NO128995B

NO128995B -

Info

Publication number: NO128995B
Application number: NO02386/70A
Authority: NO
Inventors: S Guttmann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-19
Publication date: 1974-02-11
Also published as: CS163213B2; NL7008409A; FR2052994A1; DK129454C; DK129454B; IL34747A0; FR2052994B1; CA947292A; IL34747A; US3681355A; PL83620B1; ES380883A1; CH517099A; ES387714A1; SU417944A3; AT317447B; BE752197A; ZA704193B; HU162311B; GB1309283A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive ergolenderivater med den generelle formel I

hvori FL står for hydrogen eller en metylgruppe, og deres syreaddisjonssalter. Det særegne ved analogifremgangsraåten er at a) forbindelser med den generelle formel I og syreaddisjonssalter derav fremstilles ved at en forbindelse med formel II i form av et salt, f.eks. (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolo^5,2-aJ1 - pyrrolo^,1 -cTpyrazin-hydroklorid, kondenseres med egnede funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel III,

hvori FLj har den ovennevnte betydning,

i et inert under reaksjonsbetingelsene løsningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær av et basisk

kondensasjonsmiddel, og den således oppnådde forbindelse med den generelle formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter, eller

b) en forbindelse med formel Ia

og syreaddisjonssalter derav, fremstilles ved at en forbindelse med formel Ib

metyleres i nærvær av en sterk base og i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel eller losningsmiddelblanding,

og den således oppnådde forbindelse med formel Ia overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

Ved kondensasjon ifolge a) kan det som egnede, funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel III anvendes blandede anhydrider med trifluoreddiksyre eller med svovelsyre, syreklorid-hydroklorider og azider. Likeså kan det tilsettes et addisjonsprodukt av et imidhalogenid av et N-di(lavere)-alkyl-substituert karbonsyreamid som f.eks. dimetyl-formamid eller dimetylacetamid.

Tilsetning av forbindelsen med formel II gjores i form av et salt. Som saltdannede syrer anvendes fortrinnsvis saltsyre, men andre mineralsyrer kan også anvendes.

En foretrukket utforelsesform består i at forbindelser med den generelle formel III omsettes med trifluoreddiksyre-anhydrid i nærvær av trifluoreddiksyre, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding ved -20°C til -10°C. De således erholdte blandede anhydrider fra trifluoreddiksyre og forbindelser med den generelle formel III omsettes så med forbindelser med formel II i form av et sal, i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk losningsmiddel eller losningsmiddelblanding i nærvær av tertiære organiske baser, som f.eks. puridin og homologe forbindelser, ved -20° til -10°C, hvoretter reaksjonsblandingen reagerer ferdig over en kort tid ved temperatur på ca. -10° til 0°C.

En foretrukket utforelsesform består videre i at forbindelsene med den generelle formel III tilsettes i en blanding. Denne inneholder f.eks. ved siden av lysergsyre eller 1-metyllysergsyre også isolysergsyre henhv. 1-metylisolysergsyre og 6-metyl ^'^-ergolen-8-karbonsyre, henhv. 1-metyl-6-metyl- A^'9-ergolen-8-karbonsyre. En blanding av lysergsyre, isolysergsyre og 6-metyl- A ^'^-ergolen-8-karbonsyre kan fåes direkte ved saprofytisk dyrking av soppstammen VKRL 3080 fra Species Claviceps paspali Stevens et Hall. Denne blanding torkes ved oppvarming til 150°C i vakuum og anvendes fortrinnsvis i torr form.

Ved fremstilling av de blandede anhydrider av forbindelsene med den generelle formel III med trifluoreddiksyre velges forholdet mellom utgangsproduktene således at det ved 1 mol av den torre forbindelse med den generelle formel III tilsettes 1 til 1 mol trifluoreddiksyreanhydrid og 2 mol trifluoreddiksyre. Som inert organisk losningsmiddel kan det f.eks. anvendes acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, propionitril, N-metylpyrroMon, metylenklorid eller en blanding av disse.

Rekkefolgen for tilsetning av reaksjonskomponentene for fremstilling av de blandede anhydrider er valgfri. Således kan f.eks. forbindelsene med den generelle formel III i vannfri form, suspenderes i et av de ovenfor nevnte organiske løsningsmidler og ved tilsetning av 1 til 5 mol, fortrinnsvis ca. 2 mol, trifluoreddiksyre bringes i losning,. hvoretter'det til slutt innfores 1,2 mol trifluoreddiksyreanhydrid, eller begge reaksjonskomponentene tilsettes dråpevis samtidig i en suspensjon av forbindelsene av den generelle formel III i et inert losningsmiddel. Videre er det mulig å skifte rekkefolgen for tilsetning av trifluoreddiksyre

og trifluoreddiksyreanhydrid.

På grunn av at de således erholdte blandede anhydrider av forbindelsene med den generelle formel III med trifluoreddiksyre er meget lett nedbrytbare, blir de umiddelbart viderebehandlet i losning. I denne losning av blandede anhydrider innfores straks forbindelsene med formel II i form av et salt, f.eks. hydroklorid. Ved tilsetning av et storre overskudd av en tertiær organisk base ved -20° til -10°C frigjores basen av forbindelsen med formel II, som spontant reagerer med forbindelsen med den generelle formel III. Rekkefolgen av tilsetningen av basen og forbindelsen med formel II i form av et salt kan valgfritt byttes om.

Etter en annen utforelsesform anvendes de blandede anhydrider av syrene med den generelle formel III med svovelsyre og kondensasjonen gjennomføres ved -10° til 0°C med forbindelser med formel II i form av et salt, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid og i nærvær av en tertiær organisk base.

Etter en annen utforelsesform anvendes syreklorid-hydrokloridet av syrene med den generelle formel III og kondensasjonen gjennomføres ved -10° til 0°C med forbindelsen med formel II i form av et salt i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel og i nærvær av en tertiær organisk eller svakere uorganisk base.

Etter en annen utforelsesform anvendes azider av syrene med den generelle formel III og kondensasjonen gjennomføres i nærvær av en tertiær organisk base ved temperaturer fra ca. 0°C til romtemperatur, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel, med forbindelsen med formel II i form av et salt.

Etter en annen utforelsesform omsettes et salt av forbindelsen med formel II med en forbindelse med den generelle formel III, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel og i nærvær av et N-di(lavere)-alkyl-substituert syreamid av en alifatisk monokarbonsyre og et klorerings- og bromeringsmiddel såvel som et syrebindende middel.

Forbindelsen med formel Ia kan fremstilles ved at forbindelsen med formel Ib metyleres i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. alkalimetallalkoholat eller alkalimetallamid, og det således dannede metyleringsprodukt overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

En foretrukket utforelsesform av metyleringen består i at en losning av en lavere alifatisk alkohol, som f.eks. etanol, i flytende ammoniakk tilsettes porsjonsvis metallisk natrium eller kalium, hvoretter avfarvning av losningen avventes. Til den således erholdte losning av metallalkoholatet tilsettes under god omroring ved ca. -<1>+0°C forbindelsen med formel Ib og etter losning av denne tilsettes metyljodid. Ammoniakken avdampes i vakuum og resten deler seg mellom en vandig alkalimetallkarbonat-losning og metylenklorid, den organiske fase vaskes med vann, torres over natriumsulfat og metylenkloridet fjernes. For denne reaksjonen anvendes pr. mol av forbindelsen med formel Ib fortrinnsvis ca. 5 mol alkalimetallalkoholat og omtrent det samme overskudd av metyljodid.

