 22,49 % N
R^-hodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2)
Príklad 43
Dihydrochlorid kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-dietylaminoetyl) imidazol-4-yl) -benzimidazol- 1-yl)metyl ] bifenyl-2karboxylovej
Vyrobí sa analogicky podlá príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-dietylaminoetyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok; 32 % teórie
Teplota topenia: 255 až 257 °C (rozklad) C33H37N5°2 x 2 HC1 (6θ8·6θ)
Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum: m/e = 535.
Príklad 44 ’ -[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-dietylaminoetyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl) -metyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etyl4-metyl-6- (1- (2-dietylaminoetyl) -imidazol-4-yl) -benzimidazol-l-yl) metyl ] -2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu. Výťažok: 51 % teórie
Teplota topenia: 191 až 193 °C
Elementárna analýza pre (559,70)
* vypočítané: 70,81 % C, 6,66 % H, 22,52 % N
zistené: 70,59 % C, 6,66 % H, 22,58 % N
Rj-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2)
Príklad 45
Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl)imidazol- 4-yl) -benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylová
Vyrobí sa analogicky podľa príkladu A z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl)imidazol-4-yl)benzimidazol-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.
Výťažok: 19 % teórie
Teplota topenia: amorfná látka
Elementárna analýza pre C35H39N5O2 (561,73) vypočítané: 74,84 % C, 7,00 % H, 12,47 % N zistené: 74,61 % C, 6,92 % H, 12,31 % N
Rf-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2).
Príklad 46 ’ -[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl)imidazol-4yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Vyrobí sa analogicky ako v príklade 10 zo 4’-[(2-etyl4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu. Výťažok: 71 % teórie
Teplota topenia: od 140 °C (rozklad)
Elementárna analýza pre C35H39N9 (585,76) vypočítané: 71,77 % C, 6,71 % H, 21,52 % N zistené: 71,58 % C, 6,68 % H, 21,44 % N
Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 8:2)
V nasledujúcich príkladoch farmaceutického použitia môžu byť použité ako účinná zložka všetky vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, najmä tie, v ktorých R^ znamená karboxy- alebo ΙΗ-tetrazolylovú skupinu.
Príklad I
Ampuly, obsahujúce 50 mg účinnej látky na 5 ml
účinná látka 50 mg
kh2po4 2 mg
Na2HPO4 x 2H20 50 mg
NaCl 12 mg
voda pre injekcie do 5 ml
Výroba
V časti vody sa rozpustia práškové substancie a izoto54 nická zložka. Pridá sa účinná látka a po úplnom rozpustení sa doplní vodou na uvedený objem.
Príklad II
Ampuly, obsahujúce 100 mg účinnej látky na 5 ml
účinná látka 100 mg
metylglukamín 35 mg
glykofurol 1000 mg
polyetylénglykol-polypropylén-
glykol-blokový polymér 250 mg
voda pre injekcie do 5 ml
Výroba
V časti vody sa rozpustí metylglukamín a účinná látka sa preloží za miešania a zahrievania do roztoku. Po prídavku rozpúšťadla sa doplní vodou na určený objem.
Príklad III
Tablety, obsahujúce 50 mg účinnej látky
účinná látka 50,0 mg
fosforečnan vápenatý 70,0 mg
mliečny cukor .40,0 mg
kukuričný škrob 35,0 mg
polyvinylpyrolidón 3,5 mg
stearát horečnatý 1,5 mg
200,0 mg
Výroba
Účinná látka, CaHPO^, mliečny cukor a kukuričný škrob sa súčasne zvlhčia vodným roztokom PVP. Hmota sa preoseje 2 MM sitom, suší sa v sušiarni s cirkuláciou vzduchu pri 50 °C a znova sa preoseje.
Po primiešaní klznej látky sa granulát lisuje na tabletovacom zariadení.
Príklad IV
Dražé, obsahujúce 50 mg účinnej látky
účinná látka 50,0 mg
lyzín 25,0 mg
mliečny cukor 60,0 mg
kukuričný škrob 34,0 mg
želatína 10,0 mg
stearát horečnatý 1,0 mg
180,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmieša s pomocnými látkami a zvlhčí sa roztokom želatíny. Po preosiati a sušení sa granulát zmieša so stearátom horečnatým a zlisuje na jadrá.
