PL83620B1

PL83620B1 -

Info

Publication number: PL83620B1
Application number: PL1970141454A
Authority: PL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-19
Publication date: 1975-12-31
Also published as: CA947292A; CS163213B2; BE752197A; ES387714A1; DK129454B; ES380883A1; CH517099A; DE2029447A1; FR2052994A1; GB1309283A; IL34747A0; NL7008409A; ZA704193B; SU417944A3; US3681355A; IL34747A; DK129454C; NO128995B; AT317447B; FR2052994B1

Description

Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych pochodnych ergopeptyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, oraz ich soli z kwasami.Wedlug wynalazku otrzymuje sie a) zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami, gdy zwiazek o wzorze 2 w postaci jego soli, np. chlorowodorek /2R, 5S, lOaS, 10bS/ -2-amino-3,6- -dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-/|propylo-l/- -osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2a]pirolo[2,l-c]pirazyny kondensuje sie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, wzglednie w mieszaninie rozpusz¬ czalników, w obecnosci zasadowego srodka konden- sujacego z reaktywnymi, funkcjonalnymi pochod¬ nymi kwasów o ogólnym wzorze 3, w którym R^ ma znaczenie wyzej podane, i tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami, lub b) otrzymuje sie zwiazek o wzorze la, gdy zwiazek o wzorze Ib poddaje sie metylowaniu w obecnosci mocnej za¬ sady i w obojetnym w warunkach reakcji rozpusz¬ czalniku, wzglednie w mieszaninie rozpuszczalników i tak otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeprowadza sie w jego sole addycyjne z kwasami.Jako zdolne do reakcji funkcjonalne pochodne kwasowe o ogólnym wzorze 3 w kondensacji we¬ dlug a) mozna stosowac mieszane bezwodniki z kwasem trójfluorooctowym lub z kwasem siarko¬ wym, chlorowodorki chlorków kwasowych lub azydki. Mozna równiez stosowac produkt addycji 30 chlorowcoimidu amidu kwasu karboksylowego dwupodstawionego przy azocie nizszymi rodnikami alkilowymi, jak np. dwumetyloformamid lub dwu- metyloacetamid.Zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w postaci jego soli. Jako kwas tworzacy sól stosuje sie zwlaszcza kwas solny, jednakze wchodza w rachube równiez inne kwasy mineralne.Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu trójfluorooctowego w obecnosci kwasu trój- fluorooctowego, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze —20 do —10°C w ten sposób o- trzymane mieszane bezwodniki kwasu trójfluoro¬ octowego i zwiazków o ogólnym wzorze 3 pod¬ daje sie reakcji w temperaturze —20 do —10° ze zwiazkiem o wzorze 2 w postaci jego soli, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obecnosci III-rzed. zasad organicznych, takich jak pirydyna i jej homologi, po czym mieszaninie reakcyjnej pozwala sie jeszcze przez krótki czas reagowac w temperaturze okolo —10 do 0°.Korzystnie postepuje sie równiez tak, ze zwiazki o ogólnym wzorze 3 stosuje sie w mieszaninie, któ¬ ra na przyklad obok kwasu lizergowego lub kwasu 1-metylolizergowego zawiera kwas izolizergowy, wzglednie kwas 1-metyloizolizergowy i kwas 6-me- tylo-A8'9-ergoleno-8-karboksylowy, wzglednie kwas 83 6203 83 620 4 l-metylo-6-metylo-A8,,-ergoleno-8-karboksylowy.Mieszanine kwasu lizergowego, izolizergowego i O-metylo-A^-ergoleno-S-karboksylowego mozna otrzymywac bezposrednio przez saprofityczna ho-. dowle grzyba szczepu NRRL 3080 gatunku Claviceps paspali Stevens et Hall. Mieszanine te mozna su¬ szyc przez ogrzewanie pod obnizonym cisnieniem do temperatury 150°C i stosuje sie ja zwlaszcza w postaci wysuszonej.Przy wytwarzaniu mieszanych bezwodników zwiazków o ogólnym wzorze 3 z kwasem trójflu- orooctowym stosunek produktów wyjsciowych do¬ biera sie tak, aby na 1 mol wysuszonych zwiazków o ogólnym wzorze 3 przypadalo 1—1,4 mola bez- wodnikft-^fwasn tTCJfluorooctowego i 2 mole kwasu trójfluorooctowego. | Jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik organiczny lub mieszanine rozpuszczalników organicznych stosuje sie np. ace- tonitryl, dwumetylo^ormamid, dwumetyloacetamid, nitryl