NO128995B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128995B NO128995B NO02386/70A NO238670A NO128995B NO 128995 B NO128995 B NO 128995B NO 02386/70 A NO02386/70 A NO 02386/70A NO 238670 A NO238670 A NO 238670A NO 128995 B NO128995 B NO 128995B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- solution
- general formula
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- -1 (2R Chemical class 0.000 claims description 9
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WGZBEDCLEXJQGW-XHDPSFHLSA-N (6aR,9S)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C2C[C@H]3N(C[C@@H](C(O)=O)C=C3C=3C=CC=C1C32)C WGZBEDCLEXJQGW-XHDPSFHLSA-N 0.000 claims description 2
- WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N (6ar,9r)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CN(C)C3=C1 WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 8
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IVIUCVPWPODFER-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-3-methyl-2-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)(C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 IVIUCVPWPODFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LRMLTYOJCFBKLZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-phenylmethoxy-2-propan-2-ylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 LRMLTYOJCFBKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000124224 Claviceps paspali Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)OC(C)C HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- YNLVMCVYVLXNGG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-phenylmethoxypropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OCC1=CC=CC=C1 YNLVMCVYVLXNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001294 luteotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VXGRMCZTYDXKQW-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-aminopentanoate Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)OC VXGRMCZTYDXKQW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive ergolenderivater med den generelle formel I
hvori FL står for hydrogen eller en metylgruppe, og deres syreaddisjonssalter. Det særegne ved analogifremgangsraåten er at a) forbindelser med den generelle formel I og syreaddisjonssalter derav fremstilles ved at en forbindelse med formel II i form av et salt, f.eks. (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolo^5,2-aJ1 - pyrrolo^,1 -cTpyrazin-hydroklorid, kondenseres med egnede funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel III,
hvori FLj har den ovennevnte betydning,
i et inert under reaksjonsbetingelsene løsningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær av et basisk
kondensasjonsmiddel, og den således oppnådde forbindelse med den generelle formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter, eller
b) en forbindelse med formel Ia
og syreaddisjonssalter derav, fremstilles ved at en forbindelse med formel Ib
metyleres i nærvær av en sterk base og i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel eller losningsmiddelblanding,
og den således oppnådde forbindelse med formel Ia overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Ved kondensasjon ifolge a) kan det som egnede, funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel III anvendes blandede anhydrider med trifluoreddiksyre eller med svovelsyre, syreklorid-hydroklorider og azider. Likeså kan det tilsettes et addisjonsprodukt av et imidhalogenid av et N-di(lavere)-alkyl-substituert karbonsyreamid som f.eks. dimetyl-formamid eller dimetylacetamid.
Tilsetning av forbindelsen med formel II gjores i form av et salt. Som saltdannede syrer anvendes fortrinnsvis saltsyre, men andre mineralsyrer kan også anvendes.
En foretrukket utforelsesform består i at forbindelser med den generelle formel III omsettes med trifluoreddiksyre-anhydrid i nærvær av trifluoreddiksyre, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding ved -20°C til -10°C. De således erholdte blandede anhydrider fra trifluoreddiksyre og forbindelser med den generelle formel III omsettes så med forbindelser med formel II i form av et sal, i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk losningsmiddel eller losningsmiddelblanding i nærvær av tertiære organiske baser, som f.eks. puridin og homologe forbindelser, ved -20° til -10°C, hvoretter reaksjonsblandingen reagerer ferdig over en kort tid ved temperatur på ca. -10° til 0°C.
En foretrukket utforelsesform består videre i at forbindelsene med den generelle formel III tilsettes i en blanding. Denne inneholder f.eks. ved siden av lysergsyre eller 1-metyllysergsyre også isolysergsyre henhv. 1-metylisolysergsyre og 6-metyl ^'^-ergolen-8-karbonsyre, henhv. 1-metyl-6-metyl- A^'9-ergolen-8-karbonsyre. En blanding av lysergsyre, isolysergsyre og 6-metyl- A ^'^-ergolen-8-karbonsyre kan fåes direkte ved saprofytisk dyrking av soppstammen VKRL 3080 fra Species Claviceps paspali Stevens et Hall. Denne blanding torkes ved oppvarming til 150°C i vakuum og anvendes fortrinnsvis i torr form.
Ved fremstilling av de blandede anhydrider av forbindelsene med den generelle formel III med trifluoreddiksyre velges forholdet mellom utgangsproduktene således at det ved 1 mol av den torre forbindelse med den generelle formel III tilsettes 1 til 1 mol trifluoreddiksyreanhydrid og 2 mol trifluoreddiksyre. Som inert organisk losningsmiddel kan det f.eks. anvendes acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, propionitril, N-metylpyrroMon, metylenklorid eller en blanding av disse.
Rekkefolgen for tilsetning av reaksjonskomponentene for fremstilling av de blandede anhydrider er valgfri. Således kan f.eks. forbindelsene med den generelle formel III i vannfri form, suspenderes i et av de ovenfor nevnte organiske løsningsmidler og ved tilsetning av 1 til 5 mol, fortrinnsvis ca. 2 mol, trifluoreddiksyre bringes i losning,. hvoretter'det til slutt innfores 1,2 mol trifluoreddiksyreanhydrid, eller begge reaksjonskomponentene tilsettes dråpevis samtidig i en suspensjon av forbindelsene av den generelle formel III i et inert losningsmiddel. Videre er det mulig å skifte rekkefolgen for tilsetning av trifluoreddiksyre
og trifluoreddiksyreanhydrid.
På grunn av at de således erholdte blandede anhydrider av forbindelsene med den generelle formel III med trifluoreddiksyre er meget lett nedbrytbare, blir de umiddelbart viderebehandlet i losning. I denne losning av blandede anhydrider innfores straks forbindelsene med formel II i form av et salt, f.eks. hydroklorid. Ved tilsetning av et storre overskudd av en tertiær organisk base ved -20° til -10°C frigjores basen av forbindelsen med formel II, som spontant reagerer med forbindelsen med den generelle formel III. Rekkefolgen av tilsetningen av basen og forbindelsen med formel II i form av et salt kan valgfritt byttes om.
Etter en annen utforelsesform anvendes de blandede anhydrider av syrene med den generelle formel III med svovelsyre og kondensasjonen gjennomføres ved -10° til 0°C med forbindelser med formel II i form av et salt, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid og i nærvær av en tertiær organisk base.
Etter en annen utforelsesform anvendes syreklorid-hydrokloridet av syrene med den generelle formel III og kondensasjonen gjennomføres ved -10° til 0°C med forbindelsen med formel II i form av et salt i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel og i nærvær av en tertiær organisk eller svakere uorganisk base.
Etter en annen utforelsesform anvendes azider av syrene med den generelle formel III og kondensasjonen gjennomføres i nærvær av en tertiær organisk base ved temperaturer fra ca. 0°C til romtemperatur, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel, med forbindelsen med formel II i form av et salt.
Etter en annen utforelsesform omsettes et salt av forbindelsen med formel II med en forbindelse med den generelle formel III, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel og i nærvær av et N-di(lavere)-alkyl-substituert syreamid av en alifatisk monokarbonsyre og et klorerings- og bromeringsmiddel såvel som et syrebindende middel.
Forbindelsen med formel Ia kan fremstilles ved at forbindelsen med formel Ib metyleres i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. alkalimetallalkoholat eller alkalimetallamid, og det således dannede metyleringsprodukt overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
En foretrukket utforelsesform av metyleringen består i at en losning av en lavere alifatisk alkohol, som f.eks. etanol, i flytende ammoniakk tilsettes porsjonsvis metallisk natrium eller kalium, hvoretter avfarvning av losningen avventes. Til den således erholdte losning av metallalkoholatet tilsettes under god omroring ved ca. -<1>+0°C forbindelsen med formel Ib og etter losning av denne tilsettes metyljodid. Ammoniakken avdampes i vakuum og resten deler seg mellom en vandig alkalimetallkarbonat-losning og metylenklorid, den organiske fase vaskes med vann, torres over natriumsulfat og metylenkloridet fjernes. For denne reaksjonen anvendes pr. mol av forbindelsen med formel Ib fortrinnsvis ca. 5 mol alkalimetallalkoholat og omtrent det samme overskudd av metyljodid.
De nye hetrocykliske forbindelsene med den generelle formel I innfluerer på sekresjonen av luteotropenhormonet (prolaktin), idet forbindelsene enten hemmer eller fremmer denne sekresjon, uten at de viser vesentlige kretslop- eller sentral-virkninger. Den spesifikke innflytelse på prolaktinsekresjonen kan anvendes for styring (eller kontroll) av melkeproduksjonen hos storre eller okonomisk viktige pattedyr og andre fysiologiske og patologiske prosesser som er avhengig av prolaktin.
