Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergolen-(7)-Derivaten der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rt Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten und X für niederes Alkoxy, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-nieder-alkoxy oder für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe
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steht, worin R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden oder worin
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für einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typus der in den Mutterkornpeptidalkaloiden enthaltenen Peptidreste steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem gemäss einer modifizierten Polonovski Reaktion auf Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und X obige Bedeutung haben, ein Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer genügend starken tertiären organischen Base einwirken lässt.
Die 6-N-Oxide der Formel II können beispielsweise durch Oxidation von Verbindungen der Formel III, worin R1, R2 und X obige Bedeutung haben, mit organischen Persäuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gewonnen werden.
Vorteilhaft wird die zweistufige Umsetzung ausgehend von Verbindungen der Formel III zu den gewünschten Verbindungen der Formel I im Rahmen einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der 6-N-Oxide durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen - 300 bis Raumtemperatur vorgenommen werden, die Reaktionsdauer beträgt je nach Verhältnis der Reaktionskomponenten 30 Minuten bis 3 Stunden.
Als organische Persäure kann beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden; als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel chlorierte Kohlenwasserstoffe wie vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform. Für die Überführung des 6 N-Oxides in Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise Acetanhydrid im Mengenverhältnis von 1 bis 5 Äquivalenten eingesetzt, ebenso können Propionsäureanhydrid oder Benzoe säureanhdrid Verwendung finden. Als tertiäre organische Base eignen sich vorteilhaft Triäthylamin oder Diazabicyclo [2,2,2]octan, die in einem Überschuss von 2 bis 10 Äquivalenten zugesetzt werden, möglich ist auch die Verwendung von Pyridin.
Nach beendeter Umsetzung können die Verbindungen der Formel I in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion und anschliessende Chromatographie.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel III b, worin R1 und X obige Bedeutung haben, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel III a, worin R1 und X obige Bedeutung haben, wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Eisessig/Wasser, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise mit N,N-Dichlorurethan, gelöst in Eisessig bei einer Temperatur von - 5 bis + 30 umgesetzt. Aus dem anfänglich gebildeten Reaktionsprodukt wird durch Behandlung mit Kaliumjodid das Chloratom in Position 3 des Oxindolringes reduktiv entfernt.
Die durch an sich bekannte Aufarbeitungsweise, in deren Verlauf das gebildete Urethan im Hochvakuum absublimiert wird, erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin R1 und X obige Bedeutung haben, werden mit einem selektiv die C = O-Gruppe in Stellung 2 des Lysergsäuregerüstes angreifenden Reduktionsmittel, vorteilhaft mit Diboran in einem reduktionsbeständigen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aether wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen um 0 umgesetzt. Nach vorsichtiger Zersetzung des Reduktionskomplexes mit Mineralsäure/Wasser wird das Gemisch kurze Zeit erwärmt und nach Abkühlung alkalisch eingestellt. Aus dem Reaktionsgemisch werden die Verbindungen der Formel III b nach Oxidation mit aktiviertem Braunstein in Methylenchlorid auf an sich bekannte Weise isoliert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I finden aufgrund ihrer in der pharmakologischen Prüfung festgestellten interessanten Eigenschaften Verwendung als Heilmittel . Die dienen aber auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die durch die Formel VI dargestellte Grundverbindung wird der Einfacheit halber hier als A9-10-Ergopeptin bezeichnet.
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Beispiel 6-Methyl-7-ergolen- 8-carbonsäuremethylester
In eine Lösung von 2,84 g (10 m Mol) 9,10-Dihydro-lysergsäuremethylester in 40 ml absolutem Methylenchlorid werden bei 0 unter Rühren 10 m Mol 100%ige m-Chlorperbenzoesäure eingetragen. Nach 15 Minuten gibt man der Reihe nach 1,42 ml (15 m Mol) Acetanhydrid und 4,15 ml (30 m Mol) absolutes Triäthylamin dazu und rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Extraktion des Reaktionsproduktes mit 2 N Soda/Methylenchlorid wird das schwarze Harz mit der 30fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung durch Elution mit Methylenchlorid/ 2% Methanol, die aus Essigester kristallisiert, Smp.: 232-234 (Zers.); [a] 20 = -257" (c=0,3, Pyridin).
D
Analog Beispiel 1 können ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel III folgende Verbindungen der Formel I gewonnen werden:
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<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Smp. <SEP> Drehung <SEP> [a] <SEP> 20 <SEP> ausgehend <SEP> von
<tb> <SEP> in <SEP> Pyridin <SEP> D
<tb> 2 <SEP> 6-Methyl-7-ergolen-8-carbonsäureamid <SEP> ca.
<SEP> 200" <SEP> -191,10 <SEP> 9, <SEP> 10-Dihydro- <SEP>
<tb> <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> (Zers.) <SEP> (c=0,7) <SEP> lysergsäureamid
<tb> 3 <SEP> 1,6-Dimethyl-7-ergolen-8-carbon- <SEP> 1800 <SEP> -220" <SEP> 1 <SEP> -Methyl- <SEP>
<tb> <SEP> säuremethylester <SEP> kristallisiert <SEP> (c=0,3) <SEP> 9,10-dihydrolyserg
<tb> <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> säuremethylester
<tb> 4 <SEP> 2'ss-Isopropyl-5 <SEP> a-benzyl- <SEP> A <SEP> 7,8-ergopeptin <SEP> 209-210 <SEP> - <SEP> 92" <SEP> 9,10-Dihydro
<tb> <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Methylenchlorid/Aether <SEP> (Zers.) <SEP> (c=0,3) <SEP> ergocristin
<tb> 5
<SEP> 2'ss-Methyl-5'α-benzyl-#7,8-ergopeptin <SEP> <SEP> 222-223 <SEP> " <SEP> - <SEP> 99,5 <SEP> 9,10-Dihydro
<tb> <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Chloroform <SEP> (Zers.) <SEP> (c=0,8) <SEP> ergotamin
<tb> 6 <SEP> 1-Methyl-2'ss-isopropyl-5'a-benzyl- <SEP> 191-192" <SEP> - <SEP> 80,60 <SEP> 1-Methyl
<tb> <SEP> A7,8-ergopeptin <SEP> amorph <SEP> aus <SEP> Aether <SEP> (Zers.) <SEP> L <SEP> (c=1) <SEP> J <SEP> <SEP> 9,10-dihydro
<tb> <SEP> ergocristin
<tb> 7 <SEP> 6-Methyl-7-ergolen-8-carbonsäurebenzylester <SEP> 214-215" <SEP> -155" <SEP> 9,10-Dihydro
<tb> <SEP> kristallisiert
<SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> (c= <SEP> 1) <SEP> lysergsäure
<tb> <SEP> benzylester
<tb>
187 PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von Ergolen-(7)-Derivaten der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten und X für niederes Alkoxy, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylakoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-niederalkoxy oder für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe
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steht, worin R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden oder worin
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für einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typus der in den Mutterkornpeptidalkaloiden enthaltenen Peptidreste steht, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und X obige Bedeutung haben, ein Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer genügend starken tertiären organischen Base einwirken lässt.
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The present invention relates to a process for the preparation of ergole (7) derivatives of the formula I (see formula sheet), in which Rt is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen or chlorine and X is lower alkoxy, cycloalkyloxy having 5 to 7 carbon atoms, cycloalkylalkoxy with 6 to 10 carbon atoms or optionally substituted phenyl-lower-alkoxy or for an optionally substituted amino group
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where R3 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenylalkyl with 7 to 9 carbon atoms and R4 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 6 to 10 carbon atoms,
optionally substituted phenylalkyl with 7 to 9 carbon atoms or together form an alkylene chain with 4 to 6 carbon atoms or in which
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stands for a cyclically structured polypeptide residue of the type of peptide residues contained in the ergot peptide alkaloids.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by allowing a carboxylic acid anhydride to act in the presence of a sufficiently strong tertiary organic base, according to a modified Polonovski reaction on compounds of the formula II in which R1, R2 and X have the above meanings.
The 6-N-oxides of the formula II can be obtained, for example, by oxidation of compounds of the formula III, in which R1, R2 and X have the above meanings, with organic peracids in a solvent which is inert under the reaction conditions.
The two-stage conversion starting from compounds of the formula III to give the desired compounds of the formula I is advantageously carried out in a one-pot reaction without isolating the 6-N-oxides. The reaction can be carried out at temperatures between -300 and room temperature; the reaction time is 30 minutes to 3 hours, depending on the ratio of the reaction components.
As an organic peracid, for example, m-chloroperbenzoic acid can be used; Suitable organic solvents which are inert under the reaction conditions are, for example, chlorinated hydrocarbons, such as, preferably, methylene chloride or chloroform. For the conversion of the 6N-oxide into compounds of the formula I, acetic anhydride is preferably used in a proportion of 1 to 5 equivalents, and propionic anhydride or benzoic anhydride can also be used. Triethylamine or diazabicyclo [2.2.2] octane, which are added in an excess of 2 to 10 equivalents, are advantageously suitable as tertiary organic bases; pyridine can also be used.
After the reaction has ended, the compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture in a known manner, for example by extraction and subsequent chromatography.
The compounds of the formula III b used as starting material, in which R1 and X have the above meanings, can be prepared, for example, as follows:
A compound of the formula III a, in which R1 and X have the above meanings, is in a suitable solvent or solvent mixture, for example glacial acetic acid / water, with a compound of the formula IV in which R5 is an alkyl group having 1-4 carbon atoms, preferably with N, N-dichloro urethane, dissolved in glacial acetic acid, reacted at a temperature of -5 to +30. The chlorine atom in position 3 of the oxindole ring is reductively removed from the reaction product initially formed by treatment with potassium iodide.
The compounds of the formula V, in which R1 and X have the above meaning, are obtained with a reducing agent which selectively attacks the C = O group in position 2 of the lysergic acid structure, which is obtained by a known working-up method in the course of which the urethane formed is sublimated off in a high vacuum, advantageously reacted with diborane in a reduction-resistant organic solvent, for example ethers such as tetrahydrofuran, at temperatures around 0. After careful decomposition of the reduction complex with mineral acid / water, the mixture is heated for a short time and, after cooling, made alkaline. After oxidation with activated manganese dioxide in methylene chloride, the compounds of the formula IIIb are isolated from the reaction mixture in a manner known per se.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are used as medicaments because of their interesting properties which have been determined in pharmacological testing. But they also serve as intermediate products in the production of therapeutically valuable compounds.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. The basic compound represented by the formula VI is referred to here as A9-10-ergopeptin for the sake of simplicity.
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Example 6-Methyl-7-ergolen-8-carboxylic acid methyl ester
In a solution of 2.84 g (10 mol) of 9,10-dihydro-lysergic acid methyl ester in 40 ml of absolute methylene chloride, 10 mol of 100% m-chloroperbenzoic acid are introduced at 0 with stirring. After 15 minutes, 1.42 ml (15 mol) of acetic anhydride and 4.15 ml (30 mol) of absolute triethylamine are added in sequence, and the mixture is stirred for a further hour at room temperature. After the reaction product has been extracted with 2N soda / methylene chloride, the black resin is chromatographed with 30 times the amount of silica gel. The title compound is obtained by eluting with methylene chloride / 2% methanol, which crystallizes from ethyl acetate, mp: 232-234 (dec.); [a] 20 = -257 "(c = 0.3, pyridine).
D.
Analogously to Example 1, starting from the corresponding compounds of the formula III, the following compounds of the formula I can be obtained:
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<tb> Example <SEP> connection <SEP> Smp. <SEP> rotation <SEP> [a] <SEP> 20 <SEP> based on <SEP> from
<tb> <SEP> in <SEP> pyridine <SEP> D
<tb> 2 <SEP> 6-methyl-7-ergolen-8-carboxamide <SEP> approx.
<SEP> 200 "<SEP> -191.10 <SEP> 9, <SEP> 10-dihydro- <SEP>
<tb> <SEP> <SEP> crystallizes from <SEP> ethyl acetate <SEP> (decomp.) <SEP> (c = 0.7) <SEP> lysergic acid amide
<tb> 3 <SEP> 1,6-dimethyl-7-ergolen-8-carbon- <SEP> 1800 <SEP> -220 "<SEP> 1 <SEP> -Methyl- <SEP>
<tb> <SEP> acid methyl ester <SEP> crystallizes <SEP> (c = 0.3) <SEP> 9,10-dihydrolyserg
<tb> <SEP> made of <SEP> ethyl acetate <SEP> acid methyl ester
<tb> 4 <SEP> 2'ss-isopropyl-5 <SEP> a-benzyl- <SEP> A <SEP> 7,8-ergopeptin <SEP> 209-210 <SEP> - <SEP> 92 "<SEP > 9,10-dihydro
<tb> <SEP> <SEP> crystallizes from <SEP> methylene chloride / ether <SEP> (decomp.) <SEP> (c = 0.3) <SEP> ergocristine
<tb> 5
<SEP> 2'ss-methyl-5 'α-benzyl- # 7,8-ergopeptin <SEP> <SEP> 222-223 <SEP> "<SEP> - <SEP> 99.5 <SEP> 9, 10-dihydro
<tb> <SEP> <SEP> crystallizes from <SEP> chloroform <SEP> (decomp.) <SEP> (c = 0.8) <SEP> ergotamine
<tb> 6 <SEP> 1-methyl-2'ss-isopropyl-5'a-benzyl- <SEP> 191-192 "<SEP> - <SEP> 80.60 <SEP> 1-methyl
<tb> <SEP> A7,8-ergopeptin <SEP> amorphous <SEP> from <SEP> Aether <SEP> (decomp.) <SEP> L <SEP> (c = 1) <SEP> J <SEP> < SEP> 9,10-dihydro
<tb> <SEP> ergocristine
<tb> 7 <SEP> 6-methyl-7-ergolen-8-carboxylic acid benzyl ester <SEP> 214-215 "<SEP> -155" <SEP> 9,10-dihydro
<tb> <SEP> crystallizes
<SEP> from <SEP> methanol <SEP> (c = <SEP> 1) <SEP> lysergic acid
<tb> <SEP> benzyl ester
<tb>
187 PATENT CLAIM
Process for the preparation of ergolen (7) derivatives of the formula
EMI3.2
where R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen or chlorine and X is lower alkoxy, cycloalkyloxy with 5 to 7 carbon atoms, cycloalkylakoxy with 6 to 10 carbon atoms or optionally substituted phenyl-lower alkoxy or an optionally substituted amino group
EMI3.3
where R3 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenylalkyl with 7 to 9 carbon atoms and R4 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms,
Cycloalkylalkyl with 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted phenylalkyl with 7 to 9 carbon atoms or together form an alkylene chain with 4 to 6 carbon atoms or in which
EMI3.4
stands for a cyclically structured polypeptide residue of the type of peptide residues contained in the ergot peptide alkaloids, characterized in that a compound of the formula
EMI3.5
wherein R1, R2 and X have the above meanings, a carboxylic acid anhydride can act in the presence of a sufficiently strong tertiary organic base.
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.