Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R^ R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, rodniki alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, atomy chlorowca lub grupy nitro¬ we, cyjanowe albo trójfluorometylowe, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla, rodnik fenyloalkilowy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym lub grupe fenyloacylowa, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach we¬ gla, A oznacza rodnik polimetylenowy o 2—6 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, a X oznacza atom tlenu lub siarki.Zwiazki te wykazuja silne wlasciwosci uspokaja¬ jace, a zwlaszcza dzialaja uspokajajaco i przeciw- depresyjnie na centralny uklad nerwowy. Poza tym sole te maja znikoma toksycznosc dla ludzi, nie wywoluja skutków ubocznych, sa dobrze rozpusz¬ czalne w wodzie, dzieki czemu moga byc korzystnie stosowane jako srodki lecznicze.Rodniki alkilowe wystepujace we wzorze 1 moga byc rodnikami o lancuchach prostych lub rozgale¬ zionych, takimi jak na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy lub III-rzed. butylowy, zas rod¬ niki alkoksylowe moga byc rodnikami takimi jak np. rodnik metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy, 10 15 20 25 izopropoksylowy lub butoksylowy. Jako atomy chlorowca moga we wzorze 1 wystepowac atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu. Przykladem rodni¬ ka fenyloalkilowego we wzorze 1 jest rodnik ben¬ zylowy lub fenyloetylowy, a przykladem rodnika polimetylenowego jest rodnik etylenowy, propyle¬ nowy, trójmetylenowy, 1,2-butylenowy, 1,3-butyle- nowy, lub czterometylenowy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie dzialajac woda lub zasada na sól benzodwuazepiniowa o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym B^9 R2, R3, R4, R5, Re, A i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlo¬ rowca lub rodnik organicznego kwasu sulfonowego.Reakcje zamkniecia pierscienia w zwiazkach o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie korzystnie w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, takiego jak woda, nizszy alkanol, np. metanol lub etanol, chlorowcowany weglowodór, na przyklad chloroform lub dwuchlo- rometan. Mozna tez stosowac inne znane rozpusz¬ czalniki.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku jako zasade stosuje sie zasade nieorganicz¬ na, na przyklad weglan metalu alkalicznego, taki jak weglan sodowy lub potasowy, weglan metalu ziem alkalicznych, a jako zasade organiczna stosuje sie alifatyczna amine, na przyklad trójetyloamine lub pirydyne. Ogólnie biorac mozna stosowac do- 79 85179 851 3 wolna zasade organiczna lub nieorganiczna, która umozliwia dostateczne podwyzszenie wartosci pH roztworu soli benzodwuazepinowej o wzorze 2. Je¬ zeli proces ma byc prowadzony w srodowisku wod¬ nym, to wystarczy rozpuscic produkt wyjsciowy w wodzie uzytej w duzym nadmiarze, bez potrzeby dodawania nastepnie wody w celu spowodowania przemiany.Otrzymany produkt wyosabnia sie znanymi spo¬ sobami. Na przyklad, jezeli stosuje sie rozpuszczal¬ nik, w którym zwiazek o wzorze 1 jest trudno roz¬ puszczalny, np. wode lub etanol, wówczas produkt ulega wytraceniu i moze byc odsaczony. Jezeli zas stosuje sie rozpuszczalnik latwo rozpuszczajacy zwiazek o wzorze i, np. chloroform lub dwuchlo- rometan, wówczas otrzymany produkt wyosabnia sie przez oddestylowanie rozpuszczalnika i przekry- stalizowanie pozostalosci z odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, na przyklad z etanolu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane jako srodki uspokajajace i do leczenie schorzen psychonerwicowych w posta¬ ci preparatów zawierajacych zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednim znanym nosnikiem do¬ puszczalnym w farmakologii. Preparaty do stoso¬ wania doustnego moga miec postac tabletek, kapsu¬ lek, proszków, zawiesin lub syropów, a do podawa¬ nia pozajelitowego stosuje sie roztwory lub zawie¬ smy. Jako nosniki stosuje sie na przyklad wode, skrobie, zelatyne, cukier mlekowy, talk, zwiazki ce¬ lulozowe, stearynian magnezowy, oleje roslinne, gume itp. Preparaty te moga zawierac takie doda¬ tki jak substancje -konserwujace, stabilizujace, emulgatory, substancje buforowe i sole zmieniajace cisnienie osmotyczne. Preparaty te moga byc rów¬ niez wyjalowiane w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w ilosciachh za¬ leznych od masy ciala pacjenta i jego wieku oraz rodzaju i stopnia nasilenia schorzenia. Dzienna dawka dla osób doroslych wynosi 5—100 mg, ko¬ rzystnie podzielona na 3 lub wiecej porcji. Zwiaz¬ ki te moga byc podawane w ciagu dluzszego okresu czasu, w zaleznosci od nasilenia schorzenia.Wynalazek jest wyjasniony w nastepujacych przykladach.Przyklad I. Do roztworu 3,6 g chlorku 7- -chloro-5-fenylo-2-keto-4-(2-hydroksyetylo)-2,3- -dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuazepiniowego w 50 ml wody dodaje sie w sposób ciagly 5% roztwór wodny weglanu sodowego az do uzyskania warto¬ sci pH mieszaniny reakcyjnej 8,0—9,0. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 7-chloro-5-fe- nylo- [5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH- -l,4-benzodwuazepinon-2 w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 175—176,5°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 7-nitro-5-fenylo- [5,4-b]-oksazolidyno-2,3, 4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2, to¬ pniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 217—221°C, 7-bromo-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metyloksa- zolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuaze- pinon-2 o temperaturze topnienia 180—182°C, 7,8- -dwuchloro-5-fenylo- [5,4-b]-5'-metyloksazolidyno-2, 4 3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 196—197,5°C, 7-chloro-l-me- tylo-5-fenylo- [5,4-b] -oksazolidyno-2,3,4,5-czterowo- doro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze B topnienia 181^183°C, 3,7,9-trójetylo-5-fenylo[5,4-b]- -oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 218—221°C, 7-chloro-l-metylo-542-chlorofenylo)-[5,4-b]-oksa- zolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuaze- io pinon-2 o temperaturze topnienia 155—158°C, 7-ni- tro-l-metylo-5-fenylo-[5,4-b]-5'-metyloksazolidyno- 2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 156—158°C, 7-chloro-5-(2- -chlorofenylo)-[5,4-b]-5'-metyloksazolidyno-2,3,4,5- 15 czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 topnieja¬ cy z objawami rozkladu w temperaturze 190—192°C, 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-[5,4-b]-oksazolidyno-2,3, 4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 181—183°C, 7-bromo-5-(2-chlo- M ro-fenylo)- [5,4-b] -oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro- -lH-l,4-benzodwuazepinon-2 topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 204,5—207°C, 7-bromo-5-(2- -chlorofenylo)-[5,4-b]-5'-metyloksazolidyno-2,3,4,5- -czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 topnieja- 25 cy z objawami rozkladu w temperaturze 196—198°C, 7-chloro-5-(2-metylofenylo)-[5,4-b]-5'-metyloksazo- lidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-1,4-benzodwuazepi- non-2 topniejacy z objawami rozkladu w tempera¬ turze 203—205°C, 7-chloro-5-(4-nitrofenylo)-[5,4-b]- 30 -5'-metyloksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 193—195°C, 7-chloro-3-metylo-5-fenylo-[5,4-b]-5'- -metyloksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-ben- zodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 216— 35 217°C, 7-chloro-3-metylo-5-fenylo-[5,4-b]-tiazolidy- no-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 205—207° i 7-chloro-5-fe- nylo- [5,4-b]-tiazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 40 241—243°C.Przyklad II. Do roztworu 4,8 g bromku 7-chlo- ro-5-fenylo-2-keto-4-(2-hydroksy-n-propylo)-2,3- -dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuazepiniowego w 40 ml etanolu dodaje sie porcjami 3 ml pirydyny, odsacza 45 sie otrzymany osad, przemywa go etanolem i suszy, otrzymujac 7-chloro-5-fenylo- [5,4-b] -5'-metyloksazo- lidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepi- non-2 w postaci krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 186—188°C. 50 Przyklad III. Do mieszaniny 3,4 g chlorku 7-chloro-9-metylo-5-fenylo-2-keto-4-(2-hydroksy-n- -propylo)-2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuazepi- niowego w 50 ml benzenu dodaje sie mieszajac por¬ cjami 2,0 g trójetyloaminy, po czym miesza sie w 55 ciagu 1 godziny, oddestylowuje benzen, a pozosta¬ losc przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 7-chloro-9-metylo-5-fenylo- [5,4-b]-5'- -metyloksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 251— •0 253°C.W analogiczny sposób, stosujac p-toluenosulfonian 7-chloro-l-etylo-5-fenylo-2-keto-4-(2-hydroksy-n- -propylo)-2,3-dwuwodoro-lH-l,4 benzodwuazepinio- wy, otrzymuje sie 7-chloro-l-etylo-5-fenylo-[5,4-b] 65 -5/-metyloksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-70 851 -benzodwuazepinion-2 w postaci krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 158—160°C.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac chlorek 7-chloro-<2- -chlorofenylo)-2-keto-4-(2-hydroksyetylo)-2,3-dwu- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepiniowy, otrzymuje sie 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-[5,4-b]-oksazolidyno-2, 3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwuazepinion-2 w postaci krysztalów topniejacych w temperaturze 201—204°C z objawami rozkladu.Przyklad V. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie III, stosujac jodek 7-chloro-5- -fenylo-2-keto-4-(3-hydroksy-n-propylo)-2,3-dwu- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepiniowy, otrzymuje sie 7-chloro-5-fenylo-[5,4-b]-czterowodoro-2H-l/,3/- -oksazyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzodwu- azepinon-2 w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 221—223°C.Przyklad VI. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie III, stosujac bro¬ mek 7-chloro-5-fenylo-3-etylo-2-keto-4-(2-hydro- ksyetylo)-2,3-dwuwodoro-lH-1,4-benzodwuazepinio- wy, otrzymuje sie 7-chloro-3-etylo-5-fenylo[5,4-b]- -oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH-l,4-benzo- dwuazepinon-2 w postaci krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 183—194°C.Przyklad VII. Do roztworu 5,8 g chlorku 7- -chloro-l-benzylo-5-fenylo-2-keto-4-(2-hydroksy-n- -propylo)-2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuazepinio- wego w 30 ml wody dodaje sie stopniowo porcjami 10 15 25 tyle wody, aby roztwór zmetnial i zaczela sie kry¬ stalizacja. Po odsaczeniu powstalych krysztalów i wysuszeniu otrzymuje sie 7-chloro-l-benzylo-5- -fenylo- [5,4-b]-5'-metyloksazolidyno-2,3,4,5-cztero- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 154—157°C. PL PL