Prolaktinhemningen ved ergonorcornin viser seg f.eks. ved hemning av 1aktasjonen hos kaniner, og prolaktin-fremmelsen ved 1-metyl-ergonorcornin kan bestemmes hos rotter. For de ovennevnte virkninger anvendes doser fra 0.1 - 3 -ug/kg av forsøksdyrene. For storre pattedyr kan de daglig anvendte mengder av forbindelsene med den generelle formel I utgjore mellom 1 og 1 5 mg •
Overlegenheten av de foreliggende forbindelser med hensyn til farmakologisk virkning kan f.eks. for ergonorcornin anskuelig-gjdres ved sammenligning med ergocornin (fra dansk utlegningsskrift nr. 112.660) som i 2'- og 5'- stilling av peptid-delen har en isopropylgruppe og som likeledes er kjent for prolaktin-hemmende virkning (C.A.^2 12052 b 1963)« For ergonorcornin er den prolaktin-hemmende virkning 2, 7 ganger storre enn for ergocornin, som er påvist ved sammenligningsforsdk.
Overfor forbindelsene ifolge det norske utlegningsskrift nr. 123.225, som omhandler 1 Ooc-alkoksy-9,1 O-dihydrolysergsyre-derivater (som eventuelt kan være alkylert i 1-stilling) med utpreget adrenolytisk og hypotensiv virkning, har de foreliggende forbindelser, som har en dobbeltbinding i 9?10-stillingen, et virkningsspektrum med mye hoyere selektivitet, nemlig en spesifikk innflytelse på prolaktinsekresjonen og med svekket kretslop- eller sentral-virkning, som ellers er typisk for ergotalkoloider.
De nye forbindelser kan benyttes som legemidler alene eller i legemiddelblandinger for oral, enteral eller parenteral tilfdrsel.
Forbindelsene med den generelle formel I kan betegnes med trivialnavn på samme måte som for andre allerede kjente alkaloider eller deres betegnelse kan avledes av grunnskjelettet for forbindelsen med formel IV.
Forbindelsen med formel IV skal betegnes som ergopeptin. For forbindelser med den generelle formel I, hvori betyr metyl, blir prefikset "1-metyl" stilt foran navnet.
Eksempel 1 : Ergonorcornin ( 2' 3- isopropyI- 5' q- n- propyl- ergopeptin)
2,68 g (10 mmol) av en vannfri blanding av h0% d-lysergsyre, hofo 6-metyl- ^ ^'^-ergolen-8-karbonsyre og 20% isolysergsyre loses i 20 ml abs. dimetylformamid ved tilsetning av 2,28 g (20 mmol) trifluoreddiksyre og losningen bringes til -10°C under omroring. Ved denne temperatur tilsettes dråpevis innen 5 min. en blanding av 2,52 g (12 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 12 ml abs. acetonitril og losningen rores deretter i 10 min. til. Til slutt tilsettes under sterk avkjøling 1,73 g (5mmol) 2R,5S,1OaS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1)-oktahydro-8H-oksazolo</3 ,2-a/pyrrolo-/j2,1 -c/pyrazin-hydroklorid og 1 2 ml pyridin og reaksjonsblandingen rores deretter i en time ved en temperatur mellom -10°C og 0°C. For opparbeidelse fortynnes losningen med 200.ml metylenklorid og ristes med 100 ml av en 2 N natriumkarbonatlosning. Deri vandige fase etter-ekstraheres tre ganger med 100 ml metylenklorid. De blandede organiske faser torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med eddiksyreetylester. Etter om-krystallisering med eddiksyreetylester oppnås ergonorcornin,
smp. 175-177°C, £q?l° = -75° (c = 1,5 pyridin).
Eksempel 2: Ergonorcornin ( 2' g- isopropyl- 5' q- n- propyl- ergopeptin)
3752 g (115 mmol) d-lysergsyreklorid-hydroklorid og 20,8 g (60 mmol) (2R,5S,1 OaS,1 ObS)-2-amino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-propyl-oktahydro-8H-oksazolo/3 52-a7pyrrolow/2,1 -c/pyrazin-hydroklorid suspenderes i 300 ml dimetylformamid og omrores ved -10°C. I lopet av 15 min. tilsettes dråpevis 11,5 ml vannfri pyridin, hvorved suspensjonen litt etter litt går i losning. Den dannede losning rores i 90 min. ved 25°C. Etter tilsetning av 60 ml k- N natriumkarbonatlosning inndampes losningen under redusert trykk ved 30°C til torr tilstand, resten loses med en blanding av 1000 ml metylenklorid/metanol (8:2) og 200 ml k N natriumkarbonatlosning og fasene skilles. Den organiske fase
vaskes 3 ganger med 200 ml h N natriumkarbonatlosninger, de blandede vandige fasene ekstraheres med h x 500 ml metylenklorid/ metanol (8:2), de blandede organiske faser torres over natriumsulfat og benkull og inndampes til torrhet. Resten kromatograferes på kiselgei med eddiksyreetylester. Etter omkrystalli-sering med eddiksyreetylester oppnås ergonorcornin, smp. 175-177°C, tøl<0> = -75° (c = 1,5 pyridin).
Eksempel 3: 1 - metyl- ergonorcornin ( 1 - metyl- 2' 3- isopropyl- 5' cc- n-propyl- ergopeptin)
Til en losning av 0,^9 g Na-metall i 100 ml flytende ammoniakk, tilsettes dråpevis under omroring og over et tidsrom av 20 min.
en losning av 2 ml abs. etanol i 2,5 ml abs. eter, hvorved, losningens dypblå farve forsvinner. Deretter tilsettes 1,31 g tort ergonorcornin og losningen omrores i ennå 5 min. til fullstendig losning og tilsettes dråpevis 1 ,65 g metyljodid i 2 ml abs. eter ved -<1>+0°G i lopet av 5 min. Etter en halv time med omroring ved den samme temperatur oppvarmes den klare losning forsiktig og ammoniakken suges av under redusert trykk. Den gjenværende gule rest loses i en blanding av 50 ml metylenklorid og 50 ml konsentrert vandig natriumbikarbonatlosning. Den organiske fase vaskes med vandig natriumbikarbonatlosning og ' de.retter med en 30% koksaltlosning. Etter torring av de blandede organiske faser og avdestillering av losningsmidlet ved 50°C oppnås, etter opplosning og krystallisering av resten i eddiksyreetylester, en tynnskiktskromatografisk ren 1-metyl-ergonorcornin ved smp. 223°C, /Vjp = -88° (c = 1 ,1 pyridin).
Det anvendte utgangsmaterial (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1 0b-hydroksy-2-isopropyl-5- (propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo-^3 ? 2-a.7 pyrrolo/2,1-c/pyrazin-hydroklorid fremstilles på folgende måte: a) (2§.i8aS)-li^idiokso=3_-(p_rop_y_l-1_iioktahy_drop_Yrrolo^1 ^2-aJ;;
gyrazin
2^,9 g (0,1 mol) N-karbobenzoksy-L-prolin og 1 3 5 3 g (0,1 mol) frisk destillert L-norvalin-metylester loses i 100 ml eddiksyreetylester og tilsettes dråpevis ved 5-10°C under omroring 22,6 g
(0,11 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 25 ml eddiksyreetylester. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved hO°C, det utfelte dicykloheksylurinstoff filtreres fra og filtratet vaskes forst med 1N saltsyre og så med 1N ammoniumhydroksyd. Etter konsentra-sjon av eddiksyreetylester-losningen tilsettes petroleter og den utkrystalliserte N-karbobenzoksy-L-prolyl-L-norvalin-metylester filtreres fra. Smp. 98°C, /o^<2> = +8° 1 eddiksyre.
36,2 g (0,1 mol) N-karbobenzoksy-L-prolyl-L-norvalin-metylester loses i ^4-00 ml metanol og hydreres med 2 g palladium 0 0%) på aktivt kull ved romtemperatur under normalt trykk. Etter av-filtrering av katalysatoren' inndampes losningsmidlet i vakuum og den oljeaktige rest loses i 100 ml m-xylol. Losningen blandes med >+0 mg benzoesyre, ca. 20 ml av losningsmidlet avdestilleres og deretter kokes reaksjonsblanding i 5 timer under tilbakelop. Etter avkjoling av losningen settes den bort for krystallisering.
I lopet av noen dager ved ca. 0°C oppnås det krystallinske (3S,8aS)-1 ,lf-diokso-3-(propyl-1 )oktahydropyrrolo./l ,2-a,7pyrazin. Smp. 13<>>+<0>C, ZVp° -135° (-2°), c = \% i etanol.
b) (2Ri5§i10aS110bS)z2=karboks^-3i6=d isoprog<yl>
5llE<r>2E<y>.i~122<ktahy>_<dro-8>H<->^
78,g (*f00 mmol) (3S,8aS)-1 ,^-diokso-3-(propyl-1 )-oktahydro-.pyrrolo/l ,2-a/pyrazin loses i 200 ml dioksan, og losningen tilsettes lM->+ g N-etyl-diisopropylamin og 120 g C+00 mmol) d-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyrekloridmonoetylester og oppvarmes i 3 timer under roring ved 70°C Den dannede tykke masse loses i 600 ml iseddik og hydrert i nærvær av 25 g 10%-holdig palladiumkull ved 50°C under normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak tilsettes ytterligere 5 g katalysator og hydreringen fortsettes. Katalysatoren filtreres fra og filtratet torres ved 30°C til torrhet og resten loses i eddiksyreetylester og vaskes med 1N saltsyre og til slutt med 1N NaHCO^-losning og den organiske losning inndampes til torrhet. Det dannede (2R,5S,1OaS,1ObS)-
2-etoksykarbonyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 ) oktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo^2,1 -c/pyrazin loses i en blanding av 1-00 ml dioksan og 550 ml 2N natronlut og oppvarmes i h timer ved 25°C Etter avkjoling til 0°C innstilles pH til 7,5 med ^fN svovelsyre, losningen inndampes til halvt volum, vaskes med eddiksyreetylester og den vandige fase surgjores til pH 1 med ^-N svovelsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Denne eddiksyreetylesterekstrakt torres over natriumsulfat, inndampes
til torrhet og resten omkrystalliseres fra eter. Det således dannede (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-karboksy-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolo^3,2-a^pyrrolo/2,1-c/ pyrazin smelter ved 152-153°C (spalting), = +31° (c = 1 i dimetylformamid).
c) l2Ri2§ilQ§§ilQbS]=2:klo'
i§2E?!°22iz5zlE!!22Ziil iS^i^Y^S^i^iS^SSS^l^^i^-a^g^rrolo-/^^^-c/pyrazin
27 g (13Q mmol)fosforpentaklorid suspenderes i en blanding av
320 ml vannfri dietyleter og 320 ml petroleter, omrores i 60 min; ved 25°C, avkjoles til 10°C, tilsettes 3*f g (100 mmol) (2R, 5S, 1 OaS, 1 ObS)-2-karboksy-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolo/3 ,2-a^7pyrrolo/5,1 -c/pyrazin og den dannede suspensjon omrores i h timer ved 25°C. Etter filtrering vaskes den krystallinske masse med eter/petroleter (1:1) og torres i vakuum under fuktighetsutelatelse. Det dannes (2R,5S,10aS,10bS)-2-kloroformyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolq/5,2-a7pyrrolo/5,1-cj pyrazin, smp. 115-117°C (spalting, = + 33° i metylenklorid, som er ubestandig og må benyttes raskt i det folgende syntesetrinn. Under anvendelse av fosforpentabromid som halogeneringsmiddel oppnås tilsvarende (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-bromformyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo^' 3,2-a^pyrrolo^2,1 -c/pyrazin. d) liRi^SilQaSi^ObS j=2=benzy_loksy_kar ^å£2^§2z2iis2EI2EZii2iiE?!2E2lil )°^i§^2^£2z§5z2^'5§52l2^i?;
<a>^=<p>_^<rrolo>^i^-cf7gy_razin
Til en blanding av 250 ml metylenklorid, 31+ ml vann og 11,3 g
(173 mmol) natriumazid tilsettes litt etter litt ved -5°C under svært kraftig roring 23,5 g (67 mmol) (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-klorformyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1)-oktahydro-8H-oksazolo^,2-a7pyrrolo/2,1-q7pyrazin og den dannede losning omrores i 6 min. Etter adskillelse av fasene ekstraheres den vandige fase med 100 ml metylenklorid, de blandede organiske fasene vaskes med 1N natriumhydrogenkarbonatlosning, torres over natriumsulfat og inndampes til torrhet. Resten loses i 130 ml vann- og alkoholfri kloroform og 10,3 g (96 mmol) benzyl-alkohol tilsettes,losningen oppvarmes ved tilbakelop i 90 min., inndampes og den krystallinske rest krystalliseres fra dietyleter. Det oppnås (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-benzyloksy-karbonylamino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo /3,2-a7pyrrolo/2,1-c/pyrazin med smp. 205-207°C, fotf^ 0 <+->^o (c = 1 i pyridin).
e) (2Ri5§ilQa§ilObSjI2=aminoI316-diokso^
5ziEE2EY.lzl )z2^i§^§£°i§3i2^§§5°i°^i?iåZE^££2l2^liliS?i
E^£55i5ztZ^i!2^i2ii<d>
^9,5 g (111 mmol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-benzyloksykarbonylamino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo-/^,2-a7pyrrolo/§,1-c7pyrazin loses i en blanding av 200 ml dimetylformamid og 500 ml dioksan, og den dannede losning tilsettes 3^ ml ^-N saltsyrelosning i dioksan og 12 g 10%-holdig palladiumkull og hydreres ved romtemperatur under normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak blir losningen filtrert, katalysatoren vaskes med metylenklorid og filtratet torres.
Etter krystallisasjon av resten i 100 ml tetrahydrofuran dannes det (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo/5,2-aJpyrrolo^2,1 -c/-pyrazin-hydroklorid med smp. 1<*>f2°C, (spalting), /a/^° = +29° (c = 2 i trifluoreddiksyre).
Det benyttede utgangsprodukt i trinn b) nemlig d- 2- benzyloksy- 2-isopropylmalonsyrekloridmonoetylester, kan fremstilles på
folgende måte:
a<1>) 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyredietylester
En blanding av 133 § (0,5 mol) 2-benzyloksymalonsyredietylester
og 110 g (0,6 mol) diisopropylsulfat tilsettes dråpevis i lopet av 90 min. en ferdig- tilberedt natriumalkoholatlosning bestående av 15 g natrium og 300 ml abs. etanol, under omroring og lett avkjoling (ca. 35 - Lt-5°C. Losningen omrores deretter i 2 timer ved <!>+5°C og deretter 1 time ved 60°C. Reaksjonsblandingen avkjoles så til romtemperatur, nøytraliseres med iseddik og tilsettes 1 ,5 1 vann. Deretter ekstraheres losningen flere ganger med eter, de blandede eteriske fasene vaskes med fortynnet vandig natriumkarbonatlosning og deretter med vann. De eteriske lbs-ninger torres over natriumsulfat og losningsmidlet inndampes. Den tilbakeblivende gule olje rengjores ved destillasjon ved 0,1 mm Hg og en badtemperatur på 200°C.
b1 ) 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyremonoetylester 92<*>+g (3,0 mmol) 2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyredietylester loses i 2h00 ml etanol, og den dannede losning tilsettes under omroring ^00 ml (6,15 mmol) av en 1,^0 N losning av kalium-hydroksyd i etanol og reaksjonsblandingen omrores i 16 timer ved 25°C. Etter tilsetning av 3000 g is innstilles pH til 8 ved hjelp av ca. 120 ml konsentrert fosforsyre og etanolen fjernes i vakuum ved 30 - <!>+0°C. Etter tilsetning av 3000 ml destillert vann innstilles pH innstilt lik 8-9 ved hjelp av ca. 180 ml
<*>fN natronlut. Den således dannede mbrkegule losning ekstraheres med 3 x 1000 ml eter, idet den eteriske ekstrakt hver gang mot-ekstraheres med 60 ml av en '\ 0% natriumbikarbonatlosning og de blandede natriumbikarbonatekstrakter tilsettes den vandige losning. Den alkaliske, vandige losning avkjoles til -5°C, dekkes med
3000 ml eter og surgjores til slutt under sterk omroring langsomt med ca. 8<*>+0 ml konsentrert fosforsyre til pH lik 2. Fasene skilles og den vandige fase ekstraheres ennå en gang med 2 x 600 ml eter. De blandede eterldsninger vaskes h- 5 ganger med 600 ml vann inntil vaskevannet når pH-verdi lik h, idet vaskevannet hver gang tilbake-ekstraheres med 100 ml eter. De blandede eterldsninger vaskes med 2 x 600 ml 2, 0% natriumkloridldsning, torres
over natriumsulfat, filtreres, inndampes og torres under hoyvakuum til konstant vekt. Det blir tilbake en tungtflytende gulaktig olje, som ved tynnskiktskromatografering (kiselgel), bæremiddel: metanol og kloroform/metanol (7:3)? viser seg å være homogen.
n20 = 1 ,14-938.
C<1>) R(+)- 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyremonoetylester
Til en losning av 2330 g (8,32 mol) racemisk 2-benzyloksy-2-isopropyl-malonsyremonoetylester i 15 1 natriumtorret eter tilsettes under kraftig omroring og fuktighetsutelatelse, 1M50 g 1-pseudoefedrin, som er torret i 16 timer ved 50°C under hoyvakuum, og podet med 1 g av diasteromeren som dannes av 1-pseudoefedrin og s(-)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester og den dannede losning settes til side i 2 dager ved 0°C. Det dannes en krystallinsk skorpe, som dekanteres fra og vaskes med 1000 ml vannfri eter. Den eteriske losning iblandes 3000 g is og surgjdres forsiktig under sterk omroring med konsentrert fosforsyre.
Etter adskillelse av fasene ekstraheres den vandige fase ennå
en gang med 3 x 1000 ml eter. De blandede eteriske fasene vaskes så med 5 x 2000 ml vann og vaskevannet ekstraheres hver gang med 500 ml eter, som tilsettes de blandede eterfasene etterpå. pH i det siste vaskevannet skal være ca. ^t-. Etter vasking av den eteriske fase med 2000 ml 2, 0% koksaltlosning tdrkes losningen over natriumsulfat. Det blir tilbake en tykt-flytende oljeaktig rest, som torres til konstant vekt ved 30°C
i hoyvakuum i ldpet av 16 timer i en rotasjonsinndamper med langsom hastighet. Den tilbakeblivende olje som er konsentrert med hensyn til R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester loses i 12 1 natriumtorret eter og under fuktighetsutelatelse og heftig omroring tilsettes 1127 g (6,81 mol) d-pseudoefedrin, som er torret i 16 timer ved 50°C i hoyvakuum. Etter losning (2-3 min.) og poding med den dannede diaster©-omeren fra d-pseudoefedrin og R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalon-syreetylester settes losningen til side i 2 dager ved 0°C. Den krystallinske skorpe dekanteres av og den krystallinske masse vaskes med 5 x 1000 ml vannfri eter. Det, således oppnådde ddastereomer som er dannet fra R(+)-£-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester og d-pseudoefedrin suspenderes i 5000 ml eter, og under omroring tilsettes 3000 g is og 685 ml konsentrert fosforsyre.
