NO139441B - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye leurosinderivater og deres salter - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye leurosinderivater og deres salter Download PDFInfo
- Publication number
- NO139441B NO139441B NO740228A NO740228A NO139441B NO 139441 B NO139441 B NO 139441B NO 740228 A NO740228 A NO 740228A NO 740228 A NO740228 A NO 740228A NO 139441 B NO139441 B NO 139441B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- leurosine
- formyl
- leurosin
- acid
- salts
- Prior art date
Links
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 title claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- GLDSBTCHEGZWCV-NVDFJPPOSA-N i4u9nzs9t5 Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-NVDFJPPOSA-N 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091034120 Epstein–Barr virus-encoded small RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N vindoline Chemical group CN([C@H]1[C@](O)([C@@H]2OC(C)=O)C(=O)OC)C3=CC(OC)=CC=C3[C@]11CCN3CC=C[C@]2(CC)[C@@H]13 CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N 0.000 description 2
- LVAFECUUEHXVBF-UHFFFAOYSA-N (+)-Velbanamine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 LVAFECUUEHXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000220222 Rosaceae Species 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-FOVAWKNMSA-N g7e5nu015t Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-FOVAWKNMSA-N 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKWFGPHYYEERW-UHFFFAOYSA-N velbanamine Chemical compound C1CC2(C(C3)C(O)=O)N(C(=O)OC)C4=CC=CC=C4C22C4C31CCCN4CC2 KGKWFGPHYYEERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009832 vinleurosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytisk aktive og nye leurosinderivater av generell formel
hvor R betegner H eller -CHO, såvel som syroaddisj.onssalter av disse forbindelser.
I løpet av de siste tiår er der utført over hele verden
en meget intensiv og materiellkrevende forskning med det mål å
fremstille et middel mot kreft. Under denne vidt forgrenede forsk-
ning ble de forskjelligste stoffer testet biologisk og klinisk,
imidlertid har bare et fåtall vist seg å være virksomme innen humanmedisinen. Blant de få preparater som har vist seg å være
klinisk virksomme inntar de di-indolalkaloid-(dimér-indolalkaloi-
der)-holdige preparater en spesiell stilling. Til di-indolalkaloider hører vincaleucoblastin (Vinblastin), leurocristin (Vincristin), vinleurosidin (Leurosidin), vinleurosin- (Leurosin) osv. Alle de her angitte alkaloider er efter årelang forskning blitt fremstillet fra den tropiske Rosaceen Cathareanthus roseus G. Don eller Vinca roseå L. av Apoxynaceae-familien. Disse di-indolalkaloider utgjør ca. 1-3 % av plantens totale alkaloidinnhold som kan bestå av mer enn 70 enkelte alkaloider. Ved strukturforsk-ning kan det fastslåes at di-indolalkaloidene er meget like hver-andre. Vinblastin og Vincristin inneholder i sine molekyler f.eks. både et alkaloidfragment med varbanamin- og vindolinstruktur, og den eneste forskjell mellom dem består i at ved Vinblastin inneholder vindolindelen i molekylet en N-methylgruppe, ved Vincristin en N-formylgruppe. Denne lille strukturelle forskjell er tross alt årsak til en meget betydelig forskjell i den biologiske virkning, og således til fordel for Vincristin, hvilket også er vist ved dyreforsøk, og spesielt innen humanmedisinen.
Strukturen av leurosin adskiller seg fra Vinblastin henholdsvis Vincristin ved at leurosin i stedet for Velbanamin inneholder epoxyvelbanamin.
De omtalte di-indolalkaloider, deres syreaddisjonssalter og fremgangsmåten ved fremstilling av disse er beskrevet i tallrike patenter, f.eks. US patentskrift 3.097.137, 3.205.220, 3.224.030 pg de ungarske patentskrifter nr. 153.200, 154.715 og 160.967.
Ved forsøk på oxydasjon av leurosin ble det overrasken-de funnet at leurosin med godt utbytte og i løpet av meget kort reaksjonstid delvis kan oxyderes til N-formylleurosin (eller mer korrekt N-demethyl-N-formyl-leurosin) og delvis til N-demethylleurosin ved at der som oxydasjonsmiddel anvendes kromsyre eller et salt av kromsyre ved en lav temperatur. Om ønsket kan N-demethylleurosin ved formylering omsettes på kjent måte til N-formylleurosin.
N-formylleurosin og N-demethylleurosin er nye, hittil ukjente forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling.av hye.leurosinderivater av generell formel hvor R betegner hydrogen eller en formylgruppe, såvel som syreaddisjonssalter av disse forbindelser. Fremgangsmåten er kjenneteg-net ved at leurosin eller et av dettes syreaddisjonssalter oxyderes ved en lavere temperatur, fortrinnsvis under -30°C, med kromsyre eller et salt av kromsyre i nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyreanhydrid, og at det erholdte produkt, eventuelt efter formylering med mayrsyre i nærvær av eddiksyreanhydrid, adskilles, og at basene eventuelt omsettes til syreaddisjonssalter.
N-f ormylleurosin har en gunstig svulsthemmende virkning. Dets tok-sisitet hos mus LDj-q = 28,8 mg/kg intraperitonalt, er altså ca. 1/5 av toksisiteten til Vinblastin og 1/10 av toksisiteten til Vincristin.
Med mus infisert med Ehrlichs ascites carcinom henholdsvis med NK/ Ly Lymphom ble der med forbindelsen oppnådd i 50 - 70 % av tilfellene en leg-ning henholdsvis en forlengelse av levetiden på 300 %.
Levetiden til dyr som lider av lymfekjertelleukemi L-1210, ascites ?arcctna S 37 og Yoshidas Ascites Sarkom øket ved behandling med 150 - 200 %. Ved transplanterte faste tumorer (Guerin Carcinoma, sarccma S-180) ble veksten hemmet til 70 - 80 % ved injeksjon av forbindelsen under huden. Ved tallrike ^svulster hvor der med tidligere kjente cytostatika - innbefattet Vinblastin og ^ Vincristin - bare kunne oppnåes en meget liten virkning eller ingen virkning (Harding Passey melanoma, VX-harekreft, indusert og derefter transplantert Rhabdamyo-Sarkom), kan der oppnåes en betydelig veksthemning.
I dyreforsøk kan 0,3 - 5,0 mg/kg gis over lengere tid uten at der opptrer de ved administrering av andre Vinca-alkaloider uunngåelige bivirknin-ger. Terapibredden er altså sammenlignbar med Vincristin og er 4 ganger stør-re enn. Vinleurosin.
Ifølge fremgangsmåten oppløses leurosin, hvilket erholdes efter den i ungarsk patentskrift nr. 160.967 beskrevne fremgangsmåte ved kromatografisk
separasjon av di-indolalkaloider fra Catharanthus roseus G.Don, eller et av dettes salter, fortrinnsvis sulfatet, i et oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblanding, fortrinnsvis i en blanding av iseddik og aceton, oppløsningen kjøles til under 0°C, fortrinnsvis til -30 90°C og under kraftig omrøring og avkjøling tilsettes en til samme temperatur avkjølt oppløsning av kromsyre eller et salt av kromsyre i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen får stå 5 - 15 minutter, hensiktsmessig 8 minutter, og blir derefter forsiktig gjort alkalisk til pH 8 - 9 med en ammonium-hydroxydoppløsning avkjølt til -40 50°C. Reaksjonsblnadingen fortynnes med vann og ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med methylenklorid i flere trinn til blandingen er fri for alkaloid. Ekstraktene forenes, vaskes med vann, tørkes og inndampes tilslutt under redusert trykk til tørrhet. Der erholdes et hvitt, skumaktig, hovedsakelig N-formylleurosin- og N-demethyl-formyl-leurosinholdig, amorft tørt residuum, hvis bestanddeler skylles på en
med benzen fuktet kromatografisk søyle bestående av aluminiumoxyd av aktivitet IV - V. Der elueres med benzen og derefter med blandinger av benzen og klor-hydrocarboner, fortrinnsvis kloroform i forskjellige blandingsforhold. De erholdte bestanddele r i fraksjonen identifiseres tynnskiktskromatografisk. Først elueres de ledsagende stoffer, derefter N-demethylleurosin og endelig N-formyl-leurosin. Fraksjoner inneholdende identiske stoffer forenes, inndampes til
tørrhet under redusert trykk og basene omsettes eventuelt med en syre efter kjente metoder til et salt, fortrinnsvis til monosulfatet. Om ønsket kan basene, i første rekke imidlertid deres salter, renses ved omkrystallisering. N-demethylleurosin kan ved formylering efter kjente metoder [C.W. Huffman: J. Org. Chem. 23, 727, (1958)] omsettes til N-formylleurosin.
Ifølge en foretrukken utførelsesform av den nye fremgangsmåte blir det efter oxydasjon, ved opparbeiding av oxydasjonsblandingen erholdte tørre residuum formylert med en blanding av maursyre og eddiksyreanhydrid. Fra reaksjonsblandingen blir det tørre residuum, som nu også inneholder N-demethyl-ieurosin i form av N-formylleurosin, erholdt ved nøytralisering, ekstraksjo.n av blandingen med methylenklorid, vasking med vann og inndamping under redusert trykk. Residuet renses kromatografisk. N-formylleurosin kan eventuelt omsettes til et av dennes salter, fortrinnsvis til sulfatet, og om bnsket renses ved omkrystallisering.
Den nye fremgangsmåte illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.
Eksempel i:
12 g (0,0132 mol) leurosinsulfat ble lost i 2640 ml aceton og tilsatt 0,6 liter iseddik som var destillert over kromsyre. Les-ningen ble kjolt til -55°C. Deretter ble under omrøring og i lopet av 3 minutter tilsatt 5»949 (0,135 mol) kromsyre i likeledes avkjolt eddiksyreanhydrid. Deretter fikk reaksjonsblandingen omsettes i 5 minutter hvoretter det i lopet av 7 minutter ble tilsatt så mye sterkt avkjolt, konsentrert vandig ammbriiumhydroxydlosning som var nddvendig til å bringe pH-verdien på losningen til 6. Den nodvendige mengde konsentrert ammoniakk var•ca. 6 liter .
Under nøytraliseringen ble det ved hjelp av avkjoling sorget for at temperaturen på blandingen ikke overskred +50°C. Den alkaliske losning ble nå bragt over i en glassbeholder utstyrt med avlbpskran og glassrorer, x hvilken- 9 liter destillert vann forelå. Den fortyn-nede losning ble ved tilsats av.vandig ammoniumhydroxyd innstilt på
en pH-verdi på 8,5.
Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert 4 ganger, hver gang. med 1,5 liter methylenk.lorid, hvorved alkaloidbasen loste seg i lethylenkloridfasen. Fasene.ble avskilt etter henstand og de forenede organiske faser ble vasket med 3*1 liter destillert vann, for å jerne det ved nøytralisering dannede, delvis i methylenklorid loste, .mmoniumacetat. Den organiske fase ble gjort vannfri ved hjelp av .:atriumsulfat og ble deretter inndampet til torrhet under redusert rykk.
Det ble erholdt IO g av et sandfarvet residuum som utgjorde en uren blanding av N-formylleurosin og N-de.iiethylleurosin.
Residuet ble lost i 60 ml benzen og helt over på en kromatografisk soyle med diameter 35 mm av 500 g aluminiumoxyd med aktivitet IV-V fuktet med benzen. Som elueringsmiddel ble anvendt de i tabell
I angitte løsningsmidler.
Fraksjoner ble oppsamlet for hver 400 ml. De enkelte fraksjoner ble anaiy.sert tynnskiktskromatografi.sk (Farnsworth, N.R.: Lloydia, 27, 302 (1964))- .:v
Fraksjonene 1-5 inneholdt ingen, alkaloider. De forste alkaloidspor viste seg i fraksjon 6, som hovedsakelig inneholdt uom-satt leurosin. I den 7- fraksjon utskiltes N-demethylleurosin, hvilket ble eluert ut til og med'den 15. fraksjon..Utskillelse av N-formylleurosin begynte ved ca. den 13- fraksjon og varte til 19«- 21. fraksjon.
Fraksjoner inneholdende identiske alkaloider, bestemt ved tynnskiktskromatografi, ble forenet. De forenede fraksjoner ble inndampet til torrhet under redusert trykk.
Det ble erholdt 5,6 g urent, amorft N-formylleurosin og 1,5 g urent, amorft N-demethylleurosin.
De urene amorfe baser ble fraskilt og omdannet.til deres monosulfater, idet 1 vektdel produkt ble lost i 5.volumer vannfri ethanol og losningen ble innstilt til en pH på 4 med 1%-ig vannfri ethanolisk svovelsyre. De krystallinske sulfater begynte straks å utskilles. Blandingen fikk stå i 1 time ved romtemperatur og de ut-felte krystaller ble deretter filtrert fra. Sulfatene ble hver for seg omkrystallisert på folgende måte: 1 vektdel krystallinsk sulfat ble lost i 5 volumer methanol og losningen ble fortynnet med 5 ganger deres volum med vannfri ethanol. Losningen fikk stå ved romtemperatur og de utskilte krystaller ble filtrert fra. Det omkrystalliserte produkt ble vasket med vannfri ethanol og ble deretter torket. Utbytte: 4j8 g N-formylleurosin-monosulfat (40,1%), smeltepunkt (Boetius) 248 - 252°C
<[a]>2o <=><+> 37° (c = 1; vann).
1,1 g N-demethylleurosin-monosulfat ( 9, 3%) som smeltet unde spaltning,
fQ^20 = 3'2° (c = 1' vann)«
For bestemmelse av de fysikalske konstanter til N-formyllei rosin-basen ble en del av N-formylleurosin-monosulfatet lost i vann, losningen ble gjort alkalisk med arnmoniumhydroxyd til pH 8 - 9 og ble deretter ekstrahert tre ganger med methylenklorid. N-formylleurosin-basen ble erholdt i de organiske faser. Disse ble forenet, gjort var fri og inndampet til torrhet under redusert trykk. På denne måte ble det erholdt amorft N-formylleurosin, som ble omkryst a 1 lisert fra me-thanole Det krystalliserte N-formylleurosin smeltet ved 209 - 211°C (Boetius).
[aJ^Q = +80,3° (c = 1; kloroform).
IR-spektret til N-formylleurosin (Fig. 2) adskilte seg fra det tilsvarende for leurosin ved at det ved 1672 cm" fremkom et sterkt absorpsjonsbånd for formylradikalet.
Molekylion-massetallet til N-formylleyrosin ble ved masse-spektrografi bestemt til 8.22. Malt masse: 822.3977. Den beregnede masse ifolge bruttoformel C^gH^N^O^ er 822.3909.
Elementæranalyse for forbindelsen av bruttoformel
C, ^Hc; N, 0, _:
46 54 4 10
Beregnet: C% 67,15 H% 6,61 N% 6,Sl 0% 19,43
Funnet: C% 66,95 H% 6,58 N% 6.75 0% 19,27
Ved tap av formylgruppen fra molekylionet fremstod ione-toppen for massen 793, hvilket også ved massemål kunne bevises: <m>/emålt <=> 793,3866
Denne masse tilsvarer en forbindelse av bruttoformel C45H53N4°9» for hvilken
m/eber. = 793,3882
ble beregnet.
Som ved massespektret av leurosinbasen ble det også i spektret for N-formylleurosin-basen opptegnet en ionetopp tilsvarende massen 353, som angir epoxyvelbanamindelen. Også denne kunne bevises ved måling av massen: ra/emålt <=> 353,1874-
Dette tilsvarer bruttoformelen ^ 21^ 25^ 2^ 3 ^raL hvilken
m/<e>ber.<=> 353,1858
erholdes.
For bestemmelse av de fysikalske konstanter til N-demethylleurosin ble N-demethylleurosin-monosulfatet lost i vann, losningen ble med ammoniumhydroxyd innstilt til pH 8 - 9 og den frigitte base ble ekstrahert med methylenklorid.. Den fraskilte og torkede organiske fase ble inndampet til tbrrhet og det erholdte amorfe alkaloid ble omkrystallisert fra methanol. Smeltepunkt (Boetius): 208 - 210°C.
[aJ^Q = +50,1° (c = 1; kloroform).
IR-spektret til N-demethylleurosin (Fig. 3) adskilte seg fra det tilsvarende til leurosin ved at det fremkom et sterkt bånd ved 3350 cm"\ hvilket var forårsaket av den ved demethylering dannede sekundære aminogruppe.
Molekylion-massen til N-demethylleurosin ble massespektro-skopisk bestemt til 794- Den derav beregnede bruttoformel er <C>45<H>54<N>4°9-
Elementæranalyse for forbindelsen med bruttoformel <C>45<H>54<N>4°9<:>
Beregnet: C% 68,OO H% 6,85 N% 7,05 0% 18,IO
Funnet: C% 67,85 H% 6,79 N% 6,90 0% 17,95
Målt masse: m/e Sl. <=> 794,3895
mei J. x
Etter bruttoformelen:
m/eber. <=> 794,3882
Eksempel 2
1 g N-demethylleurpsin ble lost i en blanding av 6 ml konsentrert maursyre og 1 ml eddiksyreanhydrid og blandingen fikk stå ved romtemperatur i IO minutter. Deretter ble blandingen helt over i 30 mi. vann på forhånd avkjolt til O - +5°C og under omroring gjort alkalisk med eventuelt avkjolt, konsentrert vandig ammoniumhydroxydlosning til pH 9. Fra den vandige losning ble alkaloidet ekstrahert med 3 x 30 ml methylenklorid. Methylenkloridfåsene ble forenet, torket og inndampet ved redusert trykk..
Det ble erholdt 0,95 g amorft hvitt N-formylleurosin fra hvilket monosulfatet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 1,01 g N-formylleyrosin-sulfat.
Eksempel 3
12 g (0,0132 mol) leurosinsulfat ble som beskrevet i eksempel 1 oxydert og fra det erholdte sandfarvede, skumaktige residuum, hvilket bestpd av N-deméthylleurosin og N-formylleurosin, ble IO g lost i en blanding av 60 ml konsentrert maur.syre og 10 ml eddiksyreanhydrid. Reaks jonsblandingen ble helt over i 300 ni L vann på forhånd ..avkjolt til 0 - +5°C og under omroring gjort alkaLisk med eventuelt avkjolt, konsentrert vandig ammoniumhydroxydlosning til pH 9- Losningen ble ekstrahert tre ganger, hver gang med lOO ml methylenklorid.
De forenede methylenkloridfaser ble torket og inndampet til tbrrhet under redusert trykk.
Det ble erholdt 9,8 g amorft hvitt, urent N-formylleurosin.
Det urene N-formylleurosin ble renset soylekrornatografisk. 9,8 g urent N-formylleurosin ble lost i 60 ml benzen og helt over på en kolonne av 500 g aluminiumoxyd med aktivitet III fuktet med benzen og med diameter 45 mm' Det ble eluert med de i tabell II angitte løs-ningsmidler i deri.angitte rekkefolge.
Fraksjoner ble oppsamlet for hver 400 ml. Fraksjonene 1-3 inneholdt ingen alkaloider. Fraksjonene 4 - IO inneholdt ledsagende forbindelser. Ved ca. den 11. fraksjon utskiltes ved siden av de ledsagende forbindelser også N-formylleurosin..Fraksjonene 15 - 20 inneholdt bare N-formylleurosin. I de derpå fblgende fraksjoner var N-formylleurosin-innholdet stadig synkende. De fraksjoner som inneholdt
N-formylleurosin ble forenet og inndampet under redusert trykk.
Det ble erholdt 6,5 g urent, amorft N-formylleurosin.
Fra den urene, amorfe N-formylleurosin-base ble monosulfatet dannet idet 6,5 g N-formylleurosin ble lost i 32,5 ml vannfri ethanol og losningens pH-verdi ble innstilt til 4j0 med 1%-ig vannfri ethanolisk svovelsyre. Krystallisasjonen inntraff umiddelbart. Blandingen fikk krystallisere noen timer ved romtemperatur, hvoretter det krystallinske N-formylleurosin-monosulfat ble filtrert fra og vasket med vannfri ethanol. Utbytte: 6,5 g N-formylleurosin-monosulfat„
De forste og siste fraksjoner, som i tillegg til N-formyl-leurosin også inneholdt ledsagende stoffer, ble forenet og inndampet til torrhet. Det erholdte 1,75 9 amorfe stoff ble lost i benzen og pånytt underkastet en kromatografisk rensing som tidligere beskrevet. Det ble nå imidlertid eluert med 1200 ml av en blanding av benzen og kloroform i forholdet 2:1, hvorved det ble oppnådd en bedre adskillelse. De fraksjoner som bare inneholdt N-formylleurosin ble opparbeidet som tidligere beskrevet. Derved ble det ytterligere erholdt 1,05 g rent krystallinsk N-formylleurosin-monosulfat. Totaltutbytte: 7,10 g (63,7%) N-formylleurosin-monosulfat.
Alle fysikalske konstanter til produktet stemte overens med de i eksempel 1 angitte.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling avnye leurosin-derivater av generell formelhvor R betegner hydrogen eller en formylgruppe, såvel som syread-dis jonssalter av disse forbindelser," karakterisert ved at leurosin eller et av dennes syreaddisjonssalter oxyderes ved. en lavere temperatur, fortrinnsvis under -30°C med kromsyre eller et salt av kromsyre i nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyreanhydrid, og at det erholdte produkt, eventuelt efter formylerihg med måursyre i nærvær av eddiksyreanhydrid, adskilles, og a-t basene eventuelt omsettes til sy-readdis jonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI502A HU165986B (no) | 1973-02-16 | 1973-02-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740228A NO740228A (no) | 1974-08-19 |
| NO139441B true NO139441B (no) | 1978-12-04 |
| NO139441C NO139441C (no) | 1979-03-14 |
Family
ID=11000914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740228A NO139441C (no) | 1973-02-16 | 1974-01-24 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye leurosinderivater og deres salter |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4189432A (no) |
| JP (1) | JPS5221520B2 (no) |
| AT (1) | AT332566B (no) |
| BE (1) | BE811110A (no) |
| BG (1) | BG21415A3 (no) |
| CA (1) | CA1029017A (no) |
| CH (1) | CH592101A5 (no) |
| CS (1) | CS181737B2 (no) |
| DD (1) | DD110276A5 (no) |
| DE (1) | DE2404120C3 (no) |
| DK (1) | DK138459B (no) |
| ES (1) | ES423289A1 (no) |
| FI (1) | FI57760C (no) |
| FR (1) | FR2218095B1 (no) |
| GB (1) | GB1412932A (no) |
| HU (1) | HU165986B (no) |
| IL (1) | IL43963A (no) |
| NL (1) | NL159390B (no) |
| NO (1) | NO139441C (no) |
| PL (1) | PL88630B1 (no) |
| RO (1) | RO65486A (no) |
| SE (1) | SE407687B (no) |
| SU (1) | SU576951A3 (no) |
| YU (1) | YU35893B (no) |
| ZA (1) | ZA741015B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2296418B1 (no) * | 1974-12-30 | 1978-07-21 | Anvar | |
| US4096148A (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
| FR2651348B1 (no) * | 1989-08-04 | 1993-01-22 | Adir | |
| US6326402B1 (en) | 1998-08-12 | 2001-12-04 | Octamer, Inc. | Methods for treating viral infections using a compound capable of inhibiting microtubules |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US4065457A (en) * | 1973-05-19 | 1977-12-27 | Beecham Group Limited | 4-Hydroxy-3-nitro-carbostyril compounds |
-
1973
- 1973-02-16 HU HURI502A patent/HU165986B/hu unknown
- 1973-12-05 US US05/422,100 patent/US4189432A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-01-06 IL IL43963A patent/IL43963A/en unknown
- 1974-01-09 SE SE7400242A patent/SE407687B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 YU YU133/74A patent/YU35893B/xx unknown
- 1974-01-22 FR FR7402023A patent/FR2218095B1/fr not_active Expired
- 1974-01-24 NO NO740228A patent/NO139441C/no unknown
- 1974-01-28 GB GB380374A patent/GB1412932A/en not_active Expired
- 1974-01-28 AT AT65374*#A patent/AT332566B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-29 DE DE2404120A patent/DE2404120C3/de not_active Expired
- 1974-01-29 CH CH115274A patent/CH592101A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-29 RO RO7477436A patent/RO65486A/ro unknown
- 1974-02-01 BG BG025677A patent/BG21415A3/xx unknown
- 1974-02-01 NL NL7401416.A patent/NL159390B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-04 DD DD176359A patent/DD110276A5/xx unknown
- 1974-02-05 CS CS7400000795A patent/CS181737B2/cs unknown
- 1974-02-07 FI FI347/74A patent/FI57760C/fi active
- 1974-02-14 CA CA192,497A patent/CA1029017A/en not_active Expired
- 1974-02-14 PL PL1974168805A patent/PL88630B1/pl unknown
- 1974-02-14 DK DK78474AA patent/DK138459B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 ES ES423289A patent/ES423289A1/es not_active Expired
- 1974-02-15 ZA ZA00741015A patent/ZA741015B/xx unknown
- 1974-02-15 BE BE140981A patent/BE811110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 JP JP49018422A patent/JPS5221520B2/ja not_active Expired
- 1974-02-15 SU SU7401999265A patent/SU576951A3/ru active
-
1976
- 1976-11-17 US US05/742,463 patent/US4279915A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-09-20 US US05/834,871 patent/US4279916A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Finch et al. | Oxidative transformations of indole alkaloids. II. The preparation of oxindoles from cis-DE-Yohimbinoid alkaloids. The partial synthesis of carapanaubine | |
| Vukovic et al. | Production of 3', 4'-anhydrovinblastine: a unique chemical synthesis | |
| Masamune et al. | 11-Deoxojervine, a new alkaloid from Veratrum species | |
| Ayer et al. | The structure of lycodine | |
| Malik et al. | Nigellimine: a new isoquinoline alkaloid from the seeds of Nigella sativa | |
| Gorman et al. | Alkaloid studies–XIX: Alkaloids of some hawaiian rauwolfia species: The structure of sandwicine and its interconversion with ajmaline and ajmalidine | |
| SU980627A3 (ru) | Способ получени N-десметилвинбластина, винкристина,N-десметиллейрозина,N-десметил-N-формиллейрозина, N-десметил-N-/этоксиметил/-винбластина,N-десметил-N-/этоксиметил/-лейрозина или их солей | |
| CA1094552A (en) | Process for the isolation of alkaloid components from the plant vinca rosea l. | |
| NO139441B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye leurosinderivater og deres salter | |
| US3098849A (en) | Extraction of an alkaloid from phyllanthus discodeus | |
| US3354163A (en) | Nu-desmethylvinblastine | |
| SU969166A3 (ru) | Способ получени N-формиллейрозина или его солей | |
| Meshulam et al. | The alkaloidal constituents of Papaver bracteatum Arya II | |
| Wang et al. | Lupin alkaloids from Chinese Maackia amurensis | |
| JPS6248677A (ja) | 新タンニン | |
| SU884573A3 (ru) | Способ получени дез-N-метилвинбластина | |
| Evidente et al. | Hippamine, a minor alkaloid from Sternbergia lutea | |
| Fatima et al. | Indole alkaloids from Trachelospermum jasminoides | |
| US4697017A (en) | Process for the preparation of 2-bromo-α-ergocryptine | |
| El Mohgazi et al. | Phytochemical Investigation of Hippeastrum vittatum Growing in Egypt | |
| NO128995B (no) | ||
| Blount et al. | Isolation, x-ray analysis, and synthesis of a metabolite of (-)-3-hydroxy-N-allylmorphinan | |
| El Moghazi et al. | Investigation of the alkaloidal constituents of Crinum bulbispermum | |
| Karimov et al. | Berberis alkaloids. XXIX. an investigation of the alkaloids of Berberis sibirica | |
| Gapparov et al. | Alkaloids of Convolvulus subhirsutus from Uzbekistan |