SU428603A3 - Способ получения производных бензодиазепина - Google Patents

Description

1

Данное изобретение относитс  к способу получени  новых нроизводных бензодиазепина , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позвол ет получить новые соединени , которые по сравиению с изЕестными аналоговыми соединени ми подобного действи  обладают лучшими свойствамв.

Описываетс  способ получени  производных бензодИазепина общей формулы 1

СН-Е4 0

Н2

Б.

I

Ео

где RI - галоид, R2 - фенил, Rs - водород или оксиалкилрадикал, R4 - алкокси или оксиалкоксирадикал, причем по меньшей Aiepe один из заместителей Rs н R4 озлачает оксиалкил или оксиал1какс.иради1кал, или солей этих соединений, заключающнйс  в том, что в соединении общей формулы II

Rg-CH-Rs

где RI и R2 имеют указанные значени , Rs - алкокси, моиогалоидалкокси, оксиалкоксирадикал и Re - водород, оксиалкил или моногалоидалкилрадикал , причем по меньшей мере один из заместителей Rs и Re означает моногалоИдаЛКокси или моногалоидалкилрадикал , замен ют алифатически св за ные атомы галогена оксигруппа.ми и полученное соединение перевод т в случае надобности в соль.

Под пон тием «алкил, например в комбинации «алкокси, следует понимать пр моцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1-6, предпочтительно с 1-4 углеродными атома,ми.

Переведение соединени  формулы II в соответствующее соединение, где алифатически св занные атомы галогена замещены оксигруппами осуществл ют, например гидролизом или алкоголизом, три по-мощи каталитических количеств основани  соответствующего ацетата. Реакцию целесообразно проводить В таких органических растворител х, как спирты, кетоны, например ацетон, эфиры например диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид и т. п. ири температуре, средней между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси.

Соединени  формулы II получить, натример, если соот :стст1зующее иеза,меще}1ное соединение общей фор.мулы III

Н

.0

г

.N-C

СН,

I

Ж

R,

где RI, R2 имеют указанные значени , подвергают реакции обмена с соединением общей формулы П

R7

X-С:Н -Кз.

(IV)

где Ry - (водород или моногалоидалкилрадикал; Rs- алкоксиили моногалоидалкокспрадикал , X - галоид и по меньщей мере один пз за-местт:гелей R и Re озлачает соответствеино или моноалкил, или моногалоидалкоксирадикал .

Реакцию обмена соедииени  III с соединением IV можно провести ,в цнертиом органлческо ,м растворителе или в смес х его с такиМи углеводородами, как бензол, толуол и т. п., в диметилформамиде, простых эф.ирах, как диоксан, тетрагидрофуране, спиртах, как трет, бутанол « т. п.

ОптимальнЪге температуры наход тс  в пределах -50° С и 120 С. Вместо X как галоида можно прнмен ть любую эквивалентную отщепл емую сруппу, такую «ак мезилокси , тозилоксигруппу и т. ц. Целесообразно превращать соединецие III перед реакцией обмена с соединением IV в I - производное щелочного металла. Последнее можно получить , например, реакцией соединени  III с низщим алкогол том щелочного металла , таким как метилат натри , гидридом щелочного металла, таким как гидрид натри , амидом щелочного .металла, как амид натри , и подобными средствами.

Реакци  обмена соединени  III с соединением IV может проис.ходить также IB присутствии таких оснований, как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натри , или триэтиламина.

Соединени  I, имеющие основной характер , образуют кислотно-аддитивные соли с леоргакическими или органическими кислота ми, например с хлористоводородной кислотой,, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой, ЛИМОННОЙ кислотой,, серной кислотой , уксусной кислотой, муравьиной кислотой,.

 нтарной кислотой, .малеиновой кислотой, п-толуолсульфокислотой и т. д.

пример 1. К раствору 3,63 г 7-хлор-1 (2 - хлорэтокси) метил -1,3-дигидро-5-фенил2Н-1 ,4-беизо.диазепин-2-оиа в 30 мл диметилформа .мида прибавл ют 1,65 г ацетата и кип т т в атмосфере азота в течение Ь мин. с обратным холодильником. По охлаждении до комнатной температуры прибавл ют по

капл м 50 мл воды. Выдели1ВЩ1уюс  смолу отдел ют и поглощают метиленхлоридо.м. Про-мытый водой и высушенный над сульфатом ,натр.и  раствор выпаривают и остаток очищают путе.м хроматографии на 100 г силикагел  .в системе растворителей .метиленхлорид - этилацетат (4:1). Получают 1-(2ацетоксиэтокси ) метил -7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1 ,4- бензодиазепин-2-о.н, плав щийс  после кристаллизации из смеси эфир - гексан при 92-94° С.

8 г 1-{|(2-ацетоксиэтокси)метил -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепии-2 - она раствор ют при нагревании в 100 мл абсолютного метанола. Раствор, к которому было

прибавлено 0,2 г .метоксида натри , оставл ют сто ть в течение 1 часа. По прибавлении 0,4 мл лед .ной уксусной кислоты раствор коицентрируют в вакууме, остаток распредел ют между метиленхлсридом и водой, И Органические фазы сушат и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают при растирании с эфиром . Получают б г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2оксиэтокси )метил -5-фенил - 2П-1,4-бензодиазетии-2-она , т. пл. 129-131°.

Исходный продукт получают сле;дующим образом: 27,,1 г 7-хлор-1, 3-дигидро-5-фен,ил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-она в 300 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 8 г метоисида натри  и 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира; получают 15 г выкристаллизованного из метанола 7-хлор-1-{(|2-хлорэтокси),метил -1 ,3-Д Игидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-ола , т. пл. 96-98°.

Втора  мо.дификаци  кристаллов показывает т. пл. 128-130°.

Пример 2. Суспензию 16 г безводного ацетата кали  в 300 мл толуола и 500 мл димeтилфqpд aмидa нагревают при неремешиваНИИ . По дистилл ции 400 мл растворител  прибавл ют 36 г 7-хлор-1-(2-.хлор-1-метокси) ,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она . Реакционную смесь нагревают в течение 5 мин в атмосфере азота с обратным

холодильником.

По охлаждении до 5° прибавл ют 800 мл воды и отдел ют выделивщуюс  смолу. Последнюю поглощают метиленхлорИдом, раствор промывают водой, сущат .над сульфатом натри  и выпаривают. Из раствора остатка в эфире выкристаллизовывают -сначала 4 г 7ХЛ01Р - 1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил 5-фенил-2Н-1 ,4-бензоДИазепин-2-она. Маточный раствор кип т т с небольшим колимеством активированного угл , фильтруют, прибавл ютгексан и выкристаллизовывают после затравливани . Затравочные крИсталлы чистого 1-(2-ацетокси-1-метокси )этил -7-хлор-1,3-дигидро - 5 фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она с т. пл. 119-111° (из спирта) получают, например путем хроматографии .на оиликагеле при по .мощи 20%-иого этилацетата в метиленхлориде . Выкристаллизовавшийс  из зат|равленного раствора продукт (14 г) плавитс  после перекристаллизации из спирта При 110-111°. 3 г 1-(2-ацетокси-1-метокси)этил -7-хло-р1 ,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она раствор ют в 30 мл метанола в гор чем состо нии и к нему прибавл ют 0,1 г метоксида натри . Выкристаллизовавшийс  за ночь из охлажденного раствора продукт отсасывают , промывают метанолом и сушат. После перекристаллизации из спирта получают 7хлор - 1,3-дигидро-1-{(2-ок1СИ-1-метокси)зтил 5-фенил- 2Н-1 ,4-бензодиазепии-2-оиа с т. пл. 157-159°. Исходный продукт получают следуюш,им образОгМ. К охла.жденно.му до -20°С раствору 27,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида прибавл ют 8 г метоксида натри  и перемешивают в течение 5 мин. По охлаждении до -50° по капл м прибавл ют 19,5 г 1,2-дихлор-Ьметокси-этана . В течение 30 мин температуру повышают до -liO°. Обычным способом получают продукт - сырец путем перекристаллизации из метанола. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид - .метанол получают чистый 7-хлор-1 -(2-хлор-1 -метокси)этил -1,3-дигидро5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепии-2-он с т. пл. 152-165°. Предмет изобретени  1. Способ получени  производных бензодиазепина общей формулы I где RI - галоиа, Rj - фенил Rs - водород или оксиалкилрадикал, R4 - алкокси- или оксиалкоксирадикал, причем по меньшей мере один из заместителей Rs и R4 означает оксиалкил или оксиалкоксирадикал, или солей этих соединений, отличающийс  тем, что в соединении обш,ей формулы II ;-cf . где RI и Кг имеют указанные значени , Rs - алкокси, мо.нагалочдалкок си, оксиалкоксирадикал , и Re - водород, оксиалкил или моногалоидалкилрадикал , причем по меньшей мере один из за.местителей Rs и Rs означае моногалоидалкокси или морюгалоидалкил.радикал , замен ют алифатически св занные атомы галотена оксигруппами, с последующим выделением целе.вого продукта в свободном состо нии или в виде соли известными приемамИ.