Fasene skilles, den vandige fase ekstraheres med 3 x 1000 ml
eter og de blandede eteriske losninger vaskes med 5 x 1000 ml vann, som igjen hver gang vaskes med 300 ml eter. pH i det siste vaskevannet skal være h. De blandede eteriske losninger blir vasket med 1000 ml 30% koksaltlosning, torres over natriumsulfat, konsentreres ved torring og torres i hoyvakuum i en rotasjons-
inndamper med langsom hastighet. Resten viser seg ved tynnskiktskromatografering med kiselgel og kloroform/metanol (7:3)
eluering med kaliumpermanganat å være homogen. fcsT^ 8,2°.
(c = 550 i etanol).
d1 ) S(+)- 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyrekloridmonoetylester
981 g (355 mmol) R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremono-
etylester loses i 1500 ml metylenklorid, avkjoles til -20°C og til den dannede losning tilsettes en losning av 560 ml (3,85
mmol) dimetylformamid i 530 ml metylenklorid, og til slutt under kraftig omroring tilsettes dråpevis en losning av 328 ml (^-,55 mmol) tionylklorid i 328 ml metylenklorid. Kjolebadet fjernes og reaksjonsblandingen omrores i 16 timer ved 25°C.
Metylenkloridet inndampes ved 30°C i vakuum og badtemperaturen
okes til slutt fra 30° til 70°C. Når destillasjonen opphorer,
fortsettes den i hoyvakuum i 3 timer med en badtemperatur på
70°C, hvorved et hvitt mellomprodukt, som reagerer meget heftig med vann, sublimerer. Det blir tilbake en heterogen, morkebrun blanding som settes vekk over natten ved -15°C. En mork krystallinsk masse skiller seg ut. Væsken dekanteres fra under fuktighetsutelatelse i hoyvakuum uten fraksjonering og ved en badtemperatur på 1Lt-0°C, idet hver destillasjon ikke må overskride 3 timer. (Destillasjonstemperatur 120°C/0,3 mm Hg og 105°C/
0,05 mm Hg). Det dannes en gulaktig væske, n^ 20 = 1,5008,
? 1>3° (c = 5,0 i benzol).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive ergolenderivater med den generelle formel
hvori står for hydrogen eller en metylgruppe, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) forbindelser med den generelle formel I og syreaddisjonssalter derav fremstilles ved at en forbindelse med formel II i form av et salt, f.eks. (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1)-oktahydro-8H-oksazolo^3,2-a7 pyrrolo^,1-c^pyrazin-hydroklorid, kondenseres med egnede funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel III hvori R.J har den ovennevnte betydning, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, og den således oppnådde forbindelse med den generelle formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter, eller b) en forbindelse med formel Ia
og syreaddisjonssalter derav, fremstilles ved at en forbindelse med formel Ib
metyleres i nærvær av en sterk base og i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding og den således oppnådde forbindelse med formel Ia overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ,
karakterisert ved at detsom utgangsmaterial benyttes en blanding, som ved siden av lysergsyre eller 1-metyllysergsyre inneholder isolysergsyre henhv. 1-metylisolysergsyre og 6-metyl- A ®'^-ergolen-8-karbonsyre henhv. 1-metyl-6-metyl-/\ 8 '9'ergolen-8-karbonsyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH946269A CH517099A (de) | 1969-06-20 | 1969-06-20 | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO128995B true NO128995B (no) | 1974-02-11 |
Family
ID=4352231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO02386/70A NO128995B (no) | 1969-06-20 | 1970-06-19 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3681355A (no) |
AT (1) | AT317447B (no) |
BE (1) | BE752197A (no) |
CA (1) | CA947292A (no) |
CH (1) | CH517099A (no) |
CS (1) | CS163213B2 (no) |
DE (1) | DE2029447A1 (no) |
DK (1) | DK129454B (no) |
ES (2) | ES380883A1 (no) |
FR (1) | FR2052994B1 (no) |
GB (1) | GB1309283A (no) |
HU (1) | HU162311B (no) |
IL (1) | IL34747A (no) |
NL (1) | NL7008409A (no) |
NO (1) | NO128995B (no) |
PL (1) | PL83620B1 (no) |
SU (1) | SU417944A3 (no) |
ZA (1) | ZA704193B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3846433A (en) * | 1969-05-06 | 1974-11-05 | Sandoz Ltd | Process for preparing ergot alkaloids |
EP2515654A4 (en) * | 2009-12-23 | 2013-04-24 | Map Pharmaceuticals Inc | NEW ERGOLINANALOGA |
MX2013015373A (es) | 2011-06-23 | 2014-02-11 | Map Pharmaceuticals Inc | Nuevos analogos de fluoroergolina. |
SG11201403434YA (en) | 2011-12-19 | 2014-09-26 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel iso-ergoline derivatives |
SG10201506202RA (en) | 2011-12-21 | 2015-09-29 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel neuromodulatory compounds |
US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2997470A (en) * | 1956-03-05 | 1961-08-22 | Lilly Co Eli | Lysergic acid amides |
CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
GB1011112A (en) * | 1961-05-10 | 1965-11-24 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to ergot alkaloids |
CH469006A (de) * | 1965-07-07 | 1969-02-28 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide |
CH469735A (de) * | 1965-11-02 | 1969-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
FR1583797A (no) * | 1967-04-12 | 1969-12-05 |
-
1969
- 1969-06-20 CH CH946269A patent/CH517099A/de not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-06-05 GB GB2714370A patent/GB1309283A/en not_active Expired
- 1970-06-10 NL NL7008409A patent/NL7008409A/xx unknown
- 1970-06-15 DE DE19702029447 patent/DE2029447A1/de active Pending
- 1970-06-15 US US46480A patent/US3681355A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-06-17 SU SU1451383A patent/SU417944A3/ru active
- 1970-06-18 IL IL34747A patent/IL34747A/en unknown
- 1970-06-18 FR FR7022467A patent/FR2052994B1/fr not_active Expired
- 1970-06-18 BE BE752197D patent/BE752197A/xx unknown
- 1970-06-18 ES ES380883A patent/ES380883A1/es not_active Expired
- 1970-06-18 CA CA85861A patent/CA947292A/en not_active Expired
- 1970-06-19 ZA ZA704193A patent/ZA704193B/xx unknown
- 1970-06-19 CS CS4317A patent/CS163213B2/cs unknown
- 1970-06-19 HU HUSA2105A patent/HU162311B/hu unknown
- 1970-06-19 NO NO02386/70A patent/NO128995B/no unknown
- 1970-06-19 DK DK317370AA patent/DK129454B/da unknown
- 1970-06-19 PL PL1970141454A patent/PL83620B1/pl unknown
- 1970-06-19 AT AT554170A patent/AT317447B/de not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-01-28 ES ES387714A patent/ES387714A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1309283A (en) | 1973-03-07 |
IL34747A (en) | 1973-07-30 |
DK129454C (no) | 1975-03-03 |
HU162311B (no) | 1973-01-29 |
SU417944A3 (ru) | 1974-02-28 |
ES380883A1 (es) | 1973-04-01 |
IL34747A0 (en) | 1970-08-19 |
PL83620B1 (no) | 1975-12-31 |
CA947292A (en) | 1974-05-14 |
DE2029447A1 (de) | 1971-01-07 |
CS163213B2 (no) | 1975-08-29 |
CH517099A (de) | 1971-12-31 |
ZA704193B (en) | 1972-01-26 |
FR2052994A1 (no) | 1971-04-16 |
US3681355A (en) | 1972-08-01 |
FR2052994B1 (no) | 1974-05-24 |
NL7008409A (no) | 1970-12-22 |
AT317447B (de) | 1974-08-26 |
ES387714A1 (es) | 1974-01-01 |
BE752197A (fr) | 1970-12-18 |
DK129454B (da) | 1974-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4031098A (en) | Camptothecin analogues | |
JPS582946B2 (ja) | 8− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
NO128995B (no) | ||
CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
FI59254C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat | |
NO128533B (no) | ||
IL32462A (en) | N-substituted lysergamide derivatives | |
CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
US3190884A (en) | Chz-chz-cn | |
US3583991A (en) | 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives | |
US3772299A (en) | P'-alkoxy-ergotamines | |
FI68841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
US3592816A (en) | N-substituted piperazides of lysergic acid | |
NO138850B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
NO139441B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye leurosinderivater og deres salter | |
KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
NO132478B (no) | ||
SU420175A3 (no) | ||
Labriola et al. | Studies in argentine plants. XI. The partial structure of erysovine, erysodine, and erysopine | |
US3232943A (en) | Cyanoethyl ergolene and ergoline derivatives | |
KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
US4596830A (en) | Novel derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]-pyridines and their pharmaceutically acceptable salts | |
CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid |