NO153262B - Fremgangsmaate for fremstilling av en fettblanding. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en fettblanding. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153262B NO153262B NO811820A NO811820A NO153262B NO 153262 B NO153262 B NO 153262B NO 811820 A NO811820 A NO 811820A NO 811820 A NO811820 A NO 811820A NO 153262 B NO153262 B NO 153262B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- amino
- compound
- lower alkyl
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- -1 trifluoromethyl- Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- ORRDZVRYRNYLMB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 ORRDZVRYRNYLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- GGEGIBVNJACVCA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 GGEGIBVNJACVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXODOFITUJNMKA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 KXODOFITUJNMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIWZKBUUWJTGPP-UHFFFAOYSA-N [2-(methylamino)-5-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound CNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KIWZKBUUWJTGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPNMLCMTDCANOZ-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(methylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WPNMLCMTDCANOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 25
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 abstract 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 abstract 6
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 235000014541 cooking fats Nutrition 0.000 abstract 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical group C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000009884 interesterification Methods 0.000 abstract 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 abstract 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UEMYPZPYBIBIBL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-7-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(N)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 UEMYPZPYBIBIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- AOQMKLMZECLOEZ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 AOQMKLMZECLOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZASHJCKJKWRKFT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZASHJCKJKWRKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRFSJJPTCCVLQF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-benzoyl-4-chloroanilino)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(=C(NCCN2C(C=3C(C2=O)=CC=CC3)=O)C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O RRFSJJPTCCVLQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDPJHNGFYGSHME-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 MDPJHNGFYGSHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(Cl)=CC=C2[NH+](C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARDNFYVAOWKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-1-yl)ethanone Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 OARDNFYVAOWKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPXGSJVAWOCMO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-7-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 AZPXGSJVAWOCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNLYPDDXZOWIEV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZNLYPDDXZOWIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNCAIKIYRGTE-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O WGFNCAIKIYRGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYSYXJPLCOUOW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCCNC2=CC=CC=C12 QPYSYXJPLCOUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDGIUPLKCHRHA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NCCN(C2=C1C=CC=C2)C YLDGIUPLKCHRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMRDZQQSUNEBU-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1(NC(C2=CC(=CC=C12)CBr)=O)=O GVMRDZQQSUNEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIYOLYVEDOTIQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N1CCNC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 WAIYOLYVEDOTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGNGRGESNIAPI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-7-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C(=O)(O)C=1C=CC2=C(C(=NCCN2)C2=CC=CC=C2)C1 VYGNGRGESNIAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYATZUINQZUAA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCCNC2=CC=C(Cl)C=C12 VIYATZUINQZUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZMNAGUVIOTMT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NCCNC2=CC=C(Cl)C=C12 DPZMNAGUVIOTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NATUZYQEBYZLOV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NCCNC1C1=CC=CC=C1 NATUZYQEBYZLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WUGJNQBXBLVGDE-UHFFFAOYSA-N C1CNC2=C(C=C(C=C2)Cl)C(N1)C3=CC=CC=C3Cl Chemical compound C1CNC2=C(C=C(C=C2)Cl)C(N1)C3=CC=CC=C3Cl WUGJNQBXBLVGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JPXNJCBFIQXAMU-UHFFFAOYSA-N N-(1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-7-yl)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=CC2=C(C(=NCCN2C)C2=CC=CC=C2)C1 JPXNJCBFIQXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIIWMWPOYEPJD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-benzoyl-4-chloroanilino)ethyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C2=CC=CC=C2)=C(NCCNC(=O)C2=CC=CC=C2)C=C1 HYIIWMWPOYEPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- CUBLCHTXNLZNDO-UHFFFAOYSA-N n,n,1-trimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-7-amine Chemical compound C12=CC(N(C)C)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 CUBLCHTXNLZNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
- A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
- A23D7/001—Spread compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
- A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
- A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
- A23D7/015—Reducing calorie content; Reducing fat content, e.g. "halvarines"
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
- C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
- C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils
- C11C3/10—Ester interchange
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Edible Oils And Fats (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører en
fremgangsmåte for fremstilling av en ny klasse av heterocykliske forbindelser som er terapeutisk virksomme. Særlig vedrører den fremstillingen av hittil ukjente heterocykliske forbindelser som kan karakteriseres som 5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin og 5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin. Forbindelsene kan gjen-gis med den følgende generelle formel:
i hvilken R, og R. betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, eller lavere alkanoyl, R, hydrogen eller lavere alkylrest, R4 hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, og R, hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, amino, lavere alkanoylamino, lavere alkylthio, lave-
re alkylsulfinyl, lavere alkyl, cyan, carboxy, carbo-lavere alkoxy, eller di-lavere alkylamino, R(; hydrogen eller sammen méd R.( en ytterligere C-N-binding,
og syreaddisjonssalter av den basiske forbindelse som tilsvarer den nevnte formel.
Som det anvendes i denne forbindelse omfatter uttrykket «lavere alkyl» såvel rette som forgrenede hydrocarbonrester, som f. eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl o. 1. Uttrykket «lavere alkenyl» omfatter rette og forgrenede hydrocarbonrester, i hvilke minst en carbon-carbon-binding er umettet, som f. eks. allyl o.l. Uttrykket «lavere alkanoyl» omfatter acylrestene av lavere alkansyrer, f. eks. acetyl,propionyl o. 1. Foretrukne forbindelser etter oppfinnelsen er de med foranstående formel I, hvor R. er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, nitro, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, cyan, amino og di-lavere amino. Særlig foretrukket er de forbindelser som bærer en substituent i 7- og/ eller 2'-stillingen. Særlig foretrukne substituenter er halogen og amino.
De basiske medlemmer av gruppen av forbindelser som er definert med ovenstående formel I danner syreaddisjonssalter. De basiske medlemmer er de, i hvilke ikke mer enn en av R, og R;1 er lavere alkanoyl. Disse forbindelser danner medisinsk aksepterbare syreaddisjonssalter med farmasøy-tisk aksepterbare syrer, inklusive såvel uor-ganiske som organiske syrer, som f. eks. salpetersyre, svovelsyre, saltsyre, bromhyd-rogensyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, ravsyre, benzosyre, maursyre, p-toluolsul-fonsyre o. 1.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor Rj betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller tosyl, R4 hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, og R'5 hydrogen, halogen, lavere alkanoylamino, trifluormethyl, nitro, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkyl, carboxy, carbo- lavere alkoxy, cyan, eller di-lavere alkylamino, omsettes med et (3-acylaminoethylhalogeriid, og den oppstående tilsvarende forbindelse med-den generelle formel:
i hvilken R,, R., og R'5 har samme be-tydning som i foranstående formel II, og R8 er acylaminohalvparten av (3-acylaminoethylhalogenidreaksjons-partneren, hydrolyseres og cycliseres.
Skjønt (3-acylaminoethylbromid fore-trekkes kan andre halogenider, som f. eks. klorid, anvendes. Uttrykket «acyl», slik som det anvendes i uttrykket «(3-acylaminoethylhalogenid», omfatter hydrolyserbare syrerester, som f. eks. benzoyl, fthaloyl, tosyl, lavere alkanoyl o. 1. Følgelig er forbindelser som f. eks. (3-bromethylbenzamid, (5-bromethylfthalimid, p-tosylaminoethyl-bromid og liknende eksempler på (3-acyl-aminoethyl-halogenidreaksjonspartnere.
Kondensasjonen av (3-acylaminoethyl-halogenidet med forbindelsen med foranstående formel II kan fortrinnsvis utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. nitromethan, N,N-dimethylformamid, di-klorbenzol, pyridin o. 1. Kondensasjonen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, som f. eks. mellom ca.
100°C og ca. 200°C. Oppløsningsmidlet skal
være tilstrekkelig høytkokende, slik at det ikke forflyktiges ved reaksjonstemperatu-ren. Det annet trinn av ovenstående fremgangsmåte, d.v.s. hydrolysen av acylgrup-pen, utføres fortrinnsvis i sure medier. En foretrukken utførelsesform omfatter an-vendelsen av sterke mineralsyrer, som f. eks. svovelsyre, saltsyre o. 1. Hydrolyse-reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller forhøyede temperaturer, og utføres
fortrinnsvis under anvendelse av varme.
Når utgangsmaterialer med foranstående
formel II anvendes med substituenter som er mottagelige for sur hydrolyse, oppnåes mellomprodukter med formelen III med de samme substituenter men substituentene hydrolyseres i det foran beskrevne hydroly-setrinn. F. eks. hydrolyserer trifluor-, carbo-lavere alkoxy-, cyan- og carbamylsub-stituentene alle til carboxygruppen, og lavere alkanoylamino hydrolyserer til amino.
Forbindelser som tilsvarer foranstående formel I, hvilke forbindelser oppnåes ved hjelp av fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse, kan overføres i andre forbindelser som tilsvarer ovenstående formel I. F. eks. kan forbindelser som tilsvarer ovenstående formel I, i hvilke enten R, eller R., er hydrogen, over-føres til de tilsvarende forbindelser hvor hydrogenet ved alkylering, alkeny-lering eller alkanoylering er erstattet med lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkanoyl. 1,2,4,5-tetrahydroforbindelsene kan oppnåes ved reduksjon av de tilsvarende 1,2-dihydroforbindelser. Forbindelser hvor resten R,- er hydrogen, kan nitreres. Forbindelsen hvor R3 er amino, kan acyleres for å gi de tilsvarende forbindelser som bærer en lavere alkanoylaminosubstitu-ent, eller kan omsettes for å bevirke en ut-bytning av aminogruppen mot en cyan-eller halogensubstituent. Videre kan forbindelser hvor R5 er amino, fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser som bærer en nitrosubstituent.
Forbindelser med foranstående formel I og medisinsk aksepterbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser er verdifulle terapeutiske midler, som er anvendelige som muskelavslappende midler, beroligende midler og krampeløsende midler.
Eksempel 1.
En oppløsning av 2,3g 2-amino-5-klor-benzofenon og 2,3 g (3-bromethylbenzamid i 25 cm3 dimethylformamid ble oppvarmet i dampbad i 16 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret og dampet inn i vakuum til tørrhet, og resten ble så krystallisert fra en blanding av ether og petrolether, hvorved den ga et rått reaksjonsprodukt. Dette ble krystallisert fra en blanding av aceton og petrolether og dannet gule nåler av N-[2-(4-klor-2-benzoyl-ani-lino)-ethyl]-benzamid, som smeltet ved 143—144°.
En oppløsning av 1,1 g N-[2-(4-klor-2-benzoylanilino)-ethyl]-benzamid i en blanding av 15 cm» konsentrert saltsyre og 10 ems ethanol ble oppvarmet i 56 timer i dampbad. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med methylenklorid. Det vandige sjikt ble gjort alkalisk med 3n-kaliumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det oppstående organiske sjikt ble tørret og inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra ether og ga 7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, som ved omkrystallisasjon fra petrolether (kokepunkt 30—60°) danner gule nåler som smelter ved 170—171°. Hydreringen av denne forbindelse gir 7-klor-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin. Hydrokloridet derav danner lett gule plater (fra methanol/aceton), smeltepunkt 259—260° (spaltning).
Til en oppløsning av 10,2 g 7-klor-5-f enyl-1,2-dihydro-3H- 1,4-benzodiazepin i 100 cma dimethylformamid ble under om-røring tilsatt 2 g av en 53 pst.'s dispersjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble oppvarmet i et vannbad på 65° i 35 minutter, og avkjølt til romtemperatur. Derpå ble 3,6 cma methyljodid tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med methylenklorid.
Det organiske sjikt ble skilt fra, tørret og dampet inn til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i en liten mengde av en blanding av ether og petrolether (1:1) og adsorbert på en kromatografisøyle (3,5 cm i diameter), som var blitt fremstilt med 300 g «Woelm»-aluminiumoxyd, aktivitetstrinn I, og den samme oppløsningsmiddelblanr ding. Søylen ble først eluert med 2,8 liter av en blanding av ether og petrolether (1:1), derpå 500 ems av en 75 pst.'s blanr ding av ether og petrolether (3:1), og til slutt med 500 ems absolutt ether. Eluatene ble forenet og konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra et lite kvantum av en blanding av ether og petrolether, hvorved den ga rått 7-klor-5-fenyl-l-methyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid. Hydrokloridet ble ved behandling med kald fortynnet natriumhydroxydopp-løsning og ekstraksjon av den frie base i ether overført til den frie base. Ekstrak-tene ble vasket med vann, tørret over mag-nesiumsulfat og fordampet, hvorved de avga den frie base, som etter flere omkry-stallisasjoner fra pentan ved -^-70° ga meget lyse gule prismer, som smeltet ved 95—97°.
Basen ble ved behandling med methanolisk saltsyre og etterfølgende utfelling av hydrokloridet ved tilsetning av ether og petrolether overført til det tilsvarende hydroklorid. Det slik oppnådde hydroklorid dannet etter omkrystallisering fra en blanding av methanol og ether oransjefar-vede nåler som smeltet ved 259—260°.
Hydreringen av denne forbindelse gir 7-klor-l-methyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahyd-ro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on og danner lett gule nåler (fra pentan), smeltepunkt 60—62°.
Eksempel 2.
En oppløsning av 2,3 g 2-amino-5-klorbenzoferion og 2,5 g (3-bromethylfthalimid i 30 cm» dimethylformamid ble oppvarmet 16 timer under tilbakeløp, fortynnet med vann og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret og inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra ether og ga et rått reaksjonsprodukt som ble krystallisert fra ether og dannet gule krystaller av N-[2-(4-klor-2-benzoylanilino)-ethyl]-fthal-imid med smeltepunkt 171—173°.
Til 30 ems 70 pst.'s svovelsyre, oppvarmet til 135°, ble tilsatt 1 g N-[2-(4-klor-2-benzoylanilino)-ethyl]-fthalimid. Temperaturen ble øket til 179°, etter en halv time ble oppløsningen helt over is og ekstrahert med methylenklorid. Det vandige sjikt ble gjort alkalisk med 40 pst.'s kaliumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det oppstående organiske sjikt ble tørret og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble krystallisert fra ether og ga 7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin.
En oppløsning av 1 g 7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i en blanding av 15 cm^ pyridin og 10 ems eddiksyreanhydrid fikk henstå i 5 timer ved romtemperatur og ble deretter inndampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra ether og ga l-acetyl-7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, som ved omkrystallisasjon fra en blanding av methylenklorid, ether og petrolether dannet farveløse prismer, som smeltet ved 165— 166°.
Eksempel 3.
Ved omsetning av 2-amino-5-nitro-benzofenon med (3-bromethylbenzamid analogt eksempel 1 oppnår man 7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i form av gule nåler med smeltepunkt 211— 212°. Methylering analogt eksempel 1 gir 1-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, gule prismer med smeltepunkt 187—188°.
En suspensjon av 126,5 g l-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i 2,2 liter methanol ble hydrert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 5 spiseskjeer Raney-nikkel. Etter absorbsjon av 1,35 mol hydrogen (3 timer) ble Raney-nikkelen filtrert fra, filtratet gjort surt med et overskudd av methanolisk klorhydrogen, og oppløsningen inndampet i vakuum under omrøring til et mindre volum. Ether ble tilsatt, og de utfelte krystaller ble filtrert fra og ga oran-sjefarvede prismer av 7-amino-l-methyl-5-f enyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid, som smeltet etter omkrystallisering fra en blanding av methanol og ether ved 267—268°.
En iskald oppløsning av 20 g 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i vann ble gjort alkalisk med 50 pst.'s kaliumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble skilt fra, tørret, inndampet til et lite volum og behandlet med petrolether. Den krystallinske base 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin ble skilt fra ved filtrering og om-krystallisert fra ether, hvorved det dannet seg gule prismer som smeltet ved 158— 159°. Den slik fremstilte forbindelse er blandt annet brukbar som appetittbegrens-ningsmiddel.
A) En oppløsning av 1,6 g 7-amino-l-
methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i en blanding av 20 ems pyridin og 10 ems eddiksyreanhydrid fikk henstå i 60 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktets utfelte krystallinske hydroklorid ble skilt fra ved filtrering og oppløst i isvann. Basen ble satt i frihet ved behandling med fortynnet natri-umhydroxyd, og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, inndampet i vakuum, og resten ble krystallisert fra ether og ga 7-acetamido-l-methyl-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, som etter omkrystallisering fra en blanding av methylenklorid og petrolether dannet gule prismer som smeltet ved 176—177°. B) Til en avkjølt (0—h5°) omrørt opp-løsning av 12,4 g 7-amino-l-methyl-5-fe-nyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 40 cm- ln-saltsyre ble innen 10 minutter tilsatt 40 cm» vandig ln-natri-umnitritoppløsning. Den dannede diazoni-umkloridoppløsning ble innen 10 minutter tilsatt til en varm (80—90°) omrørt opp-løsning av 3,8 g cuproklorid i 70 ems konsentrert saltsyre, som var fortynnet med 35 ems vann. Blandingen ble holdt på 80—
90° ytterligere 10 minutter og ble derpå av-kjølt. Is, vann og et overskudd av ammoniumhydroxyd ble tilsatt, og reaksjons-produktet ble derpå ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, inndampet i vakuum til tørrhet, og resten ble oppløst i methanol. Et overskudd av methanolisk klorhydrogen ble tilsatt, og oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Isopropanol ble tilsatt til resten, og det rå reaksjonsprodukt ble skilt fra ved filtrering. Dette produkt ble gjentatte gan-ger krystallisert fra isopropanol og ga 7-klor-5-fenyl-l-methyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid med smeltepunkt 250—251° (spaltning). Det var iden-tisk med en prøve som ble fremstilt ifølge den i eksempel 1 ovenfor angitte fremgangsmåte.
C) Til en avkjølt (0—f-5°) omrørt opp-løsning av 12,4 g 7-amino-l-methyl-5-fe-nyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 40 cm^ ln-saltsyre ble i lø-pet av 10 minutter tilsatt 40 ems ln-natri-umnitrit. Den dannede diazoniumklorid-oppløsning ble innen 12 minutter tilsatt til en varm (80—90°) omrørt suspensjon av 8 g cuprocyanid i 300 ems dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60°, fortynnet med 200 ems ammoniumhydroxyd' (58 pst.) og ekstrahert med benzol. Det organiske sjikt ble tørret og inndampet i vakuum. Resten ble ekstrahert med kokende ether og den etheroppløselige del filtrert og inndampet i vakuum, hvorved den ga en oljeaktig rest som ble oppløst i 80 cm-' ether og ble adsorbert på en kro-matografisøyle som var fremstilt med 140 g aluminiumoxyd«Woelm»-aktivitetstrinnI og produktet ble derpå eluert med ether. Inndampning av det første 750 cm» eluat ga en olje som krystalliserte fra en blanding av ether og petrolether og ble om-krystallisert fra ether, hvorved den ga 7-cyan-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin som svakt gule plater, med smeltepunkt 149—150°.
Eksempel 4.
Ved omsetning av 2-amino-5-nitro-benzofenon med (3-bromethylbenzamid analogt eksempel 1 oppnår man 7-nitro-5-f enyl-1,2-dihydro-3H- 1,4-benzodiazepin i form av gule nåler med smeltepunkt 211— 212°.
2,7 g 7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin oppløst i 100 cm» methanol, ble hydrert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 3 g fuktig Raney-nikkel. Etter en time var 0,03 mol hydrogen adsorbert, og opptagelsen kom til fullstendig stillstand. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningen inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i methanol og gjort sur med et overskudd av methanolisk saltsyre. Det krystallinske 7-amino-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodizepin-dihydroklorid ble ut-felt ved tilsetning av ether, og dannet etter omkrystallisering fra en blanding av methanol og ether gule nåler som smeltet over 250°.
Eksempel 5.
Ved omsetning av 2-amino-5-nitro-benzofenon med (3-brom-a-methyl-ethyl-benzamid analogt eksempel 1 oppnår man 3-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin i form av gule små plater med smeltepunkt 249—250°.
En suspensjon av 28,1 g 3-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i 250 cm^ methanol ble hydrert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 6 g fuktig Raney-nikkelkataly-sator. Etter adsorbsjonen av 0,3 mol hydrogen kom reaksjonen til fullstendig stillstand. Katalysatoren ble filtrert fra filtratet gjort surt méd et overskudd av methanolisk saltsyre, og inndampet i vakuum til tørrhet. Til resten ble tilsatt ethanol, og det rå reaksjonsprodukt ble skilt fra ved filtrering. Omkrystallisering fra en blanding av ethanol og ether g 7-amino-3-methyl-5-f enyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid som gule prismer, som ved 265° ble mørke og ved spaltning smeltet ved 277—280°. Basen ble satt i frihet fra hydrokloridet ved behandling med alkali. Den krystalliserte fra ether i brune prismer som smeltet ved 128—129°. s
Til en avkjølt, omrørt oppløsning av 6,4 g 7-amino-3-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 30 ems 6n-saltsyre ble innen 10 minutter tilsatt 20 cm<:>i ln-natriumnitrioppløsning, mens temperaturen ble holdt under +5°. Oppløsningen ble omrørt ytterligere 15 minutter ved 0° og derpå innen 5 minutter tilsatt til e'n omrørt oppløsning (temperatur 28°) av 4 g cuproklorid i 40 cm» konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, oppvarmet i 30 minutter på 40°, derpå oppvarmet i 20 minutter til 85—90°. Reaksjonsblandingen ble derpå avkjølt, behandlet med et overskudd av ammoniumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i ether og ved hjelp av tyngdekraften filtrert gjennom 60 g alumi-niumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn I. De første 250 cm^ ether ga ved inndampning en oljeaktig rest som ble krystallisert fra en blanding av ether og petrolether og ga et krystallinsk produkt som etter omkrystallisering fra den samme oppløsnings-middelblanding smeltet ved 126—127°.
På analog måte kan følgende forbindelser fremstilles: 5-f enyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, gule nåler fra petrolether, smeltepunkt 145—147°.
7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodizepin, gule krystaller fra ben-sin/petrolether, smeltepunkt 175—177°.
Reduksjonen av denne forbindelse gir: 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,2,4,5-tetrahydro-
3H-1,4-benzodiazepin. Hydrokloridet derav danner hvite nåler (fra ethanol/ether), smeltepunkt 275—280°. 5-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-l,4-benzodiazepin, gule små plater fra benzol, smeltepunkt 165—167°. 5- (4-klorf enyl) - 1,2-dihydro- l-methyl-3H-1,4-benzodiazepin, gule prismer fra methanol, smeltepunkt 151—153°. 7-dimethylamino-l-methyl-5-fenyl-l,2-
dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, sekskan-tede små plater fra vandig ethanol, smeltepunkt 115—117°: 7-dimethylamino-1 -methyl- 5- f enyl-1,2 -
dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydro-
klorid, prismer fra ethanol/ether, smelte-
punkt 252—254°. 7-brom-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-ben-
zodiazepin, gule små plater fra vandig ethanol, smeltepunkt 172—175°. 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-1,4-benzodiazepin, gule prismer fra van-
dig ethanol, smeltepunkt 160—163°. 7-methyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-ben-
zodiazepin, gule plater fra vandig etha-
nol, smeltepunkt 130—132°. 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-methoxyfenyl)-lH-l,4-benzodiazepin, flate gule prismer fra vandig ethanol, smeltepunkt 190—
191°.
7-carboxy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrokloridmonohydrat,
flate, gule prismer fra vann, smeltepunkt 315—316°, (spaltning). 7-carbomethoxy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin, meget lysgule, flate prismer, smeltepunkt 191—193°.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel:
i hvilken R, og Ra er hydrogen, lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller lavere al-kanoylrester, R2 hydrogen eller lavere alkylrest, R., hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, og R5 hydrogen, halogen, trifluormethyl-, nitro-, amino-, lavere alkanoyl-amino, lavere alkylthio-, lavere alkylsulfinyl, lavere alkyl-, cyan-, carboxy-, carbo-lavere alkoxy-eller di-lavere alkyl-aminorester og R,, hydrogen eller sammen med resten R., en ytterligere C-N-binding,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel:
i hvilken R, betyr hydrogen, en lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller tosylrest,
R4 hydrogen, halogen, eller lavere alkoxy og R'f) hydrogen, halogen, en lavere alkanoyl-amino-, trifluormethyl-, nitro-, lavere alkylthio-, lavere alkylsulfinyl-, lavere alkyl-, carboxy, carbo-lavere alkoxy-, cyan-, eller di-lavere alkyl-aminorest,
med et (3-acylaminoethylhalogenid, og hydrolyserer og cykliserer de derved utfelte forbindelser med den generelle formel:
i hvilken R,, R4 og R', har samme be-tydning som i foranstående formel II,
og R8 er acylaminoandelen av (3-acylaminoethylhalogenid-re?.ksjonspart-
neren,
innfører, hvis ønsket, substituentene Rt eller R3 i betydningen lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkanoyl i molekylet,
reduserer eventuelt et 1,2-dihydroderivat til 1,2,4,5-tetrahydroderivat, nitrerer i de tilfeller hvor man får en forbindelse i hvilken substituenten R- er hydrogen, og ved en forbindelse, i hvilken R- er en amino-gruppe acylerer man denne forbindelse eventuelt til en tilsvarende, en lavere alka-noylaminosubstituentbærende forbindelse, og eventuelt ved tilstedeværelsen av en forbindelse som inneholder en aminogrup-pe erstatter man aminogruppen med en cyan eller halogensubstituent, reduserer, hvis ønsket, i de tilfeller hvor R3 er en nitrogruppe denne forbindelse til den tilsvarende aminosubstituerte forbindelse og overfører eventuelt et på en slik måte oppnådd produkt til et surt addisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som utgangsmaterialer anvender 2-methylamino-
5-klorbenzofenon og p-bromethyl-benz-amid.
3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som utgangsmaterialer anvender 2-methylamino-5-nitrobenzofenon og p-bromethyl-benz-amid hvoretter man reduserer nitrogrup-pen i den oppnådde forbindelse til amino-gruppe med katalytisk aktivert hydrogen eller med lithiumaluminiumhydrid.
4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som utgangsmaterialer anvender 2-amino-5-nit-robenzofenon og [3-bromethylbenzamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8003143A NL8003143A (nl) | 1980-05-30 | 1980-05-30 | Hardvet, dat in margarine-, halvarine-, bak- en braad- vetten kan worden verwerkt, en margarine, halvarine, bak- en braadvetten die daarmee zijn bereid. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811820L NO811820L (no) | 1981-12-01 |
| NO153262B true NO153262B (no) | 1985-11-04 |
| NO153262C NO153262C (no) | 1986-02-19 |
Family
ID=19835387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811820A NO153262C (no) | 1980-05-30 | 1981-05-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av en fettblanding |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4386111A (no) |
| EP (1) | EP0041303B1 (no) |
| JP (1) | JPS5712950A (no) |
| AT (1) | ATE5327T1 (no) |
| CA (1) | CA1176100A (no) |
| DE (1) | DE3161418D1 (no) |
| NL (1) | NL8003143A (no) |
| NO (1) | NO153262C (no) |
| ZA (1) | ZA813521B (no) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5774041A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-10 | Asahi Denka Kogyo Kk | Oil and fat composition |
| EP0089082B1 (en) * | 1982-03-12 | 1985-07-24 | Unilever N.V. | Margarine fat blend, and a process for producing said fat blend |
| US4486457A (en) * | 1982-03-12 | 1984-12-04 | Lever Brothers Company | Margarine fat blend, and a process for producing said fat blend |
| CA1179548A (en) * | 1982-06-30 | 1984-12-18 | John Ward | Low fat spread and process |
| US4533561A (en) * | 1982-09-30 | 1985-08-06 | Nabisco Brands, Inc. | Low-fat spread and process |
| NL8205047A (nl) * | 1982-12-30 | 1984-07-16 | Unilever Nv | Vetten geschikt voor gebruik als hardvetcomponenten in margarines en margarinevetmengsels voor in wikkels te verpakken margarines. |
| NL8302198A (nl) * | 1983-06-21 | 1985-01-16 | Unilever Nv | Margarinevetmengsel en werkwijze ter bereiding van een dergelijk vetmengsel. |
| AU587437B2 (en) * | 1985-03-27 | 1989-08-17 | Unilever Plc | Process for the preparation of an edible fat-containing product |
| CA1301775C (en) * | 1986-06-04 | 1992-05-26 | Karel Petrus Agnes Maria Van Putte | Fractionation of fat blends |
| JP2514829B2 (ja) * | 1988-03-29 | 1996-07-10 | 富士写真フイルム株式会社 | 磁気記録媒体 |
| GB8826770D0 (en) * | 1988-11-16 | 1988-12-21 | Unilever Plc | Edible spread |
| US5407695A (en) * | 1989-09-20 | 1995-04-18 | Nabisco, Inc. | Low-palmitic, reduced-trans margarines and shortenings |
| US5512482A (en) * | 1990-04-26 | 1996-04-30 | Calgene, Inc. | Plant thioesterases |
| US5455167A (en) * | 1991-05-21 | 1995-10-03 | Calgene Inc. | Medium-chain thioesterases in plants |
| JP2689816B2 (ja) * | 1991-12-18 | 1997-12-10 | 不二製油株式会社 | クリーム用油脂及びそれを使用した低油分クリーム |
| JP3170860B2 (ja) * | 1992-03-31 | 2001-05-28 | 不二製油株式会社 | 耐移行性油脂及びナッツフィリング |
| US5654495A (en) * | 1992-10-30 | 1997-08-05 | Calgene, Inc. | Production of myristate in plant cells |
| JP3092364B2 (ja) * | 1992-11-09 | 2000-09-25 | 不二製油株式会社 | 油脂組成物及び起泡性水中油型乳化物の製造法 |
| US5807893A (en) * | 1993-11-18 | 1998-09-15 | Voelker; Toni Alois | Plant thioesterases and use for modification of fatty acid composition in plant seed oils |
| JP3313727B2 (ja) * | 1994-12-22 | 2002-08-12 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシャープ | マーガリン脂ブレンド及びこの脂ブレンドを含む可塑性ｗ／ｏ乳化物スプレッド |
| EP0743014A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-20 | Unilever N.V. | Edible fat product |
| US6322843B1 (en) * | 1995-06-19 | 2001-11-27 | Van Den Bergh Foods Company, Division Of Conopco, Inc. | Recirculation process for a fat continuous spread |
| EP0862368B1 (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-29 | Unilever N.V. | Edible fat spread |
| US6423363B1 (en) | 1997-08-22 | 2002-07-23 | Lipton, Division Of Conopco, Inc. | Aqueous dispersion |
| ES2209056T3 (es) | 1997-08-22 | 2004-06-16 | Unilever N.V. | Composiciones que comprenden estanol. |
| ES2222553T3 (es) * | 1997-08-22 | 2005-02-01 | Unilever N.V. | Producto alimenticio a base de grasa que comprende esteroles. |
| US5908655A (en) * | 1997-10-21 | 1999-06-01 | Danisco A/S | Shortening system, products therewith, and methods for making and using the same |
| US6153236A (en) * | 1999-06-03 | 2000-11-28 | Balchem Corporation | Low melt encapsulation with high laurate canola oil |
| US7682644B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-03-23 | The Nisshin Oillio Group, Ltd. | Fat and oil composition for spreads |
| US7531196B2 (en) * | 2003-05-30 | 2009-05-12 | Pacific Specialty Oils, Inc. | Cosmeceutical formulation containing palm oils |
| TW200626075A (en) * | 2004-11-30 | 2006-08-01 | Nisshin Oillio Group Ltd | Method for producing oil and fat composition with reduced trans-fatty acid content and processed oil and fat product containing the oil and fat composition |
| EP1726218A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-29 | Health Concern B.V. | Cholesterol lowering fat based food products |
| AU2007260887B2 (en) * | 2006-06-21 | 2013-07-18 | Mars, Incorporated | Edible pet chew and method of making the same |
| JP4646326B2 (ja) * | 2006-12-11 | 2011-03-09 | 株式会社Ｊ−オイルミルズ | 油脂組成物 |
| EP2124592B1 (en) | 2007-01-22 | 2015-03-11 | General Mills Marketing, Inc. | Hydrated fat compositions and dough articles |
| EP1992235A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-19 | Health Concern B.V. | Premix for cholesterol lowering food products |
| US20100062136A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | J.R. Simplot Company | French fry parfry oil for reduced freezer clumping |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA593336A (en) * | 1960-02-23 | The Glidden Company | Rearranged fat products and process | |
| US2197457A (en) * | 1938-04-01 | 1940-04-16 | Churngold Corp | Margarine and method of making |
| US2143651A (en) * | 1938-05-04 | 1939-01-10 | Arthur K Fisher | Food spread base |
| US2589119A (en) * | 1946-02-15 | 1952-03-11 | Charles M O'leary | Transmission for well-drilling machinery |
| US2859119A (en) * | 1953-05-25 | 1958-11-04 | Glidden Co | Rearranged base stock triglyceride products and process of making same |
| DE1078562B (de) * | 1956-04-21 | 1960-03-31 | Brinckmann Harburger Oel | Verfahren zur Herstellung von fuer die Margarinebereitung geeigneten festen Fetten aus Palmoel |
| US3210197A (en) * | 1961-10-05 | 1965-10-05 | Ver Textiel & Oliefabrieken Af | Process of preparing a fat product which after plasticizing can be used as a spreading, baking and frying fat, and a process of preparing a margarine in using this fat product |
| GB1190553A (en) * | 1966-06-28 | 1970-05-06 | Unilever Nv | Improvements in Fats |
| LU55603A1 (no) | 1968-03-01 | 1969-02-05 | ||
| US3649295A (en) * | 1970-06-01 | 1972-03-14 | American Home Prod | Humanized fat compositions and infant formulas thereof |
| US3939282A (en) * | 1973-05-07 | 1976-02-17 | Lever Brothers Company | Food product |
| GB1481418A (en) * | 1973-10-09 | 1977-07-27 | Unilever Ltd | Margarine |
| GB1495254A (en) | 1973-12-04 | 1977-12-14 | Unilever Ltd | Edible fat compositions |
| US4282265A (en) * | 1980-01-14 | 1981-08-04 | Bristol-Myers Company | Fat compositions for infant formulas |
-
1980
- 1980-05-30 NL NL8003143A patent/NL8003143A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-26 ZA ZA00813521A patent/ZA813521B/xx unknown
- 1981-05-27 US US06/267,284 patent/US4386111A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-29 EP EP81200583A patent/EP0041303B1/en not_active Expired
- 1981-05-29 NO NO811820A patent/NO153262C/no unknown
- 1981-05-29 DE DE8181200583T patent/DE3161418D1/de not_active Expired
- 1981-05-29 CA CA000378673A patent/CA1176100A/en not_active Expired
- 1981-05-29 AT AT81200583T patent/ATE5327T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 JP JP8243381A patent/JPS5712950A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0041303A1 (en) | 1981-12-09 |
| ZA813521B (en) | 1983-01-26 |
| CA1176100A (en) | 1984-10-16 |
| NL8003143A (nl) | 1982-01-04 |
| DE3161418D1 (en) | 1983-12-22 |
| NO153262C (no) | 1986-02-19 |
| NO811820L (no) | 1981-12-01 |
| ATE5327T1 (de) | 1983-12-15 |
| JPS5712950A (en) | 1982-01-22 |
| EP0041303B1 (en) | 1983-11-16 |
| US4386111A (en) | 1983-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO153262B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en fettblanding. | |
| US4353827A (en) | Diazepine derivatives | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| NO147914B (no) | Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser | |
| US2969372A (en) | Cycloalkylpyrazolo [3, 4-alpha] inden-4 [1h]-one derivatives | |
| US3131178A (en) | Process for producing s-phenyl-l | |
| NO147809B (no) | Kraftturbin. | |
| US4014883A (en) | Indoloquinolines, intermediates and processes | |
| NO147716B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle erytromycylaminderivater | |
| US2989538A (en) | Process for preparing pyrazoloindenone hydrazones | |
| NZ222805A (en) | Triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3033866A (en) | Novel 9-acridanemethanol derivatives | |
| NO117366B (no) | ||
| US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
| US4634769A (en) | Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts | |
| US4464300A (en) | Triazolo benzazepines | |
| NO153261B (no) | Viskositetsindeksforbedrende tilsetningsblanding samt smoeremiddel inneholdende denne blanding | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
| US3579502A (en) | Process for preparing tetrahydro(2,1-d)-benzo(f)(1,4) - diazepin - 6(7h)- ones and intermediates | |
| US3144439A (en) | Process for production of benzo- | |
| US4001408A (en) | Substituted heterocyclic compounds, processes and composition including those | |
| US3120521A (en) | 2-methyl-7-trifluoromethyl-4h-3, 1 benzoxazine-4-one | |
| NO128328B (no) | ||
| US5021411A (en) | Imidazodiazepine derivatives |