FI57760B - Foerfarande foer framstaellning av tillvaext av tumoerer foerhindrande n-formylleurocin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tillvaext av tumoerer foerhindrande n-formylleurocin Download PDFInfo
- Publication number
- FI57760B FI57760B FI347/74A FI34774A FI57760B FI 57760 B FI57760 B FI 57760B FI 347/74 A FI347/74 A FI 347/74A FI 34774 A FI34774 A FI 34774A FI 57760 B FI57760 B FI 57760B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- leurosine
- formyl
- mixture
- vincristine
- benzene
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N leuroformine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 claims description 21
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 18
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 17
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229950009832 vinleurosine Drugs 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000208327 Apocynaceae Species 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- KGKWFGPHYYEERW-UHFFFAOYSA-N velbanamine Chemical group C1CC2(C(C3)C(O)=O)N(C(=O)OC)C4=CC=CC=C4C22C4C31CCCN4CC2 KGKWFGPHYYEERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N vindoline Chemical group CN([C@H]1[C@](O)([C@@H]2OC(C)=O)C(=O)OC)C3=CC(OC)=CC=C3[C@]11CCN3CC=C[C@]2(CC)[C@@H]13 CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Ιϊ2ΤΠ r.i kuulutusjuikaisu en η An
iK w ^»UTtAooNiNessicRiFT 5776Q
*5λ§ e (4S) Patentti ayönno Uy 10 10 1990 ^ ~ ^ (51) K^ltnLCL·^ C 07 D 519/0^ SUOMI—FIN LAND (21) PM^hakMMM-NttMmekiiinf ibi/ib (22) HakamispISvi—AfNBknlnfAg 07.02.ib (23) Alkuyilvt—GIWfh*tsda* 07.02.7^ (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offemllg 17.08. jb (44) Nlhtlvikslpenoo Js kuuLjulkslsun pvm. —
Patent- och rogiatorttyrolMfl AmMcm uthgd och utUkrtfton pubttcersd 30.06.80 (32)(33)(31) pietty etuoikeus-feglrd prforket 16.02.73 Unkari-Ungern(HU) RI-502 (71) Richter Gedeon Vegy^szeti Gyär R.T., 21 Gyömröi ut, Budapest X, ^ Unkari-Ungern(HU) (72) Karola Jovanovics, Budapest, Kalman Szfisz, Budapest, Bela Kellner, Budapest, Laszlo Nemeth, Budapest, Zsuzsa Relle, Budapest, Emil Bittner, Budapest, Eszter Dezseri, Budapest, Janos files, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (jb) Oy Kolster Ab (5^+) Menetelmä tuumorien kasvua estävän N-formyylileurosiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tillväxt av tumörer för-hindrande N-formylleurocin
Keksinnön kohteena on menetelmä tuumorien kasvua estävän N-formyyli-leurosiinin valmistamiseksi, jonka kaava on
OoCÖC
H A \ -- / ' H I l ch3ooc . Il I ^ch2ch_ 3 v UC0CH_
HO ^ J
υ cooch3
C0H
2 57760 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Viime vuosikymmeninä on suoritettu hyvin intensiivistä tutkimustyötä lääkkeiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia syövän hoitoon. Tämän kauaskantoisen tutkimustyön aikana on suoritettu aineille, joilla on mitä erilaisimnat kemialliset rakenteet, "biologisia ja kliinisiä tutkimuksia, mutta vain hyvin rajoitettu lukumäärä näistä aineista on todettu parantaviksi ihmisten hoidossa. Näistä harvoista farmaseuttisista tuotteista, jotka ovat osoittaneet positiivisia tuloksia kliinisessä käytössä, on di-indolialkaloidit (dimeeriset indolialkaloidit) todettu oivallisen merkittäviksi. Tällaisia di-indolialkaloideja ovat esimerkiksi vinkaleukoblastiini (vinblastiini), leurokristiini (vinkristiini), vinleurosidiini (leurosidiini), vinleurosiini (leurosiini) jne. Kaikkia näitä yhdisteitä valmistettiin, tuloksena laajasta tutkimustyöstä, kasvista, jonka nimi on Cathareanthus roseus G. Don (tai vinka rosea L·.), ja joka kuuluu Apocynaceae-sukuun. Näitä di-indolialkaloideja on noin 1-3 % kasvin koko alkaloidipitoisuudesta ja kasvi sisältää yli 70 eri alkaloidia. Rakenneanalyysin avulla on todettu, että di-indolialkaloideilla on hyvin samanlaiset rakenteet, niinpä esimerkiksi vinblastiini- ja vinkristiinimolekyylit sisältävät kumpikin yhden osan, joka on velbanamiinirakennetta, ja toisen osan, joka sisältää indoliinirungon; ainoa ero on se, että molekyylin vindoliiniosa sisältää N-metyyliryhmän vinblastiinissa ja N-formyyliryhmän vinkristiinissä. Tämä vähäinen rakenteellinen ero aiheuttaa kuitenkin huomattavan eroavaisuuden näiden yhdisteiden biologisissa aktiviteeteissa; vinkristiinin on nimittäin todettu olevan aktiivisempaa sekä eläinkokeissa että ensisijaisesti ihmisten hoidossa.
Leurosiini eroaa rakenteeltaan edellä mainitusta vinblastiinista tai vinkristiinistä sikäli, että se sisältää epoksi-velbanamiiniosan velbamiinin sijasta.
Edellämainittuja di-indolialkaloideja ja niiden happoadditiosuoloja sekä näiden yhdisteiden valmistusta on selostettu monissa julkaisuissa, joista mainittakoon US-patenttijulkaisut 3 097 137, 3 205 220 ja 3 225 030 sekä HU-patentti-julkaisut 153 200, 15U 715 ja l60 967.
Keksinnölle on tunnusomaista, että leurosiini, jonka kaava on 57760 ocpa / \ { o “’s000 " CH_0 7 ^OCOCH- 3 I ™ 'COOCH, 3
CH3 J
tai leurosiinin happoadditiosuola hapetetaan kromihapolla tai sen suolalla lämpötilassa alle -30°C, ja saatu yhdiste formyloidaan ja erotetaan, ja vapaa happo haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla N-formyylileurosiinilla on tärkeitä etuja verrattuna vinkristiiniin, joka on tunnettu ja tähän asti parhaana pidetty tuumorien kasvua estävä yhdiste. Uuden yhdisteen myrkyllisyys on huomattavasti alhaisenpi: ID^q on hiirillä intraperitoneaalisesti annettuna 28,8 mg/kg, kun taas vinkristiinin vastaava arvo on U,0 mg/kg. Vinkristiinillä on haitallinen sivuvaikutusj joissain tapauksissa tämän yhdisteen antamisesta aiheutuu halvaus-symptooneja syystä, että vinkristiini on hermomyrkky. Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä ei ole tällaista sivuvaikutusta. Uusi yhdiste on tehokas , myös sellaisia tuumoreita vastaan, joihin vinkristiini ei vaikuta. Vinkristiini on täysin tehoton rottien VX-2 karsinoamaa vastaan myrkyllä sinäkin annoksina annettuna, kun taas uudella yhdisteellä on 70-100 %\τι estovaikutus päivittäisen intravenoosisen annoksen ollessa 3 mg/kg. Vinkristiini on tehoton Harding-Passey-melanoomaa vastaan, kun taas uuden yhdisteen estovaikutus on UT-Etinen annettaessa yhdistettä lU päivän ajan intraperitoneaalisesti päivittäin 5 mg/kg. Vinkristiini estää Rhabdomyo-sarkooman kasvun 25->f:isesti annettaessa yhdistettä 8 päivän ajan päivittäin 0,2 mg/kg intraperitoneaalisesti (yhdisteen myrkyllisyyden vuoksi ei voida antaa suurempia annoksia). Uuden yhdisteen estovaikutus on 6l-£:inen annettaessa sitä 10 päivän ajan intraperitoneaalisesti päivittäin 2,0 mg/kg.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on etuja myös vinblastii-nin ja lähtöaineena käytettyyn leurosiiniin verrattuna. Kumpikin viime mainituista ei ole aktiivinen rottien VX-2 karsinoomaa, Hardin-Passey-melanoomaa eikä Rhabdomyo-sarkoomaa vastaan. Leurosiini ei ole aktiivinen S-l80 sarkocmaa eikä 11 57760
Novikoff-hepatocmaa vastasin, kun taas N-formyylileurosiini on aktiivinen kaikkia näitä pahanlaatuisia kasvaimia vastaan.
Uusi yhdiste aikaansaa täydellisen parantumisen tai 300 %iu suuruisen eliniän pitenemisen 50-70 /?:ssa tapauksista kokeissa, joissa hiiriin ympättiin Ehrilich’in ascites-karsinooma tai NK/Ly lymfooma.
Uudella yhdisteellä suoritettu hoito pidentää eläinten ikää, joita vaivaa L-1210 imukudosleukemia, s37 ascites-sarkocma tai Yoshida ascites-sarkooma, noin I5O-25O %. Ihonalaisesti ruiskutettuna tämä yhdiste ehkäisee 70-80 % siirrettyjen kiinteiden kasvannaisten (Guerin-karsinooma, S-l80 sarkooma) kasvusta.
Eläinkokeissa tätä yhdistettä voidaan antaa annosten suuruuden ollessa 0,3-5,0 mg/kg pitkiä aikoja .^aiheuttamatta sivuvaikutuksia, jotka ovat luonteenomaisia ja väistämättömiä tunnettuja vinka-alkaloideja käytettäessä. Tämän alkaloidin terapeuttinen alue on tällöin jonkin verran samanlainen kuin vinkristiinil-lä ja noin U kertaa laajempi kuin vinleurosiinilla.
Vertailu ^ ^50 LD50 ip, mg/kg hiirellä rotalla vinkristiini l+,0 1,2 vinhlastiini 7,5 5,6 N-formyylileurosiini 28,8 13,1
Huomataan, että N-formyylileurosiini on neljä kertaa vähemmän myrkyllinen kuin tunnettu vinhlastiini ja seitsemän kertaa vähemmän myrkyllinen kuin tunnettu vinhlastiini.
2. Sivuvaikutus keskushermostoon.
Rotille (4-¾ eläintä) annettiin myrkyllinen annos (1,5 mg/kg) vinkristii-niä ja myrkyllinen annos (15 mg/kg) N-formyylileurosiinia. Vinkristiini aiheutti kaikilla neljällä eläimellä takajalkojen halvaantumisen, ja kahdessa tapauksessa havaittiin iskiashermon huomattavaa lymf osyytti-inf diltraatiota ilman myeliini-katoa. N-formyylileurosiini ei aiheuttanut missään keskushermoston osassa halvausta eikä histologisia muutoksia.
5 57760 cd
co -P
3 co
•"3 '5 TSL
11 O 0) P s»
H CO
a w ^
•H
h a a p a a ra m a a) ra a ra a
H ·η a ·Η (D
,ο Ha; H a a H ra a H ra «j
h ra >> X X >> X X
>o X O X Λ O 3 § | § ra Iira a ra p _ a ra p a ϊα
3 H
X ·Η ITS
•h a) is. -ft OJ
it O 0) P f» ra W *A Ή a
•H
•h aa p a a .
ra a oj \ _ a •h ra a we bo a a ·η a ·η a χ a
5 Ha Η a X
a H ra a Η ω a bO ·Η · •Hra SX X XXX Ö,®5 o)
> O X O X X O X K _ P
a a a a a a X cm ft τί m § ^ « I S n o H co § § -------a
cd S
CO -P Ö a w a p a b a • h a »* ** ra “ ·η i> a o t·- h ia e o a r— x· vo ia •H p > p • nra p
ra X
o ia
a X
M 3 aa ft a PH P< ·Η Ό a -h a -h a a ·η äh Saa o •h>» a *o a Tja > ab χ X x
> a M > "H bO*H ÖO-H *H
am x-h a x a x a a a o o 'v. "·. \ iä V ° jjjj) tj tjp-ö m-ö ·η
PS5§ O ” X "O X
ra CO H l/\ H OJH o "-----i a 5 s
ra tJ
a · *h x S a •na a a h m ·η oi a ra o •h a a a a m a pöh s a o x o -HOHig >» a p b-η fto-HMö aa x aa a a a a o 8 o x a o ή ή ·η a a o a H S OJ m Ή Ό a P X x a lacinH a a a • P x a a a a .a a oof! > X X SS «m * 6 57760
Taulukosta huomataan, että N-formyylileurosiini on tehokas sellaisia tuumoreita vastaan, jotka ovat resistenttejä muihin di-indolialkoloideihin nähden.
Keksinnön mukainen menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: leurosiinia, joka on saatu erottamalla kromatograafisesti di-indolialkaloideja Catharanthus roseus G. Don-nimisestä kasvista HU—patenttijulkaisun n:o l60 967 mukaan, tai sen suolaa, edullisesti sulfaattia, liuotetaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, edullisesti asetonin ja jääetikan seokseen, liuos jäähdytetään alle 0°C:n lämpötilaan, edullisesti välille -30 ja ~90°C, edellämainittuan liuokseen lisätään samalla voimakkaasti sekoittaen ja jäähdyttäen kromihappoa tai kromaattisuolaa liuotettuna saman lämpötilan omaavaan orgaaniseen liuottimeen, edullisesti etikkahappoanhydridiin, ja reaktioseoksen annetaan seistä 5“15 minuuttia, edullisesti 8 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseosta käsitellään varovasti kylmällä (välillä -Uo ja ~50°C) ammoniakin vesiliuoksella pH:n säätämiseksi arvoon 8-9, seos laimennetaan vedellä ja uutetaan useilla annoksilla orgaanista liuotinta, edullisesti metyleenikloridilla kunnes yhtään alkaloidia ei ole läsnä.
Uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Tällöin saadaan valkoinen, vaahtomainen, amorfinen kuiva jäännös, joka koostuu pääasiallisesti N-formyylileuEosiinista ja N-demetyyli-leurosiinista.
Nämä yhdisteet erotetaan toisistaan kromatograafisesti käyttäen pylvästä, joka on täytetty aluminiumoksidilla (aktiviteettiaste IV-V). Täytös valmistetaan aluminiumoksidin bentseenisuspensiosta. Ensimnäinen eluentti on bentseeni ja seuraavat eluentit ovat bentseenin seoksia erilaisten määrien kanssa kloorattua hiilivetyä, edullisesti kloroformia. Eri eluaattifraktioissa olevat aineet identifioidaan ohutkerroskramatografiän avulla. Ensimmäisenä poistuu pylväästä seura-aineita, sen jälkeen N-demetyyli-leurosiinia ja lopuksi eluoituu N-formyyli-leurosiinia. Samoja aineita sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja, mikäli halutaan, saadut emäkset muutetaan niiden happoadditio-suoloiksi, edullisesti vastaaviksi monosulfasteiksi. Yhdisteet voidaan puhdistaa _ haluttaessa uudelleenkiteytäämällä. Tätä puhdistusmenetelmää käytetään ensisijaisesti suoloille. N-demetyyli-leurosiini formyloidaan tunnetuilla menetelmillä (katso C .W. Huffman: J. Org. Chem. 23, 727 /1958.7) N-formyyli-leurosiinin saamiseksi.
Keksinnön erään edullisen menetelmän mukaan menetellään seuraavalla tavalla: Kuiva jäännös, joka on saatu käsittelemällä hapetuksen reaktiotuotetta, formy-loidaan muurahaishapon ja etikkahappoanhydridin seoksen kanssa. Tässä reaktiossa N-demetyyli-leurosiini muuttuu N-formyyli-leurosiiniksi. Reaktioseos neutraloidaan, uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saatu kuiva jäännös puhdistetaan krcmatografisesti. Saatu N-formyy-li-leurosiini muutetaan mahdollisesti sen suolaksi, edullisesti sulfaatiksi, ja 7 57760 suola kiteytetään haluttaessa uudelleen.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 N-formyylileurosiini ja -monosulfaatti 12 g (0,0132 moolia) leurosiinisulfaattia liuotetaan 2 6^0 ml:aan asetonia, jonka jälkeen lisätään 0,6 litraa jääetikkaa, joka on juuri tislattu kromihappoa sisältävästä seoksesta. Liuos jäähdytetään ~50°C:een ja kylmää aset-anhydridiä, joka sisältää 5,9^ g (0,135 moolia) kromihappoa, lisätään hämmennettyyn seokseen 3 minuutin kuluessa. Seoksen annetaan seistä vielä 5 minuuttia, jonka jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 6 käyttäen kylmää väkevää ammoniakin vesiliuosta.
Tämä operaatio suoritetaan 7 minuutin kuluessa ja ammoniakkiliuosta tarvitaan noin 6 litraa. Tämän neutraloinnin aikana seosta jäähdytetään lämpötilan estämiseksi kohoamasta yli +50°C. Saatu seos täytetään lasiastiaan, joka on varustettu lasisella hämmennyslaitteella ja laskuhanalla, ja se sisältää ennestään 9 litraa tislattua vettä. Laimennettu liuos tehdään alkaliseksi ammoniakin vesiliuoksen lisämäärillä pH:n säätämiseksi arvoon 8,5.
Tämän jälkeen reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla (1+ x 1,5 litraa). Alkaloidiemäkset siirretään metyleenikloridifaasiin. Faasit erotetaan, orgaaniset liuokset yhdistetään ja pestään tislatulla vedellä (3x1 litra) neutraloimis-vaiheessa muodostuneen ammoniumasetaatin poistamiseksi. Tämän jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa.
Tällöin saadaan 10 g beigenvalkoista kuivaa jäännöstä. Tuote on N-formyyli-leulbsiinin ja U-demetyylileurosiinin epäpuhdasta seosta.
Kuiva jäännös liuotetaan 60 ml:aan bentseeniä ja liuos kaadetaan kromato-grafiapylvään päälle, jonka halkaisija on 35 mm ja joka on täytetty 500 g: 11a aluminiumoksidia (aktiviteettiaste IV-V). Täytös valmistetaan aluminiumoksidin bents eeni suspensiosta.
Pylväs eluoidaan taulukossa 1 luetelluilla liuottimilla tai liuotinseok- silla.
Taulukkol
Eluoimisaineen kokoomus Eluoimisaineen määrä ml
Bentseeniä 900
Bentseenin ja kloroformin 9:l~seosta 1 800
Bentseenin ja kloroformin 8,5il,5_seosta 1 000
Bentseenin ja kloroformin 8:2-seosta 2 800
Bentseenin ja kloroformin l:l-seosta 2 800
Kloroformia 800 8 57760
Eluaatti kootaan UOO ml:n fraktioiksi. Eri fraktiot tutkitaan ohutkerros-kromatografian avulla (Fransvorth, N.R. et ai.: Lloydia, 27, 302 /l96U7).
Fraktiot 1-5 eivät sisällä alkaloideja. Ensimmäiset jäljet alkaloidista ilmestyvät yleensä fraktiossa 6, joka sisältää pääasiallisesti ei-reagoinutta leurosiinia. N-demetyyli-leurosiinia ilmaantuu yleensä ensimmäisen kerran suunnilleen fraktiossa 7 ja se eluoituu täydellisesti suunnilleen fraktioon 15 mennessä. N-formyyli-leurosiinin eluoituminen alkaa suunnilleen fraktiossa 13 ja päättyy yleensä suunnilleen fraktioissa 19-21.
Fraktiot, jotka ohutkerroskromatograafisen analyysin perusteella sisältävät samoja alkaloideja, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. _ Tällöin saadaan 5,6 g raakaa, amorfista N-formyyli-leurosiinia ja 1,5 g raakaa, amorfista N-demetyyli-leurosiinia.
Seuraavassa vaiheessa nämä epäpuhtaat, amorfiset emäkset muutetaan erikseen niiden monosulfaateiksi. 1 paino-osa raakaa tuotetta liuotetaan 5 tilavuus-osaan kuivaa etanolia, sen jälkeen liuos hapotetaan pH-arvoon k lisäämällä rikkihapon l-$:ista liuosta kuivassa etanolissa. Kiteisen sulfaatin erottuminen alkaa välittömästi. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa useita tunteja ja sen jälkeen erottuneet kiteet suodatetaan. Suolat kiteytetään sen jälkeen uudelleen seuraavalla tavalla: 1 paino-osa kiteistä sulfaattia liuotetaan 5 tilavuusosaan metanolia ja liuoksen tilavuus suurennetaan viisinkertaiseksi kuivalla etanolilla. Liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen erottunut tuote suodatetaan, pestään kuivalla etanolilla ja kuivataan.
Tässä menetelmässä saadaan seuraavia aineita: U8 g (Uo,l %) N-formyyli-leurosiinimonosuifaattia, sp.: 2U8-252°C (Boetius), (^Ogg = +37° (c = 1, vedessä); ja 1,1 g (9,3 %) N-demetyyli-leurosiinimonosulfaattia; hajoaa sulamatta; (of)^ “ 3,2 (c 1, vedessä).
N-formyyli-leva* osiini emäksen fysikaalisten vakioiden määrittämiseksi liuotetaan osa näin saatua N-formyyli-1eurosiinimonosulfaattia veteen, liuoksen pH säädetään välille 8-9 väkevällä ammoniakin vesiliuoksella ja seos uutetaan kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saatu amorfinen N-formyylileurosiini kiteytetään uudelleen metanolista. Kiteinen N-formyylileurosiini sulaa välillä 209-211°C (Boetius); (0()^ “ +90,3° (c = 1, kloroformissa).
N-formyylileurosiinin IR-spektri on esitetty kuviossa 1· Tämän spektrin ero leurosiinin spektristä on formyyliryhmän voimakkaassa absorptiovyössä, joka esiintyy kohdassa 1672 cm \
Mauoaapektr.iri perusteella on N-formyyli-leurosiinimolekyyli-ionin massa-luku 822. Mitattu tarkka massa on M * 822.3977, josta voidaan laskea empiirinen kaava C^gH^N^O^, jonka teoreettinen massaluku on 822.3909.
9 57760
Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C: 67,15 %, H: 6,6l %t N: 6,8l $, 0: 19,1+3 %t
Saadut arvot: 66,95 %, H: 6,58 %t N: 6,75 %t 0: 19,27 %.
Tämä molekyyli-ioni aiheuttaa ionihuipun massaluvulla 793, mikä vastaa formyyliryhmän poistumista, kuten osoitetaan tarkan massaluvun avulla "/'mitattu ' 793>3866·
Empiirinen kaava, joka vastaa tätä massalukua, on C^H^N^O^, jonka —- laskettu massa on "/'laskettu * TM.3S82.
Samoin kuin leurosiini emäksen massaspektrillä, esiintyy ionihuippu, joka vastaa massalukua 353, N-formyyli-leukosiiniemäksen massaspektrissä, mikä vastaa epoksivelbanamiini-osaa» Tämä seikka on myös varmennettu mittaamalla tarkka massa: m/e ... . = 353,187!+, mitattu * * joka vastaa empiiristä kaavaa jonka laskettu massa on "/'laskettu * 353·1858·
Esimerkki 2 N-formyylileurosiinimonosulfaatti 1 g N-demetyylileurosiinia liuotetaan seokseen, jossa on 6 ml väkevää muurahaishappoa ja 1 ml a s e.t.-anhydr i di ä, ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Sen jälkeen seos kaadetaan 30 ml:aan kylmää vettä (0-5°C), ja seoksen pH säädetään arvoon 9,0 kylmällä, väkevällä ammoniakin vesi-~ liuoksella. Ammoniakkiliuosta lisättäessä hämmennetään. Alkoloidi uutetaan vesi- liuoksesta metyleenikloridilla (3 x 30 ml). Metyleenikloridiliuokset yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa.
-» Tällöin saadaan 0,95 g amorfista, valkoista N-formyylileurosiinia, joka muutetaan sen monosulfaatiksi esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tässä reaktiossa saadaan 1,01 g N-formyylileurosiinimonosulfaattia.
Esimerkki 3 N-f oimyy lileur os i ini 10 g beigenvalkoista, vaahtomaista raakaa tähdettä, joka koostuu N-for-myylileurosiinista ja N-demetyylileurosiinista ja joka on saatu hapettamalla 12 g (0,0132 moolia) leurosiinisulfaattia esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, liuotetaan seokseen, jossa on 60 ml väkevää muurahaishappoa ja 10 ml aset»anhydri-diä, ja seos kaadetaan, samalla hämmentäen, 300 ml:aan kylmää (0~5°C) vettä. Seoksen pH säädetään, samalla hämmentäen, arvoon 10 57760 9,0 kylmällä, väkevällä enoillekin vesiliuokeslla. Llnoe uutetaan aetylesni-kloridilla (3 x 100 ai). Hetyleenikloridifaasit yhdistetään, kuivetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Tällöin saadaan 9,8 g amorfista, valkoista, raakaa Jf-formyyli-leurosiinia.
Saatu raaka R-forayylileurosiini puhdistetaan pylväskroaatografian avulla· Raaka tuote liuotetaan 60 altaan henteeeniä ja tänä liuos kaadetaan pylvään päälle, joka halkaisija on 43 ai ja joka on täytetty 300 gslla alumlniuaokeidia (aktlviteettieste III) bentseenlssä. Pylväs eluoidaan taulukossa 2 luetelluilla liuottimilla.
Taulukko 2
Eluoimisaineen kokoomus Eluoimisaineen aäärä, ai
Bentseeniä 1200
Bentseenin ja kloroformin 2il-seosta 3000
Benteeenin ja kloroformin ltl-seosta 3000
Kloroformia 800
Eluaatti kootaan fraktioiksi, joiden jokaisen tilavuus on 400 ai.
Fraktiot 1-3 eivät sisällä alkaloideja. Fraktiot 4-10 sisältävät seura-aineita. Suunnilleen fraktiosta 11 alkaen esiintyy myös N-forayyli-leurosiinia seura-aineiden lisäksi. Suunnilleen fraktiot 15 - 20 sisältävät yksistään I-forayyli-leurosiinia. Seuraavissa fraktioissa pienenee eluoitu-neen H-formyyli-leurosiinin aäärä asteettaia. He fraktiot, jotka sisältävät yksistään H-forayyli-leurosiinia, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Tällöin saadaan 6,5 g raakaa, amorfista H-formyylileurosiinia.
Tämä raaka, amorfinen H-forayyli-leurosiinieaäs muutetaan sen mono-sulfaatiksi seuraavalla tavalla) 6,5 g I-forayylileurosiinia liuotetaan 32,5 altaan kuivaa etanolia, jonka jälkeen liuos hapotetaan pH-arvoon 4 lisäämällä rikkihapon 1 Ritistä liuosta kuivassa etanolissa. Kiteisen aineen erottuminen alkaa välittömästi. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa useita tunteja, jonka jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään kuivalla metanolilla. Tällöin saadaan 6,5 g kiteistä I-formyylileurosiini-aonosulfaattia.
Sluaatit, jotka on koottu ennen puhdasta I-forayylileurosiinia sisältäviä fraktioita ja niiden jälkeen, sisältävät seura-aineita ja I-fornyyli-leurosiinia. Nänä fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Tällä taval- 11 57760 la eaatu amorfinen aine (1,75 e) liuotetaan bentseeniin ja puhdistetaan kromatograafisesti edellä kuvatulla tavalla, vain sillä erotuksella, että paremman erottumisen takaamiseksi pylväs eluoidaan 1200 ml:11a bentseenin ja kloroformin 2:l-seosta. Niitä fraktioita, jotka sisältävät yksinomaan N-formyyli-leurosiinia, käsitellään edellä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan lisäksi 1,05 g puhdasta, kiteistä H-formyylileurosiinimonosulfaat-tia. Kokonaissaanto: 7*10 g (63,7 N-formyyli-leurosiinimonosulfaattia. Tämän yhdisteen fysikaaliset vakiot ovat identtiset esimerkissä 1 esitettyjen vakioiden kanssa.
4*
Claims (1)
12 57760 Patenttivaatimus: Menetelmä tuumorien kasvua estävän N-formyylileurosiinin valmistamiseksi, jonka kaava on OCX, ox :/r V / ' h . n CH-OOC \ ^ L I D 3 [ 1 I 10-0½¾ HoXO'ococh3 C00CH3 COH - Co h ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että leurosiini, jonka kaava on jryYS "Y- H ΐ'^ΐ CK300C X 1 J J™2™3 CHo0r^X/^N X^V>< ^OCOCH. J ΗΛΧ ^ -3 ηυ "C00CH3 CH3 tai leurosiinin happoadditiosuola hapetetaan kromihapolla tai sen suolalla l½pötilassa alle -30°C, ja saatu yhdiste formyloidaan ja erotetaan, ja vapaa happo haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000502 | 1973-02-16 | ||
| HURI502A HU165986B (fi) | 1973-02-16 | 1973-02-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57760B true FI57760B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57760C FI57760C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=11000914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI347/74A FI57760C (fi) | 1973-02-16 | 1974-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av tillvaext av tumoerer foerhindrande n-formylleurocin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4189432A (fi) |
| JP (1) | JPS5221520B2 (fi) |
| AT (1) | AT332566B (fi) |
| BE (1) | BE811110A (fi) |
| BG (1) | BG21415A3 (fi) |
| CA (1) | CA1029017A (fi) |
| CH (1) | CH592101A5 (fi) |
| CS (1) | CS181737B2 (fi) |
| DD (1) | DD110276A5 (fi) |
| DE (1) | DE2404120C3 (fi) |
| DK (1) | DK138459B (fi) |
| ES (1) | ES423289A1 (fi) |
| FI (1) | FI57760C (fi) |
| FR (1) | FR2218095B1 (fi) |
| GB (1) | GB1412932A (fi) |
| HU (1) | HU165986B (fi) |
| IL (1) | IL43963A (fi) |
| NL (1) | NL159390B (fi) |
| NO (1) | NO139441C (fi) |
| PL (1) | PL88630B1 (fi) |
| RO (1) | RO65486A (fi) |
| SE (1) | SE407687B (fi) |
| SU (1) | SU576951A3 (fi) |
| YU (1) | YU35893B (fi) |
| ZA (1) | ZA741015B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2296418B1 (fi) * | 1974-12-30 | 1978-07-21 | Anvar | |
| US4096148A (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
| FR2387237A2 (fr) | 1977-04-13 | 1978-11-10 | Anvar | Procede perfectionne de synthese de la leusorosine et de ses derives |
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
| FR2651348B1 (fi) * | 1989-08-04 | 1993-01-22 | Adir | |
| US6326402B1 (en) | 1998-08-12 | 2001-12-04 | Octamer, Inc. | Methods for treating viral infections using a compound capable of inhibiting microtubules |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US4065457A (en) * | 1973-05-19 | 1977-12-27 | Beecham Group Limited | 4-Hydroxy-3-nitro-carbostyril compounds |
-
1973
- 1973-02-16 HU HURI502A patent/HU165986B/hu unknown
- 1973-12-05 US US05/422,100 patent/US4189432A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-01-06 IL IL43963A patent/IL43963A/en unknown
- 1974-01-09 SE SE7400242A patent/SE407687B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 YU YU133/74A patent/YU35893B/xx unknown
- 1974-01-22 FR FR7402023A patent/FR2218095B1/fr not_active Expired
- 1974-01-24 NO NO740228A patent/NO139441C/no unknown
- 1974-01-28 AT AT65374*#A patent/AT332566B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-28 GB GB380374A patent/GB1412932A/en not_active Expired
- 1974-01-29 RO RO7477436A patent/RO65486A/ro unknown
- 1974-01-29 CH CH115274A patent/CH592101A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-29 DE DE2404120A patent/DE2404120C3/de not_active Expired
- 1974-02-01 NL NL7401416.A patent/NL159390B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-01 BG BG025677A patent/BG21415A3/xx unknown
- 1974-02-04 DD DD176359A patent/DD110276A5/xx unknown
- 1974-02-05 CS CS7400000795A patent/CS181737B2/cs unknown
- 1974-02-07 FI FI347/74A patent/FI57760C/fi active
- 1974-02-14 CA CA192,497A patent/CA1029017A/en not_active Expired
- 1974-02-14 DK DK78474AA patent/DK138459B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-14 PL PL1974168805A patent/PL88630B1/pl unknown
- 1974-02-15 SU SU7401999265A patent/SU576951A3/ru active
- 1974-02-15 ES ES423289A patent/ES423289A1/es not_active Expired
- 1974-02-15 ZA ZA00741015A patent/ZA741015B/xx unknown
- 1974-02-15 JP JP49018422A patent/JPS5221520B2/ja not_active Expired
- 1974-02-15 BE BE140981A patent/BE811110A/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-17 US US05/742,463 patent/US4279915A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-09-20 US US05/834,871 patent/US4279916A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kupchan et al. | Tumor inhibitors. 124. Structural requirements for antileukemic activity among the naturally occurring and semisynthetic maytansinoids | |
| US5620985A (en) | Antimitotic binary alkaloid derivatives from catharanthus roseus | |
| TWI432191B (zh) | 分離自藤黃樹脂的化合物以及包含有此等化合物的藥學組成物 | |
| PL171982B1 (pl) | Nowe pochodne bakatyny I I I PL PL PL PL PL PL | |
| EP0686154B1 (en) | Novel use as anti-inflammatory agents for bis-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI57760B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tillvaext av tumoerer foerhindrande n-formylleurocin | |
| EP0018231B1 (en) | A process for the preparation of bis-indole-alkaloids and acid addition salts thereof and new bis-indole-alkaloids, pharmaceutical compositions containing them and their use as antitumour agents | |
| US6403636B1 (en) | Xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| Banerjee et al. | Further sesquiterpene lactones from Elephantopus mollis and Centratherum punctatum | |
| US6242483B1 (en) | Selectively cytotoxic acetogenin compounds | |
| US5955497A (en) | Bioactive acetogenins | |
| US4279816A (en) | N-Formyl leurosine derivatives in a dosage form effective for treating lymphoid leukemia | |
| EP0001920B1 (en) | Vincaleukoblastine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and the derivatives for use as antimitotic agents | |
| US5578646A (en) | Pharmaceutically acceptable anthracene compounds | |
| HU180725B (en) | Process for preparing dimeric derivatives of indole-dihydroindole-oxazolidinone-dione derivatives | |
| Zhang et al. | Ircindrimanes AI, nine undescribed meroterpenoids with cytotoxic activities from the marine sponge Ircinia sp. | |
| Ruiyun et al. | Cytotoxic anthrone–cyclopentenone heterodimers from the fungus Penicillium sp. guided by molecular networking | |
| GB2125788A (en) | 17,18-dehydro-apovincaminol | |
| KR810001489B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| Szlaużys et al. | SYNTHESIS OF NEW INDOLE-URACIL BIOCONJUGATES WITH POTENT BIOLOGICAL ACTIVITY | |
| US4195022A (en) | 4-Desacetoxy-4α-hydroxyvinblastine and related compounds | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| KR810001982B1 (ko) | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 | |
| SU818485A3 (ru) | Способ получени производныхдигидРОбЕНзОпиРАНОКСАНТЕНОНОВ | |
| BG51250A3 (bg) | Метод за получаване на тиадиазоло-и оксадиазоло тетрахидроизохинолиново съединение |