Takto vyrobené jadrá sa známymi spôsobmi potiahnu poťahom. Do dražovacej suspenzie alebo roztoku môže byť pridané farbivo.
Príklad V
Dražé, obsahujúce 100 mg účinnej látky
účinná látka 100,0 mg
lyzín 50,0 mg
mliečny cukor 86,0 mg
kukuričný škrob 50,0 mg
polyvinylpyrolidón 2,8 mg
mikrokryštalická celulóza 60,0 mg
stearát horečnatý 1,2 mg
350,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmieša s pomocnými látkami a zvlhčí sa vodným roztokom PVP. Vlhká hmota sa pretrie 1,5 mm sitom a suší sa pri 45 ’C. Po sušení sa znova preoseje a primieša sa stearát horečnatý. Táto zmes sa lisuje na jadrá.
Takto vyrobené jadrá sa známymi spôsobmi potiahnu poťahom. K dražovacej suspenzii alebo roztoku môžu byť pridané farbivá.
Príklad VI
Kapsuly, obsahujúce 250 mg účinnej látky
účinná látka 250,0 mg
kukuričný škrob 68,5 mg
stearát horečnatý 1,5 mg 320,0 mg
Výroba
Účinná látka a kukuričný škrob sa zmieša a zvlhčí vodou. Vlhká hmota sa preoseje a suší. Sušený granulát sa preoseje a zmieša so stearátom horečnatým. Konečná zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1.
Príklad VII
Orálna suspenzia, obsahujúca 50 mg účinnej látky na 5 ml účinná látka hydroxyetylcelulóza kyselina sorbová sorbit 70% glycerín aróma voda do
50,0 mg
50,0 mg
5,0 mg
600,0 mg
200,0 mg
15,0 mg
5,0 ml
Výroba
Destilovaná voda sa zahreje na 70 C. V nej sa rozpustí za miešania hydroxyetylcelulóza. Po prídavku roztoku sorbitu a glycerínu sa ochladí na teplotu miestnosti. Pri teplote miestnosti sa pridá kyselina sorbová, aróma a účinná látka. Miešaním za zníženého tlaku sa suspenzia odvzdušní. Jedná dávka = 50 mg je obsiahnutá v 5 ml.
Príklad VIII’
Čapíky, obsahujúce 100 mg účinnej látky účinná látka 100,0 mg adeps solidus 1600,0 mg
1700,0 mg
Výroba
Stužený tuk sa roztaví. V tavenine sa pri 40 °C homogénne disperguje účinná zložka. Ochladí sa na 38 °C a naleje sa do vopred mierne ochladených čapíkových foriem.

Claims (10)

PATENTOVÉ N á R O K Y
1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- alebo 1-oxo-tiomorfolinokarbonyl-skupinou, alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá v polohe
1. Benzimidazoly všeobecného vzorca I v ktorom
R^ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, o
R znamená v polohe 2 fenylovou skupinou substituovanú oxazol-4-yl- alebo tiazol-4-yl-skupinu alebo prípadne v polohe 2 alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou substituovanú imidazol-4-yl-skupinu, pričom imidazol-4-yl-skupina je v polohe 1 substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byf v polohe
2. Benzimidazoly všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých r! znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
R znamená v polohe 6 viazanú v polohe 2 fenylovou skupinou substituovanú oxazol-4-yl- alebo tiazol-4-yl-skupinu alebo prípadne v polohe 2, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou substituovanú imidazol-4-ylskupinu, pričom imidazol-4-yl-skupina je v polohe 1 substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- alebo l-oxo-tiomorfolinokarbonyl- skupinou, alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá v polohe 2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxy-, alkoxy-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, pyrolidino-, piperidino-, hexametylénimino-, morfolino-, tiomorfolino-, l-oxo-tiomorfolino- alebo imida61 zol-1-yl-skupinou, alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná trifluórmetylskupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka alebo prípadne atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetyl-, metylalebo metoxyskupinami, mono- alebo disubstituovanou fenylskupinou, dvoma fenylovými skupinami substituovanú alkylskupinu, pričom, pokiaľ nie je uvedené inak, obsahuje alkylová a alkoxylová časť vždy 1 až 3 atómy uhlíka, a
R znamená alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxy alebo alkyltioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklopropylovú alebo cyklobutylovú skupinu a
R4 znamená skupinu premenitelnú na karboxyskupinu in vivo, karboxy-, kyano-, ΙΗ-tetrazolyl-, l-trifenylmetyltetrazolylalebo 2-trifenylmetyl-tetrazolyl-skupinu, a ich soli.
2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxy-, alkoxy-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, pyrolidino-, piperidino-, hexametylénimino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oxo-tiomorfolino- alebo imidazol-1-y1-skupinou, alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná trifluórmetylskupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka alebo prípadne atómom fluóru alebo chlóru., trifluórmetyl- , metylalebo metoxyskupinou, mono- alebo disubstituovanou fenylskupinou, alebo dvoma fenylovými skupinami substituovanú alkylovú skupinu pričom, pokiaľ nie je uvedené inak, obsahuje alkylová a al koxylová časť vždy 1 až 3 atómy uhlíka, a
R znamená alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxy ale bo alkyltioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylo vej časti, cyklopropylovú alebo cyklobutylovú skupinu a
R4 znamená skupinu premeniteľnú na karboxyskupinu in vivo karboxy-, kyano-, ΙΗ-tetrazolyl-, l-trifenylmetyltetrazolyl alebo 2-trifenyImetyl-tetrazolyl-skupinu, ako aj zlúčeniny:
a) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-fenyletyl)imida zol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
b) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl) benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboxylová,
c) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-oxazol-4-yl)benzimida zol-l-yl)-metyl]-2 - (1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
d) kyselina 4’-[(2-etoxy-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-l-yl)-metyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
e) kyselina 4’-[(2-etoxy-6-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
f) 4’-[(2-etoxy-5-(l-izopropyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-1 yl)-metyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
g) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cykloheptyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
h) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-cykloheptyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,
i) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(l-n-propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,
j) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1,2-dimetyl-imidazol4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,
k) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1,2-dimetyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,
l) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-metyl-tiazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová a
m) 4’-[(2-n-propyl-4-mety1-6-(2-metyl-tiazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, a ich soli.
3. Benzimidazoly všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
R*· znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru alebo metylovú skupinu,
R znamená v polohe 6, v polohe 2 fenylovou skupinou substituovanú oxazol-4-yl- alebo tiazol-4-yl-skupinu alebo prípadne v polohe 2 metylovou skupinou substituovanú imidazol-4-yl-skupinu, ktorá polohe 1 môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, n-propylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- alebo 1-oxotio-morfolinokarbonyl-skupinou, alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá v polohe 2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxy-, metoxy-, 2-metoxyetoxy-, dimetylamino-, dietylamino-, pyrolidino-, piperidi62 no-, morfolino- alebo imidazol-l-yl-skupinou, alebo je substituovaná 2,2,2-trifluóretyl-, 3,3,3-trifluórpropyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl-, 4-fluórbenzyl-, 3-chlórbenzyl-, 4metylbenzyl-, 4-trifluórmetylbenzyl-, 3,5-dimetoxybenzylalebo 2,2-difenyletylskupinou,
Q
R znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalebo alkyltioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklopropylovú alebo cyklobutylovú skupinu a
R4 znamená skupinu premeniteľnú in vivo na karboxyskupinu, karboxy- alebo 1H-tetrazolylovú skupinu, a ich soli.
4. Benzimidazoly všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorých 1 O Q
R , R a R majú význam definovaný v nárokoch 1 až 3 a R4 znamená karboxyskupinu vzorca
-CO-OR’,
-C0-0-(HCR)-O-CO-R’ a
-C0-0-(HCR)-O-CO-OR’ v ktorom
R’ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, metoxymetyl- alebo cinnamylskupinu,
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a
R’ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl- alebo 3-fenylpropylskupinu a ich soli.
5. Benzimidazoly všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorých r! znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená v polohe 6, viazanú v polohe 2 fenylovou skupinou substituovanú oxazol-4-yl- alebo tiazol-4-yl- skupinu alebo prípadne v polohe 2 metylovou skupinou substituovanú imidazol-4-yl-skupinu, ktorá polohe 1 môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou-, alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá v polohe 2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxy-, metoxy- , 2-metoxyetoxy-, dimetylamino-, dietylamino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino- alebo imidazol-l-yl-skupinou, alebo je substituovaná 2,2,2-trifluóretyl-, 3,3,3-trifluórpropyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl- alebo 4-fluórbenzylskupinou,
R^ znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, etoxy-, etyltio-, cyklopropyl- alebo cyklobutylovú skupinu a
R4 znamená karboxy- alebo 1H-tetrazolylovú skupinu, a ich soli.
33 £ n^iaii'ci.cy-ieo
6. Zlúčen-i-ny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ktorými sú (i) kyselina 4.’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová,
64 (ii) kyselina 4 ’ -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-metoxyetoxy2-etyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová, (iii) 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-dietylaminoetyl)-imidazol4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1 H-tetrazol-5- yl)-bifenyl, (iv) 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, (v) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(3-dimetylaminopropyl) -imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová, (vi) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, (vii) 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl)-imidazol4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, (viii) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-pyrrolidinoetyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová, (ix) 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-N-pyrrolidinoetyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl, (x) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(2-dietylaminoetyl)imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, (xi) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-(3-N-piperidinopropyl) -imidazol-4-yl) -benzimidazol-l-yl) -metyl] -bifenyl-2-karboxylová a ich soli.
'/č 4-Aŕ' O /
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(1-(2-N-morfolinoetyl) imidazol-4-yl)-benzimidazoi-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová a jej soli.
íyf. Jtx/Íu feiCbíOÍo i'
8. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa aspoň niektorého z nárokov 1 až 7 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
9. Spôsob výroby benzimidazolov podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že
a) sa prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom 1 9
RA a R majú význam definovaný v nárokoch 1 až 7, jeden zo zvyškov alebo Y3· znamená skupinu všeobecného vzorca a druhý zo vzorca
Z1 \
- NH pričom
R3 a R4 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 7,
RJ znamená atóm vodíka alebo R CO-skupinu, pričom R má vyššie uvedený význam,
Z^ a tF , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne znamenajú prípadne substituované aminoskupiny alebo prípadne alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka substituované hydroxyalebo merkaptoskupiny alebo znamenajú
Z3- a Z^ spolu s atómom kyslíka alebo síry, prípadne alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú iminoskupinu, alkyléndioxy alebo alkylénditioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka, cyklizuje a prípadne sa takto získaný N-oxid redukuje, alebo
b) sa benzimidazol všeobecného vzorca III (III) v ktorom H
R3- až R3 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 7, nechá reagovať s bifenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca
IV
R4 z3-ch2 (IV) v ktorom
R4 má význam definovaný v nárokoch 1 až 7 a
Z3 znamená nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu, alebo
c)
R4 sa na znamená výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej karboxyskupinu sa zlúčenina všeobecného vzorca V (V) v ktorom 1 3
R až R majú význam definovaný v nárokoch 1 až 7 a
R4 znamená skupinu premenitelnú hydrolýzou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na karboxyskupinu, premení na zodpovedajúcu karboxyzlúčeninu, alebo
d) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 znamená ΙΗ-tetrazolylskupinu sa odštiepi chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI <s· v ktorom
R^, R^ a R^ majú význam definovaný v nárokoch 1 až 7 a
Λ ”
R znamená z polohe 1 alebo 3 chrániacou skupinou chránenú 1H-tetrazolylovú skupinu, alebo
e) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 znamená 1H-tetrazolylovú skupinu sa zlúčenina všeobecného vzorca VII v ktorom R* až R^ majú význam definovaný v nárokoch 1 až 7, nechá reagovať s kyselinou azidovodíkovou alebo jej sólami a prípadne sa potom takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená karboxyskupinu, pomocou esterifikácie premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R4 znamená skupinu premeniteľnú in vivo na karboxyskupinu a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená imidazol-4-yl-skupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylová skupina je v polohe 2, 3 alebo 4 substituovaná alkoxy- alebo alkoxyalkoxyskupinou, premení pomocou éterového štiepenia na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca
O
I, v ktorom R znamená imidazol-4-yl-skupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylová skupina v polohe 2, 3 alebo 4 je substituovaná hydroxyskupinou a ak je to žiadúce, odštiepi sa chrániaca skupina, použitá počas reakcií a) až e) na ochranu reakčných skupín a/alebo sa potom z takto získanej 1-, 3-izomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I pomocou delenia izomérov oddelí 1-izomér alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I premení na svoju sol, na farmaceutické použitie na svoju fyziologicky prijateľnú soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo bázou.
10. Liečivo, vyznačujúc e sa tým, že obsahuje zíúčeninu^podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 alebo fyziologicky prijatelnú soľ podlá nároku 8 alebo prípadne jeden alebo viac inertných nosičov a/alebo riedidiel.
ί.%/ílc t'ci caž.c·/^11. Použitie zlúčeniny podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva s angiotenzín-antagonistickým účinkom .
SK3944-92A 1992-01-22 1992-12-29 Benzimidazoles, process for their preparation and drug containing the same SK394492A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4201554A DE4201554A1 (de) 1992-01-22 1992-01-22 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4219782A DE4219782A1 (de) 1992-01-22 1992-06-17 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1992-08-04 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK279409B6 SK279409B6 (sk) 1998-11-04
SK394492A3 true SK394492A3 (en) 1998-11-04

Family

ID=27203316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3944-92A SK394492A3 (en) 1992-01-22 1992-12-29 Benzimidazoles, process for their preparation and drug containing the same

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0552765B1 (sk)
JP (1) JPH05279341A (sk)
AT (1) ATE141270T1 (sk)
AU (1) AU660209B2 (sk)
CA (1) CA2087800A1 (sk)
CZ (1) CZ394492A3 (sk)
DE (2) DE4225756A1 (sk)
DK (1) DK0552765T3 (sk)
ES (1) ES2093286T3 (sk)
FI (1) FI930236A (sk)
GR (1) GR3021303T3 (sk)
HU (1) HU217816B (sk)
IL (1) IL104485A (sk)
MX (1) MX9300306A (sk)
NO (1) NO303689B1 (sk)
NZ (1) NZ245741A (sk)
PL (1) PL172782B1 (sk)
SK (1) SK394492A3 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
CN109939113B (zh) 2013-06-21 2022-02-15 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 双环溴结构域抑制剂
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2919948C (en) 2013-07-31 2020-07-21 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300168D0 (en) 1993-04-28
FI930236A0 (fi) 1993-01-21
HUT63626A (en) 1993-09-28
ATE141270T1 (de) 1996-08-15
DE4225756A1 (de) 1994-03-10
FI930236A (fi) 1993-07-23
NO303689B1 (no) 1998-08-17
AU3196293A (en) 1993-07-29
NZ245741A (en) 1995-07-26
GR3021303T3 (en) 1997-01-31
AU660209B2 (en) 1995-06-15
EP0552765B1 (de) 1996-08-14
SK279409B6 (sk) 1998-11-04
IL104485A0 (en) 1993-05-13
MX9300306A (es) 1993-07-01
HU217816B (hu) 2000-04-28
CA2087800A1 (en) 1993-07-23
JPH05279341A (ja) 1993-10-26
DE59303388D1 (de) 1996-09-19
PL172782B1 (pl) 1997-11-28
IL104485A (en) 1999-10-28
ES2093286T3 (es) 1996-12-16
DK0552765T3 (da) 1997-01-13
EP0552765A1 (de) 1993-07-28
NO930205D0 (no) 1993-01-21
NO930205L (no) 1993-07-23
PL297472A1 (en) 1994-01-24
CZ394492A3 (en) 1993-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU640505B2 (en) Benzimidazoles
CA2060624C (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
US5519138A (en) Phenylalkyl derivatives, with pharmaceutical activity
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK394492A3 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and drug containing the same
SK73293A3 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH06211807A (ja) ベンズイミダゾール類、それを含む医薬組成物及びその製造方法
RU2124007C1 (ru) Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе
AU669736B2 (en) Benzimidazoles
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives