SU421195A3 - Способ получения производных бензодиазепина - Google Patents

Description

1

Предлагаетс  способ получени  новых .производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими Свойствами.

Основаивый на широко известной реа.кции способ Позвол ет получать новые соединени , обладающие большей активностью, чем известные соедЕнени  подобного действи .

Предлагаетс  способ получени  производных бензодиазеоина общей формулы 1.

где RI - галолд или аитрогруппа;

Ra - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

Кз - атом водорода, алкил, о.ксиалкил, ацилоКСиаЛКил, гало-идалкил, моноал,киламиноалкил , диалкиламиноалкил ил.и карбалкоксирадикал;

R4 - алко,кси-, галоидалкокси-, моноалкилам ,иноаЛКокси-, диалкиламиноалкокси-, оксиалкилакси-, алко,ксиалко,кси-, алкилтиорадикал , причем R4 не обозначает моио- или диалкиламиноалкокси-, если Rs - карбалкоксирадикал ,

или их солей, заключающийс  в том, что соответствующую N-окись соединени  указанной общей формулы (соединение 2) восстанавливают . Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии НЛ.И в виде соли известныМИ приемами.

Под термином «алкил («алкокси) надо (Понимать пр моцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1-6, предпочтительно с 1-4, углеродными атома.ми, например метил , этил, .изопропил и т. п. Пон тие «ацил

ох1ватывает ацилгруппы, такие как алканоилостатки , например ацетил, нрошюннл, трег-бутирил и то-му подобное, циклоалканкарбонилостатки (циклопропанкарбонил ,и т. л.), ароилили аралканонлостатки, например бензонл,

фенацетил, фенилнропионил и так далее, которые :В Соответствующем случае могут также иметь метоКсизаместителл. Пон тие «галоидалкокси означает моно-, а так -;е д,и- и тригалоидалкоксигрзшпы, такие как хлорацетил , дихлорацетил и т. п. Под «галоидом нужно понимать фтор, хлор, бром н йод.

Восстановление исходного соединени  может быть проведено, например, путем гидрировани  В присутствии никел  Рене  нредпочтительно в инертном органическом растворителе , таком как углеводороды, нашрлмер в бензоле, толуоле, спиртах, простых эфирах (диоксане, сложно.м уксусном эфире и т. о.), пр-и кО:М;натной температуре и нормальном «ли повышенном давлении .или обработкой фосфортригалогенидом , та.ким .как фосфортрихлорид , та.кже .предпочтительно в .инертном органическом раствор.ителе, .например в углеводородах (бензол и т. л.), хлорированных углеводородах , при комнатной температуре. Восстановление можно также осуществл ть цинКО .М в лед .ной уксусной кислоте и в органическом растворителе (в лед .ной уксусной кислоте , хлорированных углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. н.) преимун1естве.н.но при температуре тримерио минус 20 - .нлюс 50°С. Применение онределенного средства дезокислени  в большей мере зависит от .имеющихс  в молекуле фун.К|ЦИо.нальпых rpyinn, чтобы но мере возможности избежать нобоч.ных реакций . Поэтому при ;иаличии галоидалкил-, галоидалкокси- , алкилтио- ,и/ил-и нитрогрулпы в молекуле .предпочтительно дезокисл ть фосфортригалогеп .идом, в то врем  ка.к при наличии оксиалкил- и/или оксиал.ко1ксигрунны выгодно примен ть .никель Рене  или цинк/лед ную уксусную кислоту.

Исходные соединени  формулы 2 получают, налркмер, если соответствую.щее 1-незамещенное производное соединени  общей формулы 1 подвергают реакции обмена с соединением общей формулы 3

R. I X-CH-Re

где Rs означает водород, алкил, галоидалкил, карбалко1кси- или ацилоксиалкилрадикал;

Re - алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоили алкоксиалкоксирадикал;

X - галоид,

и затем ал.ифатически св занный галоид МОЖ.НО заменить моноалкиламино- или диалкил аминогруппой.

Реакцию обмена провод т, .например, в инертном органическо.м растворителе или в смес х таких раствор.ителей, .нашр.имер в углеводородах (бензоле, толуоле и т. н.), димегилформам .иде, простых эфирах (диоксаие, гетрагидрофуране), ониртах (грет-бута.ноле н т. .п.). Подход щими температурами  .вл ютс , например, .минус 50 - плюс 120°С. Вместо X в значении гало.ид можно примен ть любую эквивалентно отщепл емую группу, например мезилокси-, тозилоксигруппу и т. д. Целесообразно превращать 1-.незамещенное пронзвод .ное соединени  общей формулы 1 перед реакцией обмена с соединением общей формулы 3 сначала в 1-н.роизводное щелочного металла, которое, в свою очередь, можно получить путем вза.имодейств.и  1-неза.мещеиного нроизводного соединени  общей формулы 1, например , с низ.щим алкогол том щелочного металла , например с метилатом .натри , гидридом щелочного металла - гидридом натри -, амидом щелочного металла - амидом натри  - и другими средствами. Данна  реакци  может протекать, однако, также в присутствии основани , напр.имер гидроокиси щеЛОЧ .ПЫХ металлов, например гидроокиси натри , ил.и тр.иэтиламина. Соединени  общей формулы 1, имеющие ос .новной характер, образуют соли с .неорганическими нли органическими кислотами, такими как хлористоводородна , фосфорна , бромистоводородна , лимонна , серна , уксусна , муравьина ,  нтарна , малеииова , п-толуолсульфонова  кислота .и т. д.

Пример. 0,8 мл фосфортрихлорида прибавл ют к раствору 1 г 1,3-дигидро-1-(метоксиметил ) - 7 - нитро - 5 - фе.нил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4-о .ксида в 15 мл метиленхлорида . После сто ни  1при «омнатной температуре в течение 1 час раствор промывают 10%ным раствором соды, сущат над сульфатом ;натри  и выпар.ивают. Путем кристаллизации остатка из спирта получают 0,6 г 1,3-дигидро1- (метоксиметил) - 7 - питро - 5 - фенил - 2Н1 ,4 - бензодиазенин-2-о.на, т. пл. 139-141 °С. Исходный продукт синтезируют следующим образом.

К раствору 28,8 г 7-нитро-1,3 - диг.идро - 5 фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазенин - 2 - он - 4 оксида в 200 мл диметилформа-мида прибавл ют при минус 20°С 8,1 г мето.ксида натри  и перемешивают в течение 5 .мин. При минус 20°С прикапывают при перемешивании 12 мл

хлордиметилового эфнра. После прибавлени  продолжают перемещива;ние в течение 30 мин без охлаждени . Реакционную смесь выливают на 1 л вод,ы и обрабатывают как обычно. Путем кристаллизации продукта-.сырца из метиленхлорида/этилацетата получа1от 40 г 1,3дигидро-1- (мето.ксиметил)-7 - нитро - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепЕН - 2 - он - 4 - окснда , плав щегос  после перекристаллизации из такой же смеси растворителей при 212-

215°С.

Аналогичным способом получают следующие соединени :

7-хлор-5-(о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1 (метокоиметил) - 2П - 1,4-бензодиазе1ПИН-2-он,

т. пл. 139-140°С (из метанола);

5-(о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил ) - 7 - нитро - 2П - 1,4 - бензодиазепии - 2 - он, т. пл. 136-137°С (из метанола); 7-хлор - 1,3 - дигидро - 5 - (о - фторфенил)1- (метоксиметил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 113-114°С (из метанола);

1-(этоксиметил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро5 - фенил - 2Н - 1,4-бензодиазен.ин-2-о.н, т. пл. 105-107°С (.из спирта);

7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - (1-метоксиэт.ил)-5фенил-2П-1 ,4-бензодиазенин-2-он, т. пл. 131 - 132°С (из мет.нленхлорида/гексана);

1,3-дигидро - 1 - (1 - метоксиэтил) - 7 - нитро-5-фепил-2Н-1 ,4-бепзодиазепип - 2 - он, т. пл.

189-190°С (из метанола);