SU436496A3 - Способ получения производных бензодиазепина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позвол ет получить новые соединени , обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действи .

Описываетс  способ получени  производных бензодиазепина общей формулы I

I,

где RbRaHRs - могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший, алкокси , окси, нитро, циано, ацил, трифторметил, амино, ациламино, N-MOHO(низший)алкиламино , Ы-ди(низщий)алкиламинОу ацилокси, карбокси , алкоксикарбонил, карбамоил, N-MOHO (низший) алкил.карбамоил, N-ди (низщий) алкилкарбамоил , низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонилрадикал;

- атом водорода, низший алкил, циклоалкил , аралкил, арил или фенацилрадикал;

Rs и Re могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или низший алкилрадикал;

А - полиметиленова  группа, котора  может быть замещена низшей алкильной или фенильной группой; X - атом кислорода или серы,

заключающийс  в том, что соединение общей формулы II

20

г- ff,

25

3

где Ri, Ra, Rs, R4, Rs, Re, A и X - имеют приведенные выше значени , Z - кислотный радикал, подвергают обработке водой или основанием. Целевой продукт выдел ют известными приемами.

В приведенной общей формуле I упом нута  низша  алкильна  группа может быть пр мой или разветвленной, как например метил , этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор. бутил, трет, бутил и т. п. Низша  алко ксигруппа может представл ть собой, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутоксигруппу и т. п. Атомом галогена могут быть фтор, хлор, бром и йод. Ацильна  группа может представл ть собой алифатическую группу и ароматическую ацильную группу, например такую, как формил, ацетил, пронионил, бутирил, бензоил, толуоил, нафтоил и т. п. Ациламиногруппа молсет представл ть собой, в частности, ацетиламино, пропиониламино, бутириламйно, бензоиламино, толуоиламино, нафтоиламиногруппу и т. н. N-MOHO (низшей) алкиламиногруппой может быть, например, N-метильна  группа, N-этильна , N-пропильна  или N-бутиламиногруипа. N-дн (низшей) - алкиламиногруппой может быть, нанример, N-диметил, N-диэтил, N-дипропил или N-дибутиламиногруппа . Ацилоксигруппа может представл ть собой, нанример, ацетокси, пропионилокси , бутирилокси-, бензоилоксигруппу и т. д. Алкоксикарбонильна  группа может представл ть собой, в частности, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу , пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу и т. н. N-MOHO (низша ) алкоксикарбамоильна  группа может представл ть собой, нанример, N-метил-, N-этил-, N-пропил- или N-бутилкарбамоил. N-ди(низша ) алкилкарбамоильна  группа может представл ть собой, например, N-диметил-, N-диэтил- , N-дипропил- или N-дибутилкарбамоил. В качестве низшей алкнлтиогруппы может быть, например, метилтио-, этилтио-, пропилТИО- , бутилтиогрунпа и т. п. В качестве низшей алкилсульфинильной группы может быть, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пронилсульфинил, бутилсульфинил и т. п. Алкилсульфонильна  группа может представл ть собой, нанример метилсульфонил, этилсульфонил , пропилсульфонил, бутилсульфонил и т. п. Циклоалкильна  группа может представл ть собой, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т. п. Аралкильна  группа может представл ть собой, например бензил, фенилэтил и т. п. Арильна  группа может представл ть собой, например, фенил, нафтил и т. н. Полиметиленова  группа может представл ть собой, например этилен, пропилен, триметилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен , 2,3-бутилен, тетраметилен, 1-фениэтилен, 1-фенилметилэтилен и т. п.

Предлагаемый способ основан на открытии того факта, что соль-бензодиазепина II характеризуетс  тенденцией участвовать в процессе замыкани  кольца в том случае, когда рН

среды находитс  в пределах повышенных величин . Так, например, такую конверсию можно с достижением положительных результатов осуш,ествить путем обработки раствора указанной соли бензодиазепина II в среде подход шего растворител  водой или неорганическим или органическим основанием.

В качестве примеров подход щих растворителей , которые могут быть использованы с этой целью, следует упом нуть низшие спирты , в частности такие, как метиловый и этиловый; галогенсодержащие углеводороды, в частности такие, как хлороформ и дихлорэтан и т. п. соединени .

В качестве примеров упом нутых подход ших неорганических и органических оснований , которые могут быть использованы дл  проведени  процесса по предлагаемому способу , следует указать карбонаты щелочных и пделочноземельных металлов, в частности такие , как карбонат натри , карбонат кали ; алифатические амины, в частности такие, как триэтиламин; пиридин и т., д. Тем не менее в ходе проведени  процесса конверсии могут быть использованы также любые другие органические и неорганические основани , которые обеспечивают возможность ноддерл :ани  вначале процесса повышенной величины рН раствора соли бензодиазепина П. В тех случа х, когда соль бензодиазепина II необходимо превратить- в бензодиазепиновое соединение I в водной среде, такую конверсию можно без каких-либо затруднений технологического пор дка осуществить прежДе всего путем растворени  исходного продукта в большом избытке воды без введени  в процессе конверсии дополнительного количества воды.

По завершении указанного процесса обработки конечное бензодиазепиновое соединение I без каких-либо затруднений можно выделить из реакционной среды обычным способом . Так, например, в том случае, когда в ходе проведени  процесса бензодиазепиновое соединение I плохо раствор етс  в используемом растворителе, в частности таком, как вода или этиловый спирт, выпавший в осадок конечный продукт можно отделить фильтрованием , а в том случае, когда в используемом растворителе бензодиазепиновое соединение I раствор етс  легко, в частности в таком растворителе , как хлороформ или дихлорэтан, конечный продукт можно выделить отгонкой растворител  и перекристаллизацией остатка из подход щего растворител , в частности такого , как этанол.

Пример 1. 7-хлор-5-фенил (5,4-Ь)-оксазолидин-2 ,3,4,5 - тетрагидро- 1Н-1,4-бензодиазеПИН-2-ОН .

В раствор 3,6 г 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(4оксиэтил )-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинхлорида в 50 мл воды непрерывно ввод т 5%-ный водный раствор углекислого натри  до рН 8,0-9,0. Затем продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают и сушат, Б результате чего получают целевой продукт, который представл ет собой кристаллическое вещество с т. пл. 175-176,5°С.

По предлагаемому способу, аналогично примеру 1, замен   соответствующую соль бензодиазепина 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (2оксиэтил ) - 2,3 - дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинхлоридом , получают следующие соединечи  бензодиазепина:

7-нитро-5-фенил - (5,4-Ь) - оксазолидин-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 217-221°С (разложение);

7-бром-5-фенил- (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин2 ,3,4,5 - тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 180-182°С);

7,8-дихлор - 5-фенил - (5,4-Ь) - 5-метилоксозолидин-2 ,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодназеПИИ-2-ОН (т. пл. 196-197,5°С);

7-хлор-1-метил - 5 - фенил - (5,4-Ь)-оксазолидин -2,3,4,5-тетрагидро-1Н - 1,4 - бензодиазспин2-он (т. пл. 181 -183°С);

3,7,0-триметил-5-фенил- (5,4-Ь) -оксазолидин2 ,3,4,5-тетрагидро -- 1Н-1,4 - бензодиазеппн-2-он (т. пл. 218-221°С);

7-хлор - 1-метил-5 - (2-хлорфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро -1 Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 155-158°С);

7-нитро-1-метил - 5 - фенил-(5,4-Ь)-5-мегилоксазолидин-2 ,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4 - бензодиазепин-2-он (т. пл. 156-158°С).

7-хлор-5- (2-хлорфенил) - (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин-2 ,3,4,5-тетрагидро-1Н -1,4-бензодиазеПИН-2-ОН (т. пл. 190-192°С; плавитс  с разложением );

7-хлор-5- (2-фторфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин2 ,3,4,5 - тетрагидро - 1 Н-1,4-бепзодиазепин-2-он (т. пл. 181-183°С);

7-бром-5- (2-хлорфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин2 ,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он (т. пл. 204,5-207°С; плавитс  с разложением );

7-хлор-5- (2-метилфенил) - (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин-2 ,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 203-205°С; плавитс  с разложением);

7-хлор-5- (4-нитрофенил) - (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин-2 ,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 193-195°С);

7-хлор-3-мет.ил-5-фенил- (5,4-Ь) - 5 - метилоксазолидин-2 ,3,4,5- тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 216-217°С);

7-хлор-3-метил-5-фенил- (5,4-Ь) - тиазолидин2 ,3,4,5-тетрагидро - 1Н- 1,4-бензодиазепи.н-2-он (т. пл. 205-207°С) и

7-хлор-5-фенил - (5,4-Ь) - тиазолидин - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 214-243°С).

Пример 2. 7-хлор-5-фенил-(5,4-Ь) - 5-метилоксазолидИН -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-он .

В раствор 4,8 г 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(2окси-н-пропил ) -2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензоДиазепинбромида в 40 мл этилового спирта порци ми добавл ют 3 мл пиридина. Вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывают, про.мывают этиловым спиртом и высушивают, в результате чего получают кристаллический продукт с т. пл. 186-188°C.

П р и м е р 3. 7-хлор-9-метил-5-фенил- (5,4-Ь) 5-метилоксазолидин-2 ,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4бензодиазепин-2-он .

В смесь 3,4 г 7-хлор-9-метил-5-фенил-2-оксо4- (2-окси-н-пропил) - 2,3-дигидро- Н-1,4-бензодиазепинхлорида в 50 мл бензола отдельными порци ми ввод т при посто нном перемешивании 2,0 г триэтиламина. После этого перемео ивапие продолжают в течение еще 1 часа . Затем бензол отгон ют, остаток промывают водой, перекристаллизовывают из этилового спирта, в результате чего получают целевой продукт с т. пл. 251-253°С.

Аналогично, использу  в качестве одного пз исходных продуктов 7-хлор-1-этил-5-фенил2-ОКСО-4- (2-окси-н-пропил) -2,3-дигидро-1 Н-1,4бензодиазепин - п-толуолсульфонат получают 7-хлор-1 -этил-5-фенил - (5,4-Ь) -5- магтилоксазолидин-2 ,3,4,5-тетрагидро - 1Н - 1,4 - бензодиазепин-2-0 , который представл ет собой кристаллическое вещество с т. пл. 158-160°С.

Пример 4. 7-хлор-4-(2-хлорфенил)-(5,4-Ь)оксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепип-2-оп .

Аналогично способу, описа)1ному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-(2-хлорфенил)-2-ОКСО-4-(2-оксиэтил )-2,3-дигидро-1Н -1,4-бензодиазепинхлорида получают кристаллическое вещество, плав щеес  с разложением при 201-204°С. Пример 5. 7-хлор-5-фенил-(5,4-Ь)-тетрагидро-2Н-Г ,3-оксазин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1Н1 ,4-бензодиазепин-2-он.

Аналогично способу, описанному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (3-окси-нпропил )-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинйодида получают кристаллическое вещество с т. пл. 221-223°С.

Пример 6. 7-хлор-3-этил-5-фенил-(5,4-Ь)оксазолидин-2 ,3,4,5-тетраг,идро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Аналогично способу, описанному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5 - фенил-3-этил-2-оксо-4- (2оксиэтил ) - 2,3 - дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинбромида получают кристаллическое вещество с т. пл. 183-l84°C.

П р и м е р 7. 7 - хлор - 1 - бензил - 5 - фенил (5,4-Ь)-5-метилоксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1П-1 ,4-бензодиазепин-2-он.

В раствор 5,8 г 7-хлор-1-бензил-5-фенил-2оксо-4- (2-окси- Н - пропил)-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепинхлорида в 30 мл воды постепенно порци ми добавл ют значительное количество воды до помутнени  раствора, после чего образовавшеес  и выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, сушат и получают вещество с т. пл. 154-157°С,

Предмет изобрктени 

Способ получени  производных бензодиазепина общей формулы I

R,

где Ri,R2HR3 - могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, галоид, низший алкил, низший алкокси , окси, нитро, циано, ацил, трифторметнл, амино, ациламино, N-MOHO (низший) алкиламино , N-ди (низший) алкиламино, ацилокси, карбокси , алкоксикарбонил, карбамоил, N-MOHO (низший) алкилкарбамоил, N-ди (низший) алкилкарбамоил , низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонилрадикал;

R4 -атом водорода, низший алкил, циклоалкил , аралкил, арил или фенацилрадикал;

Rs и Re могут быть одинаковыми или личными и означают атом водорода или ший алкилрадикал;

А - полиметиленова  группа, котора  жет быть замеш,ена низшей алкильной фенильной группой;

X - атом кислорода или серы, отличаюш.ийс  тем, что соединение пдей формулы II

где Ri, R2, Кз, R4, Rs, Re, А и X - имеют приведенные выше значени ; Z - кислотный радикал, подвергают обработке водой или основанием с последующим выделением целевого продукта известными приемами.