FI70018B - Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70018B FI70018B FI812894A FI812894A FI70018B FI 70018 B FI70018 B FI 70018B FI 812894 A FI812894 A FI 812894A FI 812894 A FI812894 A FI 812894A FI 70018 B FI70018 B FI 70018B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- ergoline
- proton
- substituted
- prepared
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- -1 hydrazide Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)N)C2)=C3C2=CNC3=C1 JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N 0.000 claims 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005588 protonation Effects 0.000 abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YHEIHLVIKSTGJE-NBSGVIAVSA-N (6aR,10aR)-9-(diethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 YHEIHLVIKSTGJE-NBSGVIAVSA-N 0.000 description 1
- NTBSLMSZUDQCGS-HCGVIMEBSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-ol Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 NTBSLMSZUDQCGS-HCGVIMEBSA-N 0.000 description 1
- DBZWKXFMNMZUBD-RJPUVWTNSA-N 1-[(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,3-diethylurea Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)N(CC)C(=O)NCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 DBZWKXFMNMZUBD-RJPUVWTNSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-NBSGVIAVSA-N 3-[(6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-NBSGVIAVSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical class [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 7001 8
Menetelmä ergoliinijohdannaisten isomeroimiseksi Tässä olevan keksinnön kohteena on menetelmä 8/3 -asemassa substituoitujen ergoliinijohdannaisten 5 isomeroimiseksi vastaaviksi 8o4-yhdisteiksi .
8«irsubstituoidut ergoliini johdannaiset vastaavat torajyväalkaloidien ei-luonnollista sarjaa, ja ne voidaan valmistaa luonnollisista 8^ -substituoiduista ergoliinijohdannaisista.
10 Pääasiallinen 8o(-ergoliini johdannainen on iso- 9,10-dihydrolysergihapon metyyliesteri. Tämä yhdiste on tähän asti valmistettu muuttamalla 9 ,10-lysergihapon metyyliesteri 8,9- tai 7,8-ergoleeniksi, joka sen jälkeen hydrattiin iso-9,10-dihydrolysergihapon metyyli-15 esteriä sisältäväksi seokseksi. Tämä monivaiheinen menetelmä johtaa epätyydyttävin saannoin usein epäpuhtaaseen yhdisteeseen. 9,10-dihydrolysergihapon metyy-liesteriä yritettiin myös epimeroida tasapainottavissa, s.o. heikosti emäksisissä olosuhteissa metanolissa 20 olevalla natriummetanolaatilla , mutta jolloin etupäässä saatiin -isomeeriä , koska »(-isomeeri on termodynaamisesta vähemmän stabiili.
Nyt yllättäen havaittiin, että kineettisissä olosuhteissa suoritettu 8^-protonin poistamisella saa-25 dunf 8y^ -substituoidun ergoliinin anionin protonointi tuottaa enimmäkseen 8-^*isomeeriä. Keksinnön mukaan 8eJc-substituoitua ergoliinia valmistettiin muodostamalla ensimmäisessä vaiheessa 8-asemassa elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä substituoidun ergoliinin 30 anioni poistamalla etuasemassa oleva protoni ja proto-noimalla saatu anioni toisessa, erikseen suoritetussa vaiheessa, ja tarpeen tullen muuttamalla saatu 8«£-iso-meeri halutuksi ergoliiniksi.
Keksinnön mukaiseen isomerointiin soveltuvat 2 70018 ergoliinijohdannaiset käsittävät sekä luonnossa esiintyvät että synteettisesti saadut 8/3 -asemassa elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä substituoidut ergoliini johdannaiset . Ne voivat käsittää esim. lysergi-5 happojohdannaisten kemiassa tavanmukaisia substitu- entteja. Asemassa 1 oleva typpiatomi on edullisesti subs ti tuoimaton.
8yö -asemassa olevana, elektroneja puoleensa vetävänä ryhmänä tulevat kysymykseen kaikki tavanmukaiset 10 radikaalit, jotka mahdollistavat 8e<.-asemassa olevan protonin poistamisen, esimerkiksi esterin, amidin, aldehydin, hydratsiinin, imiinin, hydratsonin, nitriilin tai keto-nin, edullisesti esterin tai amidin muodostama funktionaalinen radikaali. Nämä päätteet voivat sisältää ali-15 faattisia tai aromaattisia ryhmiä. Jos elektroneja puoleensa vetävä pääte tarkoittaa esterin muodostamaa funktionaalista radikaalia, niin se vastaa kaavaa -C00R, jossa R on alifaattinen tai aromaattinen hiilivetyryh-mä, erityisesti pienimolekyylinen alkyyli, esimerkik-20 si metyyli. Muita edellä mainittuja funktionaalisia radikaaleja vastaavia ryhmiä ovat esim. formyyli, syaani, asyyli, mahdollisesti alkyyli- tai aryylisubstituoitu karbamoyyli, hydratsinokarbonyyli, iminometyyli tai hydratsinometyyli.
25 Keksinnön mukaiseen isomerointiin soveltuvat ergoliinijohdannaiset käsittävät erityisesti 9 ,10-dihydro-lysergihappojohdannaiset, esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, 3 70018 Νγγ>0··2 5 LjLJ h
HN-IL
R3 jossa 10 R^ tarkoittaa edellä määriteltyä, elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, R2 on 1-4 hiiliatomista muodostuva alkyyli, R^ merkitsee vetyä, metyyliä tai halogeenia atomilu-vulla 9-35, 15 R^ on vety tai bromi ja Rj. on vety tai metoksi.
8yj»-isomeerin muuttaminen vastaavaksi anioniksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla vahvasti emäksisissä olosuhteissa, esim. reaktio-olosuhteissa 20 vahvan, ei nukleofiilisen emäksen vaikuttaessa. Tarkoituksenmukaisesti valmistetaan litiumenolaatti. Emäksenä käytetään esimerkiksi litiumdisykloheksyyli-amidia , litiumtetrametyylipiperidiiniä, litiumisopro-pyylisykloheksyyliamidia tai edullisesti litiumdi-iso-25 propyyliamidia, jotka voidaan valmistaa in situ. Edullista on käyttää vähintään yhtä ekvivalenttia emästä poistettavaa protonia kohti. Koska 1-asemassa substi-tuoimattoman ergoliinin tapauksessa vastaava protoni poistetaan ensiksi, dianionin muodostamiseen käytetään 30 edullisesti vähintään 2 ekvivalenttia emästä ergoliinin suhteen laskettuna. Siinä tapauksessa että ergo-liini on myös 6-asemassa substituoimaton, tarvitaan 3 ekvivalenttia emästä. Edullista on, ettei käytetä yhtä ekvivalenttia suurempaa ylimäärää.
4 7001 8
Anionin muodostaminen voidaan suorittaa aproot-tisessa, polaarisessa liuottimessa, esim. jossain eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä - 110 ja + 25°C, 5 edullisesti välillä - 40 ja - 10°C.
Tämän jälkeen seuraava protonointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla lisäämällä protonia luovuttavaa ainetta. Protonin lähteenä käytetään esim. vettä tai metanolia. Myös jotain happoa voidaan käyttää/ 10 kuten esim. etikkahappoa, suolahappoa tai viinihappoa, tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa väliaineessa tai myös orgaanisessa liuottimessa, esim. jossain eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa. Protonointi tapahtuu edullisesti alhaisessa lämpötilassa, esim. al-15 le -20°C:ssa.
Keksinnön mukainen menetelmä tuottaa varsinkin 1-asemassa substituoimattomien ergoliinien tapauksessa yllättävän suuren osuuden 8«^-substituoituja ergoliini-johdannaisia vastaavista 8/5-substituoiduista yhdisteis-20 tä muodostuvan osuuden ohella. 8%£-isomeeri voidaan erottaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kiteyttämällä. Haluttaessa voidaan 8/3-substitu-oidun ergoliinin osuutta vähentää muuttamalla tämä isomeeri edelleen joksikin yhdisteeksi, siinä tapauksessa 25 että se reagoi nopeammin kuin 8«4-isomeeri . Siten voidaan esim. 9,10-dihydrolysergihapon metyyliesterin ja iso-9 ,10-dihydrolysergihapon metyyliesterin seos osittain saippuoida stökiometrisesti ohjattuna alkalimetalli-alkoholaatin läsnäollessa ja saatu 8/^-isomeerin suola 30 erottaa 8o£isomeerin esteristä, joka saippuoituu hitaasti, sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukaisesti valmistetut 8o£substituoi-dut ergoliinit ovat yleisesti tunnettuja, farmakologisesti aktiiveja yhdisteitä tai arvokkaita välituot-35 teitä, jotka ovat lähtöaineina sopivia terapeuttisesti , 70018
D
aktiivisten 8o4-ergoliinijohdannaisten, esim. 8^-sulfa-moyyliaminojohdannaisten ja muiden 8«6re rgoliinien valmistuksessa.
Siten esim. keksinnön mukaisesti valmistettu, 5 8«4-asemassa funktionaalisella esteriradikaalilla subs-tituoitu ergoliinijohdannainen voidaan muuttaa vastaavaksi 8«^sulfamoyyliaminoergoliinijohdannaiseksi antamalla esterin reagoida esim. hydratsiinihydraatin ja hydratsiinidihydrokloridin muodostaman seoksen kansio sa, muuttamalla syntynyt hydratsidi Curtiuksen mukaan vastaavaksi 8«taminojohdannaiseksi ja antamalla viimeksi mainitun reagoida sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuten DOS (saksal. patenttihakemus-julkaisu) no. 2656344 on esitetty, vastaavan sulfamii-15 nihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetusta, 8©icasemassa funktionaalisella, amidin, aldehydin, nitriilin tai imiinin muodostamalla radikaalilla substituoidusta ergoliinijohdannaisesta voidaan valmistaa sinänsä tun-20 netuilla menetelmillä vapaan 8et-karboksyylihapon kautta esim. metyyliesteriä ja viimeksi mainittu muuttaa kuten edellä on ilmoitettu halutuksi 8«4-sulfamoyyliaminojohdannaiseksi .
Voidaan valmistaa esim. kaavan II mukaisia 25 8 sulfamoyyliaminojohdannaisia,
R
h^.nhso2-n<^ 6
30 I TS TT
L J h 11 VN—“ 1*2 on 1-4 hiiliatomista koostuva alkyyli, 35 Rg on vety tai alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, 7001 8 6 on 1-4 hiiliatomista muodostuva alkyyli ja Rg on vety tai metyyli.
Sellaiset yhdisteet ovat tunnettuja saksal. patenttihakemusjulkaisusta DOS no. 2656344 ja 2530577, 5 kuten esim. N- (1 ,6-dimetyyliergolin-8ot-yyli) -N1 ,N ' -dimetyylisulfamidi ja N-(6-metyyliergolin-8->tyyli) -N ',N ' -dietyylisulf amidi .
Kaavan II mukaisina yhdisteinä voidaan vielä mainita N,N-dietyyli-N' - (6-n-propyyliergolin-8«tyyli) -10 sulfamidi ja N-(6-etyyliergolin-8oiryyli)-N 1 ,N 1-dimetyylisulfamidi ja N,N-dietyyli-N1 -(l-metyyli-6-n-propyyliergolin-8«t-yyli) sulfamidi . Nämä yhdisteet on esitetty saksalaisessa patenttihakemuksessa P 3127845,0.
Voidaan valmistaa myös kaavan III mukaisia 15 N-ergolinyyli-N1,N'-dietyyliureajohdannaisia,
C H
NHCO-N^ 2 5
X ^C2H5 20 X I
ςχΧ HN-! 25 jossa Rg on 1-6 hiiliatomista muodostuva alkyyli, -(CH2) -CH=CH2, -(CH2)n-C=CH, -(CH2)n-C00R’ , -(CH2)”-CN tai -(CH?)ni-CH-(CH2)n-CH2, jolloin n on 1 tai 2, m 0 tai 1, 3a R' on 1-6 hiiliatomista muodostuva alkyyli. Nämä yhdisteet on esitetty 30 eurooppalaisessa patenttihakemuksessa no. 80103177,4.
