SU436495A3 - Способ получения производных бензодиазепина - Google Patents

Способ получения производных бензодиазепина

Info

Publication number
SU436495A3
SU436495A3 SU1688071A SU1688071A SU436495A3 SU 436495 A3 SU436495 A3 SU 436495A3 SU 1688071 A SU1688071 A SU 1688071A SU 1688071 A SU1688071 A SU 1688071A SU 436495 A3 SU436495 A3 SU 436495A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dihydro
phenyl
chloro
benzodiazepin
ethyl
Prior art date
Application number
SU1688071A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Иностранцы Иозеф Хеллербах , Армии Вальзер
Иностранна фирма Ф. Гоффманн Рош ,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иностранцы Иозеф Хеллербах , Армии Вальзер, Иностранна фирма Ф. Гоффманн Рош , filed Critical Иностранцы Иозеф Хеллербах , Армии Вальзер
Application granted granted Critical
Publication of SU436495A3 publication Critical patent/SU436495A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Данное- изобретение относитс  к способу получени  новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Основанный на известной реакции, охватываемый насто щим изобретением способ позвол ет получить новые соединени , обладающие лучщими свойствами, чем известные соединени  подобного действи . Описываетс  способ получени  производных бензодиазепина общей формулы (I) CH20-CO-R4 CH-R3 где RI - галоид или нитрорадикал; Rz - , галоидфенил или пиридилрадикал; Кз - алкоксирадикал; R4-галоидалкил, алкоксиалкил , карбоксиалкил, моно- или диалкиламино , замещенный - МНеКу-алкилрадикал, где Кб и R каждый означает атом водорода или алкилрадикал, или вместе с атомом азота- замещенное, при необходимости содержащее еще атом кислорода, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, или незамещенный или замещенный, содержащий один или два гетероатома 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, и п - число О или 1, или их солей, заключающийс  в том, что в соединении общей формулы (II) где RI, Rs, Rs и п - имеют приведенные выще значени , первичную оксигруппу в боковой цепи перевод т путем взаимодействи  с соответствующим средством ацилировани  в радикал формулы (III) -O-CO-R где R4 имеет приведенные выще значени . Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии или в виде соли известными приемами.
Выражение «алкил в отдельности или в сочетании , например «алкокси, «галоидалкйл, «алкоксиалкил,. «карбоксиалкил и т. н., охватывает неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы с I-6, предпочтительно 1-4 атОдмами углерода, как метил, этил, изопронил и т. н. Выражение «галоидалкйл включает моно-, ди- и тригалондалкильные группы. Выражение «галоид охватывает четыре атома галогена - фтор, хлор, бром и йод.
Если R4 означает галоидалкильную группу, то речь идет, нанример, о мопогалоидалкильной группе, как хлорметильна  илио дигалоидалкильной группе, как дихлорметил. Если R4 означает алкоксиалкильную группу, то эта алкоксиалкильиа  группа означает, например, метоксиметильный радикал. Если R4 означает карбоксиалкильпую группу, то речь идет, например , о со-карбоксиалкильной группе, как 2-карбоксиэтил. Если R4 означает моноалкиламиногруппу , то эта моноалкиламиногруппа  вл етс , например, метиламино- или этиламиногруппой . Если R4 означает замещенную алкильную группу, то речь идет, например, об аминоалкильной группе, как аминометил, диалкиламиногруппе , как диэтиламинометил,или о замещенной 1-пирролидинил-, пиперидиноили формолиногруппой алкильной группе. Если R4 означает замещенный в случае надобности , содержащий один или два гетероатома 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, то в качестве гетероатомов пригодны, в частности , атомы азота, кислорода и серы, и охватывает , например, замещенный в случае надобности 5- или 6-членный ароматический, содержащий один или два атома азота, или один атом кислорода или серы, или атом кислорода или серы и атом азота гетероцикл, в частности , замещенный в случае надобности одной или двум  алкильными группами фурановый, тиофеповый, оксазоловый, изоксазоловый, пиразоловый , пиридиновый или пиридазиновый радикал.
В качестве примеров следует назвать: 2-фуриловый радикал; 4-1метил-5-оксазолиловый радикал; 5-метил-З-изоксазолиловый радикал; 1,5-диметил-З-пиразолиловый радикал; 2-, 3или 4-пиридиловый радикал; 2-пиридазиниловый радикал и 2-тиениловый радикал.
В сооответствии с насто щим изобретением соединение формулы (I), где R4 означает моноалкиламино , получают, подверга  взаимодействию соединение формулы (II) с изоцианатом общей формулы
0 ,(IV)
где Rs означает алкил, например, с метилизоциаиатом , этилизоцианатом и т. п. Чтобы получить остальные соединени  формулы (I), т. е. соединени , где отличен от моноалкиламинорадикала , соединение формулы (И) обрабатывают реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы
носе-R4,(V)
где R4 имеет приведенные дл  формулы (I) значени , за исключением значени  моноалкиламинорадикала .
Если радикал R4 содержит первичную или вторичную аминогруппу, то аминогруппа может носить защитную группу (например, формильную группу), которую в свою очередь удал ют после ацилировани . В качестве реакциониоснособного производного карбоновой кислоты формулы (V) дл  ацилировани  соединений формулы (II) примен ют , например, ангидрид (как  нтарный ангидрид, хлоруксусный ангидрид и т. п.), галогенид кислоты (как дихлорацетилхлорид,
хлорид фуран-2-карбоновой кислоты, хлорид 5-метил-изоксазол-З-карбоновой кислоты, изоникотиноилхлорид-гидрохлорид , никотиноилхлорид и т. д.), имидазолид (имидазолид пиколиновой кислоты, имидазолид пнразин-2карбоновой кислоты, имидазолид метоксиуксусной кислоты, имидазолид 4-метил-оксазол5-карбоновой кислоты, имидазолид-1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты, имидазолид никотиновой кислоты и т. п. или также другие , пригодные, как средства ацилировани , производные). Услови  реакции не  вл ютс  критическими и могут варьироватьс  в зависимости от примен емых в качестве средств ацилировани  производных карбоновой кислоты или изоцианата. Можно работать, например , при комнатной температуре, выше или ниже комнатной темнературы.
Кроме того, целесообразно работать в обычном инертном органическол растворителе,
как-то углеводородах, например, бензоле, толуоле и т. п., хлорированных углеводородах, как хлористый метилен и т. п., эфирах, как тетрагидрофуран и т. п., диметилформамиде, пиридине, и т. п.
Соединени  общей формулы (I), имеющие основной характер, образуют кислотоаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, как хлористоводородна  кислота , фосфорна , бромистоводородна , лимонна , серна , уксусна , муравьина ,  нтарна , малеинова , и-толуолсульфокислота и т. п.
Пример 1. К перемещиваемой суспензии из 10,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (2-окси-1-метокси )этил -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она в 100 мл бензола при комнатной температуре добавл ют 4,0 г ангидрида  нтарной кислоты и 6,0 мл триэтиламина, причем вскоре образуетс  прозрачный раствор, который оставл ют сто ть в течение ночи, сгущают, поглощают остаток в 100 мл 5%-ного водного раствора карбоната кали , промывают эфиром , подкисл ют разбавленной уксусной кислотой и экстрагируют полученное масло хлористым метиленом. Экстракт сушат над сульфатом натри , сгущают и кристаллизуют остаток путем затирани  с гексаном. Получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4бензодиазепин-1-ил )-2-метоксиэтил - гидрогенсукцинат с т. пл. 167-169°С. При перекристаллизации из ацетона т. пл. не новыщаетс . Исходный продукт получают, например, следующим образом.
К охлажденному до -20°С раствору из 27,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеиин-2-она в 150 мл диметилформамида добавл ют 8,1 г натрийметоксида и перемешивают в течение 5 мин. После охлаждени  до -40°С прикапывают 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана . В течение 30 мин температуре дают повыситьс  до 0°, размешива  наливают на 500 мл воды, выпавший материал отдел ют и поглощают в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена после сущки над сульфатом натри  выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Перекристаллизаци  из метанола дает 7-хлор-1-(2-хлор-1-метокси) этил -1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазеПИН-2-ОН с т. пл. 152- 154°С.
К раствору из 36,3 г 7-хлор-1-(2-хлор-1метокси ),3-дигидро - 5-фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она в смеси из 400 мл диметилформамида и 20 мл воды добавл ют 16 г ацетата кали  и в течение 5 мин кип т т с обратным холодильником. После охлаждени  до 0° реакционную смесь выливают на 1600 мл воды. Выделившийс  продукт отдел ют и поглощают в хлористом метилене. Промытый водой и высушенный над сульфатом натри  раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2окси-1-метокси )этил -5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 154-156°С. Втора  модификаци  кристаллов плавитс  при 190- 192°С.
Пример 2. К перемешиваемой суспензии из 10,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси )этил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она в 100 мл бензола при комнатной температуре добавл ют 5,7 г ангидрида хлоруксусной кислоты и 6,0 г триэтиламина и затем в течение 4 час оставл ют сто ть при той же температуре . Полученный раствор сгущают при пониженном давлении, масл нистый остаток поглощают в хлористом метилене и полученный раствор хроматографируют на 300 г силикагел  20%-ным ацетилацетатом в хлористом метилене . Однородные фракции объедин ют, сгущают и перекристаллизовывают из эфира и гексана. Получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1 ,4 - бензодиазепин-1-ил)-2-метоксиэтил-хлорацетат с т. пл. 124-126°С.
Пример 3. К раствору из -10,3 г 7-хлор1 ,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил1 - 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 125 мл п ридина по капл м добавл ют 10,4 г х.лорида фуран-2-карбоновой кислоты при 30-35°С. Затем реакционную смесь размешивают еще в течение часа при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглощают в хлористом метилене, раствор промывают водой, сушат пад сульфатом натри  и сгушают. Оставшеес  масло кристаллизуют при затирании гексаном и получают сырой продукт с т. пл. 126-129°С. При nepf кристаллизацИИ из этанола получают 2-(7хлор-2 ,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4 - бензодиазепин-1-ил )-2 - метоксиэтил - (фуран-2карбоксилат ) с т. пл. 129-13ГС.
Ппимер 4. Согласно описанному в примере 3 способу из 10,3 г 7-хлор-1.3-дигидро-1 (2-окси-1-метокси)этил -5-фенил - 2Н-1,4-бепзодиазепин-2-она и 11,6 г хлорида 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты получают 2-(7хлор-2 ,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н - 1,4-бензодиазепин-1-ил )-2-метоксиэтил - (5-метилизоксазол-3-карбоксилат ) с т. пл. 145- 147°С после перекристаллизации из этанола.
Пример 5. 6,1 г изоникотиновой кислоты с 60 мл тионилхлорида в течение часа нагревают до 50-55°С. Раствор сгущают, остаток суспендируют в бензоле и вновь сгущают. Полученный таким образом сырой изоникотиноилхлорид-гидрохлорид при 30-35°С по порци м добавл ют к раствору из 5,15 г 7-хлор1 ,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 75 мл пиридина и в течение часа размешивают при комнатной температуре. Осадок отсасывают и промывают хлористым метиленом. Фильтрат
сгущают в вакууме, остаток распредел ют между водой и хлористым метиленом, хлористометиленовую фазу сушат над сульфатом натри  и сгущают. Остающеес  масло кристаллизуют из эфира и получают сырой проДукт с т. пл. 174-178°С. Перекристаллизаци 
из этанола дает 3,2 г 2-(7-хлор-2.3-дигидро2-оксо-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин - 1 - ил)2-метоксиэтил-изоцианат с т. пл. 177-179°С.
Пример 6. К суспензии из 3,45 г 7-хлор1 ,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 50 мл бензола и 5 мл пиридина добавл ют 2,5 мл никотиноилхлорида и в течение 16 час размешивают при комнатной температуре. После сгущени  в вакууме остаток распредел ют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают раствором бикарбоната, сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Остающеес  масло кристаллизуют из эфира и после перекристаллизации из этилацетата-гексана получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин-1-ил) - 2-метоксиэтилникотинат с т. пл. 138-140°С, после повторной перекристаллизации из этилацетатагексана т. пл. повышаетс  до 140-142°С.
Пример 7. Суспензию из 8,0 г N,N-Kap6oпи .л-ди-имидазола в 40 мл тетрагидрофурана после добавлени  5,76 г пиколиновой кислоты в течение 2 час перемешивают в атмосфере
азота при комнатной температуре, получают прозрачный раствор имидазолида пиколиновой кислоты. Одновременно приготавл ют раствор имидазолнатри  из 0,16 г натри  с 1,6 г имидазола в 20 мл тетрагидрофурана путем
нагревани  с обратным холодильником, без доступа влаги, к которому после охлаждени  до комнатной температуры добавл ют суспензию из 8,1 г 7-хлор-1-3-дигидро-1-(2-окси-1метокси ) этил 5-фенил-.2Н-1,4 - бензодиазепин2-она в 50 мл хлористого метилена. Затем при
комнатной температуре добавл ют приготовленный раствор имидазолида пиколиновой кислоты и продолжают размешивать в течение ночи. Затем осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Масл нистый остаток поглощают в хлористом метилене , раствор промывают раствором бикарбоната натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и сгущают. Оставшеес  масло кристаллизуют при затирании с эфиром -и получают после перекристаллизации из этанола эфира 2-(7хлор-2 ,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4-бензодиазепин-1 -ил) -2-метоксиэтил-пиколИнат с т. пл. 151-153°С.
Пример 8. Согласно описанному в примере 7 способу получают из 8,1 г 7-хлор-1,3дигидро-1- (2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазенин-2-она и 5,8 г ниразин-2карбоновой кислоты - 4,6 г 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1 ,4 - бензодиазенин1-ил ) -2-метоксиэтил- (пиразин-2- карбоксилат), который после перекристаллизации из метанола плавитс , разлага сь при 113-116°С.
-Пример 9. Согласно описанному в примере 7 способу получают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (2-ОКСИ-1 - метокси)этил - 5-фенил2П-1 ,4-бензодиазепин-2-она и 4,2 г метоксиуксусной кислоты - масл нистый сырой продукт, который после хроматографии на 200 г силикагел  20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и последующей перекристаллизации из эфира-гексана дает 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2оксо-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин-1 -ил) - 2метоксиэтил-метоксиацетат с т. пл. 103-105°С.
Пример 10. К суспензии из 3,45 г 7-хлэр1 ,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина при комнатной температуре по капл м добавл ют 20 мл этилизоцианата и затем в течение 2 час кип т т с обратным холодильником . Полученный прозрачный раствор затем при пониженном давлении сгущают досуха . Масл нистый остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают 5%-ным раствором карбоната кали  и насыщенным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Оставщеес  масло кристаллизуют при затирании с гексаном и после перекристаллизации из эфира-гексана получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4бензодиазепин-1-ил )-2-метоксиэтил- - этилкарбамат с т. пл. 117-119°С.
Пример 11. Аналогично описанному в примере 10 способу получают из 3,45 г 7-хлор1 ,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она и 20 мл метилизоцианата - 2- (7-хлор-2,3-дигидро - 2-око-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин-1 - Ил)-2-метоксиэтилметилкарбамат , который после переристаллизации из эфира-гексана плавитс  при 134-136°С.
Пример 12. Аналогично примеру 7 полуают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2-окси-1етокси ) этил -5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепинна и 5,95 г 4-метил-5-оксазолкарбоновой
кислоты - масл нистый сырой продукт, который очищают хроматографией на 200 г силикагел  смесью ацетон (толуол) лед на  уксусна  кислота (50 : 50 : 1). Однородные фракции 5 после перекристаллизации из этанола дают 2- (7-хлор-.2,3-дигидро-2-оксо- 5 . -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-1-ил )-2-метоксиэтил - (4-метилоксазол-5-карбоксилат ) с т. пл. 151-г154°С (разл.).
10 Пример 13. Аналогично примеру 7 получают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2-окси-1метокси )этил -5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепин2-она и 6,6 г 1,5-диметил-З-пиразолкарбоновой кислоты - 2-(7-хлор-2,3-дигидро - 2-оксо-5-фе5 нил-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) - 2 - метоксиэтил- (1,5-д«метил-пиразол-3-карбоксилат), который после неоднократной перекристаллизации из этанола плавитс  при 195-197°С при разложении.
0 Пример 14. К суспензии из 10,3 г7-хлор1 ,3-дигидро-1- (2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл бензола и 15 мл пиридина добавл ют 11 г дихлорацетилхлорида и в течение 6 час размешивают
5 при Комнатной температуре. После сгущени  в вакууме остаток поглощают в хлористом метилене , хроматографируют на 450 г силикагел  20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и перекристаллизовывают из эфира-гек0 сана. Получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин-1-ил) - 2-метоксиэтил-дихлорацетат с т. пл. 116-118°С.
Пример 15. Аналогично описанному в примере 2 способу из 5,3 г 1,3-дигидро-1-(25 окси-1-метокси) этил -7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с 2,85 г ангидрида хлоруксусной кислоты и 3,0 мл триэтиламина после хроматографии на силикагеле 20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и пере0 кристаллизации из хлористого метилена-эфира
получают 2- (2,3-дигидро-7-нитро-2-оксо-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин-1-ил) - 2 - метоксиэтил-хлорацетат с т. пл. 117-121°С (разл.).
Исходный материал можно получить сле5 дующим образом.
К суспензии из 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл метанола при комнатной температуре добавл ют 6,7 г гидроокиси кали  (в чешу х). Полученный прозрачный раствор сгущают досуха и оставшуюс  соль раствор ют в 150 мл диметилформамида . Охлаждают до -40° и по капл м добавл ют 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана и размешивают в течение 5 мин при
5 -40°С. В течение 30 мин температуру повыщают до 0°, размешива  выливают на 500 мл воды, выпавший продукт отсасывают и поглощают в хлористом метилене. Хлористометиленовый раствор после высушивани  над суль0 фатом натри  выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1-(2-хлор-1-метокси ),3-дигидро-7-нитро - 5-фенил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 162-164°С. К раствору из 10 г 1-(2-хлор-1-метокси)
,3-дигидро-7-нитро-5-фенил - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида добавл ют 10 г ацетата кали  и в течение 1 час нагревают до 110°С. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 800 мл воды. Осадок отдел ют и поглощают в хлористом метилене. Промывают водой, сушат над сульфатом натри  и хроматографируют на 600 г силикагел  20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и затем только этилацетатом. Элюированные этилацетатом однородные фракции дают после нерекристаллизации из этанола с небольшим количеством активного угл  1,3-дигидро-1-(2окси-1-метокси )этил -7-нитро-5-фенил-2Н -1,4бензодиазепин-2-он с т. нл. 201-203°С.
Пример 16. Аналогично описанному в примере 7 способу получают из 9,13 г 7-бром1 ,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-(2циридил )-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 5,76 г никотиновой кислоты - 2- 7-бром-2,3-дигидро2-оксо-5- (2-пиридил)-1Н-1,4 - бензодиазепин-1ил -2-метоксиэтил-никотинат , который после перекристаллизации из изопропанола плавитс  при 147-150°С (с разложением).
Пример 17. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают из 2,7 г 7-хлор1 ,3-дигидро-1- (2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-он-4 оксида с 1,0 г ангидрида  нтарной кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 25 мл бензола сырой продукт с т. пл. 188-190°С. Кристаллизаци  из хлористого метилена-эфира дает чистый 2-(7хлор-2 ,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - Ш-1,4-бензодиазепин-1-ил )-2 - метоксиэтил - гидрогенсукцинат-4-оксид с т. пл. 191 - 192°С.
Исходный продукт получают, например, следуюшим образом.
К перемешиваемой суспензии -из 13,8 г 7хлор-1 ,3-дигидро-1- {2-окси-1 - метокси)этил 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавл ют 7,8 г триметилхлорсилана. Образующийс  прозрачный раствор продолжают размешивать еще в течение 5 мин и в течение 15 мин прикапывают 8,4 мл триэгиламина . Затем размешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают выпавший триэтиламингидрохлорид, промывают фильтрат лед ной водой и высушивают над сульфатом натри . После сгущени  масл нистый остаток растирают с гексаном с получением кристаллов и после перекристаллизации из ацетонитрила получают 7-хлор-1,3дигндро-1- 1-метокси-2 - (триметилсилокси) этил -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазеиин-2-он с т. пл. 104-10б°С.
К раствору из 8,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- 1метокси-2- (триметилсилокси) этил - 5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 10 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавл ют 5,6 г т-хлорнадбензойной кислоты и продолжают размешивать еще в течение 4 час.
Выпавшую т-хлорбензойную кислоту отсасывают и фильтрат промывают 10%-ным карбонатом натри  и водой. Хлористометиленовый раствор сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Оставшеес  масло (10 г) раствор ют в 20 мл метанола, добавл ют 4 мл воды и в течение часа оставл ют сто ть при комнатной температуре. Кристаллы отсасывают , промывают этанолом и эфиром. После перекристаллизации из этанола получают 7хлор-1 ,3-дигидро-1 - (2-окси-1 -метокси) - этил 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он - 4-оксид с
т. пл. 210-212°С.
Аналогичным способом получают следующие соединени :
1) 1 - (Ы,Ы-диэтилглицин-2) 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н -1,4 - бензодиазепин - 1ил -2-метокси-этилат , т. пл. 195-200°С (с разл.);
2) 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н1 ,4-бензодиазепин-1 -ил (2-метоксиэтил) -5 - метил-изоксазол-З-карбоксилат-4-оксид с т. пл. 210-211°С;
3)2- (7-хлор-5- (О-фторфенил) - 2,3-дигидро2-оксо-1Н-1 ,4-бензодиазепин-1-ил - 2-метоксиэтил-никотинат с т. пл. 155-156°С;
4)2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил -1Н1 ,4-бензодиазепин-1-ил)-2 - метоксиэтил - тиофен-2-карбоксилат с т. пл. 134-135°С;
5) 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фeнил-lHl ,4-бeнзoдиaзeпин-l-ил)-2 - метоксиэтил - глицинат т. пл. 115-116°С.
Предмет изобретени 
35
1. Способ получени  производных бензодиазепина общей формулы (I)
40
(I)
45
где RI - галоид или нитрорадикал; R2 - фенил , галоидфенил или ниридилрадикал; Кз- алкоксирадикал; R4 - галоидалкил, алкоксиалкил , карбоксиалкил, моно- или диалкиламиио , замещенный -NR6R7-aлкилpaдикaл, где
Re И RT каждый означает водород или алкилрадикал , или вместе с атомом азота - замеш ,енное, при необходимости содержащее еще атом кислорода, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, или незамещенный
или замещенный, содержащий один или два гетероатома 5- или б-членный ароматический гетероцикл, и п - число О или 1, или их солей,
II
отличающийс  тем, что в соединении общей формулы (П)
LMJ-OH
CH-R,
(П)
12
где RI, Кг, Rs и п - имеют приведенные выше значени , первичную оксигруппу в боковой пепи перевод т путем взаимодействи  с соответствующим средством ацилировани  в радикал формулы (III)
(III)
-O-CO-R4
где R4 имеет приведенное выще значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде соли известными приемами.
SU1688071A 1970-07-29 1971-07-28 Способ получения производных бензодиазепина SU436495A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1143870 1970-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU436495A3 true SU436495A3 (ru) 1974-07-15

Family

ID=4373496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1688071A SU436495A3 (ru) 1970-07-29 1971-07-28 Способ получения производных бензодиазепина

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3732211A (ru)
AT (2) AT318630B (ru)
AU (1) AU3099471A (ru)
BE (1) BE770605A (ru)
BG (2) BG19179A3 (ru)
BR (1) BR7104635D0 (ru)
CA (1) CA933520A (ru)
DE (1) DE2137994A1 (ru)
ES (1) ES393691A1 (ru)
FR (1) FR2100967B1 (ru)
GB (1) GB1285529A (ru)
IE (1) IE35541B1 (ru)
IL (1) IL37230A0 (ru)
MY (1) MY7300198A (ru)
NL (1) NL7110117A (ru)
SU (1) SU436495A3 (ru)
ZA (1) ZA714391B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT314541B (de) * 1970-10-19 1974-04-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen und ihren Salzen
US4126715A (en) * 1977-03-28 1978-11-21 United Recycle, Inc. Method and apparatus for reinking typing ribbon cartridges
ATE132974T1 (de) * 1986-10-24 1996-01-15 Abbott Lab Test, indikatoren, immunogene und antikörper für benzodiazepine
BR112017013608B8 (pt) * 2014-12-30 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas

Also Published As

Publication number Publication date
BR7104635D0 (pt) 1973-03-08
ZA714391B (en) 1972-04-26
BE770605A (fr) 1972-01-28
BG25514A3 (en) 1978-10-10
FR2100967B1 (ru) 1974-10-18
AU3099471A (en) 1973-01-11
AT317220B (de) 1974-08-26
CA933520A (en) 1973-09-11
FR2100967A1 (ru) 1972-03-24
IE35541L (en) 1972-01-29
BG19179A3 (ru) 1975-04-30
ES393691A1 (es) 1974-07-16
IL37230A0 (en) 1971-10-20
AT318630B (de) 1974-11-11
NL7110117A (ru) 1972-02-01
GB1285529A (en) 1972-08-16
DE2137994A1 (de) 1972-02-03
MY7300198A (en) 1973-12-31
IE35541B1 (en) 1976-03-18
US3732211A (en) 1973-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3100770A (en) 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds
NO841106L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater
US4695571A (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
US5728829A (en) Process of preparing benzodiazepine compounds useful as antagonists of CCK or of gastrine
SU436495A3 (ru) Способ получения производных бензодиазепина
US3886141A (en) Preparation of 5-pyridyl benzodiazepine utilizing hexamethylenetetramine
Martınez-Barrasa et al. Pyridinium N-(2′-Azinyl) Aminides: Regioselective Synthesis of 2-Alkylaminoazines
KR860000104B1 (ko) 2-피리딘 카복스아미드 유도체의 제조방법
Hajós et al. Synthesis and structural study of azidonaphtho-as-triazines." Annelation effect" in azide-tetrazole equilibria
Sashida et al. Studies of Seven-Membered Heterocycles. XXXII.: Synthesis of N-Unsubstituted 1H-1, 4-Benzodiazepines Stabilized by Intramolecular Hydrogen Bonding
US5126448A (en) Pyridine derivatives
US5077408A (en) Process for the synthesis of oxazolopyridine compounds
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
Ponticello et al. Synthesis of 2‐and 6‐chloro‐3‐(5‐methyl‐1, 3, 4‐oxadiazol‐2‐yl) pyridines
US3721671A (en) Novel quinazolinone derivatives 2-alkyl-3-(3'-methylpyridine-2'-yl)-5-chloro-4(3h)-quinazolinone
US5059599A (en) Derivatives of 1-phenyl 1,4-dihydro 3-amino 4-oxo pyridazines, their preparation and their use in therapy
US3182067A (en) Benzodiazepine compounds
US4421919A (en) 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
US3182066A (en) Aminophenyl-pyridyl ketones
US4725306A (en) Pyridinecarboxamide plant growth inhibitors
Balle et al. Preparation of 5-heteroaryl substituted 1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles via palladium-catalyzed Negishi and stille cross-coupling reactions
US3682914A (en) 2,6-diphenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridizinone derivatives
US3106559A (en) Nu-substituted cyclohepta (beta)-pyrrol-8-ones
Volovenko et al. Nucleophilic substitution in some 5-chloropyrimidines. Synthesis and properties of condensed pyridopyrimidines
DK142456B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater eller salte deraf.