NO128328B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128328B NO128328B NO00510/70A NO51070A NO128328B NO 128328 B NO128328 B NO 128328B NO 00510/70 A NO00510/70 A NO 00510/70A NO 51070 A NO51070 A NO 51070A NO 128328 B NO128328 B NO 128328B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- methoxymethyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- -1 mesyloxy, tosyloxy group Chemical group 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 14
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 10
- KXLMWAXKAWGBBX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(COC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 KXLMWAXKAWGBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- SJVYDWSMIBNNAD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(NCC(N2COC)=O)C2=CC=CC=C2)C1 SJVYDWSMIBNNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- CWCAUFWLFIUQHP-UHFFFAOYSA-N motrazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(COC)C2=CC=C(N(=O)=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 CWCAUFWLFIUQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- LARVUPCHJCRZIC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(methoxymethyl)-4-oxido-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2COC)=O)[O-])C2=CC=CC=C2)C1 LARVUPCHJCRZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSMDONYJVMGDOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-3,5-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(N(CC(N2COC)=O)O)C2=CC=CC=C2)C1 MSMDONYJVMGDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZFAWYCUXVHOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(methoxymethyl)-3-phenylindole-2-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=CC1)COC)C=O)C1=CC=CC=C1 QGZFAWYCUXVHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTLINCYGBTCPU-UHFFFAOYSA-N Cl.NCC=1N(C2=CC=C(C=C2C1C1=CC=CC=C1)Cl)COC Chemical compound Cl.NCC=1N(C2=CC=C(C=C2C1C1=CC=CC=C1)Cl)COC HFTLINCYGBTCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBTKTOHWTWDQCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-(methoxymethyl)-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1N=C(C2=CC=CC=C2)C2=CC(Cl)=CC=C2N(COC)C1=O WBTKTOHWTWDQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CNCC2=CC=CC=C21 ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANILELZNVKYUSS-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-7-nitro-4-oxido-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-one Chemical compound COCN1C(C[N+](=C(C2=C1C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])C2=CC=CC=C2)[O-])=O ANILELZNVKYUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGXPDYKHUEPSZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(methoxymethyl)-4-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-phenyl-3,5-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(N(CC(N2COC)=O)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C2=CC=CC=C2)C1 VQGXPDYKHUEPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDOSVDEZOUZIM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-5H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(N=CC(N2COC)=O)C2=CC=CC=C2)C1 OYDOSVDEZOUZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSCVBODAWSTJSD-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-1-(methoxymethyl)-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)ON1CC(N(C2=C(C1C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)Cl)COC)=O MSCVBODAWSTJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKPVOPQMSRARV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=NC(C(N2OC)=O)C)C2=CC=CC=C2)C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=NC(C(N2OC)=O)C)C2=CC=CC=C2)C1 ARKPVOPQMSRARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- GGRWZBVSUZZMKS-UHFFFAOYSA-N demoxepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 GGRWZBVSUZZMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMFADKHVIEJOY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOCC.CCOC(C)=O YLMFADKHVIEJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- FSLOLRKVZPTMHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-3-phenyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 FSLOLRKVZPTMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTKOQJNQMOCKQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=CC=C1 DTKOQJNQMOCKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJJCRAVOYFKAU-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoylphenyl)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VEJJCRAVOYFKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N nordazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/006—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length of peptides containing derivatised side chain amino acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte £>r fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel
hvor betyr klor eller nitro' såvel som salter av disse forbindelser.
Helt særlig foretrukket er den forbindelse med formel I, hvor R^betyr nitro, d.v.s. 7-nitro-5-fenyl-l-metoksymetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved,at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor har foran angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor X betyr halogen,
eller at man
b) cykliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R^har foran angitt betydning,
eller at man
c) desoksyderer en forbindelse med den generelle formel
hvor R^har foran angitte betydning,
eller at man
d) dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^ har foran angitte betydning,
eller at man
e) oksyderer henholdsvis dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel
hvor har foran angitte betydning,
ved 4,5-bindingen,
eller at man
f) forsåper og dekarboksylerer en forbindelse med den generelle formel
hvor R^har foran angitte betydning, og
R2betyr lavere alkyl,
eller at man
g) overforer en forbindelse med den generelle formel
hvor R1har foran angitte betydning, og
R.j betyr acyl, <
med en base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man
h) overforer en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^ har foran angitte betydning, og
R 4 betyr en mesyl- eller tosylgruppe,
.med en sterk base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man
i) omleier en forbindelse med den generelle formel
hvor R, har foran angitte betydning,
til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse
og at man
hvis onsket overforer en oppnådd forbindelse til et salt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III kan gjennomfores i et inert organisk opplbs-ningsmiddel eller blandinger derav, som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og lignende, dimetylformamid, etere som dioksan, tetrahydrofuran, alkoholer som tertiært butanol og lignende. Egnede temperaturer er f.eks. mellom -50°C og 120°C. I stedet for X i betydningen av halogen kan en eller annen ekvivalent uttredende gruppe som en mesyloksy-, tosyloksygruppe eller lignende anvendes. Det er hensiktsmessig å omdanne en forbindelse med formel II for omsetningen med en forbindelse med formel III forst i et 1-alkalimetall-derivat. Dette 1-alkali-metaltderivat kan f.eks. fremstilles ved hjelp av et lavere alkalialkoholat som natriummetylat, et alkalimetallhydrid som natriumhydrid, et alkalimetallamid som natr.iumamid og lignende midler. Omsetningen av en forbindelse med formel II med en . forbindelse med formel III kan dog også finne sted i nærvær av en base som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller trietylamin.
Cykliseringen av en forbindelse med formel IV til en forbindelse med formel I kan finne sted i alkalisk, noytralt eller surt miljo og i et vilkårlig inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, etere, iseddik, alkoholer, dimetylformamid og lignende. Temperatur og trykk er ikke kritiske faktorer, dog er det hensiktsmessig å arbeide ved temperaturer i et område på ca. o - 150°C.
Desoksydasjonen av en forbindelse med formel V kan f.eks. oppnås ved hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel, hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner f.eks. benzen, toluen, alkoholer, etere som dioksan, eddikester og lignende, ved romtemperatur og normaltrykk eller for-hoyet trykk eller ved behandling med et fosfortrihalogenid, som fosfortriklorid, hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen og lignende, klorerte hydrokarboner og ved romtemperatur, selv om temperaturer over og under romtemperatur likeledes kan anvendes. Desoksydasjonen kan også finne sted med sink og iseddik i et organisk opplosningsmiddel som iseddik, klorerte hydrokarboner, etere, alkoholer og lignende og hensiktsmessig ved temperaturer mellom ca. -20 til 50°C. Anvendelsen av et bestemt desoksydasjonsmid-del retter seg vidtgående etter de i molekylet tilstedeværende funksjonelle grupper, for om mulig å unngå ugunstige sidere-aksjoner. Man désoksyderer derfor ved tilstedeværelsen av en nitrogruppe i molekylet- hensiktsmessig med et fosfortrihalogenid.
Dehydratiseringen av en forbindelse med formel VI gir tilsvarende forbindelser med en dobbeltbinding i 4,5-stilling og kan f.eks. finne sted med et karbodiimid som cykloheksylkarbodi-imid og lignende. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig "i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner f.eks. benzen, toluen$etere som dioksan og lignende. Egnede temperaturer er f.eks. mellom -20° og 100°C. Hyppig blir ved denne dehydratiseringsreaksjon dannelsen av et tilsvarende isomert 3,4-dehydro-derivat med formel XI iakttatt. Denne sistnevnte forbindelse kan dog lett isomeriseres til 4,5-dehydro-forbindelsen, f.eks. ved behandling med en base som alkalialkoksyder, f.eks. natriummetoksyd, trietylamin og lignende.Oksydasjonen av en forbindelse med formel VII gir tilsvarende forbindelser med en dobbeltbinding i 4,5-stilling og kan f. eks. finne sted med brom, klor, azodikarboksylsyreestere, f. eks. dietylesteren, halogensuccinimider, f.eks. bromsuccini-mid, halogenamider, f.eks. kloracetamid og lignende. Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og lignende, halo-generte hydrokarboner som tetraklorkarbon, etere som dioksan, tetrahydrofuran og lignende, og fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. -30 og 100°C.
Forbindelser med formel VIII kan forsåpes til de tilsvarende 3-karboksylsure salter, f.eks. ved behandling med alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, jordalkali-hydroksyder som tertiære organiske baser som trietylamin. Dekarboksyleringen av disse 3-karboksylsure salter inntrer langsomt ved henstand, fortere ved oppvarmning og spontant ved ansyring.
Syreavspaltningen fra en forbindelse med formel IX kan oppnås med en base som alkalihydrider,. som natriumhydrid, trietylamin, alkaliamider som natriumamid, alkalialkoksyder som natriummetoksyd og lignende i vannfritt medium. Man arbeider derved hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, alkoholer f.eks. etanol, hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, dimetylformamid og lignende, og ved temperaturer mellom -4o'° til 120°C. Acylgruppen i betydningen kan være en lavere alkanoyl-, som acetyl-, aroyl-, som benzoyl, tosyl eller mésylgruppe.
Ved syreavspaltningen kan dog også en forbindelse med formel XII opptre som mellomprodukt, som omdannes tilsvarende den senere angitte metode til sluttproduktet med formel I.
Avspaltningen av en mesyl- eller tosylgruppe fra en forbindelse med formel X kan oppnås med en sterk base som alkalihydrider, f.eks. natriumhydrid, alkalialkoksyder som natriummetoksyd, trietylamin og alkaliamider som natriumamid og lignen de i vannfritt medium. Man arbeider derved hensiktsmessig i
et inert organisk opplosningsmiddel som etere, alkoholer som etanol, hydrokarboner som benzen, toluen, dimetylformamid og lignende og ved temperaturer mellom 0°-120°C. Også ved denne reaksjon kan en isomer.forbindelse med formel XX opptre, som isomeriseres til sluttproduktet med formel I.
Isomeriseringen av en forbindelse med formel XI kan oppnås ved behandling med en base som alkalialkoholater, f.eks. natriummetoksyd, alkalihydrider, som natriumhydrid, trietylamin og lignende. Reaksjonen skjer hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, etere, alkoholer og lignende og ved temperaturer mellom -40° og 120°C.
Med hensyn til de utgangsmaterialer som anvendes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er folgende å si: Forbindelsene med formel II og III er kjente henholdsvis kan lett fremstilles i analogi til kjente fremgangsmåter.Forbindelsene med formel VIII kan oppnås i analogi til den foranstående definerte fremgangsmåtevariant b). 4-oksydene med formel V kan oppnås, såfremt de ikke er tilgjengelige i analogi til den foran under a) definerte fremgangsmåtevariant, ved oksydasjon av den tilsvarende 4-desoksy-forbindelse, f. eks. ved behandling med persyrer, som pereddiksyre i et organisk opplosningsmiddel som eddiksyre, klorerte hydrokarboner som metylenklorid og lignende.
Forbindelsene med formel IV kan på kjent måte fremstilles f. eks. ved reaksjon av et karbobenzoksyglycylamido-benzofenon med den generelle formel
eller et 2'-benzoyl-ftalimido-acetanilid med den generelle formel eller et tertiært-butoksy-glycylamidobenzofenon med den generelle formel
hvor i formlene XII, XIII og XIV har foran angitte
betydning,
med en forbindelse med formel III og deretter avspaltning av karbobenzoksyresten, henholdsvis ftalimidresten eller den
tertiære-butoksykarbonylresten..
Reaksjonen av en forbindelse med formelene XII, XIII eller XIV med en forbindelse med formel III kan finne sted på den for omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III angitte måte.
Avspaltningen av karbobenzoksyresten kan f.eks. gjennomfores ved katalytisk hydrogenering eller ved hjelp av en halogenhydrogensyre i nærvær av eddiksyre.
Den katalytiske hydrogenering kan finne sted i iseddik/HCl eller etanol/HCl og lignende. Avspaltningen ved hjelp av en halogenhydrogensyre i iseddik kan finne sted i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel som klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid og lignende og ved temperaturer mellom -20% og romtemperatur. Avspaltningen av ftalimidresten foretas hensiktsmessig ved hydrazinolyse i et inert organisk opplosningsmiddel som alkoholer, etere som dioksan, dimetylformamid og lignende og ved temperaturer mellom romtemperatur og 150°C. Avspaltningen av tert.-butoksykarbonylresten kan gjennomfores med trifluoreddiksyre og i et organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, iseddik eller trifluoreddiksyre og hensiktsmessig ved romtemperatur.
Således erholdte forbindelser med formel IV kan cykliseres uten isolering til benzodiazepin-derivater med formel I.
Videre kan den forbindelse med formel IV, hvor R^ betyr klor, oppnås idet man omsetter forbindelsen med formel
med en forbindelse med den generelle formel III, reduserer den erholdte forbindelse méd formel oksyderer den erholdte forbindelse med formel
til det tilsvarende 2-karboksaldehyd,
oksimerer denne forbindelse og reduserer den erholdte forbindelse med formel
deretter til forbindelsen med formel og oksyderer denne forbindelse til den tilsvarende forbindelse med formel IV. Man kan dog også overfore forbindelsen med formel XVI på kjent måte til amidet med den generelle formel
og redusere denne forbindelse til den tilsvarende forbindelse med formel XIX.
Reduksjonen av forbindelsen med formel XVI og XVIII finner "hensiktsmessig sted med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid og i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, f.eks. tetrahydrofuran og lignende.
Oksydasjonen av forbindelsen med formel XVII finner hensiktsmessig sted med et oksydasjonsmiddel som mangandioksyd og i et inert, organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid og ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Oksimeringen av det oppnådde 2-karboks aldehyd oppnås med hydroksylamin. Man arbeider hensiktsmessig også her i et opplosningsmiddel som vann, alkoholer, etere, trietylamin, pyridin og lignende og ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
Oksydasjonen av forbindelsen med formel XIX kan finne sted med et oksydasjonsmiddel som kromtrioksyd i iseddik. Forbindelsen med formel XIX oksyderes og cykliseres hensiktsmessig uten isolering av den tilsvarende forbindelse med formel IV.
Forbindelser med formel XVI kan oppnås ved reduksjon av et tilsvarende 4-oksyd med den generelle formel V i nærvær av platinoksyd.
Man arbeider hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel som iseddik, alkoholer og ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelser med formel VI kan også omsettes ved reaksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^ har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Z betyr Li, MgJ ellerMgBr.
Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel, som etere, hydrokarboner og ved temperaturer mellom -60°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Forbindelser med formel XXI kan på sin side fremstilles ved innforing av substituenten i 1-stilling av én i 1-stilling usubstituert forbindelse i analogi til varianten a).
Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende 1-usubstituert forbindelse med en forbindelse med formel III i analogi til varianten a).
Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved acylering av en tilsvarende 4-hydroksy-substituert forbindelse med formel VI. Egnede acyleringsmidler er f.eks. syreanhydrider som eddiksyrean-hydrid, syrehalogenider og lignende. Man arbeider "hensiktsmessig i nærvær av en base som syreakseptor som pyridin og lignende og i et organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner , etere og lignende ved temperaturer mellom -50° og 100°C.
Forbindelser med formel X kan fremstilles ved acylering av en tilsvarende 4,5-dihydro-forbindelse med formel VII eller ana-loger derav, som man oppnår i analogi til fremstillingen av forbindelser med formel VII, f.eks. med et tosyl- eller mesyl-halogenid. Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, klorerte hydrokarboner og lignende og i nærvær av en syreakseptor som pyridin og lignende og ved temperaturer mellom 0 C og reak-sj onsblandingens tilbakelopstemperatur.
Forbindelsene med formel XI kan fremstilles fra tilsvarende forbindelser med formel IX hhv. X på den heri beskrevne måte. Dessuten kan forbindelser med formel XI fremstilles ved innforing av en substituent i en 1-usubstituert forbindelse i analogi til metode a). Ved denne reaksjon kan dog også samtidig en isomerisering til en 4,5-dehydroforbindelse finne sted.
Det er herved å påpeke at de aktuelle utgangsmaterialer ikke . nodvendigvis må anvendes i isolert tilstand, men kan også omsettes videre uten isolering fra reaksjonsblåndingen i hvilken de ble fremstilt.
Forbindelser med den generelle formel I, som innehar basisk karakter, danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer som klorhydrogensyre, fosforsyre, bromhydro- gensyre, sitronsyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, raysyre, maleinsyre, p-toluénsulfonsyre og lignende..
Forbindelser med den generelle formel I såvel som deres farma-søytisk anvendbare salter kan anvendes som aritikonvulsiva,<;>muskelrelaksantier, sedativa og anxiolytika. Den antikonvulsive aktivitet demonstreres, når mus, som er'blitt administrert forbindelsene med formel I eller deres salter, underkastes pen-tametylentetrazolproven. F . eks ." viser 7-nitro-5-fenyl-l-metoksy-metyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onet, som oppviser en LD^0på 600-1200 mg/kg (p.o.) ved provningen av antikonvulsiv aktivitet i pentetrazolproven i tilslutning til metoden avOrloff (Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 70254-257 1949) en APR 2,0 av 0,5 mg/kg (p.o.) [under APR 2,0 forstår man den dose i mg/kg av et antikonvulsivum som bevirker det dobbelte pentetra-zolforbruk overfor den ubehandlede kontrollgruppe]. I motset-ning dertil viser fenobarbital, et vanlig antikonvilsivum, en APR 2,0 på 30 mg/kg. Den muskelrelakserende aktivitet kan demonstreres i proven på roterstav. F.eks. viser det foran nevnte 7-nitro-5-fenyl-l-metoksymetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on en HDj-Q på 2 mg/kg (p.o.).
Forbindelser med formel I såvel som deres farmasoytisk anvendbare salter kan derfor finne anvendelse som legemidler, f.eks.
i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parente-rale administrasjon egnet framasoytisk organisk eller uorganisk bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi, polyalky-lenglykoler, vaselin osv.. De farmasoytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, supposi-torier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsnin-ger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterili-sert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer, som konserve-rings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, - salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde enda andre terapeutisk verdifulle stoffer. Doseringen finner sted etter individuelle krav, dog er en
dosering på 0,1 mg/kg - 10 mg/kg/dag foretrukket.
De folgende eksempler illustrerer ..oppfinnelsen:
EKSEMPEL 1
8,1 g (0,15 mol) natriummetylat tilsettes under roring til en på -15° avkjolt opplosning av 28 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepinT2-on i 150 ml dimetylformamid. Efter at det var rort i 10 minutter ved -15° til -10°, ble det avkjolt til -50° og ved -50° til -40° tildryppes 12
ml (0,16 mol) klormetyl-metyleter. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige innen 15 minutter til -20°. Den morkebrune reaksjonsblåndingen helles på 1 1 vann og det utfelte materiale skilles fra. Dette opptas i metylenklorid, metylenkloridopplosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliserer fra eter og omkrystalliserer fra benzen-alkohol, idet man oppnår 14,5 g 1,3-dihydro-1-(metok-symetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp.
139 - 141°.
EKSEMPEL 2
En opplosning av 13,5 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml dimetylformamid avkjoles på -10°
og tilsettes 4 g natriummetylat. Etter roring i lopet av 15 minutter ved -10° til 0° under nitrogenatmosfære, avkjoles det til -40° og tildryppes 6 ml klormetylmetyleter. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige innen 30 minutter til 0°. Reaksjonsblandingen helles på 1 1 vann og den utskilte harpiks skilles fra. Denne opptas i metylenklorid, opplosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på 300 g silisiumgel med opplosningsmiddel systemet metylenklorid:etylacetat 9:1. Det ikke krystal-lint erholdte, kromatografisk rene 7-klor-l,3-dihydro-l-(met-oksymetyl) -5-f enyl- 2H-1 , 4-benzodiazepin- 2-on viser de folgende spektroskopiske data.
Massespektrum:M *^314
Hovedfragmenter ved 286 ' (M®-CO) 269
6) e
(Mw<->CH2OCH3)
NMR-spektrum: 7,8 - 7,1 ppm (multiplet), 8 aromatiske protoner $
[CDCL3J5,40 ppm (doublet) og 4,88 ppm (doublet),
AB-system med J=lOeps, N-CH^,-0;
4,84 ppm (doublet) og 3,83 ppm (doublet), AB-system med J=10,5 eps, C^-protoner;
3,37 ppm (singlet), OCH^.
E KSEMPEL 3
A) Fremstilling av utgangsprodukter
En opplosning av 28,7 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i 200ml dimetylformamid tilsettes ved -20° med 8,1 g natriummetoksyd og rores i 5 minutter.
Ved -20° tildryppes under roring 12 ml klordimetyleter. Etter tilsetningen lar man uten avkjoling opplosningen rore i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblåndingen helles på 1 1 vann og opparbeides som vanlig. Krystallisasjon av råproduktet ved podning av metanol-eter gir 11,5 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd,
som etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter ved 161-166°.Podekrystaller oppnås ved kromatografi på silisiumgel med opplosningsmiddelsystemet metylenklorid:etylacetat 1:1.
På analog måte kan også fremstille 1,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd, som etter omkrystallisasjon fra métylenklorid/etylacetat oppviser et smeltepunkt på 212-215°C. B) Videre forarbeidelse av de ovenfor nevnte utgangsprodukter.
0,8 ml fosfortriklorid tilsettes til en opplosning av 1 g 1,3-dihydro-1-(metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-bksyd i 15 ml metylenklorid. Etter 1 times henstand ved
romtemperatur vaskes oppløsningen med 10%'s sodaoppløsning, torkes over natriumsulf at bg inndampes.' Krystallisasjon av resten fra alkohol gir 0,6 g 1,3-dihydro-l-(metoksy-metyl )-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 139 - 141°.
EKSEMPEL 4
Til en på -lO° avkjolt opplosning av 0,95 g 7-klor-l-(metoksy-metyl) -5- f enyl-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 15 ml kloroform tilsettes 12 ml av en 0,5 molar opplosning av brom i kloroform. Efter at det er rort i 30minutter ved 0-5°, tilsettes 25 ml 2-n natronlut<p>g det rores i 30 minutter. Kloroformfasen skilles fra, vaskes med fortynnet natronlut og vann, torkes og inndampes. Resten kromatograferes på 30 g silisiumgel med 10% etylacetat i metylenklorid. Man oppnår 0,63 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Utgangsmaterialet'kan fremstilles som folger:
4,5 g sinkstov innfores porsjonsvis i en opplosning av 3,3 g 7-klor-l, 3-dihydro-l-.(metoksymetyl) -5-f enyl- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i 40 ml metylenklorid og 10 ml iseddik. Efter avsluttet tilsetning rores i 30 minutter, filtreres fra og filtratet vaskes med vandig ammoniakk og med vann, metylenkloridopplosningen torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra alkohol gir 2,4 g 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 135 - 136°. Smeltepunktet stiger ved omkrystallisasjon fra alkohol til 136 - 138°.
EKSEMPEL 5
0,67 g 7-klor-4-hydroksy-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og0,63 g dicykloheksyl-karbodiimid kokes i 20 ml toluen i 16 timer under tilbakelop. Dicykloheksylurinstoffet suges opp og filtratet ekstraheres
tre ganger med 2-n saltsyre. Esktraktene innstilles alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. De torkede uttrekk inndampes og resten kromatograferes på 15 g silisiumgel
med 10%eddikester i metylenklorid, hvorved 0,25 g rent 7-klor-1.3- dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-
on med de i eksempel 2 angitte spektroskopiske egenskaper oppnås.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
3.3 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd hydreres i nærvær av 0,3 g platinaoksyd ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur. Efter opptagelse av 400 ml hydrogen skilles katalysatoren fra og det inndampes. Resten opptas i benzen og opplosningen ekstraheres med 2-n saltsyre. Den derpå med vann vaskede benzen-fase torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra metanol gir 1,1 g 7-klor-4-hydroksy-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 168 - 17 2°. Det rene produkt smelter efter omkrystallisasjon fra metanol
ved 173 - 175°.
Saltsyreuttrekkene innstilles alkalisk med sodaopplosning og ekstraheres med metylenklorid. De torkede uttrekk inndampes og resten likeledes krystalliseres fra metanol. Man oppnår 1.4 g 7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1.4- benzodiazepin-2-on.
EKSEMPEL 6
En vandig opplosning av 0,37 g 2-amino-2•-benzoyl-4'-klor-N-(metoksymetyl)-acetanilid-hydroklorid innstilles alkalisk med fortynnet ammoniakk og den utskilte base ekstraheres med metylenklorid. De over natriumsulfat torkede uttrekk inndampes og resten oppkokes i 10 ml metanol. Efter fornyet inndampning oppnår man0,28 g tynnskiktskromatografisk ensartet 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med de i eksempel 2 angitte spektroskopiske data.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
Til en på -10° avkjolt opplosning av 12,7 g 2'-benzoyl-2-
(benzyloksykarbonyl) amino-4.'-klor-acetanilid i ;150 ml
, dimetylf ormamid tilsettes 2 ,.2 g natriumhydridsuspénsjon (50%' ig i mineralolje). Efter 15 minutters roring tildryppes ved -10° 3,6 g klordimetyleter."Efter tilsetningen rores videre uten avkjoling i 1 time. Reaksjonsblandingen helles på 1 liter vann og ekstraheres flere ganger med eter.:- De torkede eteruttrekk inndampes og den erholdte rest kromatograferes på 300 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid. Det erholdte tynnskiktskromatografisk ensartede 2'-benzoyl-2-(benzyloksykarbonyl)amino-4'-klor-N-metoksymetyl-acetanilid viser de folgende spektroskopiske egenskaper:
Massespektrum: M ® : 466,
Hovedfragmenter: ved § 274, 244, 214, 180, 108, 105, 91, 77 NMR-spektrum i CDC13: 3,05 ppm, singlet, OCH^
3,9 ppm, doubletJ=5 Hz, -CH2~NH
4,87 ppm, sentrum av et AB-system,
N-CH2-0
5,08 ppm, singlet, -OCH2-C6H5
5,72 ppm, "breites triplet", J=5 Hz, -NH-7,1-8 ppm, aromatiske protoner
2,4 g 21-benzoyl-2- (benzyloksykarbonyl)amino-41-klor-N- (metoksy-metyl )-acetanilid hydreres i nærvær av 500 mg palladiumkull
(5%'ig) og 360 mg hydrogenklorid. Efter 30 minutter kommer hydrogenopptagelsen til stillstand. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes ved 30° i vakuum. Resten krystalliseres ved rivning med metylenklorid-etylacetat-eter. Efter gjenopplosning fra metylenklorid-eddikester oppnår man 2-amino-2 '-benz.oyl-4 '-klor-N-(metoksymetyl)-acetanilid-hydroklorid med smp. 117 - 125°.
EKSEMPEL 7
1 g 2'-benzoyl-4<1->klor-N-(metoksymetyl)-2-ftalimido-acetanilid kokes i 30 ml alkohol i nærvær av 0,4 ml hydrazin-hydrat i 1 1/2 timer under tilbakelop. Efter avkjSlingen oppsuges det fra utkrystallisert ftalazin, filtratet inndampes, resten opptas i eter,.den erholdte opplosning filtreres flere ganger og den efter inndampningen gjenblivende rest kromato-graf eres på 15 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid. Man oppnår således 0,6 g rent 7-klor-l,3-dihydro-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
Til en pa o -10 o avkjolt opplosning av 8,4 g 2 1-benzoyl-4'-klor-2-ftalimido-acetanilid (smp. 218 - 220°) i 150 ml dimetylformamid tilsettes 1,5 g natriumhydridsuspénsjon (50%'ig i mineralolje). Efter at det er rdrt i 15 minutter, tildryppes ved -lo°
2,3 ml klordimetyleter. Efter tilsetningen lar man temperaturen stige innen 30 minutter til værelsetemperatur og heller reaksjonsblåndingen på 500 ml vann og 10 ml 2-n eddiksyre.
Det utfelte material skilles fra, opptas i metylenklorid, oppløsningen torkes og inndampes. Resten kromatograferes på
200 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid. De homogene fraksjoner krystalliserer ved rivning med eter.
Man oppnår 5,8 g rent 2'-benzoyl-4<1->klor-N-(metoksymetyl)-2-ftalimidoacetanilid med smp. 150 - 152°.
EKSEMPEL 8
En opplosning av 1,5 g kromtrioksyd i 1,5 ml vann fortynnes
med 15 ml iseddik og tilsettes ved 20° porsjonsvis med 1,8 g 2-aminometyl-5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-hydroklorid. Efter tilsetningen rores i 1 1/2 timer ved værelsetemperatur. Under tilsetning av is innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og basene ekstraheres med metylenklorid. De med natriumsulfat torkede uttrekk inndampes og resten kromatograferes på 40 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid, hvorved 0,25 g rent 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on oppnås.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
8,1 g natriummetylat tilsettes til en på -20° avkjolt opplosning av 5-klor-3-fenylindol-2-karboksylsyre-etylester i 150 ml dimetylformamid. Éfter 10 minutter avkjoles på -40° og tildryppes 12 ml klordimetyleter. Man lar temperaturen stige i lopet av 30 minutter til 10°, heller på vann., skiller den utskilte olje fra, ekstraherer den vandige fase med heksan og forener., uttrekkene med oljen. Den torkede opplosning inndampes og. resten ppploses i 100 ml eter . Denne opplosning inndryppes ved O - 5° i en suspensjon på 17 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter. Efter tilsetningen lar man rore i 15 minutter uten avkjoling og hydrolyserer ved tildrypning av 35 ml vann. Bunnfallet suges fra,
filtratet torkes med natriumsulfat og inndampes. Krystallisasjon av resten fra eter-heksan gir 18,6 g 5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-metanol, som efter omkrystallisasjon fra eter-heksan smelter ved 135 - 136°. 37 g mangandioksyd tilsettes til en opplosning av 6,7 g 5-klor-1-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-metanol i 150 ml metylenklorid.
I denne rorte suspensjon innfores efter 4 timer ytterligere
30 g mangandioksyd. Så rores videre i 20 timer. Efter filtrering gjennom Celit konsentreres filtratet og resten krystalliserer fra alkohol. Man oppnår 5,9 g nåler av 5-klor-1-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldehyd med smp.
104 - 105°.
En blanding av 5,8 g 5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldehyd, 3,9 g kaliumhydroksyd, 4,2 g hydroksylamin-hydroklorid, 60 mi alkohol og 6 ml vann kokes i 45 minutter under tilbakelop. Ved tilsetning av reaksjonsblandingen med vann felles 5-klor-l- (metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldehyd-oksim ut i krystallin form. Efter avkjolingen på 0° suges krystallene opp, vaskes med kaldt vann og torkes, (5,7 g).
Smp. efter omkrystallisasjon fra alkohol 155 - 156°.
5,5 g 5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldoksim innfores porsjonsvis i en rort suspensjon av 3 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer ved tilbakelop og står så til henstand natten over.
Ved tildrypning av 15 ml vann hydrolyseres det. Det
uorganiske materiale suges opp, filtratet torkes med natriumsulfat
og inndampes. Oppløsningen av resten i alkohol innstilles med alkoholisk saltsyre på pH 4 - 5, konsentreres i vakuum og tilsettes med eter inntil begynnende krystallisasjon. Man oppnår 3,9 g 2-aminometyl-5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenyl-indol-hydroklorid, som efter omkrystallisasjon fra metanol-eter smelter ved 186 - 187°.
EKSEMPEL 9
A) Fremstilling av utgangsproduktet
0,8 g natriumhydridsuspénsjon (50%'ig i mineralolje) innfores
i en til -10° kjolt opplosning av 3,42 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyreetylester i 30 ml dimetylformamid. Efter at det er rort om i 30 minutter ved -10°, avkjoles til -40° og tilsettes 1,3 ml klordimetyleter. Man lar temperaturen stige i lopet av 30 minutter til -10° og heller reaksjonsblandingen på 100 ml vann og 10 ml 2-n eddiksyre. Det utfelte produkt skilles fra og tas opp i metylenklorid. Den torkede metylenkloridopplosning dampes inn og resten krystalliserer fra metylenklorid-eter, (1,6 g). Man får 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on- 3-karboksylsyreetylester , som etter omkrystallisasjon fra metylenklorid-eter smelter ved 161-164°.
B) Videre forarbeidelse av forannevnte utgangsprodukt
3,9 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyreetylester opploses i 40 ml dioksan og rores i nærvær av 6 ml 2-n natronlut og 30 ml vann i 6 timer ved værelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Reak-sj onsblandingen rystes ut med eter, den vandige fase skilles fra og ansyres med 2-n saltsyre inntil det utfelte materiale igjen går i opplosning. Derpå innstilles alkalisk med ammoniakk og basen ekstraheres med metylenklorid. Efter kromatografisk rensning av'den rå base oppnår man 2,1 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
EKSEMPEL 10
.2 g 4^acetoksy-7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kokes i 30 ml alkohol og 5 ml
trietylamin i 30" minutter under tilbakelop. Den efter inndampningen i vakuum utfelte rest kromatograferés på 50 g silisiumgel med 10 % etylacetat i metylenklorid. Forst elueres 1,3 g 7-klor-l,5-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on. Denne forbindelse viser efter krystallisasjon fra eter-heksan et smp. på 126 - 129°. Derefter elueres 0,4 g av det isomere 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
En opplosning av 3,3 g 7-klor-l-(metoksymetyl)-4-hydroksy-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 20 ml pyridin tilsettes med 10 ml acetanhydrid og står til henstand i 48 timer ved værelsestemperatur. Efter inndampningen i va-kumm fordeler man resten mellom eter og 2-n saltsyre. Eter-fasen vaskes med bikarbonatopplosning og vann, torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra eter-heksan gir 3,1 g 4-acetoksy-7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 95 - 10 3°. Ved omkrystallisasjon fra metanol forbedrer smeltepunktet seg til 103 - 106°.
EKSEMPEL . 11
0,3 g 7-klor-l,5-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on står til henstand i en opplosning av 0,1 g batrium i 10 ml alkohol i 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen noytraliseres ved tilsetning av iseddik og inndampes i vakuum. Resten fordeles mellom 10%'ig sodaopplds-ning og metylenklorid. Den efter inndampningen av den torkede metylenkloridopplosningen erholdte rest kromatograferes på 20 g siliumgel med 10%eddikester i metylenklorid. Man oppnår 0,23 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
EKSEMPEL 12
0,4 g natriummetoksyd tilsettes til en opplosning av 1 g 7-klor-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-1,3,4,5-
tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 20 ml dimetylformamid.
Under nitrogenatmosfære rores i lbpet av.30 minutter, så nøy-traliseres med iseddik og inndampes, i vakuum. Resten opptas i eter og ekstraheres tre ganger med 2-n saltsyre. De med eter vaskede uttrekk innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De torkede mety-lenkloriduttrekk gir efter inndampningen 0,6 g gul olje, som efter kromatografi på 20 g silisiumgel med lo% eddikester i metylenklorid gir0,4 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
En opplosning av 3,2 g 7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 20 ml pyridin tilsettes med 2,3 g tosylklorid og står til henstand 3 timer ved værelsetemperatur. Efter fjerningen av pyridinet i vakuum fordeles resten mellom metylenklorid og 2-n saltsyre. Metylen-kloridfasen vaskes derpå med 10%'ig.sodaopplosning og vann,
torkes<p>g inndampes. Den krystalline rest omkrystalliseres fra metanol-metylenklorid. Man oppnår 7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med smp. 218 - 220°.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den generelle formelhvor R^betyr klor eller nitro, såvel som salter av disse forbindelser,karakterisert vedat man ■ a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R^har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvor X betyr halogen, eller at man b) cykliserer en forbindelse med den generelle formelhvor R^har foran angitte'betydning, eller at man c) desoksyderer en forbindelse med den generelle formelhvor R^har foran angitte betydning, eller at man d) dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel , hvor har foran angitte betydning, eller at man e) oksyderer henholdsvis, dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel hvor R^har foran angitte betydning, ved 4,5-bindingen, eller at man f) forsåper og dekarboksylerer en forbindelse med den gene- relle formel hvor R^har foran angitte betydning, og R^betyr lavere alkyl, eller at man g) overforer en forbindelse med den generelle formel hvor R-^ har foran angitte betydning, og R2betyr acyl, med en base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man h) overforer en forbindelse med den generelle formelhvor R^har foran angitte betydning, og R 4 betyr en mesyl- eller tosylgruppe, med en sterk base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man i) omleirer en forbindelse med den generelle formel hvor har foran angitte betydning, til den tilsvarende 4,5-dehydro-forbindelse, og at man hvis onsket overforer en oppnådd forbindelse til et salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH225569A CH562220A5 (no) | 1969-02-14 | 1969-02-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO128328B true NO128328B (no) | 1973-10-29 |
Family
ID=4229492
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO00510/70A NO128328B (no) | 1969-02-14 | 1970-02-13 | |
NO00292/73A NO128110B (no) | 1969-02-14 | 1973-01-24 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO00292/73A NO128110B (no) | 1969-02-14 | 1973-01-24 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
AT (10) | AT302316B (no) |
BE (1) | BE745852A (no) |
BR (1) | BR6915093D0 (no) |
CA (1) | CA971960A (no) |
CH (1) | CH562220A5 (no) |
CS (1) | CS159260B2 (no) |
DE (1) | DE2005508A1 (no) |
DK (1) | DK137899B (no) |
DO (1) | DOP1970001703A (no) |
ES (1) | ES376528A1 (no) |
FI (1) | FI49965C (no) |
FR (1) | FR2034550B1 (no) |
GB (5) | GB1306452A (no) |
IE (2) | IE33991B1 (no) |
IL (2) | IL33821A (no) |
IS (1) | IS1906A7 (no) |
NL (1) | NL156401B (no) |
NO (2) | NO128328B (no) |
OA (1) | OA03435A (no) |
PL (1) | PL80826B1 (no) |
RO (5) | RO57028A (no) |
SE (1) | SE358393B (no) |
SU (11) | SU497774A3 (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE787117A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
JPS4867288A (no) * | 1971-12-14 | 1973-09-13 | ||
US3932637A (en) * | 1974-07-22 | 1976-01-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Methods and compositions for improving the feed intake of meat producing animals |
CA1163266A (en) * | 1980-07-31 | 1984-03-06 | Albert E. Fischli | Benzodiazepine derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
-
1969
- 1969-02-14 CH CH225569A patent/CH562220A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-12-15 BR BR215093/69A patent/BR6915093D0/pt unknown
-
1970
- 1970-02-02 IL IL33821A patent/IL33821A/xx unknown
- 1970-02-04 CA CA073,934A patent/CA971960A/en not_active Expired
- 1970-02-05 OA OA53847A patent/OA03435A/xx unknown
- 1970-02-06 DE DE19702005508 patent/DE2005508A1/de not_active Ceased
- 1970-02-06 IE IE618/73A patent/IE33991B1/xx unknown
- 1970-02-06 IE IE156/70A patent/IE33988B1/xx unknown
- 1970-02-10 SU SU1400104A patent/SU497774A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691526A patent/SU421195A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691944A patent/SU402219A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1666627A patent/SU428603A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691943A patent/SU404253A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691948A patent/SU453841A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691525A patent/SU415880A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1658463A patent/SU406359A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691947A patent/SU406360A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1665719A patent/SU431673A3/ru active
- 1970-02-11 GB GB3375172A patent/GB1306452A/en not_active Expired
- 1970-02-11 GB GB645070A patent/GB1306451A/en not_active Expired
- 1970-02-11 GB GB6675372A patent/GB1306454A/en not_active Expired
- 1970-02-11 CS CS95470*#A patent/CS159260B2/cs unknown
- 1970-02-11 GB GB4314272A patent/GB1306455A/en not_active Expired
- 1970-02-12 IS IS1906A patent/IS1906A7/is unknown
- 1970-02-12 DO DO1970001703A patent/DOP1970001703A/es unknown
- 1970-02-12 BE BE745852D patent/BE745852A/xx unknown
- 1970-02-13 AT AT504971A patent/AT302316B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 DK DK72870AA patent/DK137899B/da not_active Application Discontinuation
- 1970-02-13 PL PL1970138780A patent/PL80826B1/pl unknown
- 1970-02-13 FI FI700400A patent/FI49965C/fi active
- 1970-02-13 AT AT505171A patent/AT302317B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505571A patent/AT302321B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505271A patent/AT302318B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505671A patent/AT302322B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT131770A patent/AT299208B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505771A patent/AT302323B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 FR FR707005175A patent/FR2034550B1/fr not_active Expired
- 1970-02-13 AT AT505471A patent/AT302320B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 SE SE01893/70A patent/SE358393B/xx unknown
- 1970-02-13 ES ES376528A patent/ES376528A1/es not_active Expired
- 1970-02-13 AT AT505071A patent/AT301555B/de not_active Expired
- 1970-02-13 NO NO00510/70A patent/NO128328B/no unknown
- 1970-02-13 AT AT505371A patent/AT302319B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 NL NL7002084.A patent/NL156401B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-02-14 RO RO68267A patent/RO57028A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO62467A patent/RO58075A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO68269A patent/RO57161A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO68266A patent/RO57160A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO68268A patent/RO57030A/ro unknown
- 1970-05-12 GB GB3385272A patent/GB1306453A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-05-13 SU SU1657960A patent/SU517258A3/ru active
-
1973
- 1973-01-24 NO NO00292/73A patent/NO128110B/no unknown
- 1973-05-22 IL IL7342330A patent/IL42330A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3261828A (en) | 3h-1,4-benzodiazepine-2,5(1h,4h)-dione compounds | |
NO153262B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en fettblanding. | |
NO147914B (no) | Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser | |
NO135173B (no) | ||
US3770763A (en) | N-(2-(nitro-1-imidazoly)ethyl)imides | |
NO148455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater | |
NO128328B (no) | ||
US3784542A (en) | Benzodiazepin-2-ones | |
NO117366B (no) | ||
NO843376L (no) | Benzodiazepinderivater | |
US3244698A (en) | 1, 4-benzodiazepines | |
US3886214A (en) | Benzodiazepin-2-ones and processes for the preparation thereof | |
US3732211A (en) | 1-acyloxyether-1,4-benzodiazepin-2-ones and methods for their preparation | |
US4001408A (en) | Substituted heterocyclic compounds, processes and composition including those | |
Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
US3573323A (en) | 1,2,3,4,5,10-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
US3148183A (en) | Delta4 and delta4, 6-17alpha-acyloxy-20-oxo-steroid-[3, 2-c] pyrazoles of the pregnane series | |
SU430552A1 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина | |
US3634419A (en) | 17-azasteroids | |
NO136410B (no) | ||
US3772271A (en) | 1-acylamidoalkyl-benzodiazepin-2-ones | |
NO153261B (no) | Viskositetsindeksforbedrende tilsetningsblanding samt smoeremiddel inneholdende denne blanding | |
NO742737L (no) | ||
CH573926A5 (en) | Benzodiazepines | |
US4138572A (en) | Malonanilic derivatives |