SU415880A3 - Способ получения производных бензодиазепина - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс , к способу получени  новых производных .бензодиазепина, обладаюЩих ценными фармакологическими свойствами .

Основанным на известной в органической химии реакции ацилировали  предлаг.аемым способом 1получают новые соединени , обладающие большей активностью, чем известные соединени .

Предлагаетс  способ получени  производных бензодиазепина общей формулы I

CH-RS

лде Ri - галоид или нитрогруппа; R2 - фенил, галоидфенил или лирлздилрадикал;

Rs - ацилоксиалкилрадикал;

Ri - алкокси, 1галоидал1какси, диалкнламиноалкокси , алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал;

RS - атом водорода или карбалкоксирадикал , причем, если Rs обозначает атом водорода , атом азога в положении 4 может иметь атом кислорода;

1ИЛИ их солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы II

Ил-СН-К,

0

N-C

сн-к.

/

где RI, R2, R4 и Rs имеют указанные значени  и Ra обозначает оксиалкилрадИКал, или его 4-ожись, если Rs-атом водорода, обрабатывают ацилИрующ« М средством. Целевой продукт выдел ют в свободном состо нИИ или в виде соли известными приемами. Соединени  формулы II получить, если соединени  общей формулы III

CH-R

где Ri, R2 и RS имеют указанные зи-ачени , или его 4-оки Сь, если Ro обозначает атом водорода , подвергают реакции обмена с соединеиием общей формулы IV

R,

X-CH-Rg

где R - галоидалкил; Rg - алкокси, галоидалкокои , алкилтио- или алко кси алкоксирадикал;

X - галойд, причем перевод т галоидалкильный заместитель в оксиалкильный, галоидалкоксизаместитель перевод т, если желательно , в диалкиламиноалкокси и/или алкилтио-, окисл ют, при необходимости в алкилсульфинильный или алкилсульфонильный заместитель. Этерификацию соединени  формулы II провод т любым ацилирующйм средством, например ангидридом кислоты (уксусной кислоты и другой), галоидаигидридом кислоты, например ацетилхлоридом , беизоилхлоридом и т. н. Реакционные услови  не  вл ютс  крит1ическими и завис т от выбранного средства этерификации. Процесс целесообразно вести в органическом растворителе - углеводородах, например бензоле , толуоле, хлорированных углеводородах, например -метиленхлоридг, диметилформамиде , Н1ириди1не и т. in.

Реакцию обмена соединени  формулы III или его 4--ОКИСИ, если Rs означает атом водорода , целесообразно про водить в инертном органическом растворителе (нли их смес х), например углеводородах - бензоле, толуоле, диметилфор.мамиде, нростых эфирах, наатример диоксане, тетрагидрофуране, спиртах, например грег-бутаноле и т. п. Температуры реакции лежат между -50 и 120°С. В качестве X вместо галоида ,можпо примен ть любую эквивалентную отщепл емую группу, например мезилОкситоэилокоипруппу. Целесообразно переводить соединение формулы III перед реакцией обмена с соединением формулы IV сначала в Ьнроизводное щелочного металла. Это (Последнее люжно получить, например, подверга  реакции обмена соединение формулы III с НИЗШИМ алкогол то М щелочного металла , «аггример метилатом натри , гидридом щелочного металла, например гидридом натри , амидом шелочного металла, например амидом натри  и подобными средства1ми. Реакци  обмена соединени  фор.мулы III с соединением формулы IV может происходить также в присутствии основани  - гидроокисей щелочных металлов, например гидроокиси натри  или триэтилаМИна.

Галоидалкоксигруппу перевод т в диалкиламиеоалкоксигруипу , примен   диалкиламин . Эту реакцию обмена обычно .провод т в одном или нескольких инертных органических растворител х - нростых эфирах, например диоксане, диметилформамиде, углеводородах - бензоле, толуоле, кетонах -

ацетоне, лгетилэтилкетоне и т. п. Примен емые температуры и давлени  не  вл ютс  критическими.

Перевод галоидалкильной группы в оксиалкилБную может осуществл тьс , например,

гидролизом или алкоголизом нри помощи каталитических количеств основани  соответствующего ацетата. Процесс целесообразно вести в органическом растворителе - спиртах , кетонах, нанример ацетоне, эфирах, например диоксане, диметилформамиде, дИМетилсульфоксиде , при тем1пературе между комнатной и температурой кипени  реакционной смеси. Окисление алкилтиогруппы в алкилсульфиНИЛ- или алкилсульфонилгрулпу может происходить при помощи окислител  - надкислот , например надуксуоной, надбензойной кислоты, перекиси водорода. Процесс в этом случае также целесообразно вести в инертпом органическом растворителе - галогенированных углеводородах, например тетрахлорметане , уксусной кислоте и т. п. Надлежащие температуры наход тс , например, между - 50 и 80°С.

Соединени  общей формулы I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например хлористоводородной,

фосфорной, брОМИСТОВОДОрОДНОЙ, ЛИМОННОЙ,

серной, уксусной, муравьиной,  нтарной, малеиновой , л-толуолсульфо1новой кислотой.

Пон тие «алкил одно или в комбинации, как «алкокси о.Хватывает пр моцапные и разветвленные углеводородные остатки с

одним шесгью, предпочтительно с одним - четырьм  углеродными атомами, например метил, этил, изопропил и т. л. Пон тие «ацил охватывает ацилтруппы, как алканоилостатки , например ацетил, пропионил,

трет - бутирил, циклоалканкарбонилостатки, как циклопропанкарбонил, ароил или аралкаиоилостатки , как бензоил, фенацетил, фенилнропионИл , которые в соответствующем случае могут также имегь метоксизаместители . Пон тие «галоидалкокси охватывает МОНО-, а также ди- и тригалоидалкоксигруппы , как хлорацетил, дихлорацетил и т. п. Пон тие «галоид охватывает все четыре атома галогена, т. е. фтор, хлор, бром и йод.

Пример 1. К раствору 10,3 г 7-хлор-1,3дигидро-1- (2-окси-1- метокси) -этил - 5 - фенил-2Н-1 ,4-бензодиазенин-2-она в 125 мл пиридина прибавл ют но капл м нри температуре 30-35°С 9,6 г пивалоилхлорида. После

прибавлени  реакционную смесь продолжают

перемешивать в течение 1 при комнатной тем ературе ,и затем вышаривают при уменьшеиноМ давлении. Остаток поглощают в метиленхлориде , .раствор промывают водой, сушат над сульфатом натри  и концентрируют до небольшого объема. Оставшеес  масло кристаллизуют лри растир ании с гексадом с получением продукта-сырца с т. лл. 95- 100°С. Перекристаллизаци  из смеси лростого эфира :и гексана дает 7-хлор-1,3-дигидро-1 (1-метокси-2-ПИвалоилоксиэтил) -5- фенил-2Н1 ,4-бензодиазбпин-2-он, т. пл. 101 - 103°С.

Исходные продукты получают следующИМ образом.

К охлажйбнпому до -20°С раствору 21,7 г У-хлОр-1,3-.дилийро-5 - фенил- 2Н-1,4-бензодиазепии-2-о«а в 100 мл диметилформамида Прибавл ют 8 г метсжсида натри  и перемеши1вают в течение 5 мин. После охлаждени  до -60°С постепенно лриба-вл ют 19,5 г 1,2дихлор-1-мето1ксиэтана . В течение 30 мин температуру повышают до -10°С. После обычной обработки продукт-сырец получают путем кристаллизации из метанола. После перекристаллизации из с.меси метиленхлорида и .метанола получают чистый 7-хлор-1-{2хлор-1-метоксиэтил ) - 1,3 - дигидро - 5-фенил2П-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 152-155°С.

Суспензию 16 г безводного ацетата кали  в 300 мл толуол:а и 500 мл диметилформамида на.лрбвают при перемешивании. После дистилл ции 400 мл растворител  прибавл ют 36 г 7-хлор-1-(2-хл(р - 1-мегокси)-этил -1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазепип-2-она. Реакционную смесь нагревают в течение 5 мин в атмосфере азота до тем-пературы кипени . После охлаждени  до 5°С прибавл ют 800 мл воды и отдел ют выделившуюс  смолу , раствор ют в метиленхлориде, раствор промывают водой, сушат над сульфатом патри  и выпаривают. Из раствора остатка в эфире выкристаллизовывают сначала 4 г 7-хлор - 1,3 - дигидро - 1- {2-окси-1-метокси)этил -5-фенил-2П-1 ,4-бензодиазепин - 2- она. Маточный раствор кип т т с небольшим количеством активированного угл , фильтруют, Прибавл ют гексан и после затравливани  выкристаллизовывают. Затравочные кристаллы 1- (2-ацетокси - 1-метокси) - этил -7-хлор1 ,3-дигидро-5-фвпил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она с т. пл. 110-111°С ,(из спирта) получают путем хроматографии на силикагеле при помощи 20%-ного этилацетата в метиленхлориде .

Выкристаллизовавшийс  из затравленного раствора продукт (14 г) плавитс  после перекристаллизации из спирта при 110-111°С.

3 г 1-(2-ацетокси-l-Метокси)-этил -7-хлор1 ,3-дигидро-5-фен Ил-2Н - 1,4 - бензодиазепин 2-она раствор ют в 30 мл метанола в гор чем состо нии и к нему прибавл ют 0,1 г метокоида натри . Выкристаллизовываюшийс  за почь из о.хлажденного раствора продукт отсасывают, про.мывают метанолом и сушат. После перекристаллизации из спирта -получают 7-хлор-1,3 - дигидро-1-(2-гидрокси-1-метокси )-этил - 5 - фенил - 2П - 1,4 - бензодиазеПИН-2-ОН , т. пл. 157-159°С.

Пример 2. Согласно описанному в примере 1 способу получают из 10,3 г 7-хлор-1,3дигидро-1 (2 - окси - 1 - метокси)-этил -5-фенил-2Н-1 ,4-бензодпазепин-2-она и 18,4 г 3,4,5триметоксибензоилхлорида 19,9 г продуктасырца . Последний .хроматографпруют на

600 г силпкагел  с 20%-ным этилацетатом в метилен.хлориде. Однородные фракции соедин ют , сушат до небольшого объема и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и гексана. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-1- 1метокси - 2-(3,4.5 - триметоксибензоилокси)этил -5-фенил-1П-1 ,3-ббнзодиазепип - 2 - он, 146-148°С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 путем

реакции 10,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (2-окси1-метокси )-этил - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с 7.8 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты после хроматографии продукта-сырца на 450 г силикагел  с 20%-иым

этилацетатом в метиленхлориде получают 7-хлор - 1 - (2 - циклoпpoиaнкapбoнилoкcи-lмeтoкcиэтил )-l,3-дигпдpo - 5 - фенил-2И-1,4бензодиазепин-2-он , плав щийс  после перекристаллизации из этанола при ИЗ-115°С.

Пример 4. Суспензию 8,0 г N,N-Kap6oнилдиимидазола в 40 мл тетрагидрофурана перемешивают после прибавлени  7,8 г л-метоксифенилуксусной кислоты в течение 2 час в атмосфере азота и при комнатной температуре; получают прозрачный раствор имидазолид-п-метоксифенилуксусной кислоты. Приготовленный из 0,16 г натри  и 1,6 г имидазола в 20 мл тетрагидрофурапа нагреванием с обратным холодильником без доступа влажности раствор патрийимидазола после охлаждени  до комнатной температуры прибавл ют к суспензии 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (2-окси1-метокси )-этил -5 - фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 50 мл метиленхлорида. Затем

прибавл ют при комнатной температуре полученный раствор имидазолида и продолжают перемешивать в течение ночи. Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Масл нистый остаток раствор ют в

метиленхлориде, раствор промывают раствором бикарбоната и водой, сушат над сульфаТОМ патри  и упаривают до небольшого объема . Оставшеес  .масло очищают путем хроматографии па 200 г силикагел  с 20%-пым

этилацетатом в метилен.хлориде. Однородные фракции после перекристаллизации из смеси простого эфира и гексана дают 7-хлор-1,3-дигидро- 1 - метокси-2-(/г - метоксифенилацетокси )-этил -5-фенил-2П-1,4-бензодиазепин -2-он,

т. пл. 95-97°С.

Аналогичным путем, описанным в указанных примерах, получают 1- (2-ацетокси-1метокси )-этил -7хлор - 1,3 - дигидро-5-фенил2П-1 ,4-бензодиазепин-2-оп, т. пл. 110-111°

(из алкогол ).

Предмет изобретени 

Способ  олучани  производных бензодиазе1пи«а общей формулы I

кал, причем в случае, если Rs обозначает атом водорода, атом азота .в положении 4 может «всти атом кислорода;

или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II

VCH-;R,

СН-Кс

где RI -галоид или нитрогрупла;

Кг - феиил, галоидфенил или пиридилрадикал;

Кз - ацило-исиалкилрадикал;

R4 - алкокси, галоидалкокси, диалкилами«оалкокси , алкоксиаЛКокои, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал;

RS -атом водорода «ли карбалкоксирадигде Ri, Rg, R4 и RS имеют указанные значени  и Re обозначает оксиалкилрадикал, или его 4-окись, если Rs - атом водорода, обрабатывают ацилирующим средством с иоследующим выделением целевото продукта в свободном состо нии или в 1виде соли известными приемами.