HU180514B - Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya új eljárás raeém vagy opt ikailag aktív I általános képletü apovinkaminsav-észterek és/vagy II általános képletü vinkaminsav-észterek — mely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport —, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására.

Description

A találmány tárgya új eljárás raeém vagy opt ikailag aktív I általános képletü apovinkaminsav-észterek és/vagy II általános képletü vinkaminsav-észterek — mely képletben R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport —, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására.

Ismeretes, hogy mind a vinkaminsav-észterek, mind az apovinkaminsav-észterek értékes farmakológiái hatást mutatnak. A vinkaminsav-észterek közül különösen a vinkaminsav-metilészter (vinkamin), az apovinkaminsav-észterek közül különösen az apovínkaminsav-etilészter rendelkezik jelentős értágító hatással.

Az általános képletü apovinkaminsav-észtereket — mely képletben R¹ jelentése a fenti — eddig úgy állították elő, hogy a vinkamint (II általános képletű vegyület, mely képletben R¹ jelentése metil-csoport) hidrolizálták, majd a kapott vinkaminsavat (II általános képletü vegyület, mely képletben R¹ jelentése hidrogénatom) a kívánt észterré alakították, és a vinkaminsav-észterből vízlehasítással kapták a megfelelő apovinkaminsav-észtert, vagy a vinkaminból előbb vízlehasítással apovinkamint (I általános képletü vegyület, mely képletben R¹ jelentése metil-csoport) állítottak elő, majd ezt hidrolizálták, és a kapott apovinkaminsavat (I általános képletü vegyület, mely képletben R¹ jelentése hidrogénatom) a megfelelő észterré alakították (163 434 számú magyar szabadalmi leírás).

Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy előbb 180514 a vinkamint kell előállítani, majd ebből maximálisan 60%-os kitermeléssel készíthető el a megfelelő apovinkaminsav-észter.

Azt t iláltuk, hogy az I általános képletü apovinkaminsav-észtereket, illetve a TI általános képletü vinkaminsav-észtereket és egyidejűleg az I általános képletü apovinkaminsav-észtereket — mely képletekben R,¹ jelentése a fenti — lényegesen egyszerűbb úton és jobb kitermeléssel is előállíthatjuk oly módon, hogy

a) racém vágj* optikailag aktív I általános képlctű apovinkaminsav-észterek — mely képletben R¹ jelentése a fentiekben az I és TI általános képletnél megadottal egj⁷ező — előállítására racém vágj⁷ optikailag aktív JII képletü 14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburánt egy R¹ — OH általános képletü alkohollal — melj* képletben R¹ jelentése a fent megadottal egyező — töménj⁷ ásványi sav jelenlétében reagáltatunk, vagy

b) racém vágj* optikailag aktív I általános képletei apovinkaminsav-észterek — melj⁷ képletben R^l jelentése a fentiekben az I és II általános képletnél megadottal egj'ező — előállítására valamely új racém vágj* optikailag aktív IV általános képletü hidroxie mino-eburnán-származékot — melj⁷ képletben R¹ jelentése a fent megadottal egyező — a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben tömény, nem illékonj⁷ savval kezelünk, vágj⁷

c) racém vágj⁷ optikailag aktív I általános képletei apovinkaminsav-észterek és II általános képletü

180 514 vinkaminsav-észterek — mely képletekben R¹ jelentése a fent megadottakkal egyező — előállítására valamely új racém vagy optikailag aktív IV általános képletü hidroxiamino-eburnán-származékot — mely képletben R¹ jelentése a fentiekben megadottal egyező — híg vizes ásványi savval kezelünk, majd a kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletü apovinkaminsav-észter, II általános képletü vinkaminsav-észter, 14-epivinkaminsav-észter és IV általános képletü hidroxiamino-eburnán — mely képletekben R¹ jelentése a fent megadottakkal egyező — keverékéből az epivinkaminsav-észtert valamely R'ÜMe általános képletű alkálifémalkoholáttal — mely képletben R¹ jelentése a fenti és Me jelentése alkálifématom — ismert módon a megfelelő vinkaminsav-észterré epimerizáljuk, a II általános képletű vinkaniinsav-észtert — mely képletben R¹ jelentése a fenti — elkülönítjük, a maradékot a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben tömény, nem illékony savval kezeljük, és kívánt esetben a kapott I vagy II általános képletű apovinkaminsav- vagy vinkaminsav-észtert átészterezziik.

Az a) eljárás III képletű racém vagy optikailag aktív kiindulási anyagát úgy állíthatjuk elő, hogy valamely V általános képletű vegyület — mely képletben R² jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X’ jelentése savmaradék anion — vagy egy savaddiciós sóját redukáljuk, és a kapott racém vagy optikailag aktív cisz és/vagy transz VI általános képletű vegyületet — mely képletben R³ jelentése a fenti — vágj’ savaddiciós sóját, adott esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, illetve frakciónak szétkristálj’osítás és/vagj⁷ rezolválás után, egy alkalikus reagenssel kezeljük, a kapott racém vágj’ optikaialg aktív cisz és/vagy transz VIII képletű vegyületet, adott esetben frakciónak szétkristályosítás és/vagj⁷ rezolválás után egy nitrozáló reagenssel reagáltatjuk.

Az a) eljárás értelmében a III képletű vegyület és az R¹ —OH általános képletű alkohol — melj’ képletben R¹ jelentése a fenti — reakcióját, mely szerint közvetlenül, jó kitermeléssel állíthatjuk elő a megfelelő I általános képletű apovinkaminsav-észtereket, úgy hajthatjuk végre, hogj’ a III képletű vegyületet az alkohol és a töm én j⁷ ásványi sav, előnyösen tömény kénsav clegjében, előnj’ösen 1/2—5 órán át forraljuk. Vizsgálataink során azt találtuk, bőgj· a reakció égj’ IV általános képletű új közbenső termék átmeneti keletkezése közben zajlik le.

A b) eljárás IV általános képletű új kiindulási anyagát úgy állíthatjuk elő, hogy a III képletű vegyületet és az R¹ —OH általános képletű alkoholt égj· alkalikus szer jelenlétében reagáltatjuk. Alkalikus szerként például valamilyen alkálifémnek, mint amilj’en a nátrium, az R¹—OH általános képletű alkohollal képzett alkoholátját használhatjuk.

Ha a c) eljárás értelmében a IV általános képletű új vegyületeket híg vizes ásványi savval kezeljük, fő termékként a megfelelő II általános képletű vinkaminsav-észter keletkezik az I általános képletű apovinkaminsav-észter mellett.

Abban az esetben, ha az a célkitűzés, bőgj⁷ az előállított vinkaminsav-észter és apovinkaminsav-észter különböző alkil-csoportokat tartalmazzon, pél2 dául, ha vinkamint és apovinkaminsav-etilésztert kívánunk előállítani egymás mellett, az elkülönítés után a megfelelő észtert átészterezóssel a kívánt észterré alakíthatjuk. Az átészterezést az önmagában ismert átészterezésre szolgáló módszerek bármelyikével végrehajthatjuk, például úgy, hogy az átészterezendő vegyületet a bevinni kívánt észter-csoportnak megfelelő alkohollal valamilyen sav jelenlétében forraljuk. Savként bármilj⁷en szervetlen vágj⁷ szerves sav alkalmas, például kénsav, p-toluolszulfonsav stb.

Az új IV általános képletű kiindulási vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogj⁷ ha a III képletű vegyülc' és az R¹— OH általános képletű alkohol reakcióját valamelj⁷1—20, előnj⁷ösen 6—10 mólekvivalens sav jelenlétében 60—80 °C hőmérsékleten 5—10percig végezzük. Ha több savat, magasabb hőmérsékletet és hosszabb időt alkalmazunk, a IV általános képletű vegyület fokozatosan átalakul I általános képletű vegj’iiletté.

Mind az I, mind a II általános képletű vegyületek megfelelő savakkal gj’ógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakíthatók. Ilyen sók lehetnek például a hidrogénhalogenidek, mint amilyen a hidrogén-klorid, hidrogénbromid stb., a foszfátok, hidrogénfoszfátok, rodanátok, szulfátok, hidrogénszulfátok, tartarátok, szukcinátok, maleátok, nitrátok, szs licilátok, benzoátok, acetátok, propionátok, laktál ok, szulfonátok stb.

A találmány szerinti eljárással mind racém, mind opi ikailag aktív I és II általános képletű vegyületeket előállíthatunk. Ha az előállítás során kapott λ’Ι általános képletű közbenső termék optikailag aktív, akkor az I és II általános képletű végtermékek is optikailag aktívak. Ha viszont a VI általános képletű vegyület racém, akkor a végtermékek is racémátok. A racém I és II általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon rezolválhatjuk.

A taláhnánj⁷ szerinti új eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül.

1. példa dl-14-oxo-3x, 16x-E-houw-eburnán (kiindulási anyag

a) 27,0 g (72,0 mmól) l-(2’-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo [2,3-a] kinobzinium-kloridot 300 ml metanolban oldunk és 10 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk. Öt óra alatt befejeződik a számított mennyiségű hidrogén felvétele. Ezután a katalizátort szűrjük, metanollal mossuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, az adott vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 8—9 értékre lúgosítjuk, diklórmetánnal többször extraháljuk. A diklónnetános extraktumot magnéz iumszulf át on szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (2,50 g) 30 ml metanollal eldörzsöljük, 19,0 g (77,5%) hidrogénezett izomer keverék válik ki.

Az így kapott 19,0 g izomer keveréket 170 ml metanolból átkristályosít-juk, 7,0 g (28,5%) 1β-(2’-πιβtoxikarbonil-etil)-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-a jkinolizin válik ki.

180 814 β

Olvadáspont: 142 — 143 °C

Az anyalúgot bepároljuk, így cisz-izomerben dúsabb 9,0g (36,7%) cisz- és transz-izomer elegy kristályosodik ki, amely elegyet a későbbeikben szintén alávethetünk gyűrűzárási reakciónak.

b) 7,0 g (20 mmól) a) szerint előállított 1β-(2’-ηιβtoxikarbonil-etil)-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 360 ml abszolút toluolban 1,0 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenzió jelenlétében állandó keverés közben, nitrogén-atmoszférában 12 órán át forralunk. Lehűlés után az elegyet 3χ100 ml 2,5%-os vizes kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist jeges hűtés közben tömény ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk és a lúgos oldatot diklórmetánnal többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot metanolból kristályosítjtik, így 165—167 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában (irodalmi olvadáspont: 164 °C, éterből; lásd 163 769 számú magyar szabadalmi leírás).

Kitermelés: 5,0 g (79%).

Infravörös spektrum (KBr): 1690 (savamid-CO).

c) Az a) lépésben izolált 9,0 g cisz- és transz-észterek keverékét 460 ml abszolút toluolban 1,3 g nátriumhidrid-szuszpenzió jelenlétében a b) lépésben leírtak szerint gyűrűvé zárjuk. A feldolgozás során nyert 14-oxo-3a, 16a-E-homo-eburnán és 14-oxo-38,16a-E-homo-eburnán izomer elegyet 20 ml diklórmetán és 30 ml éter elegyéből kristályosítjuk, így 4,5 g (55%) 14-oxo-3a,16a-e-homo-eburnánt állítunk elő. Az a) lépés kiindulási immóniumsójára számolva, így összesen 42,8%,-os kitermeléssel jutunk a 14-oxo-3a,16a-E-homo-eburnánhoz (9,5 g).

Olvadáspont: 165—167 °C (metanolból).

2. példa dl-14-oxo-3x, löx-E-homo-eburnán (kiindulási anyag)

4,2 g (11,2 mmól) l-(2’-metoxikarbonil-etil)-letil-l,2,3,4,6,7,-hexahidiO-12H-indoló [2,3-a]kinolizinium-kloridot 400 ml vízben 2,0 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele 3 óra alatt befejeződik. A katalizátort szűrjük, vízzel többször mossuk, a szűrletet 5%₀-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradt 3,9 g dl-14-oxo-3a,16a-E-homo-eburnánból és dl-14-oxo-3p, 16a-E-homo-eburnánból álló izomer elegyet 200 ml abszolút toluolban 0,6 g nátriumhidrid-szuszpenzió jelenlétében az 1. példa b) lépésében leírtak szerint forraljuk. A reakcióelegyet az 1. példa b) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel, igy 1,5 g (43,4%) dl-14-oxo-3a,16a-E-homo-eburnánt állítunk elő.

Olvadáspont: 165—167^CC (metanolból).

3. példa dl-14-oxo-3x, 16x-E-homo-eburnán (kiindulási anyag)

7,0 g (18,0 mmól) l-(2’-etoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo [2,3-a]kinolizinium-k!oridot 360 ml etanolban 3 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (körülbelül 3 óra) a katalizátort szűrjük, etanollal mossuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 200 ml vízben oldjuk, az oldatot 5%,-os vizes nátriumkarbonát-oldattal lúgosítjuk és diklórmetánnal többször extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, az így kapott izomer keveréket 10 ml etanolbél átkristályosítjuk. Először 3,7 g (57%) dl-ΐβ-(2’-etoxikarbonil-etil)-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[2,3-a]-kinolizin válik ki.

Olvadáspont: 136—138 °C (etanolból).

Infravörös spektrum (KBr): 3400 (indol NH), 1730 cnr> (CO_aC_aH₅).

Mágneses magrezonancia spektrum (CDC1.,): δ = 8,12 ppm 1H,S (indol-NH), 7,48—6,99 (4H,m, aromás protonok), 4,00 (2H, J = 7,3 cps, COOCH_a CH₃). 1,27-1,04 (6H, két t, J = 7,3 cps, COOCH_a CH., és CH₂CH₃).

Analízis eredmények a C_aaH_wN_aO_a Összegképlet (mólsúly: 354,48) alapján számított %: C 74,53; H 8,53; N 7,90; talált %: C 74,50; H 8,47; N 7,65.

Az anyalúgból állás hatására 0,60 g (9%) 1β-(2’-etoxikarbonil-etil) -la-etil-l,2,3,4,6,7,12,Í2b3-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin válik ki.

Olvadáspont: 105—107 °C (etanolból).

Infravörös spektrum (KBr): 3320 (indol-NH),

1712 cm-¹ (CO_aC_aH₆).

Mágneses magrezonancia spektrum (CDC1₃) :δ = =8,78 ppm (lH,s, indol-NH), 7,46—6,90 (4H, m, aromás protonok), 4,16 (2H, J — 7,3 cps,

COOCH₂CH₃), 1,33 (3H,t,J = 7,3 cps, CH_aCH_a), 0,66 ;3H,t,J = 7,3 cps, COOCH₂CH₃).

Analízis eredmények a C₂₂H_MN₂O összegképlet (mólsúly: 354,48) alapján számított %: C 74,53; H 8,53; N 7,90; talált %:' C 74,12; H 8,44; N 7,72.

A fentiekben előállított 3,7 g (10,4 mmól) dl-ΐβ-(2’-etoxikarbonil-etil)-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 170 ml abszolút toluolban a korábbi példákban ismertetett módon gyűrűvé zárjuk. A reakció eredményeként 2,4 g (74,5%) cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Olvadáspont: 165 — 167 °C (metanolból).

4. példa dl-14-oxo-3a,16«-E-honto-eburnán (kiindulási anyag)

6,0 g (15,4 mmól) l-(2’-etoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizinium-kloridot 500 ml vízben 2,0 g 5—10 %-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétek után (körülbelül 2 óra) a katalizátort szűrjük, vízzel mossuk. A szűrletet 5%₀-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk és diklórmetánnal többször extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, majd a kapott 5,5 g izomer-ele. gyet 250 ml abszolút toluolban 0,8 g nátriumhidrid. -szuszpenzió jelenlétében a korábbi példákban i_s. mertetett módon gyűrűvé zárjuk. A kapott izom_er elegyet diklórmetán-éter elegyéből vagy metanolból

180 514 kristályosítjuk, így 2,9 g (61%) cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Olvadáspont: 165 — 167 °C (metanolból).

5. példa.

dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a,16a-E-homo-eburnán (kiindulási anyag)

5,8 g (18,8 mmól) dl-14-oxo-3a,16a-E-homo-eburnánt 40 ml abszolút toluolban szuszpentálunk, a szuszpenzióhoz 12 ml terc-butil-nitritet adunk, majd nitrogén-atmoszférában állandó keverés közben az elegyhez 4,0 g (35,4 mmól) kálium-terc-butilát 40 ml abszolút toluolban levő szuszpenzióját adjuk. A keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Homogén oldat keletkezik. A reakció lefutását rétegkromatográfiásan ellenőrizzük (KG—G, benzol: metanol 14:3 arányú elegye, a kiindulási anyag R, értéke nagyobb, mint a cím szerinti végtermék R, értéke). Amikor a reakció végbement, a reakeióelegyet 12 g ammóniumkloridot tartalmazó 150 ml vízzel kirázzuk, a vizes fázist kétszer 30 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban 10 ml-re betöményítjük. A kivált cím szerinti oximot szűrjük, hideg toluollal mossuk.

Kitermelés: 4,4 g (69%).

Olvadáspont: 258 °C (irodalmi olvadáspont: 260 °C, irodalmi kitermelés: 60%; lásd 163 769 számú magyar szabadalmi leírás).

Infravörös spektrum (KBr): 3200 (OH), 1705 (laktám CO), 1640 cm'¹ (C = N).

6. példa dl-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a,16a-eburnán (kiindulási anyag)

3,2 g (9,5 mmól) az 5. példában leírtak szerint előállított d 1-14-0 xo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburnánt 40 ml abszolút metanolban 1,17 g (21,6 mmól) nátriummetilát jelenlétében a nedvesség kizárása mellett 1 órán át forralunk. Lehűtés után a nátriummetilátot ecetsavval megbontjuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 30 ml vizet adunk, 1:1 hígítású vizes ammóniumhidroxid-oldattal óvatosan pH: S értékre lúgosítjuk és a lúgos oldatot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot 20 ml metanolból át kristályosít juk.

Kitermelés: 2,42 g (69%) cím szerinti vegyidet.

Olvadáspont: 179 °C (metanolból).

Infravörös spektrum (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 cm'¹ 1710 cm'¹ (CO₂CH₃)

Mágneses magrezonancia spektrum (CDC1₃) :S — — 8,05 ppm (1H, NH), 7,6-7,0 (4H,m. aromás protonok), 3,5 (3H,s, CO₂CH,), 1,1 (3H, t, CH₂CH₃).

Tömegspektrum: m/e 70 eV M⁺ = 369.

Analízis eredmények a C₂₁H₂,N₃O₃ összegképlet (mólsúly: 369,44) alapján számított %: C 68,27; H 7,36; N 11,38; talált%: ' C 68,58 H 7,29 ;N 11,28.

A kiindulási anyag R_r értéke nagyobb a cím szerinti végtermék R, értékénél (KG—G, benzol-metanol 14:3 arányú elegye).

7. példa dl-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a,16a-eburnán (kiindulási anyag)

0,5 g (1,5 mmól) az 5. példában leírtak szerint előállított dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E—homo-eburnánt 20 ml abszolút etanolban 0,19 g (2,8 mmól) nátriumetilát jelenlétében a nedvesség kizárása közben 1,5 órán át forralunk. A feleslegben lévő nátriumetilátot ecetsavval megbontjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, majd az elegyet 1:1 hígítású vizes ammóniumhidroxid-oldattal óvatosan pH: 8 értékre lúgosítjuk, a lúgos oldatot diklórmetánnal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a párlási maradékot etanolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,28 g (49,3%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 156—158 °C (etanolból). Infravörös-spektrum (KBr): 3400 (NH, OH),

1700 cm'¹ (CO₂C_aH₅).

Mágneses magrezonancia spektrum (SHCI₃): δ — 8,3 ppm (1H, NH), 4,0 (2H, q, J-7,3 eps, COOCH₂CH₃), 1,18 (3H, t, J - 7,3 eps COOCTPCH+

Analízis eredménye a C₂₂H_2sN₃O₃ összképlet (mólsúly: 383,47) alapján számított %: C 68,90; H 7,62; N 10,95; talált % : C 68,69; H 7,45; N 10,65.

8. példa dl-Alpovinkamin

2,0 g (5,42 mmól) a 6. példában előállított dl-14-metoxikarbonil-14- hidroxiamino-3a, 16a-eburnánt 37,5 ml metanol és 13,5 ml tömény kénsav-oldat elegyében vízfürdőn 1 órán át forralunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, tömény vizes arnrnóniumhidroxiddal pH: 9 értékre lúgosítjuk, a lúgos old; tót diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk a párlási maradékot 5 ml metanolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 1,32 g (72,5%) cím szerinti vegyidet.

Olvadáspont: 133—135 °C (metanolból).

Infravörös spektrum (KBr): 1735 (C0₂CH₃),

1635 (C-C, 1610 cm'¹ (aromás).

Mágneses magrezonancia spektrum (CDC1.,) δ = 7,2=7,0 (4H, m, aromás protonok), 6,1 (1H, s, vini-H), 4,1 (1H, 3H), 3,9 (3H, s, CO₂CH₃), 1,0 (3H, t, J = 7,3 eps, CH₂CH₃).

Analízis eredmények a C₂iH₂₄N₂0₂ összegképlet (mólsúly: 336,42) alapján számított %: C 74,94; H 7,18; N 8,32; találat %: C 74,77; H 7,20; N 8,28.

9. példa dl - Apó vinka minsa v-et ilész tér

2,0 g (5,22 mmól) a 7. példában előállított dl-14-ctoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a, 16a-eburnánt 45 ml abszolút etanol és 16 ml tömény kénsav-oldat elegyében 40 percen át forralunk. A reakcióelegjet jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniun hidroxid-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk és a lúgos oldatot diklórmetánnal háromszor extra-49

180 514 háljuk. Az egyesített diklónnetános oldatot vízmentes magnéziurnszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, apárlási maradékot 5 ml etanolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 1,5 g (82%) cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 122 °C (etanolból).

Infravörös spektrum (KBr): 1735 (C0₂C₂H₅), 1638 (C = C), 1615 cm^-1 (aromás).

Mágneses magrezonancia spektrum (CDC1₃): δ = 7,6-7,0 ppm (4H, m, aromás protonok), 6,12 (1H, s, vinil-H), 4,45 (2H, q, J = 7,3 cps, COOCH, CH·,), 4,15 (1H, 3 H), 1,40 (3H, t, J = 7,3 cps, CH₂CH_:i), 1,02 (3H, t, J = 7,3 cps, COOCH₂CH₃).

Analízis eredmények a C₂₂H_2f,N₂O₃ összegképlet ( mólsúly: 350,34) alapján számított %: C 75,39; H 7,47; N 7, 99; talált %: C 75,40; H 7,42: N 7,75.

10. példa dl-Vinkamin és dl-apovinkamin

0,44 g (1,19 mmól) a 6. példában előállított dl-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-3«, 16 a-eburnánt enyhe melegítés közben 1,6 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 16 ml 5%-os vizes kénsav-oldatot adunk és vízfürdőn 2 órán át melegítjük. Ezután az elegyet jeges hűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a lúgos oldatot diklór metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük, a szűrletből vákuumban az oldószert eltávolítjuk.

A maradékhoz, amely dl-vinkamint, dl-epivinkamint, dl-apovinkamint és kiindulási anyagot tartalmaz, 1,5 ml abszolút metanolt és 90 mg nátriummetilátot adunk, amikoris a dl-epivinkamin dl-vinkaminná alakul. Ekkor a dl-apovinkamin és a reagálatlan kiindulási hidroxiamino-vegyület oldatban marad. A kivált tiszta dl-vinkamint leszűrjük, metanollal mossuk.

Kitermelés: 0,18 g (42%) dl-vinkamin.

Olvadáspont: 234 'C (klórbenzolból).

Tömegspektrum: infravörös színképe mindenben megegyezik a 163 143 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint előállított dl-vinkaminóval.

A nátriummetilátos szurlethez 11 ml kénsavas metanolos oldatot (37 ml metanol és 13 ml tömény kénsav) adunk és 1,5 órán át forraljuk. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, diklór metánnal többször extraháljuk. Az egyesített diklórmetán oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük ós a szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot 2 ml metanolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,13 g (32%), a 8. példában leírt dl-apovinkam innal minden fizikai és kémiai sajátosságában megegyező termék.

11. példa dl-Vinkamin és dl-apovinkaminsav-etilészter

A 10. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a dl-vinkamin kiszűrése után nyert nátriummetilátos anyalúgot ecetsavval közömbösítjük, vákuumban az oldószere eltávolítjuk és a maradókot kénsavas etanollal 1 órán át forraljuk. A 10. példa szerinti feldolgozás után kapott anyagot etanolból kristályosítva 0,10 (23%) dl-apovinkaminsav-etilésztert kapunk.

Olvadáspont: 122 °C.

példa dl-Apovinkamin

2,0 g (5,93 mmól) a/z 5. példában előállított dl-14-oxoT5-hidroxiimíno-3a, 16a-E-homo-eburnánt 60 ml kénsavas metanolban (372 ml metanolé-135 ml tömény kénsav-oldat) vízfürdőn 2,5 órán át forralunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóninmhidroxid-oldattal lúgosítjuk és diklórmetánnal többször extraháljuk. Az oldószert vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet eltávolítjuk, majd a maradékot 5 ml metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 1,2 g (60%) dl-apovinkamin.

Olvadáspont: 133—135 °C.

13. példa dl - Apovinkan ι insav -éti lészt er

2,0 g (5,93 mmól) az 5. példában előállított dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburnánt 37 ml abszolút etanol és 13 ml tömény kénsav-oldat elegyében 3 órán át vízfürdőn forralunk. Ezután az elegy ít 100 ml jeges vízre öntjük és tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, a lúgos oldatot diklórmetánnal háromszor extra háljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a sxűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradókot 5 ml etanolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 1,3 g (62,5%) dl-apovinkaminsavetilószter

Olvadáspont: 122 ”C.

14. példa

A dl-apovinkamin képződésének mechanizmusa a dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homoeburnánbol

100 mg (0,29 mmól) az 5. példában előállított dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburnánt 6 ml híg kénsavas etanolban (37 ml etanol-*-1,3 ml tömény kénsav-oldat) vízfürdőn forralunk.

A reakcióelegyből 10 percig tartó melegítés után 3 ml mintát jeges vízre öntünk, 1:1 higítású vizes ammcniumhidroxid-oldattal óvatosan pH: 8 értékre lúgosítjuk és a lúgos oldatot diklórmetánnal extraháljuk. A szárított diklónnetános oldatot preparatív rétegkromatográfiás kezelésnek vetjük alá (KG--PF₂₅₄ ⁺36fi, benzol-metanol 14:3 arányú elegye, a kiindulási dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3«, 16a-E-homo-eburnán R, értéke nagyobb, mint a dl-14-metovikarboml-ll-hidroxiamino-Sa, 16a-eburnán R₍ érléke, eluálás éteres diklórmetánnal). Az adszorbensről történő leoldás után 10 mg 179 °C olvadáspontéi dl-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-3α, 1 Ια-eburnán, valamint 30 mg 258 °C olvadáspontú változatlan dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E liomo-eburnán izolálható.

A reakcióelegy másik felét 6 órán át melegítjük. A szokásos feldolgozás után 25 mg (50%) dl-apovinkaminhoz jutunk.

Olvadáspont: 133—135 °C

-511

180 514

15. példa (+)-14-Οχο-3α, 16α-E-homo-eburnán (kiindulási anyag)

9,8 g (28,8 mmól) (-)-lp-(2’-metoxikarbonil)-etil-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizint 450 ml abszolút tolnolban 1,8 g nátriumhidrid szuszpenzióval (50%-os) állandó keverés közben 5 órán át forralunk. Lehíílés után az oldatot háromszor 120 ml 2,5%-os vizes kénsavoldattal kirázzuk, majd a vizes fázist jeges hűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH:9 értékre lúgosítjuk és diklórmetánnal ismételten extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrlethől az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a párlási maradékot metanolból kristályosít juk.

Kitermelés: 5,3 g (60%).

Olvadáspont : 152—154 °C (metanolból) [a]_n = +32,5° (c = 1,35, diklórmetán).

16. példa ( + )-14-Oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburnán (kiindulási anyag)

2,10 g (6,8 mmól) (+)-14-oxo-3a, 16a-E-homo-eburnán 12 ml abszolút toluollal és 4,8 ml terc-butilnitrillel készített szuszpenziójához állandó keverés mellett nitrogén atmoszférában 1,53 g (13,1 mmól) kálium-terc-butilát 12 ml abszolút toluolos szuszpenzióját adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 4,2 g ammóniumklorid 80 ml vízzel készített oldatának hozzáadása után 15 percen át tovább keverjük. Ezután, a toluolos fázist elválasztjuk és a vizes fázist toluollal kétszer extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot (1,9 g) 8 ml metanolban oldjuk és az oldat pH-ját sósavas metanollal 5-re állítjuk. Λ kivált sósavas sót szűrjük és metanollal mossuk.

Kitermelés: 1,40 g (55%) cím szerinti vegyület hidrogénkloridja.

Olvadáspont.: 254—257 °C (metanolból).

Infravörös spektrum (KBr): 1730 (CO), 1635 cm^-1 (C = N).

A cím szerinti vegyület hidrogénkloridjából a bázist úgy állítjuk elő, hogy azt 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldatban oldjuk és az oldatot diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A cím szerinti bázist olaj alakjában kapjuk párlási maradékként.

[a]_D = +61° (c = 1, diklórmetán).

17. példa (+)-Apovinkanünsa vet ilészter

0,30 g (0,8 mmól) (—)-14-oxo-15-hidroxiimíno-3a, 16a-E-homo-eburnán-hidrogénkloridot 5,5 ml abszolút etanol és 1,95 ml tömény kénsav-oldat elegyében vízfürdőn 4,5 órán át forraljuk. Ezután az oldatot 20 ml jeges vízre öntjük és az elegyet jeges hűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal pH: 9 értékig lúgosítjuk, a meglúgosított oldatot diklórmetánnal négyszer extraháljuk. Az 6 egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd a szárítószert szűrjük, a szűrletben az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt 0,26 g olajat 0,5 ml etanolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,19 g (67,6%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 148—151 °C (etanolból). Infravörös spektrum (KBr): 1740 (CO₂C₂H₆),

1640 cm-¹ (C = C).

[a]_D = +147° (c = 1, diklórmetán).

18. példa (—)-14-Oxo-3a, 16a-E-homo-eburnán (kiindulási anyag)

Mindenben a 4. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 6,0 g (—)-l-(2’-etoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo-[2,3-a] kinolizininm-D-dibenzoil-tartarátot használunk.

19. példa (—)-14-Oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-ebirnán (kiindulási anyag)

Mindenben az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként

5,8 g 18. példa szerint előállított (—)-14-oxo-3a, 16a -E-homo-eburnánt használunk.

20. példa (—)-14-Etoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a, 16a-ebumán (kiindulási anyag)

Mindenben a 7. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 0,5 g 19. példa szerint előállított (—)-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-eburnánt használunk.

Kitermelés: 0,28 g (49,3+,) cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 172-173 °C.

[a]„ = —114,1° (c = 1, kloroform).

21. példa (-b)-Apó vinkaminsa vet ilészter

0,18 g 20. példa szerint előállított (—)-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a, 16a-eburnánt és 0,18 g vízmentes p-toluolszulfonsavat 3,5 ml toluolban másfél órán át forralunk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 ml vizet adunk hozzá és f-z elegy pH-ját tömény vizes amnióniumhidroxi l-oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes nátriuniszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet aktív szénnel derítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 0,2 ml etanollal kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,16 g (92%).

O+adáspont: 144—146 °C.

[<z]_D +(144,1—145,1)° (c = 1, kloroform).

-611

180 514

22. példa (+)-Apovinkaminsavetilészter

Mindenben a 21. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy p-toluolszulfonsav helyett a megfelelő mennyiségű tömény kénsav-oldatot használunk.

Kitermelés: 83%.

Olvadáspont: 144—146 °C.

[«],, = +(141-144)° (c = 1, kloroform).

23. példa (+) -Apovinkaminsavetilészter

Mindenben a 21. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy p-toluolszulfonsav helyett a megfelelő mennyiségű etánszulfonsavat használunk.

Kitermelés: 86%.

Olvadáspont: 144—146 °C.

[a]_D--(-(141 — 146)° (c — 1, kloroform).

24. példa ( + )-Apovinkaminsavetilészter

Mindenben a 21. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy p-toluolszulfonsav helyett a megfelelő mennyiségű henzolszulfonsavat használunk.

Kitermelés: 87,5%.

Olvadáspont: 144—146 °C.

[a]_D — +(141 —146)° (c — 1, kloroform).

25. példa (+)-Apovinkaminsavetilészter

Mindenben a 21. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy toluol helyett ugyanolyan térfogatmennyiségű xilolt használunk. A reakció hőmérséklete: 140 °C. A reakcióidő: 1/2 óra.

Kitermelés: 87,3%.

Olvadáspont : 144—146 °C.

[“]d — +(141 —146° (c — 1, kloroform).

26. példa (+) - Apovinkaminsavetilészter

Mindenben a 21. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy toluol helyett ugyanolyan térfogatmennyiségű klórbenzolt használunk. A reakció hőmérséklete 130 °C, a reakcióidő 40 perc.

Kitermelés: 88%.

Olvadáspont: 144—146 °C.

(a]_D--(-(141 — 146)° (c — 1, kloroform).

27. példa (+) - A po vinkam insavet i löszt er

Mindenben a 21. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy toluol helyett ugyanolyan térfogat mennyiségű toluol és 7,5 tf% etanol elegyét használjuk. A reakció közben 1 óra alatt annyi oldószert desztillálunk ki a reakcióelegyből, hogy a forrás hőmérséklete 105—106 °C legyen. A reakcióidő 2,5 óra.

Kitermelés: 87,3%.

Olvadáspont: 144—146 'C.

[a]_D = +(141—146)“ (c = 1, kloroform).

28. példa (+) -Apovinkaminsavetilészter

0,65 g vízmentes p-toluolszulfonsav, 0,25 nú etilalkohol és 0,42 g 20. példa szerint előállított (—) -14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-3a, 16a-eburnán-hidrogénkloridot 2 órán át 105 °C-on forralunk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük 1,0 ml etilalkoholt adunk hozzá és 25%-os vizes ammóniumhidroxiddal az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, először háromszor 0,2 ml etilalkohollal, majd háromszor 0,2 ml vízzel mossuk, szárítjuk.

Kitermelés: 93%.

Olvadáspont : 144—146 °C.

[’z]_D = +(141—146)° (c - 1, kloroform).

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1 Eljárás racém vagy optikailag aktív I általános képletü apovinkaminsav-észterek és/vagy II általános képletü vinkam insav-észterek — mely képletben R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsopor’ — előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) racém vagy optikailag aktív I általános képlet ű apovinkaminsav-észterek — mely képletben R¹ jelentése a fentiekben az I és II általános képletnél megadottal egyező — előállítására racém vagy opt ikailag aktív III képletü 14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-ebumánt egy R’-Oll általános képletü alkohollal — mely képletben R¹ jelentése a fen! megadottal egyező — tömény ásványi sav jelenlétében reagáltatunk, vagy

   b) racém vagy optikailag aktív I általános képletül apovinkaminsav-észterek — mely képletben R¹ jelentése a fentiekben az I és II általános képletnél megadottal egyező — előállítására valamely új racém vagy optikailag aktív IV általános képletü hidroxiamino-eburnán-származékot — mely képletben R¹ jelentése a fent megadottal egyező — a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben tömény, nem illékony savval kezelünk, vagy ej racém vagy optikailag aktív I általános képletü apovinkaminsav-észterek és II általános képletü vinkam insav-észterek — mely képletekben R¹ jeleni ése a fent megadottakkal egyező — előállítására valamely ríj racém vagy optikailag aktív Γ\^Γ általános képletü hidroxiamino-eburnán-származékot — me'y képletben R¹ jelentése a fentiekben megadottal egyező — híg vizes ásványi savval kezelünk, majd a kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletü apovinkaminsav-észter, II általános képletü vinkaminsav-észter, 14-epivinkaminsav-észter és IV általános képletéi hidroxiamino-eburnán — mely képletekben R¹ jelentése a fent megadottakkal egyező — keverékéből az epivinkaminsav-észtert valamely R’OMe általános képletéi alkálifémalkoholáttal — mely képletben R¹ jelentése a fent megadottal egyező és Me jelentése alkálifématom — ismert módra a megfelelő vinkaminsavész' erre epimerizáljuk, a II általános képletéi vinkaminsav-észtert — mely képletben R¹ jelentése a fen' i — elkülönítjük, a maradékot a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben tömény, nem illékony savval kezeljük, és kívánt esetben a kapott I vagy II általános képletü apovinkaniinsavvagy vinkaminsav-ósztert átészterezztik.

   -713

   180 514
2. 2. Az 1. igénypont a) és b) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j e 1 leni e z v e , hogy ásványi savként tömény kénsavat használunk.
3. 3. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezv e , hogy a reakciót 1/2—5 órán át, forralás közben hajtjuk végre.

   2 rajz

   A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84. 40 909 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető: Ablaka István igazgató

   -8180 514

   Nemzetközi osztályozás: C 07 D 519/04