CN1188402C - 哌嗪酮衍生物及其应用 - Google Patents

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CN1188402C CNB998087033A CN99808703A CN1188402C CN 1188402 C CN1188402 C CN 1188402C CN B998087033 A CNB998087033 A CN B998087033A CN 99808703 A CN99808703 A CN 99808703A CN 1188402 C CN1188402 C CN 1188402C
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中：R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。所述化合物用作抗血栓形成的治疗剂。

Description

哌嗪酮衍生物及其应用
本发明涉及新的作为血纤维蛋白原与GpIIb/IIIa血小板受体结合的抑制剂并且可以作为抗凝血剂用于治疗的化合物。
在导致血栓(血凝块)形成及增长的病理学过程中，血小板聚集代表一个关键步骤，其原因在于它是这一现象加剧的根源。特别地，从开始形成血栓，尤其在动脉血液循环中，一些相互依赖的生物化学反应的作用导致可溶性血纤维蛋白原转化成不溶性血纤维蛋白丝，这种血纤维蛋白丝增加了血小板团块的体积，从而使愈来愈多的血小板首先在动脉血管损害的所在部位、然后逐渐发展到管腔中聚集。
在血小板聚集的机制中，GpIIb/IIIa受体活化是血小板聚集增长的根源。血纤维蛋白原，可以通过其两个二聚物结合到这些受体上，扩大血小板之间的这种结合，从而导致形成血小板团块，在动脉粥样化斑块破裂的位置形成血栓。
无论血小板聚集出现在进行介入心脏病学(经腔经皮血管成形术；插入移植片固定模)、心脏手术(主动脉冠状动脉搭桥术；瓣膜手术)实践中，在急性心脏病(心肌梗塞，不稳定的心绞痛、急性冠脉综合征，等)过程中或某些脑局部出血过程中，或在会使随后的抗血栓形成的治疗复杂化的心肌局部出血过程中的哪个阶段，这种血小板聚集机制在所有动脉血栓中都特别活跃。
降低或抑止血小板与破裂的动脉粥样硬化斑块接触的活性，代表一种独特的和有效的治疗血栓-尤其是动脉血栓-的方法，和一种有效的预防包括不稳定心绞痛和心肌梗塞在内的急性冠脉综合征的方法。
本发明的目的在于提供可以用作抗血栓形成药品的新的竞争性地抑制血纤维蛋白原结合到GpIIb/IIIa受体上的抑制剂。
本发明的目的还在于提供可以口服的因而能得到延长的作用时间并可以最大限度地减小或避免出血危险的化合物。
本发明涉及通式(I)化合物：
Figure C9980870300061
其中：
.R1选自氢、C1-C4烷基或苯基(C1-C4烷基)；
.R2选自氢、羟基和脒基的保护基团；
.R3选自：
-氢，
-C1-C5烷基、C3-C12单或二环环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基，任选地，这些基团可以被卤素和羟基取代，
-单-、二-或三环C6-C14芳基，
-选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吡嗪基的杂芳基，
-任选地芳核取代的苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基和3，4-亚甲二氧苄基，R4和R5分别独立地选自氢、C1-C5烷基，或共同与氮原子形成选自哌啶基或吗啉基的基团，
芳基或杂芳基可以用一或多个独立地选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、硝基和其中R是C1-C4烷基的-COOR、-CH2COOR或-O-CH2-COOR，
桥氧基在哌嗪的2或3位；
和其与药学可接受的酸形成的加成盐。
芳香基的例子可以是苯基、α-萘基、β-萘基和芴基。
C1-C5烷基可以是直链或支链。作为实例可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。
炔基可以是例如乙炔基、炔丙基或丁炔基。
烯基可以是例如乙烯基和烯丙基。
C1-C4烷氧基类似地是可以呈直链或支链。作为实例可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。
卤素可以选自氟、氯、溴和碘。
作为脒基的保护基团，可以提及乙氧羰基，苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“与药学上可接受的酸形成的加成盐”表示具有自由碱基的生物学性质而没有不良作用的盐。这些盐尤其可以是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的盐；酸性金属盐如正磷酸二钠和硫酸氢钾，以及与有机酸形成的盐。
化合物可以通过以下方法制备：
a)下式的酸
Figure C9980870300071
其中Z是以下基团的前体基团：
Figure C9980870300072
与下式的胺反应：
Figure C9980870300073
其中R1’是C1-C4烷基或苯基(C1-C4烷基)，产生下式的化合物：
b)将基团Z转化成下式的基团：
Figure C9980870300081
c)任选地将基团R’1转化成氢原子
式II的酸可以与式III的胺在偶合剂(DCC/HOBT，BOP或氯甲酸异丁酯)存在下在极性溶剂如DMF、THF或乙酸乙酯中在15℃-50℃反应。
在其中Z是基团N≡C-的情况下，基团Z可以通过在适宜的碱(K2CO3、Et3N或NaOC2H5)存在下在醇溶剂中在腈基处加成胲转化成偕胺肟。在钯炭存在下，在乙酸酐和乙酸的混合物中，由所得化合物氢解得到其中R2是氢的化合物(直接形成其中当R’1是苄基时，R1＝H的化合物)。
当Z是N≡C-基团时，也可以通过在盐酸存在下在乙酸乙酯中加入乙醇将Z转化成亚氨酸酯。然后可以通过在乙醇/乙酸乙酯的介质中与相应的胺反应，将得到的亚氨酸酯转化成其中R2是氢、-NR4R5是哌啶基或吗啉基的式(I)化合物。
当Z是腈基时，可以按以下流程得到含有2-哌嗪酮基团的式II化合物
                           流程1
在质子惰性溶剂中，4-氟苄腈与过量乙二胺反应，产生4-(2-氨基乙基)苄腈，然后在有无机碱或叔胺存在下在极性溶剂如乙醇或乙腈中，用溴乙酸乙酯将其单烷基化。用氯乙酰氯将其酰化，随后环化并水解，得到酸(1)。
当Z是腈基时，可以按以下流程得到含有3-哌嗪酮基团的式II化合物
                          流程2
用溴乙酸乙酯对4-(2-氨基乙基)苄腈二烷基化；在叔胺、无机碱或其混合物存在下进行环化；水解后，得到酸(2)。
通常通过将式I化合物与药学可接受的酸在适宜的溶剂中反应得到加成盐。相反地，通过用强碱处理可从加成盐得到碱。
以下实施例说明式I化合物的制备。
                      A-式II化合物的制备
1：合成2-[4-(4-氰基苯基)-2-氧代哌嗪基]乙酸(1)
a)4-(2-氨基乙基氨基)苄腈
将4-氟苄腈(167g，1.38mol)、乙二胺(330g，5.5mol)和碳酸钾(300g，2.17mol)在21甲苯中形成的混悬液加热回流6小时。冷却到室温后，将混合物过滤，用甲苯清洗，蒸发滤液得到黄色的油，将其在甲苯中结晶。将产品过滤，用甲苯清洗，在50℃真空干燥，得到200g淡黄色固体。
产率＝90％。
熔点＝85℃
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ1,2(bs，2H)，2,9(t，2H)，3,12(q，2H)，4,7(bs，1H)，6,5(d，2H)，7,3(d，2H).
b)2-{2-(氯乙酰基)-2-(4-氰基苯胺基)乙氨基}乙酸乙酯
将溴乙酸乙酯(84g，0.5mol)加入4-(2-氨基乙氨基)苄腈(80.5g，0.5mol)和二异丙基乙胺(65g，0.5mol)在800ml乙腈中形成的混悬液中。室温下持续搅拌18小时。蒸除大部分乙腈，将残余物溶于二氯甲烷。水洗，并用硫酸钠干燥；使粗产品通过硅胶短柱[洗脱液：二氯甲烷，然后是20/1二氯甲烷/甲醇]得到油状物。
将以上得到的产品溶于1L四氢呋喃。加入二异丙基乙胺(51g，0.4mol)，在约5℃缓慢添加氯乙酰氯(45g，0.4mol)。在室温搅拌18小时后，加入1L乙酸乙酯，用水洗涤3次，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。得到一种固体，将其与二氯甲烷/乙醚(1/3)混合物搅拌。将混悬液过滤，用二氯甲烷/乙醚(1/3)清洗，并真空干燥，得到100g晶状淡棕色固体。
产率＝62％
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ1,2(q，6H)，3,3(m，4H)，3,65(m，4H)，3,8(s，2H)，3,9(d，4H)，4,1(s，4H)，4,15(q，4H)，4,9(t，1H)，5,3(t，1H)，6,5(dd，4H)，7,3(dd，4H).
c)2-[4-(4-氰基苯基)-2-氧代哌嗪基]乙酸乙酯
将由2-{2-(氯乙酰基)-2-(4-氰基苯胺基)乙基氨基}乙酸乙酯(152g，0.47mol)、二异丙基乙胺(73g，0.57mol)和碘化钠(85g，0.57mol)在1.2L乙腈中形成的混悬液加热回流2小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到棕色油状物，其在环己烷/乙酸乙酯混合物中结晶，得到125g棕色晶状固体。
产率＝93％
熔点＝108℃
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ1,3(t，3H)，3,65(m，4H)，4,05(s，2H)，4,2(m，4H)，6,8(d，2H)，7,5(d，2H).
d)2-[4-(4-氰基苯基)-2-氧代哌嗪基]乙酸
将2-[4-(4-氰基苯基)-2-氧代哌嗪基]乙酸乙酯(20.7g，72mmol)溶于80ml甲醇、80ml四氢呋喃和100ml水，然后加入氢氧化锂一水合物(4g，98mmol)。持续搅拌20分钟，然后在真空下除去有机溶剂。在得到的混悬液中加入约100ml水，酸化。过滤并且水洗，在50℃真空干燥，得到18.5g淡棕色粉末。
产率＝100％
熔点＝215℃(分解)
1H-RMN(200MHz，DMSO-d6)：δ3,5(t，2H)，3,65(t，2H)，4,0(s，2H)，4,1(s，2H)，7,0(d，2H)，7,6(d，2H).
2：合成2-[4-(4-氰基苯基)-3-氧代哌嗪基]乙酸(2)
a)2-[2-(4-氰基苯氨基)乙基(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基]乙酸乙酯
将4-(2-氨基乙氨基)苄腈(1a)(32g，0.2mol)，碳酸钾(55g，0.4mol)和溴乙酸乙酯(67g，0.4mol)在400ml乙腈中形成的混悬液加热回流18小时。过滤并将粗产品通过短硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷)，得到58g棕色油。
产率＝87％
1H-RMN(200MHz，CDCl3)：δ1,3(t，3H)，3,05(t，2H)，3,4(s，2H)，3,55(s，2H)，3,8(t，2H)，4,2(q，2H)，7,45(d，2H)，7,6(d，2H).
MS-Cl m/z：287(M+H)+
b)2-[4-(4-氰基苯基)-3-氧哌嗪基]乙酸
2-[2-(4-氰基苯氨基)乙基(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基]乙酸乙酯(58g，0.174mol)、二异丙基乙胺(4g，0.03mol)和碳酸钾(24g，0.174mol)在400ml乙腈中形成的混悬液加热回流2天。将混合物过滤并用二氯甲烷清洗。蒸发滤液得到棕色固体，将它溶于150ml甲醇和50ml水，然后加入氢氧化锂一水合物(8.4g，0.2mol)。在室温搅拌30分钟，真空除去一半甲醇，得到一混悬液。加入约100ml水并在5℃将混合物酸化。将产物过滤，用水清洗，在50℃真空干燥得到27.2g淡棕色粉末。
产率＝55％
熔点＝120℃
1H-RMN(200MHz，DMSO-d6)：δ2,95(t，2H)，3,3(s，2H)，3,4(s，2H)，3,7(t，2H)，7,65(d，2H)，7,85(d，2H).
                   B-制备式IV的中间体产品
1：合成3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(中间体B1)
在5-10℃向2-[4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基]乙酸(2.59g，10mmol)和N-甲基吗啉(2.1g，20.8mmol)在30ml四氢呋喃中形成的混悬液中加入氯甲酸异丁酯(1.39g，10mmol)，此后将混合物在室温搅拌10分钟；然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.55g，10mmol)。持续搅拌1小时，蒸除溶剂，用快速色谱纯化残余物(15/1二氯甲烷/甲醇)，得到2g白色固体。
产率＝56％
1H-RMN(200MHz，CDCl3)：δ1,25(t，3H)，2,5(t，2H)，3,5(dd，2H)，3,65(m，4H)，4,05(s，2H)，4,08(s，2H)，4,1(q，2H)，6,75(bs，1H)，6,8(d，2H)，7,55(d，2H).
用1所述方法制备以下中间产物：
2：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸苄酯(中间体B2)
原料：3-氨基丙酸苄酯甲苯磺酸盐
产率＝71％
1H-RMN(200MHz，CDCl3)：δ2,55(t，2H)，3,5(q，2H)，3,6(s，4H)，4,0(s，2H)，4,05(s，2H)，5,1(s，2H)，6,8(m，3H)，7,3(m，5H)，7,5(d，2H).
3：3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(中间体B3)
原料：乙基3-氨基-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯盐酸盐
产率＝59％
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ1,15(t，3H)，2,8(m，2H)，3,65(m，4H)，4,1(m，6H)，5,3(q，1H)，5,9(d，2H)，6,85(m，5H)，6,9(d，1H)，7,5(d，2H).
4：3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸苄酯(中间体B4)
原料：3-氨基-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸苄酯甲苯磺酸盐
产率＝49％
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ2,8(m，2H)，3,55(s，4H)，4,0(s，2H)，4,1(q，2H)，5,0(d，2H)，5,3(q，1H)，5,9(d，2H)，6,7(m，6H)，7,25(m，6H)，7,5(d，2H).
5：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(吡啶基)丙酸乙酯(中间体B5)
原料：3-氨基-3-(吡啶基)丙酸乙酯二盐酸盐
产率＝54％
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ1,05(t，3H)，2,85(m，2H)，3,65(m，4H)，4,1(m，6H)，5,4(q，1H)，6,75(d，2H)，7,25(q，1H)，7,5(d，2H)，7,65(d，1H)，7,75(bs，1H)，8,45(d，1H)，8,55(s，1H).
6：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(吡啶基)丙酸苄酯(中间体B6)
原料：3-氨基-3-(吡啶基)丙酸苄酯二甲苯磺酸盐
产率＝48％
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ2,95(dd，2H)，3,6(s，4H)，4,0(s，2H)，4,1(q，2H)，5,0(s，2H)，5,45(q，1H)，6,75(d，2H)，7,25(m，6H)，7,5(d，2H)，7,65(d，1H)，7,75(d，1H)，8,5(d，1H)，8,6(s，1H).
7：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-苯基戊酸乙酯(中间体B7)
原料：3-氨基-5-苯基戊酸乙酯盐酸盐
产率＝63％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,2(t，3H)，1,8(m，2H)，2,5(dq，2H)，2,6(t，2H)，3,6(dd，4H)，4,1(m，6H)，4,2(m，1H)，6,65(d，1H)，6,75(d，2H)，7,1(m，3H)，7,2(m，3H)，7,5(d，2H).
8：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-环己基丙酸乙酯(中间体B8)
原料：3-氨基--3-环己基丙酸乙酯盐酸盐
产率＝59％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ0,9(m，2H)，1,1(m，3H)，1,15(t，3H)，1,35，(m，1H)，1,6(m，5H)，2,3(dd，1H)，2,5(dd，1H)，3,5(m，2H)，3,6(m，2H)，4,0(m，7H)，6,95(d，2H)，7,6(d，2H)，7,8(d，1H).
9：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-甲基己酸乙酯(中间体B9)
原料：3-氨基-5-甲基己酸乙酯盐酸盐直接将粗产品用于实施例9
10：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-4，4-二甲基戊酸乙酯(中间体B10)
原料：3-氨基-4，4-二甲基戊酸乙酯盐酸盐
直接将产品用于实施例10
11：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-4-甲基戊酸乙酯(中间体B11)
原料：3-氨基-4-甲基戊酸乙酯盐酸盐
直接将产品用于实施例11
12：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(中间体B12)
向2-[4-(4-氰基苯基)-3-氧哌嗪基]乙酸(实施例2b)(2.59g，10mmol)和N-甲基吗啉(2.1g，20mmol)在30ml四氢呋喃中的混悬液中加入氯甲酸异丁酯(1.39g，10mmol)，随后将此混合物在40℃水浴中加热5分钟；然后加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.55g，10mmol)。在室温持续搅拌18小时；蒸除溶剂，用快速色谱纯化残余物(15/1二氯甲烷/甲醇)得到1.7g白色固体。
产率＝48％
1H-RMN(200MHz，CDCl3)：δ1,25(t，3H)，2,6(t，2H)，2,95(t，2H)，3,15(s，1H)，3,4(s，2H)，3,55(dd，2H)，3,8(dd，2H)，4,1(q，2H)，7,45(bs，1H)，7,5(d，2H)，7,7(d，2H).
用12所述方法制备以下中间产物：
13：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸苄酯(中间体B13)
原料：3-氨基丙酸苄酯甲苯磺酸盐
产率＝69％
1H-RMN(200MHz，CDCl3)：δ2,6(t，2H)，2,8(t，2H)，3,1(s，2H)，3,4(s，2H)，3,55(q，2H)，3,65(dd，2H)，5,1(s，2H)，7,3(s，5H)，7,4(bs，1H)，7,45(d，2H)，7,6(d，2H).
14：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)丙酸乙酯(中间体B14)
原料：3-氨基-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)丙酸乙酯盐酸盐
产率＝48％
15：3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)丙酸乙酯(中间体B15)
原料：3-氨基-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)丙酸苄酯甲苯磺酸盐
产率＝48％
实施例1
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(CRL42656)
将在150ml乙醇中含有中间体B1、3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(6.2g，17.3mmol)、三乙胺(3.8g，37.6mmol)和盐酸羟胺(2.5g，6mmol)的混合物加热回流3小时。冷却后过滤，用乙醇清洗，真空干燥，得到5.2g白色结晶。
产率＝77％
1H-RMN(200MHz，CD3OD)：δ1,25(t，3H)，2,55(t，2H)，3,45(t，2H)，3,58(dd，2H)，3,72(dd，2H)，4,0(s，2H)，4,1(m，4H)，7,0(d，2H)，7,6(d，2H).
MS-Cl m/z：392(M+H)+.
用实施例1所述方法制备以下产品：
实施例2
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸苄酯
起始物质：中间体B2
产率＝71％
1H-RMN(200MHz，DMSO-d6)：δ2,55(t，2H)，3,4(m，6H)，3,85(s，2H)，4,0(s，2H)，5,1(s，2H)，5,6(s，2H)，6,9(d，2H)，7,34(m，4H)，7,55(d，2H)，8,05(t，1H)，9,35(s，1H).
实施例3
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯(CRL42789)
起始物质：中间体B3
产率＝77％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,1(t，3H)，2,75(dd，2H)，3,4(bs，2H)，3,5(bs，2H)，3,9(s，2H)，4,0(s，4H)，5,15(q，1H)，5,65(s，2H)，6,0(s，2H)，6,85(m，5H)，7,55(d，2H)，8,4(d，1H)，9,4(s，1H).
MS-ES m/z：534(M+Na)+.
实施例4
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸苄酯
起始物质：中间体B4
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ2,8(dd，2H)，3,45(m，2H)，3,5(m，2H)，3,8(s，2H)，4,0(s，2H)，5,0(s，2H)，5,1(q，1H)，5,6(s，2H)，6,0(s，2H)，6,8(dd，2H)，6,9(m，3H)，7,3(m，5H)，7,55(d，2H)，8,5(d，1H)，9,4(s，1H).
实施例5
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(吡啶基)丙酸乙酯(CRL42770)
起始物质：中间体B5
产率＝72％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,15(t，3H)，3,0(d，2H)，3,45(bs，2H)，3,65(bs，2H)，4,0(s，2H)，4,05(q，2H)，4,1(s，2H)，5,4(q，1H)，7,0(d，2H)，7,7(d，2H)，8,1(dd，1H)，8,6(bs，1H)，8,65(d，1H)，8,8(d，1H)，8,95(s，1H)，9,15(bs，1H)，9,25(d，1H).
MS-ES m/z：469(M+H)+.
实施例6
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(吡啶基)丙酸苄酯
起始物质：中间体B6
产率＝57％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ2,9(d，2H)，3,5(m，4H)，3,85(s，2H)，4,0(s，2H)，5,0(s，2H)，5,25(q，1H)，5,6(bs，2H)，6,85(d，2H)，7,3(m，6H)，7,5(d，2H)，7,7(d，1H)，8,4(d，1H)，8,5(s，1H)，8,6(d，1H)，9,3(s，1H).
实施例7
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-苯基戊酸乙酯(CRL42903)
起始物质：中间体B7
产率＝73％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,2(t，3H)，1,75(m，2H)，2,45～2,7(m，4H)，3,5(dd，4H)，3,85(s，2H)，4,1(m，5H)，5,7(s，2H)，6,9(d，2H)，7,2(m，3H)，7,25(t，2H)，7,6(d，2H)，7,95(d，1H)，9,2(s，1H).
MS-ES m/z：518(M+Na)+.
实施例8
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-环己基戊酸乙酯(CRL42933)
起始物质：中间体B8
产率＝72％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ0,9(m，2H)，1,1(m，3H)，1,15(t，3H)，1,35(m，1H)，1,6(m，5H)，2,3(dd，1H)，2,5(dd，1H)，3,5(m，2H)，3,6(m，2H)，4,0(m，7H)，6,95(d，2H)，7,6(d，2H)，7,8(d，1H)，9,4(s，1H).
MS-ES m/z：496(M+Na)+.
实施例9
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-甲基己酸乙酯(CRL42935)
起始物质：中间体B9
产率＝40％(两步产率)
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ0,9(t，6H)，1,17(t，3H)，1,20(m，1H)，1,4(m，1H)，1,6(m，1H)，2,4(d，2H)，3,4(m，2H)，3,5(m，2H)，3,8(s，2H)，4,0(d，2H)，4,1(q，2H)，4,18(m，1H)，5,65(s，2H)，6,92(d，2H)，7,5(d，2H)，7,8(d，1H)，9,35(s，1H).
MS-ES m/z：470(M+Na)+.
实施例10
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-4，4-二甲基戊酸乙酯(CRL42963)
起始物质：中间体B10
产率＝39％(两步)
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ0,85(s，9H)，1,20(t，3H)，2,25(dd，1H)，2,6(dd，1H)，3,45(m，2H)，3,5(m，2H)，3,85(s，2H)，4,05(m，5H)，5,7(s，2H)，6,95(d，2H)，7,6(d，2H)，7,85(d，1H)，9,4(s，1H).
MS-ES m/z：470(M+Na)+.
实施例11
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-4-甲基戊酸乙酯(CRL42965)
起始物质：中间体B11
产率＝36％(对于两步而言)
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ0,85(d，6H)，1,2(t，3H)，1,75(m，1H)，2,4(dd，1H)，2,55(dd，1H)，3,45(m，2H)，3,55(m，2H)，3,8(s，2H)，4,1(m，5H)，5,7(s，2H)，6,95(d，2H)，7,6(d，2H)，7,85(d，1H)，9,45(s，1H).
MS-ES m/z：456(M+Na)+.
实施例12
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(CRL42655)
将在200ml乙醇中含有中间体B12、3-{2-[(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(4.96g，13.9mmol)、三乙胺(2.9g，28.7mmol)和盐酸羟胺(2g，28.8mmol)的溶液加热回流4小时，真空除去溶剂。加入约30ml水，用氯化钠使溶液饱和。将所得混合物过滤，用冷水清洗，真空干燥，得到3g淡棕色固体。
产率＝55％
1H-RMN(200MHz，DMSO-d6)：δ1,10(t，3H)，2,75(t，2H)，3,0(s，2H)，3,2(s，2H)，3,25(m，4H)，3,65(t，2H)，4,0(q，2H)，5,75(bs，2H)，7,25(d，2H)，7,6(d，2H)，7,95(bs，1H)，9,5(s，1H).
MS-ES m/z：392(M+H)+.
用实施例12所述方法合成下述产物：
实施例13
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸苄酯
起始物质：中间体B13
产率＝86％
实施例14
3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯(CRL42838)
起始物质：中间体B14
产率＝71％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,1(t，3H)，2,8(m，4H)，3,1(q，2H)，3,35(s，2H)，3,75(t，2H)，4,0(q，2H)，5,2(q，1H)，5,8(s，2H)，6,0(s，2H)，6,8(dd，2H)，7,0(s，1H)，7,3(d，2H)，7,55(d，2H)，8,4(d，1H)，9,65(s，1H).
MS-ES m/z：534(M+Na)+.
实施例15
3-{[2-(4-{4-氨基(羟基亚氨基)苯基}-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸苄酯
起始物质：中间体B15
产率＝92％
实施例16
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯乙酸盐(CRL 42673)
将3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯(实施例1)(2.88g，7.36mmol)溶解在100ml乙酸中，加入乙酸酐(1.5g，14.7mmol)和0.5g 10％钯炭。在50psi压力在室温进行氢化3小时。将所得混合物过滤，在真空下蒸发至干，得到粉末，加入乙醚，将所得的混悬物过滤，得到2.8g淡粉色粉末，将其溶解于100ml水，用活性炭处理，过滤。将滤液冻干，得到2.5g淡棕色固体。
产率＝78％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,3(t，3H)，1,8(s 3H)，3,4(dd，2H)，3,6(t，2H)，3,8(t，2H)，4,0(d，4H)，4,05(q，2H)，7,2(d，2H)，7,85(d，2H)，8,25(bs，1H).
MS-ES m/z：376(M+H)+.
用实施例16所述方法制备以下产品(对于实施例17，19，28和30的化合物，要将乙酸盐转化成盐酸盐)。
实施例17
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸盐酸盐(CRL42674)
起始物质：实施例2
产率＝88％
1H-RMN(200MHz，DMSO-d6)：δ2,35(t，2H)，3,25(dd，2H)，3,35～3,7(m，4H)，4,0(d，4H)，7,0(d，2H)，7,8(d，2H)，8,1(bs，1H)，8,85(bd，2H)，9,05(bs，2H).
MS-ES m/z：348(M+H)+.
实施例18
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯乙酸盐(CRL42827)
起始物质：实施例3
产率＝68％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,1(t，3H)，1,7(s，3H)，2,75(dd，2H)，3,5(t，2H)，3,7(t，2H)，4,0(m，6H)，5,2(q，1H)，6,0(s，2H)，6,8(dd，1H)，6,85(d，1H)，6,9(s，1H)，7,0(d，2H)，7,75(d，2H)，8,55(d，1H).
MS-ES m/z：496(M+H)+.
实施例19
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}3-(1，3，-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸盐酸盐(CRL42788)
起始物质：实施例4
产率＝47％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ2,65(t，2H)，3,5(bs，2H)，3,7(bs，2H)，4,05(d，4H)，5,2(q，1H)，6,0(s，2H)，6,75(d，1H)，6,8(d，1H)，6,9(s，1H)，7,05(d，2H)，7,8(d，2H)，8,7(d，1H)，9,0(bs，2H)，9,1(bs，2H)，12,3(bs，1H).
MS-Cl m/z：468(M+H)+.
实施例20
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(吡啶基)丙酸乙酯乙酸盐(CRL42828)
起始物质：实施例5
产率＝75％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,1(t，3H)，1,75(bs，3H)，2,9(d，2H)，3,45(bs，2H)，3,7(bs，2H)，4,0(m，6H)，5,2(q，1H)，7,0(d，2H)，7,4(t，1H)，7,8(bd，3H)，8,45(bs，1H)，8,5(bs，1H)，8,8(bd，1H).
MS-ES m/z：453(M+H)+.
实施例21
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(吡啶基)丙酸乙酸盐(CRL42799)
起始物质：实施例6
产率＝67％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,9(s，6H)，2,65(bs，2H)，3,5(bs，2H)，3,7(bs，2H)，3,9(d，1H)，4,05(s，2H)，4,2(d，1H)，5,2(bs，1H)，6,9(d，2H)，7,3(dd，1H)，7,7(d，2H)，7,75(d，1H)，8,4(bs，2H)，8,55(s，1H)，9,4(bd，1H)，11,1(bs，2H).
MS-Cl m/z：425(M+H)+.
实施例22
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-苯基戊酸酯乙酸乙盐(CRL42904)
起始物质：实施例7
产率＝70％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,1 5(t，3H)，1,73(s，3H)，1,74(m，2H)，2,45(m，2H)，2,6(m，2H)，3,5(m，2H)，3,7(m，2H)，4,0(m，7H)，7,05(d，2H)，7,2(m，3H)，7,26(t，2H)，7,75(d，2H)，8,0(d，1H).
MS-ES m/z：480(M+H)+.
实施例23
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-环己基丙酸乙酯乙酸盐(CRL42932)
起始物质：实施例8
产率＝62％
1H-RMN(400MHz，D2O)：δ1,05(m，2H)，1,25(m，3H)，1,3(t，3H)，1,5(m，1H)，1,75(m，5H)，2,0(s，3H)，2,55(dd，1H)，2,8(dd，1H)，3,68(m，2H)，3,85(m，2H)，4,2(m，7H)，7,12(d，2H)，7,8(d，2H).
MS-ES m/z：458(M+H)+.
实施例24
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-甲基己酸乙酯乙酸盐(CRL42934)
起始物质：实施例9
产率＝74％
1H-RMN(400MHz，D2O)：δ1,1 5(t，3H)，1,73(s，3H)，1,74(m，2H)，2,45(m，2H)，2,6(m，2H)，3,5(m，2H)，3,7(m，2H)，4,0(m，7H)，7,05(d，2H)，7,2(m，3H)，7,26(t，2H)，7,75(d，2H)，8,0(d，1H).
MS-ES m/z：432(M+H)+.
实施例25
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-4，4-二甲基戊酸乙酯乙酸盐(CRL42964)
起始物质：实施例10
产率＝74％
1H-RMN(400MHz，D2O)：δ1,0(s，9H)，1,35(t，3H)，2,05(s，3H)，2,5(dd，1H)，2,85(dd，1H)，3,7(m，2H)，3,85(m，2H)，4,2(m，7H)，7,15(d，2H)，7,8(d，2H).
MS-ES m/z：432(M+H)+.
实施例26
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-4-甲基戊酸乙酯乙酸盐(CRL42966)
起始物质：实施例11
产率＝100％
1H-RMN(400MHz，D2O)：δ1,0(t，6H)，1,35(t，3H)，1,9(m，1H)，2,0(s，3H)，2,55(dd，1H)，2,8(dd，1H)，3,7(m，2H)，3,8(m，1H)，4,2(m，7H)，7,1(d，2H)，7,8(d，2H).
MS-ES m/z：418(M+H)+.
实施例27
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯乙酸盐(CRL42672)
起始物质：实施例12
产率＝53％
1H-RMN(200MHz，DMSO-d6)：δ1,2(t，3H)，1,75(s，3H)，2,5(s，2H)，2；85(s，2H)，3,3(s，4H)，3,8(s，2H)，4,05(d，2H)，7,6(d，2H)，7,8(d，2H)，8,1(s，1H).
实施例28
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸盐酸盐(CRL42675)
起始物质：实施例13
产率＝70％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ2,25(bs 2H)，2,5(s，2H)，2,8(bs，2H)，3,1(s，2H)，3,3(m，2H)，3,8(bs，2H)，7,55(d，2H)，7,65(d，2H)，8,2(bs，1H)，8,9(bs，1H).
MS-ES m/z：370(M+Na)+.
实施例29
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯乙酸盐(CRL42837)
起始物质：实施例14
产率＝80％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,1(t，3H)，1,75(bs，3H)，2,8(m，4H)，3,1(q，2H)，3,3(s，2H)，3,75(bs，2H)，4,0(q，2H)，5,2(q，1H)，6,0(s，2H)，6,75(m，2H)，6,9(s，1H)，7,55(d，2H)，7,8(d，2H)，8,45(d，1H).
MS-ES m/z：496(M+H)+.
实施例30
3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-3-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸盐酸盐(CRL42839)
起始物质：实施例15
产率＝76％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ2,75(m，2H)，3,65(bs，2H)，4,1(m，6H)，5,2(q，1H)，5,95(s，2H)，6,8(m，2H)，7,0(s，1H)，7,6(d，2H)，7,9(d，2H)，9,25(s，3H)，9,45(s，2H).
MS-ES m/z：468(M+H)+.
实施例31
3-({2-[4-(4-{氨基[(乙氧羰基)亚氨基]甲基}苯基)-2-氧哌嗪基]乙酰基}氨基)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯(CRL42960)
通过加入2N盐酸HCl溶液，然后过滤，将实施例18的产物转化成盐酸盐。
在5℃，依次向如此得到的盐酸盐(2.2g，4.1mmol)在50ml DMF中的溶液中加入三乙胺(1.1g，11mmol)和氯甲酸乙酯(0.54g，5mmol)。在室温持续搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯，用水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥。经过硅胶色谱后得到1.3g淡黄色固体(10/1乙酸乙酯/甲醇)。
产率＝55％
1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ1,3(t，3H)，1,5(t，3H)，2,9(dq，2H)，3,75(bs，4H)，4,2(m，6H)，4,4(q，2H)，5,45(m，1H)，6,05(d，2H)，6,9(m，5H)，7,55(d，1H)，8,0(d，2H)，9,75(bs，1H).
MS-ES m/z：590(M+Na)+
实施例32
3-{[2-(4-{4-[亚氨基(哌啶子基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-苯基戊酸乙酯(CRL43101)
在5℃，向3-{[2-(4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-苯基戊酸乙酯(中间体B7)(3.3g，7.1mmol)的5ml乙醇混合物中加入60ml 4N乙酸乙酯盐酸溶液。室温持续搅拌40小时。将混合物蒸发至干，得到淡黄色固体。
在以上所得亚氨酸盐(2.1g，3.8mmol)在10ml乙醇和50ml乙酸乙酯的悬浮液中，加入哌啶(2.6g，30.6mmol)。室温搅拌24小时后，将混合物过滤。将粗产品在乙酸乙酯和乙醇的混合物中重结晶，得到0.7g淡棕色固体。
产率＝65％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,15(t，3H)，1,7(m，8H)，2,5(m，3H)，2,6(m，1H)，3,45(m，1H)，3,50(bs，4H)，3,70(bs，4H)，4,05(m，6H)，7,1(d，2H)，7,2(m，3H)，7,25(d，2H)，7,45(d，2H)，8,15(d，1H)，9,2(bs，2H).
MS-ES m/z：548(M+H)+
用实施例32所述方法制备以下产品：
实施例33
3-{[2-(4-{4-[亚氨基(吗啉代)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-苯基戊酸乙酯(CRL43102)
起始物质：中间体B7和吗啉
产率＝56％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,15(t，3H)，1,7(m，2H)，2,5(m，3H)，2,6(m，1H)，3,50(bs，4H)，3,70(m，8H)，4,05(m，7H)，7,1(d，2H)，7,2(m，3H)，7,25(d，2H)，7,50(d，2H)，8,15(d，1H)，9,4(bs，2H).
MS-ES m/z：550(M+H)+
实施例34
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[2-(4-{4-[亚氨基(哌啶子基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯盐酸盐(CRL43103)
起始物质：中间体B3和哌啶
产率＝61％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,15(t，3H)，1,65(bs，6H)，2,75(m，2H)，3,45(m，4H)，3,55(m，2H)，3,65(bs，2H)，4,00(m，6H)，5,15(q，1H)，6,00(s，2H)，6,8(d，1H)，6,85(d，1H)，6,95(s，1H)，7,05(d，2H)，7,45(d，2H)，8,7(d，1H)，9,15(bs，2H).
MS-ES m/z：564(M+H)+
实施例35
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[2-(4-{4-[亚氨基(吗啉代)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯盐酸盐(CRL43104)
起始物质：中间体B3和吗啉
产率＝65％
1H-RMN(400MHz，DMSO-d6)：δ1,15(t，3H)，2,75(m，2H)，3,45(m，4H)，3,65(m，4H)，3,8(bs，4H)，4,00(m，6H)，5,15(q，1H)，6,00(s，2H)，6,75(d，1H)，6,80(d，1H)，6,90(s，1H)，7,05(d，2H)，7,45(d，2H)，8,65(d，1H)，9,30(bs，1H)，9,35(bs，1H).
MS-ES m/z：566(M+H)+
在体外研究式I化合物对血小板聚集的抑制活性，即在标准条件下，通过将各种浓度化合物的溶液与从全血样品中分离出的新鲜血小板直接接触，全血样品取自未接受任何会干扰血液凝固的物质或药物的实验室动物(豚鼠)和健康人受试者。也从体内/体外进行了抗血小板凝固活性的研究，即在给豚鼠施用本申请要求保护的物质后，测定被吸收并进入血液循环的试验产品的抗凝聚作用的强度和持续时间。
                    1.体外药理学研究
                1.1对豚鼠的血小板进行研究
通过心内穿刺从雄性Dunkin-Hartley豚鼠(体重约330g)取得血液，以每0.5ml柠檬酸三钠(水溶液的浓度：1.55％)对4.5ml血液的比率以免发生任何凝结。通过在150g将全血的试管离心15分钟得到富血小板血浆(PRP)。
收集PRP在池中。用Coulter ZM血液研究自动装置对这些池中所含的血小板计数：如果需要，进行稀释以使血浆中血小板的浓度在200000和400000血小板/mm3之间。同时，通过在1500g离心15分钟用这些池中其他样品制备贫血小板血浆(PPP)。
通过向1体积PRP中加入胶原溶液(1μg/ml)进行血小板聚集的动力学研究，使用Chrono-log公司的聚集计数器(490-D1或560 VS)，其使用血栓形成光学检测器。
通过向PRP池中的样品中加入一定体积溶剂(对照参比)和增加的浓度：1.5×10-8M、7×10-8M、1.5×10-7M、3×10-7M、7×10-7M、1.5×10-6M和7×10-5M的化合物测定50％抑制浓度(IC50)。在搅拌条件下在37℃经过3分钟的接触后测定聚集抑制作用。
                  1.2对人血小板的研究
通过穿刺肘弯静脉，从10个同年龄健康人受试者组取得静脉血，将其收集在含有0.129M柠檬酸钠水溶液的玻璃试管中(每1体积柠檬酸盐溶液对应9体积血液)。首先在20℃和100g离心15分钟以得到富血小板血浆(PRP)；移出此PRP后，将此试管在2000g再次离心15分钟，以便取得贫血小板血浆(PPP)。
对于每个确定的PRP样品，用Coulter ZM计数器对血小板计数。然后采用每个样品以下列方式研究对血小板聚集的抑制作用的变化：随着在10-8M～10-5M范围内被加入化合物的浓度升高(化合物的浓度例如为10-8M，5×10-7M，3×10-7M，10-7M，8×10-6M，4×10-6M，2×10-6M，10-6M，5×10-5M，10-5M)，加入来自Coultronics的Chromo-par Reagent胶原葡萄糖溶液(在5μg/ml浓度使用)引发血小板聚集。预先制备每个化合物的10-3M水溶液。用一对照实验检验在每个测定系列中溶剂对血小板聚集可能产生的作用(参比值)，在搅拌下，在37℃接触3分钟后测定血小板聚集。
从测定的每个化合物的各个浓度的血小板聚集抑制百分率，计算50％抑制浓度(IC50)。
              2.对豚鼠进行的体内/体外药理学研究
用与上述同样的豚鼠(Dunkin-Hartley种系)评价化合物的抗血小板聚集活性。在禁食一天的豚鼠取血前1h，2h，4h，6h，8h或12h，通过胃的途径(g.r.)以150mg/kg-10mg/kg剂量范围内给药各种产品和各种赋形剂(5ml/kg)。对动物进行随机治疗。
在与上述进行体外研究的同样条件下取血并处理血液。
从每个实验浓度测得的抑制血小板聚集的结果，能够计算每个试验产品的IC50浓度、抑制作用的动力学及其作用的持续时间。
抑制胶原引起的血小板聚集的研究结果收集于下表：
实施例   化合物CRL 体外的IC50(M)     g.r.抑制百分率％豚鼠体内实验d＝150mg/kg
    豚鼠   人     -1h     -2h
  1   42656   ＞10-3   -     -72     -73
  16   42673   3.8×10-6   -     -75     -73
  17   42674   4.8×10-6   5.2×10-6     -43     -38
  27   42672   3.8×10-5   -     -8     -9
  28   42675   1.6×10-5   1.4×10-6     -28     -23
  5   42770   1.0×10-4   -     -72     -75
  19   42788   1.5×10-7   3.4×10-7     -69     -78
  3   42789   UD   UD     -72     -69
  21   42799   1.6×10-7   8.6×10-7     -78     -79
  18   42827   2.0×10-7   8.1×10-5     -70     -69
  20   42828   6.3×10-7   2.8×10-5     -65     -64
  30   42839   1.5×10-5   1.2×10-6     -14     -17
  22   42904   5.1×10-7   7.1×10-5     -     -
  23   42932   4.6×10-5   -     -     -
  24   42934   4.6×10-6   -     -     -
  25   42964   4.4×10-4   -     -     -
  26   42966   4.5×10-6   -     -     -
  32   43101   2.4×10-6   -     -     -
  33   43102   6.5×10-7   -     -     -
  34   43103   9.9×10-7   -     -     -
  35   43104   4.7×10-7   -     -     -
UD：不能测得(产品不溶)
-：不能得到的数据
某些化合物在明显地更低剂量下呈现抑制血小板聚集的活性。例如在聚集试验前1和2小时通过口服剂量(经胃途径)10mg/kg给药CRL42789、CRL42788和CRL42903治疗的豚鼠体内实验得到的抗聚集作用分别是69％和72％(CRL42789)、57％和24％(CRL42788)或72％(CRL42903给药1小时)。
因此本发明还涉及含有有效量式(I)化合物或它与药学可接受的酸形成的盐的药物组合物。
本发明尤其涉及用于抑制血小板聚集的含有有效量这些化合物的组合物。
本发明还涉及：
-用于抑制哺乳动物体内血纤维蛋白原结合到血小板上的方法，其中包括向哺乳动物给药有效量一种此类化合物，
-用于抑制患者体内血小板聚集的方法，其中包括向病人给药有效量一种此类化合物，
-用于治疗患者体内血栓的方法，其中包括向患者给药有效量一种此类化合物，
-防止患者体内血栓形成可能性的方法，其中包括向患者给药有效量一种此类化合物，
尤其可以在以下领域使用式(I)化合物：
i)在心脏手术(冠脉搭桥)或介入心脏病学(经腔经皮血管成形术，动脉内膜切除术，插入移植片固定模)过程中快速抑制动脉形成血栓的危险：在这些情况下，将这些化合物加入到已知的动脉形成血栓的危险的预防治疗中；在介入之前开始口服乙酰水杨酸(150-500mg/天口服)，然后连续给药；在介入过程中静脉内输入非分馏的(non-fractionate)肝素，然后持续48-96小时。可以在给药阿司匹林时口服式I化合物(0.5-1.5mg/kg)，或在与或不与快速浓注结合的条件下进行静脉输入(0.25-1mg/kg/24小时)。48小时后，如果治疗是静脉给药，将代之以口服给药(0.25-10mg/kg，分成两次间隔12小时给药)以便于医院护理，然后进行非卧床治疗。
ii)第二，对于显示出不稳定心绞痛或心肌梗塞发作的患者体内动脉血栓危险的预防：在这些情况下，本申请要求保护的化合物呈现出优良的生物利用率，即迅速地获得有效的循环浓度的可能性，其原因在于在病人出现动脉血栓的期间口服使用本申请要求保护的药品能够抑制血纤维蛋白原与血小板结合。在这些情况下，可以按每天1-3次口服的频率有益地给药这些化合物，由于其高的生物利用率和长的作用持续时间，其剂量选择在0.5-10mg/kg范围内。
含有一种本申请所述的活性成分的药物组合物含有呈碱或药用盐或含有一种或多种在口服给药后在体内被释出的保护官能团的前药形式的活性物质。这些药物组合物结合本领域技术人员已知的制备辅剂或载体。后者选自药典确定的制药辅剂。用于制备口服药剂的辅剂的例子有：淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、乳糖、果胶、聚乙二醇等。可以使用的剂型选自以下可能的剂型：分层或不分层的片剂、胶囊、锭剂、颗粒剂、粉剂。根据所治疗的病理学特点和每个病人的形态，日口服剂量为0.02-50mg/kg/日，有规律地间隔1～3次以保证占领血小板GpIIb/IIIa受体的有效水平。通过静脉内途径，设计用于急性期治疗的药物剂型以便根据后续治疗的即时安排为了最有效地抑制血小板聚集采用独立的剂量。在此情况下，冷冻干燥产品和即用输入液能够在0.01mg/kg/天-20mg/kg/天范国内独立地变更剂量。

Claims (9)

1.通式(I)的化合物：
其中
R1选自氢、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)；
R2选自氢、羟基和脒基的保护基团，所述脒基的保护基团选自乙氧羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基和叔丁氧基羰基；
R3选自：
-氢，
-C1-C5烷基、C3-C12单或二环环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基，任选地，这些基团可以被选自卤素和羟基的基团取代，
-单-、二-或三环C6-C14芳基，
-选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吡嗪基的杂芳基，
-苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基，和3，4-亚甲二氧苄基，
R4和R5分别独立地选自氢、C1-C5烷基，或共同与氮原子形成选自哌啶基或吗啉基的基团，
芳基或杂芳基可以用一或多个分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、硝基、其中R是C1-C4烷基的基团-COOR、-CH2COOR和-O-CH2-COOR取代，
桥氧基处在哌嗪的2或3位；
和以上化合物与药学可接受的酸形成的加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中它们选自3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯，3-{[2-(4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-5-苯基)戊酸乙酯，3-{[2-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-氧哌嗪基)乙酰基]氨基}-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸及其与药学可接受的酸形成的加成盐。
3.权利要求1的通式I化合物的制备方法，其特征在于
a)用下式的酸
Figure C998087030003C1
其中Z是以下基团的前体基团
Figure C998087030003C2
与以下通式的胺反应
Figure C998087030003C3
其中R′1是C1-C4烷基或苯基(C1-C4烷基)，产生下式的化合物：
Figure C998087030004C1
b)将基团Z转化成下式的基团：
c)任选地，将基团R′1转化成氢原子，
其中R2-R5如权利要求1中所定义。
4.具有抗血栓形成作用的组合物，其中含有权利要求1或2的化合物作为活性成分。
5.权利要求1或2的化合物在制备抗血栓形成的药物中的用途。
6.权利要求1或2的化合物在制备用于抑制哺乳动物体内血纤维蛋白原连接到血小板上的药物中的用途。
7.权利要求1或2的化合物在制备用于抑制患者体内血小板聚集的药物中的用途。
8.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗患者体内血栓的药物中的用途。
9.权利要求1或2的化合物在制备用于预防患者体内血栓形成危险药物中的用途。
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