Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin x¯y für die Gruppierung -CH=C oder CH2CH steht, R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 zI Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die Benzyl- gruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen und R8 eine Alkylgruppe mit 1 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R2 und Rs obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin x y und R1 obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen innerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines N-di(nied.)alkylsubstituierten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen und eines Chlorierungs- oder Bromierungsmittels sowie eines säurebindenden Agens miteinander umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
Der Zusatz der Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt in Form ihrer Salze, da die Verbindungen in freier Form unbeständig sind. Als salzbildende Säuren können beliebige Mineralsäuren verwendet werden.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung entsteht intermediär durch Einwirkung des Chlorierungs- oder Bromierungsmittels, z. B. Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Oxalylchlorid etc. auf das N-di(nied.)alkylsubstituierte Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, ein Amidhalogenid, das im Stande ist, Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Bildung eines Adduktes derart zu aktivieren, dass diese direkt mit Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden können.
Die Reaktion ist von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien unabhängig, da die intermediäre Bildung des Amidhalogenids und des reaktionsfähigen Adduktes auch dann stattfindet, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem Gemisch, bestehend aus einem Ndi-(nied.)alkylsubsfituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen und einem inerten Lösungsmittel vorgelegt, und das Halogenierungsmittel nachträglich eingetragen wird. Auch das säurebindende Agens, das die Freisetzung der Base der allgemeinen Formel II aus ihren Salzen bewirkt, kann vor oder nach Zugabe eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II dem Reaktionsgemisch zugefügt werden.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid geeignet, als säurebindende Agenzien tert. Amine, wie beispielsweise Pyridin. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -10" und +400 durchgeführt werden; die Reaktionsdauer beträgt zwischen t/2 und 24 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Endprodukt aus der Reaktionslösung in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einer Lösung des Amidchlorids des Dimethylformamids der Formel r(CHS)2N=CHCI] +CI, das man beim Versetzen einer Lösung von Dimethylformamid in Methylenchlorid mit Thionylchlorid erhält, bei ca. 0 zugefügt, die Lösung des entstandenen Amidchloridadduktes einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II sowie Pyridin bei -100 versetzt, und das so erhaltene Reaktionsgemisch zuerst t/2 Stunde bei 0 und dann während 3 Stunden bei Zimmertemperatur rührt.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Metylenchlorid, Essigester oder Chloroform verdünnt, zur Entfernung saurer Bestandteile mit wässriger Sodalösung extrahiert und mit Kochsalzlösung nach- gewaschen. Die Waschlösungen werden noch zweimal mit dem organischen Lösungmittel nachextrahiert, die wereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und die leichtflüchtigen Bestandteile am Vakuum möglichst schonend entfernt. Die so erhaltenen rohen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographie und/oder durch Kristallisation, gegebenenfalls in Form ihrer Salze. Die erfindungsgemäss hergestellten freien Basen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber der bekannten Umsetzung eines Säurechloridhydrochlorids der Lysergsäure-Reihe mit einem Salz des basischen Peptidteils der Mutterkornalkaloide in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Agens besteht darin, dass hier die Herstellung und Isolierung des Chlorid-hydrochlorids der Lysergsäure-Reihe umgangen wird.
Bei der Herstellung der Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe müssen nämlich grössere Über- schüsse von reinem Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid angewendet werden, deren Vernichtung nach der Reaktion Probleme aufwirft. Ausserdem sind die Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe wegen ihrer extremen Hygroskopizität und ihrer sonstigen Zersetzlichkeit im technischen Masstab nur schwer zu handhaben. Nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung fallen alle diese Nachteile weg; darüber hinaus wird die Synthese von Mutterkorn-Peptid-Alka- loiden um eine Stufe verkürzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder starke organische Säuren, wie Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. Die Schmelzpunkte der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die im allgemeinen in der Gegend von 2000 liegen, sind mehr als Zersetzungspunkte anzusehen und können je nach der Geschwindigkeit des Aufheizens um einige Grade variieren. Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte im offenen Röhrchen auf einer Schmelzpunktsapparatur nach Tottoli.
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Beispiel I Ergotamin und Ergotaminin
Ein Gemisch von 10 ml abs. Dimethylformamid und 30ml abs. Methylenchlorid wird auf 100 abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,14 g Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Darauf wird bei 100 4,02 g hochvakuumtrockene d-Lysergsäure zugesetzt und das Gemisch 5 Minuten bei 100 gerührt. Danach werden 3,68 g 2-Amino-2-methyl-lObhydroxy-3 ,6-dioxo- octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid zugesetzt, worauf man unmittelbar anschliessend bei 100 unter Rühren 10ml abs. Pyridin innert 15 Minuten zutropft. Das Reaktions gemisch wird dann im Dunkeln zuerst t/2 Stunde bei 00, anschliessend 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 300 mol Methylenchlorid und extrahiert diese Lösung mit 250 ml 4 N wässriger Pottaschelösung. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die Methylenchloridlösung mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein braunes Rohbasengemisch anfällt, welches bei der Kristallisation aus 40 ml Methanol rohes Ergotaminin vom Smp. 225-2270 (Zers.) liefert. Die weitere Kristallisation dieses Rohkristallisats aus Methylenchlorid/Methanol liefert reines Ergotamin vom Smp. 231 (Zers.), [J = = + 3750 (c= 0,5 in Chloroform).
Die Mutterlauge der Kristallisation des Ergotaminin-Rohkristallisats wird zur Trockne abgesaugt, in wenig wasserhaltigem Aceton gelöst, angeimpft, wobei das Ergotamin in charakteristischen Kristallen auskristallisiert. Smp. 172-1750 (Zers.), [a]2O = -7,70 (c = 1 in Pyridin).
Beispiel 2 1 -Methyl-ergotamin und l-Methyl-ergotaminin
Zu einer auf --100 abgekühlten Lösung von 50 ml abs. Dimethylformamid in 150 ml abs. Methylenchlorid werden 5,95 g Ibionylchlorid innert 5 Minuten unter Rühren zugetropft und 5 Minuten weiter gerührt.
Darauf werden bei--10 14,1 g 1-Methyl-d-lysergsäure zugegeben und wiederum 5 Minuten weiter gerührt. Zur inzwischen braun gewordenen Lösung werden dann bei -10" unter Rühren innert 5 Minuten 30 ml abs.
Pyridin zugetropft, unmittelbar gefolgt von 9,2 g 2 Amino-2-methyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo- octahydrooxazolo-[3,2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazin-hydrochlorid.
Das Reaktionsgemisch wird zuerst 1/2 Stunde bei 0 , anschliessend 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 700ml Essigester und extrahiert mit 500 ml einer zwanzigprozentigen Pottaschelösung. Nach der dreimaligen Nachextraktion der Pottaschelösung mit je 700ml Essigester werden die Essigesterlösungen mit Kochsalzlösung nach- gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 500 g Aluminiumoxid, Aktivität I, chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 0,1 O/o Methanol eluiert man das 1-Methyl-ergotaminin, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol rein erhalten wird.
Smp. 219-2200 (Zers.), [o]2) = +3900 (c=0,5 in Pyridin). Mit 'Methylenchlorid und 0,2% Methanol wird das 1-Methyl-ergotamin von der Säule gewaschen und durch Kristallisation aus Methylen chlorid/Methanol gereinigt. Smp. 167-170" (Zers.), [a] = -1630 (c = 0,5 in Chloroform).
Beispiel 3 9,1 O-Dihydro-ergotamin
Man suspendiert 10,8 g (40 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf10 . Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen-5 und 00. Nach Zugabe von 40ml abs. Pyridin bei 150 unter kräftigem Rühren trägt man 7,36 g (20 mMol) 2 Amino-2-methyl-5-benzyl-lOb-hydroxy-3,6-dioxo-octa- hydrooxazolo [3,2-a] pyrrolo [2, -c] pyrazin-hydrochlo- rid ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 0 , wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300 ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200 ml Chloroform, das 50/o Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100 aus 60 ml 90 %igem wässrigem Aceton reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergotamin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100 im Hochvakuum bei 2352390 unter Zersetzung schmilzt. [ai2O -64" (c = 1, Pyridin).
Beispiel 4 9,1 O-Dihydro-ergokryptin
Man suspendiert 10,8 g (40 mMol) 9,10-Dihydroly- sergsäure in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf 100. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen -5 und 00. Nach Zugabe von 40ml abs. Pyridin bei -15 unter kräftigem Rühren trägt man 7,24 g (20 mMol) 2 Amino-2-isopropyl-5-isobutyl-1 Ob- hydroxy-3,6-dioxooctahydro-oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazin-hydro- chlorid ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 0 , wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200ml Chloroform, das 5 o/o Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 1000 aus 60 ml Aethylalkohol reines, kristallines 9,10-Dihydroergokryptin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100 im Hochvakuum bei 230--235 (Zers.) schmilzt.
[ai2O D= -41 -410 (c = 1, Pyridin).
Beispiel 5 9,1 O-Dihydro-ergocristin
Man suspendiert 10,8 g (40 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf10 . Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,72g (40 mMol) Tionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen -5 und 00. Nach Zugabe von 40 ml abs. Pyridin bei 150 unter kräftigem Rühren trägt man 7,92 g (20 mMol) 2 Amino-2-isopropyl-5-benzyl-10b- hydroxy-3,6-dioxooctahydro-oxazolo [3,2za]pyrrolo [2,1-c] pyrazin-hy- drochlorid ein und rührt den erhaltenen, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 00, wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200ml Chloroform, das 5 O/o Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen unter Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100C aus 60ml Aceton reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergocirstin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100 im Hochvakuum bei 178--180 unter Zersetzung schmilzt. [aj2O -640 (c = 1, Pyridin).
Process for the preparation of heterocyclic compounds
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I in which x¯y represents the grouping -CH = C or CH2CH, R1 is hydrogen, an alkyl group with 1 zI carbon atoms, the allyl or the benzyl group, R2 denotes an alkyl group having 14 carbon atoms and R8 denotes an alkyl group having 1 carbon atom or the benzyl group, and their acid addition salts.
According to the invention, compounds of the general formula I and their acid addition salts can be obtained by mixing a salt of a compound of the general formula II, in which R2 and Rs have the above meaning, with a compound of the general formula III, in which xy and R1 have the above meaning, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions and in the presence of an N-di (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid having 1-3 carbon atoms and a chlorinating or brominating agent and an acid-binding agent with one another, and the compounds of the general formula I thus obtained optionally then converted into their acid addition salts in a manner known per se.
The compound of general formula II is added in the form of its salts, since the compounds are unstable in their free form. Any mineral acids can be used as salt-forming acids.
In the reaction according to the invention, the action of the chlorinating or brominating agent, for. B. thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, oxalyl chloride, etc. to the N-di (lower.) Alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid having 1-3 carbon atoms, for example dimethylformamide or dimethylacetamide, an amide halide which is capable of compounds of the general formula III to activate by forming an adduct in such a way that these can be reacted directly with compounds of the general formula II to give compounds of the general formula I.
The reaction is independent of the order in which the reagents are added, since the intermediate formation of the amide halide and the reactive adduct also takes place when compounds of the general formula III are in a mixture consisting of an Ndi (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid with 1-3 carbon atoms and an inert solvent, and the halogenating agent is added subsequently. The acid-binding agent which causes the release of the base of the general formula II from its salts can also be added to the reaction mixture before or after the addition of a salt of a compound of the general formula II.
For the reaction according to the invention, for example, chlorinated hydrocarbons, such as chloroform or methylene chloride, are suitable as inert organic solvents, tert as acid-binding agents. Amines such as pyridine. The reaction can be carried out at temperatures between -10 "and +400; the reaction time is between t / 2 and 24 hours.
After the reaction has ended, the end product is isolated from the reaction solution in a manner known per se and purified.
A preferred embodiment of the process according to the invention consists in that a compound of the general formula III of a solution of the amide chloride of dimethylformamide of the formula r (CHS) 2N = CHCl] + CI, which is obtained by adding thionyl chloride to a solution of dimethylformamide in methylene chloride, added at about 0, the solution of the resulting amide chloride adduct of a compound of the general formula III with a salt of a compound of the general formula II and pyridine at -100, and the resulting reaction mixture first for t / 2 hours at 0 and then for 3 hours stirs at room temperature.
When the reaction has ended, the reaction mixture is diluted with methylene chloride, ethyl acetate or chloroform, extracted with aqueous soda solution to remove acidic constituents and washed with sodium chloride solution. The washing solutions are extracted two more times with the organic solvent, the combined organic phases are dried with sodium sulfate and the volatile constituents are removed as gently as possible in vacuo. The crude compounds of general formula I thus obtained are then isolated and purified in a manner known per se, for example by chromatography and / or by crystallization, optionally in the form of their salts. The free bases of the general formula I prepared according to the invention can, if appropriate, subsequently be converted into their acid addition salts in a manner known per se.
The advantage of the process according to the invention over the known reaction of an acid chloride hydrochloride of the lysergic acid series with a salt of the basic peptide part of the ergot alkaloids in an inert organic solvent and in the presence of an acid-binding agent is that here the production and isolation of the chloride hydrochloride of the lysergic acid Row is bypassed.
When producing the acid chloride hydrochloride of the lysergic acid series, larger excesses of pure phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride must be used, the destruction of which after the reaction causes problems. In addition, the acid chloride hydrochlorides of the lysergic acid series are difficult to handle on an industrial scale because of their extreme hygroscopicity and their other decomposability. With the method of the present application, all these disadvantages are eliminated; in addition, the synthesis of ergot peptide alkaloids is shortened by one step.
The compounds of general formula I prepared according to the invention are substances which are crystalline at room temperature and which form stable salts with strong organic or inorganic acids and crystalline salts at room temperature. Inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or strong organic acids such as tartaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, for example, can be used as acids for salt formation.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and have been corrected. The melting points of the compounds of the general formula I, which are generally in the region of 2000, are to be regarded as more than decomposition points and can vary by a few degrees depending on the rate of heating. The melting points were determined in an open tube on a Tottoli melting point apparatus.
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Example I Ergotamine and Ergotamine
A mixture of 10 ml of abs. Dimethylformamide and 30ml abs. Methylene chloride is cooled to 100 and a solution of 2.14 g of thionyl chloride in 10 ml of methylene chloride is added dropwise. Then 4.02 g of highly vacuum-dried d-lysergic acid are added at 100 and the mixture is stirred at 100 for 5 minutes. Then 3.68 g of 2-amino-2-methyl-lobhydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine hydrochloride are added, which is followed immediately by 100 with stirring 10ml abs. Pyridine is added dropwise within 15 minutes. The reaction mixture is then stirred in the dark, first for t / 2 hours at 00, then for 1 1/2 hours at room temperature.
For work-up, it is diluted with 300 mol of methylene chloride and this solution is extracted with 250 ml of 4 N aqueous Potash solution. The aqueous phase is re-extracted three times with 500 ml of methylene chloride each time, the methylene chloride solution is washed with dilute sodium chloride solution and dried with sodium sulfate, and the solvent is removed, a brown crude base mixture being obtained which, when crystallized from 40 ml of methanol, crude ergotaminine with a melting point of 225-2270 ( Decomp.) Delivers. Further crystallization of this crude crystallizate from methylene chloride / methanol gives pure ergotamine with a melting point of 231 (decomposition), [J = = + 3750 (c = 0.5 in chloroform).
The mother liquor from the crystallization of the crude ergotaminine crystals is suctioned off to dryness, dissolved in a little water-containing acetone and seeded, the ergotamine crystallizing out in characteristic crystals. 172-1750 (dec.), [A] 2O = -7.70 (c = 1 in pyridine).
Example 2 1-methyl-ergotamine and 1-methyl-ergotaminine
To a solution of 50 ml abs. Dimethylformamide in 150 ml of abs. 5.95 g of ibionyl chloride are added dropwise to methylene chloride over the course of 5 minutes while stirring, and stirring is continued for 5 minutes.
Then 14.1 g of 1-methyl-d-lysergic acid are added at - 10 and stirring is continued for another 5 minutes. 30 ml of abs are then added to the solution, which has meanwhile become brown, at -10 "with stirring within 5 minutes.
Pyridine was added dropwise, followed immediately by 9.2 g of 2-amino-2-methyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydrooxazolo- [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine hydrochloride.
The reaction mixture is stirred first for 1/2 hour at 0, then for 3 hours at room temperature. For work-up, it is diluted with 700 ml of ethyl acetate and extracted with 500 ml of a twenty percent potash solution. After the potash solution has been re-extracted three times with 700 ml of ethyl acetate each time, the ethyl acetate solutions are washed with sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on 500 g of aluminum oxide, activity I. The 1-methylergotaminine, which is obtained in pure form after crystallization from methylene chloride / methanol, is eluted with methylene chloride containing 0.1% methanol.
M.p. 219-2200 (dec.), [O] 2) = +3900 (c = 0.5 in pyridine). The 1-methyl-ergotamine is washed from the column with methylene chloride and 0.2% methanol and purified by crystallization from methylene chloride / methanol. M.p. 167-170 "(dec.), [A] = -1630 (c = 0.5 in chloroform).
Example 3 9.1 O-dihydroergotamine
10.8 g (40 mmol) of 9,10-dihydrolysergic acid are suspended in 100 ml of abs. Dimethylformamide and cools 10. 4.72 g (40 mmol) of thionyl chloride are then added dropwise over the course of 5 minutes and the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes between -5 and 00. After the addition of 40 ml of abs. Pyridine at 150, with vigorous stirring, carries 7.36 g (20 mmol) of 2-amino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octa-hydrooxazolo [3,2-a] pyrrolo [2 , -c] pyrazine hydrochloride and stir the resulting brick-red pulp for a further 100 minutes at -5 to 0, the reaction mixture turning honey-like yellow.
For work-up, it is diluted with 500 ml of chloroform, shaken with 300 ml of 2N ammonia solution and the aqueous phase is extracted 3 more times with 200 ml of chloroform which contains 50% methanol. After washing the combined organic phases with water, drying over sodium sulfate and removing the solvent in vacuo, a yellow foam is obtained which, after drying for 2 hours in a high vacuum at 100 from 60 ml of 90% aqueous acetone, is pure, crystalline 9,10-dihydro- ergotamine results, which, after drying for 2 hours at 100 in a high vacuum, melts at 2352390 with decomposition. [ai2O -64 "(c = 1, pyridine).
Example 4 9.1 O-dihydro-ergocryptine
10.8 g (40 mmol) of 9,10-dihydrolysis acid are suspended in 100 ml of abs. Dimethylformamide and cool to 100. 4.72 g (40 mmol) of thionyl chloride are then added dropwise over the course of 5 minutes and the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes between -5 and 00. After 40 ml of abs. Pyridine at -15, with vigorous stirring, carries 7.24 g (20 mmol) of 2-amino-2-isopropyl-5-isobutyl-1 Ob-hydroxy-3,6-dioxooctahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2 , 1-c] pyrazine hydrochloride and stir the resulting brick-red paste for a further 100 minutes at -5 to 0, the reaction mixture turning honey-like yellow.
For work-up, it is diluted with 500 ml of chloroform, shaken with 300 ml of 2N ammonia solution and the aqueous phase is extracted a further 3 times with 200 ml of chloroform which contains 5 o / o methanol. After washing the combined organic phases with water, drying over sodium sulfate and removing the solvent in vacuo, a yellow foam is obtained which, after drying for 2 hours in a high vacuum at 1000 from 60 ml of ethyl alcohol, gives pure, crystalline 9,10-dihydroergocryptine, which after 2 Hours of drying at 100 in a high vacuum at 230-235 (decomp.) Melts.
[ai2O D = -41-410 (c = 1, pyridine).
Example 5 9.1 O-dihydro-ergocristine
10.8 g (40 mmol) of 9,10-dihydrolysergic acid are suspended in 100 ml of abs. Dimethylformamide and cools 10. 4.72 g (40 mmol) of tionyl chloride are then added dropwise over the course of 5 minutes and the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes between -5 and 00. After the addition of 40 ml of abs. Pyridine at 150 with vigorous stirring carries 7.92 g (20 mmol) of 2-amino-2-isopropyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxooctahydro-oxazolo [3,2za] pyrrolo [2,1-c ] pyrazine hydrochloride and stir the brick-red paste obtained for a further 100 minutes at -5 to 00, the reaction mixture turning honey-like yellow.
For working up, it is diluted with 500 ml of chloroform, shaken with 300 ml of 2N ammonia solution and the aqueous phase is extracted 3 times with 200 ml of chloroform which contains 50% methanol. After washing the combined organic phases with water, drying under sodium sulfate and removing the solvent in vacuo, a yellow foam is obtained which, after drying for 2 hours in a high vacuum at 100 ° C. from 60 ml of acetone, gives pure, crystalline 9,10-dihydro-ergocirstin, which after 2 hours drying at 100 in a high vacuum at 178-180 melts with decomposition. [aj2O -640 (c = 1, pyridine).