CZ286065B6 - Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny - Google Patents

Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ286065B6
CZ286065B6 CZ19943093A CZ309394A CZ286065B6 CZ 286065 B6 CZ286065 B6 CZ 286065B6 CZ 19943093 A CZ19943093 A CZ 19943093A CZ 309394 A CZ309394 A CZ 309394A CZ 286065 B6 CZ286065 B6 CZ 286065B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
chloro
methoxyethyl
isopropyl
Prior art date
Application number
CZ19943093A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ309394A3 (en
Inventor
Heinrich Dr. Meier
Wolfgang Dr. Hartwig
Bodo Dr. Junge
Rudolf Dr. Schohe-Loop
Zhan Dr. Gao
Bernard Dr. Schmidt
Jonge Maarten De
Teunis Dr. Schuurman
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4342194A external-priority patent/DE4342194A1/de
Priority claimed from DE19944424677 external-priority patent/DE4424677A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ309394A3 publication Critical patent/CZ309394A3/cs
Publication of CZ286065B6 publication Critical patent/CZ286065B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Abstract

Řešení se týká rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu vzorce I a jeho čistých enantiomerů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště pro ošetření cerebrálních a neuronálních onemocnění a meziproduktu pro výrobu této sloučeniny.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nové sloučeniny rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu a jeho čistých enantiomerů, způsobu její výroby, léčiv tuto látku obsahujících a použití této látky jako léčiva, obzvláště pro ošetření cerebrálních a neuronálních onemocnění, jakož i nového meziproduktu pro výrobu této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že některé 1,4-dihydropyridiny, jako je například nimodipin, vykazují cerebrální účinky (viz DOS 28 15 578). Deriváty dihydropyridinu, které mají v poloze 4 fenylový kruh, který je popřípadě substituován halogenem a/nebo kyanoskupinou, jsou rovněž v obecné definici a částečně také jako speciální jednotlivé sloučeniny popsány (viz DOS 19 63 188, DOS 21 17 573 a EP-A-0 26 317). Pro žádný z dosud známých dihydropyridinů však není v poloze 4 uváděný speciální 2-chlor-3-kyanofenylový zbytek. Tento speciální substituent v poloze 4, který je zaveden pomocí rovněž nového 2-chlor-3-kyanobenzaldehydu přes odpovídající reakci uzavření kruhu, představuje podstatný prvek předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy je rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3kyanofenyI)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát vzorce I
a jeho enantiomery.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také způsoby výroby sloučeniny vzorce I podle vynálezu, jejichž podstata spočívá v tom, že se [A] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II
-1 CZ 286065 B6
(Π) nejprve s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce III
H3C-CO-CH2-COO(CH2)2OCH3 (III), popřípadě za izolace odpovídající ylidenové sloučeniny vzorce IV
(IV) a potom se nechá reagovat s propylesterem kyseliny acetoctové vzorce V
CH3-CO-CH2-COO-CH(CH3)2 (V) a s amoniakem nebo amoniovou solí, nebo přímo s izopropylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VI
H3C CH-CO2-CH(CH3)2
NH, (VI) vyrobitelný z amoniaku a sloučeniny vzorce V, v inertních rozpouštědlech, nebo se [B] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II nejprve se sloučeninou vzorce V, popřípadě za izolace ylidenové sloučeniny vzorce VII
(vn)
C-CO2-CH(CH3)2 co-ch3
-2CZ 286065 B6 a v příštím kroku se nechá reagovat s sloučeninou vzorce III a s amoniakem nebo amoniovou solí nebo přímo s 2-methoxyethylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VII
H3C
CH-CO2-(CH2)2-OCH3 (VIII), nh2 vyrobitelným z amoniaku a sloučeniny vzorce III, v inertních rozpouštědlech, nebo se [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém značí
A zbytek vzorce -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, s pomocnými látkami na aktivované deriváty karboxylových kyselin, které se popřípadě izolují, a potom s alkoholy obecného vzorce X
E-OH (X), ve kterém značí
E v závislosti na definování substituentu A buď skupinu -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, popřípadě po převedení s anorganickou bází na alkoholát, a pro výrobu enantiomerů se nechají reagovat odpovídající opticky aktivní deriváty karboxylových kyselin s odpovídajícími alkoholy, nebo se racemát chromatograficky dělí na chirální stacionární fázi.
Způsob podle předloženého vynálezu se může příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
-3CZ 286065 B6 [A]
CHO + H3C-CO-CH2-C02-(CH2)2-OCH3
Piperidin
---------kys. octová
HjC—C=CH-CO2-CH(CH3)2
NHs [B]
C-CO.-CHíCH^
CO-CHg
(CHj)2-HC-O2C
H3C
CH-C02-(CH2)2-OCH3
CO2.(CH2)2-OCH3
-4CZ 286065 B6 [C]
CN
H3CO-(CH2)2-O2C h3c
H
HO-CH(CH3)2 h3c
H3CO-(CH2)2-O2C
Ci
CO2-CH(CH3)2
N I H
CN ch3
Jako rozpouštědla pro způsoby [A] a [B] jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, halogenové uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést izopropylalkohol, tetrahydrofuran, methylalkohol, dioxan a dimethylformamid.
Jako rozpouštědla pro způsob [C] jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla, pouze s výjimkou alkoholů a kyseliny octové.
Jaké báze pro způsoby [A] a [B] jsou výhodné cyklické aminy, jako je například piperidin, trialkylaminy a dialkylaminy s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například diethylamin a triethylamin a dále pyridin nebo dimethylaminopyridin. Obzvláště výhodný je piperidin, dimethylaminopyridin a pyridin.
Jako pomocné látky pro aktivaci karboxylové kyseliny vzorce IX se výhodně používají kondenzační činidla. Obzvláště zde přicházejí v úvahu obvyklá kondenzační činidla, jako je karbodiimidy, například Ν,Ν'-diethylkarbodiimid, Ν,Ν'-dipropylkarbodiimid, Ν,Ν'-diizopropylkarbodiimid, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid a N-(3-dimethy!aminoizopropyl)-N'-ethylkarbodiimid, karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát a 2-terc.-butyl-5-methyl-izoxazoliumperchlorát, acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, anhydrid kyseliny propanfosfonové, izobutylchlorformiát nebo benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfonát. Jako výhodný je možno uvést Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid a karbonyldiimidazol.
Jako báze pro variantu [C] jsou vhodné uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organické báze, jako jsou trialkylaminy, například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diizopropylethylamin, dále dimethylaminopyridin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5en (DBN). Výhodný je dimethylaminopyridin.
-5CZ 286065 B6
Báze se všeobecně používají v množství 0,01 mol až 1 mol, výhodně 0,05 mol až 0,1 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce IX.
Pomocné látky podle varianty [C] postupu se všeobecně používají v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny vzorce IX.
Jako anorganické báze podle varianty [C] se používají alkalické kovy nebo jejich hydridy. Výhodný je sodík a hydrid sodný. Anorganické báze podle způsobu [C] se používají všeobecně v množství 0,1 až 10 mol, výhodně 0,2 až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny vzorce IV.
Reakční teploty při všech třech postupech se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 110 °C.
Způsoby se mohou provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa), výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, účastnících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje při molámím množství reaktantů.
Enantimemě čisté formy se mimo jiné získají tak, že se racemát dělí pomocí sloupcové chromatografie s chirální stacionární fází.
Reaktivní deriváty kyseliny vzorce IX jsou částečně známé nebo jsou nové a mohou se potom pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé.
Ylidenová sloučenina vzorce Vije nová a může se například vyrobit výše popsaným způsobem.
Ylidenová sloučenina vzorce VII je nová a může se například vyrobit způsobem [A] reakcí sloučeniny vzorce V s 2-chlor-3-kyanobenzaldehydem vzorce II.
Sloučeniny vzorců III, V, VI a VIII jsou o sobě známé.
2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II je nový a může se například vyrobit tak, že se
2-chlor-3-kyanotoluen vzorce XI
ch3 nejprve převede bromací za přítomnosti katalyzátoru v inertních rozpouštědlech, pod ochrannou atmosférou inertního plynu a za ozáření na sloučeninu 2-chlor-3-kyanobenzalbromid vzorce XII
-6CZ 286065 B6
a ve druhém kroku se surový produkt smísí v alkoholickém roztoku se stříbrnou solí a nechá se zreagovat na aldehyd.
Jako rozpouštědla pro první krok této reakce jsou vhodné halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo tetrachlormethan, obzvláště výhodný je tetrachlormethan.
Jako bromační činidlo je vhodný N-bromsukcinimid nebo brom, obzvláště výhodný je Nbromsukcinimid.
Jako rozpouštědla pro druhý krok této reakce je vhodná voda a výše uvedené alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol a jejich směsi. Výhodný je ethylalkohol.
Jako katalyzátor je vhodný například azoizobutyronitril nebo bis-benzoylperoxid, výhodný je azoizobutyronitril.
Katalyzátor se obvykle používá v množství 0,0005 až 0,05 mol, výhodně 0,005 až 0,02 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny vzorce XI.
Bromace se provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně se provádí za varu pod zpětným chladičem.
Převedení na aldehyd se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 °C, výhodně 40 °C až 70 °C.
Uvedené reakce se všeobecně provádějí při normálním tlaku. Je však ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Jako stříbrné soli je možno uvést dusičnan stříbrný, uhličitan stříbrný nebo tetrafluoroborát stříbrný, výhodný je dusičnan stříbrný.
2-chlor-3-kyanotoluen vzorce XI je známý (CAS 15015-71-5).
2-chlor-3-kyanobenzalbromid vzorce XII je nový a může se vyrobit například jako je uvedeno výše.
Výše popsané způsoby výroby jsou zde uvedeny pouze pro ozřejmění. Výroby sloučeniny vzorce I a jejích enantiomerů není omezena pouze na tyto postupy, ale každá modifikace těchto postupů je stejným způsobem použitelná pro výrobu sloučeniny podle vynálezu.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a její čisté enantiomery se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem účinku. Ovlivňují pozitivně učební výkonnost a výkon paměti, přičemž jejich výkon zvyšují účinek na krysách je demonstrován v typických učebních a paměťových pokusech, jako je vodní labyrint, Morris-labyrint, pasivní vyhýbání a reminis
-7CZ 286065 B6 cenční test v automatizovaných skinner-boxech. Vykazují antidepresivní potenciál, přičemž jejich účinnost dokládá plavací test u krys podle Porsolta.
Zkouška vazby
Afinita vazby k vazebným místům PN-200-110 v krysím mozku, popřípadě krysím srdcí, se stanovuje podle publikace Rampě D.R.., Mutledge, Janis R. A., Triggle D.J.: Can. Joum. Physiol. Pharmacol. 65, (1987) 1452.
Vodní labyrint
Staré krysy Wistar se dají na startovací pozici v plastikovém tanku, naplněném studenou vodou, který je rozdělen svislými přepážkami. Aby se zvířata dostala k žebříku, který jim umožní opouštění vody, musí okolo uvedených přepážek obeplavat. Doba, která je potřebná k nalezení východu a počet chyb během cesty se zaznamenává. Přitom se jako chyba definuje plavání do slepé uličky nebo plavání přes hraniční linii imaginárního čtverce, na které je tank rozdělen, ve směru od východu.
Krysy zůstávají až do nalezení východu, maximálně ale po dobu 300 sekund, v labyrintu. Potom se vyndají, usuší a pod infračervenou lampou se zahřejí. Potom se vrátí do svých klecí.
Při typickém experimentu se v předběžném testu zjistí dvě ekvivalentní skupiny zvířat (placebo, testovaná látka, vždy n = 15). Potom prodělají zvířata šest testovacích zkoušek, vždy dvě za den. Testovaná látka, popřípadě placebo, se podává vždy 30 minut před pokusem per os. Mírou účinku testovaných látek, zlepšujícího učenlivost a paměť ve srovnání s placebo, je zkrácení doby pro dosažení východu z labyrintu, snížení počtu chyb a zvětšení počtu zvířat, která převážně najdou východ.
Test plavání krys podle Porsolta
Během předběžného testu se mladé krysy dají od skleněného válce (40 cm výška, 20 cm průměr), který je do výšky 17 cm naplněn vodou o teplotě 25 °C. Po 20 minutách ve vodě se zvířata vyjmou a pod lampou se po dobu 30 minut zahřívají. V tomto předběžném testu zkoušejí všechny krysy z válce uniknout, dokud po asi 15 minutách nezůstanou imobilní („behavioral dispair“, rezignované chování). Za 24 hodin se začne s testovací zkouškou, při které se krysy stejně jako předchozí den dají do skleněného válce, avšak tentokrát pouze na 5 minut. Časové období, za které krysy v průběhu těchto 5 minut zůstanou imobilní, se zaznamená. Přitom se krysy pokládají za imobilní, když provádějí vzpřímeně ve vodě pouze ještě minimální pohyby, aby udržely hlavu nad vodou. Antidepresivní účinek testovaných látek se ukazuje v redukci doby imobility ve srovnání s hodnotami pro placebo.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a její čisté enantiomery převyšují známé dihydropyridiny ve svém účinku na učební výkonnost a výkon paměti. Tak zlepšuje (+)-izopropyl-(2methoxyethyl)—4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5—dikarboxylát ve zvířecím modelu vodního labyrintu (staré krysy) v rozmezí 0,1 až 1,0 mg/p.o. signifikantně přínos, zatímco nimodipin působí teprve při 15 mg/kg p.o.. Současně nezpůsobuje sloučenina podle vynálezu žádné snížení krevního tlaku, nebo způsobuje pouze podstatně slabší, než známé sloučeniny, jako je například nimodipin. Na zvířecím modelu normotenzivních krys snižuje nimodipin krevní tlak při 30 mg/kg p.o. přibližně třikrát silněji než (+) izopropyl-(2methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát. Stejný výsledek byl zjištěn na zvířecím modelu spontánně hypertenzivních krys (3 a 10 mg/kg p.o.). Je tedy možno u sloučeniny podle předloženého vynálezu počítat s vyšším specifickým CNS-účinkem při nepatrném (nežádoucím) účinku na srdeční a cévní systém.
-8CZ 286065 B6
Na základě svých farmakologických vlastností se může látka podle předloženého vynálezu a její čisté enantiomery použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz, MID, primárně degenerativní demence PDD, presenilní a senilní Alzheimerova choroba, HlV-demence a jiné formy demence), Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická Lateralskleróza.
Dále jsou uvedené účinky látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI).
Účinné látky podle předloženého vynálezu jsou cenné pro profylaxi a potírání následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice a sucharachnoidálního krvácení.
Dále jsou vhodné pro aplikaci při depresích a mániích. Jako další oblasti použití je možno uvést aplikaci při migrénách, neuropatiích, které jsou například způsobené metabolickými poruchami, jako je diabetes mellitus, traumaty, otravami, mikroorganismy nebo onemocněními autoimunitního systému, při onemocnění náruživostí a při příznacích odpírání.
Do předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují sloučeninu obecného vzorce I, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I jsou v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 50 mg/kg, výhodně si 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Dále uváděné hodnoty Rf byly zjištěny, pokud není uvedeno jinak, pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (alufolie, Silikagel 60 F 254, Fa. E. Měrek.). Vizuální vyhodnocování skvrn substance se provádí pozorováním pod UV světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.
Flash-chromatografie se provádí na silikagelu 60, 0,040-0,064 mm, Fa. E. Měrek. Eluce gradientem rozpouštědla značí: počátek pomocí čisté, nepolární komponenty směsi rozpouštědel, do které se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, dokud se požadovaný produkt neeluuje (DC-kontrola).
U všech produktů se nakonec rozpouštědlo oddestiluje při asi 13,33 Pa.
-9CZ 286065 B6
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-Methoxyethylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlor-3-kyano)-2-propenové
Ke 13,0 g (78,5 mmol) 2-chlor-3-kyanobenzaldehydu a 13,8 g (86 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny acetoctové ve 130 ml izopropylalkoholu se přidá 0,5 ml piperidinu a 0,3 ml ledové kyseliny octové, rozpuštěné ve 4 ml izopropylalkoholu. Po míchání přes noc při teplotě 40 °C se reakční směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do toluenu a filtruje se přes silikagel Kéo (rozpouštědlo: toluen/gradient ethylacetátu 1:0 až 10:1). Po odpaření se získá 16,3 g žlutavé olejovité kapaliny, která se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
Příklad II
2-Chlor-3-kyanobenzylbromid
100 g (0,66 mol) 2-chlor-3-kyanotoluenu (CAS 15013-71-5) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 1,0 1 tetrachlormethanu a smísí se se 280 g (1,6 mol) N-bromsukcinimidu a 0,65 g azoizobutyronitrilu. Reakční směs se za silného míchání zahřeje k varu pod zpětným chladičem a přitom se ozařuje lampou (300 W, Osram, Ultra-VitaluxR). Po 21 hodinách a po 3 hodinách se přidá ještě vždy 50 g N-bromsukcinimidu a 0,5 g azoizobutyronitrilu. Reakce se ukončí po uplynutí celkem 60 hodin. Po ochlazení se odfiltruje nerozpustné součásti, sraženina se několikrát promyje tetrachlormethanem a vyhodí se. Po zahuštění filtrátu se takto získá 180 g v názvu uvedené sloučeniny jako surový produkt (obsahuje podle HPLC asi 2 % hmotnostní odpovídajícího benzylbromidu a 1,2 % hmotnostních odpovídajícího benzotribromidu.
-10CZ 286065 B6
Příklad ΠΙ
2-Chlor-3-kyanobenzaldehyd
Surový produkt sloučeniny z příkladu II se rozpustí v 1,5 litru 95% ethylalkoholu a roztok se zahřeje na teplotu 60 °C. Při této teplotě se k tomuto roztoku rychle přikape roztok 186 g (1,1 mol) dusičnanu stříbrného ve 380 ml vody, který byl smísen se 750 ml ethylalkoholu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny a potom se smísí s 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po ochlazení se stříbrné soli odfiltrují a získaný filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do methylenchloridu a přečisti se filtrací přes krátký sloupec silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan). Po zahuštění frakcí produktu se získá 88g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 86 až 89 °C.
'H-NMR (CHCIj): δ = 7,55 ppm (t, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,20 (dd, 1H); 10,5 (s. 1H).
Výroba produktu
Příklad 1
Rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
1 i CN
II '''Cl
(H3C)2-HC-O2CX CO2-(CH2)2-OCH3
HeC 11 1 1 H XH,
18,6 g (60,5 mmol) sloučeniny z příkladu I a 8,7 g (60,5 mmol) izopropylesteru kyseliny 2butenové ve 250 ml izopropylalkoholu se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zakoncentrování se získá pevná látka, která se digeruje diethyletherem (18,1 g). Tato se ve 180 ml toluenu za zahřátí kvaru smísí se stejným množstvím cyklohexanu. Po ochlazení na teplotu místnosti se získají kiystaly, které se suší při teplotě 80 °C v horkovzdušné sušárně.
Výtěžek: 17,6 g (67 % teorie), teplota tání: 148 až 149 °C.
-11 CZ 286065 B6
Příklad 2 a 3 (+)-rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-)-rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
Čisté enantiomery sloučeniny z příkladu 1 se mohou získat chromatografií na chirálním sloupci (například ChiracelR OD-H, pohyblivá fáze 95 % n-heptan/5 % směsi 1 % voda a 0,2 % kyseliny trifluoroctové v ethylalkoholu).
Příklad 2 teplota tání: 138 až 140 °C. a20 D = +13,9 (c= 1,CHC13).
Příklad 3 teplota tání: 138 až 140 °C, a20 D = -12,l (c = 0,9, CHC13).
- 12CZ 286065 B6

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát jako racemát a jeho enantiomemí formy.
  2. 2. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tí m , že se [A] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II
    CHO (Π) nejprve s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce III
    H3C-CO-CH2-COO(CH2)2OCH3 (ΠΙ), popřípadě za izolace odpovídající ylidenové sloučeniny vzorce IV
    CH (IV)
    C-CO2-(CH2)2OCH3 co-ch3 a potom se nechá reagovat s propylesterem kyseliny acetoctové vzorce V
    CH3-CO-CH2-COO-CH(CH3)2 (V) a s amoniakem nebo amoniovou solí, nebo přímo z izopropylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VI
    H,C (VI) vyrobitelným z amoniaku a sloučeniny vzorce V, v inertních rozpouštědlech, nebo se [B] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II nejprve se sloučeninou vzorce V, popřípadě za izolace ylidenové sloučeniny vzorce VII
    -13 CZ 286065 B6 (vn)
    C-CO2-CH(CH3)2 co-ch3 a v příštím kroku se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III a s amoniakem nebo amoniovou solí nebo přímo s 2-methoxyethylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VIII (VIII), vyrobitelným z amoniaku a sloučeniny vzorce III, v inertních rozpouštědlech, nebo se [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém značí
    A zbytek vzorce -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, s pomocnými látkami na aktivované deriváty karboxylových kyselin, které se popřípadě izolují, a potom s alkoholy obecného vzorce X
    E-OH (X), ve kterém značí
    E v závislosti na definování substituentu A buď skupinu -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, popřípadě po převedení s anorganickou bází na alkoholát, a pro výrobu enantiomerů se nechají reagovat odpovídající opticky aktivní deriváty karboxylových kyselin s odpovídajícími alkoholy, nebo se racemát chromatografícky dělí na chirální stacionární fázi.
    - 14CZ 286065 B6
  3. 3. Léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  4. 4. Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-
  5. 5 pyridin-3,5-dikarboxylát pro výrobu léčiv pro potírání neuronálních a cerebrálních onemocnění.
    5. Použití sloučenin podle nároku 1 při výrobě léčiv pro potírání neuronálních a cerebrálních onemocnění.
  6. 10 6. 2-Chlor-3-kyanobenzaldehyd jako meziprodukt pro výrobu izopropyl-(2-methoxyethyl)4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu podle nároku 1.
CZ19943093A 1993-12-10 1994-12-08 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny CZ286065B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4342194A DE4342194A1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
DE19944424677 DE4424677A1 (de) 1994-07-13 1994-07-13 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ309394A3 CZ309394A3 (en) 1995-11-15
CZ286065B6 true CZ286065B6 (cs) 2000-01-12

Family

ID=25931956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943093A CZ286065B6 (cs) 1993-12-10 1994-12-08 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5665740A (cs)
EP (1) EP0657430B1 (cs)
JP (1) JP3751041B2 (cs)
KR (1) KR100332325B1 (cs)
CN (2) CN1056606C (cs)
AT (1) ATE180774T1 (cs)
AU (1) AU686976B2 (cs)
BG (1) BG62487B1 (cs)
CA (1) CA2137525C (cs)
CO (1) CO4290426A1 (cs)
CU (1) CU22713A3 (cs)
CZ (1) CZ286065B6 (cs)
DE (1) DE59408350D1 (cs)
DK (1) DK0657430T3 (cs)
DZ (1) DZ1831A1 (cs)
EE (1) EE03192B1 (cs)
ES (1) ES2132308T3 (cs)
FI (1) FI105681B (cs)
GR (1) GR3030436T3 (cs)
HR (1) HRP940967B1 (cs)
HU (1) HU215593B (cs)
IL (1) IL111922A (cs)
LV (1) LV11321B (cs)
MA (1) MA23392A1 (cs)
MY (1) MY111976A (cs)
NO (1) NO302362B1 (cs)
NZ (1) NZ270087A (cs)
PL (1) PL179973B1 (cs)
RO (1) RO115800B1 (cs)
SA (1) SA95160078B1 (cs)
SK (1) SK282399B6 (cs)
SV (1) SV1994000072A (cs)
TN (1) TNSN94127A1 (cs)
TW (1) TW412529B (cs)
YU (1) YU48920B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1684806B1 (en) * 2003-11-21 2008-06-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Compositions comprising l-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors
WO2008058234A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility
US11512052B2 (en) * 2017-11-21 2022-11-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Dihydropyridines for the treatment of cognitive impairment or traumatic brain injury

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1963188A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2815578C2 (de) * 1978-04-11 1986-01-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3239273A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
DE3718398A1 (de) * 1987-06-02 1988-12-22 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neue kombinationspraeparate mit antidepressiver wirkung
US5114946A (en) * 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
DE3806277A1 (de) * 1988-02-27 1989-09-07 Troponwerke Gmbh & Co Kg Verwendung von 1,4-dihydropyridin-derivaten
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2671349B1 (fr) * 1991-01-09 1993-04-23 Lafon Labor Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
DE4125271A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-11 Bayer Ag Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
SK151694A3 (en) 1995-07-11
MY111976A (en) 2001-03-31
KR950017958A (ko) 1995-07-22
EP0657430B1 (de) 1999-06-02
SA95160078B1 (ar) 2006-09-25
YU71794A (sh) 1996-10-18
FI945777A (fi) 1995-06-11
CN1056606C (zh) 2000-09-20
ES2132308T3 (es) 1999-08-16
BG99249A (en) 1995-09-29
CN1109874A (zh) 1995-10-11
TW412529B (en) 2000-11-21
KR100332325B1 (ko) 2002-09-04
NZ270087A (en) 1996-08-27
HUT70937A (en) 1995-11-28
SK282399B6 (sk) 2002-01-07
US5665740A (en) 1997-09-09
IL111922A (en) 1999-05-09
CU22713A3 (es) 1996-07-05
NO944787D0 (no) 1994-12-09
FI945777A0 (fi) 1994-12-08
PL179973B1 (pl) 2000-11-30
LV11321B (en) 1996-12-20
DK0657430T3 (da) 1999-11-15
CA2137525C (en) 2005-07-12
NO944787L (no) 1995-06-12
TNSN94127A1 (en) 1995-09-21
FI105681B (fi) 2000-09-29
PL306157A1 (en) 1995-06-12
GR3030436T3 (en) 1999-09-30
AU686976B2 (en) 1998-02-12
AU8030694A (en) 1995-06-15
RO115800B1 (ro) 2000-06-30
DE59408350D1 (de) 1999-07-08
CN1244525A (zh) 2000-02-16
JPH07242632A (ja) 1995-09-19
CZ309394A3 (en) 1995-11-15
YU48920B (sh) 2002-11-15
HU215593B (hu) 1999-01-28
HRP940967A2 (en) 1997-08-31
EE03192B1 (et) 1999-06-15
HU9403551D0 (en) 1995-02-28
CN1124258C (zh) 2003-10-15
LV11321A (lv) 1996-06-20
NO302362B1 (no) 1998-02-23
BG62487B1 (bg) 1999-12-30
MA23392A1 (fr) 1995-07-01
IL111922A0 (en) 1995-03-15
CO4290426A1 (es) 1996-04-17
CA2137525A1 (en) 1995-06-11
HRP940967B1 (en) 1999-12-31
EP0657430A1 (de) 1995-06-14
JP3751041B2 (ja) 2006-03-01
ATE180774T1 (de) 1999-06-15
SV1994000072A (es) 1995-08-09
DZ1831A1 (fr) 2002-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ233645A (en) 3-(hetero)aryl-substituted-3,4 dehydropiperidine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
CZ286065B6 (cs) Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny
CA1070314A (en) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine-dicarboxylic acid ester, several processes for its preparation and its use as a peripheral vasodilator
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
US5502064A (en) 4-heterocyclyl-substituted dihydropyridines
AU710863B2 (en) 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde
US5272161A (en) Indolesulphonamide-substituted dihydropyridines
US6001857A (en) Heterocyclyl substituted dihydropyridines
CA2109342A1 (en) 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines
JPH0437834B2 (cs)
SK104595A3 (en) Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters
DE4342196A1 (de) Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
CA2137518A1 (en) Dihydropyridines with substituted esters
DE4342194A1 (de) Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
SK152695A3 (en) Manufacturing process of enantiomericly clear phenylsubtsituted derivatives of 1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and intermediate products for this process

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111208