Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R2 niederes Alkyl bedeuten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, in Stellung 8 methyliert, auf die resultierenden quaternären Immoniumsalze der For
0 mel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und X für Jodid oder Methylsulfat steht, ein geeignetes Reduktionsmittel einwirken lässt.
Die selektive Einführung der 8-Methylgruppe in Verbindungen der Formel II kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, vorteilhaft mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Dymethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 60 bis 1500. Die Reaktionsdauer beträgt je nach gewählter Umsetzungstemperatur 20 bis 100 Stunden.
Die im Zuge der Reaktion gebildeten quaternären Immoniumsalze der Formel III können ohne Isolierung der anschliessenden Reduktion nach an sich bekannter Methode unterworfen werden. Vorzugsweise verwendet man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid und führt die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Athanol/Methylenchlorid bei zirka 0 durch.
Die Verbindungen der Formel I können durch an sich bekannte Aufarbeitungsweise, beispielsweise durch Extraktion, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und bei der folgenden chromatographischen Reinigung in die 8-Epimeren aufgetrennt werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Salze mit Säuren überführen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, werden durch Oxidation mit organischer Persäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die 6-N-Oxide der Formel V, worin Rr und R2 obige Bedeutung haben, übergeführt, aus denen gemäss einer modifizierten Polonovski-Reaktion durch Einwirkung eines Carbonsäureanhydrids in Gegenwart einer genügend starken tertiären organischen Base die Verbindungen der Formel II erhalten werden.
Vorteilhaft wird die zweistufige Umsetzung ausgehend von Verbindungen der Formel IV zu den gewünschten Verbindungen der Formel II im Rahmen einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der 6-N-Oxide durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen - 300 bis Raumtemperatur vorgenommen werden, die Reaktionsdauer beträgt je nach Verhältnis der Reaktionskomponenten 30 Minuten bis 3 Stunden.
Als organische Persäure kann beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden; als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel chlorierte Kohlenwasserstoffe wie vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform. Für die Überführung des 6 N-Oxides in Verbindungen der Formel II wird vorzugsweise Acetanhydrid im Mengenverhältnis von 1 bis 5 Äquivalenten eingesetzt, ebenso können Propionsäureanhydrid oderBenzoesäureanhydrid Verwendung finden. Als tertiäre organische Base eignen sich vorteilhaft Triäthylamin oder Diazabicyclo [2,2,2joctan, die in einem Überschuss von 2 bis 10 Äquivalenten zugesetzt werden, möglich ist auch die Verwendung von Pyridin.
Nach beendeter Umsetzung werden die Verbindungen der Formel II in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Extraktion und anschliessende Chromatographie.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
EMI1.1
EMI2.1
Beispiel 8-Methyl-9, 10-dihydro-lysergsäuremethylester bzw.
8-Methyl-9, 10-dihydro-iso-I-lysergsäuremethylester
Eine Lösung von 1 g 6-Methyl-7-ergolen-8-carbonsäuremethylester in 7 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 7 ml Methyljodid 20 Stunden auf 1000 erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird mit Isopropyläther das Produkt als Harz ausgefällt. Nach Abdekantieren wird der Rückstand in 50 ml Äthanol unter Zusatz von wenig Methylenchlorid gelöst und bei - 50 unter Rühren portionenweise mit zirka 0,5 g Na- triumborhydrid versetzt. Zur Aufarbeitung wird zwischen 2 N Soda/Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der organischen Phase resultiert ein hellbrauner Schaum, der an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird.
Mit 1 /0 Methanol in Methylenchlorid wird zuerst 8-Methyl-9,10dihydro-lysergsäuremethylester eluiert, Smp. 142-1430 (nach Kristallisation aus Äther/Hexan), zahl 20 = - 960 (c = 1,
D Pyridin); anschliessend 8-Methyl-9,10-dihydro-iso-I-lysergsäuremethylester, Smp. 219-2220 (nach Kristallisation aus itther/Hexan), Lal D20 = 1040 (c = 1, Pyridin).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-7-ergolen8-carbonsäuremethylester kann auf folgende Weise erhalten werden.
In eine Lösung von 2,84 g (10 m Mol) 9,10-Dihydrolysergsäuremethylester in 40 ml absolutem Methylenchlorid werden bei 0 unter Rühren 10 m Mol 1000/oige m-Chlorperbenzoesäure eingetragen. Nach 15 Minuten gibt man der Reihe nach 1,42 ml (15 m Mol) Acetanhydrid und 4,15 ml (30 m Mol) absolutes Triäthylamin dazu und rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Extraktion des Reaktionsproduktes mit 2 N Soda/Methylenchlorid wird das schwarze Harz mit der 30fachen Menge Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 6-Methyl-7-ergolen-8-carbonsäuremethylester durch Elution mit Methylenchlorid/2 o/o Methanol, welcher aus Essigester kristallisiert, Smp.: 232-2340 (Zers.); Falz 20
D = -2570 (c = 0,3, Pyridin).
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I (see formula sheet) in which R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by methylating compounds of the formula II, in which R1 and R2 have the above meanings, in position 8 to give the resulting quaternary immonium salts of the formula
0 mel III, in which R1 and R2 have the above meaning and X stands for iodide or methyl sulfate, allows a suitable reducing agent to act.
The selective introduction of the 8-methyl group in compounds of the formula II can be carried out in a manner known per se, advantageously with methyl iodide or dimethyl sulfate in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, such as dymethylformamide or dimethyl sulfoxide at temperatures between 60 and 1500. The reaction time is depending on chosen reaction temperature 20 to 100 hours.
The quaternary immonium salts of the formula III formed in the course of the reaction can be subjected to the subsequent reduction by a method known per se without isolation. Sodium borohydride is preferably used as the reducing agent and the reaction is carried out in a suitable solvent or solvent mixture, for example ethanol / methylene chloride, at about zero.
The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture by a known work-up procedure, for example by extraction, and separated into the 8-epimers in the subsequent chromatographic purification. If desired, they can be converted into their salts with acids in a manner known per se.
The compounds of the formula II used as starting material can, for example, be prepared as follows:
Compounds of the formula IV, in which R1 and R2 have the above meanings, are converted by oxidation with organic peracid in a solvent which is inert under the reaction conditions into the 6-N-oxides of the formula V, in which Rr and R2 have the above meanings, from those according to a modified Polonovski reaction by the action of a carboxylic anhydride in the presence of a sufficiently strong tertiary organic base, the compounds of the formula II are obtained.
The two-stage reaction starting from compounds of the formula IV to give the desired compounds of the formula II is advantageously carried out in a one-pot reaction without isolating the 6-N-oxides. The reaction can be carried out at temperatures between -300 and room temperature; the reaction time is 30 minutes to 3 hours, depending on the ratio of the reaction components.
As an organic peracid, for example, m-chloroperbenzoic acid can be used; Suitable organic solvents which are inert under the reaction conditions are, for example, chlorinated hydrocarbons, such as, preferably, methylene chloride or chloroform. For the conversion of the 6N-oxide into compounds of the formula II, acetic anhydride is preferably used in a proportion of 1 to 5 equivalents; propionic anhydride or benzoic anhydride can also be used. Triethylamine or diazabicyclo [2,2,2joctane, which are added in an excess of 2 to 10 equivalents, are advantageously suitable as tertiary organic bases; pyridine can also be used.
After the reaction has ended, the compounds of the formula II are isolated from the reaction mixture in a known manner, for example by extraction and subsequent chromatography.
The compounds of the formula I prepared according to the invention serve as intermediates in the preparation of therapeutically valuable compounds.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
EMI1.1
EMI2.1
Example 8-methyl-9, 10-dihydro-lysergic acid methyl ester or
8-methyl-9,10-dihydro-iso-I-lysergic acid methyl ester
A solution of 1 g of 6-methyl-7-ergolen-8-carboxylic acid methyl ester in 7 ml of dimethylformamide is heated to 1000 for 20 hours together with 7 ml of methyl iodide. The product is precipitated as a resin from the reaction mixture using isopropyl ether. After decanting, the residue is dissolved in 50 ml of ethanol with the addition of a little methylene chloride, and about 0.5 g of sodium borohydride is added in portions at -50 while stirring. For work-up, it is extracted between 2N soda / methylene chloride. Evaporation of the organic phase results in a light brown foam which is chromatographed on 50 times the amount of silica gel.
First, methyl 8-methyl-9,10-dihydro-lysergic acid is eluted with 1/0 methanol in methylene chloride, m.p. 142-1430 (after crystallization from ether / hexane), number 20 = - 960 (c = 1,
D pyridine); then 8-methyl-9,10-dihydro-iso-I-lysergic acid methyl ester, melting point 219-2220 (after crystallization from itther / hexane), Lal D20 = 1040 (c = 1, pyridine).
The methyl 6-methyl-7-ergolen8-carboxylate used as a starting material can be obtained in the following manner.
In a solution of 2.84 g (10 mol) of 9,10-dihydrolysergic acid methyl ester in 40 ml of absolute methylene chloride, 10 mol of 1000% m-chloroperbenzoic acid are introduced at 0 with stirring. After 15 minutes, 1.42 ml (15 mol) of acetic anhydride and 4.15 ml (30 mol) of absolute triethylamine are added in sequence, and the mixture is stirred for a further hour at room temperature. After the reaction product has been extracted with 2N soda / methylene chloride, the black resin is chromatographed with 30 times the amount of silica gel.
6-Methyl-7-ergolen-8-carboxylic acid methyl ester is obtained by elution with methylene chloride / 2 o / o methanol, which crystallizes from ethyl acetate, mp: 232-2340 (decomp.); Fold 20
D = -2570 (c = 0.3, pyridine).