CN111132980A

CN111132980A - 用于医学的麦角灵衍生物

Info

Publication number: CN111132980A
Application number: CN201880050152.9A
Authority: CN
Inventors: T·阿默; S·波兰德; M·古兹曼
Original assignee: Xoc Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Xoc Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2017-06-01
Filing date: 2018-06-01
Publication date: 2020-05-08
Also published as: US20190100521A1; WO2018223065A1; BR112019025420A2; MX2019014272A; IL270802A; US10815235B2; US20190233419A1; EP3630758A1; CA3064274A1; AU2018275873A1; JP2020522504A; US10301311B2

Abstract

本发明提供了新型神经调节化合物及其组合物。本发明还涉及使用本发明化合物治疗各种疾病、病症和病况的方法；制备本发明化合物的方法；以及用于制备化合物的中间体。

Description

用于医学的麦角灵衍生物

交叉引用

本申请要求于2017年6月1日提交的第62/513,998号美国临时专利申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

包含具有麦角灵骨架的化合物的药物已用于减轻与多种疾病和病况例如慢性偏头痛、产后出血、糖尿病重设(diabetic reset)、高泌乳素血症和帕金森病相关的症状。天然存在的和半合成的麦角灵化合物非选择性地结合神经递质受体，例如，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺受体。这些麦角灵的非选择性行为导致不希望的脱靶效应，从而削弱了这些化合物的整体益处。仍然需要与神经递质受体选择性结合以减少不希望的副作用的化合物。

发明内容

如本文所述，本公开提供了多环化合物和盐及其在治疗疾病和病症中的使用方法。在某些实施方案中，本公开提供了多环化合物和盐及其在治疗帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛、产后出血、老年性痴呆、糖尿病重设、高泌乳素血症或心血管疾病的症状中的使用方法。本公开进一步提供了制备本公开的化合物的方法。

在一个方面，本公开提供了由式(I)表示的化合物：

或其盐，其中：

表示可选的双键；

R¹选自氢；以及C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基、C_2-4烯基、C₃-C₅环烯基、C_2-4炔基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、- S(O)₂R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；

R²选自C₁-C₃卤代烷基和C₃-C₅环烷基，其中C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；

R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、- N(R¹⁰)₂、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂和-CN；

R⁴不存在或选自氢和OR¹⁰，其中当

为双键时R⁴不存在，并且当

为单键时R⁴选自氢和OR¹⁰；

R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、- S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰) 和–CN，其中当R²选自C₁卤代烷基且

为双键时，R⁵为任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自- OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN；

R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、- S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰) 和–CN，其中当R²为C₃环烷基时，R⁶选自取代的C₁-C₃烷基；

R⁷选自C₁-C₃烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；

R¹⁰在每次出现时独立地选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH₃、- CF₃、-SH、-NH₂、-NO₂和-CN；且

n选自0、1、2和3。

在某些实施方案中，式(I)化合物由(IA)表示：

或其盐。

在本文描述的一个实施方案中，式(I)化合物由(IB)表示：

或其盐。

在式(I)、(IA)或(IB)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中， R²选自C₁-C₃卤代烷基，例如，CF₃。在某些实施方案中，R²选自任选地被一个或多个取代基取代的C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。R²可选自任选取代的环丙基、任选取代的环丁基和任选取代的环戊基。在某些实施方案中，R²为任选取代的环丙基，例如，未取代的环丙基。在某些实施方案中，R²选自任选取代的环丁基和任选取代的环戊基。

在式(I)、(IA)或(IB)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中，n 为1。在式(I)、(IA)或(IB)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中，n 为0。

在式(I)、(IA)或(IB)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中，每个R³独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、 -N(R¹⁰)₂、-NO₂和-CN。

在式(I)或(IA)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中，R⁴选自氢和OR¹⁰，例如，–OH和-OCH₃。在某些实施方案中，R⁴为氢。

在式(I)、(IA)或(IB)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-

N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN，如R⁵为未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，当R²为C₁卤代烷基且

为双键时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自-OR¹⁰、-SR¹⁰、- N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN，如R⁵为未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，当R²为C_2-3卤代烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、- N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN，如R⁵为未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R⁵为甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，R⁵为乙基。

在式(I)、(IA)或(IB)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的 C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。在某些实施方案中，当R²为C₃环烷基时，R⁶选自被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN，如R⁶为-CH₂CF₃。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₄-C₅环烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN，如R⁶为未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个任选地被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，R⁶为-CH₂CF₃。在某些实施方案中，R⁶为-CH₂CH₃。

在式(I)、(IA)或(IB)中任一个的化合物或盐的某些实施方案中， R⁷选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O、＝S和–CN。在某些实施方案中，R⁷为甲基。

在某些实施方案中，式(I)化合物由式(IC)表示：

或其盐。

在某些实施方案中，式(I)化合物被式(ID)表示：

或其盐。

在某些实施方案中，式(I)化合物被表示为：

或其任一个的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物被表示为：

或其盐。

在某些实施方案中，式(I)化合物被表示为：

或其盐。

在某些实施方案中，式(I)化合物被表示为：

或其盐。

在某些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含式(I)、 (IA)、(IB)、(IC)或(ID)中任一个的化合物或盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，其包括施用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)中任一个的化合物或盐，或其药物组合物。在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛或心血管疾病的症状的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)中任一个的化合物或盐或其药物组合物。在某些实施方案中，本公开提供了式(I)、 (IA)、(IB)、(IC)或(ID)中任一个的化合物或盐或本文所述的药物组合物在治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛或心血管疾病的症状中的用途。

在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由式(IE)表示的化合物：

或其盐，其中：

表示可选的双键；

R^2a选自卤素、C₁-C₃卤代烷基和C₃-C₅环烷基，其中C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；

R⁴不存在或选自氢和OR¹⁰，其中当

为双键时R⁴不存在，并且当

为单键时R⁴选自氢和OR¹⁰；

R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、- S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰) 和–CN，其中当R^2a选自C₁卤代烷基且

R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、- S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰) 和–CN，其中当R^2a为C₃环烷基时，R⁶选自取代的C₁-C₃烷基；

n选自0、1、2和3。

在式(IE)化合物的某些实施方案中，R^2a选自卤素，例如，Br。式(IE)化合物可被表示为：

或其盐。

在某些实施方案中，所述疾病或病症选自帕金森病、不宁腿综合症、偏头痛或心血管疾病的症状。在某些实施方案中，所述疾病或病症选自不宁腿综合征和帕金森病的症状。

在某些方面，本公开提供了一种制备由下式表示的化合物的方法：

其包括使式6化合物：

与环丙基硼酸在交叉偶合条件下接触。

在某些实施方案中，本公开提供了一种制备式6化合物的方法：

其包括使式5化合物：

与溴化剂在合适的卤化条件下接触。

在某些方面，本公开提供了一种制备式5化合物的方法：

其包括使式4化合物：

与H₂在合适的氢化条件下接触。

在某些方面，本公开提供了一种制备式4化合物的方法：

其包括使式3化合物：

与乙基(2,2,2-三氟乙基)胺和三光气在合适的条件下接触，以形成脲衍生物。

在某些方面，本公开提供了一种制备下式的化合物的方法：

其包括使式5化合物：

与三氟甲基化试剂在合适的三氟甲基化条件下接触。

具体实施方式

虽然本文已经示出并描述了本发明的各个实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下可以想到众多变化、改变和替代。应当理解，可以采用本文描述的本发明实施方案的各种替代方案。

本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员所通常理解的含义相同的含义。本文提及的所有专利和出版物均通过引用而并入。

除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。

本发明的化合物包括在此一般性描述的那些化合物，并通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。除非另外指出，否则如本文所用的，以下定义将适用。对于本发明而言，化学元素按照元素周期表， CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版来确定。另外，有机化学的一般原理在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999和“March's Advanced Organic Chemistry”, 第5版,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York: 2001(和其它版本，包括第7版:2013)中描述。上述这些均通过引用整体并入。

如本文所述，指定的原子数范围包括其中的任何整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。

如本文所述，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如在此一般性说明，或者如通过本发明的特定类别、亚类和种类举例说明的。应当理解，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”，无论是否以术语“任选地”开头，均指将给定结构中的氢基团替换为指定取代基的基团。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定基团的取代基取代时，该取代基可以在每个位置上相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。在一些实施方案中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N- NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R ^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N( R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为 1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2) 和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中任一个可以任选地被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼 (＝N- NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R ^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N( R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2) 和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)；其中每个R^a独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中只要价位允许，每个R^a可以任选地被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N- NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R ^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N( R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为 1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2) 和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)；并且其中每个R^b独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个R^c为直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。

除非另有说明，否则通过从环中心绘出的键连接的取代基是指该取代基可以键合至该环的任何位置。在下面的实例(i)中，例如，J^w可以键合至吡啶环上的任何位置。对于双环，穿过两个环绘出的键表示取代基可以从该双环的任何位置键合。在下面的实例(ii)中，例如，J^w可以键合至5元环(例如在氮原子上)和6元环。实例(i)和(ii)：

如本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测、回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本上没有改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在不存在水分或其它化学反应条件的情况下在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。

如本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无分支)、支链或环状的、取代或未取代的烃链，其具有单个与分子其余部分的连接点。

除非另有说明，否则脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它一些实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，而在另外其它的实施方案中，脂族基团含有1-4 个脂族碳原子。脂族基团可以是直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。脂族基团也可以是环状的，或具有直链或支链和环状基团的组合。这类类型的脂族基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、—CH₂- 环丙基、CH₂CH₂CH(CH₃)-环己基。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度并且优选具有1-3个碳原子(即C₁-C₃烷基)的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(即C₁-C₂烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1个碳原子(即C₁烷基)。在某些实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)和1-甲基乙基(异丙基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键并且优选具有2-4个碳原子(即，C₂-C₄烯基)的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-3个碳原子(即C₂-C₃烯基)。烯基可通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)等。除非在本说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键并且优选具有2-4个碳原子(即，C₂-C₄炔基)的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-3个碳原子(即C₂-C₃炔基)。炔基可通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

术语“C_x-y”当与化学部分如烷基、烯基或炔基一起使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C_x-y烷基”是指在链中含有x至y个碳的取代或未取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。术语“C_x-y烯基”和“C_x-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂族基团，它们在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。

术语“脂环族”(或“碳环”或“碳环基”)是指单环C₃-C₈烃或双环C₈- C₁₂烃，其完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，具有单个与分子其余部分的连接点，其中所述双环环系中的任何单个环为 3-7元。脂环族基团的实例包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙基、环丁基和环戊基。

术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度并且优选具有3-6个碳原子(即C₃-C₆环烷基)的环状烃基团。在某些实施方案中，环烷基包含3-5个碳原子(即，C₃-C₅环烷基)。在某些实施方案中，环烷基包含4或5个碳原子(即，C₄-C₅环烷基)。在某些实施方案中，环烷基包含3个碳原子(即，C₃环烷基)。在某些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则环烷基任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

如本文所用的术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族的环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。在价位允许的情况下，双环杂环包括饱和、不饱和和芳族双环的任何组合。在示例性实施方案中，芳香环例如吡啶基可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯稠合。双环杂环包括环大小的任何组合，如4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7 稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系。杂环的实例包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3- 四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和1,3-二氢咪唑-2-酮。

术语“杂环烷基”是指由碳原子和氢原子和一个或多个杂原子组成、不含不饱和度并且优选具有3-6个环原子(即3-6元环)的环状烃基团。在某些实施方案中，杂环烷基包含3-5个环原子(即，3-5元环)。在某些实施方案中，杂环烷基包含4或5个环原子(即，4-5元环)。杂环烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则杂环烷基任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

环状基团(例如脂环族和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。

术语“杂原子”是指非碳原子，如氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或 NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中)。

如本文所用的术语“不饱和的”是指部分具有至少一个双键或三键。

如本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧(“烷氧基”) 或硫(“硫代烷基”)原子与化合物的其余部分连接的如前所定义的烷基。

术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代脂族”和“卤代烷氧基”分别表示各自被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基、炔基、脂族或烷氧基。这些术语包括全卤代基团，如全氟烷基，如—CF₃和—CF₂CF₃。

术语“卤素”、“卤代”和“卤”包括F、Cl、Br或I。

“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅含有氢和选自6-18个碳原子的碳，其中环系中的至少一个环为完全不饱和的，即，根据休克尔(Hückel)理论，其含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代的芳基基团。

“杂芳基”是指由5-18元芳环基团衍生的基团，其包含1-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其中该环系的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被取代基如本文描述的那些取代基所取代的如上定义的杂芳基基团。杂芳基环的实例包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、 N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2- 嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4- 噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和 5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基 (例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、 1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4- 噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基)、苯并四氢噻吩或苯并二噻烷。

应当理解，术语“杂芳基”包括在两种不同形式之间平衡存在的某些类型的杂芳基环。更具体地，例如，诸如羟基吡啶和吡啶酮(以及同样地，羟基嘧啶和嘧啶酮)的种类应包括在“杂芳基”的定义内。

除非另有说明，否则本文示出的结构还意在包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构、几何、构象和旋转)形式。例如，本发明包括每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z) 和(E)构象异构体。本领域技术人员将会理解，取代基可以围绕任何可旋转的键自由旋转。

因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构、几何、构象和旋转混合物均在本发明的范围内。

除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。

另外，除非另有说明，否则本文示出的结构还意在包括仅在是否存在一个或多个同位素方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代以外具有本发明结构的化合物也在本发明的范围内。本领域技术人员将会理解，化合物可具有同位素丰度的自然变化，或者可以是富集的。在某些实施方案中，这类化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514 和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物作用的持续时间。

本公开的化合物任选地在组成这类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，可以用同位素，例如，氘(²H)、氚 (³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)标记所述化合物。用²H、¹¹C、¹³C、 ¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、 ³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br和¹²⁵I进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否是放射性的，均包含在本发明的范围内。

在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或所有¹H原子都被²H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅举非限制性实例而言，包括下列合成方法。氘取代的化合物使用如以下文献中描述的各种方法合成：Dean,Dennis C.；Editor.RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp； GeorgeW.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和 Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal. Chem.,1981,64(1-2),9-32。

氘化的起始材料容易获得，并且经历本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和结构单元(building block)可从化学供应商如Aldrich ChemicalCo.商购获得。

本发明的化合物还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，药学上可接受的盐，和这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorph)、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。

如本文所用的，“药学上可接受的载体”或“治疗有效的载体”是水性或非水性的(固体)，例如醇性或油性的，或其混合物，并且可含有表面活性剂、软化剂、润滑剂、稳定剂、染料、香料、防腐剂、用于调节 pH的酸或碱、溶剂、乳化剂、胶凝剂、保湿剂、稳定剂、润湿剂、延时释放剂、湿润剂或通常包含在特定形式的药物组合物中的其它组分。药学上可接受的载体在本领域中公知，并且包括例如水溶液如水或生理缓冲盐水，或其它溶剂或媒介物，如二醇、甘油和油(如橄榄油)或可注射的有机酯。药学上可接受的载体可含有例如用来稳定或增加特定抑制剂吸收的生理上可接受的化合物，例如，碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。

如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触而没有诸如毒性、刺激性、变态反应等不适当的副作用，并且与合理的受益/风险比相称的化合物的盐。

如本文所用的，术语“药学上可接受的溶剂化物”是由一种或多种药学上可接受的溶剂分子与本文所述的化合物之一缔合而形成的溶剂化物。

如本文所用的，术语“水合物”是指本文所述的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。

如本文所用的，术语“包合物”是指晶格形式的本文所述的化合物或其盐，其包含其中困有客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)。

“药学上可接受的衍生物或前药”包括本文描述的化合物的任何药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物或其盐，其在向接受者施用后能够直接或间接地提供本文描述的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。尤其青睐的衍生物或前药是当向患者施用这类化合物时，相对于母体种类提高这类化合物的生物利用度(例如，通过使口服的化合物更易吸收到血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如，脑或淋巴系统)中的递送的那些衍生物或前药。

“激动剂”是指对通常由天然存在的物质刺激的细胞受体具有亲和力并经其刺激生理活性的分子。

“拮抗剂”是指能够中和、阻断、抑制、消除、减少或干扰特定或指定蛋白质或其它生物分子的活性的分子。在配体的情况下，拮抗剂可以与一种或多种受体结合，或者在受体的情况下，拮抗剂可以与一种或多种配体结合。

如本文所用的，并且除非另有说明，否则术语“前药”是指化合物的衍生物，其可以在生物学条件下(在体外或体内)水解、氧化或以其它方式反应，以提供本文所述的化合物。前药在生物学条件下通过此类反应可能会变为活性的，或者可能以其未反应的形式具有活性。本发明中预期的前药的实例包括但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括本文所述化合物的衍生物，其包含—NO、—NO₂、—ONO或—ONO₂部分。前药通常可以使用公知的方法来制备，如BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,第5 版)描述的方法。

如本文所用的，术语“偶合反应”是指其中借助于金属催化剂形成碳-碳键的反应。通常，一个碳原子与官能团(“交叉偶合基团”)键合，而另一个碳原子与卤素键合。偶合反应的实例包括但不限于Suzuki偶合、Stille偶合、Negishi和Buchwald偶合。

如本文所用的，术语“偶合基团”是指能够在偶合反应中与另一官能团(例如卤素)反应以形成碳-碳(“C—C”)键或碳-氮(“C—N”)键的官能团。在一些实施方案中，在两个芳族基团之间形成C—C键。

如本文所用的，术语“偶合条件”是指使偶合反应发生所需的化学条件(例如温度、反应时间长度、所需溶剂体积)。

偶合基团及其各自的偶合条件的实例包括但不限于硼酸和硼酸酯与Suzuki偶合条件，SnBu₃与Stille偶合条件，以及ZnX与Negishi偶合条件。

所有这三种偶合条件通常都涉及使用催化剂、合适的溶剂和可选的碱。Suzuki偶合条件涉及使用钯催化剂、合适的碱和合适的溶剂。合适的钯催化剂的实例包括但不限于PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(Ph₃)₄和 PdCl₂(dppf)。合适的碱包括但不限于K₂CO₃和Na₂CO₃。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯和乙醇。

Stille偶合条件涉及使用催化剂(通常为钯，但有时为镍)、合适的溶剂和其它可选的试剂。合适的催化剂的实例包括但不限于 PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(Ph₃)₄和PdCl₂(dppf)。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。

Negishi偶合条件涉及使用催化剂(钯或镍)和合适的溶剂。合适的催化剂的实例包括但不限于Pd₂(dba)₃、Ni(PPh₃)₂Cl₂、PdCl₂(PPh₃)₂和 Pd(Ph₃)₄。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。 Suzuki、Stille和Negishi条件是本领域技术人员已知的，并且在包括 “March's Advanced Organic Chemistry”在内的多篇参考文献中有更详细的描述。

Buchwald偶合条件涉及使用钯催化剂、合适的碱和合适的溶剂。合适的钯催化剂的实例包括但不限于Pd(OAc)₂与xanthphos、 PdCl2(PPh₃)₂、Pd(Ph₃)₄和PdCl₂(dppf)。合适的碱包括但不限于 Cs₂CO₃、K₂CO₃和Na₂CO₃。合适的溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯和乙醇。

如本领域技术人员将会理解的，偶合基团由偶合基团前体形成。 “偶合基团前体”是用于形成交叉偶合基团的试剂或试剂组。实例包括但不限于在Negishi偶合反应中，用于形成硼酸酯的双(频哪醇)二硼烷、用于形成硼酸的三甲基硼酸酯、用于形成锡烷的Bu₃SnCl和用于形成锌酸盐的ZnCl₂。合适的偶合基团形成条件的实例包括但不限于通过钯介导的催化制备硼酸酯；通过水解硼酸酯制备硼酸；通过两步过程制备锡烷：1)进行卤素金属交换，随后2)与Bu₃SnCl进行金属转移；以及通过两步过程制备锌酸盐：1)进行卤素金属交换，随后2)添加ZnCl₂。

“个体”、“受试者”或“患者”是脊椎动物。在某些实施方案中，该脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(包括人和非人灵长类动物)和啮齿动物(例如，小鼠、仓鼠、豚鼠和大鼠)。在某些实施方案中，哺乳动物是人。“对照受试者”是指未被诊断为具有在个体、受试者或患者中已经鉴定出的疾病、功能障碍或病况的健康受试者。对照受试者不具有与疾病、功能障碍或病况相关的任何体征或症状。

“预防”、“防止”等可以指患者中疾病或病况或其症状的预防，例如，防止偏头痛发作或帕金森病的症状。例如，如果向有发生偏头痛的风险的个体施用本公开的化合物或盐，并且该个体后来不发生偏头痛，则至少在一段时间内，该个体已预防了偏头痛。预防还可以指例如通过防止复发来预防先前已经对疾病或病况进行过治疗的患者中该疾病或病况的再次发生。

在一些实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”或“处理”是指控制或改善该疾病或病症(即，阻止或减轻该疾病或其至少一种临床症状的任何方面)。治疗还可以指减轻疾病或病症的一种或多种症状的严重程度和/或持续时间。在另一个特征中，所提供的治疗在多年内发生长期副作用的可能性较低。在其它实施方案中，“治疗”或“处理”是指改善患者可能无法辨别的至少一个物理参数。在另外其它的实施方案中，“治疗”或“处理”是指在物理上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或这两个方面抑制疾病或病症。

“药物”是已经被制造用于治疗疾病、病症或病况的活性药物。

“有效量”是指在必要的剂量和时间长度下有效达到所需治疗或预防效果的治疗性化合物的量。治疗化合物的“治疗有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。治疗有效量可以通过例如提高的存活率、更快速的恢复或改善、症状的改善或消除或其它可接受的生物标志物或替代标志物来测量。治疗有效量也指其中治疗上的有益效果超过治疗性化合物的任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间长度下有效达到所需预防效果的治疗性化合物的量。通常，但不是必须的，因为预防剂量在疾病之前或疾病的较早阶段在受试者中使用，所以预防有效量可以小于治疗有效量。

可以使用指示对患者的益处的任何终点来评估“患者反应”或“反应”，所述终点包括但不限于(1)疾病进展在一定程度上的抑制，包括稳定、减慢和完全停止；(2)疾病发作和/或症状的数量的减少；(3)疾病细胞向相邻周围器官和/或组织中的浸润的抑制(即减少、减慢或完全停止)；(4)疾病传播的抑制(即减少、减慢或完全停止)；(5)自身免疫状况的减轻；(6)与病症相关的生物标志物的表达发生有利变化；(7)与病症相关的一种或多种症状在一定程度上的缓解；(8)治疗后无病表现的时间延长；或(9)治疗后给定时间点的死亡率降低。

化合物

在一个方面，本公开提供了由式(I)表示的化合物：

或其盐，其中：

表示可选的双键；

R⁴不存在或选自氢和OR¹⁰，其中当

为双键时R⁴不存在，并且当

为单键时R⁴选自氢和OR¹⁰；

n选自0、1、2和3。

在某些实施方案中，式(I)化合物由(IA)表示：

或其盐。

在某些实施方案中，式(I)化合物由(IB)表示：

或其盐。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的一些实施方案中，R¹选自氢；以及 C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、- OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在一些实施方案中，R¹选自氢；以及C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基、C_2-4烯基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、- OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在一些实施方案中，R¹选自氢；以及C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O 、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹选自氢；以及C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-C(O)OR¹⁰、- OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹选自氢；以及C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹选自氢；以及C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-NO₂、＝O和–CN。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，R¹为氢。在式(I) 、(IA)或(IB)化合物的其它实施方案中，R¹为任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、- OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹为任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹为任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、- NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的其它实施方案中，R¹为任选地被一个或多个取代基取代的C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、- OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹为任选地被一个或多个取代基取代的C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、OR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹为任选地被一个或多个取代基取代的C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、OR¹⁰、- N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R¹为任选地被一个或多个取代基取代的C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、 OR¹⁰、-NO₂、＝O和–CN。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，R²选自C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案中，R²选自C₁卤代烷基、C₂卤代烷基和C₃卤代烷基。在某些实施方案中，R²为C₁卤代烷基。在某些实施方案中，R²选自CF₃。

在某些实施方案中，R²选自任选地被一个或多个取代基取代的 C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、- NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R²选自环丙基、环丁基和环戊基。在某些实施方案中，R²选自环丙基、环丁基和环戊基，其中任何一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、 -C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。

在某些实施方案中，R²选自任选地被一个或多个取代基取代的环丙基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R²选自任选地被一个或多个取代基取代的环丙基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。在进一步的实施方案中，R²选自任选地被一个或多个取代基取代的环丙基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-NO₂、＝O和–CN。在进一步的实施方案中，其中R²为未取代的环丙基。

在某些实施方案中，R²选自任选取代的环丁基和任选取代的环戊基。在某些实施方案中，R²选自环丁基和环戊基，其中任一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R²选自任选地被一个或多个取代基取代的环丁基和环戊基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝N(R¹⁰)和–CN。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，n选自0、1和 2。在某些实施方案中，n选自0和1。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为0。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，R³选自卤素、C₁- C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和-CN。在某些实施方案中，R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-NO₂和-CN。

在式(I)或(IA)化合物的某些实施方案中，R⁴选自氢和-OR¹⁰，例如，-OH或-OCH₃。在某些实施方案中，R⁴为氢。在某些实施方案中， R⁴选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷氧基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH₃、-CF₃、-SH、-NH₂、-NO₂和–CN。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、- S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₂烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、- S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰) 和–CN。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和 –CN。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵为未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵为甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵为甲基。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵为乙基。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵为丙基。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，当R²为C₁卤代烷基时，R⁵为任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN 。在某些实施方案中，当R²为C₁卤代烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自-OR¹⁰、-SR¹⁰、- N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。在某些实施方案中，当R²为C₁卤代烷基时，R⁵选自未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，当R²为C₁卤代烷基时，R⁵选自甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，当R²为C₁卤代烷基时，R⁵为乙基。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，当R²为C_2-3卤代烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、 -S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，当R²为C_2-3卤代烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。在某些实施方案中， R⁵为未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R⁵为甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，R⁵为甲基。在某些实施方案中，R⁵为乙基。在某些实施方案中，R⁵为丙基。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，当R²为C₂卤代烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、- C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶为- CH₂CF₃。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个任选地被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶为未取代的甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶为甲基。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶为乙基。在某些实施方案中，当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶为丙基。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，当R²为C₃环烷基时，R⁶选自被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，当R²为C₃环烷基时，R⁶为被一个或多个取代基取代的C₂烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，当R²为C₃环烷基时，R⁶选自被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和– CN。在某些实施方案中，当R²为C₃环烷基时，R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，当R²为C₃环烷基时，R⁶为-CH₂CF₃。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，当R²为任选取代的C₄-C₅环烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O 、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，当R²为任选取代的C₄-C₅环烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₂烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、 -S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个任选地被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，R⁶为-CH₂CF₃。在某些实施方案中，R⁶为-CH₂CH₃。

在式(I)、(IA)或(IB)化合物的某些实施方案中，R⁷为任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。在某些实施方案中，R⁷选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O、＝S和–CN。在某些实施方案中，R⁷为未取代的C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R⁷为甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，R⁷为甲基。

在某些实施方案中，式(I)化合物由式(IC)表示：

或其盐。

在某些实施方案中，式(I)化合物由式(ID)表示：

或其盐。

在某些实施方案中，所述化合物被表示为：

或其任一个的盐。

在某些实施方案中，所述化合物被表示为：

或其盐。

在某些实施方案中，所述化合物被表示为：

或其盐。

在某些实施方案中，所述化合物被表示为：

或其盐。

在式(IA)化合物或盐的某些实施方案中：R¹选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、 -OR¹⁰、-NO₂和-CN；R²为C₁卤代烷基；R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁- C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-NO₂和-CN；R⁴为氢、-OH或–OCH₃；R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和–CN，如R⁵为未取代的C₁-C₃烷基；R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和–CN，如R⁶为未取代的C₁-C₃烷基或被一个或多个卤素取代的C₁-C₃烷基，例如，R⁶为CH₂CF₃；R⁷选自任选地被一个或多个取代基取代的甲基，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰和–CN，例如，R⁷为未取代的甲基；R¹⁰在每次出现时独立地选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH₃、-CF₃、-SH、-NH₂、-NO₂和-CN；并且n 选自0、1和2，例如，n为0。

在式(IA)化合物或盐的某些实施方案中：R¹为氢；R²为C₁卤代烷基；R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-NO₂和-CN；R⁴为氢；R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和–CN，如R⁵为未取代的乙基；R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和–CN，如R⁶为乙基或CH₂CF₃；R⁷选自任选地被一个或多个取代基取代的甲基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰和–CN，例如，R⁷为未取代的甲基；R¹⁰在每次出现时独立地选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的 C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH₃、-CF₃、-SH、- NH₂、-NO₂和–CN；并且n选自0、1和2，例如，n为0。

在式(IA)化合物的某些实施方案中：R¹选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、- OR¹⁰、-NO₂和-CN；R²为任选地被一个或多个取代基取代的C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(O)OR¹⁰、- OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN，例如，R²为未取代的C₃- C₅环烷基；R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-NO₂和-CN；R⁴为氢、-OH或–OCH₃；R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和 –CN，如R⁵为未取代的C₁-C₃烷基；R⁶选自被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN；例如，R⁶为CH₂CF₃；R⁷选自任选地被一个或多个取代基取代的甲基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰和 –CN，例如，R⁷为未取代的甲基；R¹⁰在每次出现时独立地选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH₃、-CF₃、-SH、-NH₂、-NO₂和-CN；并且n选自0、 1和2，例如，n为0。

在式(IA)化合物的某些实施方案中：R¹选自氢；R²为任选地被一个或多个取代基取代的C₃环烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN，例如，R²为未取代的环丙基；R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-NO₂和-CN；R⁴为氢、-OH或–OCH₃；R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和–CN，如R⁵为未取代的C₁-C₃烷基；R⁶选自被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN；例如，R⁶为CH₂CF₃；R⁷选自任选地被一个或多个取代基取代的甲基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰和–CN，例如，R⁷为未取代的甲基；R¹⁰在每次出现时独立地选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH₃、-CF₃、-SH、-NH₂、- NO₂和–CN；并且n选自0、1和2，例如，n为0。

本发明的一个方面提供了选自下组的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药。

本发明的另一方面提供了具有以下结构的化合物：

本发明的另外其它方面提供了具有以下结构的化合物：

在又一实例中，本发明提供了具有以下结构的化合物：

在又一实例中，本发明提供了具有以下结构的化合物：

方法

在一个方面，本公开提供了一种制备由下式表示的化合物的方法：

其包括使式6化合物：

与环丙基硼酸在交叉偶合条件下接触。

在一个方面，本公开提供了一种制备式6化合物的方法：

其包括使式5化合物：

与溴化剂在合适的卤化条件下接触。

在一个方面，本公开提供了一种制备式5化合物的方法：

其包括使式4化合物：

与H₂在合适的氢化条件下接触。

在一个方面，本公开提供了一种制备式4化合物的方法：

其包括使式3化合物：

本发明的另一个实施方案提供了一种制备化合物A17H的方法：

其包括使式6化合物：

与偶合基团在合适的交叉偶合条件下反应。

在一些实施方案中，所述偶合基团是环丙基硼酸。在一个实施方案中，所述合适的交叉偶合条件在以下实施例4的步骤4中描述。

本发明的又一方面提供了一种制备式6化合物的方法：

包括使式5化合物：

与溴化剂在合适的卤化条件下反应。

在一些实施方案中，所述溴化剂是溴三甲基硅烷。在一个实施方案中，所述合适的卤化条件在以下实施例4的步骤3中描述。

本发明的另一个实施方案提供了一种制备式5化合物的方法：

包括使式4化合物：

与H₂在合适的氢化条件下反应。

在一个实施方案中，合适的氢化条件在以下实施例4的步骤2中描述。

本发明的另一个实施方案提供了一种制备式4化合物的方法

包括使式3化合物：

与乙基(2,2,2-三氟乙基)胺在合适的条件下反应，以形成脲衍生物。

在一个实施方案中，形成脲衍生物的合适的条件在以下实施例4 的步骤1中描述。

在一个方面，本公开提供了一种制备下式的化合物的方法：

其包括使式5化合物：

与三氟甲基化试剂在合适的三氟甲基化条件下接触。

本发明的又一个实施方案提供了一种制备式A16H化合物的方法：

其包括使式5化合物

与三氟甲基化剂在合适的三氟甲基化条件下反应。

在一些实施方案中，所述三氟甲基化剂是Togni试剂I(3,3-二甲基-1(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧戊环)。在一个实施方案中，合适的三氟甲基化条件在以下实施例3的步骤3中描述。

本发明的另一个实施方案提供了一种制备式D13H化合物的方法：

其包括使式10化合物：

与偶合基团在合适的交叉偶合条件下反应。

在一个实施方案中，合适的交叉偶合条件在以下实施例6的步骤 3中描述。

本发明的又一个实施方案提供了一种制备式10化合物的方法：

包括使式9化合物：

与溴化剂在合适的卤化条件下反应。

在一个实施方案中，合适的卤化条件在以下实施例6的步骤2中描述。

本发明的另一个实施方案提供了一种制备式9化合物的方法：

包括使式7化合物：

与H₂在合适的氢化条件下反应。

在一个实施方案中，合适的氢化条件在以下实施例6的步骤1中描述。

药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、前药和其它衍生物

本文所述的化合物可以以游离形式存在，或者在合适的情况下以盐形式存在。药学上可接受的那些盐是特别感兴趣的，因为它们可用于出于医学目的施用下述化合物。非药学上可接受的盐可用于制造过程，用于分离和纯化目的，并且在一些情况下，用于分离本发明化合物或其中间体的立体异构形式。

药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J. PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献通过引用并入本文。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸和碱衍生的那些盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。

在本文所述的化合物含有碱性基团或足够碱性的生物电子等排体的情况下，酸加成盐可通过1)使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应并2)分离如此形成的盐来制备。在实践中，酸加成盐可能是更方便使用的形式，并且盐的使用相当于游离碱形式的使用。

药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸形成的或与诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的盐，或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换而形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2- 羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

在本文所述的化合物含有羧基或足够酸性的生物电子等排体的情况下，碱加成盐可通过1)使酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机碱反应并2)分离如此形成的盐来制备。在实践中，碱加成盐的使用可能更方便，并且盐形式的使用固有地相当于游离酸形式的使用。由合适的碱衍生的盐包括碱金属盐(例如，钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如，镁盐和钙盐)、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散性产物可通过这样的季碱化获得。

碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。合适的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。通常优选钠盐和钾盐。其它药学上可接受的盐在适当时包括使用诸如卤离子、氢氧根离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子等抗衡离子形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子盐。合适的无机碱加成盐由金属碱制备，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。合适的胺碱加成盐由胺制备，所述胺由于其低毒性和可用于医学用途而常用于药物化学中。氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸、二环己基胺等是合适的碱加成盐的实例。

其它酸和碱虽然自身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本文所述化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。

应当理解，本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合，以及游离形式的化合物和药学上可接受的盐的混合物/组合。

本文所述的化合物也可以作为药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、包合物和共晶体存在。术语溶剂化物包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。应当理解，本发明的任何化合物可以以结晶或无定形形式或其混合物存在。

除了本文所述的化合物之外，这些化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可以用于组合物中以治疗或预防本文所述的病症。尤其青睐的衍生物或前药是当向患者施用这类化合物时，相对于母体种类提高这类化合物的生物利用度(例如，通过使口服的化合物更易吸收到血液中) 或增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)中的递送的那些衍生物或前药。前药在生物学条件下通过此类反应可能会变为活性的，或者可能以其未反应的形式具有活性。本发明中预期的前药的实例包括但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括本文所述化合物的衍生物，其包含—NO、—NO₂、— ONO或—ONO₂部分。前药通常可以使用公知的方法来制备，如 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUGDISCOVERY (1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,第5版)描述的方法。

药物组合物

在一个方面，本公开提供了药学上可接受的组合物，其包含本文所述的任何化合物或盐，并且任选地包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一个方面，本公开提供了一种包含本文描述的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

药学上可接受的载体、佐剂和媒介物是本领域公知的。如本文所用的，它们包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington'sPharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980) 公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，及其已知的制备技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则其应用预期在本发明的范围内。

可作为药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，缓冲液物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇或聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，组合物中也可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、颊部、作为口或鼻喷雾剂等施用于人和其它动物，这取决于所治疗病症的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物可以每天一次或多次以每天约 0.0001mg/kg至约70mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外施用，以获得所需的治疗效果。或者，本发明化合物的给药时间表可以改变。

用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格液U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。另外，常规使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为达到此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸用于注射剂的制备。

可以对可注射制剂进行灭菌，例如通过细菌截留过滤器进行过滤，或通过以无菌固体组合物的形式引入消毒剂，该无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的效果，通常期望减慢该化合物通过皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于其溶出速率，该溶出速率又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现。可注射的贮库(depot)形式通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备。可根据化合物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质控制化合物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射制剂还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，该栓剂可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述非刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质相混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯， h)吸附剂，如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物还可以用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣来制备。它们可任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的嵌入组分的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物还可以用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

活性化合物还可以与如上所述的一种或多种赋形剂处于微囊化形式。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣来制备。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践，这类剂型还可包含除了惰性稀释剂以外的附加物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的嵌入组分的实例包括聚合物质和蜡。

用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲液在无菌条件下混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本发明的范围内。另外，本发明涉及透皮贴剂的使用，其具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。这类剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物而制成。吸收促进剂也可以用来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制速率。

本发明的组合物可以经口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、颊部、阴道或经植入的储库来施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。

本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格液以及等渗氯化钠溶液。另外，常规使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射形式，天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式，也可用于制备可注射形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬浮液。其它常用的表面活性剂，如在药学上可接受的固体、液体或其它剂型的制备中常用的吐温、Spans和其它乳化剂或生物利用度增强剂，也可以用于配制目的。

本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。对口服使用的片剂而言，常用的载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

本发明的药物组合物也可以局部施用，特别是当治疗的目标包括局部应用容易达到的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。针对这些区域或器官中的每一个容易制备合适的局部制剂。

下肠道的局部应用可以以直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂的形式实现。也可以使用局部透皮贴剂。

对于局部应用，可以将药物组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分的合适的软膏。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科应用，可以将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，如苯扎氯铵。或者，对于眼科应用，可以将药物组合物配制成软膏如凡士林。

本发明的药物组合物也可以通过鼻喷雾剂或吸入来施用。这类组合物按照药物配制领域公知的技术来制备，并且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，制备为在盐水中的溶液。

当配制用于经鼻给药时，可以按约0.1重量％至15重量％、约 0.5重量％至4重量％范围内或约2重量％的量，用表面活性剂，例如甘胆酸、胆酸、牛磺胆酸、乙基胆酸(ethocholicacid)、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氢胆酸、甘氨脱氧胆酸、环糊精等，进一步增强跨鼻粘膜的吸收。据报道表现出更高功效且刺激性降低的另一类吸收促进剂是烷基麦芽糖苷类别，如十四烷基麦芽糖苷(Arno Arnold,JJ等人,2004,J Pharm Sci 93:2205-13；Ahsan,F等人,2001,Pharm Res 18:1742-46)，所有这些文献均通过引用并入本文。

在人类治疗中，医师将根据预防或治疗方法并根据年龄、体重、疾病的阶段以及待治疗受试者特有的其它因素，确定最合适的剂量方案。在其它实施方案中，组合物应提供每天每千克体重约0.0001mg 至约70mg化合物的剂量。制备剂量单位形式以提供每剂量单位形式约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg或约1000mg，并且在一些实施方案中，约10mg至约500mg的活性成分或必需成分的组合。

有效预防或治疗病症或其一种或多种症状的制剂中活性成分的量将随疾病或病况的性质和严重程度以及活性成分的给药途径而变化。频率和剂量也将根据每个受试者特有的因素而不同，取决于所施用的具体疗法(例如治疗剂或预防剂)，病症、疾病或病况的严重程度，给药途径，以及受试者的年龄、体重、反应和既往病史。

制剂的示例性剂量包括每千克受试者毫克或微克量的活性化合物(例如，从约1微克/千克至约50毫克/千克，从约10微克/千克至约 30毫克/千克，从约100微克/千克至约10毫克/千克，或约100微克/千克至约5毫克/千克)。

对于本领域普通技术人员显而易见的是，在一些情况下，可能有必要使用超出本文公开的范围的活性成分的剂量。此外，值得注意的是，临床医生或治疗医师结合受试者的反应将知道如何以及何时中断、调整或终止治疗。

本领域普通技术人员容易知道，不同的治疗有效量可以适用于不同的疾病和病况。类似地，上述剂量和剂量频率时间表也包括足以预防、控制、治疗或改善此类病症，但不足以引起或足以减轻与本文提供的组合物相关的不良反应的量。此外，当向受试者施用多个剂量的本文提供的组合物时，并非所有剂量都需要相同。例如，可以增加向受试者施用的剂量以改善组合物的预防或治疗效果，或者可以降低其剂量以减轻特定受试者正在经历的一种或多种副作用。

在患者状况得到改善后，如有必要，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，可根据症状将给药剂量或频率或两者降低至改善的状况得到保持的水平，当症状已减轻至所需水平时，应停止治疗。然而，在疾病症状有任何复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。

还应理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量也将取决于组合物中的特定化合物。

化合物和组合物的使用方法

本公开提供了通过向有需要的受试者施用式(I)、(IA)、(IB)、

(IC)、(ID)或(IE)中任一个的化合物或盐或其药物组合物来治疗或预防疾病或病症的方法。本公开提供了对多种受体具有受体激动或拮抗特征的化合物。已经描述了调节这些受体的化合物，其用于治疗疾病，如帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛、产后出血、老年性痴呆、糖尿病重设、高泌乳素血症或心血管疾病的症状(参见S.Hisahara等人,Dopaminereceptors and Parkinson’s Disease,Int.J.Med.Chem.,v 2011,1-16(2011) ；N.Visanji等人,Dopamine D3 receptor stimulation underlies the development ofL-DOPA-induced dyskinesia in animal models of Parkinson’s Disease,Neurobiology of Disease,v.35,184-192(2009)；P. Goadsby等人,Pathophysiology ofmigraine:A disorder of sensory processing,Physiol Rev,v.97,553-622(2017)；P.Raskin等人, Bromocriptine-QR therapy for the management of type 2diabetesmellitus: developmental basis and therapeutic profile summary,Expert RevEndocrinol Metab.,v.11,n.2,113-148(2016)；J.Verhelst等人, Hyperprolactinemia:pathophysiology and management,Treatments in Endocrinology,23-32(2003)；和J.Unterscheider等人,Standard Medical Therapy for Postpartum Hemorrhage,Ch.43,355-360；H.Liu等人,Ergot alkaloids:synthetic approaches to lysergic acid andclavinet alkaloids,Nat Prod Rep.(2017)；其中每一篇的内容通过引用并入本文)。

可将式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)中任一个的化合物或盐或其药物组合物施用于受试者，以预防或治疗ALS、阿尔茨海默病、锥体束外病症、抑郁症、恶心、呕吐、失眠、攻击性、亨廷顿病、心肺疾病、纤维形成、肺动脉高压、焦虑症、药物成瘾、肌张力障碍、深眠状态。

在某些实施方案中，本公开的化合物和盐用于预防疾病或病症，如预防偏头痛。在某些实施方案中，本公开的化合物和盐用于治疗帕金森病的症状。在某些实施方案中，本公开的化合物和盐用于治疗或预防心血管疾病。在实施所述方法时，施用治疗有效量的上文所述的化合物、盐或组合物。

本公开提供了使用本文所述的化合物、盐和组合物拮抗包括 5-HT_2B受体、肾上腺素能alpha_1A受体以及D_2L和D₃受体在内的受体的方法。在实施所述方法时，施用治疗有效量的上文所述的化合物、盐或组合物。

还提供了使用本文所述的化合物、盐和组合物激动5-HT_1D、 5-HT_1A和D_2L受体的方法。在一些实施方案中，提供了使用本文所述的化合物、盐和组合物相对于5-HT_1B受体选择性激动5-HT_1D受体的方法。

由于过度的血管收缩，5-HT_1B受体的强激动作用经常导致不良的心血管作用。尽管优选选择性激动作用，但是偏头痛治疗剂对肾上腺素能受体例如alpha_1A、alpha_1D、alpha_2A、alpha_2B和alpha_2C的拮抗作用可减少由强5-HT_1B激动作用引起的这种血管收缩。在一些实施方案中，所述化合物、盐和组合物相对于5-HT_1B受体选择性地激动人 5-HT_1D受体，并且拮抗肾上腺素能alpha_1A受体、肾上腺素能alpha_2A受体或肾上腺素能alpha_2B受体中的一种或多种。在其它实施方案中，所述化合物、盐和组合物激动5-HT_1B或5-HT_1D受体中的一种或多种，并且拮抗肾上腺素能alpha_1A受体、肾上腺素能alpha_2A受体或肾上腺素能alpha_2B受体中的一种或多种。

此外，5-HT_2B受体的强激动作用经常导致不希望的心血管并发症，如瓣膜性心脏病。因此，5-HT_2B不被激活的选择性激动作用是非常理想的。

在一些实施方案中，期望选择可用于治疗帕金森病的一种或多种症状的化合物或盐。用于这种治疗的理想化合物或盐应对多巴胺能 D₂受体具有选择性激动剂活性。另外，在一些实施方案中，化合物或盐具有弱至中等的5-HT_1A和5-HT_1A受体激动剂活性可能是有利的。在其它实施方案中，化合物具有5-HT_2A受体拮抗活性可能是有利的。

在一个方面，本公开提供了一种治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由式(IE)表示的化合物：

或其盐，其中：

表示可选的双键；

R⁴不存在或选自氢和OR¹⁰，其中当

为双键时R⁴不存在，并且当

为单键时R⁴选自氢和OR¹⁰；

n选自0、1、2和3。

在式(IE)化合物的某些实施方案中，R^2a选自卤素，例如，Br。式(IE)化合物可以被表示为：

或其盐。式(IE)化合物可以被表示为：

或其盐。

本公开的化合物或盐或药物组合物可以用于制备用于治疗偏头痛、帕金森病和/或心血管疾病的药物。其它实施方案提供了用于治疗偏头痛、帕金森病和/或心血管疾病的本发明化合物。

在一个方面，本公开提供了本文所述的化合物或盐或本文所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。在一个方面，本公开提供了本文所述的化合物或盐或本文所述的药物组合物在制备用于治疗帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛、产后出血、老年性痴呆、糖尿病重设、高泌乳素血症或心血管疾病的药物中的用途。

在其它实施方案中，化合物A16H是以下这些受体的拮抗剂：肾上腺素能α_1A；多巴胺D_2L和D₃；以及5-羟色胺5-HT_1B、5-HT_1D、5- HT_2A、5-HT_2B和5-HT₇受体。在另一个实施方案中，化合物A17H是多巴胺D_2L和D₃受体的激动剂。在另外其它的实施方案中，A17H是以下这些受体的拮抗剂：肾上腺素能α_1A；多巴胺D_2L和D₃；以及5-羟色胺5-HT_1A、5-HT_1D、5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT₇受体。在一些实施方案中，化合物A16H和A17H可用于治疗心血管疾病。

在又一个实施方案中，化合物D13H是多巴胺D_2L和D₃以及5- 羟色胺5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_1F和5-HT₇受体的激动剂。在另外其它的实施方案中，化合物D13H是多巴胺D₃以及5-羟色胺5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT₇受体的拮抗剂。在一些实施方案中，化合物D13H可用于治疗偏头痛和/或帕金森病。

其它实施方案提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的其它实施方案提供了在受试者中激动5-羟色胺5-HT_1D受体的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的化合物D13H。

本发明的其它实施方案提供了一种在受试者中治疗帕金森病的一种或多种症状的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。另外其它的实施方案提供了一种在受试者中激动多巴胺D_2L和 D₃受体的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的化合物D13H。

本发明的另一方面提供了一种治疗受试者的心血管疾病的一种或多种症状的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在其它实施方案中，向受试者施用治疗有效量的化合物A16H或 A17H。

联合疗法

本文公开的化合物和组合物也可以与一种或多种其它活性成分联合使用。在某些实施方案中，所述化合物可以与另一种治疗剂联合或顺序施用。这类其它治疗剂包括已知用于治疗、控制、预防或改善与偏头痛、帕金森病、心血管疾病相关的一种或多种症状的那些治疗剂。

应当理解，本文提供的化合物和组合物与一种或多种上述治疗剂以及可选的一种或多种其它药理活性物质的任何合适的组合被认为在本公开的范围内。在一些实施方案中，本文提供的化合物和组合物在一种或多种另外的活性成分之前或之后施用。

还应当理解，本文提供的化合物和组合物的任何合适的组合可以与其它药剂一起使用，以激动和/或拮抗以上提及的受体。

最后，应当注意，存在实现本发明的备选方式。因此，本发明的实施方案应被认为是说明性的，而不是限制性的，并且本发明不限于在此给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同方案内进行修改。

实施例

所有可商购获得的溶剂和试剂均按收到时原样使用。在Bruker Avance II300MHz仪器上记录质子核磁共振谱。为了校正波谱，使用了溶剂峰和四甲基硅烷信号。在室温下记录波谱。在Waters 2695 HPLC/Waters ZQ MS系统(Waters Corporation，Milford,Massachusetts) 或Agilent HPLC/Waters ZQ MS系统(Agilent Technologies，Santa Clara, California)上进行样品的纯度分析。在Hanbon Preparative HPLC系统(Jiangsu Hanbon Science&Technology,LTD.，中国江苏淮安)上进行化合物纯化。除非另有说明，否则所用的HPLC方法如下所述：

HPLC方法A：Agilent HPLC

柱：Phenomenex Kinetex EVO C18,5μM,4,6x50 mm

柱温：35℃

样品温度：35℃

检测：UV 220nM

样品稀释液：MeCN

流速：1.3mL/min

注入：3-5μL

分析时间：5min

在中性条件下

流动相A：MeCN:H₂O＝5:95，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液，pH ＝7.4

流动相B：MeCN:H₂O＝80:20，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液， pH＝7.4

梯度：根据化合物的性质调节。

HPLC方法B：Waters 2695HPLC

柱：Phenomenex Kinetex EVO C18,5μM,4,6x50 mm

柱温：25℃

样品温度：25℃

检测：UV 220nM

样品稀释液：MeCN

流速：1.3或2.0mL/min

注入：1-3μL

分析时间：2或5min

在中性条件下

流动相A：MeCN:H₂O＝5:95，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液，pH ＝7.4

流动相B：MeCN:H₂O＝80:20，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液， pH＝7.4

在酸性条件下

流动相A：0.05％v/v TFA水溶液

流动相B：MeCN 0.05％v/v TFA

梯度：根据化合物的性质调节

HPLC方法C：Harbon Preparative HPLC

柱：Phenomenex AXIA Gemini NX 5μM,30x100 mm

柱温：25℃

样品温度：25℃

检测：UV 220nM

样品稀释液：MeCN

流速：40mL/min

注入：1000-3000μL

分析时间：10或14min

在中性条件下

流动相A：MeCN:H₂O＝5:95，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液，pH ＝7.4

流动相B：MeCN:H₂O＝80:20，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液， pH＝7.4

在酸性条件下

流动相A：0.05％v/v TFA水溶液

流动相B：MeCN 0.05％v/v TFA

在碱性条件下

流动相A：MeCN:H₂O＝5:95，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液，pH ＝8.0

