CS264350B2 - Process for preparing new derivatives of tetrahydronaphthalene - Google Patents

Process for preparing new derivatives of tetrahydronaphthalene Download PDF

Info

Publication number
CS264350B2
CS264350B2 CS877874A CS787487A CS264350B2 CS 264350 B2 CS264350 B2 CS 264350B2 CS 877874 A CS877874 A CS 877874A CS 787487 A CS787487 A CS 787487A CS 264350 B2 CS264350 B2 CS 264350B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
isopropyl
tetrahydro
methylamino
ethyl
Prior art date
Application number
CS877874A
Other languages
English (en)
Other versions
CS787487A2 (en
Inventor
Quirico Branca
Roland Jaunin
Hans P Maerki
Fraenzi Marti
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS787487A2 publication Critical patent/CS787487A2/cs
Publication of CS264350B2 publication Critical patent/CS264350B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

(57) Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená Cj-C^-alkyl, R1 znamená halogen, R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, R3 znamená C1-C4-alkylkarbonyloxyskupinu nebo C1-c4-alkoxy-Ci-C4-alkylkarbonyloxyskupinu, X znamená Cj-Cig-alkylen, který je popřípadě přerušen 1,4-fenylenovou skupinou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinou nebo je popřípadě prodloužen 1,4-cyklohexylenovou skupinou a A znamená 2-imidazolyl, který je vázán přes ethylenovou skupinu a který je popřípadě disubstituován nebo trisubstituován methylem nebo/a fenylem, nebo znamená benzimidazolyl, benzimdazolanyl, imirfazio £4,5-cJpyridinyl, ioúdazo f 4,5-qJpiridhrmyl, benzthiazolyl, benzodiazepin-2,5-dicn-l-yl nebo pyrrolo[2,1-cJ £1,4j -benzodiazepin-5, ll-dion-10-yl, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány Ci-Ci2“alkylem, morfolinoethylem, benzylem, pyridylmethylem nebo chlorem, dále znamená 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-l-yl, 6-chlor-2,3,11,11a-tetrahydropyrrolo [2,1-cJ [1,4j benzodiazepin-5,11-dion-10-yl, ve formě racemátů a optických antipodů, jakož
N-oxidů a farmaceuticky použitelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce la v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek nebo ve směsi takových rozpouštědel při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s aktivovaným derivátem alkankarboxylové kyseliny se až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyalkankarboxylové kyseli- ny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 5 atomy uhlíku v alkankarboxylové části, načež se popřipádě získaná sloučenina oxiduje na odpovídající N-oxid, * nebo/a získaný racemát se rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná sloučenina se převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. Vyráběné sloučeniny se používají jako léčiva zejména к léčení anginy pectoris, ischemie, arytmií, vysokého krevního tlaku a srdeční insufience- '
N-X-A
Я2 (I)
(la)
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů tetrahydronaftalenu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Bylo zjištěno, že nové deriváty tetrahydronaftalenu obecného vzorce I ve kterém
(I) znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 znamená atom halogenu/
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku,
R3 alkylkarbonyloxyskupinu 6 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části znamená nebo alkyloxyalkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, znamená alkylenovou skupinu a 1 až 18 atomy uhlíku, která je případně přerušena 1,4-fenylenovou skupinou nebo je popřípadě přerušena 1,4-cyklohexylenovou skupinou nebo je popřípadě prodloužena 1,4-cyklohexylenovou skupinou, a nebo/a fenylovou skupinou, nebo znamená benzimidazolylovou znamená 2-imidazolylovou skupinu, která je vázána přes ethylenovou skupinu a která je popřípadě disubstituována nebo trisubstituována methylovou skupinou skupinu, benzimidazolonylovou skupinu, imidazo p,5-cJ pyridinylovou skupinu, imidazol [4,5-c]pyridiпоруlovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benzodiazepin-2,5-dion-l-ylovou skupinu nebo pyrrolo[2,l-c] [1,4] benzodiazepin-5,ll-dion-10-ylovou skupinu, přičemž všechny tyto uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou в 1 až 12 atomy uhlíku, morfolinoethylovou skupinou, benzylovou skupinou, pyridylmethylovou skupinou nebo atomem chloru, dále znamená 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-l-yl, 6-chlor-2,3,11,11a-tetrahydropyrrolo [2,1-cJ [1,4|>benzodiazepin-5, ll-dion-10-ylovou skupinu, ve formě racemátů a optických antipodů, jakož i N-oxidy a farmaceuticky použitelné adifiní soli těchto sloučenin s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Předložený vynález se tudíž týká nejen způsobu výroby nových sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, ale i jejich použití jako terapeuticky účinných látek, dále léčiv, která obsahují tyto sloučeniny a výroby těchto léčiv, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami к léčení, popřípadě к profylaxi chorob, popřípadě ke zlepšení zdraví, zejména při léčení, popřípadě při profylaxi anginy pektorie, ischemie, arytmií, vysokého krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti.
V tomto popisu používané výrazy alkyl, popřípadě alkylová skupina” - a to samotné nebo v kombinaci - označují podle uvedeného počtu atomů uhlíku přímé a rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu,
N-propylovou 8kupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, a terč, butylovou skupinu.
Výraz alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku označuje podobným způsobem alkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku.
Výraz alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku označuje alkyletherové skupiny, ve kterých má alkyl shora Svedený význam.
Výraz halogen zahrnuje čtyři atomy halogenu, tj. fluor, chlor, brom a jod.
Výraz alkylenová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, jako methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu, methylethylenovou skupinu, butylenovou skupinu, 1,1-dimethylpropylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, 1-methylpentamethylenovou skupinu, hexamethylenovou skupinu, heptamethylenovou skupinu, undekamethylenovou skupinu apod.
Výraz fenylová skupina označuje fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo aminoskupinou.
Jako příklady popřípadě substituované benzimidazolylové skupiny, benzimidazolonylové skupiny, imidazol [4,5-cjpyridinylové skupiny, imidazo [4,5-c] pyridinonylové skupiny, benzthiazolylové skupiny, benzodiazepin-2,5-dion-l-ylové skupiny nebo pyrrolo p, 1-c] [l,4^benzodiazepin-5,ll-dion-10-ylové skupiny lze uvést 2-benzimidazolylovou skupinu, l-methyl-2-benzimidazolylovou skupinu, l-dodecyl-2-benzimidazolylovou skupinu, benzimidazolonylovou skupinu, 3-methylbenzimidazolonylovou skupinu, 3-isopropylbenzimidazolonylovou skupinu, 3-butylbenzimidazolonylovou skupinu, 3-morfolinoethylbenzimidazolonylovou skupinu, 3-benzylbenzimidazolonylovou skupinu, 2-pyridylmethylbenzimidazolonylovou skupinu, 2-imidazo [4,5-c] pyridinylovou skupinu, imidazo [4,5-c] pyridinonylovou skupinu, 2-benzthiazolylovou skupinu, 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-l-ylovou skupinu, 6-chlor-2,3,11,1la-tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5, ll-dion-10-ylovou skupinu, 5,6-dimethyl-2-benzimidazolylovou skupinu apod.
Jako příklady methylovou nebo/a fenylovou skupinou di- a trisubstituované, přes ethylenovou skupinu vázané 2-imidazolylqvé skupiny, lze uvést l-methyl-4,5-difenyl-2-imidazolylethylovou skupinu a 4,5-difenyl-2-imidazolylethylovou skupinu apod.
Výraz odŠtěpitelná skupina označuje známé skupiny, jako halogen, výhodně chlor nebo brom, arylsulfonyloxyskupiny, jako například tosyloxyskupinu, brombenzensulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo mesitylensulfonyloxyskupinu nebo alkylsulfonyloxyskupiny, jako například mesyloxyskupinu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu.
Výraz farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami zahrnuje soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako s chíorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, citrónovou kyselinou, mravenčí kyselinou, maleinovou kyselinou, octovou kyselinou, jantarovou kyselinou, vinnou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou apod. Takovéto soli se mohou s ohledem na stav techniky a s přihlédnutím к povaze sloučeniny, která se převádí na sůl, připravovat metodami, které jsou pro každého odborníka bez dalšího zcela zřejmé.
Výhodně se postupem podle vynálezu připravují takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená isopropylovou skupinu, R3 znamená výhodně isobutyryloxyskupinu nebo methoxyacetyloxyskupinu.
Dále se postupem podle vynálezu výhodně připravují takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom fluoru.
Výhodné jsou rovněž takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu.
Dále se výhodně postupem podle vynálezu připravují takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zvláště výhodně propylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo hexamethylenovou skupinu, A znamená výhodně 2-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzthiazolylovou skupinu, 1-methyl-2-benzimidazolylovou skupinu, l-dodecyl-2-benzimidazolylovou skupinu, benzimidazolonylovou skupinu, 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-l-ylovou skupinu, 6-chlor-2,3,11,lla-tetrahydropyrrolo [2,l-ó] g,4) benzodiazepin-5,ll-dion-10-ylovou skupinu nebo
1- methyl-4,5-difenyl-2-imidazolylovou skupinu, zvláště výhodně 2-benzimidazolylovou skupinu nebo 2-benzthiazolylovou skupinu.
Ze shora uvedeného vyplývá, že zcela zvláště jsou výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená isopropylovou skupinu, R3 znamená isobutyryloxyskupinu nebo 1 2 methoxyacetyloxyskupinu, R znamená atom fluoru, R znamená methylovou skupinu, X znamená propylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo hexamethylenovou skupinu, a A 2namená 2-benzimidazolylovou skupinu nebo 2-benzthiazolylovou skupinu.
Zcela speciálně výhodnými sloučeninami vzorce I jsou
2— f2 — [[з-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-alfa- isopropyl-2-alfa-naftylmethoxyacetát, .
Qs, 2s[ -2- [2- [Э-(2-benzthiazolyl) pentyl] methylamino] -ethyíj -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-i sоргopy1-2-na ftylme thoxyасе tát a [1S, 2s] -2-[_2- L3-(2-benzimidazolyl) propyl] methylamino]-ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropy1-2-naftylmethoxyacetát.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů tetrahydronaftalenu obecného vzorce I ve formě racemátů a optických antipodů, jakož i N-oxidů a farmaceuticky použitelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce la
(la) ve kterém
2
R, R , R , А а X mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek nebo ve směsi takových rozpouštědel při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s aktivovaným derivátem alkankarboxylové kyseliny se. 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyalkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku у alko^ylové části a se 2 až 5 atomy uhlíku v alkankarboxylové části, načež se popřípadě získaná sloučenina oxiduje na odpovídající N-oxid, nebo/a získaný racemát se rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná sloučenina se převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Асуláce sloučeniny obecného vzorce la se provádí o sobě známými metodami. Vhodnými acylačními činidly jsou zejména aktivované deriváty kyseliny, jako halogenidy kyseliny a anhydridy kyseliny nebo smíšené anhydridy kyseliny. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, nebo ve směsi takových rozpouštědel, při teplotě mezi asi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu zejména aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, chlorované uhlovodíky, jako methylenphlorid nebo chloroform, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan apod.
Získaná sloučenina se může rovněž o sobě známým způsobem převést na odpovídající N-oxid působením oxidačního činidla, jako peroxidu vodíku nebo perkyseliny, jako peroctové kyseliny nebo perbenzoové kyseliny, v rozpouštědle, jako v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, apod. při teplotě mezi asi 0 °C a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce Ia jsou nové a mohou se vyrábět tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II '
R Ξ OH = -
ve kterém
Z znamená odštepitelnou skupinu, zatímco
R a R1 mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce III
HN-X-A
I (III) r 2 ve kterém
R , А а X mají shora uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce II reaguje s ajninem obecného vzorce III o sobě známými metodami. Reakce se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organického rozpouštědla, které je za reakčních podmínek inertní, při teplotě mezi asi 20 °C a 150 °C, výhodně při teplotách mezi asi 80 °C a 120 °C. Při této reakci přicházejí v úvahu rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid, alkoholy, jako isopropylalkohol nebo terč, butanol, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo xylen, chlórované uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan nebo chlorbenzen apod. Reakce se provádí výhodně za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, jako terč, aminu, jako trimethylaminu, triethylaminu, ethyldiisopropylaminu nebo 1,5-diazabicyklo 4,3,0 non-5-enu, přičemž jako činidlo к vázání kyseliny může sloužit také nadbytek aminu obecného vzorce III. Vzhledem к účelnosti se pracuje při atmosferickém tlaku, i když lze pracovat rovněž při vyšších tlacích.
Meziprodukty obecných vzorců II а III jsou známé nebo se mohou připravovat analogicky jaké známé sloučeniny.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém A znamená heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku, popřípadě přes atom uhlíků, popřípadě methylovou či fenylovou skupinou di- nebo trisubstituovaný 2-imidazolylový zbytek vázaný přes ethylenovou skupinu, je schematicky znázorněn v následujících schématech I až III, v nichž Boc znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Bz znamená benzylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu. Pokud jde o bližší reakční podmínky, pak jsou uvedeny v příkladové části.
h2n-(ch2)6-oh i
Boc-NH-(CH2)6OH
I
Boc-NH-(CH2)6-OSO2CH3
I
(IV) (V) (VI) (VII)
(VIII)
díla)
Вос
(IX) (IHb) (X)
S c h é m a li
O
BzOC-NH-CH2 COOH l
(XI) сн3 o
BzOC-N-CH2 ch3
-о- соон (XIV) (Шс) (XII) (XIII) (Illd)
Schéma
III
H I
HOOC-CH2 Opb I H
HNOC-CH2--^J^ CH3
I
Ph (XV) (XVI) (lile) ? /i>—H.
bzO-c-n-ch2ch2—£ ÍH3 J n (XVII)
(XVII)
(XVIII)
(Iiif)
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden střed asymetrie (poloha 2) a mohou se tudíž vyskytovat ve formě optických antipodů nebo ve formě racemátů. Sloučeniny vzor ce I, které obsahují více než jeden střed asymetrie, se vyskytují v relativních konfigura cích uvedených v obecném vzorci I. Racemáty vzorce I se mohou rozdělit o sobě známými metodami, například reakcí s opticky aktivní kyselinou a frakční krystalizací získané soli na optické antipody.
Sloučeniny vzorce I mají výrazný účinek projevující se antagonizováním vápníku a mohou se tudíž používat jako léčiva, zejména к léčení, popřípadě к předcházení angíny pektoris, ischemie, arytmií, vysokého krevního tlaku a srdeční insufience.
Účinek projevující se antagonisováním vápníku, jakož i vlastnosti projevující še snižováním krevního tlaku sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu lze prokázat pomocí dále popsaných testů.
A. Stanovení vazby H-desmethoxyverapamilu
Stanovení se provádí na částečně čištěné membráně srdečního svalu morčete. Reakční směs (0,3 ml) sestává z 0,2 až 0,8 mg proteinu membrány, 2,5 nM 3H-desmethoxyverapamilu a testovaných látek přítomných v různých koncentracích. Inkubace trvá 120 minut při teplotě 37 °C a přeruší se zředěním pomocí inkubačního pufru. Potom se směs zfiltruje. Radioaktivita vázaná na filtr se měří scintilačním počítačem. Specifická vazba (tj. vazba vázaná na receptor) se definuje jako rozdíl mezi celkově vázanou a nespecificky vázanou radioaktivitou. Nespecifická vazba-se stanoví v přítomnosti nadbytku neradioaktivního Verapamilu (10 wM) %
Účinnost (potence) sloučeniny při tomto testu se definuje hodnotou Ιϋ^θ. Hodnota ΙΟ^θ představuje koncentraci látky (v mol/litr), která způsobí 50% inhibici z maximální hodnoty 3 specifické vazby H-desmethoxyverapamilu. Tato hodnota se extrapoluje z křivky, která udává závislosti koncentrace na vazbě.
B. Pokus na izolovaném, promývaném morčecím srdci podle Langendorffa
Morčata o hmotnosti přibližně 400 g se narkotisují urethanem (1 g/kg i.p.) a srdce se rychle vyjme. Do aorty se zavede kanyla a srdce se retrogradně promývá modifikovaným Krebs-Henseleitovým roztokem následujícího složení v mM: NaCl 114,7, KC1 4,7, MgSO^ 1,2, KH2PO4 1,5, NaHCO^ 25, CaCl2 2,5 a glukosa 11,1. Roztokem se nechá probublávat oxykarbon (směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého) při pH 7,3 a při teplotě 37 °C. Perfusní tlak se udržuje na konstantní hodnotě 90 cm H2O, tj. 8,83 kPa. Do levé srdeční komory se zasune Millerův převaděč tlaku s katetrem s jemným hrotem (PC-350), pomocí něhož se měří tlak v levé komoře. Veškerý výtok z koronární artérie se shromažďuje v nálevce a měří se elektromagnetickým průtokoměrem. Všechny naměřené hodnoty se zaznamenávají na registračním přístroji (Gould, model 2 800). Po 45 minutách adaptace se zahájí vlastní pokus. Testované látky se zavádějí rychlostí 1 % z celkového množství kapaliny protékající artérií. Pro každou látku se zjistí kompletní křivka — 10 — 6 závislosti koncentrace na účinku (10 až 10- M)\ Dvěma nejdůležitějšími měřenými parametry jsou:
(1) CBF: Coronary Blood Flow (v ml/min) - rychlost průtoku krve koronární arterií a (2) dp/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (v Pa/s) - rychlost stoupání tlaku v levé komoře jako míra intenzity kontraktility srdce; tato hodnota se udává jako % maximální změny výchozí hodnoty (Δ%) na aplikovanou dávku.
C. Test na hemodynamické parametry na narkotisovaném psu
Čtyřmi nejdůležitějšími parametry (s odpovídajícími jednotkami) hemodynamických pokusů j sou:
(1) CBF: Coronary Blood Flow” (v ml/min) - rychlost proudění krve v koronární artérii;
(2) HR: Heart Rate (v tepech/min) - srdeční frekvence;
(3) BP: Blood Pressure (v Pa) - krevní tlak; a (4) dp/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (v Pa/s) - rychlost stoupání tlaku v levé komoře jako míra intenzity kontraktility srdce. Hodnoty se udávají jako % maximální změny výchozí hodnoty ( Δ %) na aplikovanou dávku.
Tím se dosáhne nejen celkového obrazu účinku dané látky, nýbrž také je možno odhadnout potenciální selektivitu pro určitou část oběhového systému v celém organismu. Po aplikaci anestetika se pes intubuje a zavede se umělé dýchání. Každou hodinu se měří hodnota pH krve, pCO2, p02 a hemoglobin pomocí analyzátoru krve. Krevní tlak (systolický a diastolický) se měří v Aorta abdominalis. Srdeční frekvence se zjišťuje pomocí tachometru, který se uvádí do činnosti tlakovým pulsem. Pro další měření se musí srdce nejdříve uvolnit, aby bylo možno nasadit sondu do levé srdeční komory pro měření tlaku (dp/dt). Koronární průtok krve se měří průtokovou sondou v levé koronární artérii.
Výsledky získané při tomto testu jsou shrnuty v následující tabulce:
Sloučenina А В C
A IC50 И CBF IC50 dp/dt Δ% CBF Δ% HR Δ% BP Δ% dp/dt Δ% dávka mg/kg i .v.
A 1,3.107 4,7.10-8 250 86 -7 -22 25 0,3
В 3,2.10-8 1,1.10-9 162 22 -25 -21 6 0,03
C 1.0-10-6 1,0.10-5 164 57 0 -8 -10 1
D 3,4.10-8 2,8.10-8 130 46 -2 -3 4 0,3
E 1,5.10“7 1,8.10-9 237 96 -15 -20 11 0,3
F 2,8.10-8 2,4.10-9 222 146 -41 -28 25 0,3
G 1,0.10-7 2,2.10-8 124 82 -9 -14 18 0,3
A = [1A, 2sj-2-^2- [β- (2-benzimidazolyl) propyl] methy lamino] ethyl]-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát
В = JlS,2sJ -6-fluor-I,2,3, 4-tetrahydro-l-isopropyl-2-ц2-[methyl-[б-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexylj amino] ethyl] -2-naftylmethoxyacetát
C = [is,2j] -2-[2- [[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methyl-N-oxidoamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát
D = [1S,2| -2-[2- [[7-(l-dodecyl-2-benzimidazolyl) -heptyl] methylamino] ethyl] -6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát
E = [1S,2S] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-r [з-(l-methyl-4,5-difenylimidazol-2-yl)propylj methylaminoJethylJ-2-naftylmethoxyacetát
F = [ls,2s] -2-[2-£ [5-(2-benzthiazolyl)penty^ methylamino] ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát .
G = [1S,2S) -6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-f2-[£4- [j2-benzimidazolyl)methyl]benzyl]methy laminoj ethyl] -2-naftylmethoxyacetát
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
К výrobě tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny vzorce I zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými pomocnými látkami. Jako takovéto pomocné látky se mohou například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle používat laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd.
Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
К výrobě roztoků a sirupů se hodí jako pomocné látky,například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukóza atd.
Pro injekční roztoky jsou vhodné jako pomocné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky se jako pomocné látky používají například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, <
tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.
Sloučeninu obecného vzorce I lze používat při léčení popřípadě к profylaxi anginy pectoris, ischemie, arytmií, vysokého krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti. Dávka se může pohybovat v širokých mezích a je nutno ji přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Obecně smí při orální aplikaci denní dávka činit asi od 25 do 150 mg sloučeniny obecného vzorce I, přičemž však lze shora uvedenou horní mez také překročit, pokud se to ukáže potřebným.
V následujících příkladech je vynález blíže objasněn, avšak tyto příklady rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.
Příklad 1
Směs 5,4 g (28,7 mmol) 2-[3-(methylamino)propyl] benzimidazolu, 11,4 g (28,7 mmol)
2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 3,74 g (28,7 mmol) Hunigovy báze se zahřívá 30 minut na teplotu 120 °C. Směs se potom vylije na ledovou vodu a provede se extrakce methylenchloridem. Po vysušení organické fáze síranem horečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 6:1 jako elučního činidla. Přitom se získá 6,2 g (49 % teorie) [1S,2s]-2-[2-[[з-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinolu.
^599 = +41'2° (c = °'8 %? methanol). ·
-[]3-(methylamino) propylj benzimidazol, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
22,8 g (91 mmol) 4-[í-(benzyloxy)-N-methylformamidqjmáselné kyseliny se rozpustí ve
200 ml tetrahydrofuranu. Směs se ochladí a poté se к ní přikape při teplotě -15 °C 13 ml (128 mmol) triethylaminu a 12 ml (91,5 mmol) isobutylesteru chlormravenčí kyseliny. Po 2,5 hodině se přidá 10,3 g (95 mmol) o-fenyiendiaminu v 85 ml tetrahydrofuranu při teplotě -10 °C v průběhu 30 minut. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Potom se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla se získá 27,05 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Při tom se získá 20,1 g (71 % teorie)benzyir3-_(2-aminofenyl)karbamoyí]propyl]methylkarbamátu.
Hmotové spektrum: M+ 341.
20,1 g (59 mmol) benzyl-[з- [](2-aminofenyl) karbamoyí] propyl] methylkarbamátu se rozpustí ve 450 ml toluenu а к získanému roztoku se přidá 7 g (37 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin к varu pod zpětným chladičem, přičemž se vznikající voda odstraňuje z reakční směsi pomocí odlučovače vody. Po odpaření a rozpuštění zbytku v ethylacetátu se roztok dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografií surového produktu na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 11 g (58 % teorie) benzyl-[З-(2-benzimidazolyl)propyljmethylkarbamát.
Teplota tání 83 až 86 °C.
11,0 g (34 mmol) benzyl-^3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylkarbamátu se redukuje ve
150 ml methanolu v přítomnosti 2,5 g paladia na uhlí (5%) jako katalyzátoru vodíkem. Přitom se získá 5,45 g (85 % teorie) 2-[з-(methylamino)propyf| benzimidazolu.
Teplota tání 134 až 136 °C.
Příklad 2
6,2 g (14,6 mmol) [1S , 2s]-2-[2- Q~3-(2-benzimidazolyl) propyl] methylamino] ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tet.rahydro-l-isopropyl-2-naf talinolu se rozpustí v 50 ml chloroformu. К získanému roztoku se přidá při 0 °C 2,5 ml (15 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 5 ml (55 mmol) methoxyacetylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se к ní přidá
100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a provede se hořečnatým a po odpaření rozpouštědla se odparek směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 6:1. rozpustí ve 30 ml ethanolu а к získanému roztoku kem. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethanolu a diethyl extrakce chloroformem. Po vysušení síranem chromatografuje na silikagelu za použití Přitom se získá 6,2 g oleje, který se se přidá 15 ml etheru nasyceného chlorovodíetheru.
Získá se 5,4 g (65 % teorie) [1S,2Š] -2-[2- [[3-(2-benzimidazolyl)propyl] methylamino] 264350 ethyQ -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochloridu.
Teplota tání 128 °C.
Příklad 3
Směs 4,2 g (10,35 mmol) 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 4,5 g (20,7 mmol) 2-[*5-(methylamino)pentyj benzimidazolu se zahřívá 30 minut na teplotu 100 °C. Potom se к reakční směsi přidá nejdříve 100 ml chloroformu a potom po ochlazení 100 ml etheru a konečně 100 ml 1N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny. Po třicetiminutovém míchání reakční směsi se reakční směs zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného a organická fáze se oddělí dekantací, vyshší se a odpaří se. Po chromatografování na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 6:1 se získá 2,7 g (58,2 %) [1S, 2s] -2- [2- Ц5- (2-benzimidazolyl) pentyQmethylamino]ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinolu.
[a]2 9 = +36'8° (c = °'25í methanol).
Příklad 4 g (13,2 mmol) [ÍS,2s]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]methylamin<]ethyí]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinolu, 20 ml anhydridu methoxyoctové kyseliny a 1,05 g (13,3 mmol) pyridinu se zahřívá za míchání na teplotu 70 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a přidá se к ní 500 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a 500 ml methylenchloridu a reakční směs se energicky promíchává. Potom se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethanolu а к získanému roztoku se přidá 16 ml etheru nasyceného chlorovodíkem. Po odpaření a krystalizaci ze směsi etheru a ethanolu se získá 6,2 g (78,5 % teorie) [1S, 2s[-2-[2-[] 5-(2-benzimidazolyl) pentyl] methylamino] ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochloridu.
Teplota tání 196 až 198 °C.
Příklad 5
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 a 3 se připraví následující sloučeniny:
i
- z 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 2-[4-(methylamino)buty1] benzimidazolu se získá [1S,2s]-2-L2-[[4-(2-benzimidazolyl) butyl] methylamino] ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, hmotnostní spektrum: M+ 437;
- z 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 2-[7-(methylamino)heptyl]benzimidazolu se získá [1S, 2s] -2- [2- [[7-(2-benzimidazolyl)heptyl] methylamino]ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol-dihydrochlorid,
H5B9 = +32,9° (с = 1 %; methanol);
- z 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 2-[11-(methylamino)undecyl]benzimidazolu se získá [1S,2s]-2-[2-[βΐΐ-(2-benzimidazolyl) undecyl] methylamino] ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol;
- z 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropy1-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 5,6-dimethyl-2- [7- (methylamino) heptyl]benzimidazolu se získá [lS, 2s] -2-Q2£[7-(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)heptyl] methylamino] ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol,
Ы 589 = +33₽6° = θ*5* methanol);
- з 2- (6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 2- [Š- (dodecylamino) pentyl] benzimidazolu se získá [1S, 2s] -2-((2-(^5- (2-benzimidazolyl) pentyl] dodecy laminojethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, limutové spektrum: M+ 606;
z. 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 2-[~7-(methylamino)heptyl-lH-imidazo [4,5-c pyridinu se získá [lS,2s]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro“1-isopropy1-2-[2-(J-(lH-imidazo[4,5-c_ pyridin-2-yl)heptyll methylamino ethyij-2-naltalinol, hmotové spektrum: M+ 480.
Deriváty benzimidazolu, které se používají jako výchozí látky, se připravují analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1.
Příklad 6
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 2 a 4 se vyrobí methoxyacetylací odpovídajících hydroxyderivátů následující sloučeniny:
- Qs, 2S] -2- [2- Q[4- (2-benzimidazoly 1) butylj methylamino] ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-na f tyIme thoxyасе tát-dihydrochlorid,
Laj539 = +28,6° (с = 1 %; methanol);
- [1S, 2s] -2-2- ][7-(2-benzimidazolyl)heptyl]methylamino]ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tet.rahydro-1-isopropy1—2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid, [«J539 = +25,4° (с = 1 %; methanol);
- ^lS,2^-2- [2-]]ll-(2-benzimidazolyl)undecyl] methylamino] ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrocblorid, ^589 = +23'7° (с = 1 %; methanol);
- ^1S,2S’' -2-(*2-](7- (5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl) heptyl] methylamino] ethy 1]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid (1:1, 85),
К 589 = +26»5° <c = 1 methanol);
- [1S, 2S]-2- (2-ГГ5-(2-benzimidazolyl)pentyl] dodecylamino] ethyí]-6-fluor-l,2ř3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid,
И 539 = +22,0° (c = 0,25 %; methanol);
- ]1S,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-^7-(lH-imidazol [4,5-c]pyridin-2-yl)heptyl]methylamino]ethyl]-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid, teplota tání 112 až 115 °C.
Příklad 7
0,79 g (3,8 mmol) 2-Q-(methylamino) propyl] benzthiazolu, 1,54 g (3,8 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl]-p-toluensulfonátu a 0,49 g (3,8 mmol) Hunigovy báze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 120 °C. Po ochlazení a rozpuštění sraženiny malým množstvím methylenchloridu se reakční roztok chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 12:1. Přitom se získá 1,12 g (76 % teorie) [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzthiazolyl)propyllmethylamino]ethylJ-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinolu.
Hmotové spektrum: M+ 440.
Analogickým způsobem jako shora se vyrobí následující sloučeniny:
- z 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyl] -p-toluensulfonátu a 2-[δ-(methylamino)pentyf]benzthiazolu se získá flS,2Sj-2-22-[[5-(2-benzthiazolyl)penty ljmethylaminojethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, hmotové spektrum: M+ 468;
- z 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta~naftyl)ethyl] -p-toluensulfonátu a 2-[7-(methylamino)heptyljbenzthiazolu se získá[lS,2s]-2-[2-[[7-(2-benzthiazolyl)heptyl] methylamino] ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, hmotové spektrum: M+ 496.
2- [3-(methylamino)propyl] benzthiazol, použitý jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
5,0 g (19,9 mmol) 4-£l-(benzyloxy)-N-methylformamido]máselné kyseliny se rozpustí ve 175 ml tetrahydrofuranu. К roztoku ochlazenému na teplotu -20 °C se přidá 2,95 ml (2,1 g; 24 mmol) triethylaminu a 2,95 ml (22mmol·) isobutylesteru chlormravenčí kyseliny. Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při této teplotě. Potom se к reakční směsi přidá 2,45 g (19,6 mmol) 2-aminothiofenolu a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá 250 ml vody a provede se extrakce ethylacétátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po chromatografování na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu se získá 1,7 g (25,1 % teorie) benzyl-[3-(2-benzthiazolyl)propyl]methylkarbamátu ve formě oleje, hmotové spektrum: M+ 340.
1,7 g (4,99 mmol) benzyl-[3-(2-benzthiazolyl)propyl] methylkarbamátu se rozpustí ve 40% roztoku bromovodíku v octové kyselině při teplotě 0 °C a získaný roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 60 ml etheru, a po 1,5 hodině se vzniklá sraženina odfiltruje. Po promytí krystalické sraženiny etherem a po vysušení se získá 1,71 g (93,1 % teorie) 2-[3-(methylamino)propyl]benzthiazol-dihydrobromid, teplota tání 196 až 197 °C.
Analogickým způsobem jako je popsán shora, se vyrobí následující sloučeniny:
2-[5-(methylamino)pentyl] benzthiazol, hmotové spektrum: M+ 234;
2- [7- (methylamino) hepty]] benzthiazol, hmotové spektrum: M+ 262.
Příklad8 1
1,12 g (2,54 mmol) ]1S, 2S^-2-^2- (2-benzthiazolyl) propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor“1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinolu se rozpustí v 0,2 g pyridinu. К získanému rov.toku se přidá 5 ml anhydridu methoxyoctové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 60 °C. Potom se přidá 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C a provede se extrakce 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 30:1 jako elučního činidla. Přitom se získá 0,9 g olejovitého produktu, který se rozpustí v ethylacetátu а к získanému roztoku se přidají 2 ml etheru nasyceného chlorovodíkem. Po odpaření na objem 20 ml se přidá 40 ml etheru a reakční směs se míchá 1 hodinu, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Přitom se získá 0,9 g (64,5 % teorie) [1S, 2S]-2-[2-[[з-(2-benzthiazolyl) propyl] methylamino! ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochloridu, teplota tání 130 až 134 °C.
Analogickým způsobem jako je popsán shora se methoxyacetylací odpovídajících hydroxyderivátů vyrobí následující sloučeniny:
- [1S, 2s] -2- (2-benzthiazolyl) pentyl] methylaminoJethyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-
-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid (5:8), ^-589 = +27'4° (c = °'5 %? methanol);
- [1S,2s]-2- [2- r]7-(2-benzthiazolyl)heptyf] methylamino^ethyly -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid (4:5), ^589 = +25'8° <c = 1 %; methanol).
Příklad 9 ,
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 a 4 se za použití (S)-6-[l-(benzyloxy)-N-methylformamido]heptanové kyseliny jako výchozí látky přes [1S, 2S_ -2-[2-][(S)-5-(2-benzimidazolyl)-l-methylpentyl]methylamino] ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol získá [1S, 2s]-2- [2-[[_(S)-5- (2-benzimidazolyl)-lrmethvlpentyl] methylamincj ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid, = +20,0° (c = 0,7 %; methanol).
(S)-6-[l-(benzyloxy)-N-methylformamido] heptanová kyselina, která se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
200 g (1,39 nunol 6-oxoheptanové kyseliny se rozpustí v 1,2 litru methylenchloridu. К získanému roztoku se při teplotě -20 °C přidá 14 ml koncentrované kyseliny sírové. Potom se při teplotě -40 °C zkondenzuje 0,6 litru (6,3 mmol) isobutylenu a pak se nechá destilovat do reakční baňky. Potom se reakční směs ponechá reagovat 6 dnů při teplotě místnosti za varu reakčního činidla pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 litr nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za míchání. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Přitom se získá 268,0 g (1,338 mmol; 96,4 %) terč.butyl-6-oxoheptanoátu, který se společně se 162,1 g (1,338 mmol) (S)-(-)-1-fenylethylaminu a 5,8 g (30,5 mmol) p-toluensulfonové kyseliny v 1,9 litru toluenu za současného oddělování vody zahřívá 12 hodin к varu pod zpětným chladičem.
Po odpaření rozpouštědla se získá 395,5 g (1,3 nunol; 97,4 %) terč .butyl-(E/Z)-6-£ £(R)-alfa-methylbenzyl]aminojheptanoátu, který se rozpustí v 7 litrech methanolu. К získanému roztoku se přidá 43 g Raney-niklu a provádí se hydrogenace při tlaku 1,0 MPa po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 373,5 oleje, který se rozpustí v 1,1 litru ethylacetátu а к získanému roztoku se při teplotě Ó °C přidá 130 ml ION ethanolického chlorovodíku. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se vzniklé krystaly odfiltrují a vysuší se. Trojnásobným překrystalováním získaných 282 g krystalů z ethylacetátu se získá 172,7 g (38,9 % teorie) terč.butyl-(S)-6- [jjs)-alfa-methylbenzyl]aminojhexanoáthydrochloridu, teplota tání 154 až 156 °C.
160 g (0,648 mmol) shora získaného hydrochloridu se rozpustí v 2,4 litru ethanolu a v přítomnosti 20 g paladia na uhlí (20 %) se provádí hydrogenace při tlaku 1,0 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří a zbytek po odpaření se nechá vykrystalovat ze směsi 560 ml ethylacetátu a 240 ml hexanu. Přitom se získá 101 g (90,8 % teorie) terc.butyl-(S)-6-aminoheptanoát-hydrochloridu, teplota tání 107 až 109 °C.
g (374 mmol) terč.butyl (S)-6-aminoheptanoát-hydrochloridu se rozpustí v 1,3 litru methylenchloridu. Roztok se nasytí chlorovodíkem a zahřívá se po dobu 4 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po odfiltrování a po vysušení vzniklé sraženiny se získá 60,8 g (89,5 % teorie) (S)-6-amínoheptanové kyseliny ve formě hydrochloridu, teplota tání 157 až 160 °C.
Ke 30 g (166 mmol) hydrochloridu (S)-6-aminoheptanové kyseliny v 57 ml vody se přidá ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se současně přikape při teplotě 10' °C ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a 42 ml (294 mmol) benzylesteru chlormravenčí kyseliny tak, aby hodnota pH byla neustále mezi 10 a 12. Po vysrážení surového produktu se reakční směs míchá další 2 hodiny při teplotě 0 °C. Potom se přidá 300 ml vody a reakční směs se extrahuje etherem. Vodná fá2e se potom okyselí 20 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a provede se extrakce methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získané krystaly se překrystalují ze směsi chloroformu a hexanu, přičemž se získá 33,1 g (72 % teorie) (S)-6- Г1-(benzyloxy)formamidojheptanové kyseliny, teplota tání 82 až 83 °C.
К suspenzi 3,05 g 55% hydridu sodného (70 mmol) ve 200 ml dimethylformamidu se přidá
6,5 g (23 mmol) (S)-6-£l-(benzyloxy)formamidoj heptanové kyseliny a směs se nechá reagovat 30 minut při teplotě 40 °C. Potom se přikape 13 g (90 mmol) methyljodidu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 70 °C. Po odpaření rozpouštědla se přidá 120 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 120 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří na polovinu původního objemu, přidá se
100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného a provede se extrakce ethyl acetátem. Vodná fáze se okyselí a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek (5 g) se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 12:1 jako elučního činidla, přičemž se získá
3,5 g (52,2 % teorie) (S)-6- £1-(benzyloxy)-N-methylformamido]heptanové kyseliny.
hmotové spektrum; M+ 293.
Příklad 10
Suspenze 436 mg (10 mmol) 55% hydridu sodného ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá к roztoku 2,0 g (4,43 mmol) [1S, 2s]-2-f2-[g5-(2-benzimidazolyl) pentyljmethylamino ^ethyl]-6-f luor• 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl~2-naftalinolu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 45 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 1,42 g (10 mmol) methyljodidu. Po jedné další hodině se ke írriěsi přidá voda a methylenchlorid a reakční směs se intenzívně protřopává. Organická fáze z:íakaná extrakcí se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje fi<*. silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 6:1 jako elučního činidla. Získá se 1,2 i (60 ¾ teorie) [lS,2s]-6-fluor-l, 2,3,4-tetra.hydro-l-isopropyl-2- [2-Lmethyl-
- [5- (1-methy l-3-.h-:nziíTP.dazolyl) pe.ntyl]amino]ethyl]-2-naftalinolu.
Hmotové spektrum: M+ 465.
Analogickým způsobf?.m jako je popsán shora se reakcí s dodecyljodidem získá [*1S, 2S_^ —2— ^2 —k L / - (1 -dcdecy 1-2-benzim.! dikZG Íyl) heptyljmethylanir.o]ethyl] -6~fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol.
Příklad 11
Směs 1,2 g (2,58 mmol) [1s,2Sj-6-fluor-1,2,3,4-retrahydro-l-isopropyl-2-[2-[methyl-
- [5- (l-methyl-2-beazimidazolyl) pentyljanHí nojethyl*-2-naf talinolu, 206 mg (2,6 mmol) pyridinu a 4 ml anhydridu methoxyoctové Kyseliny se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 70 °C. Potom se к reakční směsi přidá 100 ml 3N vodného roztoku hydroxidu sodného a provede se extrakce 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a potom se odpaří.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1 jako elučního činidla. Získaných 550 mg oleje se rozpustí v 50 ml ethylacetátu а к tomuto roztoku se přidá 1 ml etheru nasyceného chlorovodíkem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a etheru, přičemž se získá 600 mg (41 % teorie) [lS,2s] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropy1-2-[methyl-,5-(l-methyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]ethylj-2-naftylmethoxyacetátu-dihydrochloridu o těplotě tání 203 až 205 °C.
Analogickým způsobem jako je popsán shora se získá flS, 2s] -2-[ 2- L [*7- (l-dodecyl-2-benzimidazol yi) heptyl] methylamino] ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid.
ка3|з9 +20,4° (c = 0,9 %; methanol) .
Příklad 12
0,425 g (1 mmol) fis, 2s]-2-^ 2-Г£з-(2-benzimidazolyl) propyjjmethylaminq]ethyl]-6-fluor-I,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetátu se rozpustí v 60 ml methanolu a poté se к získanému roztoku přidá 1.0 ml 6% peroxidu vod.'ku a 50 mg (0,15 mmol) wolframátu sodného. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 100 mg platiny na uhlí (5%) ve 2 ml vody a reakční směs se míchá po dobu další hodiny. Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se zředí malým množstvím methylenchloridu a směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1 jako elučního činidla. Přitom se získá 0,18 g (35,2 % teorie) prvního diastereomeru [lS,2s]-2-[2-]£3-(2-benzimidazoly1)propylj methyl-N-oxidoaminoj ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetátu o hodnotě 0,33.
M 539 = +39,4° (c = 0,5 %, methanol) jakož i 0,276 g (54 % teorie) druhého isomeru uvedené sloučeni: o hodnotě Rf 0,26 (směs methylenchloridu a methanolu v poměru 6:1), [^ 589 a +34,8° (c « 0,5 %; methanol).
Příklad 13
6,1 g (15 mmol) [1S,2SJ-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 6,8 g (30 mmol) 1-[2-(methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinon-hydrochloridu se míchá ve směsi 30 ml dimethylformamidu a 30 ml N-ethyldiisopropylaminu po dobu
4,5 hodiny při teplotě 130 °C. Reakční směs se vylije na 600 ml ledové vody a provede se extrakce 700 ml methylenchloridu. Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití methylenchloridu s obsahem 0 až 10 % isopropylalkoholu jako elučního činidla, přičemž se získá 5,2 g (72 % teorie) l-[2-[^2-[LlS,2S.-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyljethyl]methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinonu ve formě oleje.
1- [Ž-(methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
К 24,8 g (150 mmol) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanolu rozpuštěného ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C přikape 93,8 ml (150 mmol) roztoku n-butyllithia (asi 1,6M roztok v hexanu). Po patňáctiminutovém míchání při teplotě 0 °C se přikape 11,7 ml (150 mmol) methansulfochloridu v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě mezi 0 a 5 °C a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C.
5,8 g (133 mmol) 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se promývá hexanem až do odstranění posledních zbytků oleje a potom se suspenduje ve 40 ml dimethylformamidu. Poté se při teplotě místnosti přikape 23,1 g (132,5 mmol) 1-(1-methylvinyl)benzimidazolin-2-onu v 90 ml dimethylformamidu a reakční směs se dále míchá po dobu 15 minut.
Tento reakční roztok se při teplotě 0 °C přikape к reakčnímu roztoku, který je rovněž shora popsán. Potom se reakční směs zahřeje na teplotu 70 °C a míchá se po dobu 3 hodin. Pak se získaná reakční směs vylije na 1 litr ledové vody a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem draselným a odpaří se. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití methylenchloridu s obsahem 0 až 5 % isopropylalkoholu jako elučního činidla, přičemž se získá 26,8 g (63 % teorie) 1-(1-methylvinyl)-3-£2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinonu ve formě oleje.
26,5 g (82,5 mmol) shora uvedené sloučeniny se rozpustí ve 265 ml ethanolu а к získanému roztoku se za míchání přidá 26,5 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se zahřívá 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 5 °C vykrystaluje ve formě hydrochloridu l-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinon o teplotě tání 107 až 109 °C. Výtěžek 24,2 g (92 % teorie).
22,9 g (72 mmol) 1-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinon-hydrochloridu se rozpustí ve 250 ml methanolu, к získanému roztoku se přidá 2,5 g paladia na uhlí (10%) a po dobu 90 minut se provádí hydrogenace při teplotě místnosti. Zbytek, který se získá po filtraci a zahuštění filtrátu, se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru, přičemž se získá 15,5 g (94 % teorie) 1-£2-(methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, teplota tání 177 až 180 °C.
Příklad 14
4,57 g (10,7 mmol) l-[^2-[^2-[[lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl]ethyl] methylamino'] ethyl]-2-benzimidazolinonu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu, к získanému roztoku se přidá 2,2 ml pyridinu a 7,0 g (43 mmol) anhydridu methoxyoctové kyseliny a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se za chlazení ledem přidá 30 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na 400 ml ledové vody a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a zahustí se. Přitom se získá 6,9 g oleje (N,O-diacylovaný produkt), který se rozpustí ve 30 ml methanolu а к tomuto roztoku se přidá při teplotě místnosti 11,5 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání se směs vylije na 400 ml vody a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným, odpaří se, načež se ke zbytku po odpaření přidá 1 ekvivalent chlorovodíkové kyseliny v methanolu, vše scí znovu odpaří a konečně se odparek překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Přitom se získá 3,9 g (72 % teorie) [1S,2s]-6-fluor-1,2r3,4-tetrahydro-l-isopropylr Г 1 4
-2- [2- jnethyl- t2- ( 2-oxo-l-benziinidazolinyl) ethyl; amino^ethyly -2-naftylmethoxyacetát-hydrochloridu, teplota tání 130 až 133 °C (rozklad);
[a3p° = +26,0° (c = ] %; methanol). >
Příklad 15 Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 13 se reakcí [1S,2S^-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu s 1-^6-(methylamino)hexylw-2-2-benzimidazolinonem získá
1- 6-] ]1S,2S -6-fluor-í,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropy1-2-nafty1]ethyl, methylamino hexyl.-2-benzimidazolinon ve formě oleje.
1- 6-(methylamino)hexyl,-2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
К 32,7 g (150 mmol) di-terc.butyldikarbonátu ve 100 ml methanolu se přikape 17,6 g (150 mmol) 6-am-ino-l-hexanolu rozpuštěného v 50 ml methanolu, přičemž se přikapávání provádí při teplotě místnosti. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří, přičemž se získá 36,6 g terč.butyl-(6-hydroxyhexyl)karbamátu ve formě oleje, který se přímo používá pro příští stupeň.
34,8 g terč.butyl-(6-hydroxyhexyl)karbamátu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a к získanému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 24,0 ml (174 mmol) triethylaminu. Potom se při teplotě -60 °C přikape během 15 minut 12,9 ml (166 mmol).methansulfochloridu v 50 ml' methylenchloridu a rakční směs se potom míchá 90 minut při teplotě -60 °C. Potom se reakční roztok vylije na 600 ml ledové vody a provede se extrakce 800 ml methylenchloridu. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Přitom se získá 58,6 g terč.butyl-[б-(methylsulfonyl)oxy] hexyl] karbamátu ve formě oleje, který se bez čištění dále zpracovává.
5,9 g (135 mmol) 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se promyje hexanem až do odstranění posledních zbytků oleje a poté se převrství 100 ml dimethylformamidu. К této suspenzi se přikape 23,3 (128 mmol) 1-(1-methylvinyl)benzimidazolin-2-onu ve 100 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se přikape 55,0 g terč.butyl-[б- [(methylsulfonyl)oxy]hexyl] karbamátu ve 100 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na 1 litr vody a provede se extrakce 750 ml methylenchloridu. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se. Takto získaný odparek se chromatografuje na 950 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a hexanu, methylenchloridu a směsi methylenchloridu a isopropylalkoholu v poměru 95:5 jako elučního činidla, přičemž se získá 45,3 g terč.butyl-[6-[_3-(1-methylvinyl)-2-oxo-l-benzimidazolinylJhexyl]]karbamátu ve formě oleje.
5,3 g (121 mmol) 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se promyje hexanem až do odstranění posledních zbytků oleje a potom se převrství 100 ml dimethylformamidu. К této suspenzi se při teplotě místnosti přikape 45,0 g (121 mmol) terc.butyl-£6-[3-(l-methylvinyl)-2-oxo-l-benzimidazolinylJhexyl· karbamátu ve 100 ml dimethylformamidu a při této teplotě se reakční směs míchá po dobu 90 minut. Potom se k reakční směsi přikape 9,0 ml (155 mmol) methyljodidu v 50 ml dimethylformamidu při teplotě 10 °C,. a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 10 °c, a 16 hodin pří teplotě místností. Potom se reakční roztok vylije na 800 ml ledové vody a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Získaný extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se. Takto získaný zbytek se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 a 1:1 jako elučního činidla, přičemž se získá 39,1 g terč.butyl-methyl-[б-[з-(1-methylvinyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyljhexyljkarbamátu ve formě oleje.
38,8 g (100 mmol) posléze uvedené sloučeniny se rozpustí ve 300 ml absolutního ethanolu, k získanému roztoku se za míchání přidá 40 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny a směs se zahřívá 75 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 40 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a vylije se na 500 ml ledové vody. Vodná fáze se za přídavku koncentrovaného vodného roztoku amoniaku upraví na pH 8 až 9 a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou a potom se dá stranou. Spojené vodné fáze se upraví 3N vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 10 až 11 a extrahují se šestkrát vždy 150 ml směsi methylenchloridu a isopropylalkoholu v poměru 4:1. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se, přičemž se získá 21,6 g 1-[б-(methylamino) hexylj -2-benzimidazolinonu ve formě oleje.
Příklad 16
Analogickým způsobem jako v příkladu 15 se reakcí JS,2s]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a l-methyl-3-[ 6-(methylamino)hexylj -2-berizimidazolinonem získá
1- '6-^ *2-^ ' IS, 2s] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftylJ ethyl] methylaminoj hexylJ-3-methyl-2-benzimidazolinon ve formě oleje.
l-methyl-3-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
К 10,0 g (40,4 mmol) 1- [б-(methylamino)hexyl] -2-benzimidazolinonu ve 150 ml methanolu se při teplotě místnosti přikape roztok 9,7 g (44,5 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v 50 ml methanolu, a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 6,9 ml (49,5 mmol) triethylaminu a dalších 9,7 g di-terc.butylkarbonátu v 50 ml methanolu a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na 200 ml vody a směs se extrahuje 400 ml methylenchloridu. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, přičemž se získá 14,1 g terc.butyl-methyl-[6-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyljkarbamátu ve formě oleje.
2,6 g (59,6 mmol) 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se promyje hexanem až do odstranění posledních zbytků oleje a potom se převrství 30 ml dimethylformamidu. К této suspenzi se v průběhu 20 minut přikape při teplotě místnosti 13,8 g (39,7 mmol) terc.butylmethyl-[б-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl] karbamátu v 90 ml dimethylformamidu. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přikape při teplotě místnosti
6,2 ml (99,3 mmol) methyljodidu ve 30 ml dimethylformamidu. Potom se reakční směs míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se pak reakční směs vylije na 200 ml vody a směs se extrahuje 300 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a zahustí se. Zbytek po odpaření se chromatografu je methylenchloridem a směsí methylenchloridu a isopropylalkoholu v poměru 99:1 a 98:2 jakožto elučním činidlem na 110 g silikagelu, přičemž se ve formě oleje získá 9,0 g terč.buty1-methy1- [б-(3-methyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexylj karbamátu ve formě oleje.
Analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 15 se ze shora získané sloučeniny získá l-methyl-З-[б-т (methylamino) hexylj-2-benzimidazolinon ve formě oleje.
Příklad 17
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se reakcí [1S, 2SJ-2-(6-f luor-1,2,3,4r r~
-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 1-Lp-_4-(methylamino)butyl]fenylj imidazolu získá [1S, 2Sj -6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- Г2- _4- j>- (imidazol-l-yl) fenyl] butyl?methylamino_ethyly-2-naftalinol ve formě oleje.
1-[p-[4-(methylamino)butyl^fenyl^ imidazol, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
A) 53,1 g (116 mmol) [2-(m-dioxan-2-yl)ethyl^ trifenylfosfoniumbromidu se suspenduje 160 ml tetrahydrofuranu а к získané suspenzi se při teplotě -25 °C přidá v průběhu 15 77,3 ml (116 mmol) roztoku n-butyllithia (asi 1,5M roztok v hexanu). Potom se reakční míchá po dobu 15 minut při teplotě -25 °C. Poté se přidá 10 ml směsi tetrahydrofuranu ve minut směs a
1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinonu (v poměru 1:1), reakční směs se míchá dalších 5 minut při teplotě -25 °C a potom se v průběhu 30 minut při teplotě -25 °C přidá 20 g (116 mmol) p-imidazol-l-ylbenzaldehydu ve 180 ml směsi tetrahydrofuranu a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tet?ahydro-2(1H)-pyrimidinonu v poměru 1:1. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míčhá se při této teplotě po dobu 15 minut. Potom se reakční směs vylije na 1 litr ledové vody a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Přitom se získá 42,2 g polokrystalického produktu, který se rozpustí v 600 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje za přítomnosti 18 g paladia na uhlí (5%) až do ukončení spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a po odpaření filtrátu se získá 36,6 g polokrystalického zbytku, který se rozpustí v 700 ml methanolu, к získanému roztoku se přidá 22,4 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se hodnota pH reakční směsi upraví přidáním 36 g uhličitanu sodného na 7, reakční směs se odpaří, zbytek se vylije na 500 ml vody a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, přičemž se získá 36,1 g polokrystalického zbytku. Tento zbytek se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu, к získanému roztoku se přidá 110 ml 3N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny, směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí za sníženého tlaku. Potom se reakční směs vylije na 500 ml ledové vody a získaná směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml etheru. Vodná fáze se poté upraví přídavkem uhličitanu draselného na pH 9 a provede se extrakce 600 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 240 g silikagelu za použití methylenchloridu a 0 až 5 % isopropylalkoholu jako elučního činidla. Přitom se získá 13,2 g (53 % teorie) 4-Гр*(imidazol-l-yl)fenyl] butanalu ve formě oleje.
200 ml methanolu а к tomuto
B) 37,8 g (558 mmol) hydrochloridu methylaminu se rozpustí ve roztoku se přidá 45,8 g (558 mmol) octanu sodného a‘9,3 g (62,1 mmol) natriumkyanborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, a potom se к ní v průběhu 15 minut při teplotě místnosti přikape 12,05 g (56,24 mmol) 4-[p-(imida2ol-l-yl)fenyjbutanalu ve 40 ml methanolu, načež se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti . vody a vysuší kagelu
Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vylije na 1 litr ledové provede se extrakce 800 ml methylenchloridu. Organický extrakt se poté promyje vodou, se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný odparek se chromatografuje na 100 g siliza použití směsi methylenchloridu, isopropylalkoholu a 25% vodného amoniaku v poměru
160:40:1, popřípadě 7:3:0,3, přičemž se získá 3,8 g (29 % teorie) 1- [p-[4-(methylamino)butyl^fenyl]imidazolu ve formě oleje.
Příklad 18
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 13 se reakcí [1S,2sJ-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl) ethyl-p-toluensulfonátu a 1- [*4- (methylamino) butylJ-2-benzimidazolinonu získá [4~[l 2“ L ' 2S- “6“f luor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftylJethyl’]inethylamincf'butyí' -2-benzimidazolinon ve formě oleje.
1- [4-(methylamino)butyl]-2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se z 4-(methylamino)-1-butanolu získá ve formě oleje terč.butylmethyl- [4- Jjmethylsulfonyl)oxy]butyljkarbamát, který se pak převede na terč . butylmethyl- [4- [з-(1-methylvinyl)-2-oxo-l-benzimidazolinylJ butyL karbamát. Tato sloučenina, která se získá rovněž ve formě oleje, se pak opět převede analogicky jako v příkladu 15 na 1-[4-(methylamino)buty]J-2-benzimidazolinon, který se opět získává ve formě oleje.
Příklady 19
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se reakcí [1S,2s] -2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 1-isopropy1-3-^4-(methylamino) butylj -2-benzimidazolinonu získá
1- £-[/2- ^1S,2S -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl) ethyl] methylamino]butyl -3-isopropyl-2-benzimidazolinon ve formě oleje.
l-isopropyl-3-[4-(methylamino)butyí]-2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
Г Г , Π
8,14 g (22,6 mmol) terč . butyl-methyl- (4- ^3- (1-methylvinyl) -2-oxo-l-benzimidazoli.nyl, butyl, karbamátu se rozpustí v 80 ml methanolu a po přidání 1,6 g paladia na uhl'í (5%) se provádí po dobu 4 hodin hydrogenace. Potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Ve formě oleje se získá 8,5 g terc.butyl-methyl-’4-(3-isopropyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyljkarbamátu. Tato látka se převede analogicky podle posledního odstavce příkladu 15 na l-isopropyl-3-f L4-(methylamino) butyL -2-benzimidazolinon, který se získává rovněž ve formě oleje.
Příklad 20
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se reakcí [1S,2s]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl~2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a l-butyl-3-[б-(methylamino) hexylj -2.-benzimidazolinonu získá
1- [б-[ [2-[ [ÍS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyljethyljmethylaminoJhexylJ-3-butyl-2-benzimidazolinon ve formě oleje.
l-butyl-3- [б-(methylamino)hexyl] -2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16 se reakcí terč.butylmethyl- [б-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl] karbamátu a butyljodidu získá terč.butyl-methyl-[б-(3-butyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl] karbamát ve formě oleje. Tato sloučenina se potom převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 na l-butyl-3-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolin, který se rovněž získá ve formě oleje.
Příklad 21
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se reakcí [1S,2s]-2-(6-fluor-1, 2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 1-(2-morfolinoethyl)-3- (6-(methylamino) hexylj-2-benzimidazolinonu získá
1- [б- [[2- [ [1S, 2S, -6-fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-2-hy.droxy-l-isopropyl-2-naftyl]ethyl]methylamino]hexyF-3-[2-morfolinoethyl -2-benzimidazolin ve formě oleje.
1-(2-morfolinoethyl)-3- [б-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
9,0 g (25,9 mmol) terč.butyl-methyl-[6-(2-oxo-l-benzimidazolinyl) hexyl] karbamátu se rozpustí ve 250 ml methanolu а к získanému roztoku se přidá 35 g (259 mmol) uhličitanu draselného, 0,5 g jodidu draselného a po Částech 16,9 g (90,6 mmol) chlorethylmorfolin-hydrochloridu. Potom se reakční směs zahřívá 16 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs vylije na 1 litr ledové vody a provede se extrakce methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Zbytek se rozpustí v 50 ml etheru a etherický roztok se extrahuje vždy jedenkrát 15 ml a 5 ml 3N roztoku methansulfonové kyseliny ve vodě a jedenkrát 5 ml vody. Spojené fáze se upraví přidáním amoniaku na pH 8 až 9 a třikrát se extrahují vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, přičemž se získá 7,8 g (65,4 % teorie) terč.butyl-methyl-[б-[з-(2-morfolinoethyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl]hexyl] karbamátu ve formě oleje.
Tato látka se poté rovněž analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 převede na 1-(2-morfolinoethyl)-3- []б-(methylamino) hexyl]-2-benzimidazolinon-dihydrochlorid. Teplota tání 229 až 232 °C.
Příklad 22
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se reakcí [1S,2Sj-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a l-benzyl-3- [*4-(methylamino) butyl] -2-benzimidazolinonu získá l-benzyl-3-[4-[[ [2-[[lS,2S; -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl] ethyl*methylamino butyl -2-benzimidazolinon ve formě oleje.
l-benzyl-3-[4-(methylamino)butyl -2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí analogickým postupem jako je popsán v příkladu 16 z 1-L4-(methylamino)butyl]-2-benzimidazolinonu přes terč.butyl-methyl- [4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyl karbamát.
Příklad 23
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se reakcí lS,2S-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu a 1- [4-(methylamino)butyj] -3-(2-pyridylmethyl)-2-benzimidazolinonu vyrobí
1-[4- _(2- Г [ls, 2S -6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naf tyl] ethyl” methylamino*]butylj-3-(2-pyridylmethyl)-2-benzimidazolinon ve formě oleje.
1-[4-(methylamino)butyl] -3-(2-pyridylmethyl)-2-benzimidazolinon, který se používá jako výchozí látka,se připraví analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16 z terc.butyl-methyl- [4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyl] karbamátu.
Příklad 24
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 13 se reakcí £1S,2s]-2-(6-fluor-1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-níiftyl) ethyl-p-toluensulfonátu a 1,3-dihydro-3-[^6- (methylamino) hexy_í]-2H~imidazol[[4,5-c] pyridin-2-onu získá
3- [б-£ [2- £[1S, 2s] -6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-Í£opropyl-2-naftyl] ethyl] methylamino]hexyl]-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-on ve formě oleje.
1,3-dihydro-3- [б- (methy lamino) hexyl]-2H-imidazo[jl, 5-cJpyridin-2-on, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15 se z 6-(methylamino)-1-hexanolu získá terč.butyl-methyl-(6-hydroxyhexyl)karbamát ve formě oleje, který se pak přes terc.butylmethyl- £б- £(methylsulfonyl)oxy]hexyl]karbamát, který rovněž vzniká ve formě oleje, převede na terč, butyl-methyl- £б- [[1- (1-methylvinyl) -1,2-dihydro-2-oxo-3H-iniidazo [4,5-c]pyridin-3-yí] hexyl] karbamát. Tento produkt byl opět získán ve formě oleje.
12,2 g (31,4 mmol) posléze uvedené sloučeniny se rozpustí ve 100 ml ethanolu, к získanému roztoku se přidá 13 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny a směs se zahřívá po dobu 40 hodin к varu pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs za chlazení ledem upraví zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 9 až 10, reakční roztok se nasytí chloridem sodným a poté se 16 hodin kontinuálně extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se, přičemž se ve formě oleje získá 7,2 g (92 % teorie) l,3-dihydro-3-£6-(methylamino)hexyl]-2H-imidazo [Í,5-c] pyridin-2-onu, který se bez dalšího čištění dále zpracovává.
Příklad 25
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14 se vyrobí následující sloučeniny:
- Q.S, 2^-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydL’D~l-isopropyl-2-£2- [methyl- Q>- (2-oxo-l-ben.zimidazolinyl) hexyl] amin<£] ethyl] -2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid,
Ηθ° = +27,8° (с = 1 %, methanol);
- [1S,2s] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropy1-2-^2-[methyl-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyl] aminojethyl] -2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid,
Hd° +28'7° (с = 1 %, methanol);
- [1S, 2s] -2-£’2- [ [б- (1,2-dihydro-2-oxo-3H-imidazo£4,5-c]pyridin“3-yl) hexyl]methylamino] ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftyl-methoxyacetát-dihydrochlorid, [α]θ°= +26° (c = 1 %, methanol).
Příklad 26
4,6 g (9,3 mmol) 1-£б-[£2-£[ls, 2s]-6-f luor l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl] ethyl]methylamino] hexyl]-3-methyl-2-benzimidazolinonu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu, к získanému roztoku se přidá 1,9 ml pyridinu a 6,2 g (38 mmol) anhydridu methoxyoctové kyseliny a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se za chlazení ledem přidá 45 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 10 až 15 °C. Potom se reakční směs vylije na 400 ml ledové vody a směs se extrahuje 600 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným, odpaří se, к odparku se přidá 1 ekvivalent chlorovodíkové kyseliny v ethanolu a směs se odpaří. Přitom se získá 5,3 g £1S,2s]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[methyl- [6-( 3-me thyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexy 1] amino]ethyl]-2-naftylmethoxyacetáthydrochlorid.
[α]ρθ = +27,1° (c = 1 %, methanol) .
Příklad 27
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 26 se vyrobí následující sloučeniny:
- [1S, 2s] -6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2- [(4-[jo-(imidazol-l-yl) fenyl] butyl] - methylamino] ethyl]-2-naftylmethoxyacetát-oxalát (1:1) .
= +27,6° (c = 1 %, methanol);
- (1S, 2s] -6-fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- £2- [methyl- β- (3-isopropyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl) butyí] amino] ethyl] -2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid,
Hd° = +27'6° <c = 1 methanol);
- [1S, 2S] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- [2-[methyl- [б-(3-butyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl] amino] ethyl]-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid [a]20 = +26,4° (С = 1 %, .methanol);
- [1S, 2s] - 6-fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- [2- [methyl- [б- [з- (2-morfolinoethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyí] hexyl] amino] ethyl] -2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid, [a]20 +22,4° (с = 1 %, methanol);
- [1S, 2s] -2- [2-[^[4- (3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl) butyl] methylamino]ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid, [a]20 = +25,6° (с = 1 %, methanol);
- [1S , 2s] -6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- [2- [methyl- [4- [2-oxo-3- (2-pyridylmethyl) -1-benzimidazolinyl] butyl] amino] ethyj -2-naf tylmethoxyacetát-dihydrochlorid, [l·]20 = +23,3° (с = 1 %, methanol).
Příklad 28
1,3 g (3,1 mmol) £lS,2s]-2-[[2-£[3-(2-benzimidazolyl)propy]]methylaminc]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydri-l-isopropyl-2-naftalinolu v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti míchá s 0,19 g (1,53 mmol) 4-dimethylaminopyridinu, 1,7 ml (12,3 mmol) triethylaminu a s roztokem 0,96 ml (9,24 mmol) chloridu isomáselné kyseliny v 5 ml dimethylformamidu a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs vylije na 20 ml ledové vody, ke směsi se přidá 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a pak se provede extrakce 100 ml methylenchloridu. Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 20 ml methanolu, к získanému roztoku se přidá 1,5 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se vylije na 50 ml vody a extrahuje se 100 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití methylenchloridu a 1 až 20 % isopropylalkoholu jako elučního činidla a dále se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu, isopropylalkoholu a
25% vodného amoniaku v poměru 9:1:0,1 jako elučního činidla. Přitom se získá 360 mg (21 % teorie) [lS,2s]- 2-C2-Q3 -(2-benzimidazolyl)propyl] methylamino] ethyl] -6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropy1-2-naftylisobutyrát-dihydrochloridu.
Příklad 29
Směs 4,67 g (11,5 mmol) [1S,2s]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonátu, 3; 5 g (11,5 mmol) l-methyl-2- £3-(methylamino)propyl] -4,5-difenylimidazolu a 1,5 g (11,5 mmol) N-ethyldiisopropylaminu se míchá 1 hodinu při teplotě 100 °C. Ochlazená hmota se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se к suchu. Zbylý olej se chromatografuje na 400 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4:1 jako elučního činidla. Vyčištěný kondenzační produkt (5,3 g oleje) se rozpustí v 15 ml anhydridu methoxyoctové kyseliny, к získanému roztoku se přidá 0,85 ml pyridinu, a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 70 °C. Ochlazená reakční směs se rozdělí mezi 400 ml methylenchloridu a 400 ml 3N vodného roztoku hydroxidu sodného a získaná směs se po dobu 15 minut intenzívně promíchává při teplotě místnosti. Oddělená vodná fáze se znovu extrahuje 400 ml methylenchloridu a spojené extrakty se poté promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se к suchu. Olejovitý zbytek se chromátografuje 350 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla. Olej získaný z homogenních frakcí se rozpustí v ethylacetátu а к roztoku se přidá v nadbytku etherický chlorovodík. Krystalizát se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se. Získá se 4,0 g (51 % teorie) [1S,2s]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2<2-[[з-( l-methyl-4,5-difenylimidazol-2-yl)propyl] methylamino]ethyl] -2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid ve formě téměř bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 185 až 189 °C.
l-methyl-2-[3-(methylamino)propyl] -4,5-difenylimidazol, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
К roztoku 7,0 g (0,024 mol) 4,5-difenylimidazol-2-propionové kyseliny a 3,36 ml (0,024 mol) triethylaminu v 80 ml dimethylformamidu se při teplotě -5 °C přikape 3,2 ml (0,024 mol) isobutylesteru chlormravenčí kyseliny. Po 30 minutách míchání při teplotě 0 až 5 °C se přidá 1,64 g (0,024 mol) methylamin-hydrochloridu a 3,36 ml 10,024 mol) triethylaminu ve 32 ml dimethylformamidu a 1,65 ml vody. Teplota se pak nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se dále míchá 20 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek povaří ve 250 ml methanolu a přidá se 3,6 ml (0,024 mol) 1,8-diazabicyklo [5,4 , o]undec-7-enu, přičemž vznikne čirý roztok. Ochlazením na ledové lázni vykrystaluje 4,8 g N-methyl-4,5-difenylimidazol-2-propionamidu o teplotě tání 195 až 200 °C (rozklad). Z matečného louhu se získá zahuštěním a přidáním vody další 2,0 g produktu. Teplota tání 195 až 200 °C. Celkový výtažek tudíž činí 6,8 g, tj. 93 % teorie.
К míchané suspenzi 2,3 g (0,06 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 160 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 9,15 g (0,03 mol) N-methyl-4,5-difenylimidazol-2-propionamidu a reakční směs se poté zahřívá po dobu 4 hodin к varu pod zpětným chladičem. Při teplotě 5 až 10 °C se po částech přidá 6 ml vody, potom 9 ml 10% roztoku hydroxidu draselného a pak dalších 6 ml vody. Sraženina se odfiltruje a třikrát se za sebou vyvaří vždy v 50 ml tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku к suchu. Olejovatý zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu nejprve za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla, a potom za použití methanolu jako elučního činidla. První eluované homogenní frakce skýtají po odpaření a po rozetření odparku s etherem 1,2 g výchozí látky. Následující eluované homogenní frakce skýtají po stejném zpracování 5,5 g (73 % teorie) 2-£з-(methylamino)propyl]-4,5-difenylimidazolu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 110 až 113 °C.
К roztoku 5,25 g (0,018 mol) 2-[з-(methylamino)propyl]-4,5-difenylimidazolu a 3,8 ml (0,028 mol) benzylesteru chlormravenčí kyseliny ve 3.8 ml dimethylformamidu se přidá 5 g jemně rozetřeného suchého uhličitanu draselného a poté se reakční směs intenzívně míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Anorganické soli se potom odfiltrují, promyjí se methylenchloridem a filtrát se zahustí za sníženého tlaku к suchu. Olejovitý zbytek se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití ethylacetátu jako eluČního činidla. Homogenní frakce skýtají po odpaření a rozetření zbytku s hexanem 6,5 g (85 % teorie) 2-[з-(N-benzyloxy· karbonylmethylamino)propyl] -4,5-difenylimidazolu ve formě bezbarvých krystalů, teplota tání 105 až 108 °C.
К roztoku 6,4 g (0,015 mol) 2-[з-(N-benzyloxykarbonylmethylamino)propyl]-4,5-difenylimidazolu ve 120 ml dimethylformamidu se pod atmosférou argonu přidá při teplotě 15 až 20 °C 0,013 mol hydridu sodného (0,8 g 55% disperze v minerálním oleji) a potom se reakční směs dále míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá při teplotě 15 až 20 °C během 15 minut roztok 1,85 ml (0,03 mol) methyljodidu v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se dále míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi ledovou vodu a ethylacetát. Organická fáze vysušená síranem sodným se odpaří a zbylý olej se chromatografuje 100 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získaný 2- [3-(N-benzyloxykarbonylmethylamino)propyl] -l-methyl-4,5-difenylimidazol (6,4 g oleje) se rozpustí ve 300 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosferického tlaku v přítomnosti 1 g 5% paladia na aktivním uhlí. Surový produkt izolovaný obvyklým způsobem se chromatografuje na 70 g silikagelu za použití směsi methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 100:1 jako elučního činidla. Získá se 2,95 g (64 % teorie) l-methyl-2-[з-(methylamino)propyl]-4,5-difenylimidazolu ve formě hustého oleje.
Příklad 30
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 29 se [1S,2s] -2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-l-naftyl)ethyl-p-toluensulfonát nechá reagovat nejdříve s 2-£з-(methylamino)propyl]-4,5-difenylimida2olem a potom s anhydridem methoxyoctové kyseliny. Získá se [1S,2S] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-^2-[^-(4,5-difenylimidazol-2-yl)propyl]methylaminc]ethyl-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání: 160 až 164 °C.
Příklad 31
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 29 se £1Sr2s]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2~hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonát nechá reagovat nejdříve s 2-β- [(methylamino)methyl] benzyl]-1-methylbenzimidazolem a potom s anhydridem methoxyoctové kyseliny. Získá se [1S,2S] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-£[4- Ql-methyl-2-benzimidazolyl)methyl] benzyl] methylamino] ethyl]-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid, teplota tání 130 až 134 °C, ve formě téměř bezbarvého krystalického prášku.
2“ β“ [jme thy lam i no) methyl] benzyl] -l-methylbenzimidazol, který se používá jako výchozí látkay se vyrobí následujícím způsobem.
Směs 30 g (0,277 mol) o-fenylehdiaminu a 150 g esteru polyfosforečné kyseliny se zahřívá na teplotu 120 °C. Když se diamin rozpustí, přidá se к roztoku najednou 33 g (0,205 mol) p-kyanfenyloctové kyseliny a reakční směs se dále zahřívá po dobu 20 minut na teplotu 120 °C.
Po ochlazení na teplotu místnosti se к vazké hmotě přidá asi 1 litr vody a směs se mírně zalkalizuje přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se к suchu. Překrystalování odparku ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu se získá 29 g (60 % teorie) 2-(p-kyanbenzyl)benzimidazolu ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 201 až 203 °C.
Roztok 21,9 g 2-(p-kyanbenzyl)benzimidazolu ve směsi 140 ml methanolu a 140 ml kapalného amoniaku se hydrogenuje při teplotě místnosti a při tlaku 3,0 MPa v přítomnosti 5 g Raney-niklu.
Surový produkt, který se izoluje obvyklým způsobem, se pak chromatografuje na 400 g silikagelu za použití methanolu jako elučního Činidla. Homogenní frakce skýtají po odpaření a rozetření zbytku s etherem 14,7 g (tj. 66 % teorie) 2-[j>-(aminomethyl)benzyJ/Jhenzimidazolu ve formě světle hnědého krystalického prášku. Teplota tání 133 až 136 °C.
К roztoku 9,2 g (0,04 mol) 2-[jo-(aminomethyl)benzy ljbenzimidazolu a 8,4 ml (0,06 mol) benzylesteru chlormravenčí kyseliny v 80 ml dimethylformamidu se přidá 10 g jemně rozetřeného suchého uhličitanu draselného a potom se reakční směs intezívně míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 12 ml (0,08 mol) 1,8-diazabicyklo[*5,4,oJundec-7-enu a reakční směs se dále míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují, promyjí se methylenchloridem» a filtrát se zahustí za sníženého tlaku k suchu. Olejovitý zbytek se chromatografuje na 600 g silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije nejprve směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 4:1 a potom směsi chloroformu a ethanolu v poměru 9:1. Frakce eluované směsí chloroformu a ethanolu skýtají po odpaření a po rozetření s ethylacetátem 10,8 g (73 % teorie) benzylesteru [*4-£2-(benzimidazolyl)methyl]benzyl] karbamové kyseliny ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 190 až 194 °C.
К roztoku 8,9 g (0,024 mol) benzylesteru [4-(.2-(benzimidazolyl) methyl] benzyl] karbamové kyseliny 210 ml dimethylformamidu se pod atmosférou argonu při teplotě 15 až 20 °C přidá 0,056 mol hydridu sodného (2,5 g 55% disperze v minerálním oleji) a potom se reakční směs dále míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se při teplotě 15 až 20 °C přidá v průběhu 20 minut roztok 7,4 ml (0,12 mol) methyljodidu ve 22 ml dimethylformamidu a směs se dále míchá 10 minut při teplotě místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi ledovou vodu a ethylacetát. Organická fáze vysušená síranem sodným se odpaří a zbylý olej se chromatografuje na 300 g silikagelu 2a použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla.
První eluované homogenní frakce skýtají po odpaření a po rozetření s etherem 4,5 g (45 % teorie) benzylesteru [.4-[l-( l-methyl-2-benzimidazolyl) ethyl] benzyl]methylkarbamové kyseliny ve formě bezbarvého krystalického prášku o teplotě tání 131 až 133 °C. Následující eluované homogenní frakce skýtají po zahuštění 3,5 g benzylesteru £4-£(l-methyl-2-benzimidazoly1)methyl] benzyl]methylkarbamové kyseliny ve formě hustého oleje, což odpovídá výtěžku 37 % teorie.
3,5 q benzylesteru [4-[jl-methyl-2-benzimidazolyl)methyJ benzyljmethylkarbamové kyseliny se rozpustí v 600 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosferického tlaku po přidání 1 g 5% paladia na aktivním uhlí. Surový produkt, který se izoluje obvyklým způsobem, se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsi methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 100:1 jako elučního činidla. Získá se 2,1 g (90 % teorie) 2-(4- £(methylamino)methyl] benzyl]-1-methylbenzimidazolu ve formě hustého oleje.
Příklad 32 [lS, 2s]-2- (6-f luorAnalogickým způsobem jako je popsán v příkladu 29 se nechá reagovat _ _
-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonát nejdříve s 2-fl- [4-£(methylamino) methyl] fenyl] ethyl]-1-methylbenzimidazolem a potom s anhydridem methoxyoctové kyseliny. Získá se [lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-£[4-[]l-(l-methyl-2-benzimidazolyl)ethylJbenzyl]methylamino]ethyl]-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid (směs 2 epimerů) ve formě bezbarvého krystalického prášku, teplota tání 95 až 105 °C.
2- [1- [4-£(methyLamino)methyl] fenyl] ethyl]-1-methylbenzimidazol, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 31 hydrogenaci benzylesteru [4- [1- (1-methyl-2-benzimidazolyl)ethyr]benzyljmethylkarbamové kyseliny.
Příklad 33
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 29 se nechá reagovat [lS, 2s]-2-[б-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl]ethyl-p-toluensulfonát nejdříve s 2-[4-
Získá se [1S,2s]-6-fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[jj-£(2-benzimidazolyl)methyl] benzyl]methylamino]ethyl]-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid ve formě téměř bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 146 až 150 °C.
benzimidazol, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem.
6,6 g (0,028 mol) 2-(p-kyanbenzyl)benzimidazolu se zahřívá ve 110 ml IN roztoku hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se ochladí a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu a dvakrát se extrahuje 100 ml methylenchloridu. Vodná fáze se okyselí 2N chlorovodíkovou kyselinou na pH 6,0 a potom se ponechá na ledové lázni v klidu po dobu 30 minut. Sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Získá se 5,8 g (83 % teorie) p-Jj2-benzimidazolyl)methyl] benzoové kyseliny ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 265 až 267 °C.
К roztoku 5,0 (0,020 mol) p-(j2-benzimidazolyl)methyl] benzoové kyseliny a 2,8 ml (0,020 mol) triethylaminu v 68 ml dimethylformamidu se přikape při teplotě -5 °C 2,8 ml isobutylesteru chlormravenčí kyseliny. Po 30 minutách míchání při teplotě 0 až 5 °C se přidá 1,32 g (0,020 mol) hydrochloridu methylaminu a 2,8 ml (0,020 mol) triethylaminu ve 28 ml dimethylformamidu a 1,4 ml vody. Teplota se potom nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se dále míchá po dobu 18 hodin. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na 400 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 4;1 jako elučního činidla. Jednotné frakce skýtají 2,0 g (38 % teorie) N-methyl-p~ [(2-benzimidazolyl)methyl]benzamidu ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 250 až 255 °C (rozklad).
К míchané suspenzi 0,58 g (0,007 5 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 40 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,98 g (0,007 5 mol) N-methyl-p-Q2-benzimidazolyl)methyl]benzamidu a reakční směs se pak zahřívá po dobu 4 hodin к varu pod zpětným chladičem. Při teplotě 5 až 10 °C se přikape 1,5 ml vody, potom 2,3 ml 10% roztoku hydroxidu draselného a znovu 1,5 ml vody. Sraženina se odfiltruje a třikrát se vyvaří vždy ve 20 ml tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku к suchu. Odparek se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsi methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 100:1 jako elučního Činidla. Získá se 1,58 g (84 % teorie) 2- [4- £(methylamino)methyl/]benzyl] benzimidazolu ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 157 až 160 °C.
Příklad 34
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 29 se [lS,2s]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonát nechá reagovat nejdříve s 2-[trans-4- [(methylamino) methyl] cyklohexyljbenzimidazolem a potom s anhydridem methoxyoctové kyseliny. Získá se [lS,2s] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- [2-[methyl [trans-4-(2-benzimidazolyl )cyklohexyl]methylamino]ethyl]-2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 150 až 153 °C.
2- [trans-4-Qmethylamino)methyl] cyklohexyl]benzimidazol, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem.
20,3 g (0,07 mol) trans-4-(N-benzyloxykarbonylaminomethyl)cyklohexankarboxylové kyseliny se rozpustí ve 380 ml dimethylformamidu а к získanému roztoku se přidá pod atmosférou argonu při teplotě 15 až 20 °C, 0,21 mol hydridu sodného (9,35 g 55% disperze v minerálním oleji) a potom se reakční směs dále míchá 30 minut při teplotě místnosti. Při teplotě 25 až 30 °C se během 20 minut přidá roztok 17,5 ml (0,28 mol) methyljodidu ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě 70 °C. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se odpaří a zbylý olej se rozpustí ve směsi 350 ml ethanolu a 350 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem, ochladí se a vylije se do 700 ml ledové vody. Roztok se extrahuje ethylacetátem a potom se okyselí 6N roztokem chlorovodíkové kyseliny. Uvolněná kyselina se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylý olej se chromatografuje na 270 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako elučního Činidla. Získá se 13,6 g (64 % teorie) trans-4-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminomethyl)cyklohexankarboxylové kyseliny ve formě hustého oleje.
Roztok 13,6 g (0,044 mol) trans-4-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminomethyl)cyklohexankarboxylové kyseliny a 9,5 ml (0,068 mol) triethylaminu ve 110 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -15 °C а к takto ochlazenému roztoku se při teplotě -15 °C přidá během 30 minut 6,5 ml (0,049 mol) isobutylesteru chlormravenční kyseliny. Potom se při teplotě -15 °C během 45 minut přidá roztok 5,8 g (0,053 mol) o-fenylendj.aminu (po kapkách). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a ponechá se v klidu 20 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylacetát, a organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a konečně vodou. Roztok vysušený síranem hořečnatým se pak rozetře s etherem. Získaný pevný produkt (9,3 g) se rozpustí ve 200 ml toluenu, přidají se 3 g p-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin к varu pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Roztok se poté ochladí a promyje se 2N roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku к suchu. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 5,6 g benzylesteru [£trans-4-(2-benzimidazolyl)cyklohexylj methyl]methylkarbamové kyseliny ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 146 až 148 °C. Matečný louh skýtá po chromatografování na 250 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a'methylenchloridu v poměru 9:1 jako elučního činidla další 1,1 g téhož produktu. Teplota tání 146 až 148 °C. Celkový výtěžek: 6,7 g (40 % teorie).
6,0 g benzylesteru (2£trans-4-(2-benzimidazolyl)cyklohexyl]methyljmethylkarbamové kyseliny se rozpustí v 600 ml ethanolu a roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti a atomosferickém tlaku za přídavku 1 g 5% paladia na aktivním uhlí. Surový produkt izolovaný obvyklým způsobem se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru. Získá se 3,0 g (78 % teorie) 2-ftrans-4- [(methylamino)methylj cyklohexylj benzimidazolu ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 232 až 235 °C.
Příklad 35
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 29 se Q1S,2sJ-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl)ethyl-p-toluensulfonát nechá reagovat nejdříve s 2- trans-4- [(methylamino) methyl]cyklohexyl]-l-methylbenzimidazolem a potom s anhydridem methoxyoctové kyseliny. Získá se [ls,2sj-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-£2-[methyl-[trans-4-(l-methyl-2-benzimidazolyl)cyklohexyljmethylamino]ethyl] -2-naftylmethoxyacetát-dihydrochlorid ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 148 až 152 °C.
2-[trans-4- [(methylamino)methyl] cyklohexyí]-1-methylbenzimidazol, který se použív^ jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem.
К roztoku 7,2 g (0,019 mol) benzylesteru [ [trans-4-(2-benzimidazolyl) cyklohexyljmethyl] methylkarbamové kyseliny ve 160 ml dimethylformamidu se přidá pod atmosférou argonu při teplotě 15 až 20 °C 0,023 mol hydridu sodného (1,0 g 55% disperze v minerálním oleji) a potom se reakční směs dále míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Při teplotě 15 až 20 °C se v průběhu 15 minut přidá roztok 2,3 ml (0,038 mol) methyljodidu v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi ledovou vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem sodným, pak se odpaří a pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se
5,9 g (79 % teorie) benzylesteru[ [trans-4-(l-methyl-2-benzimidazolyl)cyklohexy£]methyl] methylkarbamové kyseliny ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání 141 až 142 °C.
5,9 g benzylesteruQ £trans-4-(l-methyl-2-benzimidazolyl)cyklohexyljmethyljmethylkarbamové kyseliny se rozpustí v 600 ml ethanolu а к získanému roztoku přidá 1 g 5% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosferického tlaku. Surový produkt, který se izoluje obvyklým způsobem, se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 1:1 a potom směsi methanolu a koncentrovaného hydroxidu · amonného v poměru 100:1 jako elučního činidla. Získá se 3,3 g (85 % teorie) 2-[trans-4-[]methylamino)methyl] cyklohexyl]-l-methylbenzimidazolu ve formě hustého oleje.
Příklad 36
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 7 se reakcí 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl)ethyí]-p-toluensulfonátu a 3,4-dihydro-4-methyl-1-^4-(methylamino)butyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2,5- [1h]-dionu získá i-ř-ct-cfs ,2s] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl]ethyl] methylamino]butyl] -3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion.
Hmotové spektrum: M+ 509.
Analogickým způsobem jako je popsán shora se reakcí 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-alfa-isopropyl-2-beta-naftyl) ethyl] -p-toluensulfonátu a (S)-6-chlor-l,2,3,11atetrahydro-5H-pyrrolo [ž,1-c]- [1,4]-benzodiazepin-5 /11-(10H)-dionu získá .
(S) - 6-chlor-l0-£4-£[2-£[]lS, 2S] - 6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naftyl] ethyljmethylamino] butyl] -1,2,3 , lla-tetrahydro-5H-pyrrolo [2,1-c] -[[1,4] benzodiazepin-5,11-(lOH)-dion.
Hmotové spektrum: M+ 570.
3,4-dihydro-4-methyl-l- [4-(methylamino)butyí]-2H-l,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion, který se používá jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
g (40 mmol) 4—[]1— (benzyloxy) -N-methylformamido]máselné kyseliny se rozpustí ve 200 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá 1 ml koncentrované kyseliny sírové. Potom se reakční směs zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří. Poté se reakční produkt extrahuje směsí methylenchloridu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a po odpaření extraktu se získá 9,24 g hnědého oleje, který se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, к získanému roztoku se přidá 7,1 ml 10M roztoku komplexu bormethylsulfidu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti a potom se přidá tolik methanolu, aby již nedocházelo к uvolňování plynu. Tímto způsobem se získá čirý roztok, který se odpaří. Získaný odparek, tj. 8,09 g se potom chromatograficky čistý na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla, přičemž se získá 6,82 g (72 % teorie) benzyl-(4-hydroxybutyl)methylkarbamátu, který se přímo používá v tomto stavu pro příští reakční stupeň.
6,75 g (28,4 mmol) karbamátu, který byl získán shora popsaným způsobem, a 10,0 g (52,5 mmol) chloridu p-toluensulfonové kyseliny se rozpustí při teplotě 0 °C ve 25 ml pyridinu.
Získaný roztok se ponechá stát v klidu po dobu 6 hodin, načež se к němu přidá led a provede se extrakce etherem. Etherický extrakt se promyje 4N roztokem chlorovodíkové kyseliny, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Tímto způsobem se získá 9,38 g (84 % teorie) nažloutlého oleje, kterým je benzylmethyl-[4-(jp-toluensulfonyl)oxy]butyl]karbamát. Tato sloučenina se přímo dále zpracovává.
1,9 g (10 mmol) 4-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dionu se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a získaný roztok se přidá к suspenzi 430 mg (10 mmol) 55% hydridu sodného v 50 ml dimethylformamidu. 30 minut po přidání se přidá roztok 3,91 g (10 mmol) benzyl-methyl-
- ^4-( (p-toluensulfonyl) oxy]buty 1] karbamátu ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se poté míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C rozpouštědlo odpaří a pak se přidá voda. Po dvojnásobné extrakci methylenchloridem se rozpouštědlo znovu odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20:1 jako elučního činidla, přičemž se získá 3,92 g (95,8 % teorie) benzyl-methyl-
- [4-(2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)butyf] karbamátu.
Hmotové spektrum: 409.
Shora uvedený karbamát se převede analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 7 na žádaný 3,4-dihydro-4-methyl-l-[4-[methylamino]butyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH)-dion, který se používá přímo pro příští reakční stupeň.
Analogickým způsobem jako je popsán shora se za použití benzyl-methyl-f4-[_(p-tolunesulfonyl)oxy]buty 1] karbamátu jako výchozí látky, reakcí s odpovídajícím benzodiazepinem vyrobí (S) -6-chlor-l, 2,3, lla-tetrahydro-10- [4- (methylamino)buty 1] -5H-pyrrolo [2,1-с]-[] , 4] benzodiazepin-5,11-(10H)-dion.
Příklad 37
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8 se methoxyacetylací odpovídajících hydroxyderivátů. vyrobí následující sloučeniny:
L1S, 2S*] -6-fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- L2“LL4 (2*3 · 4 · 5-tetrahydro-4-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin-l-yl)buty1]methylamino]ethyl] -2-naftylamethoxyacetát-hydrochlorid,
Й589 = +28,2° (c = 0,5 %, methanol);
[1S,2S] -2- [2- [[4- L(S)-6-chlor-2,3,ll,lla-tetrahydro-5,ll-dioxo-lH-pyrrolo [2,1-c] - [1,4] benzodiazepin-10(5H)-yí] butyíjmethylamino] ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid, 'И 589 = +215° (c = 0/5 methano1·
Příklady ilustrující složení a přípravu farmaceutických přípravků:
Příklad A
Tablety
Složení
1. 2-[2-[ [3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino] - ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-alfa-isopropyl-2-alfa-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid 75mg
2. práškový mléčný cukr 135mg
3. bílý kukuřičný škrob 55mg
4. Povidone К 30 15 mg
5. bílý kukuřičný škrob 15 mg
6. mastek 3 mg
7. hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 mg
hmotnost tablety
300 mg
Způsob výroby:
Složky 1 až 3 se navzájem intenzívně mísí. Získaná směs se potom zvlhčí vodným roztokem složky 4 a prohněte se a výsledná hmota se granuluje, granulát se vysuší a protluče sítem. Ke granulátu se poté přimísí složky 5 až 7 a získaná směs se slisuje do tablet vhodné velikosti.
Příklad В
Tablety
Složení:
1.
2-[]2-Цз-(2-benzimidazolyl) propyl] methylamino] ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-alfa-isopropyl-2-alfa-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid
2. práškový mléčný cukr
3. kukuřičný škrob
4. Povidone К 30
5. kukuřičný škrob
6. natriumkarboxymethylovaný škrob
7. mastek
8. hořečnatá sůl kyseliny stearové hmotnost tablety
75 mg 60 mg
100 mg 100 mg
60 mg 60 mg
5 mg 5 mg
15 mg 15 mg
5 mg 5 mg
3 mg 3 mg
___2_ mg 2 mq
265 mg 250 mg
Způsob výroby:
Složky 1 až 3 se intenzívně promísí. Získaná směs se poté zvlhčí vodným roztokem složky 4 a prohněte se, načež se výsledná hmota granuluje, granulát se vysuší a protluče se sítem. К získanému granulátu se přimísí složky 5 až 8 a takto získaná směs se slisuje do tablet vhodné velikosti.
Příklad C
Tablety
Složení
1. 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino] -
ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-alfa-isopropyl-
-2-alfa-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid 75 mg 90 mg
práškový mléčný cukr 46 mg 46 mg
mikrokrystalická celulosa 60 mg 60 mg
Povidone К 30 10 mg 10 mg
natriumkarboxymethylovaný škrob 4 mg 4 mg
mastek 3 mg 3 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 mq 2 mg
hmotnost tablet 200 mg 215 mg
Způsob výroby:
Složky 1 až 3 se navzájem intenzivně promísí. Získaná směs se potom zvlhčí vodným roztokem složky 4 a prohněte se, výsledná hmota se granuluje, vysuší se a protluče se sítem. Ke granulátu se přimísí složky 5 až 7 a získaná směs se slisuje do tablet vhodné velikosti.
Příklad D
Kapsle
Složení
1. 2-[2-£(3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino] - ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-alfa-isopropyl-2-alfa-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid 75mg
2. krystalický mléčný cukr ' 100 mg
3. bílý kukuřičný škrob 20mg
4. mastek 9mg
5. hořečnatá sůl kyseliny stearové 1mg hmotnost náplně kapsle 205mg
Způsob výroby:
Účinná látka se intenzívně promísí s mléčným cukrem. К této směsi se potom přimísí kukuřičný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a směs, která se takto získá, se plní do kapslí vhodné velikosti. .
Příklad E
Kapsle.
Složení
1. 2- [.2- Цз- (2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]- ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-alfa-isopropyl-2-alfa-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid 75mg
2. mikrokrystalická celulosa 100mg
3. natriumkarboxymethylovaný škrob 5mg
4. mastek 9mg
5. hořečnatá sůl kyseliny stearové 1mg hmotnost náplně kapsle 190mg
Způsob výroby:
Účinná látka se intenzívně promísí s celulosou. К této směsi se potom přidá natriumkarboxymethylovaný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a směs se plní do kapslí vhodné velikosti.
Příklad F
Injekční roztok ml
2-[2- Цз-(2-benzimidazolyl)propyl] methylaminojethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-alfa-isopropyl-2-alfa-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid chlorid sodný (krystalický, čistý) voda pro injekční účely do mg
8,5 mg ml
Příklad G
Pracuje-li se postupy, které se popisují v příkladech A až F, pak se mohou z dále uvedených, rovněž výhodných sloučenin a jejich farmaceuticky použivatelných solí vyrobit tablety, kapsle a injekční přípravky:
- [lS,2s]-2-(^2-[ |з-(2-benzimidazolyl) propyl] methylaminoj ethyl] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid;
- [1S, 2Sj -2-£2-£ [5- (2-benzthiazolyl) pentyf]methylamino] ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetát-hydrochlorid.

Claims (13)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů tetrahydronaftalenu obecného vzorce I ve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R znamená atom halogenu znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, znamená alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové Části, znamená alkylenovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 1,4-fenylenovou skupinou nebo je popřípadě přerušena 1,4-cyklohexylenovou skupinou nebo je popřípadě prodloužena 1,4-cyklohexylenovou skupinou, a znamená 2-imidazolylovou skupinu, která je vázána přes ethylenovou skupinu a která je popřípadě disubstituována nebo trisubstituována methylovou skupinou nebo/a fenylovou skupinou, nebo znamená benzimidazolylovou skupinu, benzimidazolonylovou skupinu, imidazo[~4,5-c]pyridinylovou skupinu, imidazolf/,5-c]pyridinonylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benzodiazepin-2,5-dion-l-ylovou skupinu nebo pyrrolo [2,l-c] [1,4] benzodiazepin-5,ll-dion-10-ylovou skupinu, přičemž všechny tyto uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až
    12 atomy uhlíku, morfolinoethylovou skupinou, benzylovou skupinou, pyridylmethylovou skupinou nebo atomem chloru, dále znamená 2,3,4,5
    -tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-l-yl, 6-chlor-2,3,11,11a-tetrahydropyrrolo^2,1-c]£1,4j -benzodiazepin-5,ll-dion-10-ylovou skupinu, ve formě racemátů a optických antipodů, jakož i N-oxidů a farmaceuticky použitelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina' obecného vzorce la
    5 он ve kterém (Ia)
    R, R1, R2, А а X mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek,nebo ve směsi takových rozpouštědel při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s aktivovaným derivátem alkankarboxylové kyseliny se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyalkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 5 atomy uhlíku v alkankarboxylové části, načež se popřípadě získaná sloučenina oxiduje na odpovídající N-oxid, nebo/a získaný racemát se rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná sloučenina se převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia a odpovídajícího acylačního činidla, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená isopropylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená isobutyryloxyskupinu nebo methoxyacetyloxyskupinu,
    R znamená isopropylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  4. 4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom fluoru a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 3.
  5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 4.
  6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 5.
  7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená propylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo hexamethylenovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 6.
  8. 8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená 2-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzthiazolylovou skupinu, l-methyl-2-benzimidazolylovou skupinu, l-dodecyl-2-benzimidazolylovou skupinu, benzimidazolonylovou skupinu, 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-1-ylovou skupinu, 6-chlor-2,3,11,1la-tetrahydro-pyrrolo[l·,1-c]- Q1, í] benzodiazepin-5,11-dion-10-ylovou skupinu nebo l-methyl-4,5-difenyl-2-imidazolylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 7.
  9. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená 2-benzimidazolylovou skupinu nebo 2-benzthiazolylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 7.
  10. 10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená isopropylovou skupinu, R3 znamená
    1 2 isobutyryloxyskupinu nebo methoxyacetyloxyskupinu, R znamená atom fluoru, R znamená methylovou skupinu, X znamená propylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo hexamethylenovou skupinu a A znamená 2-benzimidazolylovou skupinu nebo 2-benzthiazolylovou skupinu.
  11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku 2-[]2-£[]з-
    -(2-benzimidazolyl) propyl] methylamino]ethyl] - 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-alfa-isopropyl-2-alfa-naftylmethoxyacetátu.
  12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku [lS,2s|-2-[2- Ц5-(2-benzthiazolyl)pentyí] methylamino] ethyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetátu.
  13. 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a odpovídajícího acylačního činidla za vzniku [lS,2s]-2-
    - L2” LD“ (2-benzimidazolyl) propyl] methylamino] ethyl] -6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetátu.
CS877874A 1986-11-14 1987-11-03 Process for preparing new derivatives of tetrahydronaphthalene CS264350B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH456586 1986-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS787487A2 CS787487A2 (en) 1988-11-15
CS264350B2 true CS264350B2 (en) 1989-07-12

Family

ID=4278454

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877874A CS264350B2 (en) 1986-11-14 1987-11-03 Process for preparing new derivatives of tetrahydronaphthalene
CS913948A CS394891A3 (en) 1986-11-14 1991-12-20 Tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceuticals based thereon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913948A CS394891A3 (en) 1986-11-14 1991-12-20 Tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceuticals based thereon

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4808605A (cs)
EP (1) EP0268148B1 (cs)
JP (1) JP2504490B2 (cs)
KR (1) KR960004863B1 (cs)
CN (1) CN1028991C (cs)
AT (1) ATE70267T1 (cs)
AU (1) AU600769B2 (cs)
BG (1) BG60937B2 (cs)
CA (1) CA1319144C (cs)
CS (2) CS264350B2 (cs)
DE (2) DE19775076I2 (cs)
DK (1) DK171349B1 (cs)
DZ (1) DZ1142A1 (cs)
ES (1) ES2040234T3 (cs)
FI (1) FI94414C (cs)
GR (1) GR3004029T3 (cs)
HK (1) HK110494A (cs)
HU (1) HU215915B (cs)
IE (1) IE60695B1 (cs)
IL (1) IL84407A (cs)
LV (1) LV5745B4 (cs)
MC (1) MC1883A1 (cs)
MX (1) MX173614B (cs)
NL (1) NL970019I2 (cs)
NO (2) NO172237C (cs)
NZ (1) NZ222474A (cs)
PH (1) PH23919A (cs)
PT (1) PT86130B (cs)
SG (1) SG114194G (cs)
ZA (1) ZA878362B (cs)
ZW (1) ZW20087A1 (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2011461A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
NL9001522A (nl) * 1990-07-04 1992-02-03 Schreiner Luchtvaart Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen.
TW216770B (cs) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
JP2941950B2 (ja) * 1994-11-23 1999-08-30 ニューロゲン コーポレイション 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
DE69526073T2 (de) 1995-06-23 2002-08-22 Technische Universiteit Delft, Delft Verfahren zur Herstellung eines schäumbaren Filmes
TR199700018A2 (tr) * 1996-01-31 1997-08-21 Hoffmann La Roche Alfa,beta-doymamis organik karboksilik asitlerin imaline yönelik proses.
US5811557A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion
US5811556A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid
US5808088A (en) * 1997-04-30 1998-09-15 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetamide anion
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
ES2250170T3 (es) * 1999-07-28 2006-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados de aminas y de amidas utilizados como ligando para el receptor y5 del neuropeptido y, util en el tratamiento de la obesidad y otros trantornos.
AU2001235364A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
AU2001235363A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Mibefradil analogues and their use
ATE346159T1 (de) * 2000-05-08 2006-12-15 Pfizer Prod Inc Enzymatische spaltung von selektiven modulatoren des östrogenrezeptors
FR2827862A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
JP2005508949A (ja) * 2001-10-10 2005-04-07 アリックス セラピューティクス 高血圧および狭心症の治療に有用なカルシウムチャネル遮断剤であるミベフラジルをベースとした化合物
KR20030037081A (ko) 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
ATE502635T1 (de) 2002-08-19 2011-04-15 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
ES2313079T3 (es) * 2003-07-28 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol y su utilizacion como moduladores de lta4h.
US20060147520A1 (en) * 2004-07-26 2006-07-06 Curtis Ruegg Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
CL2008000468A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras.
MY149400A (en) * 2007-04-27 2013-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged six-membered ring compounds
US7939527B2 (en) * 2008-04-11 2011-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
MX2010011459A (es) * 2008-04-25 2010-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de bencimidazol como bloqueadores del canal de calcio.
CA2740430A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged tetrahydronaphthalene derivatives
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
US20120172429A1 (en) 2009-07-10 2012-07-05 Woolf Clifford J Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti- inflammatory agents
US8513434B2 (en) 2010-03-02 2013-08-20 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
FI3364993T3 (fi) 2015-10-22 2023-01-13 Menetelmiä angelmanin oireyhtymän hoitamiseksi
AU2018221722B2 (en) * 2017-02-15 2022-02-03 Cavion, Inc. Calcium channel inhibitors
JP7321097B2 (ja) 2017-04-26 2023-08-04 カビオン・インコーポレイテッド 記憶および認知を改善する、ならびに記憶および認知障害を処置するための方法
BR112021006398A2 (pt) 2018-10-03 2021-07-06 Cavion Inc tratamento de tremor essencial usando (r)-2-(4-isopropilfenil)-n-(1-(5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-2-il)etil) acetamida
MA54261B1 (fr) 2019-01-18 2025-03-28 Astrazeneca Ab Inhibiteurs de pcsk9 et leurs procédés d'utilisation
CN115850119A (zh) * 2022-11-26 2023-03-28 南昌大学 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PH23919A (en) 1990-01-23
ZA878362B (en) 1988-05-16
NL970019I2 (nl) 1997-11-03
NO874757D0 (no) 1987-11-13
AU600769B2 (en) 1990-08-23
NO1998001I1 (no) 1998-01-09
LV5745B4 (lv) 1996-12-20
AU8090987A (en) 1988-05-19
US4808605A (en) 1989-02-28
KR880006163A (ko) 1988-07-21
SG114194G (en) 1994-11-25
DK559987D0 (da) 1987-10-26
ATE70267T1 (de) 1991-12-15
PT86130A (en) 1987-12-01
JPS63139171A (ja) 1988-06-10
NL970019I1 (nl) 1997-08-01
LV5745A4 (lv) 1996-10-20
PT86130B (pt) 1990-11-20
MC1883A1 (fr) 1989-01-24
ZW20087A1 (en) 1988-07-20
EP0268148B1 (de) 1991-12-11
IE873070L (en) 1988-05-14
DE3775177D1 (de) 1992-01-23
HU215915B (hu) 1999-03-29
NO172237C (no) 1993-06-23
CN1028991C (zh) 1995-06-21
DK171349B1 (da) 1996-09-16
EP0268148A1 (de) 1988-05-25
NO172237B (no) 1993-03-15
DK559987A (da) 1988-05-15
IL84407A0 (en) 1988-04-29
DE19775076I2 (de) 2001-08-09
FI875024A0 (fi) 1987-11-13
CS394891A3 (en) 1992-06-17
FI94414C (fi) 1995-09-11
HUT60251A (en) 1992-08-28
IE60695B1 (en) 1994-08-10
FI94414B (fi) 1995-05-31
JP2504490B2 (ja) 1996-06-05
CS787487A2 (en) 1988-11-15
HK110494A (en) 1994-10-21
NO874757L (no) 1988-05-16
CA1319144C (en) 1993-06-15
ES2040234T3 (es) 1993-10-16
BG60937B2 (bg) 1996-06-28
NZ222474A (en) 1990-02-26
DZ1142A1 (fr) 2004-09-13
KR960004863B1 (en) 1996-04-16
CN87107875A (zh) 1988-05-25
MX9271A (es) 1993-09-01
MX173614B (es) 1994-03-18
GR3004029T3 (cs) 1993-03-31
IL84407A (en) 1991-09-16
FI875024A7 (fi) 1988-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS264350B2 (en) Process for preparing new derivatives of tetrahydronaphthalene
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US6316474B1 (en) 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US5703110A (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US20070135452A1 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
HK1000803B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
IE920781A1 (en) Urea derivatives
CZ280584B6 (cs) Substituované azoly, způsob jejich výroby a je jich použití
BG62309B2 (bg) Бензимидазоли,лекарствени средства, които ги съдържат, и процес за тяхното получаване
CZ382496A3 (en) Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use
HUP0200710A2 (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
US5030644A (en) Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US20040132733A1 (en) Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
CA3121199A1 (en) Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
BG61688B1 (bg) Триазолирани третични амини и техни соли
US5356916A (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity
HUP0202366A2 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US5081131A (en) Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines
US20040097730A1 (en) Thrombin inhibitors
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体
SI8810229A8 (en) Process for preparation of tetrahydronaphtalene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021103