SU482947A3 - Способ получени производных бензодиазепина - Google Patents

Description

Изобретение-относитс  к способу получени  новых соединений производпых бензодиазепина формулы I

R

где Ri, R2 п Кз - атом водорода или галогена , низший алкил, окси-, низша  алкокси-, нитро-, циапо-, ацильна , трифторметильна , амино-, ациламипо-, N-MOHO- или ди- (низший алкил) -амипо-, ацилокси-, карбокси-, алкоксикарбоиильиа , карбамоильна , N-моиоили ди- (низший алкил) -карбамоильна , алКИЛТИО- , алкилтиопильиа  пли алкилсульфонильна  группа;

R4 - атом водорода, пизш1П1 алки.ч, циклоалкил , аралкил, арнл или фепацил;

RS и Кб - атом водорода или низший алкил;

А - иолиметиленова  группа, котора  может быть замещепа низшим алкилом, окси (низшим алкилом) или фенилом;

X - атом кислорода или серы.

Эти соединеии  обладают цеииыми физио .ло1ически активными свойствами, улучгнеппыми по сравпеиию с ближайшими аиалогамп нодобиого действи .

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что производные аминоацетпламипобсизофеиона формулы II

R.

,R.

ТЯ-СО-Схр

R, R

NH-A-X-H

И

где RI-Re, А и X имеют вышеуказанные значени ,

подвергают иагреваиию, и выдел ют целевой продукт обычными нриемами. Нагревание нровод т до 50°С и выше, например , если процесс провод т в среде растворител , иагревают до температуры кинени  растворител  с обратпым холодильником.

Процесс предпочтительно нровод т в присутствии каталитических количеств кислоты, например уксусной.

Исходные продукты формулы II получают взаимодействием производнйго ацетиламинобензофенона формулы III

111

где Ri-Кб имеют вышеуказанные значени  Ир - реакционноспособный кислотный остаток,

нодвергают вазимодействию с амином формулы IV IV

HaN-А-X-Н

где А и X имеют вышеуказанные значени .

Пример 1. 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,2,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодназенин-2-он .

К раствору 10 г 5-хлор-2-(2-гидроксиламино ) -ацетиламинобензофенона в 80 мл ксилола добавл ют две капли уксусной кислоты. Полученную смесь в течение 12 час нагревают с обратным холодильником. По завершении реакции, растворитель отгон ют из реакционной смеси, и затем остаток нерекристаллизовывают из метанола с нолучением 5,6 г целевого нродукта, плав щегос  при 175- 176°С.

Пример 2. 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-0 - 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазеннн-2-он .

К раствору 10 г 5-хлор-2- (2-окси-н-нрониламино ) -ацетиламинобензофенона в 100 мл этанола добавл ют несколько капель уксусной кислоты. Эту смесь в течение 16 час нагревают с обратным холодильником. По завершении реакцнн реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, отдел ют выкристаллизовывавшеес  вещество, фильтруют его и получают 7,8 г целевого продукта, плав щегос  при 186-188,5°С.

Следу  в основном вышеописанному технологическому методу, аналогично получают следующие производные бензодиазепина:

71 хлор- 5 -фенилтетрагидро-2Н-1,3-оксазипо - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  220-223°С;

7-нитро-5-фенил- 5 -метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазенин-2-он (точка плавлени  209°С);

7,9-диметнл- 5 -фепил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  273°С;

7-бром- 5 - фенил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оп; точка плавлени  180°С;

7-бром- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазенин-2-он , точка плавлени  190-191°С;

7-нитро- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  218-220°С;

9-метил- 7 -хлор-5-фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,45 -бензодиазенин-2-он; точка плавлени  254°С;

7,8-дихлор- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-8 -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  196-197,5°С;

7,8-диметил - 5 - фенил-5-метилтетрагидро10 оксазоло- 5,4-8 -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  172-174°С;

7-хлор-5- (4-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4бензодиазенин-2-он; точка плавлени  187,5-

15 189°С;

7,9-дихлор- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-0 -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  226-228°С;

7-хлор-5 - (4-нитрофенил) - 5-метилтетра20 гидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени 

193-195°С;

7-хлор-5 - (2,4-дихлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло- 5,,3,4,5-тетрагидро-1Н5 -1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  201,5°С (с разложением);

7-хлор-5 - (2-метилфенил) - 5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  0 205°С (с разложением);

7-хлор-5- (2-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  192°С (с разложением);

5 7-хлор-5- (2-хлорфенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазенин-2-он; точка плавлени  204°С (с разложением ) ;

7-хлор-5- (2-фторфенил) -5-метилтетрагид0 рооксазоло- |5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  199°С (с разложением);

7-хлор-5- (2-фторфенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4,-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензо5 диазенин-2-он; точка плавлени  181-183°С;

7-нитро-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  230-235°С

(с разложением);

0 7-нитро-5 - (2-хлорфенил) - 5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  223-226°С (с разложением).

Пример 3. 7-хлор-5-феннлтетрагидротн5 азоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-Ш-1,4-бензодиазепин-2-он .

Раствор 5 г 5-хлор-2- (2-меркаптоэтиламино ) -ацетиламинобензофенона в 70 мл ксилола в течение 18 час нагревают с обратным хо0 лодильником. По завершении реакции ксилол отгон ют и остаток раствор ют в хлороформе . Раствор обесцвечивают пропусканием через короткую колонну активного глинозема, после чего хлороформ отгон ют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают

1,4 г целевого продукта, плав щегос  при 241-243°С.

Пример 4. 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-в -2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,4-беизодиазепии-2-он .

К раствору 10 г 5-хлор-2- (2-оксиэтиламинобеизофенона в 80 мл ксилола прибавл ют две капли уксусной кислоты. Эту смесь в течепие 100 час размешивают при комиатиой температуре. По завершеиии реакции растворитель отгои ют под попижепным давлением, остаток перекристаллизовывают из метаиола и получают целевой продукт, плав щийс  при 175-176°С.

Пример 5. 7-хлор-5-фенил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-беизодиазепии-2-он.

К раствору 10 г 5-хлор-2- (окси-н-пропиламиио ) -ацетиламииобепзофеиона в 100 мл этанола добавл ют несколько капель уксусиой кислоты, в течение 160 час размешивают нри комнатной температуре. По завершении реакции, реакционную смесь концентрируют до малого объема, после отсто ни  образуютс  кристаллы, которые фильтруют н иолучают целевой продукт, плав щийс  при 186- 188,5°С.

Следу , в основном вышеописанному технологическому методу получают следующие производные бензодиазепина:

7-хлор-5-фенилтетрагидрю- 2Н-Г,3-оксазино- 5,4-б -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  220-223°С;

7-нитро- 5 -фенил-5-метилтетрагирооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  209°С;

7,9-диметил- 5 - фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  273°С;

5-бром - 5 - фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка нлавлени  180-185°С;

7-бром- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-s -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин-2он; точка плавлени  190-191,

7-нитро- 5 -фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-8 -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепии-2-он; точка плавлени  218-220°С;

9-метил-7-хлор 5 -феиил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,4беизодиазепин-2-он; точка плавлени  254°С;

7,8-дихлор- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- ,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавлени  196-197,5°С;

7,8-диметил-5-фенил- 5 - метилтетрагидрооксазоло- ,4-e -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  172-174°С;

7-хлор-5 (4-хлорфеиил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,4-бензодиазеннн-2-он; точка илавлени  187,5- 189°С;

7,9-хлор- 5 -феиил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-беизодиазепии-2-ои; точка плавлени  226-228°С; 7-хлор-5 - (4-нитрофенил) - 5-метилтетрагндрооксазоло - 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  193-195°С;

7-хлор-5 (2,4-дихлорфепил) -5-метилтетрагидрооксазоло- l5,4-e - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н -1,4-бензодиазепии-2-оп; точка илавлепи  201,5°С (с разложением);

7-хлор-5 - (2-метилфенил) - 5-метилтетра-гидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-011; точка плавлени  205°С (с разложением);

7-хлор-5- (2-хлорфепил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-беизодпазепип-2-ои; точка плавлени  204°С (с разложением );

7-хлор-5- (2-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  192С (с разложением);

7-хлор-5 - (2-фторфеннл) - 5-метилтетрагидро-Ш-1 ,4-бензодиазепин-2-оп; точка плавлени  199°С (с разложением);

7-хлор-5 - {2-фторфенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  181-183°С (с разложением);

7-нитро-5- (2-хлорфенил) - тетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагндро-1Н-1,4-беизодиазепин-2-оп; точка плавлени  230-235°С

(с разложением);

7-нитро-5 - (2-хлорфенил) -5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-И-1-1 ,4-бензофенон-2-он; точка плавлени  223- 226°С (с разложением).

Пример 6. 7-хлор-5-фенилтетрагидротиазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он .

Раствор 5 г 5-хлор-2- (2-меркантоэтиламнно ) -ацетиламинобензофеиона в 70 мл ксилола в течение 170 час размешивают при комнатной температуре. По завершении реакции ксилол отгон ют, остаток раствор ют в хлороформе , обесцвечивают пропусканием через короткую колонну активного глинозема, после чего хлороформ отгон ют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевой продукт, плав щийс  при 241-243°С. Пример 7. 7-хлор-3-метил-5-фепил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепии-2-он.

К раствору 6,3 г 5-хлоро-2-а- (2-оксПН-пропиламиио ) - пропиониламинобеизофепопа в 200 мл этанола добавл ют две капли уксус ной кислоты, смесь в течение 16 час нагревают с обратным холодильником, по завершении реакции реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, после чего оставл ют сто ть, выделившиес  кристаллы отдел ют и фильтруют. Получают 3,52 г целевого

продукта, плав щегос  при 216-217°С.

Следу  вышеописанному технологическому методу получают следующие производные бензодиазепииа: 7-хлор- 3 -метил-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-терагидро-1Н-1,4-бензодиазе11ИН-2-ОН; точка плавлени  204,5-207°С;

7-бром- 3 -метил-5-фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-б -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-беизодиазепнн-2-он; т. пл. 198,5-20ГС;

3,7,9-триметил- 5 - фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-0 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазе 1И11-2-о11; точка плавлени  при 218-22ГС;

7-хлор-3-7 -пронил- 5 -фенил-5-метилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н- ,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавлени  178-181,5°;

7-хлор-З-н-бутил- 5 -фенилтетрагндрооксазоло- 5,4-0 - 2,3,4,5-тетрагпдро-1 Н-1,4-бепзодиазепип-2-он; точка плавлепи  173-175°С;

3,7,9-триметил-5- (4-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он; точка плавлени  218- 222°С (с разложением);

7-бром-3-этнл-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавлени  188- 19ГС;

7-хлор-3-метил-5- (2-метилфенил) - тетрагндрооксазо 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодназепин-2-он; точка нлавлени  213- 217°С;

7-хлор-3-метил-5- (4-нитрофенил) - тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепнн-2-он; точка плавлепи  203-206°С (с разложением);

7-хлор-3-метил-5- (4-хлорфеинл) -тетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавлени  204- 206°С.

Пример 8. 7-ннтро-3-метил-5-феннлтетрагидрооксазоло - 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагндро-1Н-1 ,4-бензодназенин-2-он.

К раствору из 5,6 г 5-ннтро-2а- (2-окснэтиламино ) -пропиониламинобеизофенона в 200 мл этапола прибавл ют две капли уксусной кислоты и 30 мл бензола, в течение 18 час нагревают с обратным холодильником, растворитель постепенно отгон ют и одновременно добавл ют свежую смесь бензола и этанола по капл м в небольших количествах. По окончании реакции растворитель отгон ют, остаток раствор ют в бензоле и адсорбируют на колонне снликагел . По элюировании бензоЛО М , а затем смесью бензола и этилового эфира уксусной кислоты расторитель отгон ют . Остаток иерекристаллизовывают из этанола и получают 1,52 г целевого нродукта, нлав щегос  при 220-224,5°С.

Следу  вышеописанному технологическому методу получают следующие производные бензодиазеннна:

7-хлор-З-метил- 5 -фенилтетрагндро-2Н-Г, З-оксазино- 5,4-8 - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он; точка плавлени  172- 175°С;

7-хлор-3,3-диметнл- 5 - фенилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодназепип-2-он; точка плавлени  151-154°С

7-хлор-З-метил- 5 - фенилтетрагидротиазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиа зепин-2-он; точка плавлени  205-207°С;

7-хлор- 3,9 -диметнлтетрагидротиазоло- 5, 4-е -2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ои; точка плавлени  253-256°С (с разложением ) .

Пример 9. 7-хлор-3-этил-5-феннлтетрагидрооксазоло- 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепип-2-он.

К раствору 2,7 г 5-хлор-2-а- (2-оксиэтиламино ) -н-бутирила.минобензофенона в 100 мл этанола прибавл ют две капли уксусной кислоты , смесь в течение 16 час нагревают с обратным холодильником, по завершении реакции растворитель отгон ют и остаток раствор ют в дихлорметане. Раствор промывают последовательно разбавленным водным раствором двууглекислого натри , затем водой, сушат над безводным сернокислым натрием и растворитель отгои ют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,18 г целевого продукта, плав ш,егос  при 183- 184,5°С.

Следу  вышеоиисаппому технологическому методу, получают 7-хлор-3-этил-5-фенил-5- .метилтетрагндрооксазоло- 5,4-е -2,3,4,5-тетрагндро-1Н-1 ,4-бензодназепин-2-он;точка

плавлепи  191,5-193°С.

Пример 10. 7-хлор-9-метил-3-этил-5-фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- 5,4-е -2,3,4, 5-тетрагидро- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

К раствору 3,1 г 3-метил-5-хлор-2-а- (2-окси-к-нрониламнно ) -н-бутираминобензофенона в 150 мл этанола добавл ют две канли уксусной кислоты, в течение 18 час нагревают с обратным холодильником, по завершении реакции растворитель отгои ют н остаток раствор ют в дихлорметане. Раствор промывают водой , сушат над безводным сернокислым натрием и растворитель отгон ют. Остаток нерекристаллизовывают из этанола и получают 1,16 г целевого продукта, плав ш,егос  при 231--235°С.

Следу  вышеоппсанному технологическому

методу получают 7-бром-3,3-диметил-5- (4-метил фенил) -5-метилтетрагндрооксазоло- 5,4-8

-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н -1,4-бензодиазенин-2-он,

плав ш;нйс  при 182-184°С.

Пример 11. 7-хлор-1-метил-5-фенилтетрагидрооксазоло - l5,4-e - 2,3,4,5 - тетрагидро- Н-1,4-бензодиазепии-2-он.

К суспензии из 6,3 г 7-хлор-5-фенилтетрагидрооксазоло - 5,4-е - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепина-2-он. в 30 мл метанола добавл ют 1,2 г метилата натри , в результате чего ш situ образуетс  соответствуюш,а  соль натри . По удалении растворител  перегонкой натриевую соль в течение 6 час размешивают при комнатной температуре с 20 мл днметнлформамида и 3,6 г йодистого метила. Растворитель отгон ют при пониженном давлении , после чего к остатку прибавл ют днхлорметан и воду. Смесь размешивают при встр хивании, органический слой отдел ют, сушат над безводным сернокислым натрием и