流动相B：MeCN:H₂O＝80:20，使用20mM NH₄HCO₂缓冲液， pH＝8.0

梯度：根据化合物的性质调节。

方案1：

实施例1：3-((6aR,9S,10aR)-5-溴-7-甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)-1,1-二乙基脲(化合物A8H)的合成

步骤1：1,1-二乙基-3-((6aR,9S,10aR)-7-甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)脲

将马来酸麦角乙脲1(200mg，0.44mmol)溶解于MeOH(10 mL/mmol)中，并添加Pd/C(0.3当量)。将反应混合物在不锈钢高压釜中在氢气氛(5巴)下于室温下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite^TM垫过滤，用

和

洗涤，然后将滤液浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物2(43mg，29％产率)。APCI MS,m/z 341[M+H]+,HPLC-MS(220nm)98％(AUC)。¹H- NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.04(6H,t,J＝6.9Hz)；1.40-1.54(1H,m)；1.95-2.06(1H,m)；2.34(4H,s)；2.54-2.64(2H,m)；2.85(1H,d,J＝11.8Hz)； 3.1-3.3(5H,m)；4.0(1H,s)；5.55(1H,d,J＝7.45Hz)；6.7(1H,d,J＝6.9Hz)； 6.91-7.04(2H,m)；7.07-7.16(1H,m)；10.62(1H,s)。

步骤2：3-((6aR,9S,10aR)-5-溴-7-甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并 [4,3-fg]喹啉-9-基)-1,1-二乙基脲

将溴三甲基硅烷(6当量)溶解于无水DMSO(20mL/mmol)中，并将溶液在室温下搅拌15min。加入化合物2(100mg，0.29mmol)(1当量)，并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物倒入冰水(100 mL/mmol)中，用氨水将pH调节至8-9，并用

萃取。合并的有机相用Na₂S₂O₃水溶液

和盐水

洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物A8H(5.8mg，14％产率)。APCI MS,m/z 419[M+H]₊,HPLC-MS(220nm)93％(AUC)。¹H- NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.04(6H,t,J＝7Hz)；1.41-1.54(1H,m)； 1.96-2.07(1H,m)；2.36(3H,s)；2.40-2.48(2H,m)；2.53-2.62(1H,m)；2.86 (1H,d,J＝11.8Hz)；2.92-3.04(1H,m)；3.06-3.3(5H,m)；3.97-4.05(1H,m)； 5.56(1H,d,J＝7.57Hz)；6.75(1H,d,J＝6.7Hz)；6.98-7.1(2H,m)；11.38 (1H,s)。

方案2：

实施例2：1,1-二乙基-3-((6aR,9S,10aR)-7-甲基-5-(三氟甲基)- 4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)脲(化合物A9H)的合成

和

洗涤，然后将滤液浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物2(43mg，29％产率)。APCI MS,m/z 341[M+H]₊,HPLC-MS(220nm)98％(AUC)。¹H- NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.04(6H,t,J＝6.9Hz)；1.40-1.54(1H,m)； 1.95-2.06(1H,m)；2.34(4H,s)；2.54-2.64(2H,m)；2.85(1H,d,J＝11.8Hz)； 3.1-3.3(5H,m)；4.0(1H,s)；5.55(1H,d,J＝7.45Hz)；6.7(1H,d,J＝6.9Hz)； 6.91-7.04(2H,m)；7.07-7.16(1H,m)；10.62(1H,s)。

步骤2：1,1-二乙基-3-((6aR,9S,10aR)-7-甲基-5-(三氟甲基)- 4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)脲(化合物A9H)

在氩气下将乙酸铜(II)(0.2当量)和Togni试剂(1.2当量)溶解于 MeOH(17mL/mmol)中，并在室温下添加化合物2(100mg， 0.29mmol)。将反应混合物在40℃下加热90min，然后将其冷却至室温，用饱和Na₂CO₃溶液处理，并用

萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化 (DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物A9H(47mg，39％产率)。APCI MS,m/z 409[M+H]₊,HPLC-MS(220nm)90％(AUC)。¹H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆):δ1.04(6H,t,J＝7.1Hz)；1.43-1.58(1H,m)；2.02-2.16 (1H,m)；2.36(4H,s)；2.55-2.75(1H,m)；2.86(1H,d,J＝11.2Hz)；2.98-3.01 (1H,m)；3.11-3.29(4H,m)；3.36-3.45(1H,m)；3.97-4.06(1H,m)；5.56(1H, d,J＝7.4Hz)；6.81-6.9(1H,m)；7.17-7.27(2H,m)；11.76(1H,s)。

方案3：

实施例3：1-乙基-3-((6aR,9S,10aR)-7-甲基-5-(三氟甲基)- 4,6,6a,7,8,9,10,10a八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲(化合物A16H)的合成。

步骤1：1-乙基-3-((6aR,9S)-7-甲基-4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉- 9-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲

将氩气下三光气(0.75当量)和乙基(2,2,2-三氟乙基)胺(1.5当量)在无水DCM(5mL/mmol)中的溶液在0℃下搅拌15min，然后使其升温至室温。加入TEA(4.5当量)并在室温下搅拌1h，然后添加8-氨基麦角灵3 (200mg，0.84mmol(1当量))在无水DCM和无水THF的1:1混合物(10 mL/mmol)中的溶液，并在室温下搅拌20h。将反应混合物用5％K₂CO₃水溶液(5mL/mmol)稀释，并用

萃取。浓缩合并的有机相，并将粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物4(169mg，51％产率)。APCI MS,m/z393[M+H]₊,HPLCMS (220nm)>99％(AUC)。

步骤2：1-乙基-3-((6aR,9S,10aR)-7-甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并 [4,3-fg]喹啉-9-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲

将化合物4(167mg，0.43mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(25 mL/mmol)中。添加雷尼镍(12当量)，然后将混合物在不锈钢高压釜中在氢气氛(5巴)下于70℃下搅拌14h。将反应混合物通过Celite^TM垫过滤，用

和

洗涤，然后浓缩滤液。将粗产物溶解于DCM(6mL/mmol)中，并用1M NaHCO₃水溶液

和水

洗涤。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物5(65mg，38.7％产率)。APCI MS,m/z 395[M+H]₊,HPLC- MS(220nm)99％(AUC)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.09(3H,t, J＝6.95Hz)；1.43-1.6(1H,m)；1.95-2.1(1H,m)；2.35(3H,s)；2.55-2.66(2H, m)；2.81-3.12(2H,m)；3.36-3.68(3H,m)；3.96-4.14(2H,m)；4.15-4.27(1H, m)；5.91-6.06(1H,m)；6.66-6.78(1H,m)；6.94-7.2(3H,m),10.63(1H,s)。

步骤3：1-乙基-3-((6aR,9S,10aR)-7-甲基-5-(三氟甲基)- 4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲 (化合物A16H)

在Ar下将乙酸铜(II)(0.2当量)和Togni试剂(1.2当量)溶解于MeOH (17mL/mmol)中，并在室温下添加化合物5(55mg，0.14mmol)。将反应混合物在40℃下加热90min，然后将其冷却至室温，用饱和Na₂CO₃溶液处理，并用

萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物A16H(16mg，25％产率)。APCI MS,m/z 463[M+H]₊,HPLC-MS (220nm)90％(AUC)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.08(3H,t, J＝6.9Hz)；1.46-1.59(1H,m)；2.04-2.16(1H,m)；2.34(3H,s)；2.36-2.4(1H, m)；2.54-2.69(2H,m)；2.89(1H,d,J＝11.7Hz)；3.01-3.14(1H,m)；3.33-3.46 (3H,m)；3.97-4.2(3H,m)；6.0(1H,d,J＝7.2Hz)；6.8-6.87(1H,m)；7.16-7.26(2H,m),11.76(1H,s)。

方案4：

实施例4：3-((6aR,9S,10aR)-5-环丙基-7-甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟乙基)脲(化合物A-17H)的合成

将氩气下三光气(0.75当量)和乙基(2,2,2-三氟乙基)胺(1.5当量)在无水DCM(5mL/mmol)中的溶液在0℃下搅拌15min，然后使其升温至室温。加入TEA(4.5当量)，并在室温下搅拌1h，然后添加8-氨基麦角灵3(200mg，0.84mmol(1当量))在无水DCM和无水THF的1:1混合物(10 mL/mmol)中的溶液，并在室温下搅拌20h。将反应混合物用5％K₂CO₃水溶液(5mL/mmol)稀释，并用

和

和水

步骤3：3-((6aR,9S,10aR)-5-溴-7-甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a八氢吲哚并[4,3- fg]喹啉-9-基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟乙基)脲

将溴三甲基硅烷(6当量)溶解于无水DMSO(20mL/mmol)中，并将溶液在室温下搅拌15min。添加化合物5(224mg，0.54mmol(1当量))，并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物倒入冰水(100 mL/mmol)中，用氨水将pH调节至8-9，并用

萃取。合并的有机相用Na₂S₂O₃水溶液

和盐水

洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物6(239mg，89％产率)。 APCI MS,m/z 473[M+H]₊,HPLC-MS(220nm)92％(AUC)。

步骤4：3-((6aR,9S,10aR)-5-环丙基-7-甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a八氢吲哚并 [4,3-fg]喹啉-9-基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟乙基)脲(化合物A17H)

将1,2-二甲氧基乙烷(6mL/mmol)和水(1.5mL/mmol)的混合物用氩气冲洗，并将化合物6(235mg，0.50mmol)、环丙基硼酸(1.5当量)和K₃PO₄(3.7当量)的混合物加入其中。将混合物用氩气冲洗10min，然后添加Pd(dppf)Cl₂(0.01当量)，并将得到的混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，并用EtOAc(2mL/mmol)和水(2mL/mmol)稀释。过滤混合物，然后分离各层。有机相用盐水(10mL/mmol)洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物A17H(32mg，15％产率)。APCI MS,m/z 435[M+H]₊,HPLC-MS (220nm)93％(AUC)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.74-0.87(2H, m)；0.87-0.97(2H,m)；1.09(3H,t,J＝7.2Hz)；1.41-1.54(1H,m)；1.93-2.07 (2H,m)；2.29-2.45(4H,m)；2.53-2.63(1H,m)；2.83-3.04(2H,m)；3.24-3.29 (1H,m)；3.33-3.46(2H,m)；3.95-4.22(3H,m)；5.97(1H,d,J＝7.2Hz)；6.63 (1H,d,J＝6.9Hz)；6.84-7.0(2H,m),10.24(1H,s)。

方案5：

实施例5：(6aR,9R)-5-环丙基-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)-4,7-二甲基- 4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺(化合物D13)的合成

步骤1：美西麦角碱

将马来酸美西麦角7溶解于DCM(2mL/mmol)中，并用10％

洗涤。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到美西麦角碱7a。

步骤2：(6aR,9R)-5-溴-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)-4,7-二甲基-4,6,6a,7,8,9- 六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺

将溴三甲基硅烷(6当量)溶解于无水DMSO(20mL/mmol)中，并将溶液在室温下搅拌15min。加入化合物7a(400mg，1.13mmol(1当量))，并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物倒入冰水(100 mL/mmol)中，用氨水将pH调节至8-9，并用

萃取。合并的有机相用Na₂S₂O₃水溶液

和盐水

洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物8(302mg，73％产率)。 APCI MS,m/z 433[M+H]₊,HPLCMS(220nm)>99％(AUC)。

步骤3：(6aR,9R)-5-环丙基-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)-4,7-二甲基- 4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺(化合物D13)

将1,2-二甲氧基乙烷(6mL/mmol)和水(1.5mL/mmol)的混合物用氩气冲洗，并将化合物8(360mg，0.83mmol)、环丙基硼酸(1.5当量)和 K₃PO₄(3.7当量)的混合物加入其中。将混合物用氩气冲洗10min，然后添加Pd(dppf)Cl₂(0.01当量)，并将得到的混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，并用EtOAc(2mL/mmol)和水(2mL/mmol)稀释。过滤混合物，然后分离各层。将有机相用盐水(10mL/mmol)洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物D13(25mg，7.6％产率)。APCI MS,m/z 394[M+H]₊,HPLC-MS (220nm)92％(AUC)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.56-0.65(1H, m)；0.76-0.88(4H,m)；0.95-1.3(2H,m)；1.26-1.41(1H,m)；1.46-1.63(1H, m)；1.85-1.96(1H,m)；2.49(3H,s)；2.55-2.65(1H,m)；2.96-3.08(3H,m)； 3.13-3.23(1H,m)；3.28-3.37(1H,m)；3.45(1H,dd,J1＝5.5Hz,J2＝14.9 Hz)；3.53-3.65(1H,m)；3.74(3H,s)；4.58(1H,t,J＝5.5Hz)；6.42(1H,d, J＝4.3Hz)；7.00-7.08(2H,m)；7.13-7.21(1H,m)；7.84(1H,d,J＝8.4Hz)。

方案6：

实施例6：(6aR,9R,10aR)-5-环丙基-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)-4,7-二甲基- 4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺(化合物13H)的合成

步骤1：(6aR,9R,10aR)-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)-4,7-二甲基- 4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺

将化合物7(45mg，0.1mmol)溶解于MeOH(10mL/mmol)中，并添加Pd/C(0.3当量)。将反应混合物在不锈钢高压釜中在氢气氛(5巴)下于室温下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite^TM垫过滤，用

和

洗涤，然后将滤液浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物9(29mg， 85％产率)。APCI MS,m/z 356[M+H]₊,HPLCMS(220nm)99％(AUC)。 ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.84(3H,t,J＝7.4Hz)；1.26-1.37(1H, m)；1.37-1.52(1H,m)；1.53-1.66(1H,m)；2.1-2.22(1H,m)；2.24-2.36(1H, m)；2.4(2H,s)；2.43(2H,s)；2.57-2.89(3H,m)；2.98-3.08(1H,m)；3.26- 3.32(2H,m)；3.35-3.42(2H,m)；3.57-3.69(1H,m)；3.73(3H,s)；4.55-4.7 (1H,m)；6.82(1H,d,J＝7.0Hz)；6.96(1H,s)；7.08(1H,t,J＝8.0Hz)；7.18 (1H,d,J＝8.0Hz)；7.64(1H,d,J＝8.4Hz)。

步骤2：(6aR,9R,10aR)-5-溴-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)-4,7-二甲基- 4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺

将溴三甲基硅烷(6当量)溶解于无水DMSO(20mL/mmol)中，并将溶液在室温下搅拌15min。加入化合物9(380mg，1.07mmol(1当量))，并将混合物在室温下搅拌10min。将混合物倒入冰水(100 mL/mmol)中，用氨水将pH调节至8-9，并用

萃取。合并的有机相用Na₂S₂O₃水溶液

和盐水

洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(DCM:MeOH，0-10％)，得到化合物10(388mg，84％产率)。 APCI MS,m/z 435[M+H]₊,HPLC-MS(220nm)98％(AUC)。

步骤3：(6aR,9R,10aR)-5-环丙基-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)-4,7-二甲基- 4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺(化合物D13H)

将1,2-二甲氧基乙烷(6mL/mmol)和水(1.5mL/mmol)的混合物用氩气冲洗，并将化合物10(385mg，0.89mmol)、环丙基硼酸(1.5当量)和 K₃PO₄(3.7当量)的混合物加入其中。将混合物用氩气冲洗10min，然后添加Pd(dppf)Cl₂(0.01当量)，并将得到的混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，并用EtOAc(2mL/mmol)和水(2mL/mmol)稀释。过滤混合物，然后分离各层。将有机相用盐水(10mL/mmol)洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物D13H(105mg，30％产率)。APCI MS,m/z 396[M+H]₊,HPLC- MS(220nm)99％(AUC)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.49-0.58 (1H,m)；0.84(4H,t,J＝7.6Hz)；0.93-1.01(2H,m)；1.25-1.49(2H,m)；1.51- 1.66(1H,m)；1.82-2.02(2H,m)；2.13-2.3(1H,m)；2.37(3H,s)；2.41-2.47 (1H,m)；2.56-2.78(3H,m)；2.88-3.02(1H,m)；3.23-3.29(1H,m)；3.34-3.43 (1H,m)；3.57-3.69(1H,m)；3.73(3H,s)；4.61(1H,t,J＝5.6Hz)；6.76(1H, d,J＝7.2Hz)；7.01(1H,t,J＝7.9Hz)；7.11(1H,d,J＝8.3Hz)；7.58(1H,d, J＝7.2Hz)。

实施例7：鉴定5-HT₇受体拮抗剂

化合物A8H、A9H、A16H、A17H和D13H被证明是5-羟色胺5- HT₇受体的拮抗剂。使用针对G偶联受体的cAMP HTRF试验显示拮抗剂和激动剂活性。该试验如下准备：在分析之前，使表达重组人和5-羟色胺5-HT₇受体的CHO-K1细胞在不含抗生素的培养基中生长。通过用 PBS-EDTA(5mM EDTA)轻轻冲洗使细胞脱壁，通过离心回收，并重悬浮于测定缓冲液(KRH：5mM KCl，1.25mM MgSO₄，124mM NaCl，25mM HEPES，13.3mM葡萄糖，1.25mM KH₂PO₄,1.45mM CaCl₂，0.5g/l BSA)中。

为了确定激动剂活性(96孔)，将12μL细胞与12μL浓度逐渐增加的测试化合物混合，然后在室温下孵育30min。加入裂解缓冲液并孵育 1小时后，根据制造商的说明估算cAMP浓度。如以下表1a和表1b中所示，没有化合物对5-羟色胺5-HT₇受体显示出任何激动剂活性。

在96孔板中确定拮抗剂活性：将12μL细胞与6μL浓度逐渐增加的测试化合物混合，然后孵育10min。此后，以对应于历史EC₈₀的终浓度加入6μL参考激动剂。然后将板在室温下孵育30min。加入裂解缓冲液并孵育1小时后，根据制造商的说明估算cAMP浓度。使用IC₅₀值确定化合物是否充当拮抗剂。参见表1a和表1b，化合物A8H、A9H、 A16H、A17H和D13H各自对于5-羟色胺5-HT₇受体的IC₅₀值小于1μM。因此，这些化合物被证明是5-羟色胺5-HT₇受体的拮抗剂。

实施例8：多巴胺D_2L、D₃、5-羟色胺5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D和5- HT_1F受体激动剂和拮抗剂

化合物A8H、A9H、A16H、A17H、D13和D13H被证明是一种或多种多巴胺D_2L、D₃、5-羟色胺、5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F受体的拮抗剂和/或激动剂。使用GTPγS闪烁迫近测定来确定拮抗剂和激动剂活性。该测定如下准备：从重组人多巴胺D_2L、D₃；5-羟色胺5-

HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F受体制备膜提取物。

样品由Ogeda S.A.,Euroscreen FAST Business Unit,Rue Adrienne Bolland,47B-6041Gosselies,Belgium通过专有的生物学测定进行检测。使用以下条件准备每种蛋白质测定。

5-HT_1A

测定缓冲液：20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl，10μg/ml皂苷，3mM MgCl₂，0.1％无蛋白酶的BSA；

膜：将重组5-HT_1A膜提取物在冰上融化，并在测定缓冲液中稀释，得到1mg/ml(10μg/孔)，并保存在冰上；

GDP：在测定缓冲液中稀释，得到3μM最终测定浓度；

珠子：PVT-WGA(Perkin Elmer，RPNQ001)，以50mg/ml(0.5mg/ 孔)在测定缓冲液中稀释；以及

GTPγ³⁵S：(PerkinElmer NEG030X)，在测定缓冲液中稀释，得到 0.1nM；

5-HT_1B

测定缓冲液：20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl，10μg/ml皂苷，3mM MgCl₂；

膜：将重组5-HT_1B膜提取物在冰上融化，并在测定缓冲液中稀释，得到1mg/ml(10μg/孔)，并保存在冰上；

GDP：在测定缓冲液中稀释，得到3μM最终测定浓度；

GTPγ³⁵S：(PerkinElmer NEG030X)，在测定缓冲液中稀释，得到 0.1nM。

5-HT_1D

测定缓冲液：20mM HEPES pH 7.4；200mM NaCl，10μg/ml皂苷，3mM MgCl₂；

膜：将重组5-HT_1D膜提取物在冰上融化，并在测定缓冲液中稀释，得到500mg/ml(5mg/10μl)，并保存在冰上；

GDP：在测定缓冲液中稀释，得到30μM工作溶液(3μM终浓度)；

珠子：PVT-WGA(Perkin Elmer，RPNQ001)，以50mg/ml (0.5mg/10μl)在测定缓冲液中稀释；以及

5-HT_1F

测定缓冲液：20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl，10μg/ml皂苷，1mM MgCl₂；

膜：将重组5-HT_1F膜提取物在冰上融化，并在测定缓冲液中稀释，得到0.5mg/ml(5μg/孔)，并保存在冰上；

GDP：在测定缓冲液中稀释，得到3μM最终测定浓度

D_2L

测定缓冲液：20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl，10μg/ml皂苷，30mM MgCl₂，0.1％无蛋白酶的BSA；

膜：将重组D_2L膜提取物在冰上融化，并在测定缓冲液中稀释，得到1mg/ml(10μg/孔)，并保存在冰上；

GDP：在测定缓冲液中稀释，得到3μM最终测定浓度；

珠子：PVT-WGA(Perkin Elmer，RPNQ001)，以25mg/ml (0.25mg/孔)在测定缓冲液中稀释；以及

D₃

测定缓冲液：20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl，10μg/ml皂苷，1mM MgCl₂，0.1％无蛋白酶的BSA；

膜：将重组D₃膜提取物在冰上融化，并在测定缓冲液中稀释，得到1mg/ml(10μg/孔)，并保存在冰上；

GDP：在测定缓冲液中稀释，得到1μM最终测定浓度；

将膜与GDP混合(体积:体积1:1)，并在冰上孵育至少15min。平行地，临在开始反应之前，将GTPγ[³⁵S]与珠子混合(体积:体积1:1)。

为了确定激动剂活性，将以下试剂添加到Optiplate(Perkin Elmer) 的孔中：50μL测试或参考配体，10μL测定缓冲液，20μL膜:GDP混合物，和20μL GTPγ[³⁵S]:珠子混合物。使用EC₅₀值确定化合物是否充当激动剂。参见表1a和表1b，化合物A8H、A9H、A17H、D13和D13H的 EC₅₀值提供如下：

化合物A8H对多巴胺D_2L受体和5-羟色胺5-HT_1A受体的EC₅₀值小于1μM；

化合物A9H对多巴胺D_2L受体的EC₅₀值小于1μM；

化合物A17H对多巴胺D₃受体的EC₅₀值小于1μM；

化合物D13对5-羟色胺5-HT_1D受体的EC₅₀值小于1μM；并且

化合物D13H对多巴胺D_2L和D₃受体以及5-羟色胺5-HT_1B、5-HT_1D和5HT_1F受体的EC₅₀值小于1μM。

因此，这些化合物被证明是一种或多种以下受体的激动剂：多巴胺D_2L、D₃、5-羟色胺5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F受体。

为了确定拮抗剂活性，在Optiplate(Perkin Elmer)的孔中加入以下试剂：50μL测试或参考配体，20μL膜:GDP混合物，然后将板在室温下孵育15分钟。孵育后，添加10μL对应于历史EC₈₀(终浓度)的参考激动剂，然后添加20μL GTPγ[³⁵S]:珠子混合物。

将板用顶部密封覆盖，在定轨摇床上混合2min，然后在室温下孵育1小时。然后将板以2000rpm离心10min，在室温下孵育1小时，并用PerkinElmer TopCount阅读器对1min/孔进行计数。使用IC₅₀值确定化合物是否充当拮抗剂。参见表1a和表1b，化合物A8H、A9H、A16H、 A17H和D13H的IC₅₀值提供如下：

化合物A8H对多巴胺D_2L和D₃受体以及5-羟色胺5-HT_1A、5-HT_1B和 5-HT_1D受体的IC₅₀值小于1μM；

化合物A9H和A16H对多巴胺D_2L和D₃受体以及5-羟色胺5- HT_1B/5HT_1D受体的IC₅₀值小于1μM；

化合物A17H对多巴胺D_2L和D₃受体以及5-羟色胺5-HT_1A/5HT_1D受体的IC₅₀值小于1μM；并且

化合物D13H对多巴胺D₃受体的IC₅₀值小于1μM。

因此，这些化合物被证明是一种或多种以下受体的拮抗剂：多巴胺D_2L和D₃受体以及5-羟色胺5-HT_1A、5-HT_1B和5-HT_1D受体。

实施例9：肾上腺素能α_1A受体和5-羟色胺5-HT_2A、5-HT_2B激动剂和拮抗剂

化合物A8H、A9H、A16H、A17H、D13和D13H被证明是一种或多种肾上腺素能α_1A受体和5-羟色胺5-HT_2A、5-HT_2B受体的拮抗剂和/ 或激动剂。使用IPOne cAMP HTRF测定确定拮抗剂和激动剂活性。该测定如下准备：用PBS-EDTA使在无抗生素的培养基中生长至对数中期的表达人重组肾上腺素能α_1A、5-羟色胺5-HT_2A和5-HT_2B受体的CHO-K1 细胞脱壁，离心，并重悬浮于无抗生素缓冲液的培养基中。将20,000个细胞分布在96孔板中，并在37℃和5％CO₂下孵育过夜

为了分析激动剂活性，除去培养基，并在每个孔中加入20μl测定缓冲液加20μl测试化合物或参考激动剂。将板在37℃和5％CO₂下孵育60min。使用EC₅₀值确定化合物是否充当激动剂。参见表1a和表1b，化合物A8H和A9H的EC₅₀值提供如下：

化合物A8H对5-羟色胺5-HT_2A和5-HT_2B受体的EC₅₀值小于1μM；并且

化合物A9H对5-羟色胺5-HT_2A受体的EC₅₀值小于1μM。

因此，这些化合物被证明是一种或多种以下受体的激动剂：5-羟色胺5-HT_2A和5-HT_2B受体。

为了分析拮抗剂活性，加入20μl测试化合物或参考拮抗剂，并将板在95％空气和5％CO₂的湿润气氛中于37℃孵育15min，然后以对应于历史EC₈₀的终浓度添加20μl参考激动剂。将板在37℃和5％CO₂下孵育 60min。然后将IP1-D2试剂和抗IP1穴状化合物试剂分配到孔中，然后按照制造商的建议测量IP1浓度。使用IC₅₀值确定化合物是否充当拮抗剂。参见表1a和表1b，化合物A8H、A9H、A16H、A17H和D13H的 IC₅₀值提供如下：

化合物A8H对肾上腺素能α_1A受体和5-羟色胺5-HT_2A受体的IC₅₀值小于1μM；

化合物A9H、A16H和A17H对肾上腺素能α_1A受体以及5-羟色胺5- HT_2A和5-HT_2B受体的IC₅₀值小于1μM；并且

化合物D13和D13H对5-羟色胺5-HT_2A和5-HT_2B受体的IC₅₀值小于1 μM。

因此，这些化合物被证明是一种或多种以下受体的激动剂：肾上腺素能α_1A、5-羟色胺5-HT_2A和5-HT_2B受体。

以下表1a和表1b显示了上述分子的激动剂(EC₅₀)和拮抗剂(IC₅₀)活性。

表1a

表1b

尽管我们已经描述了本发明的多个实施方案，但是显然可以改变我们的基本实施例，以提供利用本发明的化合物、方法和过程的其它实施方案。因此，应当理解，本发明的范围将由所附权利要求书来定义，而不是由在此以示例方式表示的具体实施方案来定义。

Claims

1.由式(I)表示的化合物：

或其盐，其中：

表示可选的双键；

R¹选自氢；以及C₁-C₃烷基、C₃-C₅环烷基、C_2-4烯基、C₃-C₅环烯基、C_2-4炔基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；

R²选自C₁-C₃卤代烷基和C₃-C₅环烷基，其中C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；

R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂和-CN；

R⁴不存在或选自氢和OR¹⁰，其中当

为双键时R⁴不存在，并且当

为单键时R⁴选自氢和OR¹⁰；

R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN，其中当R²选自C₁卤代烷基且

为双键时，R⁵为任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN；

R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN，其中当R²为C₃环烷基时，R⁶选自取代的C₁-C₃烷基；

R⁷选自C₁-C₃烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；

R¹⁰在每次出现时独立地选自氢；以及任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-OCH₃、-CF₃、-SH、-NH₂、-NO₂和-CN；且

n选自0、1、2和3。

2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中式(I)化合物由(IA)表示：

或其盐。

3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中式(I)化合物由(IB)表示：

或其盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R²选自C₁-C₃卤代烷基。

5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中R²为CF₃。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R²选自任选地被一个或多个取代基取代的C₃-C₅环烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和–CN。

7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中R²选自任选取代的环丙基、任选取代的环丁基和任选取代的环戊基。

8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中R²选自任选取代的环丙基。

9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R²为环丙基。

10.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中R²选自任选取代的环丁基和任选取代的环戊基。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中n为1。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中n为0。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中R³选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂和-CN。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中R⁴选自氢和OR¹⁰。

15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中R⁴为氢。

16.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中R⁴选自–OH和-OCH₃。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中当R²为任选取代的C₃-C₅环烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中当R²为C₁卤代烷基且

为双键时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。

19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中当R²为C_2-3卤代烷基时，R⁵选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物或盐，其中R⁵为未取代的C₁-C₃烷基。

21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中R⁵为甲基、乙基或丙基。

22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中R⁵为乙基。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或盐，其中当R²为C₁-C₃卤代烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。

24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或盐，其中当R²为C₃环烷基时，R⁶选自被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。

25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或盐，其中当R²为任选取代的C₄-C₅环烷基时，R⁶选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O和–CN。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物或盐，其中R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个被至少一个卤素取代。

27.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物或盐，其中R⁶为甲基、乙基或丙基，其中每一个任选地被至少一个卤素取代。

28.根据权利要求26或27所述的化合物或盐，其中R⁶为-CH₂CF₃。

29.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R⁶为-CH₂CH₃

30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或盐，其中R⁷选自任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、＝O、＝S和–CN。

31.根据权利要求30所述的化合物或盐，其中R⁷为甲基。

32.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中式(I)化合物由式(IC)表示：

或其盐。

33.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中式(I)化合物由式(ID)表示：

或其盐。

34.根据权利要求1所述的化合物，其被表示为：

或其任一个的盐。

35.根据权利要求1所述的化合物，其被表示为：

或其盐。

36.根据权利要求1所述的化合物，其被表示为

或其盐。

37.根据权利要求1所述的化合物，其被表示为

或其盐。

38.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂。

39.一种治疗或预防疾病或病症的方法，其包括施用根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求38所述的药物组合物。

40.一种治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛、产后出血、老年性痴呆、糖尿病重设、高泌乳素血症或心血管疾病的症状的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求38所述的药物组合物。

41.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或根据权利要求38所述的药物组合物在治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛或心血管疾病的症状中的用途。

42.一种治疗或预防疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由式(IE)表示的化合物：

或其盐，其中：

表示可选的双键；

R^2a选自卤素、C₁-C₃卤代烷基和C₃-C₅环烷基，其中C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NO₂、＝O、＝S、＝N(R¹⁰)和-CN；