Kaavan III mukaisina yhdisteinä voidaan mainita N-(6-n-propyyliergolin-8etyyli)-N',N'-dietyyliurea ja N- (6-metyyliergolin-8ot;yyli) -N' ,N '-dietyyliurea.
Yhdisteillä on yleensä dopami'nergisiä ja 35 prolaktiinin eritystä estäviä ominaisuuksia.
7 7001 8
Seuraava esimerkki valaisee keksintöä. Lämpöti-latiedot annetaan celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki: Iso-9,10-dihydrolysergihapon metyyliesteri 5 Liuos, jossa on 72,1 g (0,71 mol) di-isopropyy- liamiinia 750 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään argonissa - 30°C ja siihen sekoitetaan 308,3 ml (0,66 mol) n-butyylilitiumia (2,14 M sykloheksaanissa). Syntynyttä liuosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Sen jäl-10 keen siihen tiputetaan liuosta, joka koostuu 85,2 g:sta (0,3 mol) 9,10 dihydrolysergihapon metyyliesteriä 750 ml: ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia - 35°C:ssa. Hydrolyysi tapahtuu lisäämällä 384 ml 10 % suolahappoa (1,1 mol) - 30°C:ssa. Sitten 15 lämmitetään huoneen lämpötilaan. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 84,3 g (99 %) haihdutusjäännöstä, joka käytännöllisesti sisältää yksinomaan kumpaakin mahdollista stereoisomeeriä suhteessa 85:15.
20 Raakatuote kiteytetään uudelleen sen puhdistami seksi metyleenikloridi/heksaanista (1:2). Saadaan 75 % saantona käytännöllisesti katsoen tasa-aineista iso-9, 10-dihydrolysergihapon metyyliesteriä. Sulamispiste 186 ,9 - 187 ,4°C. Fysikaaliset ominaisuudet, 25 spektroskooppiset tiedot ja mikroanalyysi ovat yhtäpitäviä toisella tavalla saadun iso-9 ,10-dihydrolysergihapon metyyliesterin tietojen kanssa.
Saatu yhdiste voidaan propanolissa olevan hydrat-siinihydraatti/hydratsiinidihydrokloridin avulla muut-30 taa vastaavaksi hydratsidiksi. Hydratsidia voidaan käsitellä natriumnitriitillä suolahapon vesiliuoksessa, lämmittää 80°C:een ja viimeis-8»£-amino-6-metyyliergo-liiniksi. Tämä yhdiste voidaan mahdollisesti metyloida 1-asemassa ja asyloida dimetyyli- tai dietyylikloorisulf-35 amidilla, jolloin saadaan N-(1,6-dimetyyliergolin-8- yyli)-N',N1-dimetyylisulfamidia tai N-(6-metyyliergolin-8o£yyli)-N',N'-dietyylisulfamidia.
Claims (10)
1. Menetelmä 8«£asemassa substituoidun ergolii-nin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että en- 8 simmäisessä vaiheessa muodostetaan 8/?>-asemassa elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä substituoidun ergoliinin anioni poistamalla 8o£-asemassa oleva protoni, ja toisessa, erikseen suoritetussa vaiheessa saatu anioni protonoidaan ja haluttaessa saatu 8 ^-isomeeri 2_q muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla halutuksi ergoliiniksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1-asemassa substituoi-mattomasta ergoliinista poistetaan protoni.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, ]_5 tunnettu siitä, että kaavan I mukaisista yhdisteistä poistetaan protoni, jolloin kaavassa I V^R1 20. rS R4vS^n_R2 L II h i HN-L
25 R3 on elektroneja puoleensa vetävä ryhmä, R2 merkitsee 1-4 hiiliatomista muodostuvaa alkyyliä, R3 merkitsee vetyä , metyyliä tai halogeeniä atomi-30 luvulla 9-35 , R4 on vety tai bromi ja R^ vety tai metoksi.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että protoni pois- 35 tetaan ergoliinijohdannaisista , jotka on substituoitu 7001 8 8 /^-asemassa esteristä, amidista/ aldehydistä, hydratsidista, imiinistä , nitriitistä, hydratsonista tai ketonista muodostuvalla funktionaalisella radikaalilla.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että protonin poistaminen suoritetaan reaktio-olosuhteissa vahvan, ei nukleo-fiilisen emäksen vaikutuksesta.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene-10 telmä , tunnettu siitä, että saatu anioni on litiumenolaatti.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9 ,10-dihydrolysergihappojohdannainen.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8«»£aminoergoliinia.
8 70018 Patenttivaatimukset.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(l,6-dime- 20 tyyliergolin-8ot-yyli) -N 1 ,Ν1—dimetyylisulfamidia.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(6-metyyli-ergolin-8«4yyli)-N',N'-dietyylisulfamidia, N-(6-n-pro-pyyliergolin-8o4;yyli)-N* ,N'-dietyyliureaa , N-(6-metyy- 25 liergolin-8*^yyli)-N ' ,N1-dietyyliureaa tai N,N-di- etyyli-N'-(l-metyyli-6-n-propyyliergolin-8^yyli)-sulfamidia. 10 7001 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH712280A CH644606A5 (de) | 1980-09-23 | 1980-09-23 | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| CH712280 | 1980-09-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812894L FI812894L (fi) | 1982-03-24 |
| FI70018B true FI70018B (fi) | 1986-01-31 |
| FI70018C FI70018C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=4320306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812894A FI70018C (fi) | 1980-09-23 | 1981-09-16 | Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515950A (fi) |
| EP (1) | EP0048695B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5785385A (fi) |
| KR (1) | KR870001508B1 (fi) |
| AT (1) | ATE7916T1 (fi) |
| AU (1) | AU547647B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178581A (fi) |
| CH (1) | CH644606A5 (fi) |
| CS (1) | CS228518B2 (fi) |
| DD (1) | DD201679A5 (fi) |
| DE (1) | DE3164195D1 (fi) |
| DK (1) | DK418781A (fi) |
| ES (1) | ES505669A0 (fi) |
| FI (1) | FI70018C (fi) |
| GR (1) | GR75044B (fi) |
| HU (1) | HU185317B (fi) |
| IE (1) | IE51593B1 (fi) |
| IL (1) | IL63902A (fi) |
| MA (1) | MA19281A1 (fi) |
| NO (1) | NO155967C (fi) |
| NZ (1) | NZ198436A (fi) |
| PH (1) | PH19436A (fi) |
| PL (1) | PL134179B1 (fi) |
| PT (1) | PT73713B (fi) |
| SU (1) | SU1152521A3 (fi) |
| YU (1) | YU42426B (fi) |
| ZA (1) | ZA816617B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3708028A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel |
| WO2016118541A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
| JP2018502889A (ja) * | 2015-01-20 | 2018-02-01 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | イソエルゴリン化合物およびその使用 |
| MX2019014272A (es) | 2017-06-01 | 2020-12-11 | Xoc Pharmaceuticals Inc | Compuestos policiclicos y usos de los mismos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817988A (en) * | 1971-11-16 | 1974-06-18 | Res Inst Medicine Chem | PROCESS FOR 11,12-ENOLISATION OF 9a-HALO-11-KETO-STEROIDS |
| CH585750A5 (en) * | 1973-10-12 | 1977-03-15 | Sandoz Ag | Prepn. of (8)-methyl-dihydro-lysergic acid derivs. - from (7)-ergolene-(8)-carboxylates by methylation and redn. |
| GB1517972A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-cyanomethylergoline i |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| DE3063869D1 (en) * | 1979-06-13 | 1983-07-28 | Schering Ag | (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
-
1980
- 1980-09-23 CH CH712280A patent/CH644606A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-16 FI FI812894A patent/FI70018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 EP EP81810382A patent/EP0048695B1/de not_active Expired
- 1981-09-17 AT AT81810382T patent/ATE7916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 DE DE8181810382T patent/DE3164195D1/de not_active Expired
- 1981-09-21 ES ES505669A patent/ES505669A0/es active Granted
- 1981-09-21 DK DK418781A patent/DK418781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-21 PT PT73713A patent/PT73713B/pt unknown
- 1981-09-21 GR GR66104A patent/GR75044B/el unknown
- 1981-09-21 SU SU813338647A patent/SU1152521A3/ru active
- 1981-09-21 NO NO813196A patent/NO155967C/no unknown
- 1981-09-21 DD DD81233439A patent/DD201679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 IL IL63902A patent/IL63902A/xx unknown
- 1981-09-22 KR KR1019810003538A patent/KR870001508B1/ko not_active Expired
- 1981-09-22 AU AU75556/81A patent/AU547647B2/en not_active Ceased
- 1981-09-22 PH PH26242A patent/PH19436A/en unknown
- 1981-09-22 YU YU2275/81A patent/YU42426B/xx unknown
- 1981-09-22 NZ NZ198436A patent/NZ198436A/en unknown
- 1981-09-22 JP JP56150516A patent/JPS5785385A/ja active Pending
- 1981-09-22 PL PL1981233129A patent/PL134179B1/pl unknown
- 1981-09-22 CA CA000386357A patent/CA1178581A/en not_active Expired
- 1981-09-22 MA MA19482A patent/MA19281A1/fr unknown
- 1981-09-22 HU HU812740A patent/HU185317B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 IE IE2201/81A patent/IE51593B1/en unknown
- 1981-09-23 US US06/375,290 patent/US4515950A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-23 CS CS817022A patent/CS228518B2/cs unknown
- 1981-09-23 ZA ZA816617A patent/ZA816617B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Buechi et al. | Nitro olefination of indoles and some substituted benzenes with 1-dimethylamino-2-nitroethylene | |
| JPS6094961A (ja) | ピセナドール前駆体の製造法およびその新規な中間体 | |
| FI70018B (fi) | Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat | |
| US4417051A (en) | Process for the preparation of 8α-substituted 6-methylergolines | |
| Ajao et al. | The preparation and oxidative dimerisation of 2‐acetyl‐7‐hydroxy‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroisoquinoline. A new approach to tetrahydroisoquinoline synthesis | |
| IE58690B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| IE49920B1 (en) | Vincaminic acid derivatives and process for their preparation | |
| US4827020A (en) | Propargyl amide precursor to 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| HU180514B (hu) | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására | |
| US5905153A (en) | Process for preparing (9α,13α,14α)-1-(3-methoxy-morphinan-17-yl)alkanones | |
| RU2061685C1 (ru) | Способ получения октагидробенз[g]хинолинов | |
| Clerin et al. | Reaction of hydroxylamine with 5‐aminooxazoles. A new route to isoxazoles | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| US6316628B1 (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same | |
| Finch et al. | Heterocyclic synthesis with 2-benzimidazoleacetic acid derivatives | |
| US4376860A (en) | Pyridyl ketone | |
| Shandala et al. | The reactions of acetylenic esters with N-substituted indoles | |
| JPS6126786B2 (fi) | ||
| SI9111877A (sl) | Postopek za pripravo 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahidrobenz/g/kinolinov | |
| US4506077A (en) | Tin complexes of indoline-2-carboxylic acids and esters prepared from o-nitrophenylpyruvic acids and esters | |
| HU190390B (en) | Process for producing octahydro-pyrazolo-square bracket-3,4-g-square bracket closed-quinolines | |
| Starosotnikov et al. | Synthesis of peri-annelated heterocyclic systems based on 3-substituted 1-aryl-4, 6-dinitro-1 H-indazoles | |
| KR830000754B1 (ko) | dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H(또는 2H)-인다졸의 제조방법 | |
| WO2010004580A2 (en) | Process for preparing indole derivatives | |
| Shirinian et al. | Synthesis of thieno [3.2-b] pyrrolenine derivatives under the Fischer reaction conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |