PL134179B1 - Process for preparing 8-alpha-derivatives of ergoline from 8-beta-derivatives of ergoline by means of isomerization - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 07 31 134179 CZY1L.LNIA Int Cf. C07D 457/04 C07D 519/02 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Sandoz AG, Bazylea /Szwajcaria/ SPOSÓB WYTWARZANIA 8 £ -POCHODNYCH ERGOLINY Z 8«£ -POCHODNYCH ERGOLINY NA DRODZE IZOMERYZACJI Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 8 R-. oznacza grupe funkcyjna estru lub amidu, Rp oznacza rodnik ailkilowy o 1-4 atomach wegla, R* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, R* oznacza atom wodoru lub bromu, a Re oznacza atom wodoru lub grupe metokeylowa z 8yS -pochod¬ nych ergoliny na drodze izomeryzacji. Podstawione w polozeniu 8oC-pochodne ergoliny o wzo¬ rze 1', odpowiadaja nienaturalnej serii alkaloidów sporyszu i mozna je wytwarzac z natu¬ ralnych 8/3-podstawionych pochodnych ergoliny o wzorze 1.Znany jest proces izomeryzacji w polozeniu 8 A pochodnej estru metylowego kwasu dwu- wodorolizergowego do odpowiedniego estru 8cC-metylowego poprzez reakcje Polonowskiego i nastepujace uwodornianie wedlug podanego na rysunku schematu. Reakcja Polonowskiego zna¬ na jest z publikacji P. Sttttz i inni, Tetrahedron Letters 51, str, 5095-5098 /1973/t Nastepne uwodornianie prowadzi sie znanymi metodami. Ta epimeryzacja wykazuje szereg wad, a mianowicie: - przebiega przez 3 etapy /reakcja Polonowskiego jest dwuetapowa/ - wydajnosci wynosza okolo 40% - oczyszczanie /do okolo 80-90%/ jest mozliwe iylko przez skomplikowane metody oczyszczania.Wazna pochodna 8oC-ergoliny o wzorze 1* jest np. ester metylowy kwasu izo-9,10-dwuwo- dorolizergowego. Zwiazek ten wytwarzano dotychczas w ten sposób, ze ester metylowy kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego przeprowadzono w 8,9- albo 7,8-ergolen który nastepnie uwodor¬ niano do mieszaniny zawierajacej ester metylowy kwasu izo-9,10-dwuwodorolizergowego.Ten wieloetapowy sposób prowadzi z niezadowalajacymi wydajnosciami do czesto niezbyt czys¬ tego produktu. Prowadzono równiez próby epimeryzowania estru metylowego kwasu 9,10-dwuwodo¬ rolizergowego w warunkach wplywajacych na równowage, to jest w warunkach slabo zasadowych, za pomoca metanolanu sodu w metanolu, przy czym jednak glównie otrzymuje sie izomer A , poniewaz izomer <^ jest mniej trwaly termodynamicznie.Wedlug wynalazku w pierwszym etapie przez usuniecie protonu znajdujacego sie w polo¬ zeniu 8 cC zwiazku o wzorze 1 za pomoca mocnej w warunkach reakcji, nie nukleofilowej2 134 179 zasady tworzy sie anion i w drugim, odrebnie prowadzonym etapie otrzymany anion poddaje sie protonowaniu w znany sposób, korzystnie przez dodanie wody, metanolu lub kwasu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze prowadzone w warunkach kinetycznych protonowanie uzyska¬ nego przez usuniecie protonu 8 jacej ilosci 8cC -izomer o wzorze 1*. Wyrazenie "warunki kinetyczne" nalezy rozumiec nastepu¬ jaco: Wiadomo z literatury, ze izomer 8 oC jest termodynamicznie mniej trwaly niz izomer Qfb .W warunkach wplywajacych na równowage /warunki slabo zasadowe/ doprotonowanie zachodzi czes¬ ciowo i otrzymuje sie, po obróbce, mieszanine odpowiadajaca termodynamicznej równowadze obyd¬ wu izomerów, to znaczy, ze glównie otrzymuje sie izomer 8^ , Gdy jednak stosuje sie mocna,, zasade, to doprotonowanie przebiega calkowicie i w nastepnej hydrolizie bedzie powstawac izomer kinetycznie szybciej utworzony. W niniejszym przypadku szybciej utworzonym izomerem jest nieoczekiwanie mniej trwaly izomer 8dC • W przypadku, gdy R1 we wzorze 1* oznacza grupe funkcyjna estru, to podstawnik ten mozna przedstawic wzorem -COOR, w którym R oznacza alifa¬ tyczna lub aromatyczna grupe weglowodorowa, zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy, np» rodnik metylowy.Jako zasade stosuje sie na przyklad zasade litowa, taka jak dwucykloheksyloamidek litu, czterometylopiperydyd litu, izopropylocykloheksyloamidek litu lub korzystnie dwuizopropylo- amidek litu, który mozna wytworzyc in situ. Korzystnie stosuje sie co najmniej jeden równo¬ waznik zasady na usuwany proton* Poniewaz w pierwszym rzedzie zostaje usuniety proton w polo¬ zeniu 1, do utworzenia dwuanionu korzystnie stosuje sie co najmniej 2 równowazniki zasady w przeliczeniu na ergoline. Korzystnie stosuje sie nie wiecej niz jeden równowaznik w nadmia¬ rze. Tworzenie anionu mozna prowadzic w aprotycznym, polarnym rozpuszczalniku, takim jak eter, na przyklad czterowodorofuran* Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -110°C do +50°C, zwlaszcza od -20°C do -10°C.Nastepne protonowanie anionu mozna prowadzic w znany sposób przez dodawanie zródla pro¬ tonów. Jako zródlo protonów bierze sie pod uwage korzystnie wode lub metanol. Mozna równiez stosowac kwas, np. kwas octowy, kwas solny lub kwas winowy, korzystnie w srodowisku wodnym albo w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, np. czterowodorofuran. Protonowanie pro¬ wadzi sie korzystnie w nizszej temperaturze, na przyklad ponizej -20°C, Epimeryzacja wedlug wynalazku ma w porównaniu z ta metoda nastepujace zalety: - jest jednostopniowa - wydajnosci sa wysokie /75?o i wiecej/ - uzyskane zwiazki mozna otrzymywac z wysoka czystoscia /9Q% i wiecej/ - sposób mozna prowadzic w sposób ciagly, w zwiazku z czym mozna wytwarzac duze ilosci obni¬ zajac koszty o okolo 80%.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie niespodziewanie duzy udzial pochodnych ergoliny podstawionych w polozeniu 8 <£ obok niewielkiej ilosci odpowiednich zwiazków podstawionych w polozeniu 8^. Izomer 8 oC mozna oddzielic znanymi metodami, np. droga krystalizacji. Udzial ergoliny podstawionej w polozeniu 8 fi mozna tez zredukowac w ten sposób, ze izomer ten prze¬ prowadza sie w dalszy zwiazek, jesli reaguje on szybciej niz izomer 8cC. Tak wiec mozna na przyklad mieszanine estru metylowego kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego i estru metylowego kwasu izo-9*10-dwuwodorolizergowego poddawac stechiometrycznie czesciowemu zmydlaniu w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego i otrzymana sól izomeru 8 & oddzielac w znany sposób od estru izomeru 8oC , który zmydla sie wolniej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ergoliny podstawione w polozeniu 8oC sa na ogól znanymi, farmakologicznie czynnymi zwiazkami albo cennymi produktami posrednimi nadajacymi sie jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania terapeutycznie czynnych pochodnych 8oC-ergoliny, np. pochodnych 8<£-sulfamoiloaminowych. Tak na przyklad wytwarzana sposobem wedlug wynalaz¬ ku pochodna ergoliny podstawiona w polozeniu 8 <£ funkcyjna grupa estrowa mozna przeprowa¬ dzac w odpowiednia pochodna 8oC-sulfamoiloamino-ergoliny, w ten sposób, ze ester poddaje sie134 179 3 reakcji np. z mieszanina wodzianu hydrazyny i dwuchlorowodorku hydrazyny, otrzymany hydrazyd przeksztalca sie metoda Curtiusa w odpowiednia pochodna 8°C-aminowa, a te ostatnia poddaje sie reakcji znanymi metodami, np. wedlug opisu patentowego RFN DOS nr 2 656 344, * reaktywna po¬ chodna odpowiedniego kwasu sulfaminowego.Korzystnie wytwarza sie pochodne 8cC -sulfamoiloaminowe ze zwiazków o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe alkilo-/i-8C/-oksykarbonylowa, Takie zwiazki znane sa np. z opisów patento¬ wych RFN DOS 2 656 344 i 2 530 577, np. N-/1,6-dwumetyloergolin-8dC -yW-NS^-dwumetylosulfa¬ mid i N-/6-me 1^10-6^01^-8^^10/-^ ,N'-dwuetylosulfamid. Mozna ponadto wytwarzac N,N-dwuety- lo-N* -/6-propyloergolin-8<£-ylo/-sulfamid i N-/6-etyloergolin-8oC -ylo/-Nf, N» -dwumetylosulfamid.Zwiazki te sa opisane w opisie patentowym RFN nr P 3 127 845.0. Mozna takze wytwarzac pochodne N-ergolinylo-N',N* -dwumetyl orno cznika opisano w europejskim opisie patentowym nr 80 103 177»4« zwlaszcza N-/6-n-propylo-ergolin-8<£-ylo/-N' ,N*-dwumetylomocznik i N-/6-metyloergolin-8dC-ylo/ -N*,N*-dwumetylomocznik. Zwiazki te wykazuja na ogól wlasciwosci dopaminergiczne i hamujace wydzielanie prolaktyny.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Przyklad I. Ester metylowy kwasu izo-9,10-dwuwodorolizergowego Roztwór 72,1 g /0,71 mola/ dwuizopropyloaminy w 750 ml czterowodorofuranu chlodzi sie w atmosferze argonu do temperatury -30°C i zadaje 308,3 ml /0,66 mola/ n-butylolitu /2,H m w cykloheksanie/. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 30 minut* Nastepnie wkrapla sie roztwór 85,2 g /0,3 mola/ estru metylowego kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego w 750 ml czterowodorofuranu, po czym miesza w ciagu 30 minut w temperaturze -35°C. Hydroliza zachodzi przez dodanie 384 ml 10# kwasu solnego /1,1 mola/ w temperaturze -30°.Nastepnie ogrzewa sie do temperatury pokojowej. Faze organiczna oddziela sie, suszy siar¬ czanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 84,3 g /99%/ pozostalosci po odparowaniu, która praktycznie zawiera wylacznie obydwa mozliwe stereoizomery w stosunku 85:15* Surowy produkt w celu oczyszczenia przekrystalizowuje sie z chlorku metylenu /heksanu /1:2/. Otrzymuje sie z wydajnoscia 75# praktycznie jednorodny ester metylowy kwasu izo-9,10-dwuwodorolizergowego o temperaturze topnienia 186,9°-187,4°C. Wlasciwosci fizyczne, dane spektroskopowe i mikroanaliza sa zgodne z danymi estru metylowego kwasu izo-9,10-dwuwodorolizergowego otrzymanego w inny sposób.Otrzymany zwiazek mozna przeprowadzic za pomoca wodzianu hydrazyny/dwuchlorowodorku hydra¬ zyny w propanolu w odpowiedni hydrazyd. Hydrazyd mozna traktowac azotynem sodu w wodnym rozt¬ worze kwasu solnego, ogrzewac do temperatury 80° i przerabiac na 8oG-amino-6-metylo-ergoline.Zwiazek ten mozna równiez ewentualnie metylowac w polozeniu 1 i acylowac za pomoca dwumetylo- lub dwuetylo-chlorosulfamidu, przy czym otrzymuje sie np. N-/1,6-dwumetyloergolin-8oC-ylo/-Nf ^-dwumetylosulfamid lub N-/6-metyloergolin-8<£-ylo/-N' ,N'-dwuetylosulfamid. rf powyzszym przykladzie ester metylowy kwasu dwuwodorolizergowego mozna zastapic tez przez 89,4 g /0,3 mola/ odpowiedniego estru etylowego albo przez 93,6 g /0,3 mola/ odpowiedniego estru izopropylowego albo przez 97,8 /0,3 mola/ odpowiedniego estru n-butylowego.Przyklad II. Ester metylowy kwasu izo-2-metylo-9,10-dwuwodorolizergowego Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, leca zastepujac ester metylowy kwasu dwuwodo¬ rolizergowego przez 89,4 g /0,3 mola/ estru metylowego kwasu 2-metylo-9,10-dwuwodorolizergowe¬ go, otrzymuje sie zwiazek tytulowy i jego izomer w takim samym stosunku, jak pokazano w przy¬ kladzie I.4 134 179 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 8 funkcyjna estru, korzystnie grupe alkilo/-1-8C/oksykarbonylowa, lub amidu, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R, oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35 R* oznacza atom wodoru lub bromu, a R^ oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, z 8/?--pochodnych na drodze izomeryzacji, znamienny tym, ze izo¬ meryzacje prowadzi sie w dwu etapach, przy czym w pierwszym etapie usuwa sie proton wystepu¬ jacy w pozycji 8^/, zwiazku o wzorze 1, w którym R-j, R2t R*# R^ i Re maja znaczenie wyzej podane, za pomoca mocnej nie nukleofilowej zasady, po czym utworzony anion w drugim, oddziel¬ nie prowadzonym etapie protonuje sie, korzystnie przez dodanie wody, metanolu lub kwasu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodna, nie nukleofilo¬ wa zasade stosuje sie zasade litowa. H ,R-| WZÓR f COOMe reakcja Polonowskiego COOMe uwodornianie N : COOMe SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL