HU185317B - Process for isomerizing ergoline derivatives - Google Patents
Process for isomerizing ergoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185317B HU185317B HU812740A HU274081A HU185317B HU 185317 B HU185317 B HU 185317B HU 812740 A HU812740 A HU 812740A HU 274081 A HU274081 A HU 274081A HU 185317 B HU185317 B HU 185317B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- proton
- ergoline derivatives
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü ergolinszármazékok izomerizálására a megfelelő 8avegyületekké a 8a-helyzetű proton eltávolításával, majd ezt követően külön végzett protonálással. A képletben R i (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport,
R2 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport.
-1185317
A találmány tárgya eljárás δβ-helyzetben (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonilcsoporttal szubsztituált (I) általános képletü ergolinszármazékoknak a megfelelő 8a-vegyületekké való izomerizálására.
A 8a-szubsztituált ergolinszármazékok az anyarozsalkaloidok nem természetes csoportjába tartoznak és a természetes 8(l-szubsztituált ergolinszármazékokból állíthatók elő.
Fontos 8ű-ergolinszármazék az izo-9,10-dihidro-lizergsav-metilészter. Ezt a vegyületet eddig úgy állították elő, hogy a 9,10-dihidrolizergsav-metilésztert a 8,9- vagy 7,8-ergolénná alakították, és ezt az izo-9,10-dihidrolizergsav-metilésztert tartalmazó eleggyé hidrogénezték. Ez a többlépéses eljárás elégtelen kitermeléssel gyakran szennyezett vegyületet eredményezett. Megkísérelték a 9,10-dihidrolizergsav-metilésztert kiegyensúlyozott, azaz enyhén bázikus körülmények között nátrium-metanoláttal metanolban is epimerizálni, de túlnyomó többségben a β-izomert kapták, mivel az α-izomcr termodinamikailag kevésbé stabil.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy egy δβ-szubsztituált ergolin-8a-protonjának eltávolításával kapott anionjának kinetikus körülmények között végzett piotonálása túlnyomó részben a 8a-izomert szolgáltatja.
A találmány szerint az (í) általános képletü 8a-szubsztituált ergolinszármazékokat — a képletben Rí (1—4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoportot,
R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot és
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent úgy állítjuk elő, hogy az első lépésben az (I) általános képletü ergolin - Rj, R2 és R3 a fent megadott - anionját képezzük egy 8a-helyzetű proton eltávolításával a reakciókörülmények között erős, nem nukleofil bázis révén, és a második, elkülönített lépésben a kapott aniont pTOtonáljuk, Bázisként például lítium-diciklohexil-amidot, lítium-tetrametil-píperididet, lítium-izopropil-ciklohexil-amidot vagy előnyösen in sitii előállítható lítium-diizopropil-amidot használunk. Előnyösen legalább egy egyenérték bázist használunk az eltávolítható protonra vonatkoztatva. Mivel az 1-helyzetben a megfelelő protont elsőként távolítjuk el, a dianion képzéséhez előnyösen legalább két egyenérték bázist alkalmazunk az ergolinra vonatkoztatva. Előnyösen nem több, mint egy egyenérték felesleg alkalmazható.
Az anion képzését aprotikus, poláris oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban végezhetjük. A reakció hőmérséklet célszerűen -110 és +25 C között, előnyösen - 40 és -10 °C között van.
Az anion ezt követő protonálását önmagában ismert módon protonforrás hozzáadásával végezhetjük. Protonforrásként például vizet vagy metanolt használunk. Valamilyen sav is alkalmazható, például ecetsav, sósav vagy borkősav, célszerűen vizes közegben vagy szerves oldószerben is, például éterben, így tetrahidrofuránban. A protonálást előnyösen alacsony hőmérsékleten, például —20 °C alatt végezzük.
A találmány szerinti eljárással meglepően nagy részarányban 8a-szubsztituált ergolinszármazékot kapunk a megfelelő 8j3-szubsztituált vegyület csekélyebb részaránya mellett. A 8a-izomereket ismert módon elválaszthatjuk, például kristályosítással. Kívánt esetben a 8βszubsztituált ergolin részaránya csökkenthető úgy, hogy ezt az izomert egy másik vegyületté alakítjuk, ha ez gyorsabban reagál, mint a 8a-izomer. így például a 9,10dihidrolizergsav-inetilészter és az izo-9,10-dihidrolizerg2 sav-metilészter elegyét sztöchiometrikusan irányított részleges elszappanosításnak vethetjük alá alkálifémalkoholét jelenlétében és a δβ-izomer kapott sóját a δαizomer észterétől — amely lassabban szappanosodik el — ismert módon elválasztjuk.
A találmány szerint előálh'tott 8a- helyen alkoxikarbonil- szubsztituált ergolinszármazékok általánosan ismert, farmakológiailag hatékony vegyületek vagy értékes közbülső termékek, amelyek kiindulási vegyületként alkalmasaié gyógyászatilag hatásos 8a-ergolinszármazékok, például 8a-szulfamoilamino-származékok előállításához.
így például a találmány szerint előállított, szubsztituált ergolinszármazékot megfelelő 8a-szulfamoilaminoergolinszármazékká alakíthatjuk úgy, hogy az észtert például hidrazinhidrát és hidrazin-dihidroklorid elegyével reagáltatjuk, a keletkezett hidrazidot Curtius-reakcióval a megfelelő 8a-aminoszármazékká alakítjuk, és ezt ismert módon, például a 26 56 344 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban leírtak szerint a megfelelő szulfaminsav reakcióképes származékával reagáltatjuk.
Például a (II) általános képletü 8a-szulfamoilaminoszármazékokat állíthatjuk elő (IÍ) általános képletü vegyületekből - a képletekben
Rí (14 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport,
R2 a fenti jelentésű,
R4 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 hidrogénatom vagy metilcsoport — oly módon, hogy a találmány szerint (ía) általános képletü vegyületeket - Rí és R2 a fenti jelentésű - állítunk elő (IÍ) általános képletü vegyület 8a-helyzetében lévő proton első lépésben való eltávolításával, például lítiumbázissal aprotikus poláris oldószerben -110 °C és +50 °C között lítium-enolátot képezünk, majd egy második, különálló lépésben a kapott aniont például vízzel, metanollal vagy savval protonáljuk.
A kapott alkoxi-karbonil-ergolinokat, amelyek képletében R6 hidrogénatom, kívánt esetben olyan megfelelő vegyületekké alkilezhetjük, amelyek képletében R6 metilcsoport, például metiljodiddal reagáltatva. Ezt követően az előzőkben említett ismert módszerrel, a hidrazidon keresztül jutunk a megfelelő 8a-aminoergolinokhoz. Utóbbi vegyületeket ismert módon, például megfelelő szulfaminsav-kloriddal reagáltatva alakíthatjuk a kívánt (II) általános képletü vegyületekké.
Ilyen vegyületek a 26 56 344 és 25 30 577 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismertek, például az N-(l,6-dimetil-ergolin-8a-il)Ν',Ν'-dinietil-szulfamid és az N-(6-metil-ergolin-8a-il)Ν',Ν’-dietil-szulfamid.
A (II) általános képletü vegyületek közül még megemlíthetjük az N,N-dietil-N’-(6-n-propil-ergohn-8a-il)szulfamidot, az N-(6-etil-ergolín-8a-il)-N',N'-dimetil-szulfaniidot. Ezek a vegyületek a 31 27 845 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat tárgyát képezik.
A (III) általános képletü N-ergolinil-N',N'-dietil-karbamid-származékok is előállíthatók; ebben a képletben R7 1-6 szénatomos alkilcsoportot, -(CH2)n-CH = CH2, —(Cfl2)n-C = CH, -(CH2)„-COOR', -(CH2)n-CN vagy -(CH2)m-CH-(CH2)n-CH2 csoportot jelent,
185 317 n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1 és R' 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ezeket a vegyületeket a 80103177.4 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
A (III) általános képletü vegyületek közül megemlít- 5 hetjük az N-(6-n-propil-ergolin-8a-il)-N',N'-dietil-karbamidot és az N-(6-metil-ergolin-8a-il)-N',N'-dietil-karbamidot.
A vegyületeknek általánosságban dopaminerg és prolaktin kiválasztást gátló tulajdonságaik vannak. 10 A találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak a következő példák. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg és nem korrigáltak.
Ha a fenti példában leírt eljárásban diizopropil-amin helyett 100,1 g (0,71 mól) tetrametil-piperidint vagy egyenértéknyi mennyiségű diciklohexil-amint vagy izopropil-ciklohexil-amint használunk, a megadott sztereoizomer elegyet azonos arányban kapjuk.
A dihidrolizergsav-metilészter helyett is 89,4 g (0,3 mól) megfelelő etilésztert vagy 93,6 g (0,3 mól) megfelelő izopropilésztert vagy 97,8 g (0,3 mól) megfelelő n-butilésztert használhatunk.
A hidrolízist 66 g (1,1 mól) ecetsavval vagy 35,2 g (1,1 mól) metanollal vagy 500 ml vízzel is végezhetjük az 1,1 mól sósav helyett.
1. példa
Izo-9,10-Dihidrolizergsav-metilészter
72,1 g (0,71 mól) diizopropil-amin 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argon alatt -30 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 308,3 ml (0,66 mól) n-butii-iítiumot (2,14 mól ciklohexánban). A keletkezett oldatot 30 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 85,2 (0,3 mól) 9,10-dihidrolizergsav-metilészter 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 30 percig —35 °C-on keverjük. A hidrolízist 348 ml 10 %-os (1,1 mól) sósavnak —30 °C-on való hozzáadásával végezzük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 84,3 g (99%) bepárlási maradékot kapunk, ez gyakorlatilag kizárólag a két lehetséges sztereoizomert 85 :15 arányban tartahnazza.
Tisztításhoz a nyers terméket 1 :2 arányú metilénklorid és hexán elegyböl átkristályosítjuk. 75 %-os kitermeléssel gyakorlatilag egységes izo-9,10-dihidrolizergsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja: 186,9-187,4 6C. Fizikai tulajdonságai, színkép adatai és mikroanalízise megegyezik a más módszerrel kapott izo-9,10-dihidrolizergsav-metilészter adataival.
A kapott vegyületet hidrazin-hidrát és hidrazindihidroklorid elegyével propanolban a megfelelő hidraziddá alakíthatjuk. A hidrazidot vizes sósavban nátriumnitrittel kezelhetjük, 80 °C-ra melegíthetjük és 8a-amino6-metil-ergolinná feldolgozhatjuk. Ez a vegyület adott esetben az 1-helyzetben metilezhető és dimetil- vagy dietil-klórszulfamiddal acilezhető, így például az N-(l,6dimetil-ergolin-8a-il)-N',N'-dimetil-szulfamidot vagy az N-(6-metil-ergolin-8a-il)-N’,N'-dietil-szulfamidot kaphatjuk.
2. példa
Izo-2-metil-9,10-dihidrolizergsav-metilészter
Az 1. példában leírt módon eljárva, de dihidrolizergsav-metilészter helyett 89,4 g (0,3 mól) 2-metil-9,10dihidrolizergsav-metilésztert használva, a cím szerinti vegyületet és a megfelelő izomert az 1. példában megadott arányban kapjuk.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (T) általános képletü ergolin-származékok előállítására - a képletbenR, (1-4 szénatomos alkjl)-oxi-karbonil-csoportot,R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot ésR3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy első lépésben egy (I) általános képletü vegyület — R1; R2 és R3 a fenti jelentésű — 8a-helyzetében lévő protonnak a reakciókörülmények között erős, nem-nukleofil bázissal, előnyösen lítiumbázissal, célszerűen -110 és 4-50 °C között való eltávolításával aniont képezünk, és második, külön végzett lépésben a kapott aniont protonáljuk, előnyösen vízzel, metanollal vagy savval, és -20 °C alatt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (fa) általános képlet j ergolin-származékok - a képletbenRj (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonilcsoport és R2 1 —4 szénatomos alkilcsoport — előállítására azzal jellemezve, hogy első lépésben (II') általános képletü vegyület - Rj és R2 a fenti jelentésű 8a-helyzetében lévő protonnak a reakciókörülmények között erős, nem-nukleofil bázissal való eltávolításával aniont képezünk, és második, külön végzett lépésben a kapott aniont protonáljuk.2 ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH712280A CH644606A5 (de) | 1980-09-23 | 1980-09-23 | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185317B true HU185317B (en) | 1985-01-28 |
Family
ID=4320306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812740A HU185317B (en) | 1980-09-23 | 1981-09-22 | Process for isomerizing ergoline derivatives |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515950A (hu) |
| EP (1) | EP0048695B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5785385A (hu) |
| KR (1) | KR870001508B1 (hu) |
| AT (1) | ATE7916T1 (hu) |
| AU (1) | AU547647B2 (hu) |
| CA (1) | CA1178581A (hu) |
| CH (1) | CH644606A5 (hu) |
| CS (1) | CS228518B2 (hu) |
| DD (1) | DD201679A5 (hu) |
| DE (1) | DE3164195D1 (hu) |
| DK (1) | DK418781A (hu) |
| ES (1) | ES8301982A1 (hu) |
| FI (1) | FI70018C (hu) |
| GR (1) | GR75044B (hu) |
| HU (1) | HU185317B (hu) |
| IE (1) | IE51593B1 (hu) |
| IL (1) | IL63902A (hu) |
| MA (1) | MA19281A1 (hu) |
| NO (1) | NO155967C (hu) |
| NZ (1) | NZ198436A (hu) |
| PH (1) | PH19436A (hu) |
| PL (1) | PL134179B1 (hu) |
| PT (1) | PT73713B (hu) |
| SU (1) | SU1152521A3 (hu) |
| YU (1) | YU42426B (hu) |
| ZA (1) | ZA816617B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| CH664568A5 (de) * | 1984-01-12 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergoline. |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3708028A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel |
| BR112017015510A2 (pt) | 2015-01-20 | 2018-01-30 | Xoc Pharmaceuticals Inc | composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo |
| JP6856532B2 (ja) | 2015-01-20 | 2021-04-07 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | エルゴリン化合物およびその使用 |
| CN111132980A (zh) | 2017-06-01 | 2020-05-08 | Xoc制药股份有限公司 | 用于医学的麦角灵衍生物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817988A (en) * | 1971-11-16 | 1974-06-18 | Res Inst Medicine Chem | PROCESS FOR 11,12-ENOLISATION OF 9a-HALO-11-KETO-STEROIDS |
| CH585750A5 (en) * | 1973-10-12 | 1977-03-15 | Sandoz Ag | Prepn. of (8)-methyl-dihydro-lysergic acid derivs. - from (7)-ergolene-(8)-carboxylates by methylation and redn. |
| GB1517971A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 8alpha-substituted ergoline i derivatives |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
-
1980
- 1980-09-23 CH CH712280A patent/CH644606A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-16 FI FI812894A patent/FI70018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 AT AT81810382T patent/ATE7916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 DE DE8181810382T patent/DE3164195D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 EP EP81810382A patent/EP0048695B1/de not_active Expired
- 1981-09-21 GR GR66104A patent/GR75044B/el unknown
- 1981-09-21 DK DK418781A patent/DK418781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-21 PT PT73713A patent/PT73713B/pt unknown
- 1981-09-21 SU SU813338647A patent/SU1152521A3/ru active
- 1981-09-21 IL IL63902A patent/IL63902A/xx unknown
- 1981-09-21 DD DD81233439A patent/DD201679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 ES ES505669A patent/ES8301982A1/es not_active Expired
- 1981-09-21 NO NO813196A patent/NO155967C/no unknown
- 1981-09-22 YU YU2275/81A patent/YU42426B/xx unknown
- 1981-09-22 NZ NZ198436A patent/NZ198436A/en unknown
- 1981-09-22 PL PL1981233129A patent/PL134179B1/pl unknown
- 1981-09-22 CA CA000386357A patent/CA1178581A/en not_active Expired
- 1981-09-22 AU AU75556/81A patent/AU547647B2/en not_active Ceased
- 1981-09-22 MA MA19482A patent/MA19281A1/fr unknown
- 1981-09-22 KR KR1019810003538A patent/KR870001508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 PH PH26242A patent/PH19436A/en unknown
- 1981-09-22 JP JP56150516A patent/JPS5785385A/ja active Pending
- 1981-09-22 HU HU812740A patent/HU185317B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 IE IE2201/81A patent/IE51593B1/en unknown
- 1981-09-23 US US06/375,290 patent/US4515950A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-23 CS CS817022A patent/CS228518B2/cs unknown
- 1981-09-23 ZA ZA816617A patent/ZA816617B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210535A9 (en) | New finasteride processes | |
| HU185317B (en) | Process for isomerizing ergoline derivatives | |
| CA2317198A1 (en) | Method for producing epoxide crystal | |
| EP1399422A2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| JPH0239511B2 (hu) | ||
| EP0769003B1 (en) | Amino acid-derived diaminopropanols | |
| US5892055A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| US20040019215A1 (en) | Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates | |
| JP2021183627A (ja) | １１−メチレンステロイドの製造のための方法および新規な中間体 | |
| US2760989A (en) | Process of preparing diresorcyl sulfide | |
| US4886914A (en) | Process for synthesis of alpha aklyl amino aldehydes | |
| HU187843B (en) | Process for producing 17-alpha-hydroxy-17-beta-bracket-hydroxy-acetyl-bracket closed-steroides | |
| KR830000754B1 (ko) | dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H(또는 2H)-인다졸의 제조방법 | |
| EP0095092B1 (en) | Process for the preparation of lysergic acid esters | |
| JP2001519339A (ja) | アルコキシトリアゾリノン類の製造方法 | |
| EP0456391B1 (en) | Process for preparing dihydrofuranone derivatives | |
| US4524208A (en) | Process for the preparation of lysergic acid esters | |
| JPS6126786B2 (hu) | ||
| HU192136B (en) | Process for producing a 2-thiophfene-acetic acid derivative | |
| HU221596B (hu) | Eljárás N-Z-védett-aminosavak N-alkilezésére | |
| KR100323172B1 (ko) | N-보호된 n-알킬화 아미노산의 제조방법 | |
| NO164297B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydro-1h-pyrrolizin-3,5-(2h,6h)-dion. | |
| KR810000234B1 (ko) | 벤조 아제핀계 유도체의 제조방법 | |
| US4506077A (en) | Tin complexes of indoline-2-carboxylic acids and esters prepared from o-nitrophenylpyruvic acids and esters | |
| US3318919A (en) | Process for the partial hydrogenation of 24(28)-dehydroergosterol to ergosterol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |