Sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy- itwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ- ~ / / rym xv oznacza grupe —CH,—HC lub —CH=C , \ \ Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik allilowy lub benzylowy, a —NH—A oznacza cykliczna grupe polipeptydowa typu grup polipep- tydowych wystepujacych w alkaloidach sporyszu.Nowy sposób polega na reakcji soli zwiazku o wzorze ogólnym 2, w iktóryni —NH—A ma wy¬ zej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogól- -—- \ / nym 3, w którym zxy oznacza grupe CH—CH=C , \ / \ / C=CH—C H, lub CH—CH2—CH, a R, ma wy- / \ / \ zej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicz¬ nym obojetnym w warunkach reakcji, w obecnosci l«J-idwupodstawionego nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi amidu alifatycznego kwasu monokanboksylowe- £o 1—3 atomach wegla i srodka chlorujacego lub /bromujacego, oraz srodka wiazacego kwas.Korzystnie postepuje sie tak, ze jako zwiazek o wzorze 3 wprowadza sie do reakcji mieszanine kwasów 1-Ri-lizertgowych, l-Rl-izolizergowych, 1- -R1-6-metylo-A8»9-'ergoleno-8Hkarboksylowych o do¬ wolnym skladzie. Jako zwiazek o wzorze ogólnym 3 niozna na przyklad wprowadzic mieszanine kwasów lizergowego, izolizergowego i 6^metylo-A8»9-ergole- no-8-karbpksylowego otrzymana przy saprofitycznej hodowli szczepu grzyba NRRL 3080 gatunku Cla- viceps paspali Stevens et Hall. Zwiazek o wzorze 2 wprowadza sie w postaci soli, poniewaz zwiazki te 5 w wolnej postaci sa nietrwale.Jako kwas tworzacy isól korzystnie stosuje sie kwas solny, chociaz mozna stosowac i inne kwasy mineralne.W reakcji wedlug wynalazku, w wyniku oddzia- 10 lywania srodka chlorowcujacego na N-dwupodsta- wiony nizszymi rodnikami alkilowymi amid alifa¬ tycznego (kwasu monokanboksylowego tworzy sie posrednio halogenek amidu, który zdolny jest do aktywowania zwiazków o wzorze 3 w wyniku utwo- 15 rzenia adduktu. Wymieniona reakcja aktywowania jest niezalezna od kolejnosci wprowadzania rea¬ gentów, poniewaz posrednie tworzenie sie halogen¬ ku amidu i reaktywnego adduktu nastepuje rów¬ niez wtedy, gdy wprowadza sie zwiazki o wzorze 3 20 w mieszaninie (Skladajacej sie z N-dwupodstawio- nego rodnikami alkilowymi amidu alifatycznego kwasu karbaksylowego o 1—3 atomach wegla i obo¬ jetnego rozpuszczalnika i nastepnie wprowadza sie srodek chlorowcujacy. Jako srodki chlorowcujace 25 istosuje sie np. chlorek tionylu, fosgen, tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, chlorek okcsalilu itp.Równiez i srodek wiazacy kwasy powodujacy uwolnienie zasady o wzorze 2 z jej soli mnozna wprowadzic do mieszaniny reakcyjnej przed lub 30 po wprowadzeniu soli zwiazku o wzorze ogólnym 2. 80 60180 601 3 W reakcji wedlug wynalazku jako obojetne roz¬ puszczalniki organiczne stosuje isie na przyklad: acetonitryl, chloroform, chlorek metylenu lub nad¬ miar dwumetyloformamidu, a jako .srodki wiazace kwasy trzeciorzedowe aminy, np. pirydyne.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od —10°C do +20°C, w ciagu 1/2—24 godzin. Po za¬ konczeniu reakcji produkt koncowy wydziela sie w znany sposób z cieczy poreakcyjnej i oczyszcza.Korzystny stosunek ilosciowy zwiazków wyjscio¬ wych, to jest zwiazków o wzorze ogólnym 2 i zwiazków o wzorze ogólnym 3, wynosi 1,5—2 mo¬ li zwiazku o wzorze ogólnym 3 na 1 mol zwiazku o,.wzorze ogólnym 2, w postaci ich soli. Po za¬ konczeniu reakcji riiieszanine reakcyjna przerabia sie w znany sposób.r Zaleta sposobu wedlug wynalazku, w porównaniu ze zftaina reakcja chlorowodorku chlorku kwasu szeregu, kwasu lizergowego z sola zasadowej czesci peptydowej alkaloidów sporyszu w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym w obecnosci srodka wia¬ zacego kwasy, polega na wyeliminowaniu etapów wytwarzania i wydzielania chlorowodorku chlorku kwasu szeregu kwasu lizergowego.Przy wytwarzaniu chlorowodorku chlorku kwa¬ su szeregu kwasu lizergowego nalezy stosowac wiekszy nadmiar czystego trójchlorku fosforu i pie- ciochlorku fosforu, co stwarza problem ich unie¬ szkodliwiania po zakonczeniu reakcji. Ponadto bar¬ dzo trudne sa operacje z chlorowodorkami chlor¬ ków kwasów szeregu kwasu lizergowego ze wzgle¬ du na ich nadzwyczajna higroskopijnosc oraz nie- trwalosc. Sposób wedlug wynalazku eliminuje wszystkie wymienione wady i ponadto skraca syn¬ teze alkaloidów sporyszu o jeden etap. Szczególnie korzystne jest stosowanie zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 3 w postaci mieszaniny kwasu lizergowego, izolizergowego i 6nmetylo-A8»9-ergole- no-karboksylowego. Mieszanine te mozna otrzymac bezposrednio przez hodowle saprofityczna szczepu grzylba NRRL 3080 gatunku Clavioeps paspali Ste- vens et Hall. Z wyzej podanych danych wynika, ze sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarzanie wysokoaktywnych farmakologicznie zwiazków o wzorze ogólnym 1, np. alkaloidów grupy ergota¬ miny i ergotoksyny z substancji latwiej dostepnych technicznie i znacznie tanszych od substancji stoso¬ wanych w znanym stanie techniki. Daje to w wy¬ niku znaczne obnizenie kosztów wytwarzania pro¬ duktów wedlug wynalazku.W nizej podanych przykladach, które objasniaja sposób wedlug wynalazku, lecz go nie ograniczaja, temperatura podana jest w stopniach Celsjusza i jest korygowana.Przyklad I. Ergotamina i ergotaminina. Do 40 ml ochlodzonego do temperatury —10°C abso¬ lutnego dwumetyloformamidu wkrapla sie w cia¬ gu 5 minut przy silnym mieszaniu roztwór 3,18 g (25 m imoli) chlorku oksalilu w 20 ml absolutnego acetonitrylu i miesza isie otrzymana breje krysta¬ liczna w podanej temperaturze w ciagu 10 minut.Nastepnie wprowadza sie 5,36 g (20 m moli) bez¬ wodnej mieszaniny skladajacej sie z 40% kwasu 6-metylo-A8»9-ergoleno-8Hkarboksylowego, 40% kwa¬ su lizergowego i 20% kwasu izolizergowego i otrzy- 4 imana ciemno-brazowa zawiesine miesza sie jeszcze w temperaturze okolo —10°C w ciagu 5 minut, po czym przy dobrym chlodzeniu doprowadza sie 40 ml absolutnej pirydyny, tak iby temperatura nie przekroczyla —10°C. Na koncu wprowadza sie za¬ wiesine 3,68 g (10 im móM) chlorowodorku (2R, 5S, 1OaS, 1ObS)-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-lOb-hyd- roksy-2-metylo-oktahydro-8H-oksazolo-[3,2-a] - piro- lo-[2,l-c]-pirazyny w 40 ml absolutnego dwumetylo- formamadu i miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze od —10°C do 0°C w ciagu 2 godzin.W obróbce koncowej rozciencza sie 500 ml chlor¬ ku metylenu, wytrzasa sie dobrze z 200 ml 2n roz¬ tworu weglanu sodu. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 300 ml chlorku metylenu. Po osu¬ szeniu polaczonych roztworów organicznych nad siarczanem isodu i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem resztki pirydyny usu¬ wa sie przez dodanie 2X200 ml toluenu i nastepnie destylacje. Pozostalosc otrzymana w postaci proszku o barwie jasnej ochry krystalizuje sie z 50 ml me¬ tanolu i otrzymuje sie czysta krystaliczna ergota- minine o temperaturze topnienia 236—237°C (roz¬ klad); (a)a°D= +375° (c = 0,5 w chloroformie). Lug 'macierzysty zateza sie do sucha, pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie skladajacej sie z 40 ml metanolu i 7 ml lodowatego kwasu octowego i wy- krystalizowuje sie ergotamine w postaci trudno- rozpuszczalnego siarczanu przez dodanie 0,25 g kwa¬ su siarkowego w malej ilosci metanolu. Po 2 go¬ dzinnym staniu w lodówce otrzymuje sie jako osad brazowe krysztaly o temperaturze topnienia 201— 203°C, z którego przez wytrzasanie z 5% wodnym roztworem amoniaku i chloroformem, osuszenie nad siarczanem sodu i weglem aktywnym, traktowanie teoretyczna iloscia kwasu d-winowego w metanolu i nastepnie zatezenie otrzymuje sie bezposrednio prawie bialy winian ergotaminy bez dodatkowego oczyszczania.L/ug macierzysty po krystalizacji siarczanu ergo¬ taminy zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i w sposób podany wyzej przerabia sie na zasade.Przez chromatografie na 30-krotnej ilosci tlenku glinowego o aktywnosci I i nastepnie eluowanie chlorkiem metylenu otrzymuje sie dodatkowa ilosc czystej ergotaminy,. a przez nastepne eluowanie chlorkiem metylenu zawierajacym 0,5% metanolu dodatkowa ilosc ergotaminy. Ergotaminine mozna przeprowadzic w siarczan ergotaminy przez roz¬ puszczenie w podwójnej ilosci lodowatego kwasu octowego i traktowanie teoretyczna iloscia kwasu siarkowego w dziesieciokrotnej ilosci metanolu i pozostawienie w temperaturze pokojowej, a tym samym zwiekszyc wydajnosc czystego winianu er¬ gotaminy.Przyklad II. Ergostyna. Wedlug przykladu I 'wytwarza sie ergostyne przez reakcje 3,18 g (25 m moli) chlorku oksalilu, 5,36 g (20 m moli) bezwod¬ nej mieszaniny iskladajacej sie z 40% kwasu 6-me- tylo-A8»9-ergoleno-8-karboksylowego, 40% kwasu li¬ zergowego i 20% kwasu izolizergowego, oraz 5,56 g (10 m moli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- -amino-2-etylo-5-ibenzylo-3,6^dwuketo-1Ob-hydroksy- 6ktahydiro-8H-0!ksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c] - pirazy- ny w postaci polaczenia z 2 czastkami dioksanu. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 601 5 Przyklad III. Ergokrystyna. Wedlug przy¬ kladu I wytwarza sie ergokrystyne przez reakcje 3,18 g (25 ni imoli) chlorku oksalilu, 5,36 g (20 m moli) bezwodnej mieszaniny skladajacej sie z 40% kwasu 6-nietylo-A8.9-ergoleno-8Hkarbokisylowego, 40% kwasu lizergowego i 20% kwasu izolizergowego oraz 4,7 g (10 m moli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 1ObS)-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-1Ob-hydroksy- -2-izopropylooktahydro-8H-oksazelo-[3,2-a] - pirolo- -[2,1-ej -pirazymy w postaci polaczenia z 1 czastecz¬ ka dwumetyloformaniidu.Przyklad IV. Ergowalina. Wedlug przykla¬ du I wytwarza isie ergowaline przez reakcje 3,18 g (25 m moli) chlorku oksalilu, 5,36 g (20 m moli) bezwodnej mieszaniny skladajacej sie z 40% kwa¬ su 6-metylo-A8»9-ergoleno-8-kanbokisylowego, 40% kwasu lizergowego i 20% kwasu izolizergowego, oraz 3,2 g (10 m moli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-metylo-5-izopropylo -lOb-hydroksy- -3,6-dwuketo-oktahydro-8H-oksazolo-[3,2-a] - pirolo- -[2,1-c] -pirazyny.W sposób analogiczny jak w przykladach I—IV mozna wytworzyc ergokornine, ergokryptyne i er- gonine.Przyklad V. Ergotamina i ergotaminina. Mie¬ szanine 10 ml absolutnego dwumetyloformamidu i 30 ml absolutnego chlorku metylenu chlodzi sie do temperatury —10°C i wikrapla sie do niej roz¬ twór 2,14 g chlorku tionylu w 10 ml chlorku mety¬ lenu. Nastepnie dodaje sie w temperaturze —10°C 4,02 g wysuszonego w wysokiej prózni kwasu d- -lizergowego i otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu 5 minut. Nastepnie dodaje sie 3,68 g chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-amino-2nmetylo-5-oenzylo-10b - hydroksy - 3,6- -dwuketo-oktahydro-8H-oksazolo- [3,2-a] - pirolo - [2, lHcjnpirazyny, po czym bezposrednio wkrapla sie w ciagu 15 minut, w temperaturze —10°C, przy mieszaniu, 10 ml absolutnej pirydyny. Mieszanine, reakcyjna miesza sie w ciemnosci najpierw w cia¬ gu 1/2 godziny w temperaturze 0°C? nastepnie w ciagu l1/* godziny w temperaturze pokojowej.W koncowej obróbce rozciencza sie 500 ml chlorku metylenu i roztwór ten ekstrahuje sie 250 ml 4n roztworu wodnego weglanu potasu. Warstwe wod¬ na ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu porcjami po 500 ml, roztwór w ichlorku metylenu przemywa sie rozcienczonym roztworem soli ku¬ chennej, osusza sie siarczanem sodu i usuwa sie rozpuszczalnik, przy czym otrzymuje sie brazowa mieszanine surowych zasad, z której otrzymuje sie przez krystalizacje z 40 ml metanolu surowa ergo- taminine o temperaturze topnienia 225—227^ (roz¬ klad). W wyniku dalszej krystalizacji surowego produktu krystalicznego z mieszaniny chlorek me¬ tylenu/metanol otrzymuje sie czysta ergotaminine o temperaturze topnienia 231 °C (rozklad), (a)20D= = +375° (c = 0,5 w chloroformie). Lug macierzy¬ sty otrzymany po krystalizacji surowej krystalicz¬ nej ergotamkiiny zateza sie do sucha, rozpuszcza w imalej ilosci acetonu zawierajacego wode i za¬ szczepia sie, wykrystalizowuje ergotamine w po¬ staci charakterystycznych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 172—175°C (rozklad), (a)20D= —7,7° (c = 1 w pirydynie). 6 Przyklad VI. 1-Metyloergotamina i 1-mety- loergotaminina. Do ochlodzonego do temperatury —10°C roztworu 50 ml absolutnego dwumetylofor¬ mamidu w 150 ml absolutnego chlorku metylenu 5 wkrapla sie w ciagu 5 minut 5,95 g chlorku tiony^ lu i miesza sie jeszcze w ciagu 5 minut. Nastepnie wprowadza sie w temperaturze —10°C 14,1 g kwa¬ su 1-metylo-d-lizergowego i ponownie miesza sie w ciagu 5 minut. Do roztworu o barwie brazowej, 10 wkrapla sie nastepnie-w ciagu 5 iminut, przy mie¬ szaniu, w temperaturze —10°C, 30 ml absolutnej pirydyny i bezposrednio po tym wprowadza sie 9,2 g chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2- -metylo-5-ibenzylo-10b-hydroksy - 3,6 - dwuketo-okta- 15 hydro-8H-oksazolo-,[3,2-a] - pirolo - [2,1-c] - pirazyny.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu Vi godziny w temperaturze 0°C, nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza sie 700 ml octanu etylu i ekstrahuje sie 500 ml 20% 20 roztworu weglanu potasu. Po trzykrotnej ekstrak¬ cji roztworu weglanu potasu octanem etylu porcja¬ mi po 700 ml, wyciagi w octanie etylu przemywa isie roztworem soli kuchennej, osusza sie nad siar¬ czanem sodu i rozpuszczalnik usuwa sie pod 25 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na 500 g tlenku gdinowego o aktywnos¬ ci I. Chlorkiem metylenu zawierajacym 0,1% me¬ tanolu eluuje sie 1-metyloergotaminine, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorek nietyle- /nu/metanol otrzymuje sie w postaci czystej. Tem¬ peratura topnienia 219—220°C (rozklad), (a)20D= = +390° (c = 0,5 w pirydynie). Nastepnie za po¬ moca chlorku metylenu zawierajacego 0,2% meta¬ nolu wymywa sie z kolumny 1-metyloergotaniine _ i oczyszcza sie ja przez krystalizacje z mieszaniny chlorek metylenu/metanol. Temperatura topnienia 167^170° (rozklad), (a)2oD= ^163°C (c = 0,5 w chlo¬ roformie).Przyklad VII. 9,10-Dwuhydroergotamina. 40 10,8 g (40 m moli) kwasu 9,10-dwuhydrolizergowe- go rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego dwumety¬ loformamidu i chlodzi sie do temperatury —40°C.Nastepnie wkrapla sie w ciagu 5 minut 4,72 g (40 im moli) chlorku tionylu i mieszanine reakcyj- 45 na miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze od —5° do 0°C. Po dodaniu 40 ml abso¬ lutnej pirydyny w temperaturze —15°C, przy sil¬ nym mieszaniu, wprowadza sie 7,36 g (20 m moli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-me- 50 tylo-5-benzylo-l 0b-hydroksy-3,6-dwuketo-oktahydro- -8H-oksazolo-(3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyny i otrzy¬ mana ceglasto-czerwona breje miesza sie jeszcze w ciagu 100 minut w temperaturze od —5°C do 0°C, przy czym mieszanina staje sie miodowo-zólta, roz- 55 ciencza sie 500 ml chloroformu, wytrzasa sie z 300 ml 2n roztworu amoniaku i faze wodna ekstra¬ huje sie 3-krotnie 200 ml chloroformu zawieraja¬ cego 5% metanolu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, 60 usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje sie zólta pianke, z której po wysuszeniu w wysokiej prózni w temperaturze 100°C i krystalizacji z 60 ml 90%-wego wodnego roztworu acetonu otrzymuje sie czysta krystaliczna 65 9,10-dwuhydroergotamine. Zwiazek ten po wysu- )80 601 i i i < IS t i 4 1 E ( a 1 6 s szeniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C w wysokiej [prózni topi sie z rozkladem w tempera¬ turze 235—<239°C, (a)^^—64° (c = 1, pirydyna).Przyklad VIII, 9,10-Dwuhydroergokryptyna, 10,8 g (40 m moli) kwasu 9,10-dwuhyd'rolizergowe- go rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego dwumely- lofonmamidu i chlodzi sie do temperatury —40°C.Nastepnie wtkrapla sie w ciagu 5 minut 4,72 g (40 m moli) chlorku tionylu i mieszanine reakcyjna mi«s- sza jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze od —5*C do 0°C. Po dodaniu 40 ml absolutnej pirydyn ny w temperaturze —13°C, przy silnym mieszaniu, wprowadza sie 7,24 g (20 m moli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)'2-aminO'2-izopropylo-5-izobu- tylO'10b^ydr<)(k3y-3,6^wulketo*oktahydro-8H - oksa- zolo-[3,2-a]-pirolo-[24-c]Hpirazyny i otrzymana ce- gla»to-cz3rwona breje miesza sie jeszcze w ciagu 100 minut w temperaturze od —5PC do 0°C, przy czyni mieszanina reakcyjna staje sie miodowo-zól- ta, rozciencza sie 300 ml chloroformu, wytrzasa sie z 300 ml Zn roztworu amoniaku i warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 200 ml chloroformu za¬ wierajacego 5% metanolu. Po przemyciu woda po- laczonych warstw organicznych, osuszeniu nad siar¬ czanem sodu 1 usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnd«ni&m otrzymuje sie zólta pian¬ ke, z której po suszeniu w ciagu 2 godzin w wy¬ sokiej prózni w temperaturze 100°C i przekrysrta- lizowaniu z 60 ml alkoholu etylowego otrzymuje sie czysta krystaliczna 9,10'dwuhydroergokryptyne, Zwiazek ten po wysuszeniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C w wysokiej prózni topi sie w temperaturze 230—235qC (rozklad), (a)*°D= —41° (c *= 1, pirydyna).Przyklad IX. 9,10-Dwuhydroergokrystyna. 10,8 g (40 m moli) kwasu 9y10^dwiuhydrolizergowe- go rozpuszcza sie w 100 iml absolutnego dwumety- loformamidu i chlodzi sie do temperatury —10°C, nastepnie wkrapla sie w ciagu 5 minut 4,72 g 40 m moli) chlorku tionylu i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie jeszcze w ciajgu 30 minut w temperaturze od —5° do 0°C, Po dodaniu 40 ml absolutnej piry¬ dyny w temperaturze ^15°C przy silnym miesza¬ niu, wprowadza sie 7,96 g (20 m moli) chlorowo¬ dorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-izopropylo- -5-benzylo-10b-hydrolksy-3,6-dwuketo - oktahydro- -8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyny, otrzy¬ mana oeglasto-czerwona breje miesza sie jeszcze w ciagu 100 minut w temperaturze od —5°C do 0PC, przy czym mieszanina reakcyjna staje sie mio- dowo-zólta, rozciencza sie 500 ml chloroformu, wy¬ trzasa sie z 300 ml 2n roztworu amoniaku i war¬ stwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 200 ml chlo¬ roformu zawierajacego 5% metanolu. Po przemyciu woda polaczonych warstw organicznych, osuszeniu nad siarczanem sodu i usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie zólta pianke, z której po wysuszeniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C w wysokiej prózni i prze- jkrystalizowaniu z 60 ml acetonu otrzymuje sie czy sta krystaliczna 9,10-dwuhydroergokrystyne. Zwia¬ zek po wysuszeniu w ciagu 2 godzin w tempera- 95 40 45 50 55 3 turze 100°C w wysokiej prózni topi sie w tempe¬ raturze 178—180°C z rozkladem, (a)2«D= —64° (c =1, pirydyna). PL