JP2002520401A - ピペラジノン誘導体及びその利用 - Google Patents

ピペラジノン誘導体及びその利用

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JP2002520401A
JP2002520401A JP2000560107A JP2000560107A JP2002520401A JP 2002520401 A JP2002520401 A JP 2002520401A JP 2000560107 A JP2000560107 A JP 2000560107A JP 2000560107 A JP2000560107 A JP 2000560107A JP 2002520401 A JP2002520401 A JP 2002520401A
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phenyl
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alkyl
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JP2000560107A
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ユエ，クリストフ
アンリ，マルゲリート
ジブロ，ティエリー
ルスール，ブリジット
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ラボラトワール エル．ラフォン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、及びＲ5 は請求項１に定義したものと同じである。｝に関する。上記化合物は抗血栓剤として治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＧｐIIｂ／IIIａ 血小板レセプターへのフィブリノーゲンの結合の
インヒビターであり、そして抗血栓剤として治療的に使用されることができる新
規化合物に関する。
【０００２】 血栓（血凝）の形成を導き、そしてその後その拡大を導く病理学的過程の進行
において、血小板凝集は重要なステップを提示する。なぜなら、それは、上記現
象の重篤度の源泉であるからである。特に、とりわけ動脈血の循環における血栓
の開始から、いくつかの相互依存性の生化学的反応の介在が、可溶性フィブリノ
ーゲンから不溶性フィブリン繊維への変換を介して増大する多数の血小板の凝集
を引き起こし、この不溶性フィブリン繊維は、まず動脈血管病変の実際の部位に
おいて、そしてその後、その血管の管腔内で増大して、血小板の塊のサイズを増
加させる。
【０００３】 血小板凝集の上記メカニズムにおいては、ＧｐIIｂ／IIIａ レセプターの活性
化は、血小板凝集の増幅の源である。その２つのダイマーを介して上記レセプタ
ーに結合することができるフィブリノーゲンは、血小板の結合性を増幅させ、こ
うしてアテローム斑の破裂部位において血栓を形成する血小板の塊りの形成を誘
導する。
【０００４】 血小板凝集の上記メカニズムは、それが、介在的心臓病学（経脈管経皮血管形
成術；ステントの挿入）、心臓外科手術（大動脈−冠状動脈バイパス；弁手術）
の経過において、急性心臓疾患（心筋梗塞、不安定性アンギナ、急性冠状動脈症
候群、等）の経過において、又は特定の脳虚血の経過において、又は最終的に抗
血栓治療の追跡検査を複雑にするかもしれない心筋虚血の経過においてであるか
を問わず、全ての動脈血栓症において特に活性である。
【０００５】 従って、破れたアテローム硬化症斑と接触する血小板の活性化の減少又は防止
は、特に動脈血栓症における血栓症の治療への新規かつ有効な治療的アプローチ
を提供し、そしてこれ故、不安定性アンギナ及び心筋梗塞を含む急性冠状動脈症
候群の予防のための有効な手段を提供する。 本発明は、ＧｐIIｂ／IIIａ レセプターへのフィブリノーゲンの結合の新規の
競合的インヒビターの提供に向けられる。
【０００６】 本発明は、経口投与されることができ、これ故、作用の延長された時間経過が
得られることを可能にし、そして出血のリスクを回避する、化合物の提供にも向
けられる。 本発明の１の対象は、以下の一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化７】
【０００８】 ｛式中： Ｒ1 は、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、及びフェニル（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
基から選ばれ； Ｒ2 は、水素、ヒドロキシル基、及びアミジノ基のための保護基から選ばれ； Ｒ3 は、 − 水素、 − Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、Ｃ3 −Ｃ12単又は２環式シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ 4 アルケニル、及びＣ2 −Ｃ4 アルキニル、ここで、上記基は場合によりハロゲ
ン及びヒドロキシル基から選ばれる基で置換される； − 単−；２−又は３環式Ｃ6 −Ｃ14アリール基、 − 複素アリール基であって、ピリジル、チエニル、フリール、キノールイル
、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソールイル、ベンゾチエニル、ベンゾフリ
ール、及びピラジニル基から選ばれるもの； − フェニル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル及びナフチル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基
であって場合によりそのアリール核上で置換されたもの、並びにピペロニル基、
から選ばれ； Ｒ4 とＲ5 は、互いに独立して、水素及びＣ1 −Ｃ5 アルキル基から選ばれ、
又はその窒素原子と一緒に、ピペリジル及びモルフォリニル基から選ばれる基を
形成し； ここで、上記アリール及び複素アリール基は、場合により、独立して、ハロゲ
ン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキルスルホニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルオキシ、ニトロ、並びに基−Ｃ
ＯＯＲ、−ＣＨ2 ＣＯＯＲ、及び−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＣ1 −
Ｃ4 アルキル基である。）から選ばれる１以上の基で置換され； そして上記オキソ基は、上記ピペラジン上の２又は３位にある。｝により表さ
れる化合物、及び医薬として許容される酸とのその付加塩である。
【０００９】 アリール基の例として、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、及びフルオ
レニル基を挙げることができる。 Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基は、直鎖状又は分枝状であることができる。挙げること
のできる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、及びペンチル基である。
【００１０】 アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパルギル、及びブチニル基であるこ
とができる。 アルケニル基は、例えば、ビニル、ペンテニル、及びアリル基であることがで
きる。 Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基は、同様に、直鎖状又は分枝状であることができる。
挙げることのできる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、及びイソブトキシ基である。
【００１１】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれることができる。 アミジノ基のための保護基として、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニル基
を挙げることができる。 "医薬として許容される酸との付加塩"は、不所望の効果を伴わずに遊離塩基の
生物学的特性を与える塩を与える。これらの塩は、特に、鉱酸、例えば、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸と形成されたもの；酸性金属塩、例え
ば、オルトリン酸２ナトリウム及び硫酸１カリウム、及び有機酸と形成された塩
である。
【００１２】 上記式（Ｉ）の化合物は、以下の： ａ）以下の式：
【００１３】
【化８】
【００１４】 ｛式中、Ｚは、以下の基：
【００１５】
【化９】
【００１６】 により表される前駆基である。｝により表される酸を、以下の式：
【００１７】
【化１０】
【００１８】 ｛式中、Ｒ' 1はＣ1 −Ｃ4 アルキル又はフェニル（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）基であ
る。｝により表されるアミンと反応させて、以下の式：
【００１９】
【化１１】
【００２０】 により表される化合物を得； ｂ）上記基Ｚを、以下の基：
【００２１】
【化１２】
【００２２】 に変換し、そして ｃ）場合により、上記基Ｒ' 1を水素原子に変換する、 により製造されることができる。 式（II）の酸を、１５〜５０℃の温度において、カップリング剤（ＤＣＣ／Ｈ
ＯＢＴ、ＢＯＰ、イソブチル・クロロホルメート）の存在下、極性溶媒、例えば
、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は酢酸エチル中で、式（III ）のアミンと反応させることが
できる。
【００２３】 ＺがＮ≡Ｃ−基であるとき、基Ｚを、アルコール性溶媒中の好適な塩基（Ｋ2
ＣＯ3 、Ｅｔ3 Ｎ、ＮａＯＣ2 Ｈ5 ）の存在下、ニトリル基へのヒドロキシルア
ミンの添加により、アミドキシムに変換することができる。無水酢酸と酢酸の混
合物中での炭素上パラジウムの存在下での、得られた化合物の水添分解は、式中
、Ｒ2 が水素であるところの式（Ｉ）の化合物を与える（Ｒ' 1がベンジル基であ
るとき、式中、Ｒ1 ＝Ｈであるところの化合物の直接形成による）。
【００２４】 ＺがＮ≡Ｃ−基であるとき、基Ｚを、酢酸エチル中のＨＣｌの存在下、エタノ
ールの添加により、イミデートに変換することもできる。次に、得られたイミデ
ートを、エタノール／酢酸エチル中の対応アミンとの反応により、式中、Ｒ2 が
水素であり、そして−ＮＲ4 Ｒ5 がピペリジル基又はモルフォリニル基のいずれ
かであるところの式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００２５】 Ｚがニトリル基であるとき、２−ピペラジノン基を含む式（II）の化合物を、
以下のスキームに従って得ることができる：
【００２６】
【化１３】
【００２７】 ４−フルオロベンゾニトリルを、４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルを
得るために、非プロトン溶媒中の過剰のエチレンジアミンと反応させ、次にこれ
を、無機塩基又は第３アミンの存在下、極性溶媒、例えばエタノール又はアセト
ニトリル中のエチル・ブロモアセテートでモノ−アルキル化する。 クロロアセチル・クロリドによるアシル化、その後の環化及び加水分解が酸（ １ ）を与える。
【００２８】 Ｚがニトリル基であるとき、３−ピペラジノン基を含む式（II）の化合物を、
以下のスキームに従って得ることができる：
【００２９】
【化１４】
【００３０】 ４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルは、エチル・ブロモアセテートでジ
アルキル化される；上記環化は、第３アミン、無機塩基又はその混合物の存在下
で行われ；加水分解後、上記酸（２）が得られる。 上記付加塩は、好適な溶媒中で式（Ｉ）の化合物を、医薬として許容される酸
と反応させることにより、慣習的に得られる。反対に、塩基は強塩基による処理
により上記付加塩から得られることができる。
【００３１】 以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。 Ａ − 式（II）の化合物の製造 １．２−〔４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ〕酢酸（１）の
合成 ａ）４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル ２ｌのトルエン中の４−フルオロベンゾニトリル（１６７ｇ，１．３８mol ）
、エチレンジアミン（３３０ｇ，５．５mol ）、及び炭酸カリウム（３００ｇ，
２．１７mol ）の懸濁液を、６時間還流させる。室温まで冷却した後、混合物を
濾過し、トルエンで濯ぎ、そして濾液を蒸発させて黄色の油を得、これをトルエ
ンから結晶化させる。生成物を濾別し、トルエンで濯ぎ、そして５０℃において
真空下で蒸発させて、２００ｇの僅かに黄色の固体を得る。 収率＝９０％ 融点＝８５℃ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．２（ｂｓ，２Ｈ），２．９
（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），４．７（ｂｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，２
Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ）。
【００３２】 ｂ）エチル２−｛２−（クロロアセチル）−２−（４−シアノアニリノ）−エ
チルアミノ｝アセテート エチル・ブロモアセテート（８４ｇ，０．５mol ）を、８００mlのアセトニト
リル中の４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル（８０．５ｇ，０．５
mol ）とジイソプロピルエチルアミン（６５ｇ，０．５mol ）の懸濁液に添加す
る。次に撹拌を室温で１８時間続ける。アセトニトリルの大部分を留去し、そし
て残渣をジクロロメタンに取り出す。この混合物を水で洗浄し、そして硫酸ナト
リウム上で乾燥させる；粗生成物をシリカの短カラムに通して〔溶離液：ジクロ
ロメタン、そしてその後２０／１ジクロロメタン／メタノール〕油を得る。
【００３３】 こうして得た生成物を１ｌのテトラヒドロフランに溶解させ；ジイソプロピル
エチルアミン（５１ｇ，０．４mol ）を添加し、そしてクロロアセチル・クロリ
ド（４５ｇ，０．４mol ）を次に約５℃でゆっくりと添加する。室温で１８時間
撹拌した後、１ｌの酢酸エチルを添加し、そして混合物を水で３回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、そして次に蒸発させる；固体を得、これをジクロロメ
タン／エーテル混合物（１／３）と共に撹拌する。懸濁液を濾過し、そしてジク
ロロメタン／エーテル（１／３）で濯ぎ、そして真空下で乾燥させて１００ｇの
結晶性のベージュ色の固体を得る。 収率＝６２％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．２（ｑ，６Ｈ），３．３（
ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．９（ｄ，４Ｈ）
，４．１（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｑ，４Ｈ），４．９（ｔ，１Ｈ），５．３（
ｔ，１Ｈ），６．５（ｄｄ，４Ｈ），７．３（ｄｄ，４Ｈ）。
【００３４】 ｃ）エチル２−〔４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ〕アセ
テート １．２ｌのアセトニトリル中のエチル２−｛２−（クロロアセチル）−２−（
４−シアノアニリノ）エチルアミノ｝アセテート（１５２ｇ，０．４７mol ）、
ジイソプロピルエチルアミン（７３ｇ，０．５７mol ）及びヨウ化ナトリウム（
８５ｇ，０．５７mol ）の懸濁液を２時間還流させる。溶媒を留去し、そして残
渣をジクロロメタン中に取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
そして次に蒸発てせて茶色の油を得、これを、シクロヘキサン／酢酸エチル混合
物から結晶化して１２５ｇの茶色っぽい結晶性の固体を得る。 収率＝９３％ 融点＝１０８℃ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），３．６５
（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，４Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ
），７．５（ｄ，２Ｈ）。
【００３５】 ｄ）２−〔４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ〕酢酸 エチル２−〔４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ〕−アセテ
ート（２０．７ｇ，７２mmol）を８０mlのメタノール、８０mlのテトラヒドロフ
ラン、及び１００mlの水に溶解させ、そしてリチウム・ヒドロキシド・モノヒド
レート（４ｇ，９８mmol）を次に添加する。撹拌を２０分間続け、そして次に有
機溶媒を真空下で留去する。約１００mlの水を得られた懸濁液に添加し、そして
この混合物を酸性にする。生成物を濾別し、水で濯ぎ、そして５０℃において真
空下で乾燥させて、１８．５ｇのベージュ色の粉末を得る。 収率＝１００％ 融点＝２１５℃（ｄ） 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ３．５（ｔ，２Ｈ），３．
６５（ｔ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，２
Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。 ２．２−〔４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジノ〕酢酸（２）の
合成 ａ）エチル２−〔２−（４−シアノアニリノ）エチル（２−エトキシ−２−オ
キソ−エチル）アミノ〕アセテート ４００mlのアセトニトリル中の４−（２−アミノエチルアミノ）−ベンゾニト
リル（１ａ）（３２ｇ，０．２mol ）、炭酸カリウム（５５ｇ，０．４mol ）、
及びエチル・ブロモアセテート（６７ｇ，０．４mol ）の懸濁液を１８時間還流
させる。粗生成物を濾別し、シリカの短カラムに通して（溶離液：ジクロロメタ
ン）５８ｇの茶色の油を得る。 収率＝８７％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），３．０５
（ｔ，２Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ
），４．２（ｑ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。 ＭＳ−Ｃｌ ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００３６】 ｂ）２−〔４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジノ〕酢酸 ４００mlのアセトニトリル中のエチル２−〔２−（４−シアノアニリノ）−エ
チル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕アセテート（５８ｇ，０．１
７４mol ）、ジイソプロピルエチルアミン（４ｇ，０．０３mol ）、及び炭酸カ
リウム（２４ｇ，０．１７４mol ）の懸濁液を２日間還流させる。混合物を濾過
し、そしてジクロロメタンで濯ぐ。濾液を蒸発させて茶色の固体を得、これを、
１５０mlのメタノールと５０mlの水に溶解させ、そしてリチウム・ヒドロキシド
・モノヒドレート（８．４ｇ，０．２mol ）を次に添加する。室温で３０分間撹
拌した後、メタノールの半分を真空下で留去して、懸濁液を得る。約１００mlの
水を添加し、そしてこの混合物を５℃で酸性にする。生成物を濾別し、水で濯ぎ
、そして５０℃で真空下で乾燥させて、２７．２ｇのベージュ色の粉末を得る。
収率＝５５％ 融点＝１２０℃ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．９５（ｔ，２Ｈ），３
．３（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ，
２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【００３７】 Ｂ − 式（IV）の中間体生成物の製造 １ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペ
ラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート（中間体Ｂ１）の合成 イソブチル・クロロホルメート（１．３９ｇ，１０mmol）を５〜１０℃におい
て、３０mlのテトラヒドロフラン中の２−〔４−（４−シアノフェニル）−２−
オキソピペラジノ〕酢酸（２．５９ｇ，１０mmol）とＮ−メチルモルフォリン（
２．１ｇ，２０．８mmol）の懸濁液に添加し、その後、混合物を室温で１０分間
撹拌する；エチル・３−アミノプロパノエート・ヒドロクロリド（１．５５ｇ，
１０mmol）を次に添加する。撹拌を１時間続ける；溶媒を留去し、そして残渣を
フラッシュ・クロマトグラフィー（１５／１ジクロロメタン／メタノール）によ
り精製して２ｇの白色固体を得る。 収率＝５６％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ），２．５
（ｔ，２Ｈ），３．５（ｄｄ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，
２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ）
，６．８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ）。
【００３８】 以下の中間体生成物を製造するために１に記載した方法を使用した： ２ − ベンジル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピ
ペラジノ）−アセチル〕アミノ｝プロパノエート（中間体Ｂ２） 出発材料：ベンジル３−アミノプロパノエート・トシレート 収率＝７１％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２．５５（ｔ，２Ｈ），３．５
（ｑ，２Ｈ），３．６（ｓ，４Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ
），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．５（
ｄ，２Ｈ）。
【００３９】 ３ − エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛〔２
−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝
プロパノエート（中間体Ｂ３） 出発材料：エチル３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
プロパノエート・ヒドロクロリド 収率＝５９％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），２．８
（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．１（ｍ，６Ｈ），５．３（ｑ，１Ｈ
），５．９（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｍ，５Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．５
（ｄ，２Ｈ）。
【００４０】 ４ − ベンジル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛〔
２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ
｝プロパノエート（中間体Ｂ４） 出発材料：ベンジル３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
）プロパノエート・トシレート 収率＝４９％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２．８（ｍ，２Ｈ），３．５５
（ｓ，４Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），５．０（ｄ，２Ｈ）
，５．３（ｑ，１Ｈ），５．９（ｄ，２Ｈ），６．７（ｍ，６Ｈ），７．２５（
ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）。
【００４１】 ５ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペ
ラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（ピリジル）プロパノエート（中間体Ｂ５）
出発材料：エチル３−アミノ−３−（ピリジル）プロパノエート・ジヒドロクロ
リド 収率＝５４％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．０５（ｔ，３Ｈ），２．８
５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．１（ｍ，６Ｈ），５．４（ｑ，１
Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｑ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７
．６５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．５
５（ｓ，１Ｈ）。
【００４２】 ６ − ベンジル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピ
ペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（ピリジル）プロパノエート（中間体Ｂ６
） 出発材料：ベンジル３−アミノ−３−（ピリジル）プロパノエート・ジトシレー
ト 収率＝４８％／ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２．９５（ｄｄ，２Ｈ），３．
６（ｓ，４Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ
），５．４５（ｑ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７
．５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ
，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。
【００４３】 ７ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペ
ラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−フェニルペンタノエート（中間体Ｂ７） 出発材料：エチル３−アミノ−５−フェニルペンタノエート・ヒドロクロリド 収率＝６３％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．２（ｔ，３Ｈ），１．
８（ｍ，２Ｈ），２．５（ｄｑ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．６（ｄｄ，
４Ｈ），４．１（ｍ，６Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６
．７５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，
２Ｈ）。
【００４４】 ８ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペ
ラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−シクロヘキシルプロパノエート（中間体Ｂ８
） 出発材料：エチル３−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノエート・ヒドロクロ
リド 収率＝５９％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ０．９（ｍ，２Ｈ），１．
１（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，
５Ｈ），２．３（ｄｄ，１Ｈ），２．５（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），
３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ
，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ）。
【００４５】 ９ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペ
ラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−メチルヘキサノエート（中間体Ｂ９） 出発材料：エチル３−アミノ−５−メチルヘキサノエート・ヒドロクロリド 粗生成物を実施例９のために直接使用した。 １０ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピ
ペラジノ）アセチル〕アミノ｝−４，４−ジメチルペンタノエート（中間体Ｂ１
０） 出発材料：エチル３−アミノ−４，４−ジメチルペンタノエート・ヒドロクロリ
ド 上記生成物を実施例１０のために直接使用した。
【００４６】 １１ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピ
ペラジノ）アセチル〕アミノ｝−４−メチルペンタノエート（中間体Ｂ１１） 出発材料：エチル３−アミノ−４−メチルペンタノエート・ヒドロクロリド この生成物を実施例１１のために直接使用した。 １２ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピ
ペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート（中間体Ｂ１２） イソブチル・クロロホルメート（１．３９ｇ，１０mmol）を、３０mlのテトラ
ヒドロフラン中の、２−〔４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジノ
〕酢酸（実施例２ｂ）（２．５９ｇ，１０mmol）とＮ−メチルモルフォリン（２
．１ｇ，２０mmol）の懸濁液に添加し、その後、混合物を５分間４０℃の浴内で
加熱し；次に、エチル３−アミノプロパノエート・ヒドロクロリド（１．５５ｇ
，１０mmol）を添加する。撹拌を室温で１８時間続け溶媒を留去し、そして残渣
をフラッシュ・クロマトグラフィー（１５／１ジクロロメタン／メタノール）に
より精製して１．７ｇの白色固体を得る。 収率＝４８％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ），２．６
（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．４（ｓ，２
Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ），３．８（ｄｄ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），
７．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）。
【００４７】 以下の中間体生成物を製造するために１２に記載した方法を使用した： １３ − ベンジル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−３−オキソ
ピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート（中間体Ｂ１３） 出発材料：ベンジル３−アミノプロパノエート・トシレート 収率＝６９％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（
ｔ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ）
，３．６５（ｄｄ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ），７．４
（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。
【００４８】 １４ − エチル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピ
ペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
）プロパノエート（中間体Ｂ１４） 出発材料：エチル３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
プロパノエート・ヒドロクロリド 収率＝４８％ １５ − ベンジル３−｛〔２−（４−（４−シアノフェニル）−３−オキソ
ピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−プロパノエート（中間体Ｂ１５） 出発材料：ベンジル３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
）プロパノエート・トシレート 収率＝４８％
【００４９】実施例１ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート（ＣＲＬ ４
２６５６） １５０mlのエタノール中の中間体Ｂ１、エチル３−｛〔２−（４−（４−シア
ノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート（６
．２ｇ，１７．３mmol）、トリエチルアミン（３．８ｇ，３７．６mmol）、及び
ヒドロキシルアミン・ヒドロクロリド（２．５ｇ，６mmol）の混合物を３時間還
流する。冷却後、混合物を濾過し、エタノールで濯ぎ、そして真空下で乾燥させ
て、５．２ｇの白色結晶を得る。 収率＝７７％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ），２．５
５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，２Ｈ），３．７２（
ｄｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）
，７．６（ｄ，２Ｈ）。 ＭＳ−Ｃｌ ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 以下の生成物を製造するために実施例１に記載した方法を使用した：
【００５０】実施例２ ベンジル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェ
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート 出発材料：中間体Ｂ２ 収率＝７１％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．５５（ｔ，２Ｈ），３
．４（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，
２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７
．５５（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】実施例３ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）プロパノエート（ＣＲＬ ４２７８９） 出発材料：中間体Ｂ３ 収率＝７７％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１（ｔ，３Ｈ），２．
７５（ｄｄ，２Ｈ），３．４（ｂｓ，２Ｈ），３．５（ｂｓ，２Ｈ），３．９（
ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，４Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ
），６．０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），８．
４（ｄ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００５２】実施例４ ベンジル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェ
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）プロパノエート 出発材料：中間体Ｂ４ 収率＝７３％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．８（ｄｄ，２Ｈ），３
．４５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，
２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．１（ｑ，１Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．
０（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄｄ，２Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，５
Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）。
【００５３】実施例５ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（ピリジル）プロパノ
エート（ＣＲＬ ４２７７０） 出発材料：中間体Ｂ５ 収率＝７２％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），３
．０（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），４．０
（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），５．４（ｑ，１Ｈ
），７．０（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），８．６
（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，
１Ｈ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００５４】実施例６ ベンジル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェ
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（ピリジル）プロパ
ノエート 出発材料：中間体Ｂ６ 収率＝５７％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．９（ｄ，２Ｈ），３．
５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２
Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），５．６（ｂｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），
７．３（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄ，
１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ）。
【００５５】実施例７ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−フェニルペンタノエー
ト（ＣＲＬ ４２９０３） 出発材料：中間体Ｂ７ 収率＝７３％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．２（ｔ，３Ｈ），１．
７５（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．７（ｍ，４Ｈ），３．５（ｄｄ，４Ｈ），３
．８５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，５Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，
２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７
．９５（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００５６】実施例８ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−シクロヘキシルプロパ
ノエート（ＣＲＬ ４２９３３） 出発材料：中間体Ｂ８ 収率＝７２％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ０．９（ｍ，２Ｈ），１．
１（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，
５Ｈ），２．３（ｄｄ，１Ｈ），２．５（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），
３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ
，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００５７】実施例９ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−メチルヘキサノエート
（ＣＲＬ ４２９３５） 出発材料：中間体Ｂ９ 収率＝４０％（２ステップについてのもの） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ０．９（ｔ，６Ｈ），１．
１７（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，
１Ｈ），２．４（ｄ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．
８（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１
Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７
．８（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００５８】実施例１０ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−４，４−ジメチルペンタノ
エート（ＣＲＬ ４２９６３） 出発材料：中間体Ｂ１０ 収率＝３９％（２ステップについてのもの） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ０．８５（ｓ，９Ｈ），１
．２０（ｔ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．６（ｄｄ，１Ｈ），３．４
５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，
５Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７
．８５（ｄ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００５９】実施例１１ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−４−メチルペンタノエート
（ＣＲＬ ４２９６５） 出発材料：中間体Ｂ１１ 収率＝３６％（２ステップについてのもの） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ０．８５（ｄ，６Ｈ），１
．２（ｔ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（
ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２
Ｈ），４．１（ｍ，５Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．
６（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００６０】実施例１２ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−３−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート（ＣＲＬ ４
２６５５） ２００mlエタノール中の中間体Ｂ１２、エチル３−｛２−〔４−（４−シアノ
フェニル）−３−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−プロパノエート（４
．９６ｇ，１３．９mmol）、トリエチルアミン（２．９ｇ，２８．７mmol）、及
びヒドロキシルアミン・ヒドロクロリド（２ｇ，２８．８mmol）の溶液を、４時
間還流し、そして次に溶媒を、真空下で留去する。約３０mlの水を添加し、そし
て溶液を塩化ナトリウムで飽和させる。得られた混合物を濾過し、冷水で濯ぎ、
そして真空下で乾燥させて、３ｇのベージュ色の固体を得る。 収率＝５５％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１０（ｔ，３Ｈ），２
．７５（ｔ，２Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ
，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５．７５（ｂｓ，２Ｈ
），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），９
．５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 以下の生成物を製造するために実施例１２に記載した方法を使用した：
【００６１】実施例１３ ベンジル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェ
ニル｝−３−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート 出発材料：中間体Ｂ１３ 収率＝８６％
【００６２】実施例１４ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニ
ル｝−３−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）プロパノエート（ＣＲＬ ４２８３８） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１（ｔ，３Ｈ），２．
８（ｍ，４Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，
２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５．２（ｑ，１Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），６．
０（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２
Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００６３】実施例１５ ベンジル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）フェニル｝−
３−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）プロパノエート 出発材料：中間体Ｂ１５ 収率＝９２％
【００６４】実施例１６ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート・アセテート（ＣＲＬ
４２６７３） エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェ
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート（実施例１
）（２．８８ｇ，７．３６mmol）を１００mlの酢酸に溶解させ、そして無水酢酸
（１．５ｇ，１４．７mmol）と０．５ｇの１０％炭素上パラジウムを次に添加す
る。混合物を３時間５０psi の下で室温で水添する。得られた混合物を濾過し、
そして真空下で蒸発乾固させて、粉末を得、エーテルを添加し、そしてこうして
得られた懸濁液を濾過して、２．８ｇの僅かにピンク色の粉末を得、これを１０
０mlの水に溶解させ、活性炭で処理し、そして濾過し、そして濾液を凍結乾燥さ
せて、２．５ｇのベージュ色の固体を得る。 収率＝７８％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），１．
８（ｓ，３Ｈ），３．４（ｄｄ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），３．８（ｔ，２
Ｈ），４．０（ｄ，４Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．
８５（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+ 。 以下の生成物を製造するために実施例１６に記載の方法を使用した（実施例１
７，１９，２８、及び３０の化合物のための、アセテートからヒドロクロリドへ
の変換による）。
【００６５】実施例１７ ３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−オキソ
ピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパン酸ヒドロクロリド（ＣＲＬ ４２６７
４） 出発材料：実施例２ 収率＝８８％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．３５（ｔ，２Ｈ），３
．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．３５〜３．７（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄ，４Ｈ），
７．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．１（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（
ｂｄ，２Ｈ），９．０５（ｂｓ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００６６】実施例１８ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）プロパノエート・アセテート（ＣＲＬ ４２８２７） 出発材料：実施例３ 収率＝６８％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１（ｔ，３Ｈ），１．
７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，２Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｔ，
２Ｈ），４．０（ｍ，６Ｈ），５．２（ｑ，１Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ），６．
８（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，
２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００６７】実施例１９ ３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−オキソ
ピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）プロパン酸ヒドロクロリド（ＣＲＬ ４２７８８） 出発材料：実施例４ 収率＝４７％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．６５（ｔ，２Ｈ），３
．５（ｂｓ，２Ｈ），３．７（ｂｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，４Ｈ），５．２（
ｑ，１Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ）
，６．９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．７（
ｄ，１Ｈ），９．０（ｂｓ，２Ｈ），９．１（ｂｓ，２Ｈ），１２．３（ｂｓ，
１Ｈ）。 ＭＳ−Ｃｌ ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００６８】実施例２０ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）−アセチル〕アミノ｝−３−（ピリジル）プロパノエートア
セテート（ＣＲＬ ４２８２８） 出発材料：実施例５ 収率＝７５％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１（ｔ，３Ｈ），１．
７５（ｂｓ，３Ｈ），２．９（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ），３．７（
ｂｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，６Ｈ），５．２（ｑ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）
，７．４（ｔ，１Ｈ），７．８（ｂｄ，３Ｈ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．
５（ｂｓ，１Ｈ），８．８（ｂｄ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００６９】実施例２１ ３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−オキソ
ピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（ピリジル）プロパン酸アセテート（Ｃ
ＲＬ ４２７９９） 出発材料：実施例６ 収率＝６７％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．９（ｓ，６Ｈ），２．
６５（ｂｓ，２Ｈ），３．５（ｂｓ，２Ｈ），３．７（ｂｓ，２Ｈ），３．９（
ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），５．２（ｂｓ，１Ｈ
），６．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．７
５（ｄ，１Ｈ），８．４（ｂｓ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．４（ｂｄ
，１Ｈ），１１．１（ｂｓ，２Ｈ）。 ＭＳ−Ｃｌ ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７０】実施例２２ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−フェニルペンタノエート・アセチ
ル（ＣＲＬ ４２９０４） 出発材料：実施例７ 収率＝７０％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１
．７３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６（
ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，７Ｈ），
７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．７５
（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７１】実施例２３ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−シクロヘキシルプロパノエート・
アセテート（ＣＲＬ ４２９３２） 出発材料：実施例８ 収率＝６２％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２５（
ｍ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，５Ｈ）
，２．０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．８（ｄｄ，１Ｈ），３．
６８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｄ
，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７２】実施例２４ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−メチルヘキサノエート・アセテー
ト（ＣＲＬ ４２９３４） 出発材料：実施例９ 収率＝７４％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７３（
ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ
），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，７Ｈ），７．０５
（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２
Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７３】実施例２５ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−４，４−ジメチルペンタノエート・ア
セテート（ＣＲＬ ４２９６４） 出発材料：実施例１０ 収率＝７４％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ１．０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ
，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１
Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），７．
１５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７４】実施例２６ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−２−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−４−メチルペンタノエート・アセテー
ト（ＣＲＬ ４２９６６） 出発材料：実施例１１ 収率＝１００％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ１．０（ｔ，６Ｈ），１．３５（ｔ
，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ）
，２．８（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．２（
ｍ，７Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７５】実施例２７ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−３−
オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパノエート・アセテート（ＣＲＬ
４２６７２） 出発材料：実施例１２ 収率＝５３％ 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．２（ｔ，３Ｈ），１．
７５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），３．３（ｓ，
４Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７
．８（ｄ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。
【００７６】実施例２８ ３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−３−オキソ
ピペラジノ）アセチル〕アミノ｝プロパン酸ヒドロクロリド（ＣＲＬ ４２６７
５） 出発材料：実施例１３ 収率＝７０％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：（ｂｓ，２Ｈ），２．５（ｓ
，２Ｈ），２．８（ｂｓ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），
３．８（ｂｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．２
（ｂｓ，１Ｈ），８．９（ｂｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００７７】実施例２９ エチル３−｛２−〔４−（４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−３−オ
キソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）プロパノエート・アセテート（ＣＲＬ ４２８３７） 出発材料：実施例１４ 収率＝８０％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１（ｔ，３Ｈ），１．
７５（ｂｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），３．３（ｓ，
２Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５．２（ｑ，１Ｈ），
６．０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．５５（
ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７８】実施例３０ ３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕フェニル｝−３−オキソ
ピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）プロパン酸ヒドロクロリド（ＣＲＬ ４２８３９） 出発材料：実施例１５ 収率＝７６％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．７５（ｍ，２Ｈ），３
．６５（ｂｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，６Ｈ），５．２（ｑ，１Ｈ），５．９５（
ｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），
７．９（ｄ，２Ｈ），９．２５（ｓ，３Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７９】実施例３１ エチル３−（｛２−〔４−（４−｛アミノ〔（エトキシカルボニル）イミノ〕−
メチル｝フェニル）−２−オキソピペラジノ〕アセチル｝アミノ）−３−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノエート（ＣＲＬ ４２９６０） 実施例１８の生成物を２Ｎ塩化水素酸ＨＣｌ溶液の添加によりヒドロクロリド
に変換し、その後濾過する。
【００８０】 トリエチルアミン（１．１ｇ，１１mmol）とエチル・クロロホルメート（０．
５４ｇ，５mmol）を５℃で順番に、５０mlのＤＭＦ中のこうして得られた塩化水
素の溶液（２．２ｇ，４．１mmol）に添加する。撹拌を１８時間室温で続ける。
水と酢酸エチルを添加し、そして有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。１．３ｇの黄色っぽい固体をシリカ（１０／１酢酸エチル／メタ
ノール）上のクロマトグラフィー後に得る。 収率＝５５％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），１．５（
ｔ，３Ｈ），２．９（ｄｑ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），４．２（ｍ，６
Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，２Ｈ），６
．９（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），９．７５（ｂ
ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５９０（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【００８１】実施例３２ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔イミノ（ピペラジノ）メチル〕フェニル｝−
２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−フェニルペンタノエート（Ｃ
ＲＬ ４３１０１） ６０mlの４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を５℃で５mlエタノール中のエチル３−｛〔
２−（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ
｝−５−フェニルペンタノエート（中間体Ｂ７）（３．３ｇ，７．１mmol）の混
合物に添加する。撹拌を４０時間室温で続ける。混合物を蒸発乾固させて、黄色
の固体を得る。
【００８２】 ピペリジン（２．６ｇ，３０．６mmol）を、６０mlのエタノールと５０mlの酢
酸エチル中の先に得られた中間体（２．１ｇ，３．８mmol）の懸濁液に添加する
。室温で２４時間撹拌した後、混合物を濾過する。粗生成物を酢酸エチルとエタ
ノールの混合物から再結晶化させて、０．７ｇのベージュ色の固体を得る。 収率＝６５％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１
．７（ｍ，８Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，
１Ｈ），３．５０（ｂｓ，４Ｈ），３．７０（ｂｓ，４Ｈ），４．０５（ｍ，６
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．
４５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），９．２（ｂｓ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）+ 。 以下の生成物を製造するために実施例３２に記載の方法を使用した：
【００８３】実施例３３ エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔イミノ（モルフォリノ）メチル〕フェニル｝
−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−５−フェニルペンタノエート（
ＣＲＬ ４３１０２） 出発材料：中間体Ｂ７及びモルフォリン 収率＝５６％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１
．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｓ
，４Ｈ），３．７０（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｍ，７Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ）
，７．２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．１
５（ｄ，１Ｈ），９．４（ｂｓ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００８４】実施例３４ エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛〔２−（４−｛
４−〔イミノ（ピペリジノ）メチル〕フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセ
チル〕アミノ｝プロパノエート・ヒドロクロリド（ＣＲＬ ４３１０３） 出発材料：中間体Ｂ３及びピペリジン 収率＝６１％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１
．６５（ｂｓ，６Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５
５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，６Ｈ），５．１５（
ｑ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ
），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），８
．７（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｂｓ，２Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００８５】実施例３５ エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛〔２−（４−｛
４−〔イミノ（モルフォリノ）メチル〕フェニル｝−２−オキソピペラジノ）ア
セチル〕アミノ｝プロパノエート・ヒドロクロリド（ＣＲＬ ４３１０４） 出発材料：中間体Ｂ３及びモルフォリン 収率＝６５％ 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），２
．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．８（
ｂｓ，４Ｈ），４．００（ｍ，６Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ），６．００（ｓ，
２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ）
，７．０５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），９．
３０（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｓ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳ ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００８６】 血小板凝集に対する式（Ｉ）の化合物の阻害活性の試験を、インビトロにおい
て、すなわち、上記化合物の各種濃度の溶液を、血液凝固を妨害するかもしれな
い物質又は薬物を全く受容していない実験動物（モルモット）及び健康ヒト被験
者から、標準条件下、採取された全血サンプルから新鮮分離された血小板と直接
接触させることにより、実施した。抗−血小板−凝集活性を、エクス・ビボ／ビ
トロにおいて、すなわち、吸収され、そして血中に循環するテスト製品の画分に
より誘導される抗−凝集作用の強度及び繊維時間を計測するために、クレームさ
れた物質をモルモットに投与した後にもテストした。
【００８７】 １．インビトロにおける薬理試験 １．１．モルモットの血小板に対する試験 血液凝固を完全に防止するために、０．５mlのクエン酸３ナトリウム（水性溶
液の濃度：１．５５％）当り４．５mlの割合で、（約３３０ｇの重さの）雄Ｄｕ
ｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ）から心臓穿刺
により、血液を採取する。血小板に富む血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ ｐ
ｌａｓｍａ（ＰＲＰ））を、１５０ｇにおいて１５分間全血の管を遠心分離にか
けることにより得る。
【００８８】 ＰＲＰを“プール”として集める。これらのプールに含まれる血小板を、Ｃｏ
ｕｌｔｅｒ ＺＭ血液学自動装置を使用してカウントする：必要な場合、血漿中
の血小板濃度が２００，０００〜４００，０００血小板／mm3 の間にあるように
、希釈を実施する。同時に、上記プールの他のサンプルは、１５分間１５００ｇ
における遠心分離により、血小板減少血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｐｏｏｒ ｐｌ
ａｓｍａ（ＰＰＰ））を調製するのに役立つ。
【００８９】 血小板凝集の動態試験を、血栓の出現の光学的検出を使用するＣｈｒｏｎｏ−
ｌｏｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの凝集計測計（４９０−Ｄ1 又は５６０ＶＳ）
を使用して、一定量のＰＲＰにコラーゲン溶液（１μｇ／ml）を添加することに
より、行う。 ５０％阻害濃度（ＩＣ50）の測定を、ＰＲＰのプールのサンプルに、所定容量
の溶媒（対照参照）、及び下記増加濃度の上記化合物を添加により行う：１．５
×１０-8Ｍ、７×１０-8Ｍ、１．５×１０-7Ｍ、３×１０-7Ｍ、７×１０-7Ｍ、
１．５×１０-6Ｍ、及び７×１０-5Ｍ。上記凝集阻害の計測を、撹拌しながら３
７℃での３分間の接触後に行う。
【００９０】 １．２．ヒト血小板に対する試験 静脈血を肘関節の静脈内への穿刺により、同年齢の１０人の健康なヒト被検体
の一群から採取し、そして水性０．１２９Ｍのクエン酸ナトリウム溶液を含むガ
ラス管内に集める（９容量の血液当り１容量のクエン酸塩溶液）。各管を次に最
初２０℃に及び１００ｇにおいて１５分間、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を得る
ために遠心分離にかけ；このＰＲＰを取り出した後、上記管を再び２０００ｇに
おいて１５分間遠心分離にかけて、今回は、血小板減少血漿（ＰＰＰ）を得る。
【００９１】 ＰＲＰの同定サンプルのそれぞれについて、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＺＭカウンター
を使用して血小板をカウントする。次に、間隔１０-8Ｍ→１０-5Ｍをカバーする
レンジ内の各化合物の増加濃度の添加の関数として（濃度の例：１０-8Ｍ、５×
１０-7Ｍ、３×１０-7Ｍ、１０-7Ｍ、８×１０-6Ｍ、６×１０-6Ｍ、４×１０-6 Ｍ、２×１０-6Ｍ、１０-6Ｍ、５×１０-5Ｍ、１０-5Ｍ）、（５μｇ／mlの濃度
において使用した）ＣｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓからのＣｈｒｏｍｏ−ｐａｒ Ｒｅ
ａｇｅｎｔコラーゲン・グルコース溶液の添加により誘導される血小板凝集の阻
害における変化を調べるために、各サンプルを使用する。前もって、各化合物に
ついて、水性１０-3Ｍ溶液を調製する。血小板凝集に対する上記溶媒の可能性の
ある効果（参照値）をチェックすることを意図された対照試験を、各計測シリー
ズに導入し、そして撹拌しながら３７℃において３分間の接触の後に計測する。
【００９２】 各濃度の各化合物について計測した血小板凝集の阻害のパーセンテージから、
５０％阻害濃度（ＩＣ50）を計算する。 ２．モルモットにおけるエクスビボ／ビトロ（ｅｘ ｖｉｖｏ／ｖｉｔｒｏ）
における薬理試験 上記化合物の抗−血小板−凝集活性の評価を、上述のものと同じモルモット（
Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ血統）において行う。１５０mg／kg〜１０mg／kg
の投与量の範囲内の各製品及び各媒質（５ml／kg）の投与を、血液を断食モルモ
ットから採取する１時間、２時間、４時間、６時間、８時間又は１２時間前に、
胃経路（ｇａｓｔｒｉｃ ｒｏｕｔｅ（ｇ．ｒ．））を介して行う。上記動物へ
の上記処置の割り当ては、ランダムである。
【００９３】 血液を採取し、そして次に、インビトロ試験のために先に試験したものと同一
条件下で処理する。 各試験濃度について得た血小板凝集の阻害の結果は、各試験製品のＩＣ50濃度
並びに上記阻害効果の動態及びその作用の継続時間の計算を可能にする。 以下の表中にコラーゲンにより誘導された血小板凝集の阻害の試験結果をまと
める：
【００９４】
【表１】
【００９５】 特定の化合物については、血小板凝集に対する阻害活性の力は、より低投与量
において見られた。この場合、例えば、ＣＲＬ ４２７８９、ＣＲＬ ４２７８
８、及びＣＲＬ ４２９０３については、それについて、投与が凝集テストの１
及び２時間前に行われたとき、１０mg／kgの経口投与量（胃経路）で処理された
モルモットにおいてエクスビボにおいて得られた抗凝集作用は、それぞれ、６９
％と７２％（ＣＲＬ ４２７８９）、５７％と２４％（ＣＲＬ ４２７８８）又
は７２％（ＣＲＬ ４２９０３について１時間目）である。
【００９６】 従って、本発明の対象は、有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され
る酸とのその塩を含む医薬組成物でもある。 より特に、本発明の対象は、上記化合物の中の１の有効量を含む、血中血小板
の凝集を阻害するための化合物である。 また、本発明の対象は、 − 上記化合物の中の１の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物
における血中血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害する方法、 − 上記化合物の中の１の有効量の上記患者への投与を含む、患者における血
栓の治療のための方法、 − 上記化合物の中の１の有効量の上記患者への投与を含む、患者における血
栓リスクを防止するための方法、 でもある。
【００９７】 式（Ｉ）の化合物は、特に、以下の分野において、使用することができる： ｉ）心臓外科手術（冠状動脈バイパス）または介在性心臓学（経脈管経皮血管
形成術、エンドアーテクトミー（ｅｎｄｏａｒｔｅｃｔｏｍｙ）、ステントの挿
入）の経過における動脈血栓リスクの急性防止： − 上記症状においては、上記化合物は、上記動脈血栓リスクの認識された予
防的処置に添加され；上記介在前に始まるアセチルサリチル酸の経口投与（１５
０〜５００mg ｊ経口）、そして次に以下のものが続く；上記介在の間に始まり
、そしてその後４８〜９６時間続く非分画ヘパリンの静脈内輸注。次に式（Ｉ）
の化合物の投与を、アスピリンの投与と同時に経口によるか（０．５〜１．５mg
／kg）、又はボーラスと併合されて又はされずに、静脈内輸注により（０．２５
〜１mg／kg／２４時間）、行うことができる。４８時間後に、上記処置が静脈内
投与された場合、看護そして次に歩行処置を容易にするために、（１２時間の間
隔での２投薬摂取における０．２５〜１０mg／kg）の経口投与により、それは、
中継されるであろう。
【００９８】 （ii）不安定性アンギナ又は心筋梗塞のエピソードを示す傾向をもつ患者にお
ける動脈血栓リスクの２次的予防：これらの症状においては、フレームする化合
物の高い生物学的利用能、すなわち、血小板へのフィブリノーゲンの結合をそれ
らが阻害することができるので、有効である循環濃度を速く獲得する可能性が、
上記患者が動脈血栓症の上記リスクを示すところの期間にわたり、クレームする
医薬品を経口的に使用することを可能にする。上記の状況下では、上記化合物は
、それらの高い生物学的利用能及びそれらの長い作用継続時間に因り、１日当り
１〜３経口投与の割合で、有利には、投与され、その投与量は、０．５〜１０mg
／kgのレンジ内に選ばれる。
【００９９】 本特許出願中に記載する活性素の中の１を含む医薬組成物は、塩基の形態でか
又は医薬として許容される塩の形態でのいずれかで、あるいは、エステル官能基
（この官能基はその後、経口投与後にインビトロにおいて解放される）を含むプ
ロドラッグの形態で、上記活性物質を取り込む。上記医薬組成物は、当業者に知
られた製造アジュバント及びビヒクルを取り込む。後者は、薬局方（ｔｈｅ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓ）により認められた医薬ツールの範囲から選ばれる
。経口経路を意図される医薬形態の製造のために言及されることができる実施例
は：スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン
、ラクトース、ポリエチレン・グリコール等である。使用されることができる医
薬形態は、以下の可能性のあるものから選ばれるであろう：割れる又は割れない
錠剤、ゲル・カプセル、ロゼンジ、顆粒、粉末。処置されるべき病理学及び各患
者の形態学の特徴に従って、日用経口投与量は、血小板ＧｐIIｂ／IIIａ レセプ
ターの占有の有効レベルを維持するために均一に間をあけて１〜３回の投薬にお
いて服用される０．０２〜５０mg／kg／日の間にあるであろう。静脈内経路を介
して、上記処置の急性期を意図された医薬形態は、追跡操作（ｔｈｅ ｏｐｅｒ
ａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐｓ）の直後の評価の関数として最も効率的であ
る血小板凝集の阻害に基づき、個体の投薬適応を許容するように、設計される。
この意味で、輸注のための凍結乾燥物及びすぐに使用できる溶液が、０．０１mg
／kg／日〜２０mg／kg／日の投与レンジ内の投与量を個別に修正することを可能
にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アンリ，マルゲリート フランス国，エフ−94701 メゾン アル フォール，アブニュ デュ プロフェスー ル キャディオ，ラボラトワール エル． ラフォン 19 (72)発明者 ジブロ，ティエリー フランス国，エフ−94300 バンサンヌ， リュ マシュー 55 (72)発明者 ルスール，ブリジット フランス国，エフ−77420 シャンプ ス ール マルヌ，リュ デュ ピベール 71 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC34 CC54 CC81 DD12 DD34 DD54 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZC42

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中： Ｒ1 は、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、及びフェニル（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
    基から選ばれ； Ｒ2 は、水素、ヒドロキシル基、及びアミジノ基のための保護基から選ばれ； Ｒ3 は、 − 水素、 − Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、Ｃ3 −Ｃ12単又は２環式シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ 4 アルケニル、及びＣ2 −Ｃ4 アルキニル、ここで、上記基は場合によりハロゲ
    ン及びヒドロキシル基から選ばれる基で置換される； − 単−；２−又は３環式Ｃ6 −Ｃ14アリール基、 − 複素アリール基であって、ピリジル、チエニル、フリール、キノールイル
    、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソールイル、ベンゾチエニル、ベンゾフリ
    ール、及びピラジニル基から選ばれるもの； − フェニル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル及びナフチル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基
    であって場合によりそのアリール核上で置換されたもの、並びにピペロニル基、
    から選ばれ； Ｒ4 とＲ5 は、互いに独立して、水素及びＣ1 −Ｃ5 アルキル基から選ばれ、
    又はその窒素原子と一緒に、ピペリジル及びモルフォリニル基から選ばれる基を
    形成し； ここで、上記アリール及び複素アリール基は、場合により、独立して、ハロゲ
    ン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ1
    −Ｃ4 アルキルスルホニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルオキシ、ニトロ、並びに基−Ｃ
    ＯＯＲ、−ＣＨ2 ＣＯＯＲ、及び−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＣ1 −
    Ｃ4 アルキル基である。）から選ばれる１以上の基で置換され； そして上記オキソ基は、上記ピペラジン上の２又は３位にある。｝により表さ
    れる化合物、及び医薬として許容される酸とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 エチル３−｛〔２−（４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシイミ
    ノ）メチル〕フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル〕アミノ｝−３−（
    １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノエート、エチル３−｛〔２−
    （４−｛４−〔アミノ（ヒドロキシ−イミノ）メチル〕フェニル｝−２−オキソ
    ピペリジノ）アセチル〕アミノ｝−５−フェニルペンタノエート、３−｛〔２−
    （４−｛４−〔アミノ（イミノ）メチル〕−フェニル｝−２−オキソピペラジノ
    ）アセチル〕アミノ｝−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ
    ン酸から選ばれる請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される酸とのそ
    の付加塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、 ａ）以下の式： 【化２】 ｛式中、Ｚは、以下の基： 【化３】 により表される前駆基である。｝により表される酸を、以下の式： 【化４】 ｛式中、Ｒ' 1はＣ1 −Ｃ4 アルキル又はフェニル（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）基であ
    る。｝により表されるアミンと反応させて、以下の式： 【化５】 により表される化合物を得； ｂ）上記基Ｚを、以下の基： 【化６】 に変換し、そして ｃ）場合により、上記基Ｒ' 1を水素原子に変換する、 による、前記製法。
  4. 【請求項４】 活性素として、請求項１又は請求項２に記載の化合物を含む
    、治療用組成物。
  5. 【請求項５】 抗血栓薬の製造のための、請求項１又は請求項２に記載の化
    合物の使用。
  6. 【請求項６】 哺乳動物における血中血小板へのフィブリノーゲンの結合を
    阻害する方法であって、上記哺乳動物に、有効量の請求項１又は請求項２に記載
    の化合物を投与することを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 患者における血中血小板の凝集を阻害する方法であって、上
    記患者に、有効量の請求項１又は請求項２に記載の化合物を投与することを含む
    、前記方法。
  8. 【請求項８】 患者における血栓症の治療方法であって、上記患者に、有効
    量の請求項１又は請求項２に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  9. 【請求項９】 患者における血栓症のリスクを防止する方法であって、上記
    患者に、効果量の請求項１又は請求項２に記載の化合物を投与することを含む、
    前記方法。
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