icwastf própionowego, N-metylopirolidon, chlorek metylenu lub ich mieszaniny.Kolejnosc dodawania reagentów dla wytwarzania mieszanych bezwodników mozna zmieniac. Tak np. zwiazki o ogólnym wzorze 3 w postaci bezwodnej zawiesza sie w jednym z wyzej wymienionych roz¬ puszczalników organicznych i rozpuszcza przez do¬ datek 1—5 moli, zwlaszcza okolo 2 moli kwasu trójfluorooctowego, po czym wprowadza sie 1,2 moli bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, albo tez obydwa reagenty wkrapla sie równoczesnie do za¬ wiesiny zwiazków o ogólnym wzorze 3 w obojet¬ nym rozpuszczalniku. Ponadto mozna zmienic ko¬ lejnosc dodawania kwasu trójfluorooctowego i bez¬ wodnika kwasu trójfluorooctowego.Poniewaz tak otrzymane mieszane bezwodniki zwiazków o ogólnym wzorze 3 z kwasem trójfluoro- octowym latwo sie rozkladaja, poddaje sie je w postaci roztworu bezposrednio dalszej przeróbce.Do znajdujacych sie w roztworze mieszanych bezwodników wprowadza sie natychmiast zwiazek o wzorze 2 w postaci jego soli, np. jako chlorowo¬ dorek. Przez dodanie znaczniejszego nadmiaru Ill-rzed. zasady organicznej w temperaturze —20 do—10° zostaje uwolniona zasada o wzorze 2, któ¬ ra spontanicznie reaguje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3. Kolejnosc dodawania zasady i zwiazku o wzorze 2 w postaci jego soli mozna zmieniac do¬ wolnie.Wedlug dalszego sposobu wykonania stosuje sie mieszane bezwodniki kwasowe o ogólnym wzorze 3 z kwasem siarkowym i przeprowadza kondensa¬ cje ze zwiazkiem o wzorze 2 w postaci jego soli w obecnosci Ill-rzed. zasady organicznej w tem¬ peraturze —10 do 0° w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak dwumetylofor- mamid.Wedlug dalszego sposobu wykonania stosuje sie chlorowodorek chlorków kwasowych o ogólnym wzorze 3 i przeprowadza kondensacje ze zwiazkiem o wzorze 2 w postaci jego soli w obecnosci Ill-rzed. zasady organicznej lub slabej zasady nieorganicz¬ nej w temperaturze —10 do 0° w obojetnym w wa¬ runkach przebiegu reakcji rozpuszczalniku.Wedlug dalszego sposobu wykonania stosuje sie azydki kwasów o ogólnym wzorze 3 i przeprowa¬ dza kondensacje ze zwiazkiem o wzorze 2 w posta¬ ci jego soli, w obecnosci Ill-rzed. zasady organicz¬ nej w temperaturze od okolo 0° do temperatury pokojowej w obojetnym w warunkach reakcji roz- 5 puszczalniku.Wedlug dalszego sposobu wykonania, zwiazek o wzorze 2 w postaci soli poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecnosci dwupod$tawionego przy azocie nizszymi rodnikami alkilowymi amidu alifatycznego kwasu monokar- boksylowego oraz srodka chlorujacego i bromujace¬ go oraz czynnika wiazacego kwasy.Zwiazek o wzorze la mozna równiez otrzymac przez metylowanie zwiazku o wzorze Ib w obec¬ nosci zasadowego srodka kondensujacego, np. al¬ koholanów metali alkalicznych lub amidków metali alkalicznych, po czym tak otrzymany produkt me- tylowania przeprowadza sie ewentualnie w jego sole addycyjne z kwasami.Metylowanie wedlug wynalazku prowadzi sie ko¬ rzystnie tak, ze do roztworu nizszego alkoholu ali¬ fatycznego, takiego jak etanol, w cieklym amonia¬ ku, dodaje sie porcjami metaliczny sód lub potas i czeka do chwili odbarwienia sie roztworu. Do tak otrzymanego roztworu alkoholanu metalu w tem¬ peraturze okolo —40° dokladnie mieszajac dodaje sie zwiazek o wzorze Ib i po jego rozpuszczeniu sie zadaje jodkiem metylu, odparowuje amoniak pod próznia i pozostalosc rozdziela pomiedzy wodny roztwór weglanu metalu alkalicznego i chlorek me¬ tylenu, po czym faze organiczna przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa chlo¬ rek metylenu. W reakcji tej na 1 mol zwiazku o wzorze Ib stosuje sie korzystnie okolo 5 moli alko¬ holanu metalu alkalicznego i prawie taki sam ilos¬ ciowo nadmiar jodku metylu.Nowe heterocykliczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 wplywaja na dzialanie hormonu mlekopednego (prolaktyny) hamujac jego dzialanie wzglednie je przyspieszajac bez wykazywania istotnego wplywu na uklad krazenia obwodowego lub centralnego.Dzieki specyficznemu oddzialywaniu tych zwiaz¬ ków na wydzielanie prolaktyny mozna je stosowac do regulacji Gub kontroli) produkcji mleka u wiekszych lub z ekonomicznego punktu widzenia wazniejszych ssaków oraz regulacji innych, uzalez¬ nionych od prolaktyny procesów natury fizjologicz¬ nej i patologicznej. Hamowanie prolaktyny przez ergonorkornine przejawia sie przy wstrzymywaniu laktacji u królików. Pobudzajace oddzialywanie przez 1-metylo-ergonorkomine na prolaktyne mozna stwierdzic u szczurów. Dla -powyzszych od¬ dzialywan nalezy stosowac dawkowanie 0,1—3 mg/kg.Dzienna dawka zwiazków o ogólnym wzorze 1 dla wiekszych ssaków powinna wynosic 1—15 mg.Nowe zwiazki mozna stosowac jako srodki lecz¬ nicze jako takie lub w postaci leku odpowiedniego do dawkowania doustnego, dojelitowego lub poza¬ jelitowego.W nastepujacych przykladach wyjasniajacych prowadzenie sposobu wedlug wynalazku, które jed¬ nakze w zadnym wypadku nie ograniczaja zakresu 19 M 30 ss 45 50 55 605 83 620 6 wynalazku, dane dotyczace temperatur wystepuja w stopniach Celsjusza i sa hlekoryUowane;; . ; £: Zwiazkom: o ogólnym wzorze l nadano nazwy zwyczajowe przez analogie do nazw innych, zna^ nych juz alkaloidów sporyszu, albo ich oznaczenie Wywodzi sie z podstawowej budowy o wzorze 4. zwiazek o wzorze 4 powinien byc oznaczony" jako ergopeptyna. Przy zwiazkach o ogólnym wzorze 1, w których Rt oznacza rodnik metylowy, nazwe zwiazku poprzedza przedrostek"1-metylo".Przyklad I. Ergonorkomina/2'0-izopropylo- -5'a-n^propyloergopeptyna. 2,68 g (10 mmoli) bezwodnej mieszaniny skladaja¬ cej sie z 40% kwasu d-lizergowego, 40% kwasu 6- -metylo-A8,^ergoleno-8-kaxlboksylowego i 20% kwasu izolizergowego rozpuszcza sie w 25 ml abso¬ lutnego dwumetylotformamidu z dodatkiem 2,28 g (20 mmoli) kwasu trójfluorooctowego i mieszajac obniza sie temperature do—10°. W tej temperatu¬ rze wkrapla sie w ciagu "5 minut mieszanine skla¬ dajaca sie z 2;S2 g (12 mmoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 12 ml absolutnego acetohi- trylu i miesza roztwór jeszcze w ciagu 10 minut.Nastepnie wprowadza sie podczas silnego chlo¬ dzenia 1,73 g (5 mmoli) chlorowodorku 72R, 5S, lOaS, lQbS/-2-amino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2- -izopropylo-L-/propylo-l/-osmiowodoro-8H-oksazo- loi3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny i 12 ml pirydyny i mieszanine reakcyjna miesza sie dalej W ciagu 1 godziny w temperaturze —10° do 0°. Nastepnie rozciencza sie 200 ml chlorku metylenu i wytrzasa z 100 ml 2n roztworu weglanu sodowego. Faze wod¬ na poddaje sie jeszcze trzykrotnej dodatkowej ek¬ strakcji, kazdorazowo po 100 ml chlorku metylenu.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca octanu etylu. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie ergonorkornine. Tem¬ peratura topnienia 175^177°, [a]Da°=— 75° (c^l,5 pirydyna).Przyklad II. Ergonorkornina/2'P-izopropylo- -5'a^n-propyloergopeptyna. 37,2 g (115 mmoli) chlorowodorku chlorku kwa¬ su d-lizergowego i 20,8 g i(60 mmoli) chlorowodorku /2R,5S,10aS,10bS/-2-amino-3,6-dwuketo-lOb-hydrok- sy-2--izoprQpylo-5-propyldrOSmiowQdoro-8H-oksazo- lo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny zawiesza sie w 300 ml dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze —10°. W ciagu 15 minut dolewa sie kroplami 11,5 ml bezwodnej pirydyny, przy czym zawiesina prze¬ chodzi stopniowo do roztworu. Miesza sie jeszcze w ciagu 90 minut w temperaturze 25°.Po dodaniu 00 ml 4n- roztworu weglanu sodo¬ wego odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30° do sucha, rozpuszcza sie pozo¬ stalosc w 1000 ml mieszaniny chlorek metylenu/me¬ tanol (8:2) i 200 nil 4n- roztworu weglanu sodowe¬ go i rozdziela fazy. Faze organiczna przemywa sie 3-krotnie 200 ml 4n-roztworu weglanu sodowego, polaczone fazy Wodne ekstrahuje sie 4-krotnie 500 ml mieszaniny chlorek metylenu/metanol (8:2), po¬ laczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i weglem kostnym i zateza do sucha.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym ^a pomoca octanu etylu. Po przekrysfalizoS waniu z octanu etylu otrzymuje sie ergpnorkorni^ he. < Temperatura topnienia 17&—177Q, [a^*0=^75° (c—1,5 pirydyna). ¦«: \.: ; ;o 5 -.Przy kla d Iii; 1-metyla^ergonofkóraina/1- ^metylOT^rizóp^ Do roztworu zawierajacego 0,49 g sodu metalicz¬ nego w 100 ml cieklego?amonteku! wkrapla-.sie w ciagu 20 minut mieszajac roztwór 2 ml^absolutnego 10 etanolu w 2,5 ml absolutnego Bteru, przy czym roz¬ twór poczatkowo ciemnoniebieski odbarwia; sie;, na¬ stepnie wprowadza sie .'1,31. g suchej ergonorkorai- ny, miesza dalej w ciagu 5 minut az do jej calkom witego rozpuszczenia i w temperaturze —40° wpro^ !5 wadza sie kroplami w ciagu 5 minut 1,65 g jodku metylu w 2 ml absolutnego eteru. Po V2-godzinnym mieszaniu przy zachowaniu tej samej temperatury, klarowny roztwór ogrzewa sie ostroznie i odsysa amoniak pod czesciowa próznia. Zólta pozostalosc 20 rozpuszcza sie w mieszaninie skladajacej sie z 50 ml chlorku metylenu i 50 ml stezonego, wodnego roztworu weglanu sodowego. . 7 Faze organiczna przemywa sie wodnym roztwo¬ rem weglanu sodowego, nastepnie 30% roztworem 25 soli kuchennej. Po osuszeniu polaczonych faz oiS ganicznych i oddestylowaniu rózpuszczalnika w temperaturze 50°, otrzymuje sie, po przekrystalizo1- waniu z octanu etylu, czysta chromatograficznie l^metylo-ergonorkornine. [a]D*=—88° (c=l,l' piry- 30 dyna). r Stosowany jako material wyjsciowy chlorowodo¬ rek /2R,5S,10aS,10bS/-2-ammd-3^ droksy-2-izopropylo-5-/propylo-l/osmiowodoro-8H- -oksazolo-[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny wytwarza sie M w nastepujacy sposób: a) /3S,8aS/-l,4-dwuketo-3-/propylo-l/osmiówódo-' ropirolo[l,2-a]pirazyna. 24,9 g (0,1 mola) N-karbobenzoksy-L-proliny; i 13,3 g (0,1 mola) swiezo destylowanego estru mety¬ lowego L-norwaliny rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylu i w temperaturze 5°—10°, przy ustawicznym mieszaniu wprowadza sie kroplami 22,6 *g (0,11 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 25 ml octanu etylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze: 40°, wytracony osad dwucykloheksylomocznika odsacza sie i prze¬ sacz przemywa poczatkowo In roztworem kwasu solnego i nastepnie In roztworem wodorotlenku amonowego. Po zatezeniu roztworu w octanie etylu dodaje sie eter naftowy i odsacza sie wykrystali¬ zowany ester metylowy N-karbobenzoksy-l—-pro- lilo-L-norwaliny. Temperatura topnienia 98°, [a]D22=+8° w kwasie octowym. 55 36,2 g (0,1 mola) estru metylowego N-karboben- zoksy-l—prolilo-l—norwaliny rozpuszcza sie w 400 ml metanolu i uwodornia sie w temperaturze po¬ kojowej i przy normalnym cisnieniu za pomoca 2 g 10 procentowego palladu naniesionego na we- co giel aktywowany. Po odsaczeniu katalizatora usu¬ wa sie rozpuszczalnik pod próznia, a oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 ml m-ksylenu.Roztwór zadaje sie 40 mg kwasu benzoesowego, oddestylowuje sie okolo 20 ml rozpuszczalnika i 65 nastepnie mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu7 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ostudzeniu roztworu poddaje sie go krystalizacji W przeciagu kilku dni w temperaturze okolo 0° otrzymuje sie krystaliczna /3S,8aS/-l,4-dwuketo-3- -/propyk)-l/osnuowodoropirolo[l,2-a]pirazyne. Tem¬ peratura topnienia 134°; [a]D»-—135°/±2°/; c-l#/t w etanolu, b) /2R,5S,10aS,10bS/-2-kartx)kfiy-3,6-dwuketo-10b- -hydroksy-2-izopropylo-5-/propylo-l/oimiowodoro- -8H-oksazolo[3,2-a]pirok)[2,l-c]pirazyna. 78,4 g (400 mmoli) /3S,8aS/-l,4-dwuketo-3-/pro- pylo-l/osmiowodoropirololl^-ajpirazyny rozpuszcza sie w 200 ml dioksanu,, dodaje 144 g N-etylo-dwu- izopropyloaminy i 120 g (400 mmoli) estru mono- etylowego chlorku kwasu d-z-benzyloksy-2-izopro- pylomalonowego i ogrzewa sie mieszajac w ciagu 3 godzin do temperatury 70°. Uzyskana gesta mase rozpuszcza sie w 600 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i uwodornia w obecnosci 25 g 10-procentowe- go palladu osadzonego na weglu w temperaturze 50° i przy cisnieniu normalnym.Po zakonczeniu wodorowania dodaje sie ponow¬ nie 5 g katalizatora i w dalszym ciagu prowadzi sie uwodornianie. Katalizator odsacza sie, prze¬ sacz suszy sie w temperaturze 30°, a pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa In roz¬ tworem kwasu solnego i nastepnie In roztworem NaHCO, i roztwór organiczny odparowuje do sucha.Otrzymana /2R,5S40aS,10bS/-2-etyoksykarbonylo- -3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-/propy- lo-l/osmiowodoru-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pi- razyne rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml dioksa¬ nu i 550 ml 2n lugu sodowego i przechowuje- w temperaturze 25° w ciagu 4 godzin. Po ochlodze¬ niu do temperatury 0° nastawia sie pH za pomo¬ ca 4n kwasu siarkowego na wartosc 7,5, zateza do polowy objetosci, przemywa octanem etylu i faze wodna zakwasza 4n kwasem siarkowym do wartos¬ ci pH=l, po czym ekstrahuje sie octanem etylu.Ten ekstrakt octanu etylu suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym, odparowuje do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru. Tak otrzymana /2R,5S» 10aS,10bS/-2-karboksy-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -2-izoprapylo-5-/propylo-l/osmiowodoro-8H-oksa- zolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyna topnieje w tempera¬ turze 152—153° (rozklad), [a]D20=+31°, (c =l w dwumetyloformami'dzie). c) /2R,5S,10aS,10bS/-2-chloroformylo-3,6-dwuketo- -10b-hydrokBy-2-izopropylo-5-/pTopylo-l/-osmio- wodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]pirolo[2,l-c}pirazyna: 27 g (130 mmoli) pieciochlorku fosforu zawiesza sie w mieszaninie 320 ml bezwodnego eteru etylo¬ wego i 320 ml eteru naftowego, miesza sie w ciagu 60 minut w temperaturze 25°, nastepnie studzi sie do temperatury 10°, dodaje 34 g (100 mmoli) /2R,5S, 10aS,10bS/-2-karboksy-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -2-izopropyio-5-/propylo-l/osmiowodoro-8H-oksa- zolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]piTazyny i zawiesine miesza sie w ciagu 4 godzin w termperaturze 25°.Po odsaczeniu przemywa sie krystaliczna mase mieszanina eter/eter naftowy 1:1 i suszy pod próz¬ nia przy wykluczonym doplywie wilgotnosci. W ten sposób otrzymuje sie /2R,5S,10aS,10bS/-2-chlo- roformylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo- -5-/propylo-l/osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo- 3 620 8 [2,l-c]pirazyne o temperaturze topnienia 115-117° (rozklad), [a]D*—+33° w chlorku metylenu.Zwiazek ten jest nietrwaly i tak szybko jak to jest mozliwe powinien byc zastosowany do dalsze- s go toku syntezy.Przy zastosowaniu pieciobromku fosforu jako srodka chlorowcujacego otrzymuje sie odpowiednia /2R^S,10aS,10bS/-2-biomoformylo-3,6-dwuketo-10b- -hyditoksy-2-izopropyio-5-/propylo-l/osmtowodoro- 10 -8H-oksazolo[3,2-ateirok[2,l-c]pirazyne. d) /2R,5S,10aS,10bS/-2-benzyloksykaTbonyloami- no-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5- -/propyk)-l/osmiowodoro-8H-oteazolo-[3^-a]- pirolo[2,l-c]pirazyna. 15 Do mieszaniny skladajacej sie z 250 ml chlorku metylenu, 34 ml wody i 11,3 ml (173 mmoli) azydku eodowego dodaje sie stopniowo w temperaturze —5° w czasie bardzo silnego mieszania 23,5 g (67 mmoli) /2R,5S,10aS,10bS/-2-chtoroformylo-3,6-dwu~ 20 keto-lOb-hydrokisy-2-izopropylo-5-/propylo-l/osmicK wodoTo-8H-oksazolo[3,2-a)pirolo[2,l-c]pirazyny i miesza sie jeszcze w ciagu 6 minut Po.rozdziele¬ niu faz, faze wodna ekstrahuje sie 100 ml chlorku metylenowego, a polaczone fazy organiczne prze- 29 mywa sie In roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowu¬ je do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 130 ml wolnego od wody i alkoholu chloroformu, dodaje 10,3 g (96 mmoli) alkoholu benzylowego, ogrzewa 30 w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna, zateza i krystaliczny osad wykrystalizowuje z eteru etylo¬ wego.Otrzymuje sie /2R,5S,lOaS,10bS/-2-benzyloksy- ^karbonyloamino-3,6-dwuketD-10b-hydroksy-2-izo- 35 propylo-5-/propylo-17osmiowodoTo-8H-oksazolo- [3,2-a|piPolo[2,l-clpirazyne o temperaturze topnienia 205—207°, [a]D*»+39° (c=l w pirydynie). e) chlorowodorek /2R,5S,10aS,10bS/-2-amino-3,6- -dwuketo-10b^hydroksy-2-izo(propylo-5-/propylo- 40 -l/osmiowodbTo-6H-oksazolo-[3,2-a}pirolo[2,l-c]pi- razyny. 49,5 g (111 mmoli) /2R,5S,10aS,10bS/-2-benzylo- ksykarbonyloamino-3,6-dwuketo-10b-hydToksy-2- -izopropylo-5-/propylo-l/-osmiowodoro-8H-oksa- 45 zolo[3,2-a}pirolo[2,l-c]pirazyny rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml dwumetyloformamidu i 500 ml dioksanu, dodaje 34 ml 4n roztworu kwasu solne¬ go w dioksanie i 12 g 10 procentowego palladu naniesionego na wegiel i uwodornia w tempera- M turze pokojowej przy normalnym cisnieniu. Po zakonczeniu uwodorniania saczy sie, katalizator przemywa chlorkiem metylenu i przesacz odpa¬ rowuje do sucha. Po przekrystalizowaniu pozo¬ stalosci z 100 ml czterowodorofuranu otrzymuje 55 sie chlorowodorek /2R, 5S, liOaS,-10bS/^2-amino-3^6- -dwukeito-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-/pxopylo-'l/ /osmiowodoro^8H-oksazoloi[3,2-a]^pirolo[2,l-cIpirazy- ny o temperaturze topnienia 142° (rozklad), {a]D*= = +29° 60 Stosowany jako produkt wyjsciowy pod b) ester monoetylowy chlorku kwasu d-2-benzyloksy-2-izo- propylomalonowego mozna wytwarzac w nastepu¬ jacy sposób: a') ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-izo- es propylomalonowego 133 g (0,5 mola) estru dwuety-9 *3t20 10 lowego kwasu i-Jtenzyloksymalonowego i no g <0,6 mala) siarczanu dwuizopropylowego miesza sie i przy lagodnym chlodzeniu (temperatura okolo 35—45°) zadaje kroplami w ciagu 00 minut roztwo¬ rem alkoholanu sodowego, sporzadzonego z 15 g soda i 300 ml absolutnego etanolu. Miesza sie na¬ stepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze 45° i na¬ stepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°.Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, zobojetnia lodowatym kwasem octowym i dodaje 1,5 litra wody. Ekstrahuje sie nastepnie wielokrotnie eterem, polaczone fazy eterowe prze¬ mywa sie rozcienczonym wodnym roztworem we¬ glanu sodowego i nastepnie woda. Wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i nastepnie od¬ parowuje rozpuszczalnik. Otrzymany jako pozosta- .losc zólty olej celem oczyszczenia destyluje sie pod próznia 0,1 mm Hg na lazni o temperaturze kapieli 200°.V) ester monoetylowy kwasu 2^benzyloksy-2-izo- propykwnalonowego 024 g (3,0 mmoli) estru dwu- etylowego kwasu 2-benzyloksy-2-izopropylomaio- nowego rozpuszcza sie w 2400 ml etanolu, miesza¬ jac zadaje sie 4400 ml (615 mmoli) 1,40 n roztworu wodorotlenku potasu w etanolu i mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze 25°. Po dodaniu 3000 g lodu nastawia sie wartosc pH roztworu na 8,0 za pomoca stezonego kwasu fosforowego w ilosci okolo 120 ml i usuwa etanol pod próznia w temperaturze 30—40°. Po do¬ daniu 3000 ml wody destylowanej, nastawia sie wartosc pH roztworu na 8—9 przy uzy¬ ciu okolo 180 md 4 n lugu sodowego. Tak otrzymany jasnozólty roztwór ekstrahuje sie przy uzyciu 3X1000 -ml eteru, przy czym kazdorazowy wyciag eterowy ekstrahuje sie przy uzyciu 00 ml 10-procentowego roztworu kwasnego weglanu sodowego i polaczone ekstrakty kwasnego weglanu sodowego dolacza sie do roztworu wod¬ nego. Alkaliczny, wodny roztwór ochladza sie do temperatury 5°, dodaje 3000 ml eteru i nastepnie podczas silnego mieszania zakwasza powoli do uzyskania wartosci pH=2 za pomoca okolo 840 ml stezonego kwasu fosforowego. Obydwie fazy od¬ dziela sie i faze wodna ponownie sie ekstrahuje za pomoca 2X600 ml eteru. Polaczone wyciagi ete¬ rowe przemywa sie, porcjami po 600 ml wody <4—6 razy), dopóki woda z przemywania nie osiag¬ nie wartosci pH=4, przy czym wode z przemywa¬ nia ekstrahuje sie powtórnie, po 100 ml eteru.Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie 2X600 ml 30-procentowym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, saczy, zateza i suszy pod wysoka próznia do stalego ciezaru. Po¬ zostaje olej o lekko zóltym zabarwieniu. Olej ten na chromatogramie cienowarstwowym (zel krze¬ mionkowy) eluent: metanol i chloroform/metanol <7:3), okazuje sie jednorodny nD*°=l,4988. c') ester monoetylowy kwasu R/+/-2-benzyloksy- -2-izopropylomalonowego. Do roztworu zawieraja¬ cego 2330 g (8,32 mola) racemicznego estru mono- etylowego kwasu 2-benzyloksy-2-izopropylomalono- wego w 15 litrach eteru znad drutu sodowego za¬ daje sie, podczas silnego mieszania i przy wyklu¬ czeniu wilgoci, 1460 g (8,83 mola) wysuszonej w ciagu 16 godzin, w temperaturze 50° w wysokiej prózni e-pseudaefedryny, zaszczepia, sie Ig dia- stereomeru otrzymanego z e-pseudoefedryhy i estru monoetylowego kwasu S/—/-2-benzyloksy-2-izopro- s pylomalonowego i pozostawia w temperaturze 0° przez 2 dni w spokoju.Tworzy sie krystaliczna skorupa, która sie od- dekantowuje i przemywa 1000 ml bezwodnego ete¬ ru. Roztwór eterowy zadaje sie 3000 g lodu i pod- 10 czas bardzo silnego mieszania zakwasza ostroznie stezonym kwasem fosforowym. Po rozdzieleniu faz, faze wodna ekstrahuje sie jeszcze 3X1000 ml eteru.Polaczone fazy eterowe przemywa sie 5X2000 ml wody, a wode z przemywania ekstrahuje sie 500 15 ml eteru, który nastepnie dodaje sie do polaczo¬ nych faz eterowych. Ostatnia woda z przemywania powinna wykazywac pH okolo 4. Po przemyciu fazy eterowej za pomoca 2000 ml 30V« roztworu soli kuchennej, suszy sie nad siarczanem sodowym 20 i roztwór odparowuje sie do sucha. Oleista pozo¬ stalosc suszy sie do stalej wagi w temperaturze 30° w wysokiej prózni w czasie 16 godzin w wy¬ parce obrotowej przy powolnych obrotach. Pozo¬ staly olej wzbogacony w ester monoetylowy kwasu » R/+/-2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego roz¬ puszcza sie w 12 litrach eteru (znad drutu sodowe¬ go) i przy zabezpieczeniu przed wilgocia w czasie silnego mieszania zadaje sie 1127 g (6,81 mola) d-paeudoefedryny, wysuszonej w ciagu 16 godzin 30 w wysokiej prózni w temperaturze 50°.Po rozpuszczeniu (2—3 minuty), po zaszczepie¬ niu diastereomerem otrzymanym z d-pseudoefedry- ny i estru etylowego kwasu R/+/-2-benzyioksy- -2-izopropylomalonowego pozostawia sie w spokoju 35 w ciagu 2 dni w temperaturze 0°. Dekantuje sie krystaliczna mase i przemywa sie 5X1000 ml bez¬ wodnego eteru. Z tak otrzymanego diastereomeru wytworzonego z estru monoetylowego kwasu R/+/- -2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego i d-pseudo- 40 efedryny, tworzy sie zawiesine w 5000 ml eteru, dodaje podczas mieszania 3000 g lodu i 685 ml stezonego kwasu fosforowego, rozdziela sie fazy, faze wodna ekstrahuje sie 3X1000 ml eteru, a po¬ laczone roztwory eterowe przemywa sie kazdy z 45 nich 5 krotnie* kazdorazowo po 1000 ml wody, a wodna warstwe po przemyciu przemywa sie 300 ml eteru, Woda z ostatniego przemywania powinna wyka¬ zywac wartosc pH=4. Polaczone roztwory eterowe M przemywa sie 1000 ml 30§/« roztworu soli kuchen¬ nej, suszy nad siarczanem sodowym, zateza do sucha i odparowuje do sucha w wysokiej prózni przy powolnym mieszaniu w wyparce obrotowej.Pozostalosc na chromatogramie cienkowarstwowym w na zelu krzemionkowym, eluenty chloroform/meta¬ nol (7:3) (Tozwijanie za pomoca nadmanganianu potasu) jest jednorodna [o]DMs=8,2° (c=5,0 w eta¬ nolu). d') ester monoetylowy chlorku kwasu S/+/-2- M -benzyloksy-2-izopropylomalonowego. 981 g (3,5 mmola) estru monoetylowego kwasu R/+/-2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego roz¬ puszcza sie w 1500 ml chlorku metylenu, oziebia do temperatury —20°, dodaje roztwór 560 ml (3,85 B5 mmola) dwumetyloformamidu w 530 ml chlorku83 620 11 12 metylenu, nastepnie podczas intensywnego miesza¬ nia, wkrapla sie roztwór 328 ml (4,55 mmola) chlor¬ ku tionylu w 328 ml chlorku metylenu, laznie ozie¬ biajaca usuwa sie, a mieszanine reakcyjna jeszcze w ciagu 16 godzin miesza w temperaturze 25°.Chlorek metylenu odparowuje sie [pod próznia w temperaturze 30° i nastepnie temperature lazni podwyzsza z 30° do 70°. Z chwila ustania destylacji, prowadzi sie ja dalej w wysokiej prózni w ciagu dalszych 3 godzin przy temperaturze lazni 70°, przy czym sublimuje reagujacy bardzo silnie z wo¬ da bialy produkt uboczny. Pozostaje niejednorod¬ na ciemno-brunatna mieszanina, która przechowuje sie przez noc w temperaturze —15°.Wydziela sie ciemna krystaliczna masa. Ciecz dekantuje sie zabezpieczajac przed wilgocia, a po¬ zostalosc oddestylowuje sie dwukrotnie przy tem¬ peraturze lazni 104° iw wysokiej prózni bez frak¬ cjonowania, przy czym kazda z destylacji nie po¬ winna przekroczyc 3 godzin przy temperaturze destylacji 120°/0,3 mm Hg i 105°/0,05 mm Hg.Otrzymuje sie w ten sposób ciecz lekko zóltawa, nD2«=l,5008. [a]D2=51,3° (e=5,0 w benzenie). PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hete¬ rocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym 1^ oznacza atom wodoru lub grupe metylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami, zwia¬ zek o wzorze 2 w postaci jego soli, np. chloro¬ wodorek /2R,5S,10aS,10bS/-2-amino-3,6-dwuketo- -10b-hydroksy-2-izopropylo-5-/propylo-l/osmiowo- doro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny konden- suje sie w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku, wzglednie w mieszaninie rozpuszczal¬ ników, w obecnosci zasadowego srodka konden- sujacego, z reaktywnymi funkcjonalnymi pochod¬ nymi kwasów o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma znaczenie wyzej podane, i tak otrzymane zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami lub w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze la, zwiazek o wzorze Ib metyluje sie w obecnosci mocnej zasady i w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, wzglednie w mieszaninie rozpusz¬ czalników i tak otrzymany zwiazek o wzorze la przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zdolne do reakcji funkcjonalne pochodne kwa¬ sów o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, stosuje sie ich mieszane bezwod- 5 niki z kwasem trójfluorooctowym lub z kwasem siarkowym, chlorowodorki ich chlorków kwaso¬ wych, ich azydki, albo produkt addycji z chlorów- coimidem dwupodstawionego przy azocie nizszymi rodnikami alkilowymi amidu kwasu karboksylo- wago, jak na przyklad dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu trójfluorooctowego w obec¬ nosci kwasu trójfluorooctowego, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze —10° do 0°, tak otrzymane mieszane bezwodniki kwasu trójfluoro¬ octowego i zwiazków o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 w postaci jego soli, w obojetnym w warunkach reakcji rozpusz¬ czalniku organicznym lub w mieszaninie rozpusz¬ czalników, w obecnosci duzego nadmiaru Ill-rzed. zasad organicznych w temperaturze —20° do —10° i mieszaninie reakcyjnej pozwala sie przez krótki czas przereagowac w temperaturze ponizej 0° i tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowa¬ dza sie w ich sole addycyjne z kwasami.
4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie mieszanine, która obok kwasu lizergowego lub kwasu 1-mety- lolizergowego zawiera kwas izolizergowy, wzglednie kwas l-»metylolizergowy i kwas 6-metylo-A8'9-er- goleno-8-karboksylowy, wzglednie kwas 1-metylo- -6-metylo-A8'9-ergoleno-8-karboksylowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Ib metyluje sie w obecnosci moc¬ nych zasad i tak otrzymany zwiazek o wzorze la przeprowadza sie ewentualnie w jego sole addy¬ cyjne z kwasami.
6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie alkoholan metalu alka¬ licznego.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie amid metalu alkalicz¬ nego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5—7, znamienny tym, ze metylowanie prowadzi sie w cieklym amoniaku za pomoca jodku metylu.
9. Sposób wedlug zastrz 1, 5, 6 i 8, znamienny tym, ze na 1 mol zwiazku o wzorze Ib wprowadza sie 5 moli alkoholanu metalu alkalicznego i taki sam nadmiar jodku metylu. 15 20 25 30 35 40 4583 620 WZÓR 1 CH CH WZdR 1a C^3 /CH, CH OH WZÓR 1 b H,N . . WZdR 283 620 WZdR 3 WZC5R 4 Bltk 8I02/T6 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL