SU497774A3 - Способ получени производных бензодиазепина - Google Patents
Способ получени производных бензодиазепинаInfo
- Publication number
- SU497774A3 SU497774A3 SU1400104A SU1400104A SU497774A3 SU 497774 A3 SU497774 A3 SU 497774A3 SU 1400104 A SU1400104 A SU 1400104A SU 1400104 A SU1400104 A SU 1400104A SU 497774 A3 SU497774 A3 SU 497774A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dihydro
- phenyl
- benzodiazepin
- chloro
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/006—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length of peptides containing derivatised side chain amino acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Целевой продукт выдел ют в свободном со сто нии или Б виде соли известными приема ми. Пон тие «алкил, одно или в комбинации как «алкокси, охватывает пр моцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1- 6, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами , такие, как метил, этил, изопропил и т. д Пон тие «ацил охватывает ацилгруппы как алканоилостатки, например ацетил, пропионил , т/7ег-бутирил и т. д., циклоалканкарбонилостатки как циклопропанкарбонил и т. д Пон тие «галоидалкокси охватывает моно-, а также ди- и тригалоидалкоксигруппы как хлорацетил, дихлорацетил и т. д. Пон тие «галоид охватывает все 4 галоида, т. е. фтор, хлор, бром,йод. Взаимодействие соединений формулы И с соединением формулы П1 (X и Re означают метилен) провод т в инертном органическом растворителе, таком как углеводород, например бензол, толуол, хлорированный углеводород , например хлороформ, и т. д., и в присутствии кислотного катализатора, такого как лед на уксусна кислота. Соответствующей температурой реакции вл етс температура между комнатной и 150°С. Реакцию предпочтительно провод т в инертном органическом растворителе или их смес х , например в углеводородах: бензоле, толуоле и т. д., диметилформамиде, в простых эфирах: диоксане, тетрагидрофуране, спиртах , например трет-бутаноле, при температуре 50-120°С. Вместо X как галоида можно примен ть любую эквивалентную отщепл емую группу, например мезилокси-, тозилоксигруппу и т. д. Целесообразно превращать соединение формулы Ц перед реакцией обмена с соединением формулы И1 сначала в 1-производное щелочного металла, которое, в свою очередь, можно получить, например, посредством низшего алкогол та щелочного металла, такого как метилат натри , гидрид щелочного металла, например гидрид натри , амида щелочного металла, такого как амид натри . Реакцию обмена соединени формулы И с соединением формулы П1 можно осуществл ть также в присутствии основани такого, как гидроокись щелочного металла, например гидроокись натри , или триэтиламина. Соединени общей формулы I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например хлористоводородной , фосфорной, бромистоводородной, лимонной , серной, уксусной, муравьиной, нтарной, малеиновой, д-толуолсульфоновой кислотой и т. д. Пример 1. 8,1 г (0,15 моль) метилата натри прибавл ют при перемешивании к охлажденному до -15° раствору 28 г (0,1 моль) 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида. Раствор перемешивают в течение 10 мин при температуре от -15 до -10°, затем охлаждают до -50° и при температуре минус 50-40° прибавл ют по капл м 12 мл (0,16 моль) простого метилового эфира хлорметила. После этого температуру повышают до -20° в течение 15 мин. Темно-коричневую реакционную смесь выливают на 1 л воды и коагулированный осадок выдел ют. Последний поглощают метиленхлоридом, раствор метиленхлорида промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из эфира и перекристаллизовывают из смеси бензол-спирт. Получают 14,5 г 1,3-дигидро-1-(метоксиметнл ) - 7-нитро-5 - фенил - 2Н-1,4-бензоидиазепин-2-она; т. пл. 139-141°. Пример 2. К раствору 13,5 г 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин - 2-она в 150 мл диметилформамида после охлаждени до минус 10° прибавл ют 4 г метилата натри . После перемешивани в течение 15 мин при температуре от -10 до 0° в атмосфере азота раствор охлаждают до -40° и прибавл ют по капл м 6 мл простого метилового эфира хлорметила. После этого температуру повышают в течение 30 мин до 0°. Реакционную смесь выливают на 1 л воды и затем отдел ют выделившуюс смолу. Последнюю поглощают метиленхлоридом, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагел в системе растворителей метиленхлорид-этилацетат 9:1. Полученный в некристаллическом виде хроматографически чистый 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил )-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он показывает следующие спектроскопические данные. Масс-спектр, М (ш/е): 314. Главные фрагменты при т/е 286 (), 269 (М -СНгОСНз). Строение полученных соединений подтверждено также ЯМР-спектром. Пример 3. По примеру 2 из 7,5 г 7-хлор- (о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодизепин-2-она и 3,1 г простого метилового эфиа хлорметила получают 8,6 г продукта-сырца. Путем кристаллизации из эфира и перекриталлизации из метанола получают 4,4 г читого 7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1 метоксиметил )-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она; . пл. 139-140°. Пример 4. По примеру 2 из 7,9 г 5-(олорфенил )-1,3-дигидро-7-нитро-2Н - 1,4-бенодиазепин-2-она , 2 г метилата натри и 3,1 г ростого метилового эфира хлорметила в 0 мл диметилформамида получают 9,5 г проукта-сырца . Последний хроматографируют а 200 г силикагел с 20%-ным этилацетатом метиленхлориде. Единые фракции выкриталлизовывают из эфира и перекристаллизоывают из метанола.
Получают 3,9 г 5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-1- (метоксиметил)-7 - нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 136-137°.
Пример 5. Реакци 7,2 г 7-хлор-5-(офторфенил )-1,3 - дигидро - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с 2 г метилата натри и 3,1 г простого метилового эфира хлорметила в 50 мл диметилформамида дает по обычной обработке 7,5 г продукта-сырца. Последний хроматографируют на 200 г силикагел с 20%-ным этилацетатом в метиленхлориде.
Получают 4,4 г индивидуального 7-хлор-1,3дигидро - 5-(о-фторфенил)-l-(мeтoкcимeтил)2H-l ,ч-бeнзoдиnзeпин-2-oнa; т. пл. 113-114° (из метанола).
Пример 6. К охлажденному до -20° раствору 14 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавл ют 4 г метилата натри . При перемешивании в течение 10 мин раствор охлаждают до -50° и в течение 5 мин прибавл ют по капл м 7 г простого этилового эфира хлорметила. Затем температуру повышают до -20 в течение 30 мин. Реакционную смесь прибавл ют при перемешивании к 1 л воды, выпавшую смолу отдел ют, раствор ют в метиленхлориде и раствор промывают раствором бикарбоната и водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают. Остаток (17 г) хроматографируют иа 300 г силикагел с 10%пым этилацетатом в метилеихлориде.
Выкристаллизовавшиес из эфира индивидуальные фракции по перекристаллизации из спирта дают 6,5 г 1-(этоксиметил)-1,3-дигидро-7-нитро - 5-фенил-2П-,4 - бензодиазепин-2она; т. пл. 105-107°.
Пример 7. К раствору 13,5 г 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида, охлажденному до -10°, прибавл ют 5,4 г метилата натри и перемепшвают в течение 10 мин при температуре от -10° и до 0°. Затем раствор охлаждают до -40° и прибавл ют по капл м в течение 5 мин 9,5 г простого метилового эфира 1-хлорэтила. Затем в течение 40 мин темпеpaiypy повышают до 0°. Обычна обработка лает 15.5 г продхкта-сырца, который хроматографируют на 300 г силикагел с 10%-ным этилацетатом в метнленхлориде. Р1ндивиду .льные фракции выкристаллизовывают из смеси эфир-гексан.
Перекристаллизаци из метнленхлорида- гексана дает 7,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-( 1-метоксиэтил )-5-сЬенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2оиа; т. пл. 131 -132°.
Пример 8. Раствор 14 г 1,3-дигидро-7птгтро-5-фенил-2П-1 ,4 - бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида охлаждают до -20° и прибавл ют к нему 4 г метилата натри . После 10 мин перемешивани при -10° охлаждают до -50° и в течение 5 мин нриб вл ют по капл м 7 г )-хлор-этилметилэфира . Температуру повышают в течение 30 мин до -20° и реакционную смесь обрабатыв;эют обычным убразом,
Полученный 1,3-дигидро-1 - (1 -метоксиэтил) 7-нитро-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2-он
выкристаллизовывают из эфира {8,5 г) и
дважды перекристаллизовывают из метанола;
т. пл. 189-190°.
Пример 9. По примеру 8 алкилирование 28 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл диметнлформамида при помоши 8 г метилата натри и 16 г
1-хлорэтил-этилэфира дает 13,5 г продукта; т. нл. 170-173°.
После перекристаллизации из спирта 1-(1этоксиэтил )-1,3-дигидро - 7-нитро-5-фенил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-он имеет т. пл. 172-174°.
Пример 10. По примеру 8 путем реакции 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она в 200 мл диметилформамида с 8 г метоксида натри и 16,2 г хлорметилпропилэфира , после хроматографической
очистки продукта-сырца на 500 г силикагел с 5%-ным этилацетатом в метиленхлориде получают 17,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1 (пропоксиметил)-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она; после перекристаллизации из спирта т. ил.
73-76°.
Пример 11. Алкилирование 28,1 г 1,3дигидро-7-нитро - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она , растворенного в 200 мл диметилформамида , при помоши 8 г метоксида натри и 22,6 г хлорметилгексилэфира дает после хроматографии на 600 г силикагел с 10%ным этилацетатом в метилеихлориде 18,6 г 1,3-дигидро - 1-(гексилоксиметил)-7 - нитро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазеиин-2-она; после перекристаллизации из эфира т. пл. 108-109°.
Пример 12. Путем реакции 28,1 г 1,3дигидро-7 - нитро - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с 8 г метоксида натри и 18,6 г хлор-(2-метокси)-этилэфира получают по примеру 8 1,3-дигидро-1-Г (2-метоксиэтокси)-метил -7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он перекристаллизацией из метанола; т. пл. 120-121°. Пример 13. Раствор 28,1 г 1,3-дигидро-7нитро-5-фенил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл диметилформамида охлаждают до -10° прибавл ют к нему 8 г метоксида натри . После 10 мин перемешивани при -10° охлаждают до -40° и прибавл ют по капл м
20.7 г метил-2-хлор-2-метоксиацетата. Температуру повышают в течение 30 мин до -10° и реакционную смесь выливают при перемешивании на 50 мл воды. Коагулированный продукт отсасывают, промывают водой и затем поглощают метиленхлоридом. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают.
После перекристаллизации остатка из метанола получают 17 г 1-(карбометоксиметоксиметил )-,3-дигидро - 7-нитро-5-фенил - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. при 157-159° (из метанола).
Пример 14. По примеру 13 из 27,1 р 7-хлор-,3-дигидро-5 - фенил-2Н - 1,4-бензодипзепин-2-она в 400 мл д,иметилформамида,
8 г метоксида натри и 20,7 г метил-2-хлор-2метоксн-ацетата получают 1-(карбометоксиметоксиметил )-7-хлор - 1,3-дигидро - 5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазепиы-2-он; после перекристаллизации из метанола-метиленхлорида т. пл. 195-196°.
Пример 15. К охлажденному до -20 раствору 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавл ют 8 г метоксида натри . Перемешивают 5 мин при этой температуре , затем охлаждают до -50° и при температуре минус 50-40° прибавл ют по капл м 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира. После этого температуру повышают в течение 15 мин до -20°. Затем при перемешивании выливают на 500 мл воды, выпавший осадок отдел ют и потощают метиленхлоридом. Раствор метнлепхлорида выпаривают после высушивани над сульфатом натри и остаток выкристаллизовывают из спирта.
Полученные кристаллы отсасывают, промывают спиртом и эфиром и сушат.
После перекристаллизации из спирта получают 1 - (2-хлорэтокси) -метил -1,3-дигидро-7нитро - 5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 97-99°.
Пример 16. Путе1М реакции 27,1 г 7-хлор1 ,3-дигидро-5-фенил-2П-1,4 - бензодиазепин-2она в 300 мл диметилформамида с 8 г метоксида патри и 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира получают по примеру 15 15 г перекристаллизованного из метанола 7-хлор-1- (2хлорэтокси )-метил -1,3 - дигидро-5-фенил-2П1 ,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 96-98°.
Втора модификаци кристаллов имеет т. пл. 128-130°.
Пример 17. Раствор 14,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-хлорфенил) -2Н- 1,4-бензодиазепин2-оиа в 50 мл диметилформамида охлаждают до -20° и к нему прибавл ют 4 г метоксида натри . Раствор в течение 5 мин перемешивают при этой температуре и затем охлаждают до -50°. После прибавлени по капл .м 7 г хлор.метил-2-хлорэтилэфира температуру в течение 15 мин повышают до -20° и смесь обрабатывают как обычно. Продукт-сырец хроматографируют на 250 г силикагел при помощи 10%-ного этилацетата в метиленхлориде .
После кристаллизации индивидуальных фракций из эфира получают 8,6 г чистого 7-хлор - 1- (2-хлорэтокси)-метил -5 - (о-хлорфенил )-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она; т. пл. 92-93°.
Втора модификаци кристаллов имеет т. пл. 131 - 133°.
Пример 18. К охлажденному до -20° раствору 14 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида прибавл ют 4 г метоксида натри и перемешивают в течение 5 мин. После охлаждени до 50° по капл м прибавл ют 9,7 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана. В течение 30 мин температуру повышают до -10°. После обычной обработки продукт-сырец получают путем кристаллизации из метанола.
После перекристаллизации из метилеихлорида-метанола получают чистый 1-(2-хлор1-метокси )-этил -1,3 - дигидро-7-иитро-5 - фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 162- 164°.
Пример 19. По примеру 18 путем реакции 27,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с 8 г метоксида натри и 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана после перекристаллизации из метиленхлорида-метанола получают 17,5 г чистого 7-хлор-1-(2-хлор1-метокси )-этил -1,3 - дигидро-5-фепил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 152-155°.
Пример 20. К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазоиен-2-он4-оксида в 200 мл диметилформамида прибавл ют при -20° 8,1 г метоксида натри и
перемешивают в течение 5 мин. При -20° прибавл ют по капл м и при перемешивапии 12 мл хлордиметилэфира, после чего продолжают перемешивать в течение 30 мин без охлаждени . Реакционную смесь выливают в
1 л воды, перерабатывают как обычно.
Путем кристаллизации продукта-сырца при затравлении из метанола-эфира получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5фенил-2П-1 ,4 - бензодиазопин - 2-ОН-4 - оксида;
т. пл. 164-166°.
Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силикагеле в системе растворителей метиленхлорид-этилацетат 1:1. Пример 21. 0,8 г суспензии гидрида натри (50%-ный, в минеральном масле) нрибавл ют к охлажденному до -10° раствору 3,42 г 7-хлор-(1,3-дигидро-5 - фенил-2Н-1,4)бензодиазепин-2-он-З-этилового эфира карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида.
После перемешивани при -10° в течение 30 мин охлаждают до -40° и прибавл ют 1,3 мл хлордиметилэфира. Температуру оставл ют повышатьс до -10° в течение 30 мин и реакционную смесь выливают в
100 мл воды и 10 мл 2 н. уксусной кислоты. Вынавщий продукт отдел ют, и он поглощаетс в метиленхлориде. Высушенный раствор метиленхлорида выпаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира-метиленхлорида (1,6 г).
Получают 7-хлор-1,3-дигидро-1 - (метоксиметил ) -5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он-Зэтиловый эфир карбоновой кислоты; т. пл. 161 - 164°.
Пример 22. К охлажденному до -10° раствору 28 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавл ют 10,8 г метоксида натри . Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем охлаждают до -40°. При этой температуре прибавл ют по капл м 29,7 г хлорметилтрихлорэтилэфира. После этого температуру оставл ют повышатьс до 0° в течение 30 мин и реакционную смесь выливают в 1 л воды. Декантируют от выделенкой смолы. Смола поглощаетс в метиленхлориде , раствор промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают его. Остаток поглощаетс в простом эфире, причем, выкристаллизовываетс исходный материал. Выпаренный маточный раствор хроматографируют на 500 г силикагел с 50%-ным уксусным эфиром в метиленхлориде. Путем перекристаллизации однородных фракций из спирта получают 10,6 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил1- (2,2,2-трихлорэтокси)-метил -2Н - 1,4-бензодиазепин-2-оиа; т. пл. 113-118°. Пример 23. Смесь 14 г 1,3-дигидро-7нитро-5 - фенил - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она, 50 мл лед ного уксуса и 20 мл этилвинилового эфира кип т в течение 5 час с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток раствор ют в метиленхлориде . Этот раствор промывают 10%ным содовым раствором, сушат и выпаривают его. Кристаллизаци остатка из метиленхлорида-простого эфира дает 10 г исходного материала. Маточный раствор выпаривают и остаток хроматографируют на 100 г силикагел с 20%-ным этиловым эфиром уксусной кислоты в метиленхлориде. Путем кристаллизации из простого эфира получают 0,65 г .(1-этокси)-этил -1,3-дигидро7-иитро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 170-173°. Пример 24. 1,6 г (0,03 моль) метилата натри перемешиванием прибавл ют к охлажденному до -20° раствору 6,4 г (0,02 моль) 1,3-дигидро-7-бром-5-(2-пиридил)2Н-1 ,4-бензодиазепнн-2-она в 30 мл диметилформамида . После перемешивани в течение 5 мин при -20° охлаждают до -40° и прибавл ют по капл м 2,6 г (0,032 моль) хлорметилметилового эфира. Затем реакционную смесь выливают в воду и взбалтывают, водную фазу отдел ют и поглощают в метиленхлориде . Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натри и выпаривают ее. Остаток хроматографируют на 200 г силикагел (метиленхлорид/этилацетат 4 : 1) и получают 1,3дигидро-1- (метоксиметил)-7 - бром-5-(2-пиридил )-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, который показывает следующие спектроскопические данные . Л1асс-спектр: 359/361, 314/316, 280, 208, 45. ЯМР-спектр: 60 Мгц в СОС1з. Строение полученных соединений подтверждено также ЯМР-спектром. Аналогичным способом получают следующие соединени : 7-хлор-1-(2-хлор-1-метокси)-этил -1,3 - дигидро-5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он-4оксид; т. пл. 214-215° (этилацетат-спирт); 7-хлор - ,3-дигидро-1 -(1-метокси-2-пивалоилоксиэтил )-5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин2-он; т. пл. 101 -103° (этилацетат-гексан); 7-хлор-1,3 - дигидро-1- 1 - метокси-2-(3,4,5триметоксибензоилокси )-этил -5 - фенил-IH1 ,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 146-148°; 7-хлор-1-(2 - циклопропанкарбонилокси- 1метоксиэтил )-1,3 - дигидро - 5-фенил - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 113-115° (этанол ) ; 7-хлор-1,3 - дигидро-1 1 - метокси - 2-(п-метоксифенилацетокси )-этил -5 - фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 95-97° (эфир- гексан); 1- (2-ацетокси - 1-метокси)-этил -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 110-111° (спирт); 1,3-дигидро - 1 - (метоксиметил)-7 - нитро-5фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазепин-2-она-4-оксид; т. пл. 212-215° (метиленхлорид-этилацетат). Предмет изобретени Способ получени производных бензодиазепина общей фор.мулы где Ri - галоид- или нитрогруппа; R2 - фенил-, галоидфенил- или пиридилрадикал; Rs - атом водорода, алкил-, ацилоксиалКИЛ- , галоидалкил- или карбалкоксирадикал; R4 - алкокси-, галоидалкокси-, алкоксиалкокси- или алкнлтиорадикал; Rs - атом водорода или карбалкоксирадикал , причем в случае, если Rs - атом водорода , атом азота в положении 4 может нести атом кислорода, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы CH-R. И где RI, R2 и RS имеют указанные значени , или его 4М-окись, если Rs - водород, подверают взаимодействию с соединением общей формулы X-СН-Ry де RG - атом водорода, алкил-, галоидалил- , карбалкокси- или ацилоксиалкилрадикал; Rr - алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоли алкоксиалкоксирадикал; R лы И12 X - галоид или X и Re - метилен ив положении 3, с последующим выделением - алкоксирадикал, а соединение форму-целевого продукта в свободном состо нии или II - 4-дезоксисоединение, не замещенноев виде соли известными приемами. 497774
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH225569A CH562220A5 (ru) | 1969-02-14 | 1969-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU497774A3 true SU497774A3 (ru) | 1975-12-30 |
Family
ID=4229492
Family Applications (11)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1691944A SU402219A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1691947A SU406360A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1666627A SU428603A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1658463A SU406359A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1400104A SU497774A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получени производных бензодиазепина |
| SU1691526A SU421195A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1665719A SU431673A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1691948A SU453841A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1691943A SU404253A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1691525A SU415880A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1657960A SU517258A3 (ru) | 1969-02-14 | 1971-05-13 | Способ получени производных бензодиазепина |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1691944A SU402219A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1691947A SU406360A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1666627A SU428603A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1658463A SU406359A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 |
Family Applications After (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1691526A SU421195A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1665719A SU431673A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1691948A SU453841A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1691943A SU404253A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | |
| SU1691525A SU415880A3 (ru) | 1969-02-14 | 1970-02-10 | Способ получения производных бензодиазепина |
| SU1657960A SU517258A3 (ru) | 1969-02-14 | 1971-05-13 | Способ получени производных бензодиазепина |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (10) | AT302322B (ru) |
| BE (1) | BE745852A (ru) |
| BR (1) | BR6915093D0 (ru) |
| CA (1) | CA971960A (ru) |
| CH (1) | CH562220A5 (ru) |
| CS (1) | CS159260B2 (ru) |
| DE (1) | DE2005508A1 (ru) |
| DK (1) | DK137899B (ru) |
| DO (1) | DOP1970001703A (ru) |
| ES (1) | ES376528A1 (ru) |
| FI (1) | FI49965C (ru) |
| FR (1) | FR2034550B1 (ru) |
| GB (5) | GB1306454A (ru) |
| IE (2) | IE33988B1 (ru) |
| IL (2) | IL33821A (ru) |
| IS (1) | IS1906A7 (ru) |
| NL (1) | NL156401B (ru) |
| NO (2) | NO128328B (ru) |
| OA (1) | OA03435A (ru) |
| PL (1) | PL80826B1 (ru) |
| RO (5) | RO57030A (ru) |
| SE (1) | SE358393B (ru) |
| SU (11) | SU402219A3 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787117A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
| JPS4867288A (ru) * | 1971-12-14 | 1973-09-13 | ||
| US3932637A (en) * | 1974-07-22 | 1976-01-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Methods and compositions for improving the feed intake of meat producing animals |
| CA1163266A (en) * | 1980-07-31 | 1984-03-06 | Albert E. Fischli | Benzodiazepine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
-
1969
- 1969-02-14 CH CH225569A patent/CH562220A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-12-15 BR BR215093/69A patent/BR6915093D0/pt unknown
-
1970
- 1970-02-02 IL IL33821A patent/IL33821A/xx unknown
- 1970-02-04 CA CA073,934A patent/CA971960A/en not_active Expired
- 1970-02-05 OA OA53847A patent/OA03435A/xx unknown
- 1970-02-06 IE IE156/70A patent/IE33988B1/xx unknown
- 1970-02-06 IE IE618/73A patent/IE33991B1/xx unknown
- 1970-02-06 DE DE19702005508 patent/DE2005508A1/de not_active Ceased
- 1970-02-10 SU SU1691944A patent/SU402219A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691947A patent/SU406360A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1666627A patent/SU428603A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1658463A patent/SU406359A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1400104A patent/SU497774A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691526A patent/SU421195A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1665719A patent/SU431673A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691948A patent/SU453841A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691943A patent/SU404253A3/ru active
- 1970-02-10 SU SU1691525A patent/SU415880A3/ru active
- 1970-02-11 GB GB6675372A patent/GB1306454A/en not_active Expired
- 1970-02-11 GB GB4314272A patent/GB1306455A/en not_active Expired
- 1970-02-11 GB GB3375172A patent/GB1306452A/en not_active Expired
- 1970-02-11 CS CS95470*#A patent/CS159260B2/cs unknown
- 1970-02-11 GB GB645070A patent/GB1306451A/en not_active Expired
- 1970-02-12 BE BE745852D patent/BE745852A/xx unknown
- 1970-02-12 IS IS1906A patent/IS1906A7/is unknown
- 1970-02-12 DO DO1970001703A patent/DOP1970001703A/es unknown
- 1970-02-13 AT AT505671A patent/AT302322B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505771A patent/AT302323B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT131770A patent/AT299208B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505171A patent/AT302317B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 SE SE01893/70A patent/SE358393B/xx unknown
- 1970-02-13 PL PL1970138780A patent/PL80826B1/pl unknown
- 1970-02-13 NL NL7002084.A patent/NL156401B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 NO NO00510/70A patent/NO128328B/no unknown
- 1970-02-13 AT AT505371A patent/AT302319B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 FR FR707005175A patent/FR2034550B1/fr not_active Expired
- 1970-02-13 ES ES376528A patent/ES376528A1/es not_active Expired
- 1970-02-13 AT AT505471A patent/AT302320B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505071A patent/AT301555B/de not_active Expired
- 1970-02-13 AT AT505571A patent/AT302321B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 AT AT505271A patent/AT302318B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-13 FI FI700400A patent/FI49965C/fi active
- 1970-02-13 DK DK72870AA patent/DK137899B/da not_active Application Discontinuation
- 1970-02-13 AT AT504971A patent/AT302316B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-14 RO RO68268A patent/RO57030A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO68266A patent/RO57160A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO68267A patent/RO57028A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO62467A patent/RO58075A/ro unknown
- 1970-02-14 RO RO68269A patent/RO57161A/ro unknown
- 1970-05-12 GB GB3385272A patent/GB1306453A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-05-13 SU SU1657960A patent/SU517258A3/ru active
-
1973
- 1973-01-24 NO NO00292/73A patent/NO128110B/no unknown
- 1973-05-22 IL IL7342330A patent/IL42330A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4174316A (en) | 4-Iodomethylazetidin-2-one | |
| EP0219193B1 (en) | Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU221978B1 (hu) | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek | |
| JP2000513750A (ja) | ヒドラジン誘導体 | |
| JPH06507628A (ja) | 新規ペルヒドロイソインドール誘導体及びその製造 | |
| US4118386A (en) | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates | |
| SU497774A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| US5942614A (en) | Process to produce midazolam | |
| KR910009200B1 (ko) | 아졸계 디옥솔란 유도체의 제조방법 | |
| US3784542A (en) | Benzodiazepin-2-ones | |
| US4275207A (en) | Process for preparing 7-(1-hydroxyethyl)-3-(2-aminoethylthio)-1-carbadethiaceph-3-em-3-carboxylic acid and intermediate therefor | |
| US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| NO843376L (no) | Benzodiazepinderivater | |
| US4530927A (en) | Antiinflammatory and anxiolytic isoxazole-[5,4-b]pyridines | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US3886214A (en) | Benzodiazepin-2-ones and processes for the preparation thereof | |
| US3242185A (en) | Lower aliphatic acids, salts and derivatives thereof | |
| SU436495A3 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина | |
| US3259633A (en) | 3-phenyl-2-indolecarboxaldehydes and process for their preparation | |
| SU404253A1 (ru) | ||
| US4226771A (en) | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives | |
| JPS5910351B2 (ja) | ３−オキシ−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| Hangarge et al. | Magnesium Oxide Nanoparticles Facilitates One Pot Wittig Reaction for the Synthesis of Ethyl (2E)-3-(2-chloroquinolin-3-yl) prop-2-enoate Derivatives. | |
| SU482947A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| DE2001276A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |