CN1918133A - 用于治疗或者预防炎症性疾病的α4整联蛋白介导的细胞粘附抑制剂 - Google Patents

用于治疗或者预防炎症性疾病的α4整联蛋白介导的细胞粘附抑制剂 Download PDF

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CN1918133A CNA2005800044738A CN200580004473A CN1918133A CN 1918133 A CN1918133 A CN 1918133A CN A2005800044738 A CNA2005800044738 A CN A2005800044738A CN 200580004473 A CN200580004473 A CN 200580004473A CN 1918133 A CN1918133 A CN 1918133A
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R·W·沃德
J·威瑟林顿
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物、其制备方法、包括其的组合物及其在治疗或者预防能够通过抑制细胞粘附进行调节的疾病中的应用。

Description

用于治疗或者预防炎症性疾病的α4整联蛋白介导的 细胞粘附抑制剂
技术领域
本发明涉及新的化合物、其制备方法、包括其的组合物及其在治疗或者预防能够通过抑制细胞粘附进行调节的疾病中的应用。更特别地，本发明涉及新的抑制α4整联蛋白介导的细胞粘附的杂环化合物并且据信它们可用于治疗或预防炎症性疾病。
背景技术
在白细胞和内皮细胞之间的多种粘附互相作用或细胞外基质蛋白在调节免疫和炎症中是关键的因子。白细胞在炎症部位从脉管系统移动出来的最早期事件包括白细胞滚动(rolling)，随后是整联蛋白亲合力改变，这导致随后的牢固粘附(综述参见Butcher，Cell 67：1033-1036(1991)；Harlan，Blood 3：513-525(1985)；Hemler，Annu.Rev.Immunol.8：365-400(1990)；Osborn，Cell 62：3-6(1990)；Shimizu等人，Immunol.Rev.114：109-143(1990)；Springer，Nature 346：425-434(1990)；和Springer，Cell 76：301-314(1994))。响应趋化因子，白细胞移动通过两个相邻的内皮细胞并进入组织内，所述组织部分地由细胞外基质蛋白纤连蛋白(FN)(参见Wayner等人，J.Cell Biol.105：1873-1884(1987))和胶原蛋白(CN)(参见Bornstein等人，Ann.Rev.Biochem.49：957-1003(1980)；和Miller，Chemistry of the collages and theirdistribution，于″Extracellular Matrix Biochemistry″，K.A.Piez和A.H.Reddi，编辑，Elsevier，Amsterdam，41-78(1983))组成。参与这些粘附反应的重要识别分子属于整联蛋白基因超家族(综述参见Hemler，Annu.Rev.Immunol.8：365-400(1990)；Hynes，Cell 48：549-554(1987)；Shimizu等人，Immunol.Rev.114：109-143(1990)；和Springer，Nature346：425-434(1990))。
整联蛋白是由非共价结合的亚单位(称作α和β亚单位)组成的杂二聚体。目前为止，已经识别了8种整联蛋白β亚单位，其可与18种不同的α亚单位结合形成24种不同的整联蛋白(参见Hynes，Cell110：673-687(2002))。
α4β1整联蛋白，又称VLA-4(极迟抗原-4)，在白细胞(包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的表面上组成型表达(参见Hemler等人，J.Bio.Chem.262：11478-11485(1987)；和Bochner等人，J.Exp.Med.173：1553-1556(1991))。据报道，VLA-4存在于脓毒病患者的嗜中性粒细胞上(参见lbbotson等人，Nature Med.7：465-470(2001))。VLA-4与活化的内皮细胞上的血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)结合，引起白细胞外渗(Elices等人，Cell 60：577-584(1990))。当细胞已到达血管外空间时，VLA-4可与连接片段1(CS-1)结合，所述连接片段1是FN A链的可变剪接区域(Wayne等人，J.Cell Biol 109：1321-1330(1989))。另外，已知VLA-4与骨桥蛋白结合，所述骨桥蛋白是在动脉硬化斑块中经过正调节的蛋白质(参见Bayless等人，J.Cell Science 111：1165-1174(1998))。
专利申请PCT/JP03/10119公开了一系列吡啶酮类化合物，它们抑制α4整联蛋白介导的细胞粘附并且可用于治疗慢性炎症性疾病。
发明内容
目前发现了也可抑制α4整联蛋白介导的细胞粘附的一系列新的化合物。因此，本发明在第一方面提供了式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物：
其中：
A、B和D独立地为芳基或杂芳基；
R1、R2和R3独立地为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基、CF3、OCF3、硝基、C1-6烷硫基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷酰基、酰胺基、单-或二-C1-6烷基酰胺基、-NHCOR9或-NHSO2R9{其中R9为C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基(任选被最多三个选自以下的基团取代：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、苯基和CF3)}或为基团-E-(CH2)1-6NRxRy(其中E为单键或-OCH2-，Rx和Ry独立地为氢、C1-6烷基或组合在一起形成5-7元杂环)；
R4和R4′独立地为氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
V为O、S、NH、N-C1-6烷基、NNO2或NCN；
W、X、Y和Z独立地为C、CH或N，条件是X、Y和Z中的至少一个为N；
L为-(CH2)q-或-(CH2)q′O-，其中q为0、1、2或3，q′为2或3；
J为：
(i)基团-CR5＝CR6-，其中R5和R6独立地为氢或C1-6烷基；
(ii)基团-CHR7-CHR8-，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、基团-NHCOR9或-NHSO2R9(其中R9的定义同上)、或为基团-(CH2)1-6NRxRy(其中Rx和Ry的定义同上)；
(iii)单键；
(iv)-CHR6，其中R6的定义同上；或
(v)基团-O-CHR10-、-NR11-CHR10-或-CR12R13-CHR10-，其中R10和R11独立地为氢或C1-6烷基，R12和R13独立地为C1-6烷基，或R12和R13组合在一起形成C3-7环烷基或5-7元杂环；
m、n和p独立地为0、1、2或3；和
t为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供式(I′)的化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure A20058000447300111
其中R1-R4、m、n、p、t、A、B、D、L、J、V、W、X、Y和Z的定义同式(I)。
式(I)化合物的特别优选的子类为下式(Ia)的化合物或其药学可接受的衍生物：
其中：
R1-R4、R4′、L、J、X、Y、Z、m、n、p和t的定义同式(I)。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ia′)的化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure A20058000447300121
其中：
R1-R4、L、J、X、Y、Z、m、n、p和t的定义同式(I)。
除非另有说明，在本说明书的全文中：
术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的基团；
术语“C1-6烷基”是指包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基的基团或部分基团；该基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
术语“芳基”是指苯基和萘基(萘-1-基和萘-2-基)；
术语“杂芳基”是指含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环或苯并稠和芳香环。所述芳香环的适当的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、异噻唑基、异唑基、噻二唑基、吡啶酮基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、和吡啶基。所述苯并稠和芳香环的适当的例子包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并唑基；
术语“5-7元杂环”是指包括1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香杂环。所述环的适当的例子包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基等。杂环任选被C1-6烷基取代；
术语“C1-6烷氧基”是指其中氧原子与上述的烷基结合的基团或部分基团；该基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基或己氧基；
术语“C1-6烷酰基”是指通过从C1-6羧酸的羧基上除去“OH”基形成的基团；该基团的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；
术语“C3-7环烷基”是指环状C3-7烷基；该基团的适当的例子包括环己基或环戊基。
实施本发明的最佳方式
当A、B和/或D为芳基时，优选的基团为苯基。当A、B和/或D为杂芳基时，优选的基团为吡啶基。
适当地，A为苯基或吡啶基。
适当地，B为苯基。
适当地，D为苯基或吡啶基。
适当地，R1、R2和R3独立地为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基、CF3、硝基、C1-6烷硫基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷酰基、酰胺基、单-或二-C1-6烷基酰胺基、-NHCOR9或-NHSO2R9{其中R9为C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基(任选被最多三个选自以下的基团取代：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、苯基或CF3)}或为基团-E-(CH2)1-6NRxRy(其中E为单键或-OCH2-，Rx和Ry独立地为氢、C1-6烷基，或组合在一起形成包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基在内的环，其中该环任选被C1-6烷基取代)。
优选地，R1、R2和R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基和CF3。
当m、n或p不是0时，优选的R1、R2和R3基团各自包括C1-6烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟或氯)或C1-6烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)。
当m、n或p为2或3时，基团R1、R2和R3各自可相同或不同。
优选地，V为O。
优选地，含有W、X、Y、Z的环如下所示：
Figure A20058000447300131
其中与羰基相邻的环氮原子与基团L连接。
适当地，R4和R4′独立地为氢、C1-6烷基或卤素。优选地，R4为氢。
适当地，L为-(CH2)q-，其中q为0、1、2或3。优选地，L为-CH2-。
适当地，J为：
(i)基团-CR5＝CR6-，其中R5和R6独立地为氢或C1-6烷基；
(ii)基团-CHR7-CHR8-，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、异噻唑基、异唑基、噻二唑基、吡啶酮基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、基团-NHCOR9或-NHSO2R9(其中R9的定义同上)或为基团-(CH2)1-6NRxRy，其中Rx和Ry的定义同上；
(iii)单键；
(iv)-CHR6-，其中R6的定义同上；
(v)基团-O-CHR10-、-NR11-CHR10-或-CR12R13CHR10-，其中R10和R11独立地为氢或C1-6烷基，R12和R13独立地为C1-6烷基，或R12和R13组合在一起形成苯基、C3-7环烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基。
优选地，J为：
(i)基团-CR5＝CR6-，其中R5和R6独立地为氢或C1-6烷基；或
(ii)基团-CHR7-CHR8-，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、基团-NHCOR9或-NHSO2R9，其中R9的定义同上。
最优选地，J选自-CH＝CH-、-(CH2)2-和-CHR7-CH2-，其中R7为C1-6烷基(特别是甲基或乙基)。
本发明特别优选的化合物选自E1-E18(如下所述)或其药学可接受的衍生物。
可以理解，式(I)的化合物可具有一个或多个不对称碳原子并因此可作为外消旋物、外消旋混合物和单独的对映体或非对映体形式存在。所有这些异构形式，包括它们的混合物，都包括在本发明的范围内。
当本发明的化合物含有烯基或亚烯基时，还可存在顺式(Z)和反式(E)异构形式。本发明包括本发明化合物的单独的立体异构体，并且如果适当的话，包括它们的单独的互变异构形式，及它们的混合物。
非对映体或顺式和反式异构体的分离可通过常规方法诸如分级结晶、色谱法或HPLC完成。单一的立体异构形式的化合物还可酌情从相应的旋光纯的中间体制备，或通过拆分制备，诸如使用适当的手性载体对相应的外消旋物进行HPLC，或通过对由相应的外消旋物与适当的旋光活性的酸或碱反应形成的非对映异构盐进行分级结晶制备。或者，对映体的混合物的分离可通过使其与适当的手性化合物进行化学反应形成新的共价结合物质而进行分离，例如，外消旋羧酸与手性的胺或醇结合，得到非对映体混合物(分别为酰胺或酯的情况)，它们可通过常规方法如柱色谱法、HPLC或分级结晶分离。然后单一的非对映体可通过适当的化学法，如新共价键的水解分裂，转变成所需化合物的单一对映体。
本文使用的术语“药学可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何药学可接受的盐、溶剂合物、或前药如酯，其在对接受者给用时能够提供(直接或间接)本发明的化合物，或其活性代谢物或残余物。这种衍生物可由本领域的技术人员无需过度试验即可获得。尽管如此，请参见Burger的Medicinal Chemistry and Drug Discovery，5th Edition，Vol 1：Principles and Practice的教导，其被并入本文作为对所述衍生物的教导的参考文献。优选的药学可接受的衍生物为盐、溶剂合物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。特别优选的药学可接受的衍生物为盐、溶剂合物和酯。最优选的药学可接受的衍生物为盐和酯。
有机化学领域的技术人员将理解的是，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中有机化合物与溶剂反应，或从溶剂沉淀或结晶。这些复合物被称作“溶剂合物”。例如，与水形成的复合物被称作“水合物”。本发明化合物的溶剂合物包括在本发明的范围内。
本文使用的术语“前药”是指在体内，例如通过在血液中水解，转化为它的具有医疗效果的活性形式的化合物。药学可接受的前药的描述参见T.Higuchi和V.Stella的Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，和D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra的″Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the useof prodrugs″，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，其各自并入本文作为参考。
前药是任何共价结合的载体，它们当在对患者给用时在体内释放式(I)的化合物。前药通常通过对官能团进行修饰制得，修饰方式为使得该修饰基团是可裂解的，通过常规操作或体内方式实现裂解，得到母体化合物。前药包括，例如，其中羟基或胺基与任何基团结合的本发明的化合物，这些任何基团当对患者给予前药时会裂解从而形成羟基或胺基。因此，前药的代表性例子包括(但不限于)式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、和苯甲酸酯的衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况中，可使用酯，如甲酯、乙酯、双酯等。酯本身可具有活性和/或在人体体内环境下具有活性。适当的药学可接受的在体内可水解的酯基包括那些在人体内可容易地断裂从而得到母体酸或其盐的化合物。
本发明的化合物可为药学可接受的盐的形式和/或可以药学可接受盐的形式进行给用。对于适当的盐的综述参见Berge等人的J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
通常，药学可接受的盐可酌情通过使用所需的酸或碱容易地制得。盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集，或者可通过蒸发溶剂获得。
药学可接受的酸盐从形成无毒盐的酸类形成，并且该类盐的例子为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐(piruvate)、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
药学可接受的碱盐包括铵盐；碱金属盐如钠和钾的盐；碱土金属盐如钙和镁的盐；与有机碱形成的盐，该有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、和N-甲基-D-葡糖胺。
在另一方面，本发明还提供了制备式(I)化合物或其药学可接受的衍生物的方法，该方法包括使式(II)的羧酸酯衍生物水解：
Figure A20058000447300171
其中R1-R4、R4′、m、n、p、t、A、B、D、L、J、V、W、X、Y和Z的定义同式(I)，R是能够形成羧酸酯并且任选之后形成其药学可接受的衍生物的基团。
适当的R基团的例子为C1-6烷基，诸如甲基或叔丁基。水解可借助酸性或碱性介质发生。这种方法是本领域技术人员所公知的。
式(II)的化合物可通过以下任一种方法制备：
(a)使式(III)的化合物：
Figure A20058000447300172
其中R2-R4、R4′、n、p、t、A、B、L、J、R、W、X、Y和Z的定义同式(I)或式(II)，
与式(IV)的化合物反应：
其中R1、m和D的定义同式(I)，FG1和FG2含有适当的官能团，它们能够一起反应形成脲部分；或
(b)使式(V)的化合物：
其中R1、R2、R4、R4′、m、n、t、A、D、V、W、X、Y和Z的定义同式(I)或式(II)，
与式(VI)的化合物反应：
其中p、R、R3、J、B和L的定义同式(I)或式(II)，LG1为离去基团。
对于方法(a)，适当的FG1和FG2基团的适当的例子包括：
(i)FG1为-N＝C＝O且FG2为NH2；或FG1为NH2且FG2为N＝C＝O；或
(ii)FG1为NH2且FG2为NH2，与适当的脲形成试剂一起。
在方法(i)中，反应通常在惰性溶剂如二氯甲烷或乙腈中在环境温度下进行。
在方法(ii)中，反应通常在适当的脲形成试剂如羰基二咪唑或光气的存在下，在适当的溶剂中(为惰性有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷)，在环境温度或高温下，任选在碱如三乙胺或吡啶的存在下进行。
对于方法(b)，离去基团的适当的例子为卤素(特别是氯)或甲磺酸酯。反应通常在惰性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在环境温度下进行。
据信式(II)的中间体化合物是新的并构成本发明的另一方面。
式(III)、(IV)、(V)和(VI)的中间体化合物是市售的或可使用本文所述的本领域技术人员已知的方法或这些方法的类似方法制得。
本领域的技术人员将理解的是，在制备本发明的化合物的过程中，有必要和/或希望保护分子中的一个或多个敏感基团，从而防止不希望的副反应发生。用于本发明的适当的保护基为本领域技术人员公知的并且可以常规方式使用。例如，参见“Protective groups in organicsynthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts(John Wiley & Sons 1991)或″Protecting Groups″，P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。适当的氨基保护基的例子包括酰基类型的保护基(如甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)，芳香氨基甲酸酯类型的保护基(如苄氧羰基(Cbz)和取代的Cbz)，脂肪族氨基甲酸酯类型的保护基(如9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、异丙氧羰基、环己氧羰基)和烷基类型的保护基(如苄基、三苯甲基、氯代三苯甲基)。适当的氧保护基的例子可包括烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚类如四氢吡喃基或叔丁基醚；或酯，如乙酸酯。
可根据以下试验测试本发明化合物的体外生物活性。
Jurkat J6闪烁亲近测定法(SPA)
使用Jurkat J6闪烁亲近测定法测定在Jurkat J6细胞膜上表达的整联蛋白VLA-4与试验化合物的相互作用。在含有50mM HEPES、100mM NaCl和1mM MnCl2(用4M NaOH调节到pH 7.5)的试验缓冲液中，将J6细胞(1百万个细胞/孔)涂布到涂有小麦胚凝集素的SPA小珠(Amersham，1毫克/孔)上。将氚化的3H标准化合物A(1-3nM，最终试验浓度)和试验化合物溶于适当的溶剂中并在试验缓冲液中稀释(最高试验浓度为2.5μm；十点剂量反应曲线)。化合物以一式两份进行试验，应用了四个参数曲线拟合。根据Cheng & Prusoff(Biochem Pharmacol.，22(23)：3099-3108(1973))的方法计算每种化合物的平衡解离常数。数据以平均pKi表示。
标准化合物A为(2S)-3-[4-({[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}氧基)-苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}戊酰基)-氨基]丙酸钾盐，其在专利申请WO 00/37444(Glaxo Group Ltd.等人)中有述。可使用常规方法制备氚化的3H衍生物。
根据该过程测试根据本发明制备的所有实施例并且发现它们具有的pKi≥8.0。
式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物抑制α4整联蛋白介导的细胞粘附。据信α4整联蛋白介导的细胞粘附牵涉许多病况，如：类风湿性关节炎(RA)；哮喘；变应性病况，如鼻炎；成人呼吸窘迫综合征；AIDS-痴呆；阿尔茨海默氏病；心血管疾病；血栓形成或有害的血小板聚集；血栓溶解后的再阻塞；再灌注损伤；皮肤炎症性疾病，如牛皮癣、湿疹、接触性皮炎和特应性皮炎；糖尿病(如胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性糖尿病)；多发性硬化；系统性红斑狼疮(SLE)；炎症性肠病，如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(局限性回肠炎)和隐窝炎(例如在直肠结肠切除术和回肠肛门吻合术后导致)；与白细胞浸润到胃肠道有关的疾病，如乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、与血清反应阴性的关节病有关的肠病、淋巴细胞性结肠炎或胶原性结肠炎、和嗜酸细胞性胃肠炎；与白细胞浸润到其它上皮排列组织有关的疾病，所述组织如皮肤、尿路、呼吸气道、和关节滑膜；胰腺炎；乳腺炎(乳腺)；肝炎；胆囊炎；胆管炎或胆管周炎(胆管、和肝脏周围组织)；支气管炎；窦炎；肺的导致间质性纤维化的炎症性疾病，如超敏性肺炎；胶原病(在SLE和RA中)；结节病；骨质疏松症；骨关节炎；动脉粥样硬化；肿瘤性疾病，包括肿瘤性或癌性生长的转移；伤口愈合增强；某些眼病如视网膜脱离、变应性结膜炎和自身免疫葡萄膜炎；舍格伦综合征；器官移植后的排斥(慢性和急性的)；宿主抗移植物或移植物抗宿主病；内膜过度增生；动脉硬化(包括移植后的移植物动脉硬化)；术后如经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和经皮腔内动脉再疏通后的再梗塞或再狭窄；肾炎；瘤性血管生成；恶性肿瘤；多发性骨髓瘤和骨髓瘤诱发的骨吸收；脓毒病；和中枢神经系统损伤，如中风、外伤性脑损伤和脊髓损伤及梅尼埃病。
本发明的化合物可优选用于治疗或预防哮喘，变应性病况如鼻炎，炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，类风湿性关节炎，特应性皮炎，多发性硬化和器官移植后的排斥。
本发明另外提供治疗或预防其中α4整联蛋白介导的细胞粘附的抑制剂是有益的病况的方法，该方法包括对需要的患者给用安全和有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物。本发明特别提供了治疗或预防上述病况的方法。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物在医疗中，特别是在治疗或预防上述病况中的应用。
在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物在制备用于治疗或预防其中α4整联蛋白介导的细胞粘附的抑制剂是有益的病况(特别是上述病况)的药物中的应用。
本发明的化合物有可能单独给用，优选其根据标准药学实践被配制在药物组合物中。因此，本发明还提供了包括治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物与药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明另外提供包括式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物以及另一种治疗活性剂的药物组合物。
本发明进一步提供了制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种本发明的化合物与药学可接受的载体或稀释剂混合。
药物组合物可用于人和兽医学中的人和动物的用途中，并且通常会包括任一种或多种药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂。用于医疗应用的可接受的载体或稀释剂为药学领域所公知的，并且在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985)中有述。可根据预定的给药途径和标准的药学实践选择药用载体、赋形剂或稀释剂。载体或稀释剂必须在对其接受者是无害的意义上是可接受的。药学可接受的载体或稀释剂可以是，例如，粘合剂(如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮)，赋形剂(如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘氨酸)，润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅)，崩解剂(如马铃薯淀粉)，润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等等。
本发明组合物的给药(递送)途径包括但不限于以下的一种或多种：经口服(如作为片剂、胶囊，或作为可摄取的溶液)，局部，经粘膜(如作为鼻喷剂或吸入用气雾剂)，经鼻，非肠道(如通过可注射形式)，胃肠道，脊柱内，腹膜内，肌内，静脉内，子宫内，眼内，皮内，颅内，气管内，阴道内，脑室内，脑内，皮下，经眼(包括玻璃体内或房室内)，透皮，直肠，口颊，硬膜外，舌下。
例如，化合物可以片剂、胶囊、卵形剂(ovules)、酏剂、溶液或悬浮液的形式给用，它们可含有调味剂或着色剂，用于立即式、延迟式、改变式、持续式、脉冲式或控制式释放应用。片剂可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠和某些复合硅酸盐；和造粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山俞酸甘油酯和滑石。相似类型的固体组合物还可作为在胶囊中的填充物的形式使用。在这点上，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水悬浮液和/或酏剂，药物可与各种甜味剂或调味剂、色料或染料组合，与乳化剂和/或悬浮剂组合，和与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油组合，或与上述物质的组合结合使用。
本发明的化合物可使用已知的研磨法如湿法研磨进行研磨，从而得到具有适合形成片剂或其它制剂类型的粒子大小。本发明化合物的精细粉碎(纳米粒子)制剂可通过本领域的公知方法制备，例如参见国际专利申请WO 02/00196(SmithKline Beecham)。
如果本发明的化合物以非肠道给药，则这种给药途径的例子包括以下一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给予药物；和/或使用输注技术。对于非肠道给药，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，该制剂可含有其它物质，如足够的盐或葡萄糖使得溶液与血液等渗。如有必要，水溶液应当经过适当地缓冲(优选使pH为3-9)。在无菌条件下制备适当的非肠道制剂通过本领域技术人员公知的标准制药技术容易地完成。
正如指出的，本发明的化合物可以鼻内或吸入方式给药，并且可以干粉吸入器或气雾剂喷射形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器借助于适当的推进剂方便地进行递送，所述推进剂诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134AT″″)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA)(例如得自Ineos Fluor)、二氧化碳或其他适当的气体。在加压气雾剂的情况下，可通过提供阀来递送计量的量从而确定剂量单位。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可另外含有润滑剂如三油酸山梨聚糖。供吸入器或吹药器使用的药仓或药筒(例如从明胶制得)可配制为含有化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
或者，本发明的化合物可以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或者可以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、霜剂、膏剂或细粉形式进行局部施用。本发明的化合物还可以皮肤的或经皮方式给药，例如，通过使用皮肤贴片。它们还可通过肺或直肠途径给药。它们还可通过眼途径给用。对于眼部应用，化合物可配制为在等渗的、pH经调节的、无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选作为在等渗的、pH经调节的、无菌盐水中的溶液的形式，任选地结合有防腐剂如苯扎氯铵。或者，它们可配制在膏剂如矿脂中。
对于皮肤的局部施用，本发明的药物可配制为含有悬浮在或溶于例如具有一种或多种以下物质的混合物中的适当的膏剂：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，其可配制为悬浮在或溶于例如具有一种或多种以下物质的混合物中的适当的洗液或霜剂：矿物油、单硬脂酸山梨聚糖、聚乙二醇、液状石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本发明的组合物可直接注射给药。
在优选方案中，本发明的药物可系统给药，诸如经口服、口颊、舌下，更优选经口服给药。
因此，药物优选为适合经口服给药的形式。
通常，医生可以确定最适合单独受试者的实际剂量。特定的剂量水平和给药频率对于任何特定的个体可以是不同的并且根据以下各种因素而定：使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间，年龄，体重，一般健康状况，性别，进食，给药方式和时间，排泄速率，药物联合，和具体病况的严重程度，以及单独的经历治疗。
对于对人的经口服和非肠道给药，药物的日剂量水平可为单一剂量或分开的剂量。
本发明化合物用于对人(约70kg体重)给药的推荐剂量为每单位剂量0.1毫克到2克，更典型地为1毫克到500毫克活性成分，以游离碱的重量表示。单位剂量可以例如每天以1-4次给药。剂量根据给药途径的不同而不同。将理解的是，可能有必要根据患者的年龄和体重以及待治疗病况的严重程度进行常规的剂量改变。剂量还将根据给药途径的不同而不同。精确的剂量和给药途径将根据随同医师或兽医的判断进行最终确定。
本发明的化合物还可用于与其它治疗剂联合使用。因此，本发明在另一方面提供包括本发明的化合物和另外的治疗剂的组合。
当本发明的化合物与另外的有效对抗相同疾病的治疗剂联合使用时，各个化合物的剂量可与所述化合物单独使用时的剂量不同。适当的剂量可通过本领域的技术人员容易地确定。可以理解的是，本发明的化合物用于治疗应用的量将随着治疗的病况的性质以及患者的年龄和病况的不同而不同，并且根据随同医师或兽医的判断进行最终确定。可与本发明的化合物联合使用的其它活性剂的例子可包括但不限于：(a)其他VLA-4拮抗剂；(b)H1组胺拮抗剂；(c)NSAID′s；(d)抗糖尿病药，如格列酮类；(e)抗胆碱能药物；(f)COX-2抑制剂；(g)PDE-IV抑制剂；(h)甾族化合物，如皮质类固醇；(i)β激动剂；(t)趋化因子受体如CCR-2、CCR-3、CCR-5和CCR-8的拮抗剂；(k)适当的多发性硬化药物，如β干扰素；和(l)LFA-1拮抗剂；(m)TNF抑制剂；(n)柳氮磺吡啶和5-氨基水杨酸类，和(o)免疫抑制剂。
上述的组合可方便地以药物制剂和由此包括上述组合以及药学可接受的载体或赋形剂的药物制剂中使用的形式存在，其构成本发明的另一方面。这种组合的单独组分可在分开的或合并的药物制剂中通过常规途径顺序地或同时地给药。当顺序给药时，本发明的化合物或另外的治疗剂可首先给药。当同时给药时，组合可在相同或不同的药物组合物中给药。
当组合在相同的制剂中时，可以理解的是，两种化合物必须是稳定的并且彼此相容并与制剂的其它组分相容。当分别进行配制时，它们可以任何方便的制剂形式被提供，这种方便的形式为本领域技术人员所公知的。本说明书引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，各自作为具体的和单独的出版物被引入本文作为参考，并且如同完全阐述的那样被引入本文作为参考。
以下制备例和实施例阐述了本发明化合物的制备。除非另作说明，所有反应在环境温度下进行。
制备例1
3-(4-羟基甲基苯基)丙烯酸乙酯(P1)
4-溴苯甲醇(10.5g，56.1mmol)、三苯基膦(0.5g，1.9mmol)和乙酸钯(0.5g，2.2mmol)在丙烯酸乙酯(20mL)和三乙胺(100mL)中搅拌回流72小时，然后冷却，反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩，粗品固体通过硅胶色谱法纯化(20％v/v的乙酸乙酯，在石油醚中)，得到标题化合物，为油状物。
制备例2
3-(4-羟基甲基苯基)丙酸乙酯(P2)
在大气压力的氢气中，将在乙醇(30mL)中的3-(4-羟基甲基苯基)丙烯酸乙酯(P1，3g，14.5mmol)和碳载钯(0.3g)搅拌4小时，反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物，为油状物。
制备例3
3-(4-氯甲基苯基)丙酸乙酯(P3)
在0℃向搅拌的3-(4-羟基甲基苯基)丙酸乙酯(P2，2.9g，13.9mmol)在三乙胺(4.0mL，27.8mmol)和二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢加入甲磺酰氯(1.6mL，20.9mmol)。溶液在室温下搅拌18小时，然后溶液用1N盐酸水溶液洗涤。有机相经过干燥(无水硫酸镁)并浓缩，得到标题化合物，为油状物。
制备例4
(E)-3-(4-甲酰基苯基)丁-2-烯酸乙酯(P4)
4-溴苯甲醛(12.0g，65mmol)、巴豆酸乙酯(26.0mL，209mmol)、三苯基膦(0.5g，2mmol)和乙酸钯(II)(0.5g，2mmol)在氩气中回流搅拌24小时，然后混合物经过过滤和真空浓缩，得到棕褐色油状物。通过硅胶色谱法纯化(含0-30％乙酸乙酯的己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物，为油状物；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 219(C13H14O3预计有在m/z219处的[M+H]+)。
制备例5
(R，S)-3-(4-羟基甲基苯基)丁酸乙酯(P5)
(E)-3-(4-甲酰基苯基)丁-2-烯酸乙酯(P4，8.74g，40mmol)和10％碳载钯(60％，含水糊，0.5g)在乙醇(200mL)中在大气压力下氢化4小时，混合物经过硅藻土过滤，滤液经真空浓缩，得到无色油状物。在通过硅胶色谱法纯化后(合0-60％乙酸乙酯的己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物；MS(ES+ve)：[M-OH]+，在m/z 205(C13H18O3预计有在m/z 205的[M-OH]+)。
制备例6
4-[(S)-2-((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1-甲基乙基]苯甲酸乙酯(P6a)和4-[(R)-2-((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1-甲基乙基]-苯甲酸乙酯(P6b)
向在冰浴中冷却的4-(2-羧基-1-甲基乙基)苯甲酸乙酯(J.I.DeGraw等人J.Med.Chem.1986，29，1056)(3.54g，15mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入草酰氯(3.9mL，45mmol)。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，将残留的酰基氯溶于二氯甲烷(60mL)中并在30分钟内加入到用冰冷却的(S)-2苯基甘氨醇(2.72g，20mmol)和三乙胺(6.3mL，45mmol)在二氯甲烷(60毫升)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌1小时，加入2N盐酸，分离有机相，然后用水洗涤，干燥(无水硫酸镁)并蒸发。通过急骤色谱法，用乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脱，分离出非对映产物。得到较早洗脱出的非对映体(P6a)；TLC(硅胶；乙酸乙酯)Rf 0.36；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 356(C21H25NO4预计有在m/z 356的[M+H]+)；和较迟洗脱出的非对映体(P6b)；TLC(硅胶；乙酸乙酯)Rf 0.19；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 356(C21H25NO4预计有在m/z 356的[M+H]+)。
制备例7
(S)-3-(4-羟基甲基苯基)-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)丁酰胺(P7a)和(R)-3-(4-羟基甲基苯基)-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)丁酰胺(P7b)
向较迟洗脱出的非对映体4-[(R)-2-((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1-甲基乙基]苯甲酸乙酯(P6b，2.42g，6.81mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入硼氢化锂在四氢呋喃(2M，15mL，30mmol)中的溶液，滴加甲醇(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另一份在四氢呋喃中的硼氢化锂(2M，10mL，20mmol)和甲醇(0.8mL)，混合物另外搅拌3小时，然后在冰浴中冷却，小心地加入2N盐酸(100mL)，然后减压浓缩混合物。加入乙酸乙酯，有机相用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)并蒸发，得到标题化合物的一种非对映体(P7b)；MS(ES-ve)：[M-H]-在m/z 312(C19H23NO3预计有在m/z 312的[M-H]-)。
可以按类似方式从较早洗脱出的非对映体4-[(S)-2-((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1-甲基乙基]苯甲酸乙酯(P6a)制备另一个非对映体(P7a)。
制备例8
(R)-(-)-3-(4-羟基甲基苯基)丁酸甲酯(P8)
向非对映体(R)-3-(4-羟基甲基苯基)-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)丁酰胺(P7b，2.0g，6.38mmol)在二氧杂环己烷(85mL)中的溶液中加入3N硫酸(85mL)。混合物加热回流6小时，冷却并减压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)并蒸发。将残留的固体溶于甲醇(90mL)中并加入浓硫酸(2mL)。混合物回流1小时，冷却，然后减压浓缩，加入水和乙酸乙酯，有机相用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)并蒸发。通过急骤色谱法，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物；[α]D 30℃-41.2°(c＝1.0，MeOH)。
制备例9
(S)-(+)-3-(4-羟基甲基苯基)丁酸甲酯(P9)
可以按制备例8的类似方式从非对映体P7a制备标题化合物；
[α]D 30℃+42.4°(c＝1.0，MeOH)。
制备例10
(R)-3-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)丁酸甲酯(P10)
将(R)-(-)-3-(4-羟基甲基苯基)丁酸甲酯(P8，400mg，1.80mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在冰浴中冷却，并用三乙胺(0.28mL，1.99mmol)和甲磺酰氯(0.15mL，1.99mmol)处理，反应在冰浴中搅拌1小时，然后混合物用二氯甲烷和水稀释。分离有机层后，水层进一步用二氯甲烷提取，然后将合并的有机层通过硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂后，得到的粗品直接使用，无需进一步纯化。
根据以下反应图解表示制备例6-10
Figure A20058000447300291
制备例11
2-乙氧基-4-甲基-1-硝基苯(P11)
在氩气下将氢化钠(60％，在矿物油中，2.30g，57mmol)在用固体二氧化碳浴冷却的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中搅拌，同时在10分钟内加入在无水N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的2-羟基-4-甲基-1-硝基苯(8.00g，52mmol)。混合物在环境温度下搅拌1小时，在冰中再次冷却，用碘乙烷(4.6mL，57mmol)处理。该混合物在环境温度下搅拌5天，减压浓缩，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，该物质直接用于下一步，无需进一步纯化；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z182(C9H11NO3预计有在m/z 182的[M+H]+)。
制备例12
[(E)-2-(3-乙氧基-4-硝基苯基)乙烯基]二甲胺(P12)
将2-乙氧基-4-甲基-1-硝基苯(P11，9.26g，51mmol)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(20.2mL，98mmol)加热到100℃，持续60小时，然后减压浓缩，得到标题化合物，该物质直接用于下一步，无需进一步纯化；LC/MS(ES-ve)：M-在m/z 236(C12H16N2O3预计有在m/z 236的M-)。
制备例13
(3-乙氧基-4-硝基苯基)乙腈(P13)
[(E)-2-(3-乙氧基-4-硝基苯基)乙烯基]二甲胺(P12，12.10g，51mmol)和羟胺-O-磺酸(17.40g，154mmol)在水(200mL)中在氩气下搅拌5小时，过滤并干燥后，得到固体的标题化合物。该物质直接用于下一步，无需进一步纯化；LC/MS(ES-ve)：[M-H]-在m/z 205(C10H10N2O3预计有在m/z 205的[M-H]-)。
制备例14
2-(3-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(P14)
(3-乙氧基-4-硝基苯基)乙腈(P13，5.0g，190mmol)在浓盐酸(20mL)中剧烈搅拌48小时，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)提取，有机相用饱和碳酸氢钠(2×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。该物质直接用于下一步，无需进一步纯化；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 225(C10H12N2O4预计有在m/z 225的[M+H]+)。
制备例15
5-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-3H-嘧啶-4-酮(P15)
2-(3-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(P14，1.78g，8.0mmol)和N，N′，N″-次甲基三甲酰胺(N，N′，N″-methylidynetrisformamide)(2.30g，16mmol)在氩气下在甲酰胺(3mL)中剧烈搅拌，将混合物加热到160℃，持续8小时，用水(25mL)稀释，并用2N氢氧化钠水溶液(10mL)处理，在蒸汽浴中加热直到溶解，然后用碳(2.5g)处理，超声处理并过滤。使二氧化碳鼓泡通过滤液，直到pH为7，得到的沉淀物经过滤，然后与甲苯(3×50mL)进行共沸，得到标题化合物，该物质直接用于下一步，无需进一步纯化；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 262(C12H11N3O4预计有在m/z 262的[M+H]+)。
制备例16
5-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-3H-嘧啶-4-酮(P16)
5-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-3H-嘧啶-4-酮(P15，830mg，3.2mmol)在氩气下在乙酸乙酯(50mL)和乙醇(50mL)中搅拌，加入二水合氯化锡(II)(3.59g，16mmol)，将混合物在80℃加热，持续5小时，加入饱和碳酸氢钠(100mL)，过滤混合物，滤液用乙酸乙酯(3×50mL)提取，用水(2×50mL)和(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，该物质直接用于下一步，无需进一步纯化；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 232(C12H13N3O2预计有在m/z 232的[M+H]+)。
制备例17
1-[2-乙氧基-4-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)苯基]-3-邻甲苯基脲(P17)
5-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-3H-嘧啶-4-酮(P16，390mg，1.7mmol)在氩气下在二氯甲烷(20mL)中搅拌，在5分钟内加入邻甲苯基异氰酸酯(0.32mL，2.5mmol)，反应另外搅拌4小时，然后减压浓缩，得到标题化合物，为固体，该物质直接用于下一步，无需进一步纯化；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 365(C20H20N4O3预计有在m/z 365的[M+H]+)。
制备例18
(R，S)-3-(4-{5-[3-乙氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苯基)丁酸乙酯(P18)
(R，S)-3-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)丁酸乙酯(按照制备例10所述的类似方法从(R，S)-3-(4-羟基甲基苯基)丁酸乙酯(P5)制备，495mg，1.5mmol)在氩气下在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌，加入1-[2-乙氧基-4-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)苯基]-3-邻甲苯基脲(P17，400mg，1.1mmol)和碳酸铯(716mg，2.2mmol)，混合物搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，分离有机层后，水相用乙酸乙酯(2×20mL)再提取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过硅胶色谱法(Flashmaster II，50g二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯∶己烷(66∶34)洗脱，得到标题化合物，为无色固体；LC/MS(AP+ve)：[M+H]+，在m/z 569(C33H36N4O5预计有在m/z 569的[M+H]+)。
以下反应图解表示制备例11-18。
Figure A20058000447300331
制备例19
(R)-3-{4-[5-(4-硝基苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苯基}丁酸甲酯(P19)
向5-(4-硝基苯基)-3H-嘧啶酮(400mg，1.8mmol){Tsatsaronis等人，Chem.Ber.，94，1961，2876}的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入碳酸铯(1.2g，3.6mmol)，然后加入(R)-3-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)丁酸甲酯(P10，～1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。反应在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，分离有机层后，水相用乙酸乙酯再提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，粗品通过硅胶色谱法纯化，用60∶40的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为固体；MS(APCI+ve)：[M+H]+，在m/z 408(C22H21N3O5预计有在m/z 408的[M+H]+)。
制备例20
(R)-3-{4-[5-(4-氨基苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苯基}丁酸甲酯(P20)
向(R)-3-{4-[5-(4-硝基苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苯基}丁酸甲酯(P19，420mg，1.03mmol)在1∶1的乙酸乙酯∶乙醇(30mL)中的溶液中加入二水合氯化锡(II)(1.2g，5.30mmol)。反应混合物在80℃加热2小时，然后将其冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，过滤除去得到的沉淀物，产物用乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用70∶30的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物；MS(APCI+ve)：[M+H]+，在m/z 378(C22H23N3O3预计有在m/z 378的[M+H]+)。
制备例21
(R)-3-(4-{6-氧代-5-[4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6H-嘧啶-1-基甲基}苯基)丁酸甲酯(P21)
向(R)-3-{4-[5-(4-氨基苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苯基}丁酸甲酯(P20，360mg，0.95mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入邻甲苯基异氰酸酯(0.18mL，1.45mmol)。反应在室温下搅拌14小时，然后真空浓缩，粗品通过硅胶色谱法纯化，用70∶30的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z511(C30H30N4O4预计有在m/z 511的[M+H]+)。
制备例22
3-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮(P22)
在搅拌下将3-苯基-1H-吡嗪-2-酮(4.3g，25mmol，根据G Karmas和P.E.Spoerri，J.Amer.Chem.Soc.，1956，78，4071的方法制备)少量多次加入到搅拌的预先冷却到-40℃的浓硫酸(5mL)和发烟硝酸(15mL)的混合物中，在加入期间保持温度低于-30℃。反应混合物另外搅拌1小时，逐渐回温到0℃，然后倾入到搅拌的冰/水(125mL)中。在收集得到的固体、用水洗涤并真空干燥后，得到硝基异构体的混合物。所需的3-(4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮异构体可以从该混合物中通过从丙酮中分级结晶作为第一批料获得，在乙醇/水中的氢化(10％Pd/C，50psi)得到标题化合物，为固体；MS(AP+ve)：[M+H]+，在m/z 188(C10H9N3O预计有在m/z 188的[M+H]+)。
另一个产物通过对第二批料氢化，并使得到的异构体从硅胶色谱法纯化，用1∶3的甲醇/饱和氨∶二氯甲烷洗脱得到，标题化合物首先被洗脱。
制备例23
4-(1-苄氧羰基亚甲基丙基)苯甲酸甲酯(P23)
在氩气下，在搅拌下将(二甲氧基磷酰基)乙酸苄基酯(6.7g，25.9mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液滴加到用冰浴冷却的氢化钠(1.1g，60％的油悬浮液，27.5mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的悬浮液中，然后混合物在室温下搅拌30分钟，加入4-丙酰基苯甲酸甲酯(5.0g，26.0mmol)的无水N，N二甲基甲酰胺(20mL)溶液，并在室温下搅拌过夜，混合物减压浓缩，然后在乙酸乙酯(100mL)和含有10％乙酸的水(50mL)中分配，水层另外用乙酸乙酯(2×100mL)提取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法纯化，用含15-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到标题化合物的E和Z异构体的混合物，以及双键的位置异构体4-((E)-1-苄氧羰基甲基丙烯基)苯甲酸甲酯，该混合物用于后面步骤，无需进一步纯化。
制备例24
(R，S)-4-(l-羧基甲基丙基)苯甲酸甲酯(P24)
包括4-(1-苄氧羰基亚甲基丙基)苯甲酸甲酯(P23，3.37g，10.4mmol)的双键异构体在甲醇(150mL)中的混合物与10％碳载钯在大气压力下在室温下氢化5小时，通过硅藻土垫过滤后，进一步用甲醇洗涤，得到的溶液蒸干，得到产物，其最初为无色油状物，放置后固化。
制备例25
4-{(S)-1-[((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]丙基}苯甲酸甲酯(P25a)和4-{(R)-1-[((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]丙基}苯甲酸甲酯(P25b)
按照与制备例6类似的方法从(R，S)-4-(1-羧基甲基丙基)苯甲酸甲酯(P24)制备标题化合物。
通过硅胶柱色谱法分离非对映产物，用乙酸乙酯，然后用含5-10％甲醇的乙酸乙酯洗脱。
较早获得的级分为4-{(S)-1-[((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]丙基}苯甲酸甲酯(P25a)，为白色固体；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z356(C21H25NO4预计有在m/z 356的[M+H]+)。
较迟获得的级分为4-{(R)-1-[((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]丙基}苯甲酸甲酯(P25b)，为白色固体；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z356(C21H25NO4预计有在m/z 356的[M+H]+)。
制备例26
(S)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸((S)-2-羟基-1-苯基乙基)酰胺(P26a)和(R)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸((S)-2-羟基-1-苯基乙基)酰胺(P26b)
按照制备例7的方法，使用硼氢化锂，将较迟洗脱的非对映体4-{(R)-1-[((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]丙基}苯甲酸甲酯(P25b)还原，得到标题化合物(R)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸((S)-2-羟基-1-苯基乙基)酰胺(P26b)；MS(ES-ve)：[M-H]-，在m/z 326(C20H25NO3预计有在m/z 326的[M-H]-)。
按照类似的方法从较早洗脱出的非对映体4-{(S)-1-[((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]丙基}苯甲酸甲酯(P25a)制备另一个非对映体(S)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸((S)-2-羟基-1-苯基乙基)酰胺(P26a)；MS(ES-ve)[M-H]-，在m/z 326(C20H25NO3预计有在m/z 326的[M-H]-)。
制备例27
(R)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸(P27)
将(R)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸((S)-2-羟基-1-苯基乙基)酰胺(P26b，2.93g，8.24mmol)的二氧杂环己烷(120mL)溶液和3N硫酸(120mL)加热回流5小时，冷却并减压浓缩，用乙酸乙酯(3×100mL)提取后，合并的有机层用水(50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干得到标题化合物。
制备例28
(S)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸(P28)
按照与相应的(R)异构体(P27)类似的方法从(S)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸((S)-2-羟基-1-苯基乙基)酰胺(P26a)制备得到标题化合物。MS(ES-ve)：[M-H]-，在m/z 207(C12H16NO3预计有在m/z 207得[M-H]-)。
制备例29
(R)-(-)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸甲酯(P29)
将(R)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸(P27，2.0g，9.6mmol)的甲醇(150mL)溶液和浓硫酸(3mL)加热回流1.5小时，然后冷却并减压浓缩，在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，水层另外用乙酸乙酯(2×50mL)提取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸干。通过硅胶柱色谱法纯化，用1∶1的乙酸乙酯洗脱后，得到标题化合物，为无色油状物；MS(ES+ve)：[M-OH]+，在m/z 205(C13H18O3预计有在m/z 205的[M-OH]+)；[α]D 30℃-30.7°(c＝1.0，MeOH)。
制备例30
(S)-(+)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸甲酯(P30)
按照制备例29的方法，从(S)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸(P28)制备标题化合物，为无色油状物；MS(ES+ve)：[M-OH]+，在m/z 205(C13H18O3预计有在m/z 205的[M-OH]+)；[α]D 30℃+31.4°(c＝1.0，MeOH)。
制备例31
(R)-3-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)戊酸甲酯(P31)
按照制备例10的方法从(R)-(-)-3-(4-羟基甲基苯基)戊酸甲酯(P29)制备标题化合物；MS(ES+ve)：[M-OMs]+，在m/z 205(C14H20O5S预计有在m/z 205得[M-OMs]+)。
制备例32
(R)-3-(4-{6-氧代-5-[4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6H-哒嗪-1-基甲基}苯基)-戊酸甲酯(P32)
向在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的1-[4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基]-3-邻甲苯基脲(按照制备例17的一般方法，从4-(4-氨基苯基)-2H-哒嗪-3-酮制备[在EP 0138344中有述])(341mg，60％纯度，0.66mmol)中加入碳酸铯(896mg，2.75mmol)和(R)-3-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)戊酸甲酯(P31，330mg，1.1mmol)，按照制备例18的方法，溶液在环境温度搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用水(2×50mL)洗涤，然后真空浓缩有机层，化合物通过硅胶色谱法纯化，用含10-100％乙酸乙酯的己烷线性梯度洗脱。合并适当的级分，蒸干后得到标题化合物；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 525(C31H32N4O4预计有在m/z 525的[M+H]+)。
制备例33
5-氯-4-(3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(P33)
将3-甲氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，100mL，100mmol)缓慢加入到搅拌下的冷却到15℃的4，5-二氯-2H-哒嗪-3-酮(6.6g，40mmol)在四氢呋喃(30mL)和乙醚(100mL)的混合物中的溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却。缓慢加入饱和氯化铵水溶液(70mL)，混合物用水稀释，过滤收集固体。固体用稀盐酸、水和乙醚顺序洗涤，然后真空干燥，合并的滤液用乙醚提取，用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干，残余物从乙酸乙酯结晶，得到另一批产物，为白色固体；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 237/239(C11H9ClN2O2预计有在m/z 237/239的[M+H]+)。
制备例34
4-(3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(P34)
将5-氯-4-(3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(P33，8.22g，34.7mmol)溶于氢氧化钠(3.48g，87mmol)在水(100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)的溶液中，加入10％碳载钯(0.3g)，混合物在室温下在氢气下(50psi)振摇3小时，加入2M氢氧化钠，从而使沉淀物溶解，将过滤的溶液用浓盐酸酸化。得到的白色固体通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 203(C11H10N2O2预计有在m/z 203的[M+H]+)。
制备例35
N-[2-甲氧基-4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺(P35)
在15℃将4-(3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(P34，4.0g，19.8mmol)少量多次加入到搅拌的浓硝酸(16mL)和浓硫酸(1.6mL)的混合物中，混合物在室温下搅拌4小时，然后加入到迅速搅拌的冰水混合物(300mL)中。过滤收集浅黄色固体，用水洗涤，真空干燥，得到4-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的混合物；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 248(C11H9N3O4预计有在m/z 248的[M+H]+)。
将上述获得的硝基异构体的混合物(4.76g)溶于氢氧化钠(1.64g，41mmol)在水(120mL)和N，N-二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液中，加入10％碳载钯(0.2g)，混合物在室温下在氢气中(15psi)振摇16小时，加入2M氢氧化钠(6mL)使沉淀物溶解，加入另一份10％碳载钯(0.2g)，继续氢化6小时。滤过的溶液通过加入浓盐酸酸化到pH 2.0。溶液蒸干，含有4-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和4-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的残余物在40℃真空干燥过夜。
将上述混合物溶于水(350mL)中，加入三水合乙酸钠(30g)，混合物在冰浴中冷却。加入乙酸酐(25mL)，10分钟后，除去冰浴并继续另外搅拌30分钟。蒸干混合物，残余物用二氯甲烷/甲醇的混合物(9∶1，250mL)提取，提取液用硅胶色谱法部分纯化(硅胶，含5-10％甲醇的二氯甲烷)，以洗脱顺序得到：N-[2-甲氧基-4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺，N-[4-甲氧基-2-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺和N-[2-甲氧基-6-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺。最先洗脱的异构体从乙酸乙酯结晶，得到纯的N-[2-甲氧基-4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 260(C13H13N3O3预计有在m/z 260的[M+H]+)。
制备例36
4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(P36)
N-[2-甲氧基-4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺(P35，0.42g)和6M盐酸(20mL)的混合物加热回流30分钟，冷却并浓缩后，将残余物溶于稀氢氧化钠中，在冰浴冷却下加入稀盐酸调节pH 5-6，过滤收集得到的固体，用冷水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 218(C11H11N3O2预计有在m/z 218的[M+H]+)。
制备例37
2-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡嗪(P37)
在-30℃将2，2，6，6-四甲基哌啶(0.71mL，4.21mmol)加入到正丁基锂(1.6M，2.6mL，4.16mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。使混合物回温到0℃并在该温度搅拌15分钟。然后将溶液冷却到-70℃，加入2-甲氧基吡嗪(200mg，1.80mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后混合物在该温度搅拌30分钟，随后在-70℃加入氯化锌(500mg，3.67mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后使混合物缓慢回温到室温，向有机锌衍生物中加入含有四(三苯基膦)钯(0)(83mg，0.07mmol)和4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯(459mg，1.98mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，混合物在65℃加热2小时，然后，反应混合物用含有乙二胺四乙酸(1.1g，3.7mmol)的水(10mL)溶液水解，所述溶液已经用饱和碳酸钾水溶液略微碱化。水相用二氯甲烷(3×100mL)提取，合并的提取液用硫酸镁干燥，并真空浓缩，产物通过硅胶色谱法纯化，用含0-80％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物，为固体：MS(APCI+ve)：[M+H]+，在m/z 262(C12H11N3O4预计有在m/z262的[M+H]+)。
制备例38
将3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮(P38)
将亚硫酰氯(2mL)加入到2-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡嗪(P37，340mg，1.30mmol)的乙醇(10mL)溶液中，反应混合物加热回流24小时，然后真空浓缩，得到标题化合物，为固体；MS(APCI+ve)：[M+H]+，在m/z 248(C11H9N3O4预计有在m/z 248的[M+H]+)。
制备例39
N-乙酰基-2-(4-硝基苯基)乙酰胺(P39)
将2-(4-硝基苯基)乙酰胺(7.25g，40.3mmol)在乙酸酐(30mL)中搅拌，同时加入三氟化硼-乙酸复合物(1.5mL，10.8mmol)，混合物搅拌4天，用另一份三氟化硼乙酸复合物(3.0mL，21.6mmol)处理，另外搅拌1天，然后用乙酸钠(50g)的水(250mL)溶液稀释，回温到100℃，持续20分钟，冷却到室温，滤出固体，用水洗涤，得到标题化合物，为粉末；LC/MS(ES-ve)：[M-H]-，在m/z 221(C10H10N2O4预计有在m/z 221的[M-H]-)。
制备例40
2，6-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4(1H)-嘧啶酮(P40)
将N-乙酰基-2-(4-硝基苯基)乙酰胺(P39，3.12g，14.1mmol)和三氟化硼-乙酸复合物(7.5mL，54.0mmol)在乙酸酐(100mL)中在60℃搅拌20小时，冷却，真空蒸干。加入乙酸(100mL)和乙酸铵(8g)，混合物回流搅拌1小时，然后再次真空蒸发至干，将残余物溶于水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，滤出固体，用乙酸乙酯、水洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为粉末；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 246(C12H11N3O3预计有在m/z 246的[M+H]+)。
制备例41
(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P41)
将2，6-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4(1H)-嘧啶酮(P40，0.25g，1.02mmol)、(R)-3-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)丁酸甲酯(P10，0.337g，1.18mmol)和碳酸铯(0.67g，2.06mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x)和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，并真空蒸发。用硅胶急骤色谱法纯化，用含20-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，最初得到推测的O-烷基化物质，然后是标题化合物，蒸干后为固体。LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 436(C24H25N3O5预计有在m/z 436的[M+H]+)。
制备例42
(3R)-3-(4-{[5-(4-氨基苯基)-2，4-二甲基-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]-甲基}苯基)丁酸甲酯(P42)
将(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}-苯基)丁酸甲酯(P41，0.266g，0.611mmol)和二水合氯化锡(II)(0.69g，3.06mmol)在乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中回流搅拌2小时，冷却，用过量的碳酸氢钠固体处理，通过硅藻土过滤混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸干，得到标题化合物，为胶状物；LC/MS(ES+ve)：[M+H]-，在m/z 406(C24H27N3O3预计有在m/z 406的[M+H]-)。
制备例43
(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[4-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P43)
将(3R)-3-(4-{[5-(4-氨基苯基)-2，4-二甲基-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P42，0.225g，0.555mmol)和邻甲苯基异氰酸酯(0.083mL，0.670mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中搅拌16小时，将反应混合物直接施加到急骤硅胶柱上，用含40-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到被起始原料污染的标题化合物。重复该反应，搅拌4天，如上进行色谱法纯化，然后得到纯的标题化合物，为胶状物；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 539(C32H34N4O4预计有在m/z 539的[M+H]+)。
制备例44
[3-甲氧基-4-硝基苯基]乙腈(P44)
将2-硝基苯甲醚(8.0mL，65.5mmol)和[(4-氯苯基)氧基]乙腈(12.0g，71.6mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中并在-20℃将其滴加到搅拌的叔丁醇钾(16.1g，143.7mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液/悬浮液中。混合物在-20℃搅拌30分钟，倾入到冰/2M盐酸中，搅拌1小时，滤出得到的半固体，用水洗涤，溶于乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到黑色油状物(17.14g)。通过硅胶急骤色谱法纯化，用含0-60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到较快洗脱的异构体，为标题化合物，固体；LC/MS(ES-ve)：[M-H]-，在m/z 191(C9H8N2O3预计有在m/z 191的[M-H]-)。
制备例45
[3-甲氧基-4-硝基苯基]乙酸(P45)
将[3-甲氧基-4-硝基苯基]乙腈(P44，2.43g，12.7mmol)在浓盐酸(50mL)中回流搅拌1小时，将混合物冷却，蒸干，与水研磨。滤出固体并干燥，得到标题化合物，为固体；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z212(C9H9NO5预计有在m/z 212的[M+H]+)。
制备例46
2-[3-甲氧基-4-硝基苯基]乙酰胺(P46)
将[3-甲氧基-4-硝基苯基]乙酸(P45，1.70g，8.1mmol)在亚硫酰氯(10mL)中回流搅拌1小时，然后蒸干，将残余物溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后在剧烈搅拌下缓慢加入氨水(d 0.88，20mL)，放置3天后，混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取，将提取液用无水硫酸镁干燥，并蒸发，得到标题化合物，为固体；LC/MS(ES-ve)：[M-H]-，在m/z 209(C9H10N2O4预计有在m/z 209的[M-H]-)。
制备例47
2，6-二甲基-5-[3-甲氧基-4-硝基苯基]-4(1H)-嘧啶酮(P47)
将2-[3-甲氧基-4-硝基苯基]乙酰胺(P46，1.23g，5.86mmol)和三氟化硼-乙酸复合物(3.3mL，23.7mmol)在乙酸酐(30mL)中在60℃搅拌16小时，冷却，真空蒸干，加入乙酸(30mL)和乙酸铵(4g)，混合物搅拌回流1小时，然后再次真空蒸发至干，将残余物溶于水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，滤出固体，用乙酸乙酯、水洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为固体；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 276(C13H13N3O4预计有在m/z 276的[M+H]+)。
制备例48
(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[3-甲氧基-4-硝基苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P48)
将2，6-二甲基-5-[3-甲氧基-4-硝基苯基]-4(1H)-嘧啶酮(P47，0.27g，0.98mmol)、(3R)-3-(4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P10，0.337g，1.18mmol)和碳酸铯(0.67g，2.06mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌16小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(x2)和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化，用含20-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，最初得到推测的O-烷基化物质，然后是标题化合物，为胶状物；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 466(C25H27N3O6预计有在m/z 466的[M+H]+)。
制备例49
(3R)-3-(4-{[5-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2，4-二甲基-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P49)
将(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[3-甲氧基-4-硝基苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P48，0.246g，0.529mmol)和二水合氯化锡(II)(0.60g，2.66mmol)在乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中回流搅拌2小时，冷却，用过量的碳酸氢钠固体处理，通过硅藻土过滤混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸干，得到标题化合物，为胶状物；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 436(C25H29N3O4预计有在m/z 436的[M+H]+)。
制备例50
(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[3-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P50)
将(3R)-3-[4-{[5-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2，4-二甲基-6-氧代-1[6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯[P49.0.184g，0.423mmol)和邻甲苯基异氰酸酯(0.063mL，0.509mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中搅拌16小时，将反应混合物直接施加到急骤硅胶柱上，用含40-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到被起始原料污染的标题化合物，重复该反应，搅拌4天，如上进行色谱法纯化，然后得到纯的标题化合物，为胶状物；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 569(C33H36N4O5预计有在569的[M+H]+)。
实施例
Figure A20058000447300451
  化合物   X   Y   Z   R2   R7   计算的质量M   观测值[M+H]+
  E1   N   CH   CH   H   (R)-Me   496.571   497
  E2   N   CH   CH   H   (R)-Et   510.598   511
  E3   CH   N   CH   H   H   482.544   483
  E4   CH   N   CH   H   (R)-Me   496.571   497
  E5   CH   N   CH   H   (R)-Et   510.598*   511
  E6   CH   N   CH   H   (S)-Et   510.598*   511
  E7   CH   N   CH   MeO   (R)-Me   526.597   527
  E8   CH   N   CH   MeO   (S)-Me   526.597   527
  E9   CH   N   CH   EtO   (R，S)-Me   540.624   541
  E10   CH   CH   N   H   (R)-Me   496.571   497
  E11   CH   CH   N   H   (R)-Et   510.598*   511
  E12   CH   CH   N   H   (S)-Et   510.598   511
  E13   CH   CH   N   MeO   (R)-Me   526.597   527
  E14   N   CH   CH   MeO   (R)-Me   526.597   527
  E15   CMe   N   CMe   H   (R，S)-Me   524.625   525
  E16   CMe   N   CMe   H   (R)-Me   524.625   525
  E17   CMe   N   CMe   H   (S)-Me   524.625   525
  E18   CMe   N   CMe   MeO   (R)-Me   554.651   555
*以Na盐形式制备的化合物：以母体酸的质量计算值表示
上述列表中的化合物E1-E18使用如下所述的方法制备。
实施例9
(R，S)-3-(4-{5-[3-乙氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}苯基)丁酸(E9)
将(R，S)-3-(4-{5-[3-乙氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}苯基)丁酸乙酯(P18，348mg，0.61mmol)在四氢呋喃(16mL)中的溶液用0.5N氢氧化锂水溶液(13mL)处理，反应混合物搅拌16小时，然后用2N盐酸酸化，将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，分离有机层后，水相再次用乙酸乙酯(2×20mL)提取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为无色固体；1H NMRδ(DMSO-d6)：1.18(3H，d)，1.41(3H，t)，2.27(3H，s)，2.46(2H，m)，3.15(1H，m)，4.18(2H，q)，5.15(2H，s)，6.97(1H，ap.t)，7.15(1H，ap.t)，7.18(1H，d)，7.27(5H，m)，7.42(1H，d)，7.71(1H，d)，8.13(1H，d)，8.19(1H，s)，8.48(1H，s)，8.63(1H，s)，8.67(1H，s)，12.05(1H，br.s)；LC/MS(ES+ve)[M+H]+，在m/z 541(C31H32N4O5预计有在m/z 541的[M+H]+)。
相应的手性的甲氧基取代的化合物E7和E8按照制备例14-18的类似方法从已知的(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙腈[PCT国际申请WO86/01204]制备，不同之处在于是在16小时而非48小时内将乙腈水解得到乙酰胺。
实施例4
(R)-3-(4-{6-氧代-5-[4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6H-嘧啶-1-基甲基}苯基)丁酸(E4)
(R)-3-(4-{6-氧代-5-[4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6H-嘧啶-1-基甲基}苯基)丁酸甲酯(P21，380mg，0.75mmol)在四氢呋喃(10mL)中与0.5N氢氧化锂(10mL)在室温下搅拌3小时，反应混合物用2N盐酸水溶液酸化到pH 1，用乙酸乙酯提取，有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为固体；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 497(C29H28N4O4预计有在m/z 497的[M+H]+)；1H NMRδ(DMSO-d6)：1.18(3H，d)，2.24(3H，s)，2.50(2H，d)，3.14(1H，q)，5.13(2H，s)，6.93(1H，t)，7.13(2H，m)，7.25(2H，d)，7.32(2H，d)，7.50(2H，d)，7.65(2H，d)，7.85(1H，d)，7.96(1H，s)，8.12(1H，s)，8.65(1H，s)，9.16(1H，s)，11.92(1H，s)。
化合物E1和E2使用本文中的有关制备例和实施例的类似方法从3-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮(P22)制备，例如，E1的制备为，按照制备例17的方法，使P22与邻甲苯基异氰酸酯反应，得到的吡嗪酮用(R)-3-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)丁酸甲酯(P10)烷基化，得到的酯通过实施例9的方法水解。
化合物E10-E12按照上述关于E1的类似方法使用适当的烷基化试剂从4-(4-氨基苯基)-2H-哒嗪-3-酮[在EP 0138344中有述]制备。
实施例11
(R)-3-(4-{6-氧代-5-[4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6H-哒嗪-1-基甲基}苯基)-戊酸钠盐(E11)
向在四氢呋喃(5mL)中的(R)-3-(4-{6-氧代-5-[4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6H-哒嗪-1-基甲基}苯基)戊酸甲酯(P32)中加入0.5M氢氧化锂(5mL)，溶液在环境温度搅拌3小时，加入10％柠檬酸溶液直到pH 5，产物用乙酸乙酯(2×50mL)提取，然后用水(2×50mL)洗涤，有机层浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化，用含0-10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，将适当的级分合并，浓缩溶液，加入氢氧化钠(2M，93μL，1当量)，溶液再次浓缩，得到标题化合物，为白色固体；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 511(C30H30N4O4(游离酸)预计有在m/z 511的[M+H]+)；1H NMRδ(DMSO-d6)：0.67(3H，t)，1.44(1H，m)，1.67(1H，m)，2.16(1H，dd)，2.22(1H，d)，2.24(3H，s)，2.93(1H，m)，5.24(1H，d)，5.30(1H，d)，6.93(2H，dd)，7.11(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.15(2H，d)，7.23(2H，d)，7.53(2H，d)，7.59(2H，d)，7.62(1H，d)，7.81(1H，d)，7.92(1H，d)，9.84(1H，br.s)，11.12(1H，br.s)。
其他手性的乙基取代的化合物E2、E5、E6和E12按照化合物E11的类似方法制备。
实施例13
(R)-3-(4-{5-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}苯基)丁酸(E13)
从P36制备标题化合物，首先按照制备例17的方法与邻甲苯基异氰酸酯反应，得到1-[2-甲氧基-4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)-苯基]-3-邻甲苯基脲，然后按照制备例18的一般方法用甲磺酸酯P10烷基化，得到(R)-3-(4-{5-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}苯基)丁酸甲酯。
然后(R)-3-(4-{5-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}-苯基)丁酸甲酯(84mg，0.155mmol)在四氢呋喃(5mL)中用0.5M氢氧化锂(7mL)处理，在室温下搅拌6.5小时，然后按照实施例9的方法分离产物；MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 527(C30H30N4O5预计有在m/z 527的[M+H]+)；1H NMRδ(DMSO-d6)：1.18(3H，d)，2.26(3H，s)，2.47(2H，溶剂使之模糊)，3.11(1H，m)，3.94(3H，s)，5.30(2H，s)，6.96(1H，t)，7.12-7.28(7H，m)，7.52(2H，dd)，7.66(2H，m)，7.80(1H，d)，8.00(2H，d)，8.23(1H，d)，8.61(1H，s)，8.83(1H，s)，12.06(1H，s)。
实施例14
(R)-3-(4-{3-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-2-氧代-2H-吡嗪-1-基甲基}-苯基)丁酸(E14)
标题化合物按照本文所述的那些方法从P38制备，即按照制备例19的方法将3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮(P38)转化为(R)-3-{4-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代-2H-吡嗪-1-基甲基]苯基}丁酸甲酯；按照制备例20的方法，还原得到(R)-3-{4-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡嗪-1-基甲基]苯基}丁酸甲酯。然后按照制备例21的方法将胺转化为脲(R)-3-(4-{3-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基脲基)苯基]-2-氧代-2H-吡嗪-1-基甲基}苯基)丁酸甲酯，并最终按照实施例4的方法进行甲酯的水解，得到标题化合物。
实施例16
(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[4-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸(E16)
将(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[4-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P43，0.230g，0.427mmol)在四氢呋喃(5mL)和0.5M氢氧化锂(5mL)的混合物中搅拌4小时，混合物用水稀释，用乙醚洗涤，用2M盐酸羧化，并用乙酸乙酯提取，当提取液用无水硫酸镁干燥时，开始发生沉淀，因此将干燥剂用含20％甲醇的二氯甲烷充分洗涤，蒸发滤液，得到白色固体，将其溶于水中，过滤后，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 525(C31H32N4O4预计有在m/z 525的[M+H]+)。
实施例18
(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[3-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸(E18)
(3R)-3-(4-{[2，4-二甲基-5-[3-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-6-氧代-1(6H)-嘧啶基]甲基}苯基)丁酸甲酯(P50，0.200g，0.352mmol)在四氢呋喃(5mL)和0.5M氢氧化锂(5mL)的混合物中搅拌2.5小时，混合物用水稀释，用乙醚洗涤，用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，将提取液用无水硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到灰白色的半固体。其通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体；LC/MS(ES+ve)：[M+H]+，在m/z 555(C32H34N4O5预计有在m/z 555的[M+H]+)。

Claims (20)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure A2005800044730002C1
其中：
A、B和D独立地为芳基或杂芳基；
R1、R2和R3独立地为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基、CF3、OCF3、硝基、C1-6烷硫基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷酰基、酰胺基、单-或二-C1-6烷基酰胺基、-NHCOR9或-NHSO2R9{其中R9为C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基(任选被最多三个选自以下的基团取代：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、苯基和CF3)}或为基团-E-(CH2)1-6NRxRy(其中E为单键或-OCH2-，Rx和Ry独立地为氢、C1-6烷基或组合在一起形成5-7元杂环)；
R4和R4′独立地为氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
V为O、S、NH、N-C1-6烷基、NNO2或NCN；
W、X、Y和Z独立地为C、CH或N，条件是X、Y和Z中的至少一个为N；
L为-(CH2)q-或-(CH2)q′O-，其中q为0、1、2或3，q′为2或3；
J为：
(i)基团-CR5＝CR6，其中R5和R6独立地为氢或C1-6烷基；
(ii)基团-CHR7-CHR8，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、其中R9定义同上的基团-NHCOR9或-NHSO2R9、或为其中Rx和Ry定义同上的基团-(CH2)1-6NRxRy；
(iii)单键；
(iv)-CHR6，其中R6的定义同上；或
(v)基团-O-CHR10-、-NR11-CHR10-或-CR12R13-CHR10-，其中R10和R11独立地为氢或C1-6烷基，R12和R13独立地为C1-6烷基，或R12和R13组合在一起形成C3-7环烷基或5-7元杂环；
m、n和p独立地为0、1、2或3；和
t为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中化合物为式(I′)化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure A2005800044730003C1
其中R1-R4、m、n、p、t、A、B、D、L、J、V、W、X、Y和Z的定义同式(I)。
3.权利要求1或2的化合物，其中A为苯基或吡啶基。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中B为苯基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中D为苯基或吡啶基。
6.权利要求1的化合物，其中化合物为式(Ia)化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure A2005800044730004C1
其中：
R1-R4、R4′、L、J、X、Y、Z、m、n、p和t的定义同式(I)。
7.权利要求6的化合物，其中化合物为式(Ia′)化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure A2005800044730004C2
其中：
R1-R4、L、J、X、Y、Z、m、n、p和t的定义同式(I)。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基和CF3。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中J选自-CH＝CH-、-(CH2)2-和-CHR7-CH2-，其中R7为C1-6烷基。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中L为-(CH2)q-，其中q为0、1、2或3。
11.权利要求1的化合物，其选自E1-E18或其药学可接受的衍生物。
12.制备式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物的方法，该方法包括使式(II)的羧酸酯衍生物水解：
其中R1-R4、R4′、m、n、p、t、A、B、D、L、J、V、W、X、Y和Z的定义同式(I)，R为能够形成羧酸酯和任选地随后形成其药学可接受的衍生物的基团。
13.用于治疗应用的权利要求1-11中任一项的化合物。
14.药物组合物，其包括与药学可接受的载体或稀释剂混合的治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。
15.药物组合物，其包括权利要求1-11中任一项的化合物和另一种治疗活性剂。
16.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗或预防其中α4整联蛋白介导的细胞粘附的抑制剂是有益的病况的药物中的应用。
17.治疗或预防其中α4整联蛋白介导的细胞粘附的抑制剂是有益的病况的方法，该方法包括对需要的患者给用安全和有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述病况选自：类风湿性关节炎(RA)；哮喘；变应性病况，如鼻炎；成人呼吸窘迫综合征；AIDS-痴呆；阿尔茨海默氏病；心血管疾病；血栓形成或有害的血小板聚集；血栓溶解后的再阻塞；再灌注损伤；皮肤炎症性疾病，如牛皮癣、湿疹、接触性皮炎和特应性皮炎；糖尿病(如胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性糖尿病)；多发性硬化；系统性红斑狼疮(SLE)；炎症性肠病，如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(局限性回肠炎)和隐窝炎(例如在直肠结肠切除术和回肠肛门吻合术后导致)；与白细胞浸润到胃肠道有关的疾病，如乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、与血清反应阴性的关节病有关的肠病、淋巴细胞性结肠炎或胶原性结肠炎、和嗜酸细胞性胃肠炎；与白细胞浸润到其它上皮排列组织有关的疾病，所述组织如皮肤、尿路、呼吸气道、和关节滑膜；胰腺炎；乳腺炎(乳腺)；肝炎；胆囊炎；胆管炎或胆管周炎(胆管、和肝脏周围组织)；支气管炎；窦炎；肺的导致间质性纤维化的炎症性疾病，如超敏性肺炎；胶原病(在SLE和RA中)；结节病；骨质疏松症；骨关节炎；动脉粥样硬化；肿瘤性疾病，包括肿瘤性或癌性生长的转移；伤口愈合增强；某些眼病如视网膜脱离、变应性结膜炎和自身免疫葡萄膜炎；舍格伦综合征；器官移植后的排斥(慢性和急性的)；宿主抗移植物或移植物抗宿主病；内膜过度增生；动脉硬化(包括移植后的移植物动脉硬化)；术后如经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和经皮腔内动脉再疏通后的再梗塞或再狭窄；肾炎；瘤性血管生成；恶性肿瘤；多发性骨髓瘤和骨髓瘤诱发的骨吸收；脓毒病；和中枢神经系统损伤，如中风、外伤性脑损伤和脊髓损伤及梅尼埃病。
19.权利要求17的方法，其中所述病况为哮喘、变应性病况、炎症性肠病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化或器官移植后的排斥。
20.式(II)的化合物：
Figure A2005800044730006C1
其中R1-R4、R4′、m、n、p、t、A、B、D、L、J、V、W、X、Y和Z的定义同式(I)，R为能够形成羧酸酯的基团。
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