FR2574405A1

FR2574405A1 - Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: FR2574405A1
Application number: FR8517831A
Authority: FR
Inventors: Arnold Vogel
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1984-12-10
Filing date: 1985-11-29
Publication date: 1986-06-13
Also published as: ES549738A0; FI854858A; DK569185A; FI854858A0; IT8548898A0; BE903755A; NL8503262A; GB2168052A; US4707482A; PL256694A1; GR852954B; DK569185D0; IT1200155B; SE8505801L; ES8708226A1; GB8530178D0; AU5100585A; PT81633A; JPS61140581A; HUT39179A

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET LES COMPOSES DE FORMULEI: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X, R ET R SIGNIFIENT DES RADICAUX ORGANIQUES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME ANTAGONISTES DU CALCIUM.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,4-

dihydropyridine, leur préparation et leur utilisation en

thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

L'invention concerne en particulier les composés de formule I

R1 OOC COOR2

2O l

H3C H H3

dans laquelle X, R1 et R2 ont respectivement les significations données ci-dessous et la configuration de l'atome de carbone en position 4 du reste 1,4-dihydropyridinylique est comme indiquée après: - 2 - ComposéX R1 R-2 Configuration no 1 O Me -(.CH2)10N N-CHPhe2 (S) (+ 2 0 Me -(CH2) 1oOH (S) (+) 3 0 Me -(CH2)i oN_ N-CHPhe2 (R) (-)

2)R (-)J

4 0 Me -(CH2)1o0OH (R) (-) 0 Me -(CH2)10N"\-CHPhe2 (R,S) -(CH2)ioN CH(pfPhe22 6 0 Me -(CH2). N-CH(p-F-Phe)2 (S) (+)

N (S) (+

7 O iMe -(CH2)10oN" N-CH(p-F-Phe)2 (R) (-) 8 O Me -(CH2)lONjN-CH(p-F-Phe) 2 (R,S) 9 0 Me -(CH2)ioNC> CHPhe2 (S) (+) 0 Me -(CH2)10N] CHPhe2 (R) (-) il 0 Me (CH2)10 -CHPhe2 (R,S) 12 Ol Me -(CH2)1ON N-CH(p-eO-Phe)2 (S) (+) 13 O Me -(CH2)îoNCN-CH(pS-eO-Phe)2 (R) (-) 14 Me -(CH2)10N1G N-CH(p-MeOPhe)2 (R,S) S Me -(CH2)l10N'_N-CH(p-F-Phe)2 (R,S) 16 S Me -(CH2)100H (R,S) 17 o iPr -(CH2)0oNG--CHPhe2 (R) (+)

18 0 iPr -(CH2)M0NQ 9 HPhe2 (S) -

19 0 iPr -(CH2)7N(Me)Bz (R,S) o iPr -(CH2)7OH OMe (R,S) 21 0 iPr -(CH2) 3N(e)CH K OMe (R,S) 22 0 iPr -(CH2)3N(Me)CH2CH2 OMe (R,S) 23 O iPr -(CH2) 10N\ NH (R,S) ou Me signifie un groupe méthyle, Phe signifie un groupe phényle et iPr signifie un groupe isopropyle. Ces composés seront désignés

ci-après les composés de l'invention.

- 3 -

Certains composés de l'invention tombent sous la descrip-

tion très générale des demandes de brevet européen n 42 089, 88 276 et 94 159 et/ou de la demande de brevet allemand

ne 32 39 273.

Aucun des composés spécifiquement décrits dans les deman- des de brevet mentionnées ci-dessus ne tombe cependant sous la

portée de la présente invention.

D'autres publications concernant des composés apparentés

aux composés de l'invention sont par exemple les demandes de bre-

vet européen n 150, 71 819 et 80 220, les demandes de brevet allemand n 29 49 464, 29 49'491 et 33 20 616 et le brevet belge

n 890 311.

Les publications mentionnées ci-dessus ne suggèrent aucun

composé spécifique semblable aux composés de l'invention.

De plus, tous les composés de la présente invention tom-

bent sous la description du brevet beige nh 899 937 publié le I8

décembre 1984, c'est-à-dire à une date postérieure à la date de

priorité du 10 décembre 1984 de la présente demande de brevet.

Aucun des composés de la présente demande n'est divulgué spécifi-

quement dans ce document.

Les composés de l'invention possèdent un profil pharmaceu-

tique particulièrement intéressant.

Un groupe préféré des composés de l'invention est celui qui comprend les composés n 1,3,5 à 15, 17 à 19 et 21 à 23, en

particulier les composés no 1,3,5 à 15, 17 et 18, plus particuliè-

rement les composés ne 1,3,5 à 7 et 15, plus spécialement les com-

posés n 1,3 et 5, tout spécialement le composé n 1.

Un autre groupe préféré des composés de l'invention est celui qui comprend les composés n I à 7, 15, 16 et 19 à 23, en

particulier les composés ne 1,3,5 à 7, 15, 19 et 21 à 23.

Un autre groupe comprend les composés no 2,4,16 et 20, en particulier le composé no 2. Encore un autre groupe comprend les composés n 8 à 14, 17 et 18, en particulier les composés n 8, 12

à 14, 17 et 18.

- 4 -

Dans les groupes mentionnés ci-dessus, les composés préfé-

rés sont ceux qui sont optiquement actifs, en particulier ceux qui

sont dextrogyres, c'est-a-dire les composés qui ont la configura-

tion (S) lorsque R1 représente un groupe méthyle, et la configura-

tion (R) lorsque R1 représente un groupe isopropyle.

Le composé no i est tout particulièrement préféré.

L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on transforme de façon appropriée un composé correspondant de formule II

N

N%'N/ II

R1 OOC CO-Z

HC L2

H3C HN' H3

dans laquelle R1 et X ont les significations données précédemment et

Z représente un groupe réactif.

Le procédé de l'invention peut être effectué de maniere

analogue aux procédés connus.

Le choix de la variante la plus appropriée dépend évidem-

ment de la nature du substituant R2.

Une variante du procédé peut être par exemple une estéri-

fication. Un groupe réactif Z approprié est dans ce cas un groupe 1Himidazole-1-yle. Cette variante est indiquée par exemple pour

une transformation en groupe hydroxyalkyle ou aminoalkyle substi-

tué. A cet effet, on fait réagir le composé de formule II corres-

pondant avec un diol ou un aminoalcool correspondant. Comme sol-

vant, on peut utiliser avantageusement le dioxanne ou un excès du

produit participant a la réaction.

-5- Une autre variante du procédé peut être par exemple une

amination. Cette variante est indiquée par exemple pour la trans-

formation en groupe aminoalkyle. Dans ce cas, un groupe réactif Z est avantageusement un groupe -O-(CH2)n-Z' dans lequel n signifie 3, 7 ou 10 et Z' représente le chlore, le brome ou un groupe Rz-S02-O- dans lequel Rz représente un groupe phényle, tolyle ou

alkyle inférieur. Z' représente de préférence un groupe mésyloxy.

Lorsque des groupes potentiellement réactifs sont présents, tels que les groupes amino secondaires, il peut être indiqué d'effectuer le procédé de l'invention avec des produits de départ dans lesquels ces groupes sont sous forme protégée, par exemple pour un groupe amino secondaire sous forme d'un groupe benzylamino, et de transformer ensuite tout groupe protégé éventuellement présent en substituant désiré, par exemple par hydrogénolyse.

A partir du mélange réactionnel, on peut isoler et puri-

fier selon les méthodes connues les composés de l'invention ainsi obtenus. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les

composés sous forme libre peuvent être transformés en sels d'addi-

tion d'acides selon les méthodes connues et inversement. Les acides

appropriés pour la formation de sels d'addition d'acides compren-

nent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide p-toluène-

sulfonique et l'acide méthanesulfonique.

Etant donné que les substituants en position 3 et 5 du reste 1,4dihydropyridinyle sont différents, l'atome de carbone en position 4 est asymétrique. Les composés de l'invention existent en

partie sous forme de racémiques et en partie sous forme d'énan-

tiomères. Les composés utilisés comme produit de départ peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple par cyclisation en 1,4dihydropyridines. - 6 - Lorsqu'on ne décrira pas en détail la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé selon des procédés connus ou de manière analogue

à ceux décrits dans la présente demande.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont

données en degrés Celsius et sont non corrigées.

Exemple 1: (+)-(S)-4(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-

méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-[4(diphénylméthyl)pipérazin-1-yl]décyle (amination) (composé no 1)

On chauffe au reflux 64,2 g de (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxa-

diazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-

3-carboxylate de 10-méthane-sulfonyloxydécyle et 57,5 g de 1-diphé-

nylméthylpipérazine pendant 22 heures dans 2 litres de dioxanne. On répartit ensuite le mélange de réaction entre de l'eau glacée et un mélange 4:1 d'éther et de chlorurre de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On chromatographie le produit ainsi obtenu sur du gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/éthanol 49:1 comme éluant. On dissout le produit dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse iN d'hydroxyde de sodium refroidie

par de la glace, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'éva-

pore sous pression réduite. On sèche la base résultante à 600 sous vide poussé. On obtient ainsi le composé du titre (produit amorphe;

[a]2O = +21;[a]2046 = +30 , éthanol, c = 1 g/dl) (pt. f. du fuma-

Da2= 2;a546 gd) :+

rate = 128 ; [Ea]0 = +170; [î]546 = +25, éthanol, c = 1 g/dl).

Le (+)-(S) mésylate utilisé comme produit de départ est obtenu à partir du composé de l'exemple 2 comme suit: -7 -

A une solution de 55,3 g de (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadia-

zol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-

carboxylate de 10-hydroxydécyle et de 59 ml de N-éthyl-diisopropyl-

amine dans 950 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte sous agitation entre 5 et 10 13,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après avoir d'agité pendant encore 1 heure à 0 , on extrait le mélange avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N froid, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et

on évapore le solvant sous pression réduite (huile).

Exemple 2: (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-

méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de -hydroxydécyle (estérification) (composé no 2) On fait fondre 242 g de décane-1,10-diol à 120 et on

ajoute 26,3 g d'ester méthylique de l'acide (+)-(R)-4-(2,1,3-benzo-

xadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-

diméthyl-pyridine-3-carboxylique. Après agitation pendant i heure à

120 , on laisse refroidir le mélange, on ajoute de l'éther, on fil-

tre le diol en excès, on lave la solution avec de l'éther et on

évapore la phase organique sous pression réduite. On chromatogra-

phie ensuite le produit sur du gel de silice en utilisant du

chlorure de méthylène/éthanol 19:1 comme éluant. On obtient le com-

posé du titre (produit amorphe;[a] 20 = +31;[a] 546 = +44, éthanol, c = 1 g/dl). D Le (+)-(R)-imidazolide utilisé comme produit de départ est obtenu comme suit: a) On fait réagir le 2,1,3-benzoxadiazol-4- carbaldéhyde avec

de l'acéto-acétate de méthyle dans du benzène en présence de quan-

tités catalytiques de pipéridine et d'acide acétique. Le 2-acétyl-

3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propénoate de méthyle (produit cris-

tallisé, mélange d'isomères Z et E) est cyclisé au reflux dans du dioxanne avec une quantité équivalente de 3-aminocrotonate de 2diméthylamino-éthyie [pt. f. = 560, obtenu en faisant réagir -8 -

a 60' de l'ammoniac gazeux avec de l'acéto-acétate de 2-diméthyl-

aminoethyle (point d'ébullition 140-150 / 0,01 mm Hg, obtenu en faisant réagir du dicétène avec du 2-diméthylaminoéthanol à 70 )],

ce qui donne le 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-mêthoxy-

carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2-diméthyl-amino-

éthyle (point de fusion = 161').

On peut également obtenir cette amine en faisant réagir

l'ester méthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-

dihydro-5-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-diméthyl-pyridine-3-

carboxylique (point de fusion = 224 ) avec du 2-diméthylamino-

éthanol. b) On fait réagir à la température ambiante 247 g de cette

amine avec 249,4 g d'hydrate de l'acide L-(-)-di-O,O'-p-toluoyl-

tartrique dans 2,5 litres de méthanol. On recristallise trois fois le précipité dans du méthanol en ajoutant du chlorure de méthylène

pour la dissolution et avec chauffage. On obtient le tartrate con-

tenant 1 équivalent de base (+)-(S) pour 1 équivalent d'acide L-(-) (point de fusion = 1800; [a]20 = -250, [a]546 = -26', D

méthanol, c = 1 g/dl).

On convertit ce sel en base libre en l'agitant dans un mé-

lange d'éther et de solution froide 1N d'hydroxyde de sodium. On

obtient le (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-

méthoxy-carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2-diméthyl-

aminoéthyle (point de fusion= 99 dans un mélange d'éther et

d'héxane; [a]20 = +55; [a]546 = +74', éthanol, c = 1-g/dl).

D c) La quaternisation de cette amine (+)-(S) avec de l'iodure de méthyle donne le sel d'ammonium (+)-(S) correspondant {point de

fusion = 190', [a]O = +73', [a]546 = +99, méthanol, c = 1 g/dl).

d) On hydrolyse ce sel d'ammonium (+)-(S) avec une solution

2N d'hydroxyde de sodium et du dioxanne. On obtient i'acide (-)-

(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-

2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique (point de fusion = 175' ; ; t] 20,

[a]0O = -4'; [a) 546: - 10', éthanol, c I g/dl).

- 9 -

e) On fait réagir l'acide (-)-(R) avec le 1,1'-carbonyl-

diimidazole dans du dioxanne à 50'. On obtient l'ester méthylique

de l'acide (+)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-

(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique (point de fusion = 1950; [a] 20 = + 410; [a]546 = + 60, éthanol, c = 1 g/dl). D

Exemple 3: (-)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-

mêthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-[4(diphénylméthyl)pipérazine-1-yl]décyle (composé no 3) On obtient le composé du titre à partir du mésylate (-)-(R) correspondant en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple i (produit amorphe; [a]2O - 20 ;[a] 546 =

- 29', éthanol, c = 1 g/dl).

On obtient le mésylate (-)-(R) (huile) utilisé comme pro-

duit de départ en partant du composé du titre de l'exemple 4 et en

procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1.

Exemple 4: (-)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-

méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de -hydroxydécyle (composé no 4) On obtient le composé du titre à partir de l'imidazolide

(-)-(S) correspondant en procédant de manière analogue à celle dé-

crite a l'exemple 2 (produit amorphe; [a]20 = _ 31; [a]546 = - 43', éthanol, c = 1 g/dl). D On obtient l'imidazolide (-)-(S) utilisé comme produit de

départ en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exem-

ple 2, étape a), puis en utilisant pour l'étape b) de l'hydrate de

l'acide D-(+)-di-O,O'-p-toluoyltartrique. Les produits intermé-

diaires obtenus présentent les caractéristiques suivantes:

- 10 -

b) Tartrate contenant i équivalent de base (-)-(R) pour 1 équiva-

lent d'acide D-(+) (point de fusion = 180 ; [î]20 = + 25 ;

[a]546 = +26', méthanol, c = 1 g/dl).

Base (-)-(R) (point de fusion = 99' dans de l'éther/héxane; [a]20 = -74 , éthanol, c = 1 g/dl). D c) Sel d'ammonium (-)-(R) (point de fusion = 190 ; [î]20 = _730;

O

[a] 546 = -99 , éthanol, c = 1 g/dl).

d) Acide (+)-(S) (pt. f. = 175';[a]20 = + 4';

[a]m6 = +10, éthanol, c = i g/dl).

e) Imidazolide (-)-(S) (point de fusion = 195'; [î]2 = -41[;

[]20 ' D

[a] 546 = -60e, éthanol, c = 1 g/dl).

Exemple 5: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxy-

carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-[4-

(diphénylméthyl)pipérazine-1-yl]décyle (composé no 5)

On obtient le composé du titre à partir du mésylate racé-

mique correspondant en procédant de manière analogue à celle dé-

crite à l'exemple 1 (base et dichlorhydrate: produits amorphes); spectre RMN [(CDC13) (ppm)]: 1,1-1,9 (16H,m),2,32(s), 2,46(s), 2,23-2,8(16H), 3, 6(3H,s), 3,98(2H,t,J=6Hz), 4,22(1H,s), ,5(1H,s), 6,0(1H,s), 7,1-7,8(3H,m). On obtient le mésylate racémique (huile), utilisé comme

produit de départ, à partir de l'alcool décylique racémique corres-

pondant (huile) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. On obtient l'alcool décylique racémique en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais sans

l'étape b) de dédoublement. Les produits intermédiaires racé-

miques correspondants présentent les caractéristiques suivantes: c) Sel d'ammonium (point de fusion = 180') d) Acide (point de fusion = 208') e) Imidazolide (point de fusion = 224') Les composés de formule I suivants sont obtenus de manière analogue à partir des produits de départ correspondants: Exemple noAnalogue Configuration Données physicochimiques et composé à l'exem- en position 4 no lple no X R1 R2 du reste 1,4- P 20 20 2, dihydropyridi- P. de f..D [a],,, nyle 6 11);2 0 Me -(CH2) oN N-CH(p-F-Phe)2 (5) (+) b +190 +290(EtOH, amorphe c=0,7g/dl) 7 12);2 0 Me -(CH2)10N N-CH(p-F-Phe)2 (R) (-) b -20 -280(EtOH, amorphe c=l.6g/dl) 8 13);2 0 Me -(CH2) N-CH(p-F Phe)2 (RIS)pectre RMN 14 13)2 Ni -(cH2loN-NcH(p-Mo-phe) (RSb spectre RMN.g) ON\---/ amorphe 9 11);2 0 Me CH2)io CHPhe (S) (+) ch +180 +260(EtOH, 210\/2 amorphe c=0.7g/dl) 12).2 0 Me (CHC2)iN 9 CHPhe2 (R) (-) ch -20 -27 (EtOH, C>ND,- 2 amorphe c=0.7g/dl) il l>);2 0 Me -(CH2)ioN\)-CHPhe2 (RS) b huile 12! l);2 0 Me -(CH2)iON-'NCH(p-MeO-Phe)2 <S) (i) b amorphe 13 1); 2 O Me -(CH2)10N"Nl-CH(p-MeS-Phe) 2 (R)) b amorphe 2 y1 ---x 14 13);2 0 Me -(CH2)îoN N-CH(p-MeO-Phe)2 (RS) b spectre RMN h) amorphe Exemple Confiquration Données physico-chimiques ExempleAnalogue e p no et à l'exem- en position 4

noet I l'exem-

composé no ple no X R1 R2 du reste 1,4- 20 20 2.dihydropyridi- P. de f.. I]546 nyle 14);2 S Me -(CH>N N-CH(p-F-Phe)2 (RS) b spectre RMN a) 2) v, amorphe 16 25) S Me -(CH2)100H (R,S) n huile 17 6); Qo iPr C(CH2)1NHPhe2) () h + (ti 18 17);2 iPr -(CH2)1ON D HPhe2 (S) (+) ch +13 +170 (EtOHg amorphe c=0.6 g/dl) 21 8 117)2 0 ijPr -(CH2) N(e CH e (R$) ch spectre RMN) 2)ION2 M Ch -13 -17 (EtOH, amorphe 19 18),2 0 iPr -(CH2)3N(Me)Bz CH2f (R,S) ch spectre RMN e) 23 291) O iPr -(CH O0NJH| (R5 amorphe spectre RMN f 11); r -(HOMe |amorphe 29)2 O i Pr -(CH2)3N(Mee)CH2C (R,S) ch spectre RMN d) (RS)e amrph spectre RMN 23 îîî)2 O iPr -(H2NMeC2Hr i M RSchd amorphe 21 llO1);2 0 iPr -(CH23(eH2 ON e (RS) ch spectre RMN b) 23 2) amorphe u. c 22 ch spectre RM N Exemple Composé Analogue à Configuration en Données

no no l'exemple position 4 du reste physico-

no X R1 R2 1,4-dihydropyridi- chimiques R1 R 2 nyle 24 1 212) O Me -(CH2) 1oN N-CHPhe2 (S) (+) Voir exemple 1 3 212) Me -(CH2)JoN N-CHPhe2 (R) (-) Voir exemple 3 26 5 212) O Me -(CH2)10NN-CHPhe2 (R,S) Voir exemple 5 b sous forme de base Et = éthyle ch = sous forme de chlorhydrate Phe = phényle n = sous forme neutre libre iPr = isopropyle Me = méthyle Spectre RMN (CDC13 sauf indication contraire) (PPM): a) 1,2(16H,m), 2,2-2,6(16H), 2,33(s), 2,36(s), 2,45(s), 3,52(3H,s),

3,9(2H,t), 4,22(1H,s), 5,74(1H,s), 5,84(1H,s), 6,85-7,9(1lH,m).

b) (DMSO0): 0,75-1,4(22H,m), 2,3(6H,s), 3,0-3,9(12H,m), 4,8(1H,m), 5, 42(1H,s)

7,2-7,9(3H,m), 9,15(1H,s), 9,9(2H, large),ll,9(lH,large).

c) 0,9(3H,d), 1,22(3H,d), 1,8-3,1(13H), 2,34(s), 2,37(s), 2,7(s), 3,87-4, 2(10H),

3,9(s), 3,98(s), 4,9(1H,m), 5,52(1H,s), 6,5-7,7(7H,m).

(W'Htl)z'L-SLZ'9 '(S'HL)O'9 (s'Ht)9'S ' (S'Ht)tt't '(6'HZ)16'ú ó(s$H9) 9g'ú '(s'HE)9'ú '(H9t)SS'Z-Z'Z '(W'H9t)9' -"'t (t (W'Htt)t'L-ú8'9 (S'Ht) Z6'S '(S'H[)9t'S '(S'H.)Z&'t '(:'HZ)/6't '(S'HC)9'S '(H9t)S'Z-e'Z '(w'H9) Z' t-ti' (6 (m'Hú)/'/-Z'/ '(S'Ht)gt'9 '(S'HL) ZS'S (W'HL)t6't '('HZ)LO't ' (;'HZ)9'ú '(s'H9)t7ú'Z '(wU'Hlltt)6'L-Z' ' (P'Hú)tz't '(P'Hú)86'0 ( (w'H8)SZ'/-Z'/ ' (S'HL)8'9 '(S'H)C'C '(tUHt)6't '(S'HZ)Z't (I'HZ)C6'ú '(W'HZ)6'Z '(S'Hú)Z/'Z '(S'H9)Cj'; '(w'Hút)O'Z-O'g '(P'Hú)Z6'0 (a (B aeL 'HZ)L'Lt (Wt'H9)s/'L-/s'9 '(S'HL)ZS'S '(W'HL)6t 6(W'HZ)L['t '(s'HX)6'ú '(s'Hú)08'ú (06ÀetJlH')Zwúr'(aSJ.l-I HE)8"Z '(S'I-IH9)8ú'. '(Wt'HZ)8R'Z '('P' H-ú)SIl'l '(P'Hú)Z8'0 (P

1) En partant du composé de l'exemple 2.

2) En partant du composé de l'exemple 4.

3) En partant de l'alcool décylique racémique correspondant décrit à l'exemple 5.

4) Obtenu comme décrit à l'exemple 1 en partant du mésylate correspondant préparé à partir

du composé de l'exemple 16.

) En partant du 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l1,4-dihydro-5-(lH-imidazoll-ylcarbonyl)-2,6- diméthyl-pyridine-3-carboxylate de méthyle et par réaction avec le décan-l,10-diol et chromatographie sur du gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/éthanol

19:1 comme éluant.

6) En partant du (+)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l1,4-dihydro-5isopropoxycarbonyl-2,6-

diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-méthanesulfonyloxydécyle obtenu sous forme d'une

huile en partant du (+)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l1,4-dihydro-5isopropoxycarbonyl-

20

2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-hydroxydécyle (huile; [a]O =+ 20 , [a]546 = +28 , EtOH, c = 1 g/dl). Cet alcool est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 à partir de l'imidazolide énantiomère correspondant. L'imidazolide énantiomère

est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, étapes a) à e).

7) En utilisant les énantiomères des composés décrits à la note 6).

8) En partant du composé de l'exemple 20 par l'intermédiaire du mésylate correspondant.

9) En partant du 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l1,4-dihydro-5-(lH-imidazoll-ylcarbonyl)-

2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle.

) En partant du 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l1,4-dihydro-5isopropoxycarbonyl-2,6-diméthyl-

pyridine-3-carboxylate de 3-méthanesulfonyloxypropyle obtenu sous forme d'huile a partir

du 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6diméthyl-pyridine-3-

carboxylate de 3-hydroxypropyle (huile).

On obtient cet alcool à partir de l'imidazolide décrit à la note 9).

11) On prépare d'abord du 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l1,4-dihydro-5isopropoxycarbonyl-2,6-

diméthyl-pyridine-3-carboxylate de lO-(4-benzylpipérazine-l-yl)décyle (huile) à partir du mésylate correspondant en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, puis on débenzyle le dichlorhydrate (amorphe) par hydrogénation dans du méthanol à l'aide

de palladium à 10% sur charbon a la température ambiante. On obtient le mésylate en pro-

cédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 à partir du 4-(2, 1,3-benzoxadiazol-

4-yl)-l1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3carboxyliate de 10-hydroxy-

décyle. On obtient cet alcool sous forme d'huile à partir du 4-(2,1,3benzoxadiazol-4-yl)-

1,4-dihydro-5-(lH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-diméthyl-pyridine-3carboxylate d'iso-

propyle en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2.

12) Par estérification de l'imidazolide correspondant avecle 10E4(diphénylméthyl)-

pipérazine-l-yl]décan-1-ol.

- 17 -

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressan-

tes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être uti-

lisés en thérapeutique comme médicaments.

Les composés de l'invention exercent des effets caracté-

ristiques des antagonistes du calcium. Ils exercent un effet myo- relaxant prononcé, en particulier sur les muscles lisses, comme il

ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression san-

guine dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R. Hof et coll., dans Basic Res. Cardiol,75 747-756 (1980)et 76 630-638 (1981) et par R. Hof et coll. dans

J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, 352-362 (1982), on observe une dila-

tation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin

dans les muscles squelettiques et un baisse de la pression san-

guine, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 3 et environ

300 pg/kg, par exemple d'environ 10 à environ 100 pg/kg.

On observe également une baisse de la pression sanguine

* chez le rat éveillé spontanément hypertendu selon la méthode dé-

crite par M. Gerold et coll. dans Arzneimittelforschung 18, 1285 (1968) après administration des composés de l'invention par voie orale à des doses comprises entre environ 0,03 mg/kg et environ mg/kg. On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat anesthésié après administration par voie intraveineuse des composés de l'invention à des doses comprises entre environ 3

et environ 300 g/kg, et par exemple pour les composés de l'exem-

ple 1, à des doses comprises entre environ 30 et environ 100 pg/kg.

Les composés ont une durée d'action plus longue que les

composés connus et sont appropriés par exemple pour l'administra-

tion une fois par jour. C'est ainsi par exemple que l'activité du composé de l'exemple 1 se prolonge pendant au moins 6 heures. De plus, les composés de l'invention sont bien résorbés par voie

orale, et ils sont particulièrement bien tolérés.

- 18 -

Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peu-

vent être utilisés en thérapeutique comme antagonistes du calcium pour la prévention et'le traitement - des insuffisances coronaires, par exemple de l'angine de poitrine, - des troubles de la circulation, par exemple dans les membres,

tels que la claudication intermittente et les spasmes, par exem-

ple des muscles du colon, - de l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif à l'effort,

- de l'hypertension.

Pour cette utilisation, les composés préférés sont les composés no 1, 3, 5 à 14, 17 à 19 et 21 à 23, en particulier les

composés no 1 et 5, plus spécialement le composé no 1.

Les composés de l'invention exercent également une action

vasodilatatrice sur les vaisseaux capillaires de la zone caroti-

dienne; il en résulte un effet antagoniste sur l'effet vasocons-

tricteur exercé par la sérotonine et une inhibition des troubles

qui y sont associés. Grâce à cette propriété, les composés de l'in-

vention peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des migraines et des céphalées vasculaires telles

que les algies vasculaires de la face, spécialement pour la théra-

peutique d'intervalle (prévention) de la migraine. Ces composés sont plus actifs et plus efficaces que la flunarizine. Pour cette

indication, les composés préférés sont ceux ayant un effet relati-

vement modéré sur la pression sanguine et sur les vaisseaux san-

guins périphériques.

Pour cette indication, on utilise de préférence les compo-

sés no 15 et 16, en particulier le composé no 15.

Les composés sont utilisés de préférence pour le traite-

ment de l'hypertension.

- 19 -

Pour les utilisations thérapeutiques indiquées ci-dessus,

les composés de l'invention seront administrés à une dose quoti-

dienne comprise entre environ 0,3 mg et environ 200 mg avantageuse-

ment administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 1 a 3 fois par jour sous forme de doses unitaires comprenant cha- cune entre environ 0,1 mg et 100 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. Une dose quotidienne est comprise

par exemple entre environ 0,3 mg et environ 10 mg. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou

éventuellement sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres et sont préparés selon

les méthodes habituelles.

L'invention concerne donc les composés de l'invention,

sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement accepta-

ble, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme antago-

nistes du calcium.

L'invention concerne également un médicament contenant un

composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous for-

me d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peu-

vent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques con-

tenant la substance active sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme de capsules, appropriées par exemple pour

l'administration sublinguale, ou sous forme de comprimés.

2574405.

- 20 -

Claims

REVENDICATIONS

1.- Les composés de formule I

N-

x N. I RlOOC C OOR2

R10

3 H CH3

H3C H 3

dans laquelle

X, R1 et R2 ont respectivement les significations données ci-

dessous et la configuration de l'atome de carbone en position 4 du reste 1,4-dihydropyridinyle est comme indiquée après: Composé X R1 R2 Configuration no 1 0 Me -(CH2)l0 N-CHPhe2 (S (+)

2() (+)--

2 o Me -(CH2)l0oH (S) (+) 3 0 Me -(CH2)io C N-CHPhe2 (R) 4 0 Me -(CH2)lOH (R) (-) 0 Me -(CH2)10N N-CHPhe2 (R,S) 6 O lie -(CH2)10N N-CH(p-F-Phe)2 (S) (+) 7 0 Me -(CH2)ON N-CH(p-F-Phe)2 (R) () 8 0 Me -(CH2)1oN__N-CH(p-F-Phe) 2 (RS) 9 0 Me - (CH2)10N'-' CHPhe2 (S) + 0 Me -(CH2)10N -\.-CHPhe2 (R) (-) i5 14 Me -(CH2)01 0 \_(CHPhe2 (RS) CHPhé2 (R,S) il0 M -(H2 11\r

- 21 -

Composé no X R1 R Configuration 12 Me -(CH2)io0N7 N-CH(p-4eO-Phe)2 (S) (+) 13 0 Me -(CH2)i0N-'\N-CH(p-leO-Phe)2 (R) (-) 14 0 Me -(CH2)10N o'NCH(p-MleO-Phe)2 (R,S) S Me -(CH2)10N' N-CH(p-F-Phe)2 (R,S) 16 S Me -(CH2) lOOH (R,S) 17 0 iPr -(CH2)l1oN o CHPhe2 (R) (+) 18 0 iPr -(CH2)10N * CHPhe2 (S) () 19 0 iPr -(CH2)7N(Me)Bz (R,S) 0 iPr -(CH2)70H OMe(RS) 21 O iPr -(CH2)3e)CH i (RS) iPr -(C2)3N(Me)C2" OMe-01 22 O iPr -(CH2)3N(Me) CH2CH2- < OMe (R,S) 23 O iPr -(CH2)loN-NH (R,S) 2O2 o Me signifie un groupe méthyle, Phe signifie un groupe phényle et

iPr signifie un groupe isopropyle.

2.- Le (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-

-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10- 4-

(diphénylméthyl)pipérazine-1-yl décyle.

3.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme libre ou sous forme d'un sel

d'addition d'acide.

4.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme de façon appropriée un composé correspondant de formule II

- 22 -

N x Not I I RlOOC A CO-Z

H3 CH3

H C3

dans laquelle Rl et X ont les significations données à la revendication 1 et

Z signifie un groupe réactif.

5.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour

l'utilisation comme médicament.

6.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active un composé tel que spécifié à la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement

acceptable.

7.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié à la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement

acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceuti-

quement acceptable.

8.- L'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-

méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique sous forme de

racémique ou sous forme d'énantiomère (S) ou (R).