CS228518B2 - Method for producing ergoline being substituted in position 8a,fa - Google Patents
Method for producing ergoline being substituted in position 8a,fa Download PDFInfo
- Publication number
- CS228518B2 CS228518B2 CS817022A CS702281A CS228518B2 CS 228518 B2 CS228518 B2 CS 228518B2 CS 817022 A CS817022 A CS 817022A CS 702281 A CS702281 A CS 702281A CS 228518 B2 CS228518 B2 CS 228518B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ergoline
- formula
- substituted
- proton
- compound
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KGUBZNRUCSWDAU-ZKYQVNSYSA-N (6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 KGUBZNRUCSWDAU-ZKYQVNSYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTJUMKJACBYLA-UHFFFAOYSA-N NN.Cl.Cl.O.NN Chemical compound NN.Cl.Cl.O.NN HKTJUMKJACBYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- REOPXTZGEKTKGR-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfamoyl(ethyl)amino]ethane Chemical compound C(C)N(S(=O)(=O)NCl)CC REOPXTZGEKTKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu isoirterizace derivátů ergolinu substituovaných v poloze 8/3 na odpovídající 8a-deriváty.
Deriváty ergolinu substituované v poloze 8a, odpovídající nepřirozené sérii námelových alkaloidů a mohou se vyrábět z přirozených derivátů ergolinu substituovaných v poloze 8/3.
Důležitým derivátem δα-ergolinu je methylester iso-9,10-dihydrolysergové kyseliny. Tato sloučenina se až dosud vyráběla tím, že se methylester 9,10-dihydrolysergové kyseliny převede na 8,9- nebo 7,8-ergolen, který se potom hydrogenoval na směs obsahující methylester iso-9,10-dihydrolysergové kyseliny. Tento vícestupňový postup vede k neuspokojivým výtěžkům často nečisté sloučeniny. Dále bylo také zkoumáno epimerizovat methylester 9,10-dihydrolysergové kyseliny za rovnovážných, tj. za slabě bazických podmínek, působením methoxidu sodného v methanolu, přičemž se však získává převážně /З-isomer, vzhledem k tomu, že α-isomer je termodynamicky méně stabilní.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že protonizace aniontu 8/3-substituovaného ergolinu získaného odstraněním protonu v poloze 8a, prováděná za kinetických podmínek, skýtá převážně 8a-isomer.
Podle vynálezu se deriváty ergolinu obecného vzorce Г
Ri znamená alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v· alkylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylu nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, methylovou skupinu nebo, halogen s atomovým číslem 9 až 35,
Rl znamená vodík nebo brom a
Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu, vyrábějí tím, že se v prvním stupni tvoří .
lithium-enolát odstraněním protonu v poloze 8a sloučeniny obecného vzorce I
v němž
Ri, Rž, R3, Rí a Rs mají shora uvedené významy, působením zásady na bázi lithia v aprotickém, polárním rozpouštědle při reakční teplotě . mezi —110 a +50 °C, a ve druhém, odděleně prováděném stupni se získaný aniont protonuje působením vody, methanolu nebo kyseliny.
Ri jako funkční zbytek esteru znamená zejména alkyloxykarbonylovou skupinu, například methoxykarbonylovou skupinu.
Jako· zásady na bázi lithia se používá například Πthiunldicyklohexylanidu, lithiumtetranethylpiperidinu, lithiumisopropylcyklohexylamidu nebo výhodně lithiumdiisopropylamidu, který .se může vyrábět také in šitu. Výhodně se používá alespoň jednoho ekvivalentu zásady na proton, který se odstraňuje. Vzhledem k tomu, že se primárně odstraňuje proton v poloze 1, používá se k tvorbě dianiontu výhodně alespoň dvou ekvivalentů zásady, vztaženo na ergolin. Jestliže je ergolin v poloze 6 rovněž nesubstituován, pak jsou nutné tři ekvivalenty zásady. Výhodně se používá nadbytku ne většího než jeden ekvivalent.
K tvorbě aniontu se může. jako aprotické polární rozpouštědlo používat například ether, jako tetrahydrofuran. Reakční teplota se pohybuje výhodně mezi —20 a —10 °C.
Jako- zdroje protonů pro následující protonaci se používá vody, methanolu nebo kyseliny, jako například kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové, nebo vinné kyseliny, účelně ve vodném prostředí nebo také v organickém rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu. Protonace se provádí výhodně při nižší teplotě, například při teplotě pod —20 °C.
Postup podle· vynálezu skýtá překvapivě vysoký podíl βα-substituovaných derivátů ergolinu, · vedle nepatrného podílu odpovídajících e/J-ssbsstiuovaných sloučenin. 8a-isomer se může oddělit známými způsoby, například krystalizací. Podíl 8j:SssUstítuovaného ergolinu se může popřípadě snížit tím, že se tento isomer převede na další sloučeninu v případě, že reaguje rychleji než 8a-isomer. Tak například se může směs methýlesteru 9,10-dihydrolysergové kyseliny a methylesteru isó:-9,10-dihydrolysergové ky seliny podrobit stechiometricky řízenému parciálnímu zmýdelnění v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu a · získaná sůl 8'/?-isomeru se o sobě známým způsobem oddělí od esteru 8α-itomerb, který se zmýdelňuje pomaleji.
ea-SubsUtuované ergolinu vyráběné podle vynálezu jsou obecně známými, farmakologicky účinnými sloučeninami nebo cennými meziprodukty, které jsou vhodné jako výchozí látky pro výrobu terapeuticky účiiných derivátů 8a-ergolinu, například 8a-sulfamoylaminotloučenm.
Tak lze například derivát ergolinu substituovaný v poloze 8a funkčním radiálem esteru, který byl vyroben postupem . podle vynálezu, převést na odpovídající derivát 8a-^-^iu:fa^m^^^lai^mno^i’golinu tím, že se ester nechá reagovat například se směsí hydrazinhydrátu a hydrazindihydrochloridu, vzniklý hydrazid se přemění Curtiovým odbouráním na odpovídající 8a-aminoderivát a tem se o· sobě známými metodami, například metodami popsanými v DOS 2 656 344, nechá reagovat s reaktivním derivátem odpovídající sulfamové kyseliny.
Tak se mohou vyrábět například 8a-sulfamoylaminoderiváty obecného vzorce II
R-1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 · až 3 atomy uhlíku,
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až · 4 atomy uhlíku a
Rs znamená vodík nebo methylovou skupinu, ze sloučenin obecného vzorce ΙΓ
v němž
R11 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylu, a
| Ra1 má shora uvedený význam, přičemž se vyrobí nejdříve sloučeniny obecného vzorce Ia‘ | ||
| И | ||
| H í | ||
| Us | J H | |
| Γ η HN-- | (li) |
v němž
Ri1 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylu,
Ra1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, tím, že se v prvním stupni tvoří lithium-enolát odstraněním protonu v poloze 8a sloučeniny obecného vzorce II*
v němž
Ri1 a Rz' mají shora uvedené významy, působením zásady na bázi lithia v aprotickém, polárním rozpouštědle při reakční teplotě mezi —110 a +50 °C, ve druhém stupni, který se provádí odděleně, se získaný aniont protonuje působením vody, methanolu nebo kyseliny.
Takové sloučeniny vzorce II jsou známé z DOS č. 2 656 344 a 2 530 577, jako například N- (l,6-dimethylergolin-8a-yl) -N‘,N‘-dimethylsulfamid a N-(6-methylergolin-8a-yl ] -N‘,N‘-diethylsulf amid.
Jako sloučeniny vzorce II lze dále jmenovat N,N-diethyl-N‘- (6-n-propylergolin-8a-yl )sulfamid a N-(6-ethylergolin-8a-yl)-N‘,N‘-dimethylsulfarnid.
Vyrábět se mohou také deriváty N-ergolinyl-N‘,N‘-diethylmočoviny obecného vzorce III
v němž
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu — (CH2)n—CH=CH2 , — (СНз)п—C^CH , — (CHz)n—COOR* , — (CH2)n-CN nebo skupinu
-(СНл)т-СН-(СНг)п CHZ
I-------------------1 přičemž n znamená číslo 1 nebo 2, m znamená číslo 0 nebo 1 a
R‘ znamená alkylovou skupinu s 11 až 6 atomy uhlíku.
Jako sloučeniny vzorce III lze uvést N-(6-n-propylergolim-8a-yl) -N‘,N‘-diethylmočovlnu a N-(6-methylergolin-8a-yl)-N‘,N‘-diethylmočovinu.
Tyto sloučeniny mají obecně dopaminergní vlastnosti a vlastnosti projevující se potlačováním sekrece prolaktinu.
Následující příklady objasňují postup podle vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia a nejsou korigovány.
Příklad 1
Methylester iso-9,10-dihydrolysergové kyseliny
К roztoku 72,1 g (0,71 mol) diisopropylaminu v 750 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu za chlazení na — 30 °C přidá 308,3 ml (0,66 molu) n-butyllithia (2,14M v cyklohexanu). Vzniklý roztok se dále míchá po dobu 30 minut. Potom se přikape roztok 85,2 g (0,3 molu) methylesteru 9,10-dihydrolysergové kyseliny v 750 ml tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá 30 minut při teplotě —35 °C. Hydrolýza se provádí přidáním 384 ml 10% chlorovodíkové kyseliny (1,1 molu) při teplotě — 30°C. Potom se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se
84,3 g (99 %) odparku, který prakticky výlučně obsahuje oba možné stereoisomery v poměru 85 :15.
V uvedeném příkladě lze hydrolýzou provádět místo přidáním 1,1 molu chlorovodíkové kyseliny přidáním 66 g octové kyseliny (1,1 molu) nebo 35,2 g methanolu (1,1 molu) nebo 500 ml vody.
Surový produkt se za účelem čištění překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu (1:2). V 75% výtěžku se získá prakticky jednotný methylester iso-9,10-dihydrolysergové kyseliny. Teplota tání 186,9 až
187,4 °C. Fyzikální vlastnosti, spektroskopická data a mikroanalýza souhlasí s daty me228518 thylesteru iso-9,10-dihydrolysergové kyseliny, který byl získán jiným způsobem.
Získaná sloučenina se může působením směsi hydrazinhydrátu - a hýdrazlndihydrochloridu v propaiiblů- převést ‘na odpovídající hydrazid. Tento hydrazid - lze působením dusitanu sodného ' - ve vodné - chlorovodíkové kyselině, zahřátím na 80 °C zpracovat na 8a-amlno-6-methylergolin. Tato sloučenina se může popřípadě methylovat v poloze 1 a acylovat dimethyl- nebo- diethylchlorsulfamidem, přičemž se získá N-(l,6-dimethylergolin-8a-yl)-N‘ ,N‘-dimethylsulfamid nebo N- (6-methylergolin-8a-yl )-N‘,N‘-diethylsulfamid.
Nahradí--! se ve shora uvedeném příkladu diisopropylamin 100,1 g (0,71 molu) tetrame^h^^lpiperidinu nebo ekvivalentním množstvím dicyklohexylaminu nebo isopropylcyklohexylaminu, pak se získá shora uvedená směs stereoisomerů ve stejném poměru.
Rovněž tak lze nahradit ve shora uvedeném příkladu methylester dihydrolysergové kyseliny 89,4 g (0,3 molu) odpovídajícího ethylesteru nebo 93,6 g (0,3 molu) odpovídajícího isopropylesteru nebo 97,8 g (0,3 molu) odpovídajícího n-butylesteru.
Příklad 2
Methylester iso-6-nor-6-propyl-9,10-dihydrolysergové kyseliny
Nahradí-li se v příkladu 1 methylester dihydrolysergové kyseliny 93,6 g (0,3 molu) methylesteru 6-nor-6-propyl-9,10-lysergové kyseliny, pak se - získá titulní sloučenina a odpovídající isomer ve stejném poměru jako je uveden v příkladu 1.
Claims (2)
- PŘEDMÉT vynalezu1. Způsob výroby ergolinu substituovaného v poloze 8a obecného vzorce Γ v . němžRl znamená alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylu nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s- 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 znamená vodík, methylovou skupinu nebo halogen s atomovým číslem 9 až 35,R< znamená vodík nebo brom aRs - znamená vodík nebo methoxyskupinu. vyznačující se tím, že se v- prvním stupni tvoří lithium-enolát odstraněním protonu v poloze 8a sloučeniny obecného vzorce I v němžRi, Rž, R3, R4 a Rs mají shora uvedené významy, působením zásady na bázi lithia v aprotickém, polárním rozpouštědle při reakční teplotě mezi —110 a +50 °C, ve druhém, odděleně prováděném stupni se získaný aniont protonuje působením vody, methanolu nebo kyseliny.
- 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě ergolinu obecného vzorce Ia' v němžRf znamená alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylu,R2[ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující -se tím, že se v prvním - stupni tvoří Hthium-enolát odstraněním protonu v poloze 8a sloučeniny obecného vzorce ΙΓ v němžRi1 a Rž1 mají shora uvedené významy, působením zásady na bázi lithia v apr etickém polárním rozpouštědle při reakční tep lotě mezi —110 až +50 CC, ve druhém stupni, který se provádí odděleně, se získaný aniont protonuje působením vody, methanolu nebo kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH712280A CH644606A5 (de) | 1980-09-23 | 1980-09-23 | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228518B2 true CS228518B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=4320306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817022A CS228518B2 (en) | 1980-09-23 | 1981-09-23 | Method for producing ergoline being substituted in position 8a,fa |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515950A (cs) |
| EP (1) | EP0048695B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5785385A (cs) |
| KR (1) | KR870001508B1 (cs) |
| AT (1) | ATE7916T1 (cs) |
| AU (1) | AU547647B2 (cs) |
| CA (1) | CA1178581A (cs) |
| CH (1) | CH644606A5 (cs) |
| CS (1) | CS228518B2 (cs) |
| DD (1) | DD201679A5 (cs) |
| DE (1) | DE3164195D1 (cs) |
| DK (1) | DK418781A (cs) |
| ES (1) | ES8301982A1 (cs) |
| FI (1) | FI70018C (cs) |
| GR (1) | GR75044B (cs) |
| HU (1) | HU185317B (cs) |
| IE (1) | IE51593B1 (cs) |
| IL (1) | IL63902A (cs) |
| MA (1) | MA19281A1 (cs) |
| NO (1) | NO155967C (cs) |
| NZ (1) | NZ198436A (cs) |
| PH (1) | PH19436A (cs) |
| PL (1) | PL134179B1 (cs) |
| PT (1) | PT73713B (cs) |
| SU (1) | SU1152521A3 (cs) |
| YU (1) | YU42426B (cs) |
| ZA (1) | ZA816617B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3708028A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel |
| US9676776B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-06-13 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| HK1248215A1 (zh) | 2015-01-20 | 2018-10-12 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | 麦角灵化合物及其用途 |
| EP3630758A1 (en) | 2017-06-01 | 2020-04-08 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817988A (en) * | 1971-11-16 | 1974-06-18 | Res Inst Medicine Chem | PROCESS FOR 11,12-ENOLISATION OF 9a-HALO-11-KETO-STEROIDS |
| CH585750A5 (en) * | 1973-10-12 | 1977-03-15 | Sandoz Ag | Prepn. of (8)-methyl-dihydro-lysergic acid derivs. - from (7)-ergolene-(8)-carboxylates by methylation and redn. |
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
-
1980
- 1980-09-23 CH CH712280A patent/CH644606A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-16 FI FI812894A patent/FI70018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 DE DE8181810382T patent/DE3164195D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 AT AT81810382T patent/ATE7916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 EP EP81810382A patent/EP0048695B1/de not_active Expired
- 1981-09-21 GR GR66104A patent/GR75044B/el unknown
- 1981-09-21 NO NO813196A patent/NO155967C/no unknown
- 1981-09-21 DD DD81233439A patent/DD201679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 SU SU813338647A patent/SU1152521A3/ru active
- 1981-09-21 IL IL63902A patent/IL63902A/xx unknown
- 1981-09-21 PT PT73713A patent/PT73713B/pt unknown
- 1981-09-21 DK DK418781A patent/DK418781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-21 ES ES505669A patent/ES8301982A1/es not_active Expired
- 1981-09-22 IE IE2201/81A patent/IE51593B1/en unknown
- 1981-09-22 YU YU2275/81A patent/YU42426B/xx unknown
- 1981-09-22 JP JP56150516A patent/JPS5785385A/ja active Pending
- 1981-09-22 MA MA19482A patent/MA19281A1/fr unknown
- 1981-09-22 AU AU75556/81A patent/AU547647B2/en not_active Ceased
- 1981-09-22 PL PL1981233129A patent/PL134179B1/pl unknown
- 1981-09-22 CA CA000386357A patent/CA1178581A/en not_active Expired
- 1981-09-22 HU HU812740A patent/HU185317B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 PH PH26242A patent/PH19436A/en unknown
- 1981-09-22 KR KR1019810003538A patent/KR870001508B1/ko not_active Expired
- 1981-09-22 NZ NZ198436A patent/NZ198436A/en unknown
- 1981-09-23 CS CS817022A patent/CS228518B2/cs unknown
- 1981-09-23 US US06/375,290 patent/US4515950A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-23 ZA ZA816617A patent/ZA816617B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000270B1 (ko) | 1,4-디알킬-3-메틸-4-(3-치환된 페닐) 피페리딘의 제조방법 | |
| SU587859A3 (ru) | Способ получени 5,9 -дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей | |
| SU651704A3 (ru) | Способ получени производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей | |
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| CS228518B2 (en) | Method for producing ergoline being substituted in position 8a,fa | |
| SU683623A3 (ru) | Способ получени производных пурина или их солей | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| US4363918A (en) | Method of preparing 1-alkyl-3-carboxy-1H pyrrole-2-acetic acids | |
| JPH02188589A (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法 | |
| IE72142B1 (en) | Process for preparing ergoline derivatives | |
| US4925944A (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
| CS253742B2 (en) | Process for preparing beta-carbolines | |
| JPS6148839B2 (cs) | ||
| SU428603A3 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина | |
| SU603336A3 (ru) | Способ получени эфиров оксимов или их солей | |
| JPS6399024A (ja) | アリ−ルおよびヘテロアリ−ルアルカン酸の製造方法 | |
| US5654429A (en) | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| US3227722A (en) | Process for the preparation of pyredine | |
| US2704763A (en) | 5-benzyloxy-3-carbalkoxy-indoles and the preparation thereof | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| JPS621941B2 (cs) | ||
| HU190390B (en) | Process for producing octahydro-pyrazolo-square bracket-3,4-g-square bracket closed-quinolines | |
| JPH01316352A (ja) | ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法 |