NO128328B

NO128328B -

Info

Publication number: NO128328B
Application number: NO00510/70A
Authority: NO
Inventors: J Hellerbach; A Walser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1969-02-14
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1973-10-29
Also published as: AT302316B; AT302322B; AT302323B; AT302318B; NL156401B; SU517258A3; SU406359A3; SE358393B; GB1306455A; IL33821A; SU421195A3; RO57030A; OA03435A; IS1906A7; NO128110B; SU406360A3; FR2034550B1; IE33988B1; FR2034550A1; IE33988L

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte £>r fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor betyr klor eller nitro' såvel som salter av disse forbindelser.

Helt særlig foretrukket er den forbindelse med formel I, hvor R^betyr nitro, d.v.s. 7-nitro-5-fenyl-l-metoksymetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved,at man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor har foran angitte betydning,

med en forbindelse med den generelle formel

hvor X betyr halogen,

eller at man

b) cykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^har foran angitt betydning,

eller at man

c) desoksyderer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^har foran angitte betydning,

eller at man

d) dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R-^ har foran angitte betydning,

eller at man

e) oksyderer henholdsvis dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel

hvor har foran angitte betydning,

ved 4,5-bindingen,

eller at man

f) forsåper og dekarboksylerer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^har foran angitte betydning, og

R2betyr lavere alkyl,

eller at man

g) overforer en forbindelse med den generelle formel

hvor R1har foran angitte betydning, og

R.j betyr acyl, <

med en base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man

h) overforer en forbindelse med den generelle formel

hvor R-^ har foran angitte betydning, og

R 4 betyr en mesyl- eller tosylgruppe,

.med en sterk base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man

i) omleier en forbindelse med den generelle formel

hvor R, har foran angitte betydning,

til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse

og at man

hvis onsket overforer en oppnådd forbindelse til et salt.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III kan gjennomfores i et inert organisk opplbs-ningsmiddel eller blandinger derav, som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og lignende, dimetylformamid, etere som dioksan, tetrahydrofuran, alkoholer som tertiært butanol og lignende. Egnede temperaturer er f.eks. mellom -50°C og 120°C. I stedet for X i betydningen av halogen kan en eller annen ekvivalent uttredende gruppe som en mesyloksy-, tosyloksygruppe eller lignende anvendes. Det er hensiktsmessig å omdanne en forbindelse med formel II for omsetningen med en forbindelse med formel III forst i et 1-alkalimetall-derivat. Dette 1-alkali-metaltderivat kan f.eks. fremstilles ved hjelp av et lavere alkalialkoholat som natriummetylat, et alkalimetallhydrid som natriumhydrid, et alkalimetallamid som natr.iumamid og lignende midler. Omsetningen av en forbindelse med formel II med en . forbindelse med formel III kan dog også finne sted i nærvær av en base som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller trietylamin.

Cykliseringen av en forbindelse med formel IV til en forbindelse med formel I kan finne sted i alkalisk, noytralt eller surt miljo og i et vilkårlig inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, etere, iseddik, alkoholer, dimetylformamid og lignende. Temperatur og trykk er ikke kritiske faktorer, dog er det hensiktsmessig å arbeide ved temperaturer i et område på ca. o - 150°C.

Desoksydasjonen av en forbindelse med formel V kan f.eks. oppnås ved hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel, hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner f.eks. benzen, toluen, alkoholer, etere som dioksan, eddikester og lignende, ved romtemperatur og normaltrykk eller for-hoyet trykk eller ved behandling med et fosfortrihalogenid, som fosfortriklorid, hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen og lignende, klorerte hydrokarboner og ved romtemperatur, selv om temperaturer over og under romtemperatur likeledes kan anvendes. Desoksydasjonen kan også finne sted med sink og iseddik i et organisk opplosningsmiddel som iseddik, klorerte hydrokarboner, etere, alkoholer og lignende og hensiktsmessig ved temperaturer mellom ca. -20 til 50°C. Anvendelsen av et bestemt desoksydasjonsmid-del retter seg vidtgående etter de i molekylet tilstedeværende funksjonelle grupper, for om mulig å unngå ugunstige sidere-aksjoner. Man désoksyderer derfor ved tilstedeværelsen av en nitrogruppe i molekylet- hensiktsmessig med et fosfortrihalogenid.

Dehydratiseringen av en forbindelse med formel VI gir tilsvarende forbindelser med en dobbeltbinding i 4,5-stilling og kan f.eks. finne sted med et karbodiimid som cykloheksylkarbodi-imid og lignende. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig "i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner f.eks. benzen, toluen$etere som dioksan og lignende. Egnede temperaturer er f.eks. mellom -20° og 100°C. Hyppig blir ved denne dehydratiseringsreaksjon dannelsen av et tilsvarende isomert 3,4-dehydro-derivat med formel XI iakttatt. Denne sistnevnte forbindelse kan dog lett isomeriseres til 4,5-dehydro-forbindelsen, f.eks. ved behandling med en base som alkalialkoksyder, f.eks. natriummetoksyd, trietylamin og lignende.Oksydasjonen av en forbindelse med formel VII gir tilsvarende forbindelser med en dobbeltbinding i 4,5-stilling og kan f. eks. finne sted med brom, klor, azodikarboksylsyreestere, f. eks. dietylesteren, halogensuccinimider, f.eks. bromsuccini-mid, halogenamider, f.eks. kloracetamid og lignende. Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og lignende, halo-generte hydrokarboner som tetraklorkarbon, etere som dioksan, tetrahydrofuran og lignende, og fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. -30 og 100°C.

Forbindelser med formel VIII kan forsåpes til de tilsvarende 3-karboksylsure salter, f.eks. ved behandling med alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, jordalkali-hydroksyder som tertiære organiske baser som trietylamin. Dekarboksyleringen av disse 3-karboksylsure salter inntrer langsomt ved henstand, fortere ved oppvarmning og spontant ved ansyring.

Syreavspaltningen fra en forbindelse med formel IX kan oppnås med en base som alkalihydrider,. som natriumhydrid, trietylamin, alkaliamider som natriumamid, alkalialkoksyder som natriummetoksyd og lignende i vannfritt medium. Man arbeider derved hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, alkoholer f.eks. etanol, hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, dimetylformamid og lignende, og ved temperaturer mellom -4o'° til 120°C. Acylgruppen i betydningen kan være en lavere alkanoyl-, som acetyl-, aroyl-, som benzoyl, tosyl eller mésylgruppe.

Ved syreavspaltningen kan dog også en forbindelse med formel XII opptre som mellomprodukt, som omdannes tilsvarende den senere angitte metode til sluttproduktet med formel I.

Avspaltningen av en mesyl- eller tosylgruppe fra en forbindelse med formel X kan oppnås med en sterk base som alkalihydrider, f.eks. natriumhydrid, alkalialkoksyder som natriummetoksyd, trietylamin og alkaliamider som natriumamid og lignen de i vannfritt medium. Man arbeider derved hensiktsmessig i

et inert organisk opplosningsmiddel som etere, alkoholer som etanol, hydrokarboner som benzen, toluen, dimetylformamid og lignende og ved temperaturer mellom 0°-120°C. Også ved denne reaksjon kan en isomer.forbindelse med formel XX opptre, som isomeriseres til sluttproduktet med formel I.

Isomeriseringen av en forbindelse med formel XI kan oppnås ved behandling med en base som alkalialkoholater, f.eks. natriummetoksyd, alkalihydrider, som natriumhydrid, trietylamin og lignende. Reaksjonen skjer hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, etere, alkoholer og lignende og ved temperaturer mellom -40° og 120°C.

Med hensyn til de utgangsmaterialer som anvendes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er folgende å si: Forbindelsene med formel II og III er kjente henholdsvis kan lett fremstilles i analogi til kjente fremgangsmåter.Forbindelsene med formel VIII kan oppnås i analogi til den foranstående definerte fremgangsmåtevariant b). 4-oksydene med formel V kan oppnås, såfremt de ikke er tilgjengelige i analogi til den foran under a) definerte fremgangsmåtevariant, ved oksydasjon av den tilsvarende 4-desoksy-forbindelse, f. eks. ved behandling med persyrer, som pereddiksyre i et organisk opplosningsmiddel som eddiksyre, klorerte hydrokarboner som metylenklorid og lignende.

Forbindelsene med formel IV kan på kjent måte fremstilles f. eks. ved reaksjon av et karbobenzoksyglycylamido-benzofenon med den generelle formel

eller et 2'-benzoyl-ftalimido-acetanilid med den generelle formel eller et tertiært-butoksy-glycylamidobenzofenon med den generelle formel

hvor i formlene XII, XIII og XIV har foran angitte

betydning,

med en forbindelse med formel III og deretter avspaltning av karbobenzoksyresten, henholdsvis ftalimidresten eller den

tertiære-butoksykarbonylresten..

Reaksjonen av en forbindelse med formelene XII, XIII eller XIV med en forbindelse med formel III kan finne sted på den for omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III angitte måte.

Avspaltningen av karbobenzoksyresten kan f.eks. gjennomfores ved katalytisk hydrogenering eller ved hjelp av en halogenhydrogensyre i nærvær av eddiksyre.

Den katalytiske hydrogenering kan finne sted i iseddik/HCl eller etanol/HCl og lignende. Avspaltningen ved hjelp av en halogenhydrogensyre i iseddik kan finne sted i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel som klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid og lignende og ved temperaturer mellom -20% og romtemperatur. Avspaltningen av ftalimidresten foretas hensiktsmessig ved hydrazinolyse i et inert organisk opplosningsmiddel som alkoholer, etere som dioksan, dimetylformamid og lignende og ved temperaturer mellom romtemperatur og 150°C. Avspaltningen av tert.-butoksykarbonylresten kan gjennomfores med trifluoreddiksyre og i et organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, iseddik eller trifluoreddiksyre og hensiktsmessig ved romtemperatur.

Således erholdte forbindelser med formel IV kan cykliseres uten isolering til benzodiazepin-derivater med formel I.

Videre kan den forbindelse med formel IV, hvor R^ betyr klor, oppnås idet man omsetter forbindelsen med formel

med en forbindelse med den generelle formel III, reduserer den erholdte forbindelse méd formel oksyderer den erholdte forbindelse med formel

til det tilsvarende 2-karboksaldehyd,

oksimerer denne forbindelse og reduserer den erholdte forbindelse med formel

deretter til forbindelsen med formel og oksyderer denne forbindelse til den tilsvarende forbindelse med formel IV. Man kan dog også overfore forbindelsen med formel XVI på kjent måte til amidet med den generelle formel

og redusere denne forbindelse til den tilsvarende forbindelse med formel XIX.

Reduksjonen av forbindelsen med formel XVI og XVIII finner "hensiktsmessig sted med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid og i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, f.eks. tetrahydrofuran og lignende.

Oksydasjonen av forbindelsen med formel XVII finner hensiktsmessig sted med et oksydasjonsmiddel som mangandioksyd og i et inert, organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid og ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Oksimeringen av det oppnådde 2-karboks aldehyd oppnås med hydroksylamin. Man arbeider hensiktsmessig også her i et opplosningsmiddel som vann, alkoholer, etere, trietylamin, pyridin og lignende og ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.

Oksydasjonen av forbindelsen med formel XIX kan finne sted med et oksydasjonsmiddel som kromtrioksyd i iseddik. Forbindelsen med formel XIX oksyderes og cykliseres hensiktsmessig uten isolering av den tilsvarende forbindelse med formel IV.

Forbindelser med formel XVI kan oppnås ved reduksjon av et tilsvarende 4-oksyd med den generelle formel V i nærvær av platinoksyd.

Man arbeider hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel som iseddik, alkoholer og ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Forbindelser med formel VI kan også omsettes ved reaksjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor R-^ har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor Z betyr Li, MgJ ellerMgBr.

Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel, som etere, hydrokarboner og ved temperaturer mellom -60°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Forbindelser med formel XXI kan på sin side fremstilles ved innforing av substituenten i 1-stilling av én i 1-stilling usubstituert forbindelse i analogi til varianten a).

Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende 1-usubstituert forbindelse med en forbindelse med formel III i analogi til varianten a).

Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved acylering av en tilsvarende 4-hydroksy-substituert forbindelse med formel VI. Egnede acyleringsmidler er f.eks. syreanhydrider som eddiksyrean-hydrid, syrehalogenider og lignende. Man arbeider "hensiktsmessig i nærvær av en base som syreakseptor som pyridin og lignende og i et organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner , etere og lignende ved temperaturer mellom -50° og 100°C.

Forbindelser med formel X kan fremstilles ved acylering av en tilsvarende 4,5-dihydro-forbindelse med formel VII eller ana-loger derav, som man oppnår i analogi til fremstillingen av forbindelser med formel VII, f.eks. med et tosyl- eller mesyl-halogenid. Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, klorerte hydrokarboner og lignende og i nærvær av en syreakseptor som pyridin og lignende og ved temperaturer mellom 0 C og reak-sj onsblandingens tilbakelopstemperatur.

Forbindelsene med formel XI kan fremstilles fra tilsvarende forbindelser med formel IX hhv. X på den heri beskrevne måte. Dessuten kan forbindelser med formel XI fremstilles ved innforing av en substituent i en 1-usubstituert forbindelse i analogi til metode a). Ved denne reaksjon kan dog også samtidig en isomerisering til en 4,5-dehydroforbindelse finne sted.

Det er herved å påpeke at de aktuelle utgangsmaterialer ikke . nodvendigvis må anvendes i isolert tilstand, men kan også omsettes videre uten isolering fra reaksjonsblåndingen i hvilken de ble fremstilt.

Forbindelser med den generelle formel I, som innehar basisk karakter, danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer som klorhydrogensyre, fosforsyre, bromhydro- gensyre, sitronsyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, raysyre, maleinsyre, p-toluénsulfonsyre og lignende..

Forbindelser med den generelle formel I såvel som deres farma-søytisk anvendbare salter kan anvendes som aritikonvulsiva,<;>muskelrelaksantier, sedativa og anxiolytika. Den antikonvulsive aktivitet demonstreres, når mus, som er'blitt administrert forbindelsene med formel I eller deres salter, underkastes pen-tametylentetrazolproven. F . eks ." viser 7-nitro-5-fenyl-l-metoksy-metyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onet, som oppviser en LD^0på 600-1200 mg/kg (p.o.) ved provningen av antikonvulsiv aktivitet i pentetrazolproven i tilslutning til metoden avOrloff (Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 70254-257 1949) en APR 2,0 av 0,5 mg/kg (p.o.) [under APR 2,0 forstår man den dose i mg/kg av et antikonvulsivum som bevirker det dobbelte pentetra-zolforbruk overfor den ubehandlede kontrollgruppe]. I motset-ning dertil viser fenobarbital, et vanlig antikonvilsivum, en APR 2,0 på 30 mg/kg. Den muskelrelakserende aktivitet kan demonstreres i proven på roterstav. F.eks. viser det foran nevnte 7-nitro-5-fenyl-l-metoksymetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on en HDj-Q på 2 mg/kg (p.o.).

Forbindelser med formel I såvel som deres farmasoytisk anvendbare salter kan derfor finne anvendelse som legemidler, f.eks.

i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parente-rale administrasjon egnet framasoytisk organisk eller uorganisk bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi, polyalky-lenglykoler, vaselin osv.. De farmasoytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, supposi-torier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsnin-ger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterili-sert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer, som konserve-rings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, - salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde enda andre terapeutisk verdifulle stoffer. Doseringen finner sted etter individuelle krav, dog er en

dosering på 0,1 mg/kg - 10 mg/kg/dag foretrukket.

De folgende eksempler illustrerer ..oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

8,1 g (0,15 mol) natriummetylat tilsettes under roring til en på -15° avkjolt opplosning av 28 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepinT2-on i 150 ml dimetylformamid. Efter at det var rort i 10 minutter ved -15° til -10°, ble det avkjolt til -50° og ved -50° til -40° tildryppes 12

ml (0,16 mol) klormetyl-metyleter. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige innen 15 minutter til -20°. Den morkebrune reaksjonsblåndingen helles på 1 1 vann og det utfelte materiale skilles fra. Dette opptas i metylenklorid, metylenkloridopplosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliserer fra eter og omkrystalliserer fra benzen-alkohol, idet man oppnår 14,5 g 1,3-dihydro-1-(metok-symetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp.

139 - 141°.

EKSEMPEL 2

En opplosning av 13,5 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml dimetylformamid avkjoles på -10°

og tilsettes 4 g natriummetylat. Etter roring i lopet av 15 minutter ved -10° til 0° under nitrogenatmosfære, avkjoles det til -40° og tildryppes 6 ml klormetylmetyleter. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige innen 30 minutter til 0°. Reaksjonsblandingen helles på 1 1 vann og den utskilte harpiks skilles fra. Denne opptas i metylenklorid, opplosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på 300 g silisiumgel med opplosningsmiddel systemet metylenklorid:etylacetat 9:1. Det ikke krystal-lint erholdte, kromatografisk rene 7-klor-l,3-dihydro-l-(met-oksymetyl) -5-f enyl- 2H-1 , 4-benzodiazepin- 2-on viser de folgende spektroskopiske data.

Massespektrum:M *^314

Hovedfragmenter ved 286 ' (M®-CO) 269

6) e

(Mw<->CH2OCH3)

NMR-spektrum: 7,8 - 7,1 ppm (multiplet), 8 aromatiske protoner $

[CDCL3J5,40 ppm (doublet) og 4,88 ppm (doublet),

AB-system med J=lOeps, N-CH^,-0;

4,84 ppm (doublet) og 3,83 ppm (doublet), AB-system med J=10,5 eps, C^-protoner;

3,37 ppm (singlet), OCH^.

E KSEMPEL 3

A) Fremstilling av utgangsprodukter

En opplosning av 28,7 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i 200ml dimetylformamid tilsettes ved -20° med 8,1 g natriummetoksyd og rores i 5 minutter.

Ved -20° tildryppes under roring 12 ml klordimetyleter. Etter tilsetningen lar man uten avkjoling opplosningen rore i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblåndingen helles på 1 1 vann og opparbeides som vanlig. Krystallisasjon av råproduktet ved podning av metanol-eter gir 11,5 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd,

som etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter ved 161-166°.Podekrystaller oppnås ved kromatografi på silisiumgel med opplosningsmiddelsystemet metylenklorid:etylacetat 1:1.

På analog måte kan også fremstille 1,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd, som etter omkrystallisasjon fra métylenklorid/etylacetat oppviser et smeltepunkt på 212-215°C. B) Videre forarbeidelse av de ovenfor nevnte utgangsprodukter.

0,8 ml fosfortriklorid tilsettes til en opplosning av 1 g 1,3-dihydro-1-(metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-bksyd i 15 ml metylenklorid. Etter 1 times henstand ved

romtemperatur vaskes oppløsningen med 10%'s sodaoppløsning, torkes over natriumsulf at bg inndampes.' Krystallisasjon av resten fra alkohol gir 0,6 g 1,3-dihydro-l-(metoksy-metyl )-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 139 - 141°.

EKSEMPEL 4

Til en på -lO° avkjolt opplosning av 0,95 g 7-klor-l-(metoksy-metyl) -5- f enyl-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 15 ml kloroform tilsettes 12 ml av en 0,5 molar opplosning av brom i kloroform. Efter at det er rort i 30minutter ved 0-5°, tilsettes 25 ml 2-n natronlut<p>g det rores i 30 minutter. Kloroformfasen skilles fra, vaskes med fortynnet natronlut og vann, torkes og inndampes. Resten kromatograferes på 30 g silisiumgel med 10% etylacetat i metylenklorid. Man oppnår 0,63 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Utgangsmaterialet'kan fremstilles som folger:

4,5 g sinkstov innfores porsjonsvis i en opplosning av 3,3 g 7-klor-l, 3-dihydro-l-.(metoksymetyl) -5-f enyl- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i 40 ml metylenklorid og 10 ml iseddik. Efter avsluttet tilsetning rores i 30 minutter, filtreres fra og filtratet vaskes med vandig ammoniakk og med vann, metylenkloridopplosningen torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra alkohol gir 2,4 g 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 135 - 136°. Smeltepunktet stiger ved omkrystallisasjon fra alkohol til 136 - 138°.

EKSEMPEL 5

0,67 g 7-klor-4-hydroksy-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og0,63 g dicykloheksyl-karbodiimid kokes i 20 ml toluen i 16 timer under tilbakelop. Dicykloheksylurinstoffet suges opp og filtratet ekstraheres

tre ganger med 2-n saltsyre. Esktraktene innstilles alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. De torkede uttrekk inndampes og resten kromatograferes på 15 g silisiumgel

med 10%eddikester i metylenklorid, hvorved 0,25 g rent 7-klor-1.3- dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-

on med de i eksempel 2 angitte spektroskopiske egenskaper oppnås.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

3.3 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd hydreres i nærvær av 0,3 g platinaoksyd ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur. Efter opptagelse av 400 ml hydrogen skilles katalysatoren fra og det inndampes. Resten opptas i benzen og opplosningen ekstraheres med 2-n saltsyre. Den derpå med vann vaskede benzen-fase torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra metanol gir 1,1 g 7-klor-4-hydroksy-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 168 - 17 2°. Det rene produkt smelter efter omkrystallisasjon fra metanol

ved 173 - 175°.

Saltsyreuttrekkene innstilles alkalisk med sodaopplosning og ekstraheres med metylenklorid. De torkede uttrekk inndampes og resten likeledes krystalliseres fra metanol. Man oppnår 1.4 g 7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1.4- benzodiazepin-2-on.

EKSEMPEL 6

En vandig opplosning av 0,37 g 2-amino-2•-benzoyl-4'-klor-N-(metoksymetyl)-acetanilid-hydroklorid innstilles alkalisk med fortynnet ammoniakk og den utskilte base ekstraheres med metylenklorid. De over natriumsulfat torkede uttrekk inndampes og resten oppkokes i 10 ml metanol. Efter fornyet inndampning oppnår man0,28 g tynnskiktskromatografisk ensartet 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med de i eksempel 2 angitte spektroskopiske data.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

Til en på -10° avkjolt opplosning av 12,7 g 2'-benzoyl-2-

(benzyloksykarbonyl) amino-4.'-klor-acetanilid i ;150 ml

, dimetylf ormamid tilsettes 2 ,.2 g natriumhydridsuspénsjon (50%' ig i mineralolje). Efter 15 minutters roring tildryppes ved -10° 3,6 g klordimetyleter."Efter tilsetningen rores videre uten avkjoling i 1 time. Reaksjonsblandingen helles på 1 liter vann og ekstraheres flere ganger med eter.:- De torkede eteruttrekk inndampes og den erholdte rest kromatograferes på 300 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid. Det erholdte tynnskiktskromatografisk ensartede 2'-benzoyl-2-(benzyloksykarbonyl)amino-4'-klor-N-metoksymetyl-acetanilid viser de folgende spektroskopiske egenskaper:

Massespektrum: M ® : 466,

Hovedfragmenter: ved § 274, 244, 214, 180, 108, 105, 91, 77 NMR-spektrum i CDC13: 3,05 ppm, singlet, OCH^

3,9 ppm, doubletJ=5 Hz, -CH2~NH

4,87 ppm, sentrum av et AB-system,

N-CH2-0

5,08 ppm, singlet, -OCH2-C6H5

5,72 ppm, "breites triplet", J=5 Hz, -NH-7,1-8 ppm, aromatiske protoner

2,4 g 21-benzoyl-2- (benzyloksykarbonyl)amino-41-klor-N- (metoksy-metyl )-acetanilid hydreres i nærvær av 500 mg palladiumkull

(5%'ig) og 360 mg hydrogenklorid. Efter 30 minutter kommer hydrogenopptagelsen til stillstand. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes ved 30° i vakuum. Resten krystalliseres ved rivning med metylenklorid-etylacetat-eter. Efter gjenopplosning fra metylenklorid-eddikester oppnår man 2-amino-2 '-benz.oyl-4 '-klor-N-(metoksymetyl)-acetanilid-hydroklorid med smp. 117 - 125°.

EKSEMPEL 7

1 g 2'-benzoyl-4<1->klor-N-(metoksymetyl)-2-ftalimido-acetanilid kokes i 30 ml alkohol i nærvær av 0,4 ml hydrazin-hydrat i 1 1/2 timer under tilbakelop. Efter avkjSlingen oppsuges det fra utkrystallisert ftalazin, filtratet inndampes, resten opptas i eter,.den erholdte opplosning filtreres flere ganger og den efter inndampningen gjenblivende rest kromato-graf eres på 15 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid. Man oppnår således 0,6 g rent 7-klor-l,3-dihydro-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

Til en pa o -10 o avkjolt opplosning av 8,4 g 2 1-benzoyl-4'-klor-2-ftalimido-acetanilid (smp. 218 - 220°) i 150 ml dimetylformamid tilsettes 1,5 g natriumhydridsuspénsjon (50%'ig i mineralolje). Efter at det er rdrt i 15 minutter, tildryppes ved -lo°

2,3 ml klordimetyleter. Efter tilsetningen lar man temperaturen stige innen 30 minutter til værelsetemperatur og heller reaksjonsblåndingen på 500 ml vann og 10 ml 2-n eddiksyre.

Det utfelte material skilles fra, opptas i metylenklorid, oppløsningen torkes og inndampes. Resten kromatograferes på

200 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid. De homogene fraksjoner krystalliserer ved rivning med eter.

Man oppnår 5,8 g rent 2'-benzoyl-4<1->klor-N-(metoksymetyl)-2-ftalimidoacetanilid med smp. 150 - 152°.

EKSEMPEL 8

En opplosning av 1,5 g kromtrioksyd i 1,5 ml vann fortynnes

med 15 ml iseddik og tilsettes ved 20° porsjonsvis med 1,8 g 2-aminometyl-5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-hydroklorid. Efter tilsetningen rores i 1 1/2 timer ved værelsetemperatur. Under tilsetning av is innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og basene ekstraheres med metylenklorid. De med natriumsulfat torkede uttrekk inndampes og resten kromatograferes på 40 g silisiumgel med 10% eddikester i metylenklorid, hvorved 0,25 g rent 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on oppnås.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

8,1 g natriummetylat tilsettes til en på -20° avkjolt opplosning av 5-klor-3-fenylindol-2-karboksylsyre-etylester i 150 ml dimetylformamid. Éfter 10 minutter avkjoles på -40° og tildryppes 12 ml klordimetyleter. Man lar temperaturen stige i lopet av 30 minutter til 10°, heller på vann., skiller den utskilte olje fra, ekstraherer den vandige fase med heksan og forener., uttrekkene med oljen. Den torkede opplosning inndampes og. resten ppploses i 100 ml eter . Denne opplosning inndryppes ved O - 5° i en suspensjon på 17 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter. Efter tilsetningen lar man rore i 15 minutter uten avkjoling og hydrolyserer ved tildrypning av 35 ml vann. Bunnfallet suges fra, filtratet torkes med natriumsulfat og inndampes. Krystallisasjon av resten fra eter-heksan gir 18,6 g 5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-metanol, som efter omkrystallisasjon fra eter-heksan smelter ved 135 - 136°. 37 g mangandioksyd tilsettes til en opplosning av 6,7 g 5-klor-1-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-metanol i 150 ml metylenklorid.

I denne rorte suspensjon innfores efter 4 timer ytterligere

30 g mangandioksyd. Så rores videre i 20 timer. Efter filtrering gjennom Celit konsentreres filtratet og resten krystalliserer fra alkohol. Man oppnår 5,9 g nåler av 5-klor-1-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldehyd med smp.

104 - 105°.

En blanding av 5,8 g 5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldehyd, 3,9 g kaliumhydroksyd, 4,2 g hydroksylamin-hydroklorid, 60 mi alkohol og 6 ml vann kokes i 45 minutter under tilbakelop. Ved tilsetning av reaksjonsblandingen med vann felles 5-klor-l- (metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldehyd-oksim ut i krystallin form. Efter avkjolingen på 0° suges krystallene opp, vaskes med kaldt vann og torkes, (5,7 g).

Smp. efter omkrystallisasjon fra alkohol 155 - 156°.

5,5 g 5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenylindol-2-karboksaldoksim innfores porsjonsvis i en rort suspensjon av 3 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer ved tilbakelop og står så til henstand natten over.

Ved tildrypning av 15 ml vann hydrolyseres det. Det

uorganiske materiale suges opp, filtratet torkes med natriumsulfat

og inndampes. Oppløsningen av resten i alkohol innstilles med alkoholisk saltsyre på pH 4 - 5, konsentreres i vakuum og tilsettes med eter inntil begynnende krystallisasjon. Man oppnår 3,9 g 2-aminometyl-5-klor-l-(metoksymetyl)-3-fenyl-indol-hydroklorid, som efter omkrystallisasjon fra metanol-eter smelter ved 186 - 187°.

EKSEMPEL 9

A) Fremstilling av utgangsproduktet

0,8 g natriumhydridsuspénsjon (50%'ig i mineralolje) innfores

i en til -10° kjolt opplosning av 3,42 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyreetylester i 30 ml dimetylformamid. Efter at det er rort om i 30 minutter ved -10°, avkjoles til -40° og tilsettes 1,3 ml klordimetyleter. Man lar temperaturen stige i lopet av 30 minutter til -10° og heller reaksjonsblandingen på 100 ml vann og 10 ml 2-n eddiksyre. Det utfelte produkt skilles fra og tas opp i metylenklorid. Den torkede metylenkloridopplosning dampes inn og resten krystalliserer fra metylenklorid-eter, (1,6 g). Man får 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on- 3-karboksylsyreetylester , som etter omkrystallisasjon fra metylenklorid-eter smelter ved 161-164°.

B) Videre forarbeidelse av forannevnte utgangsprodukt

3,9 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyreetylester opploses i 40 ml dioksan og rores i nærvær av 6 ml 2-n natronlut og 30 ml vann i 6 timer ved værelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Reak-sj onsblandingen rystes ut med eter, den vandige fase skilles fra og ansyres med 2-n saltsyre inntil det utfelte materiale igjen går i opplosning. Derpå innstilles alkalisk med ammoniakk og basen ekstraheres med metylenklorid. Efter kromatografisk rensning av'den rå base oppnår man 2,1 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

EKSEMPEL 10

.2 g 4^acetoksy-7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kokes i 30 ml alkohol og 5 ml

trietylamin i 30" minutter under tilbakelop. Den efter inndampningen i vakuum utfelte rest kromatograferés på 50 g silisiumgel med 10 % etylacetat i metylenklorid. Forst elueres 1,3 g 7-klor-l,5-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on. Denne forbindelse viser efter krystallisasjon fra eter-heksan et smp. på 126 - 129°. Derefter elueres 0,4 g av det isomere 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

En opplosning av 3,3 g 7-klor-l-(metoksymetyl)-4-hydroksy-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 20 ml pyridin tilsettes med 10 ml acetanhydrid og står til henstand i 48 timer ved værelsestemperatur. Efter inndampningen i va-kumm fordeler man resten mellom eter og 2-n saltsyre. Eter-fasen vaskes med bikarbonatopplosning og vann, torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra eter-heksan gir 3,1 g 4-acetoksy-7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 95 - 10 3°. Ved omkrystallisasjon fra metanol forbedrer smeltepunktet seg til 103 - 106°.

EKSEMPEL . 11

0,3 g 7-klor-l,5-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on står til henstand i en opplosning av 0,1 g batrium i 10 ml alkohol i 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen noytraliseres ved tilsetning av iseddik og inndampes i vakuum. Resten fordeles mellom 10%'ig sodaopplds-ning og metylenklorid. Den efter inndampningen av den torkede metylenkloridopplosningen erholdte rest kromatograferes på 20 g siliumgel med 10%eddikester i metylenklorid. Man oppnår 0,23 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

EKSEMPEL 12

0,4 g natriummetoksyd tilsettes til en opplosning av 1 g 7-klor-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-1,3,4,5-

tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 20 ml dimetylformamid.

Under nitrogenatmosfære rores i lbpet av.30 minutter, så nøy-traliseres med iseddik og inndampes, i vakuum. Resten opptas i eter og ekstraheres tre ganger med 2-n saltsyre. De med eter vaskede uttrekk innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De torkede mety-lenkloriduttrekk gir efter inndampningen 0,6 g gul olje, som efter kromatografi på 20 g silisiumgel med lo% eddikester i metylenklorid gir0,4 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

En opplosning av 3,2 g 7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 20 ml pyridin tilsettes med 2,3 g tosylklorid og står til henstand 3 timer ved værelsetemperatur. Efter fjerningen av pyridinet i vakuum fordeles resten mellom metylenklorid og 2-n saltsyre. Metylen-kloridfasen vaskes derpå med 10%'ig.sodaopplosning og vann,

torkes<p>g inndampes. Den krystalline rest omkrystalliseres fra metanol-metylenklorid. Man oppnår 7-klor-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med smp. 218 - 220°.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor R^betyr klor eller nitro, såvel som salter av disse forbindelser,karakterisert vedat man ■ a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R^har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvor X betyr halogen, eller at man b) cykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^har foran angitte'betydning, eller at man c) desoksyderer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^har foran angitte betydning, eller at man d) dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel , hvor har foran angitte betydning, eller at man e) oksyderer henholdsvis, dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel hvor R^har foran angitte betydning, ved 4,5-bindingen, eller at man f) forsåper og dekarboksylerer en forbindelse med den gene- relle formel hvor R^har foran angitte betydning, og R^betyr lavere alkyl, eller at man g) overforer en forbindelse med den generelle formel hvor R-^ har foran angitte betydning, og R2betyr acyl, med en base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man h) overforer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^har foran angitte betydning, og R 4 betyr en mesyl- eller tosylgruppe, med en sterk base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man i) omleirer en forbindelse med den generelle formel hvor har foran angitte betydning, til den tilsvarende 4,5-dehydro-forbindelse, og at man hvis onsket overforer en oppnådd forbindelse til et salt.