De nye hetrocykliske forbindelsene med den generelle formel I innfluerer på sekresjonen av luteotropenhormonet (prolaktin), idet forbindelsene enten hemmer eller fremmer denne sekresjon, uten at de viser vesentlige kretslop- eller sentral-virkninger. Den spesifikke innflytelse på prolaktinsekresjonen kan anvendes for styring (eller kontroll) av melkeproduksjonen hos storre eller okonomisk viktige pattedyr og andre fysiologiske og patologiske prosesser som er avhengig av prolaktin.

Prolaktinhemningen ved ergonorcornin viser seg f.eks. ved hemning av 1aktasjonen hos kaniner, og prolaktin-fremmelsen ved 1-metyl-ergonorcornin kan bestemmes hos rotter. For de ovennevnte virkninger anvendes doser fra 0.1 - 3 -ug/kg av forsøksdyrene. For storre pattedyr kan de daglig anvendte mengder av forbindelsene med den generelle formel I utgjore mellom 1 og 1 5 mg •

Overlegenheten av de foreliggende forbindelser med hensyn til farmakologisk virkning kan f.eks. for ergonorcornin anskuelig-gjdres ved sammenligning med ergocornin (fra dansk utlegningsskrift nr. 112.660) som i 2'- og 5'- stilling av peptid-delen har en isopropylgruppe og som likeledes er kjent for prolaktin-hemmende virkning (C.A.^2 12052 b 1963)« For ergonorcornin er den prolaktin-hemmende virkning 2, 7 ganger storre enn for ergocornin, som er påvist ved sammenligningsforsdk.

Overfor forbindelsene ifolge det norske utlegningsskrift nr. 123.225, som omhandler 1 Ooc-alkoksy-9,1 O-dihydrolysergsyre-derivater (som eventuelt kan være alkylert i 1-stilling) med utpreget adrenolytisk og hypotensiv virkning, har de foreliggende forbindelser, som har en dobbeltbinding i 9?10-stillingen, et virkningsspektrum med mye hoyere selektivitet, nemlig en spesifikk innflytelse på prolaktinsekresjonen og med svekket kretslop- eller sentral-virkning, som ellers er typisk for ergotalkoloider.

De nye forbindelser kan benyttes som legemidler alene eller i legemiddelblandinger for oral, enteral eller parenteral tilfdrsel.

Forbindelsene med den generelle formel I kan betegnes med trivialnavn på samme måte som for andre allerede kjente alkaloider eller deres betegnelse kan avledes av grunnskjelettet for forbindelsen med formel IV.

Forbindelsen med formel IV skal betegnes som ergopeptin. For forbindelser med den generelle formel I, hvori betyr metyl, blir prefikset "1-metyl" stilt foran navnet.

Eksempel 1 : Ergonorcornin ( 2' 3- isopropyI- 5' q- n- propyl- ergopeptin)

2,68 g (10 mmol) av en vannfri blanding av h0% d-lysergsyre, hofo 6-metyl- ^ ^'^-ergolen-8-karbonsyre og 20% isolysergsyre loses i 20 ml abs. dimetylformamid ved tilsetning av 2,28 g (20 mmol) trifluoreddiksyre og losningen bringes til -10°C under omroring. Ved denne temperatur tilsettes dråpevis innen 5 min. en blanding av 2,52 g (12 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 12 ml abs. acetonitril og losningen rores deretter i 10 min. til. Til slutt tilsettes under sterk avkjøling 1,73 g (5mmol) 2R,5S,1OaS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1)-oktahydro-8H-oksazolo</3 ,2-a/pyrrolo-/j2,1 -c/pyrazin-hydroklorid og 1 2 ml pyridin og reaksjonsblandingen rores deretter i en time ved en temperatur mellom -10°C og 0°C. For opparbeidelse fortynnes losningen med 200.ml metylenklorid og ristes med 100 ml av en 2 N natriumkarbonatlosning. Deri vandige fase etter-ekstraheres tre ganger med 100 ml metylenklorid. De blandede organiske faser torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med eddiksyreetylester. Etter om-krystallisering med eddiksyreetylester oppnås ergonorcornin,

smp. 175-177°C, £q?l° = -75° (c = 1,5 pyridin).

Eksempel 2: Ergonorcornin ( 2' g- isopropyl- 5' q- n- propyl- ergopeptin)

3752 g (115 mmol) d-lysergsyreklorid-hydroklorid og 20,8 g (60 mmol) (2R,5S,1 OaS,1 ObS)-2-amino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-propyl-oktahydro-8H-oksazolo/3 52-a7pyrrolow/2,1 -c/pyrazin-hydroklorid suspenderes i 300 ml dimetylformamid og omrores ved -10°C. I lopet av 15 min. tilsettes dråpevis 11,5 ml vannfri pyridin, hvorved suspensjonen litt etter litt går i losning. Den dannede losning rores i 90 min. ved 25°C. Etter tilsetning av 60 ml k- N natriumkarbonatlosning inndampes losningen under redusert trykk ved 30°C til torr tilstand, resten loses med en blanding av 1000 ml metylenklorid/metanol (8:2) og 200 ml k N natriumkarbonatlosning og fasene skilles. Den organiske fase

vaskes 3 ganger med 200 ml h N natriumkarbonatlosninger, de blandede vandige fasene ekstraheres med h x 500 ml metylenklorid/ metanol (8:2), de blandede organiske faser torres over natriumsulfat og benkull og inndampes til torrhet. Resten kromatograferes på kiselgei med eddiksyreetylester. Etter omkrystalli-sering med eddiksyreetylester oppnås ergonorcornin, smp. 175-177°C, tøl<0> = -75° (c = 1,5 pyridin).

Eksempel 3: 1 - metyl- ergonorcornin ( 1 - metyl- 2' 3- isopropyl- 5' cc- n-propyl- ergopeptin)

Til en losning av 0,^9 g Na-metall i 100 ml flytende ammoniakk, tilsettes dråpevis under omroring og over et tidsrom av 20 min.

en losning av 2 ml abs. etanol i 2,5 ml abs. eter, hvorved, losningens dypblå farve forsvinner. Deretter tilsettes 1,31 g tort ergonorcornin og losningen omrores i ennå 5 min. til fullstendig losning og tilsettes dråpevis 1 ,65 g metyljodid i 2 ml abs. eter ved -<1>+0°G i lopet av 5 min. Etter en halv time med omroring ved den samme temperatur oppvarmes den klare losning forsiktig og ammoniakken suges av under redusert trykk. Den gjenværende gule rest loses i en blanding av 50 ml metylenklorid og 50 ml konsentrert vandig natriumbikarbonatlosning. Den organiske fase vaskes med vandig natriumbikarbonatlosning og ' de.retter med en 30% koksaltlosning. Etter torring av de blandede organiske faser og avdestillering av losningsmidlet ved 50°C oppnås, etter opplosning og krystallisering av resten i eddiksyreetylester, en tynnskiktskromatografisk ren 1-metyl-ergonorcornin ved smp. 223°C, /Vjp = -88° (c = 1 ,1 pyridin).

Det anvendte utgangsmaterial (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1 0b-hydroksy-2-isopropyl-5- (propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo-^3 ? 2-a.7 pyrrolo/2,1-c/pyrazin-hydroklorid fremstilles på folgende måte: a) (2§.i8aS)-li^idiokso=3_-(p_rop_y_l-1_iioktahy_drop_Yrrolo^1 ^2-aJ;;

gyrazin

2^,9 g (0,1 mol) N-karbobenzoksy-L-prolin og 1 3 5 3 g (0,1 mol) frisk destillert L-norvalin-metylester loses i 100 ml eddiksyreetylester og tilsettes dråpevis ved 5-10°C under omroring 22,6 g

(0,11 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 25 ml eddiksyreetylester. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved hO°C, det utfelte dicykloheksylurinstoff filtreres fra og filtratet vaskes forst med 1N saltsyre og så med 1N ammoniumhydroksyd. Etter konsentra-sjon av eddiksyreetylester-losningen tilsettes petroleter og den utkrystalliserte N-karbobenzoksy-L-prolyl-L-norvalin-metylester filtreres fra. Smp. 98°C, /o^<2> = +8° 1 eddiksyre.

36,2 g (0,1 mol) N-karbobenzoksy-L-prolyl-L-norvalin-metylester loses i ^4-00 ml metanol og hydreres med 2 g palladium 0 0%) på aktivt kull ved romtemperatur under normalt trykk. Etter av-filtrering av katalysatoren' inndampes losningsmidlet i vakuum og den oljeaktige rest loses i 100 ml m-xylol. Losningen blandes med >+0 mg benzoesyre, ca. 20 ml av losningsmidlet avdestilleres og deretter kokes reaksjonsblanding i 5 timer under tilbakelop. Etter avkjoling av losningen settes den bort for krystallisering.

I lopet av noen dager ved ca. 0°C oppnås det krystallinske (3S,8aS)-1 ,lf-diokso-3-(propyl-1 )oktahydropyrrolo./l ,2-a,7pyrazin. Smp. 13<>>+<0>C, ZVp° -135° (-2°), c = \% i etanol.

b) (2Ri5§i10aS110bS)z2=karboks^-3i6=d isoprog<yl>

5llE<r>2E<y>.i~122<ktahy>_<dro-8>H<->^

78,g (*f00 mmol) (3S,8aS)-1 ,^-diokso-3-(propyl-1 )-oktahydro-.pyrrolo/l ,2-a/pyrazin loses i 200 ml dioksan, og losningen tilsettes lM->+ g N-etyl-diisopropylamin og 120 g C+00 mmol) d-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyrekloridmonoetylester og oppvarmes i 3 timer under roring ved 70°C Den dannede tykke masse loses i 600 ml iseddik og hydrert i nærvær av 25 g 10%-holdig palladiumkull ved 50°C under normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak tilsettes ytterligere 5 g katalysator og hydreringen fortsettes. Katalysatoren filtreres fra og filtratet torres ved 30°C til torrhet og resten loses i eddiksyreetylester og vaskes med 1N saltsyre og til slutt med 1N NaHCO^-losning og den organiske losning inndampes til torrhet. Det dannede (2R,5S,1OaS,1ObS)-

2-etoksykarbonyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 ) oktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo^2,1 -c/pyrazin loses i en blanding av 1-00 ml dioksan og 550 ml 2N natronlut og oppvarmes i h timer ved 25°C Etter avkjoling til 0°C innstilles pH til 7,5 med ^fN svovelsyre, losningen inndampes til halvt volum, vaskes med eddiksyreetylester og den vandige fase surgjores til pH 1 med ^-N svovelsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Denne eddiksyreetylesterekstrakt torres over natriumsulfat, inndampes

til torrhet og resten omkrystalliseres fra eter. Det således dannede (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-karboksy-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolo^3,2-a^pyrrolo/2,1-c/ pyrazin smelter ved 152-153°C (spalting), = +31° (c = 1 i dimetylformamid).

c) l2Ri2§ilQ§§ilQbS]=2:klo'

i§2E?!°22iz5zlE!!22Ziil iS^i^Y^S^i^iS^SSS^l^^i^-a^g^rrolo-/^^^-c/pyrazin

27 g (13Q mmol)fosforpentaklorid suspenderes i en blanding av

320 ml vannfri dietyleter og 320 ml petroleter, omrores i 60 min; ved 25°C, avkjoles til 10°C, tilsettes 3*f g (100 mmol) (2R, 5S, 1 OaS, 1 ObS)-2-karboksy-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolo/3 ,2-a^7pyrrolo/5,1 -c/pyrazin og den dannede suspensjon omrores i h timer ved 25°C. Etter filtrering vaskes den krystallinske masse med eter/petroleter (1:1) og torres i vakuum under fuktighetsutelatelse. Det dannes (2R,5S,10aS,10bS)-2-kloroformyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )-oktahydro-8H-oksazolq/5,2-a7pyrrolo/5,1-cj pyrazin, smp. 115-117°C (spalting, = + 33° i metylenklorid, som er ubestandig og må benyttes raskt i det folgende syntesetrinn. Under anvendelse av fosforpentabromid som halogeneringsmiddel oppnås tilsvarende (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-bromformyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo^' 3,2-a^pyrrolo^2,1 -c/pyrazin. d) liRi^SilQaSi^ObS j=2=benzy_loksy_kar ^å£2^§2z2iis2EI2EZii2iiE?!2E2lil )°^i§^2^£2z§5z2^'5§52l2^i?;

<a>^=<p>_^<rrolo>^i^-cf7gy_razin

Til en blanding av 250 ml metylenklorid, 31+ ml vann og 11,3 g

(173 mmol) natriumazid tilsettes litt etter litt ved -5°C under svært kraftig roring 23,5 g (67 mmol) (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-klorformyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1)-oktahydro-8H-oksazolo^,2-a7pyrrolo/2,1-q7pyrazin og den dannede losning omrores i 6 min. Etter adskillelse av fasene ekstraheres den vandige fase med 100 ml metylenklorid, de blandede organiske fasene vaskes med 1N natriumhydrogenkarbonatlosning, torres over natriumsulfat og inndampes til torrhet. Resten loses i 130 ml vann- og alkoholfri kloroform og 10,3 g (96 mmol) benzyl-alkohol tilsettes,losningen oppvarmes ved tilbakelop i 90 min., inndampes og den krystallinske rest krystalliseres fra dietyleter. Det oppnås (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-benzyloksy-karbonylamino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo /3,2-a7pyrrolo/2,1-c/pyrazin med smp. 205-207°C, fotf^ 0 <+->^o (c = 1 i pyridin).

e) (2Ri5§ilQa§ilObSjI2=aminoI316-diokso^

5ziEE2EY.lzl )z2^i§^§£°i§3i2^§§5°i°^i?iåZE^££2l2^liliS?i

E^£55i5ztZ^i!2^i2ii<d>

^9,5 g (111 mmol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-benzyloksykarbonylamino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo-/^,2-a7pyrrolo/§,1-c7pyrazin loses i en blanding av 200 ml dimetylformamid og 500 ml dioksan, og den dannede losning tilsettes 3^ ml ^-N saltsyrelosning i dioksan og 12 g 10%-holdig palladiumkull og hydreres ved romtemperatur under normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak blir losningen filtrert, katalysatoren vaskes med metylenklorid og filtratet torres.

Etter krystallisasjon av resten i 100 ml tetrahydrofuran dannes det (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1 )oktahydro-8H-oksazolo/5,2-aJpyrrolo^2,1 -c/-pyrazin-hydroklorid med smp. 1<*>f2°C, (spalting), /a/^° = +29° (c = 2 i trifluoreddiksyre).

Det benyttede utgangsprodukt i trinn b) nemlig d- 2- benzyloksy- 2-isopropylmalonsyrekloridmonoetylester, kan fremstilles på

folgende måte:

a<1>) 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyredietylester

En blanding av 133 § (0,5 mol) 2-benzyloksymalonsyredietylester

og 110 g (0,6 mol) diisopropylsulfat tilsettes dråpevis i lopet av 90 min. en ferdig- tilberedt natriumalkoholatlosning bestående av 15 g natrium og 300 ml abs. etanol, under omroring og lett avkjoling (ca. 35 - Lt-5°C. Losningen omrores deretter i 2 timer ved <!>+5°C og deretter 1 time ved 60°C. Reaksjonsblandingen avkjoles så til romtemperatur, nøytraliseres med iseddik og tilsettes 1 ,5 1 vann. Deretter ekstraheres losningen flere ganger med eter, de blandede eteriske fasene vaskes med fortynnet vandig natriumkarbonatlosning og deretter med vann. De eteriske lbs-ninger torres over natriumsulfat og losningsmidlet inndampes. Den tilbakeblivende gule olje rengjores ved destillasjon ved 0,1 mm Hg og en badtemperatur på 200°C.

b1 ) 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyremonoetylester 92<*>+g (3,0 mmol) 2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyredietylester loses i 2h00 ml etanol, og den dannede losning tilsettes under omroring ^00 ml (6,15 mmol) av en 1,^0 N losning av kalium-hydroksyd i etanol og reaksjonsblandingen omrores i 16 timer ved 25°C. Etter tilsetning av 3000 g is innstilles pH til 8 ved hjelp av ca. 120 ml konsentrert fosforsyre og etanolen fjernes i vakuum ved 30 - <!>+0°C. Etter tilsetning av 3000 ml destillert vann innstilles pH innstilt lik 8-9 ved hjelp av ca. 180 ml

<*>fN natronlut. Den således dannede mbrkegule losning ekstraheres med 3 x 1000 ml eter, idet den eteriske ekstrakt hver gang mot-ekstraheres med 60 ml av en '\ 0% natriumbikarbonatlosning og de blandede natriumbikarbonatekstrakter tilsettes den vandige losning. Den alkaliske, vandige losning avkjoles til -5°C, dekkes med

3000 ml eter og surgjores til slutt under sterk omroring langsomt med ca. 8<*>+0 ml konsentrert fosforsyre til pH lik 2. Fasene skilles og den vandige fase ekstraheres ennå en gang med 2 x 600 ml eter. De blandede eterldsninger vaskes h- 5 ganger med 600 ml vann inntil vaskevannet når pH-verdi lik h, idet vaskevannet hver gang tilbake-ekstraheres med 100 ml eter. De blandede eterldsninger vaskes med 2 x 600 ml 2, 0% natriumkloridldsning, torres

over natriumsulfat, filtreres, inndampes og torres under hoyvakuum til konstant vekt. Det blir tilbake en tungtflytende gulaktig olje, som ved tynnskiktskromatografering (kiselgel), bæremiddel: metanol og kloroform/metanol (7:3)? viser seg å være homogen.

n20 = 1 ,14-938.

C<1>) R(+)- 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyremonoetylester

Til en losning av 2330 g (8,32 mol) racemisk 2-benzyloksy-2-isopropyl-malonsyremonoetylester i 15 1 natriumtorret eter tilsettes under kraftig omroring og fuktighetsutelatelse, 1M50 g 1-pseudoefedrin, som er torret i 16 timer ved 50°C under hoyvakuum, og podet med 1 g av diasteromeren som dannes av 1-pseudoefedrin og s(-)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester og den dannede losning settes til side i 2 dager ved 0°C. Det dannes en krystallinsk skorpe, som dekanteres fra og vaskes med 1000 ml vannfri eter. Den eteriske losning iblandes 3000 g is og surgjdres forsiktig under sterk omroring med konsentrert fosforsyre.

Etter adskillelse av fasene ekstraheres den vandige fase ennå

en gang med 3 x 1000 ml eter. De blandede eteriske fasene vaskes så med 5 x 2000 ml vann og vaskevannet ekstraheres hver gang med 500 ml eter, som tilsettes de blandede eterfasene etterpå. pH i det siste vaskevannet skal være ca. ^t-. Etter vasking av den eteriske fase med 2000 ml 2, 0% koksaltlosning tdrkes losningen over natriumsulfat. Det blir tilbake en tykt-flytende oljeaktig rest, som torres til konstant vekt ved 30°C

i hoyvakuum i ldpet av 16 timer i en rotasjonsinndamper med langsom hastighet. Den tilbakeblivende olje som er konsentrert med hensyn til R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester loses i 12 1 natriumtorret eter og under fuktighetsutelatelse og heftig omroring tilsettes 1127 g (6,81 mol) d-pseudoefedrin, som er torret i 16 timer ved 50°C i hoyvakuum. Etter losning (2-3 min.) og poding med den dannede diaster©-omeren fra d-pseudoefedrin og R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalon-syreetylester settes losningen til side i 2 dager ved 0°C. Den krystallinske skorpe dekanteres av og den krystallinske masse vaskes med 5 x 1000 ml vannfri eter. Det, således oppnådde ddastereomer som er dannet fra R(+)-£-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester og d-pseudoefedrin suspenderes i 5000 ml eter, og under omroring tilsettes 3000 g is og 685 ml konsentrert fosforsyre.

Fasene skilles, den vandige fase ekstraheres med 3 x 1000 ml

eter og de blandede eteriske losninger vaskes med 5 x 1000 ml vann, som igjen hver gang vaskes med 300 ml eter. pH i det siste vaskevannet skal være h. De blandede eteriske losninger blir vasket med 1000 ml 30% koksaltlosning, torres over natriumsulfat, konsentreres ved torring og torres i hoyvakuum i en rotasjons-

inndamper med langsom hastighet. Resten viser seg ved tynnskiktskromatografering med kiselgel og kloroform/metanol (7:3)

eluering med kaliumpermanganat å være homogen. fcsT^ 8,2°.

(c = 550 i etanol).

d1 ) S(+)- 2- benzyloksy- 2- isopropylmalonsyrekloridmonoetylester

981 g (355 mmol) R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremono-

etylester loses i 1500 ml metylenklorid, avkjoles til -20°C og til den dannede losning tilsettes en losning av 560 ml (3,85

mmol) dimetylformamid i 530 ml metylenklorid, og til slutt under kraftig omroring tilsettes dråpevis en losning av 328 ml (^-,55 mmol) tionylklorid i 328 ml metylenklorid. Kjolebadet fjernes og reaksjonsblandingen omrores i 16 timer ved 25°C.

Metylenkloridet inndampes ved 30°C i vakuum og badtemperaturen

okes til slutt fra 30° til 70°C. Når destillasjonen opphorer,

fortsettes den i hoyvakuum i 3 timer med en badtemperatur på

70°C, hvorved et hvitt mellomprodukt, som reagerer meget heftig med vann, sublimerer. Det blir tilbake en heterogen, morkebrun blanding som settes vekk over natten ved -15°C. En mork krystallinsk masse skiller seg ut. Væsken dekanteres fra under fuktighetsutelatelse i hoyvakuum uten fraksjonering og ved en badtemperatur på 1Lt-0°C, idet hver destillasjon ikke må overskride 3 timer. (Destillasjonstemperatur 120°C/0,3 mm Hg og 105°C/

0,05 mm Hg). Det dannes en gulaktig væske, n^ 20 = 1,5008,

? 1>3° (c = 5,0 i benzol).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive ergolenderivater med den generelle formel

hvori står for hydrogen eller en metylgruppe, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) forbindelser med den generelle formel I og syreaddisjonssalter derav fremstilles ved at en forbindelse med formel II i form av et salt, f.eks. (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-(propyl-1)-oktahydro-8H-oksazolo^3,2-a7 pyrrolo^,1-c^pyrazin-hydroklorid, kondenseres med egnede funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel III hvori R.J har den ovennevnte betydning, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, og den således oppnådde forbindelse med den generelle formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter, eller b) en forbindelse med formel Ia og syreaddisjonssalter derav, fremstilles ved at en forbindelse med formel Ib metyleres i nærvær av en sterk base og i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding og den således oppnådde forbindelse med formel Ia overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 , karakterisert ved at detsom utgangsmaterial benyttes en blanding, som ved siden av lysergsyre eller 1-metyllysergsyre inneholder isolysergsyre henhv. 1-metylisolysergsyre og 6-metyl- A ®'^-ergolen-8-karbonsyre henhv. 1-metyl-6-metyl-/\ 8 '9'ergolen-8-karbonsyre.