HU217816B - Eljárás benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217816B
HU217816B HU9300168A HU9300168A HU217816B HU 217816 B HU217816 B HU 217816B HU 9300168 A HU9300168 A HU 9300168A HU 9300168 A HU9300168 A HU 9300168A HU 217816 B HU217816 B HU 217816B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
biphenyl
formula
propyl
substituted
Prior art date
Application number
HU9300168A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63626A (en
HU9300168D0 (en
Inventor
Michael Entzeroth
Norbert Hauel
Jacques Meel
Berthold Narr
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4201554A external-priority patent/DE4201554A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh. filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh.
Publication of HU9300168D0 publication Critical patent/HU9300168D0/hu
Publication of HUT63626A publication Critical patent/HUT63626A/hu
Publication of HU217816B publication Critical patent/HU217816B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általános képletű, új benzimidazolszármazékok ésnéhány további benzimidazolszármazék, sóik és ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A képletben R1jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R2 jelentése fenilcsoporttalszubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, a 2-helyzetben adottesetben alkilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolilcsoport, és a 4-imidazolilcsoport az 1-- helyzetben olyan alkilcsoporttalszubsztituált, amely bármelyik helyzetben karboxi-, alkoxi- karbonil-,karbamoil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil- vagy 1-oxido-- tiomorfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy olyan alkilcsoporttalszubsztituált, amely 2-, 3- vagy 4-- helyzetben hidroxi-, alkoxi-,alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-,tiomorfolino- vagy 1-oxido-tiomorfolino-csoporttal szubsztituált, vagyolyan alkilcsoporttal szubsztituált, amely cikloalkil- csoporttalszubsztituált, R3 jelentése alkilcsoport, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport vagy ciklopropilcsoport és R4 jelentése in vivokarboxicsoporttá alakítható csoport, karboxi- vagy 1H-tetrazolilcsoport. Az egyedi vegyületek jellegzetes része /2-metil-oxazol-4-il/-benzimidazol-1-il)-, /1-izopropil-imidazol-4-il/-, /1-cikloheptil-imidazol-4-il/-, /1-cikloheptil-imidazol-4-il/-, /1-(1-n-propil-n-butil)-imidazol-4-il/-, /1,2-dimetil-- imidazol-4-il/- és /2-metil-tiazol-4-il/-csoport. A vegyületek angiotenzin-antagonisták. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, új benzimidazolszármazékok és sóik, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik, továbbá egyes, név szerint megemlített benzimidazolszármazék és ezek sói, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A vegyületeknek értékes angiotenzin-antagonista, elsősorban angiotenzin-II-antagonista hatásuk van.
Az (I) általános képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, a 2-helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolilcsoport, és a 4-imidazolilcsoport az
1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely bármelyik helyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil- vagy 1-oxido-tiomorfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 1-oxido-tiomorfolino-csoporttal szubsztituált, vagy olyan alkilcsoporttal szubsztituált, amely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált és az említett alkil- és alkoxicsoportok és -részek, ha másképp nem említjük, 1-3 szénatomosak,
R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport vagy ciklopropilcsoport és
R4 jelentése in vivő karboxicsoporttá alakítható csoport, karboxi- vagy 1 H-tetrazolilcsoport.
A találmány keretébe tartozik a következő, az (I) általános képletű szerkezetnek megfelelő benzimidazolszármazék előállítása is:
(a) 4 [(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-oxazol-4-il-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (b) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (c) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (d) 4’-[(2-etoxi-5-(/1 -izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (e) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/1 -cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (f) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 - il)-metil ]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (g) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-(l-n-propil-n-butil)imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (h) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/1,2-dimetil-imidazol-4il/-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (i) 4 ’-[(2-n-propil-4-metil-6-/1,2-dimetil-imidazol-4il/-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil, (j) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-tiazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav és (k) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-tiazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, valamint sóik.
Az EP-A-0 392 317 számú leírásból olyan benzimidazolszármazékok ismertek, amelyeknek értékes angiotenzin-antagonista hatásuk van.
A csak részben korábbi közleményként tekintendő EP-A-0 502 314 számú leírásból az (I) általános képletnek megfelelő, olyan benzimidazolszármazékok ismerhetők meg, amelyek képletében R2 4-imidazolilcsoport, amely egy vagy több szubsztituálatlan alkil-, fenil-alkil- vagy cikloalkilcsoporttal szubsztituált.
Az EP-A-0 400 835 is benzimidazolszármazékokat ismertet; a közleményben leírt vegyületek R2 helyen egy rendkívül általánosan megfogalmazott heterociklusos csoportot tartalmaznak, és konkrétan nem írják le a találmányunk szerinti módon szubsztituált vegyületeket.
A fenti „egy in vivő karboxicsoporttá átalakítható csoport” meghatározása alatt például a
-CO-OR’
-CO-O-(HCR”)-O-CO-R’” és
-CO-O-(HCR”)-O-CO-R”’ általános képletekkel szemléltetett észterek értendők, ahol
R’ 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, benzil-, 1-fenetil-, 2-fenetil-, 3-fenil-propil-, metoximetil- vagy cinnamilcsoportot jelent;
R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és R’” 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenil-, benzil-, 1-fenetil-, 2-fenetil- vagy 3-fenil-propil-csoportot jelent.
A fenti (I) általános képletű új vegyületek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. így az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 egy in vivő karboxicsoporttá átalakítható csoportot, karboxi- vagy 1 H-tetrazolilcsoportot jelent, különösen értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, minthogy ezek angiotenzin-antagonisták, különösen angiotenzin-II-antagonisták. Az (I) általános képletű többi vegyületek az előbb említett vegyületek előállításánál értékes intermedierekként szerepelhetnek.
További tárgyát képezi a találmánynak olyan új gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a fent említett (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet vagy annak egy megfelelő, fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazzák, és különösen a hipertónia és szívelégtelenség, továbbá isémiás perifériás vérkeringési zavarok, miokardiális isémia (angina) kezelésére, szívizominfarktus után a szívelégtelenség fokozódásának megelőzésére, a diabetikus eredetű vesebántalom, glaukóma, gasztrointesztinális megbetegedések és a húgyhólyag megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak.
Előnyösek a fenti (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében a szubsztituensek R,-től R4-ig a fentiekben definiáltak szerintiek és R2 a ben2
HU217 816Β zimidazolgyűrű 6-helyzetében van, különösen az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R[ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 jelentése egy adott esetben a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, vagy egy adott esetben a 2-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált olyan 4-imidazolilcsoport, amely az 1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amely az 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben karboxi-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, vagy 1oxido-tiomorfolino-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy egy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely a 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi-, metoxi-, 2-metoxi-etoxi-, dimetil-amino-, dietilamino-, pirrolidinil-, piperidino- vagy morfolinocsoporttal van szubsztituálva, vagy egy ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoporttal van szubsztituálva;
R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport, az alkilrészben mindenkor 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, ciklopropilcsoport; és
R4 jelentése egy in vivő karboxicsoporttá átalakítható csoport, karboxicsoport vagy 1 H-tetrazolilcsoport és ezek sói, a gyógyászati alkalmazásra különösen ezek szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sói.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 jelentése adott esetben a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, vagy adott esetben a 2-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált olyan 4-imidazolilcsoport, amely az 1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amely az 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-helyzetben karboxi-, metoxi-karbonil-, dimetil-karbamoil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy egy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi-, metoxi-, 2-metoxi-etoxi-, dimetilamino-, dietil-amino-, pirrolidinil-, piperidinovagy morfolinocsoporttal van szubsztituálva, vagy egy ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoporttal van szubsztituálva;
R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, etoxi-, etiltio-, ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport; és jelentése karboxicsoport vagy 1 H-tetrazolilcsoport, különösen a fenti (I) általános képletű vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek R,-től R4-ig a fentiekben definiáltak szerintiek és R2 a 6-helyzetben áll, és ezek sói, a gyógyászati alkalmazásra különösen ezek szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sói.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül, mint különösen előnyöseket, megemlítjük a következőket:
(a) 4’-{[4-metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav, (c) 4’ - {[4-metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav, (e) 4’-{[6-(l-cikloheptil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil-1 -benzimidazolilj-metil} -bifenil-2-karbonsav, (f) 4’- {[6-( 1 -karbamoil-metil-4-imidazolil)-4-metil-2propil-l-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav, (g) 4’-{[6-[l-(3-dimetil-amino-propil)-4-imidazolil]-4metil-2-propil-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2karbonsav, valamint ezek sóit, gyógyászati alkalmazásra különösen ezek szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóit.
A találmány szerint ezeket a vegyületeket a következő eljárásokkal kapjuk:
a) Egy (III) általános képletű benzimidazolszármazéknak, ahol az R)-R3 szubsztituensek jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal, egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal, amelyben R4 jelentése azonos a bevezetőben definiáltakkal, és R3 egy nukleofil kilépőcsoportot, így halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szubsztituált szulfonil-oxicsoportot, például metánszulfonil-oxi-, fenil-szulfoniloxi- vagy tozilcsoportot jelent, való reakciójával.
A reakciót célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így metilén-dikloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy benzolban hajtjuk végre, adott esetben egy savat megkötő anyag, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, ahol is a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is alkalmazható, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti, például szobahőmérsékleten és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A reakció során előnyösen az 1- és 3-helyzetű izomerek keverékét kapjuk, amelyből azután kristályosítással vagy egy hordozóanyag, így szilikagél vagy alumínium-oxid felhasználásával kromatográfiás úton választjuk el az 1 -izomert.
b) Olyan (I) általános képletű vegyület előállításához, amelynek képletében R4 karboxicsoportot jelent:
egy olyan (V) általános képletű vegyület átalakításával, amelyben Rrtől R3-ig a szubsztituensek jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal, és R4’ egy hidrolízissel, termolízissel, vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent.
Átalakíthatjuk például a karboxicsoport funkciós származékait, így azok szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidjait, észtereit, tioésztereit, ortoésztreit, iminoétereit, amidinjeit vagy anhidridjeit, a nitrilcsoportot vagy a tetrazolilcsoportot hidrolízissel karboxicsoporttá, a tercier alkoholokkal alkotott észtereket, például a tercbutil-észtert termolízissel karboxicsoporttá, és az aralkanolokkal alkotott észtereket, például a benzil-észtert hidrogenolízissel karboxicsoporttá.
A hidrolízist célszerűen vagy egy sav, így sósav, kénsav, foszforsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecet3 sav, vagy egy bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, víz:metanol elegyben, etanolban, víz:etanol elegyben, víz:izopropil-alkohol elegyben, víz:dioxán elegyben, metilén-dikloridban vagy kloroformban, -10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Szerves sav, így triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében végzett hidrolízisnél az adott esetben jelen lévő alkoholos hidroxicsoportok egyidejűleg átalakíthatok a megfelelő acil-oxi-csoportokká, például trifluor-acetoxi-csoporttá.
Ha az (V) általános képletű vegyületben R/ cianovagy karbamoilcsoportot jelent, akkor ezek a csoportok egy nitrittel, például nátrium-nitrittel is átalakíthatok karboxicsoporttá 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten valamilyen sav, például kénsav jelenlétében, amikor is ez utóbbit célszerűen egyidejűleg oldószerként is használhatjuk.
Amennyiben az (V) általános képletű vegyületben R4’ például terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent, úgy a terc-butil-csoportot termikusán is lehasíthatjuk, adott esetben inért oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen katalitikus mennyiségű sav, így p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsavak jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, például 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Ha az (V) általános képletű vegyületben R4’ benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, úgy a benzilcsoportot hidrogénező katalizátor, így szénre lecsapott palládium jelenlétében, alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, etanol:víz elegyben, ecetsavban, etilacetátban, dioxánban, vagy N,N-dimetil-formamidban, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten és 105 Pa és 5xl05 Pa (1 és 5 bar) közötti hidrogénnyomásnál hidrogenolitikusan is lehasíthatjuk. A hidrogenolízisnél egyidejűleg más csoportok is kicserélhetők, így a nitrocsoport aminocsoporttá, a benzil-oxi-csoport hidroxicsoporttá, a vinilidéncsoport a megfelelő alkilidéncsoporttá, vagy a cinnamoilcsoport a megfelelő fenil-propionilcsoporttá redukálhatok egyidejűleg, vagy hidrogénatomokkal, például egy halogénatom hidrogénatommal cserélhető le.
c) Olyan (I) általános képletű vegyület előállításához, amelyben R4 lH-tetrazolilcsoportot jelent:
egy (VI) általános képletű vegyületről, amelyben Rí, R2 és R3 jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal, és R4” egy 1- vagy 3-helyzetben védőcsoporttal védett ΙΗ-tetrazolilcsoportot jelent, a védőcsoport lehasításával.
Védőcsoportként például a tritilcsoport, a tributilsztannil- vagy a trifenil-sztannil-csoport jön számításba.
Az alkalmazott védőcsoport lehasítása előnyösen valamilyen hidrogén-halogenid, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében, egy bázis, így nátrium-hidroxid vagy alkoholos ammóniaoldat jelenlétében, alkalmas oldószerben, így metilén-dikloridban, metanolban, metanol: ammónia elegyben, etanolban vagy izopropil-alkoholban történik, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy abban az esetben, ha a reakciót alkoholos ammóniaoldat jelenlétében végezzük, magasabb, például 100 °C és 150 °C közötti, előnyösen 120 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten.
d) Olyan (I) általános képletű vegyület előállításához, amelyben R4 1 H-tetrazolilcsoportot jelent:
egy (VII) általános képletű vegyületnek, amelynek képletében az Rrtől R3-ig teijedő szubsztituensek jelentése azonos a bevezetőben definiáltakkal, hidrogénaziddal vagy annak sóival való reakciójával.
A reakciót előnyösen valamilyen oldószerben, így benzolban, toluolban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 125 °C-on hajtjuk végre. Ennél a hidrogén-azidot célszerűen vagy a reakció során valamilyen alkálifém-azidból, gyenge sav, így ammónium-klorid jelenlétében tesszük szabaddá, vagy a reakcióelegyben a hidrogénazid egy sójával, előnyösen alumínium-aziddal vagy tributil-ón-aziddal történő reakciónál, amelyeket ezenkívül még célszerűen a reakcióelegyben alumínium-kloridból vagy tributil-ón-kloridból valamilyen alkálifémaziddal, így nátrium-aziddal állítunk elő, kapott tetrazolidsóból így savval, például 2 M sósavval vagy 1 M kénsavval tesszük szabaddá.
Ha a találmány szerint egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben K, karboxicsoportot jelent, úgy ezt észterezéssel átalakíthatjuk egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R4 egy in vivő karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent, vagy ha a találmány szerint egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R2 egy olyan 4imidazolilcsoportot jelent, amely az 1-helyzetben olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amelynél az alkilcsoport a 2-, 3- vagy 4-helyzetben egy alkoxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoporttal van szubsztituálva, akkor ezt az éterkötés hasításával egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelyben R2 olyan 4-imidazolilcsoportot jelent, amely az 1-helyzetben olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amely a 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxicsoporttal szubsztituált.
A karboxicsoportnak olyan csoporttá való átalakítását, amely in vivő metabolitikusan karboxicsoporttá alakul, célszerűen valamilyen megfelelő alkohollal vagy egy megfelelő reakcióképes acilszármazékkal történő észterezéssel végezzük, célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így vízben, metilén-dikloridban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidroíuránban, dioxánban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, vagy az egyidejűleg oldószerként is használt acilezőszer feleslegében, adott esetben egy savaktiváló vagy vízelvonó szer, így szulfinil-klorid jelenlétében, azok anhidridjeivel, észtereivel vagy halogenidjeivel, adott esetben valamilyen szervetlen vagy tercier szerves bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, ahol a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -25 °C és 100 °C közötti, előnyösen -10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
HU 217 816 Β
Az utólagos éterhasítást hidrolitikusan végezzük vizes oldószerben, így vízben, vizes izopropil-alkoholban, vizes tetrahidrofuránban, vagy vizes dioxánban, sav, így hidrogén-jodid vagy hidrogén-bromid jelenlétében, előnyösen egy Lewis-sav, így bór-trifluorid, bór-tribromid, bór-triklorid, dimetil-bór-bromid vagy alumínium-triklorid behatásával, megfelelő oldószerben, így metilén-dikloridban vagy kloroformban, vagy bróm-trimetil-szilán, jód-trimetil-szilán vagy klór-trimetil-szilán:nátrium-jodid segítségével, megfelelő oldószerben, így acetonitrilben, metilén-dikloridban vagy kloroformban, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C-on és az azt követő vizes feldolgozással.
Az előzőekben leírt reakcióknál az adott esetben előforduló reakcióképes csoportokat, így a hidroxi-, amino-, vagy alkil-amino-csoportokat védhetjük a reakció folyamán a szokásos védőcsoportokkal, amelyeket a reakció után lehasíthatunk.
A hidroxicsoport védőcsoportjaként például a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, metil-, etil-, tere-butil-, benzil- vagy a tetrahidropiranilcsoport, az amino-, alkil-amino- vagy iminocsoport védőcsoportjaként az acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy a benzilcsoport jön tekintetbe.
Adott esetben a védőcsoport reakció utáni lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük vizes oldószerben, például vízben, vizes izopropil-alkoholban, vizes tetrahidrofuránban vagy vizes dioxánban, sav, így sósav vagy kénsav, vagy alkálifém-hidroxid, így nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A benzilcsoport lehasítása azonban előnyösen hidrogenolitikusan történik, például hidrogéngázzal, katalizátor, így szénre lecsapott palládium jelenlétében, valamilyen oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, így sósav hozzáadásával, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1 χ 1005 Pa és 7χ 105 Pa (1 és 7 bar) közötti, előnyösen 3 χ 105 Pa és 5 χ 105 Pa (3 és 5 bar) közötti hidrogéngáz-nyomásnál.
Az (I) általános képletű vegyület így kapott 1-, 3izomerelegyéből ezután előnyösen kromatográfiás úton, egy hordozóanyag, így szilikagél vagy alumínium-oxid felhasználásával választjuk el az 1-izomert.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk továbbá savaddíciós sóikká, különösen gyógyászati alkalmazás céljára azok szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóivá. Ilyen célra például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tej sav, citromsav, borkősav vagy maleinsav jön számításba.
Az így kapott új (I) általános képletű vegyületeket, amennyiben azok egy karboxi- vagy lH-tetrazolilcsoportot tartalmaznak, ezenkívül kívánt esetben ezután átalakíthatjuk szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká, különösen gyógyászati alkalmazásra azok fiziológiailag elviselhető sóivá. Bázisként itt például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, 2amino-etanol, 2,2’-imino-dietanol és 2,2’,2”-nitrilo-trietanol jön szóba.
A (Ill)-tól (Vll)-ig terjedő általános képletű kiindulási anyagként használt vegyületek részben ismertek az irodalomból, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatjuk azokat.
A (III) általános képletű vegyületek egy kiindulási anyagát úgy kapjuk, hogy egy előzőekben leírt o-nitroacil-amino-vegyületet redukálunk és ciklizálunk.
Az (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek kiindulási anyagát egy (III) általános képletű vegyületnek egy megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával kapjuk.
Az (I) általános képletű, új vegyületek és azok fiziológiailag elviselhető sói értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Ezek angiotenzin-antagonisták, különösképpen angiotenzin-II-antagonisták.
Példaképpen a következő vegyületeket vizsgáltuk meg az alábbiak szerint biológiai hatásukra:
A: 4’-{[4-metil-6-( 1 -metil-4-imidazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav,
B: 4’-{[6-(izopropil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil-1 benzimidazolilj-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil (nem a találmány szerinti vegyület),
C: 4’-{[4-metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil] -metil} -bifenil-2-karbonsav,
D: 4’- {[4-etoxi-6-( 1 -izopropil-4-imidazolil)-1 -benzimidazolil] -metil} -bifenil-2-karbonsav,
E: 4’-{[6-(l-cikloheptil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil-1 -benzimidazolilj-metil} -bifenil-2-karbonsav,
F: 4’- {[6-( 1 -karbamoil-metil-4-imidazolil)-4-metil-2propil-1 -benzimidazolilj-metil} -bifenil-2-karbonsav,
G: 4’-{[6-[ 1 -(3-dimetil-amino-propil)-4-imidazolil]-4metil-2-propil-1 -benzimidazolilj-metil} -bifenil-2karbonsav-dihidroklorid-pentahidrát.
Módszerleírás - Angiotenzin-II - receptormegkötés :
Patkánytüdőszövetet 7,40 pH-jú trisz-pufferben [50 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l,3-propándiol, 150 mM nátrium-klorid, 5 mM EDTA] homogenizálunk, és kétszer 20 percig centrifugálunk 20 000 g-vel. A végső üledéket a szövet nedves tömegére vonatkoztatott 1:75 arányban újraszuszpendáljuk a 7,40 pH-jú inkubációs pufferben [50 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)1,3-propándiol, 5 mM magnézium-klorid, 0,2% BSA (szarvasmarha-szérumalbumin)]. 0,1 ml homogenizátum-részleteket 60 percig inkubálunk 37 °C hőmérsékleten 50 pM jód-125-izotóppal jelzett angiotenzin-IIvel (NEN, Dreieich, NSZK), és a vizsgálat alatt lévő vegyület növekvő koncentrációjával 0,25 ml össztérfogatban. Az inkubációt üvegrost szűrőágyon át végzett gyors szűréssel fejezzük be. A szűrőket 4 ml-es jéghideg, 7,40 pH-jú pufferadagokkal [25 mM 2-amino-2(hidroxi-metil)-1,3-propándiol, 2,5 mM magnéziumklorid, 0,1% BSA) mossuk. A kötött radioaktivitást gamma-számlálóban mérjük. A dózis-hatásgörbéből meghatározzuk a megfelelő IC50-értéket.
Az A-tól E-ig felsorolt vegyületek a fenti leírt teszttel a következő IC50-értékeket mutatják:
HU 217 816 Β
Vegyület IC50 (nM)
A 1,2
B 1,5
C 40
D 10
E 15
F 3,4
G 1,3
Farmakológiai tulajdonságaik - nevezetesen vérnyomáscsökkentő hatás egy diuretikus/szaluterikus komponenssel - alapján alkalmazzuk az új vegyületeket és azok fiziológiailag elviselhető sóit a hipertónia és szívelégtelenség, továbbá a krónikus veseelégtelenség, az isémiás perifériás (például a Raynaud-szindróma), valamint a cerebrovaszkuláris vérkeringési zavarok, a miokardiális isémia (angina) kezelésére, szívinfarktus után a szívelégtelenség fokozódásának megelőzésére, a diabetikus eredetű vesebántalom és retinopathia, a glaukóma, gasztrointesztinális megbetegedések és a húgyhólyag megbetegedéseinek kezelésére.
Alkalmasak a találmány szerinti új vegyületek és azok fiziológiailag elviselhető sói továbbá pulmonális megbetegedések, így tüdővizenyő és krónikus hörghurut kezelésére, az angioplastica utáni resztenózis, érfaloperációk után az érfal megvastagodásának, az arterioszklerózis, a diabetikus eredetű angiopathia, a hiperurikémia és a köszvény megelőzésére. Az agyban az acetil-kolin- és dopaminfelszabadítás angiotenzin általi befolyásolása alapján alkalmasak az új angiotenzinantagonisták központi idegrendszeri zavarok, így például depressziók, Alzheimer-kór, Parkinson-szindróma, valamint a kognitív funkciók zavarainak megszüntetésére is.
Megfelelő hatás elérése érdekében felnőtteknél szükséges adagolás intravénás alkalmazás esetén célszerűen 0,5 mg és 100 mg között, előnyösen 1 mg és 70 mg között, perorális alkalmazás esetén 0,1 mg és 200 mg között, előnyösen 1 mg és 100 mg között van, napi 1-3-szori adással. Ilyen célra a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben más hatóanyagokkal, így vérnyomáscsökkentő szerekkel, ACE-inhibitorokkal, diuretikumokkal és/vagy kalcium-antagonistákkal kombinálva, egy vagy több szokásos inért hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítővel, laktózzal, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, vizes etanollal, vizes glicerinnel, vizes szorbittal, vizes poli(etilén-glikol)-lal, propilénglikollal, cetilsztearil-alkohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal, vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményített zsírral, vagy azok alkalmas keverékeivel együtt a szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy végbélkúpokká dolgozhatjuk össze.
A fent említett kombinációk céljára így további hatóanyagokul például tekintetbe jönnek a következők: bendroflumetiazid, klórtiazid, hidroklórtiazid, spironolakton, benztiazid, ciklotiazid, etakrinsav, furoszemid, metoprolol, prazoszin, atenolol, propranolol, dihidroazin-hidroklorid, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, niszoldipin, nitrendipin, kaptopril, enalapril, lizinopril, cilazapril, kvianpril, fozinopril és ramipril. Ezeknek a hatóanyagoknak az adagolása célszerűen a szokásosan ajánlott legalacsonyabb adag %e és a normál körülmények között ajánlott adag között van, tehát például 15-200 mg hidroklórtiazid, 125-2000 mg klórtiazid, 15-200 mg etakrinsav, 5-80 mg furoszemid, 20-480 mg propanolol, 5-60 mg felodipin, 5-60 mg nifedipin, vagy 5-60 mg nitrendipin.
A következő példák a találmány közelebbi szemléltetésére szolgálnak:
1. példa (hivatkozási példa)
4’-{[4-Metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav (nem a találmány szerinti vegyület)
a) 4-(Butiril-amino)-3-metil-5-nitro-acetofenon
-15 °C hőmérsékleten, keverés közben, részletekben 32,6 g (148 mmol) 4-(butiril-amino)-3-metil-acetofenont 300 ml füstölgő salétromsavba adagolunk, és -15 °C-on további 30 percig keveijük. A reakcióelegyet ezután keverés közben 3 liter jégre öntjük, a kivált nyersterméket leszűrjük, 400 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és etanol: dietil-éter (1:1) elegyből végzett átkristályosítással tisztítjuk. így 23,8 g terméket kapunk.
Kitermelés: 61,0%
Rrérték (szilikagél; metilén-diklorid): 0,32
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol= =(50:1)]: 0,48
b) 4-(Butiril-amino)-3-metil-5-nitro-o)-bróm-acetofenon
23.8 g (90 mmol) 4-(butiril-amino)-3-metil-5-nitroacetofenon 900 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 16,0 g (200 mmol) bróm 140 ml dioxánnal készített oldatát csepegtetjük olyan lassan, hogy mindenkor bekövetkezzék a reakcióelegy teljes elszíntelenedése. Ezután további két órán keresztül keverjük a reakcióelegyet, majd vákuumban szárazra pároljuk, és az így kapott maradékot metilén-diklorid: dietil-éter (1:1) elegyének 20 ml-ével eldörzsöljük, leszűrjük, majd megszárítjuk, így 23 g 4-(butiril-amino)-3-metil-5-nitro-<n-bróm-acetofenont kapunk (kitermelés: 74%), amely még körülbelül 10% kiindulási anyagot tartalmaz. A terméket további tisztítás nélkül feldolgozzuk.
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(50:1) elegy]: 0,69
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol= =(9:1) elegy]: 0,84
c) 2-(Butiril-amino)-5-(4-imidazolil)-3-nitro-toluol
6.8 g (20 mmol) 4-(butiril-amino-3-metil-5-nitroω-bróm-acetofenon 20 ml formamiddal készített oldatát 2 órán át 140 °C-on tartjuk. A lehűlt oldatot azután körülbelül 50 ml 1 M ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, és körülbelül 15 percig keverjük. A kivált nyers terméket leszívatjuk, körülbelül 50 m vízzel mossuk, és szárítjuk. így 4,4 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül feldolgozunk.
Kitermelés: 75%
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1) elegy]: 0,29
d) 2-(Butiril-amino)-5-(l-metil-4-imidazolil)-3-nitrotoluol
2,5 g (8,7 mmol) 2-(butiril-amino)-5-(4-imidazoliI)-3-nitro-toluol és 5,2 g (30 mmol) kálium-karbonátvíz (1/2) 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,3 g (9,5 mmol) metiljodidot csepegtetünk, és utána 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml vízzel keverjük el, majd 4x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat körülbelül 30 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és betöményítjük. Az így kapott nyers terméket 300 g szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk eluensként metilén-diklorid metanol (30:1) elegyet használva. így 640 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 24%
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid: metanol =(9:1)]: 0,54
e) 3-Amino-2-(butiril-amino)-5-(l-metil-4-imidazolil)-toluol
640 mg (2,1 mmol) 2-(butiril-amino)-3-nitro-5-(lmetil-4-imidazolil)-toluol 30 ml metanollal készített oldatát körülbelül 200 mg szénre lecsapott palládium (20%) hozzáadása után szobahőmérsékleten 5χ 105 Pa (5 bar) hidrogéngáz-nyomásnál hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel teljessé válása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. Az így kapott nyersterméket minden további tisztítás nélkül feldolgozzuk, így 600 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 100%
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = (9:1)]: 0,23
f) 4-Metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-benzimidazol
600 mg (2,1 mmol) 3-amino-2-(butiril-amino)-5(l-metil-4-imidazolil)-toluol 10 ml ecetsavval készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán keresztül forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml vízzel elegyítjük, ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és négyszer extraháljuk körülbelül 10-10 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat körülbelül 15 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és végül bepároljuk. Az így kapott terméket minden további tisztítás nélkül feldolgozzuk. így 420 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 79%
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol= =(9:1)]: 0,37
g) 4 ’- {[4-Metil-6-( 1 -metil-4-imidazolil)-2-propil-1 benzimidazolil]-metil }-bifenil-2-karbonsav-tercbutil-észter
200 mg (0,79 mmol) 4-metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-benzimidazol és 90 mg (0,8 mmol) kálium-terc-butilát 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 280 mg (0,8 mmol) 4’-(bróm-metil)-bifenil2-karbonsav-terc-butil-észtert adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd körülbelül 40 ml vízzel elegyítjük, és négyszer extraháljuk körülbelül 10-10 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat 10 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket 100 g szilikagéllel töltött oszlopon metilén-diklorid: metanol (30:1) eleggyel eluálva tisztítjuk. így 230 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 56%
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,61
h) 4 '-{[4-Metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav 230 mg (0,44 mmol) 4’-{[4-metil-6-(l-metil-4imidazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil} -bifenil2-karbonsav-terc-butÍl-észter és 2 ml trifluor-ecetsav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot oldjuk körülbelül 5 ml híg nátriumhidroxid-oldatban, az oldatot ecetsavval semlegesítjük, és az ezután kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 120 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 59%. Olvadáspont: 293-295 °C Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,39
2. példa (hivatkozási példa) 4'-{[4-Metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilhidrát (nem a találmány szerinti vegyület)
a) 4 ’-{[4-Metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-2-ciano-bifenil
200 mg (0,79 mmol) 4-metíl-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-benzimidazol és 90 mg (0,8 mmol) kálium-terc-butilát 6 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 218 mg (0,8 mmol) 4’-(bróm-etil)-2-ciano-bifenilt adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután körülbelül 40 ml vízzel keverjük el az elegyet, négyszer extraháljuk körülbelül 10-10 ml etil-acetáttal, a szerves extraktumokat körülbelül 10 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket 100 g szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid: etanol (50:1) elegyet használva. így 240 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 67%
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:etanol = =(9:1)]: 0,38
b) 4’-{[4-Metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenilhidrát
222 mg (0,5 mmol) 4’-{[4-metil-6-(l-metil-4-imidazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil} -2-ciano-bifenil, 660 mg (10 mmol) nátrium-azid és 540 mg (10 mmol) ammónium-klorid 12 ml tiszta Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 18 órán át 140 °C-on tartjuk. Az oldatot azután közel szárazra pároljuk, és a terméket 60 g szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával izoláljuk, eluensként 10% etanolt tartalmazó metiléndikloridot használva. Az így kapott terméket körülbelül 10 ml híg ammónium-hidroxid-oldatban oldjuk, és az oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk. Kenőcsszerű csapadék keletkezik, amely kevés etil-acetát hozzáadása és
HU 217 816 Β többórás keverés után kristályossá válik. A kristályos terméket leszűijük, körülbelül 5 ml vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 61,0 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 24,0%. Olvadáspont: 255-257 °C
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid :metanol= =(9:1)]: 0,24
3. példa
4’-{[6-(l-/Ciklopentil-metil/-4-imidazolil)-4-metil2-propil)-l-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a 4’-{[6-(l-ciklopentil-metil-4-imidazolil)-4-metil2-propil)-1 -benzimidazolil]-metil} -bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
4. példa
4'-{[6-(l-/Ciklohexil-metil/4-imidazolil)-4-metil-2propil)-l-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4 ’ -{[6-(1-ciklohexil-metil-4-imidazolil)-4-metil-2propil)-1 -benzimidazolil] -metil} -bifenil-2-karbonsavterc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
5. példa ’-[ {6-(l-Karbamoil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-1 -benzim idazolil]-metil}-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[ {6-[ 1 -(karbamoil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2-karbonsavterc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
6. példa ’-[ {6-[l-(Ciklobutil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{6-[1-(ciklobutil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2-karbonsavterc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
7. példa ’-[{6-[1 -(Ciklopropil-metil)-4-imidazolilJ-4-metil2-propil-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4 ’ - [ {6- [ 1 -(ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2-karbonsavterc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 59,0%. Olvadáspont: 279-280 °C.
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,44
Tömegspektrum: m/e=504
8. példa ’-[ {6-[l-(Ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-l~benzimidazolil}-metil]-2-(lH-tetrazol-5il)-bifenil
a) 4 ’-[{6-[l-(Ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-1-benzimidazolil }-metilJ-2-(2-tritil-5tetrazolilj-bifenil
300 mg (1,0 mmol) 6-[l-(ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-4-metil-2-propil-benzimidazol és 110 mg (1,0 mmol) kálium-terc-butilát 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 560 mg (1,0 mmol) 4’-(brómmetil)-2-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd körülbelül 120 ml vízzel keverjük el, és ötször extraháljuk körülbelül 15-15 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat körülbelül 30 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:metanol (30:1) elegyet használva. így 460 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 60%
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol= =(9:1)]: 0,78
b) 4 ’-[{6-[l-(Ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-I-benzimidazolil}-metil]-2-(IH-tetrazol-5il)-bifenil
460 mg (0,6 mmol) 4’-[{6-[l-(ciklopropil-metil)-4imidazolil]-4-metil-2-propil-l-benzimidazolil}-metil]2-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenil és 10 ml telített metanolos sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot híg ammónium-hidroxid-oldatban oldjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját ecetsawal 5 és 6 közé állítjuk, és a kivált szilárd anyagot leszűijük. Az így kapott nyersterméket 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid: metanol (15:1) elegyét használva. így 130 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 41%. Olvadáspont: amorf anyag
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,32
Tömegspektrum: m/e=528
9. példa ’-[ {6-[l-(Ciklobutil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-l-benzimidazolil}-metil]-2-(lH-tetrazol-5il)-bifenil
A 16. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{6-(l-(ciklobutil-metil)-4-imidazolil]-4-metil-2propil-l-benzimidazolil}-2-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilből nátrium-aziddal Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatban.
10. példa
4'-{[4-Metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő ’ - {[4-metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 67,0%. Olvadáspont: 241-243 °C
HU 217 816 Β
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(19:1)]: 0,27
11. példa
4’-{[6-(2-Fenil-4-oxazolil)-4-metil-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő
4’-{[6-(2-fenil-4-oxazolil)-4-metil-2-propil-1-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 87,0%. Olvadáspont: 281-283 °C Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(19:1)]: 0,18
12. példa
4’-{[6-(2-Fenil-4-oxazolil)-4-metil-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő
4’- {[6-(2-fenil-4-oxazolil)-4-metil-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil}-2-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilből nátrium-aziddal Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatban.
13. példa
4'-{[2-Etoxi-6-(l-izopropil-4-imidazolil)-lbenzimidazolil]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő ’- {[2-etoxi-6-( 1 -izopropil-4-imidazolil)-1 -benzimidazolil]-metil}-2-(2-tritil-5-tetrazol)-bifenilből.
Kitermelés: 69,0%. Olvadáspont: 175-178 °C Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,27
Tömegspektrum: m/e=504
14. példa ’-{[2-Etoxi-6-(l-izopropil-4-imidazolil)-lbenzimidazolil] -metil}-bifenil-2-karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4 ’- {[2-etoxi-6-( 1 -izopropil-4-imidazolil)-1 -benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 38,0%. Olvadáspont: 220-223 °C Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,26
Tömegspektrum: m/e=480
15. példa
4'-{[2-Etoxi-5-(l-izopropil-4-imidazolil)-lbenzimidazolil]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő
4’-{[2-etoxi-5-(l -izopropil-4-imidazolil)-1 -benzimidazolil]-metil}-2-(2-tritil-5-tetrazol)-bifenilből.
Kitermelés: 44,0%. Olvadáspont: amorf anyag Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,24
Tömegspektrum: m/e=504
16. példa
4'-{[6-(1 -Cikloheptil-4-imidazolil)-4-metil-2propil-l-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4 ’ - {[6-( 1 -cikloheptil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil1 -benzimidazolil]-metil} -bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 79,0%. Olvadáspont: 190 °C-tól (bomlás közben)
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol= =(9:1)]: 0,36
Tömegspektrum: m/e=546
17. példa ’- {[6-(l-Cikloheptil-4-imidazolil)-4-metil-2propil-l-benzimidazolil]-metil}-2-(lH-tetrazol-5il)-bifenil
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4 ’ - {[6-( 1 -cikloheptil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil-1 benzimidazolil]-metil}-2-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilből.
Kitermelés: 27,0%. Olvadáspont: 198-201 °C
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,48
Tömegspektrum: m/e=570
18. példa ’-[{4-Metil-2-propil-6-(l-/l-propil-butil/-4imidazolil)-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{4-metil-2-propil-6-[l-(propil-butil)-4-imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2-karbonsav-tercbutil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 28,0%. Olvadáspont: 236-238 °C
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol= =(9:1)]: 0,61
Tömegspektrum: m/e=548
19. példa ’-[{6-[l-(Ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-2-etoxi4-metil-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’- [ {6-[ 1 -(ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-2-etoxi4-metil-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2-karbonsavtere-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 52,0%. Olvadáspont: 172-173 °C
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol= =(9:1)]: 0,52
Tömegspektrum: m/e=506
20. példa
4{6-[l-(Ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-2-etoxi4-metil-l-benzimidazolil}-metil]-2-(lH-tetrazol-5il)-bifenil
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{6-[l-(ciklopropil-metil)-4-imidazolil]-2-etoxi-4metil-1 -benzimidazolil} -metil]-2-(2-tritil-5-tetrazolil)bifenilből.
Kitermelés: 42,0%. Olvadáspont: amorf anyag
HU217 816Β
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,50
Tömegspektrum: m/e=53O
21. példa ’-[ {4-Metil-2-propil-6-[l-(l-propil-butil)-4-imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő
4’-[{4-metil-2-propil-6-[l-(l-propil-butil)-4-imidazolil]-l-benzimidazolil)-metil]-2-(2-tritil-5-tetrazolil)bifenilből.
Kitermelés: 12,0%. Olvadáspont: 150 °C-tól (zsugorodik).
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid: metanolul)]: 0,34 Tömegspektrum: m/e=572
22. példa
4’-{[6-(l,2-Dimetil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav-hidrát
a) 4 ’-{[4-Metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2-propil-l-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észter
2,8 g (11 mmol) 4-metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2propil-benzimidazol és 1,7 g (15 mmol) kálium-tercbutilát 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 5,2 g (15 mmol) 4-(bróm-metil)-bifenil-2-karbonsav-tercbutil-észtert adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 14 órán keresztül keverjük. Végül az oldatot körülbelül 150 ml telített nátrium-klorid oldatba keverjük, a kivált nyersterméket leszűrjük, és 400 g szilikagéllel töltött oszlopos metilén-dikloridot és 1%-tól 2%-ig terjedő etanol-gradienst tartalmazó eluenssel végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 3,5 g terméket kapunk.
Kitermelés: 61,4%. Olvadáspont: amorf anyag
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(4:1)]: 0,90
b) 4 ’-{[6-(l,2-Dimetil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil1-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsavhidrát
1,5 g (3 mmol) 4’-{[4-metil-6-(2-metil-4-oxazolil)2-propil-1 -benzimidazolil]-metil} -bifenil-2-karbonsavterc-butil-észter, 10 ml 40%-os N-metil-amin-oldat és 15 ml N-metil-formamid elegyét autoklávban 10 órán keresztül 200 °C-on tartjuk. Lehűlés után az autokláv tartalmát körülbelül 40 ml vízzel keveijük el, és ennek a szuszpenziónak a pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk, majd a kivált nyersterméket leszűijük, és 1 M nátrium-hidroxid oldatban oldjuk. Ezt az oldatot egymás után 25 ml ecetsavval és 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd 20%-os citromsavoldattal a pH-t 6-ra beállítjuk. A kivált terméket leszűrjük, körülbelül 30 ml vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ezután dietil-éterrel eldörzsöljük, és igen nagy vákuumban megszárítjuk. így 950 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 68%. Olvadáspont: 239-240 °C
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(4:1)]: 0,70
23. példa ’-{[6-(l,2-Dimetil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil1-benzimidazolil]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-hidrát a) 4 ’-{[4-Metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2-propil-lbenzimidazolil]-metil}-2-(2-tritil-5-tetrazolil)bifenil
2,8 g (11 mmol) 4-metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2propil-benzimidazol és 1,7 g (15 mmol) kálium-tere butilát 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 6,0 g (11 mmol) 4’-(bróm-metil)-2-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további három órán keresztül keverjük. Ekkor az oldatot körülbelül 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal keverjük el, a kivált nyersterméket leszűrjük, és 500 g szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk, eluensként petroléter:ecetsav (1:1) elegyet használva, így 3,6 g terméket kapunk.
Kitermelés: 45%
b) 4’-{[6-(l,2-Dimetil-4-imidazolil)-4-metil-2-propil1-benzimidazolil]-metil}-2-(lH-gazol-5-il)-bifenilhidrát
3,6 g (4,9 mmol) 4’-{[4-metil-6-(2-metil-4-oxazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil] -metil} -2-(2-trí til - 5 tetrazolil)-bifenil, 20 ml 40%-os N-metil-amin-oldat és 30 ml N-metil-formamid elegyét autoklávban 10 órán át 200 °C-on tartjuk. Lehűlés után az autokláv tartalmát körülbelül 50 ml vízzel keverjük el, majd az így kapott szuszpenzió pH-ját 20%-os citromsavval 6,5-re állítjuk, a kivált nyersterméket leszűrjük, és 200 g szilikagéllel töltött oszlopon metilén-dikloridban 5%-tól 20%-ig terjedő etanol-gradienst tartalmazó eluenssel végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 1,0 g terméket kapunk.
Kitermelés: 41%. Olvadáspont: 195 °C-tól (zsugorodik)
Tömegspektrum: m/e=502
24. példa ’-[ {2-Etil-4-metil-6-[l-(2-metoxi-etil)-4imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-etil-4-metil-6-[l-(2-metoxi-etil)-4-imidazolil]-l-benzimidazolil)-metil]-bifenil-2-karbonsav-tercbutil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 49%. Olvadáspont: 165-167 °C
Tömegspektrum: m/e=494
25. példa ’-[ {2-Ciklopropil-4-metil-6-[l-(2-metoxi-etil)-4imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-ciklopropil-4-metil-6-[l-(2-metoxi-etil)-4imidazolil] -1 -benzimidazolil} -metil] -bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
HU 217 816 Β
Kitermelés: 78%. Olvadáspont: 179-181 °C.
Tömegspektrum: m/e=506
26. példa ’-[ {6-[l-(Karbamoil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-l-benzimidazolil}-tnetil]-bifeml-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{6-[ 1 -(karbamoil-metil)-4-imidazolil]-4-metil2-propil-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2-karbonsavterc-butil-észterbői trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 26%. Olvadáspont: 190-192 °C
Rférték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,44
27. példa
4’-{[6-{l-[(Etoxi-karbonil)-metil]-4-imidazolil}-4metil-2-propil-l -benzimidazolil]-metil}-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-{(6-{l-[(etoxi-karbonil)-metil]-4-imidazolil}-4metil-2-propil]-l-benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metiléndikloridos oldatban.
Kitermelés: 18%. Olvadáspont: 223-224 °C
Rférték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,69
Tömegspektrum: m/e=536
28. példa ’-[ {2-Ciklopropil-6-[l-(2-hidroxi-etil)-4-imidazolil]-4-metil-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
500 mg (1,0 mmol) 4’-[{2-ciklopropil-6-[l-(2-metoxi-etil)-4-imidazolil]-4-metil-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2-karbonsav és 1,5 g (6,0 mmol) bór-tribromid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd körülbelül 30 ml vízzel elegyítjük, és további 10 percig erősen keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot körülbelül 40 ml etanollal elegyítjük, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig forraljuk. Ezután ismét szárazra pároljuk, a maradékot körülbelül 30 ml 2 M ammónium-hidroxid-oldatban oldjuk, és ennek az oldatnak a pH-ját 2 M ecetsavval 5 és 6 közé állítjuk. Az eközben kivált nyersterméket leszűrjük, és 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid: metanol (4:1) elegyet használva. így 150 mg terméket kapunk.
Kitermelés: 30%. Olvadáspont: 220—222 °C
Rférték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,20
Tömegspektrum: m/e=492
29. példa ’-[ {4-Metil-6-[l-(2-N-morfolino-etil)-4imidazolil]-2-propil-l-benzimidazolil}-metil]bifenil-2-karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[[4-metil-6-[ 1 -(2-N-morfolino-etil)-4-imidazoli l]-metil]-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 54%. Olvadáspont: 250-261 °C
Tömegspektrum: m/e=563
30. példa '-{[4-Metil-6-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-4imidazolil/-2-propil-l-benzimidazolil]-metil}bifenil-2-karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-{[4-metil-6-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-4-imidazolil} -2-propil-1 -benzimidazolil]-metil} -bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metiléndikloridos oldatban.
Kitermelés: 49%. Olvadáspont: 192-194 °C
Rférték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,36
Tömegspektrum: m/e=552
31. példa
4’-{[6-{l-[3-(Dimetil-amino)-propil]-4-imidazolil}-4-metil-2-propil-l-benzimidazolil]-metil}bifenil-2-karbonsav-dihidroklorid-pentahidrát Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’- {[6-{1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-4-imidazolil} -4-metil-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil} -bifenil2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsawal metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 12%. Olvadáspont: 128 °C-tól (bomlás közben)
Rférték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)] :0,20
Tömegspektrum: m/e=535
32. példa ’-{[4-metil-6-(2-metil-4-tiazolil)-2-propil-l benzimidazolil]-metil}-bifenil-2-karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő ’ - {[4-metil-6-(2-metil-4-tiazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil} -bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 32%. Olvadáspont: 248-250 °C
Rférték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,26.
Tömegspektrum: m/e=481
33. példa ’- {[4-Metil-6-(2-metil-4-tiazolil)-2-propil-lbenzimidazolilJ-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenildihidroklorid
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’- {[4-metil-6-(2-metil-4-tiazolil)-2-propil-1 -benzimidazolil]-metil}-2-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilből.
Kitermelés: 91%. Olvadáspont: 219 °C-tól (bomlás közben)
Rférték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,32
Tömegspektrum: m/e=505
34. példa
4'-[{2-Etil-4-metil-6-[l-(2-N-morfolíno-etil)-4imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4 ’ - [ {2-etil-4-metil-6-[ 1 -(2-N-morfolino-etil)-4-imidazolil]-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2-karbonsavterc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 27%. Olvadáspont: 201-202 °C
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,36
Tömegspektrum: m/e=549
35. példa ’-[ {2-Etil-4-metil-6-[l-(2-N-morfolino-etil)-4imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-2-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-hidrát
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-etil-4-metil-6-[l-(2-N-morfolino-etil)-4-imidazolil]-1-benzimidazolil} -metil]-2-(2-tritil-5-tetrazolil)bifenilből.
Kitermelés: 14%. Olvadáspont: 180 °C-tól (bomlás közben)
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,31
Tömegspektrum: m/e=573
36. példa ’-[ {2-Etil-6-[l-(2-karbamoil-etil)-4-imidazolil]-4metil-1-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2-karbonsav Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-etil-6-[l-(2-karbamoil-etil)-4-imidazolil]-4metil-l-benzimidazolil}-metil]-bifenil-2-karbonsavterc-butil]-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 66%. Olvadáspont: 185 °C-tól (bomlás közben)
Tömegspektrum: m/e=507
7. példa ’-[{2-Etil-6-[ 1 -(2-karbamoil-etil)-4-imidazolil]-4metil-1 -benzimidazolil}-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-etil-6-[l-(2-karbamoil-etil)-4-imidazolil]-4-metil-1-benzimidazolil}-metil]-(2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilből.
Kitermelés: 42%. Olvadáspont: 191 °C-tól (bomlás közben)
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,20
Tömegspektrum: m/e=531
38. példa ’-[ {2-Etil-4-metil-6-[l-(2-N-pirrolidino-etil)-4imidazolil -l-benzimidazolil}-metil]-2-bifenilkarbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-etil-4-metil-6-[l-(2-N-pirrolidino-etil-4imidazolil]-1 -benzimidazolil} -metil]-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 60%. Olvadáspont: 215-217 °C
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,30
Tömegspektrum: m/e=533
39. példa
4'-[ {2-Etil-4-metil-6-[l-(2-N-pirrolidino-etil)-4imidazolilJ-l -benzimidazolil}-metil]-2-(1Htetrazol-5-il)-bifenil
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-etil-4-metil-6-[l-(2-N-pirrolidino-etil)-4-imidazolil]-1 -benzimidazolil} -metil]-2-(2-tritil-5-tetrazolil)bifenilből.
Kitermelés: 38%. Olvadáspont: 128 °C-tól (zsugorodik)
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,23
40. példa
4’-{[2-Etil-6-{l-[2-(dietil-amino)-etil]-4imidazolil}-4-metil-l-benzimidazolil]-metil}bifenil-2-karbonsav-dihidroklorid
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’- {[2-etil-6-{1 -[2-(dietil-amino)-etil]-4-imidazolil} -4-metil-1 -benzimidazolil] -metil} -bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 32%. Olvadáspont: 255-257 °C (bomlás közben)
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(9:1)]: 0,24
Tömegspektrum: m/e=535
41. példa
4’-{[2-Etil-6-{l-[2-(dietil-amino)-etil]-4imidazolil}-4-metil-l-benzimidazolil]-metil}-2(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
A 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’ - {[2-etil-6- {1 -[2-(dietil-amino)-etil]-4-imidazolil} -4metil-l-benzimidazolil]-metil}-2-(2-tritil-5-tetrazolil)bifenilből.
Kitermelés: 51%. Olvadáspont: 191-193 °C
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,30
42. példa ’-[ {2-Etil-4-metil-6-[l-(3-N-piperidino-propil)-4im idazolil]-1 -benzim idazolil}-metilJ-bifen il-2karbonsav
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4’-[{2-etil-4-metil-6-[l-(3-N-piperidino-propil)-4imidazolil] -1 -benzimidazolil} -metil] -bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavval metilén-dikloridos oldatban.
Kitermelés: 19%. Olvadáspont: amorf anyag
Rrérték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,34
HU 217 816 Β légkeringtetős szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk, és ismét megszitáljuk.
A síkosítóanyag hozzáadása után a granulátumot tablettázógépen tablettákká sajtoljuk.
47. példa mg hatóanyagot tartalmazó drazsék
43. példa ’-[{2-Etil-4-metil-6-[l-(3-N-piperidino-propil)-4imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-2-(lHtetrazol-5-il)-bifenil
Az 16. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 4 ’ - [ {2-etil-4-metil-6- [ 1 -(3 -N-piperidino-propil)-4imidazolil]-l-benzimidazolil}-metil]-2-tritil-5-tetrazolil)-bifenilből.
Kitermelés: 71%. Olvadáspont: 140 °C-tól (bomlás közben)
Rf-érték [szilikagél; metilén-diklorid:metanol = =(8:2)]: 0,22
Az alábbi gyógyszerészeti alkalmazási példáknál hatóanyagként bármelyik alkalmas (I) általános képletű vegyület felhasználható, különösen azok, amelyekben R4 karboxicsoportot vagy lH-tetrazolilcsoportot jelent.
44. példa ml térfogatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó ampullák:
Hatóanyag 50 mg
Kálium-dihidrogén-foszfát 2 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfát-víz (1/2) 50 mg Nátrium-klorid 12 mg
Injekciós célokra szolgáló víz 5 ml
Elkészítés
A víz egy részében oldjuk a pufferanyagokat és az izotóniát biztosító anyagot. Hozzáadjuk a hatóanyagot, és teljes oldódás után vízzel feltöltjük a névleges térfogatra.
45. példa ml térfonatban 100 mg hatóanyagot tartalmazó ampullák
Hatóanyag 100 mg
N-metil-D-glükamin 35 mg
Glükofurol 1000 mg
Poli(etilén-glikol)-poli(propilénglikol)-blokkpolimer 250 mg
Injekciós célokra szolgáló víz 5 ml
Elkészítés
A víz egy részében oldjuk az N-metil-D-glükamint, és a hatóanyagot keverés és melegítés közben oldjuk az oldatban. Az oldószer hozzáadása után vízzel feltöltjük a névleges térfogatra.
46. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletták
Hatóanyag 50,0 mg
Kalcium-foszfát 70,0 mg
Laktóz 40,0 mg
Kukoricakeményítő 35,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 3,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
200,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot, kalcium-hidrogén-foszfátot, laktózt és kukoricakeményítőt vizes poli(vinil-pirrolidon) oldattal egyenletesen megnedvesítjük. Az így kapott masszát átnyomjuk egy 2 mm lyukméretű rostán,
Hatóanyag 50,0 mg
Lizin 25,0 mg
Laktóz 60,0 mg
Kukoricakeményitő 34,0 mg
Zselatin 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
180,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot elkeverjük a segédanyagokkal, és vizes zselatinoldattal megnedvesítjük. Szitálás és szárítás után a granulátumot elegyítjük a magnézium-sztearáttal és magokká sajtoljuk.
Az így előállított magokat ismert eljárások segítségével bevonattal látjuk el. A drazsírozószuszpenzióhoz vagy -oldathoz színezőanyagot is adhatunk.
48. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó drazsék
Hatóanyag 100,0 mg
Lizin 50,0 mg
Laktóz 86,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 2,8 mg
Mikrokristályos cellulóz 60,0 mg
Magnézium-sztearát 1,2 mg
350,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal, és vizes poli(vinil-pirrolidon)-oldattal megnedvesítjük. A nedves masszát átnyomjuk egy 1,5 mm lyukméretű rostán, és 45 °C-on megszárítjuk. Szárítás után újból megrostáljuk, és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük. Ezt a keveréket magokká sajtoljuk.
Az így előállított magokat ismert eljárások segítségével bevonattal látjuk el. A drazsírozószuszpenzióhoz vagy -oldathoz színezőanyagokat is adhatunk.
49. példa
250 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák
Hatóanyag 250,0 mg
Kukoricakeményítő 68,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
320,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát megszitáljuk, és megszárítjuk. A száraz granulátumot megszitáljuk, és magnézium-sztearáttal keverjük. A végső keveréket 1-méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
50. példa ml térfogatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó perorális szuszpenzió
HU 217 816 Β
Hatóanyag 50,0 mg
(Hidroxi-etil)-cellulóz 50,0 mg
Szorbinsav 5,0 mg
Szorbit, 70%-os 600,0 mg
Glicerin 200,0 mg
Aromaanyag 15,0 mg
Víz 5,0 ml-i
Elkészítés
Desztillált vizet 70 °C-ra melegítünk. Keverés közben oldjuk a (hidroxi-etil)-cellulózt. A szorbitoldat és glicerin hozzáadásával az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Szobahőmérsékleten hozzáadjuk a szorbinsavat, az aromaanyagot és a hatóanyagot. A szuszpenziót keverés közben légtelenítjük. Egy 50 mg-os adagot 5,0 ml szuszpenzió tartalmaz.
51. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó kúpok:
Hatóanyag 100,0 mg
Keményzsír (adps solidus) 1600,0 mg
1700,0 mg
Elkészítés:
A keményzsírt megolvasztjuk. 40 °C-on az olvadékban homogénen diszpergáljuk a megőrölt hatóanyagot, majd 38 °C-ra lehűtjük, és gyengén előhűtött kúpformákba öntjük.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok - a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, a 2-helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolilcsoport, és a 4imidazolilcsoport az 1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely bármelyik helyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonilvagy 1 -oxido-tiomorfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolinovagy 1 -oxido-tiomorfolino-csoporttal szubsztituált, vagy olyan alkilcsoporttal szubsztituált, amely
    3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált, és az említett alkil- és alkoxicsoportok és -részek, ha másképp nem említjük, 1-3 szénatomosak,
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport vagy ciklopropilcsoport és
    R4 jelentése in vivő karboxicsoporttá alakítható csoport, karboxi- vagy lH-tetrazolilcsoport, továbbá (a) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-oxazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (b) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil] -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (c) 4’-[(2-etoxi-6-(/1 -izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (d) 4’-[(2-etoxi-5-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (e) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (f) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/1 -cikloheptil-imidazol-4íL'-benzimidazol-1 -il)-metil] -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (g) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-( 1 -n-propil-n-butil)imidazol-4-il/-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil, (h) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l,2-dimetil-imidazol-4il-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (i) 4’ -[(2-n-propil-4-metil-6-/1,2-dimetil-imidazol-4-il/benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (j) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-tiazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav és (k) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-tiazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, valamint sóik, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 a fenti jelentésű és Z3 jelentése nukleofil kilépőcsoport - reagáltatunk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4’ hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxilcsoporttá alakítható csoport - megfelelő karboxivegyületté alakítunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületről - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és K,” jelentése az
    1- vagy 3-helyzetben védőcsoporttal védett lH-tetrazolilcsoport - a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R4 in vivő karboxicsoporttá alakítható csoport és/vagy kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 olyan 4-imidazolilcsoportot jelent, amely az 1helyzetben 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és az alkilcsoport a 2-, 3- vagy 4-helyzetben 1 -3 szénatomos alkoxi- vagy (1-3 szénatomos alkoxi) - (1-3 szénatomos alkoxi) - alkilcsoporttal van szubsztituálva, az éterkötés hasításával olyan (I) általános képletű vegyü14 letté alakítunk át, amelynek képletében R2 olyan imidazolcsoportot jelent, amely az 1-helyzetben 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és az alkilcsoport a 2-,
    3- vagy 4-helyzetben hidroxicsoporttal van szubsztituálva, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1993. 01. 21.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzimidazolszármazékok és sóik előállítására, amelyek képletében
    R,,R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésűek és R4 jelentése karboxicsoport vagy in vivő karboxicsoporttá átalakítható csoportként -CO-OR’, -CO-O-(HCR”)-O-CO-R’” vagy
    -CO-O-(HCR”)-O-CO-R’” általános képletű csoport, amelyekben
    R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport,
    R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
    R’ ’ ’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993. 01.21.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzimidazolszármazékok és sóik előállítására, amelyek képletében
    R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R2 a 6-helyzetben van, és jelentése a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, a 2-helyzetben adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolilcsoport, és a 4-imidazolilcsoport az 1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely bármelyik helyzetben karboxi-, metoxi-karbonil-, dimetil-amino-karbonilvagy morfolinokarbonil-, tiomorfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi-, metoxi-, 2-metoxi-etoxi-, dimetilamino-, dietil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált, vagy ciklopropilmetil-, ciklobutil- metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoporttal szubsztituált,
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, etoxi-, etiltio- vagy ciklopropilcsoport és
    R4 jelentése karboxi- vagy lH-tetrazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993. 01.21.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’-[(2-n-propil-4metil-6-( 1 -/2-N-morfolino-etil/-imidazol-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993. 01. 21.)
  5. 5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2, R3 és R, az 1. igénypontban megadottak - vagy (a) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-oxazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (b) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-l-il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (c) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (d) 4 ’ - [(2-etoxi-5-(/1 -izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-l-il) -metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil, (e) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l -cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (f) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (g) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-(l-n-propil-n-butil)imidazol-4-i 1 /-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (h) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l ,2-dimetil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (i) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l,2-dimetil-imidazol-4-il/benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (j) 4 ’ - [(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-tiazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav és (k) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-tiazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil valamelyikét egy gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1993. 01. 21.)
  6. 6. Eljárás az (1) általános képletű benzimidazolszármazékok - a képletben
    R( jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, a 2-helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolilcsoport, és a 4imidazolilcsoport az 1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely a
    2- 7 helyzetek valamelyikében karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-amino-karbonil-, dialkilamino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolinokarbonil- vagy 1-oxido-tiomorfolino-karbonilcsoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely 2-, 3- vagy 4helyzetben hidroxi- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy olyan alkilcsoporttal szubsztituált, amely
    3- 7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált, és az említett alkil- és alkoxicsoportok és -részek, ha másképp nem említjük, 1 -3 szénatomosak,
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport vagy ciklopropilcsoport és
    HU 217 816 Β
    R4 jelentése karboxi-, lH-tetrazolilcsoport vagy összesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, továbbá (a) 4’-[(2-n-propil-4-metil-672-metil-oxazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, valamint sóik, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rh R2 és R3 a fenti jelentésűek egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 a fenti jelentésű és Z3 jelentése nukleofíl kilépőcsoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4’ hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxilcsoporttá alakítható csoport - megfelelő karboxivegyületté alakítunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében K, jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületről - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4” jelentése az 1- vagy 3-helyzetben védőcsoporttal védett lH-tetrazolilcsoport - a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1992.01.22.)
  7. 7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2, R3 és R4a 6. igénypontban megadottak - vagy (a) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/2-metil-oxazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsavat, vagy gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1992.01.22.)
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok - a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, a 2-helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolilcsoport, és a 4imidazolilcsoport az 1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely a 2-7 helyzetek valamelyikében karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonilvagy 1 -oxido-tiomorfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy olyan alkilcsoporttal szubsztituált, amely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált, és az említett alkil- és alkoxicsoportok és -részek, ha másképp nem említjük, 1-3 szénatomosak,
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport vagy ciklopropilcsoport és
    R4 jelentése karboxi-, 1 H-tetrazolilcsoport vagy in vivő karboxicsoporttá alakítható csoport, továbbá (b) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil] -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (c) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil] -bifenil-2-karbonsav, (d) 4’-[(2-etoxi-5-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metí 1]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (e) 4 ’ - [(2-n-propil-4-metil-6-/1 -cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (f) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (g) 4 ’ - [(2-n-propil-4-metil-6-/1 -(1 -n-propil-n-butil)imidazol-4-i 1 /-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, valamint sóik, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésúek - egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 a fenti jelentésű és Z3 jelentése nukleofíl kilépőcsoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4’ hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxilcsoporttá alakítható csoport - megfelelő karboxivegyületté alakítunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületről - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4” jelentése az 1- vagy 3-helyzetben védőcsoporttal védett lH-tetrazolilcsoport - a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R4 in vivő karboxicsoporttá alakítható csoport, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1992. 06. 17.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzimidazolszármazékok és sóik előállítására, amelyek képletében
    Rb R2 és R3 a 8. igénypontban megadott jelentésűek és R4 jelentése karboxicsoport vagy in vivő karboxicsoporttá átalakítható csoportként -CO-OR’, -CO-O-(HCR”)-O-CO-R”’ vagy
    -CO-O-(HCR”)-O-CO-R’” általános képletű csoport, amelyekben
    R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport,
    R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R”’jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-,
    3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1992.
    06. 17.)
  10. 10. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2, R3 és R4 a 8. igénypontban megadottak - vagy (b) 4’-[(2-etoxi-6-(/1 -izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il) -metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (c) 4’-[(2-etoxi-6-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (d) 4’-[(2-etoxi-5-(/l-izopropil-imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -i l)-metil]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (e) 4[(2-n-propil-4-metil-6-/1 -cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (I) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-cikloheptil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, (g) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l-(l-n-propil-n-butil)imidazol-4-il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil valamelyikét vagy gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1992.06. 17.)
  11. 11. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok
    - a képletben
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése a 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 4-oxazolil- vagy 4-tiazolilcsoport, a 2-helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolilcsoport, és a 4imidazolilcsoport az 1-helyzetben olyan 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely a bármely helyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonilvagy 1-oxido-tiomorfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely 2-, 3- vagy 4-helyzetben hidroxi- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy olyan alkilcsoporttal szubsztituált, amely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált, és az említett alkil- és alkoxicsoportok és -részek, ha másképp nem említjük, 1-3 szénatomosak,
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport vagy ciklopropilcsoport és
    R4 jelentése karboxi-, lH-tetrazolilcsoport vagy in vivő karboxicsoporttá alakítható csoport, továbbá (h) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l ,2-dimetil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (i) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l,2-dimetil-imidazol-4-il/benzimidazol-1 -il)-metil]-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, valamint sóik, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű benzimidazol-származékot - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 a fenti jelentésű és Z3 jelentése nukleofíl kilépőcsoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4’ hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxilcsoporttá alakítható csoport - megfelelő karboxivegyületté alakítunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületről - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4” jelentése az 1- vagy 3-helyzetben védőcsoporttal védett lH-tetrazolilcsoport - a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R4 in vivő karboxicsoporttá alakítható csoport és/vagy kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése l-(2-metoxi-etil)-imidazol-4-ilcsoport, éterhasítással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R2 1-(2-hidroxietil)-imidazol-4-il-csoport, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, elsősorban gyógyszerészeti felhaszná17 lásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1992. 08. 04.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzimidazolszármazékok és sóik előállítására, amelyek képletében
    Rj, R2 és R3 a 11. igénypontban megadott jelentésűek és R4 jelentése karboxicsoport vagy in vivő karboxicsoporttá átalakítható csoportként -CO-OR’, -CO-O-(HCR”)-O-CO-R’” vagy
    -CO-O-(HCR”)-O-CO-R’” általános képletű csoport, amelyekben
    R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport,
    R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R’” jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1992. 08. 04.)
  13. 13. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2, R3 és R4 a 11. igénypontban megadottak - vagy (h) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l ,2-dimetil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-karbonsav, (i) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-/l,2-dimetil-imidazol-4il/-benzimidazol-1 -il)-metil-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, valamelyikét vagy gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy all. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1992.08.04.)
HU9300168A 1992-01-22 1993-01-21 Eljárás benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217816B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4201554A DE4201554A1 (de) 1992-01-22 1992-01-22 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4219782A DE4219782A1 (de) 1992-01-22 1992-06-17 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1992-08-04 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300168D0 HU9300168D0 (en) 1993-04-28
HUT63626A HUT63626A (en) 1993-09-28
HU217816B true HU217816B (hu) 2000-04-28

Family

ID=27203316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300168A HU217816B (hu) 1992-01-22 1993-01-21 Eljárás benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0552765B1 (hu)
JP (1) JPH05279341A (hu)
AT (1) ATE141270T1 (hu)
AU (1) AU660209B2 (hu)
CA (1) CA2087800A1 (hu)
CZ (1) CZ394492A3 (hu)
DE (2) DE4225756A1 (hu)
DK (1) DK0552765T3 (hu)
ES (1) ES2093286T3 (hu)
FI (1) FI930236A (hu)
GR (1) GR3021303T3 (hu)
HU (1) HU217816B (hu)
IL (1) IL104485A (hu)
MX (1) MX9300306A (hu)
NO (1) NO303689B1 (hu)
NZ (1) NZ245741A (hu)
PL (1) PL172782B1 (hu)
SK (1) SK394492A3 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
CN105593224B (zh) 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo

Also Published As

Publication number Publication date
NO303689B1 (no) 1998-08-17
DK0552765T3 (da) 1997-01-13
EP0552765A1 (de) 1993-07-28
EP0552765B1 (de) 1996-08-14
CA2087800A1 (en) 1993-07-23
PL297472A1 (en) 1994-01-24
JPH05279341A (ja) 1993-10-26
HUT63626A (en) 1993-09-28
CZ394492A3 (en) 1993-11-17
HU9300168D0 (en) 1993-04-28
DE4225756A1 (de) 1994-03-10
MX9300306A (es) 1993-07-01
GR3021303T3 (en) 1997-01-31
AU660209B2 (en) 1995-06-15
NO930205D0 (no) 1993-01-21
NO930205L (no) 1993-07-23
NZ245741A (en) 1995-07-26
AU3196293A (en) 1993-07-29
IL104485A (en) 1999-10-28
FI930236A0 (fi) 1993-01-21
ATE141270T1 (de) 1996-08-15
IL104485A0 (en) 1993-05-13
SK279409B6 (sk) 1998-11-04
FI930236A (fi) 1993-07-23
DE59303388D1 (de) 1996-09-19
SK394492A3 (en) 1998-11-04
PL172782B1 (pl) 1997-11-28
ES2093286T3 (es) 1996-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU640505B2 (en) Benzimidazoles
HU217084B (hu) Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5684029A (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
HU217816B (hu) Eljárás benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
AU661129B2 (en) Benzimidazoles
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5521177A (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19718181A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2124007C1 (ru) Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе
AU669736B2 (en) Benzimidazoles
DE4212250A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee